CZ302072B6 - Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití - Google Patents

Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ302072B6
CZ302072B6 CZ20080677A CZ2008677A CZ302072B6 CZ 302072 B6 CZ302072 B6 CZ 302072B6 CZ 20080677 A CZ20080677 A CZ 20080677A CZ 2008677 A CZ2008677 A CZ 2008677A CZ 302072 B6 CZ302072 B6 CZ 302072B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
pyridyl
give
pyrrole
dci
Prior art date
Application number
CZ20080677A
Other languages
English (en)
Inventor
R. Schrimpf@Michael
R. Tietje@Karin
B. Toupence@Richard
Ji@Jianguo
Basha@Anwer
H. Bunnelle@William
F. Daanen@Jerome
M. Pace@Jennifer
B. Sippy@Kevin
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/833,914 external-priority patent/US6809105B2/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ302072B6 publication Critical patent/CZ302072B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Diazabicyklické slouceniny obecného vzorce III, kde obecné symboly mají specifický význam, farmaceutické prípravky techto sloucenin a použití uvedených prípravku k regulaci synaptické transmise u savcu.

Description

Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká série W-substituovaných diazabicyklických sloučenin, způsobu selektivní regulace uvolnění neutransmitem u savců pomocí těchto sloučenin a farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které selektivně regulují synaptickou transmisi, poskytují terapeutický prostředek pro ošetření poruch, jež jsou spojeny s dysfunkcí v synaptické transmisi. Tato použitelnost může pocházet od regulace bud’ presynaptické, nebo postsynaptické chemické transmise. Regulace synaptické chemické transmise je přímý výsledek modulace vzrušívosti synaptické membrány. Presynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z přímého účinku aktivní sloučeniny na organely a enzymy přítomné v nervovém zakončení pro syntézu, skladování a uvolňování neurotransmiteru, jakož i procesu aktivního re-uptaku. Postsynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z vlivu aktivní sloučeniny na cytoplazmatické organely, které reagují na účinek neurotransmiteru.
Vysvětlení procesů podílejících se na chemické synaptické transmisi pomůže lépe pochopit potenciální aplikace vynálezu. (Např. podrobnosti o chemické synaptické transmisi lze nalézt v Hoffman et al., „Neuro-transmission: The autonomie and somatic motor nervous systems “ in Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J. G. Hardmank, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp. 105-139).
Typicky začíná chemická synaptická transmise stimulací, jež depolarizuje transmembránový potenciál synaptického spojení nad prahem, který vyvolá akční potenciál „všechno nebo nic“ v nervovém axonu. Akční potenciál se šíří k nervovému zakončení, kde proud iontů aktivuje proces mobilizace vedoucí k sekreci neurotransmiteru a „transmisi“ do postsynaptických buněk. Tyto buňky, které obdrží signál od centrálního a periferního nervového systému ve formě neuro35 transmiterů, jsou označovány jako „excitovatelné buňky“. Tyto excitovatelné buňky jsou buňky, např. nervy, buňky hladkého svalstva, srdeční buňky a žlázy. Účinek neurotransmiteru na excitovatelné buňky může způsobit bud’ excitační, nebo inhibiční postsynaptický potenciál (EPSP, resp. IPSP) v závislosti na charakteru postsynaptického receptoru pro konkrétní neurotransmiter a míře dalších přítomných neurotransmitérů. Zda konkrétní neurotransmiter způsobí excitaci nebo inhibicil závisí principiálně na iontových kanálech, které jsou otevřeny v postsynaptické membráně (tzn. v excitovatelné buňce).
ESPS je typicky výsledkem lokální depolarizace membrány v důsledku celkového zvýšení permeability na kationty (zejména Na+ a K+), zatímco IPSP jsou výsledkem stabilizace nebo hyper45 polarizace vzrušivosti membrány v důsledku přírůstku permeability především na menší ionty (včetně íC a Cl). Například neurotransmiter acetylcholin excituje v kosterním svalstvu spojení otevřením permeability kanálů pro Na+ a K\ V dalších synapsích, např. srdečních buňkách, může být acetylcholin inhibitorem, především pak výsledkem zvýšení K+ konduktance.
so Biologické účinky sloučenin podle předloženého vynálezu vyplývají z modulace konkrétního podtypu receptoru acetylcholinu. Proto je důležité pochopit rozdíly mezi oběma podtypy receptoru. Dvě odlišné podrodiny receptorů acetylcholinu jsou definovány jako nikotinové receptory acetylcholinu a muskarinové receptory acetylcholinu. (Viz Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).
-1 CZ 302072 B6
Odpovědi těchto podtypů receptoru jsou zprostředkovány dvěma zcela rozdílnými druhy sekundárních dodávkových (messengerových) systémů. Pokud je aktivován nikotinový receptor acetylcholinu, pak je odpověď ve formě zvýšeného toku specifických extracelulámích iontů (např. Na+, K+ a Ca++) přes neuronovou membránu. Naproti tomu aktivace muskarinového receptoru acetyl 5 cholinu vede ke změnám v intracelulámích systémech, které obsahují komplexní molekuly, např. G-proteiny a i nos itol fosfáty. Biologické důsledky aktivace nikotinového receptoru acetylcholinu jsou tedy odlišné od důsledků způsobených aktivací muskarinového receptoru acetylcholinu. Analogickým způsobem vede inhibice nikotinových receptorů acetylcholinu k dalším biologickým účinkům, které jsou odlišné od účinků způsobených muskarinovými receptory acetyl10 cholinu.
Jak je uvedeno výše, dva principy, jež mohou léčiva, která ovlivňují chemickou synaptickou transmisi, používat, zahrnují presynaptickou membránu a postsynaptickou membránu. Účinky léčiv zaměřených na presynaptické působení mohou být zprostředkovány presynaptickými recep15 tory, jež odpovídají na neurotransmiter, který stejnou sekretující strukturu taky uvolnil (tzn. přes autoreceptor), nebo presynaptickým receptorem, jenž odpovídá na další neurotransmiter (tzn. přes heteroreceptor). Účinky léčiv zaměřených na postsynaptickou membránu mimikují účinek endogenního neurotransmiteru nebo inhibují interakci endogenního neurotransmiteru s postsynaptickým receptorem.
Klasickými příklady léčiv, která modulují vzrušivost postsynaptické membrány, jsou neuromuskulární blokující agens, která interagují s kanálem nikotinového receptoru řízeného acetylcholinem na kosterním svalstvu, např. kompetitivní (stabilizační) agens, např. kurare, nebo depolarizační agens, např. sukcinylcholin.
V centrálním nervovém systému (CNS) mohou postsynaptické buňky mít mnoho neurotransmiterů dopadajících na ně, což velmi ztěžuje zjištění přesné rovnováhy chemické synaptické transmise potřebné k řízení uvedených buněk. Nicméně navrhováním sloučenin, které selektivně ovlivní pouze jeden pre- nebo postsynaptický receptor, je možné modulovat celkovou rovnováhu
3o všech dalších vstupů. Čím více bude známo o chemické synaptické transmisi při poruchách CNS, tím snadnější bude navrhnout léčiva k ošetření takových poruch.
Se znalostí specifických neurotransmiterů působících v CNS je možno predikovat poruchy, které mohou být ošetřeny určitými CNS aktivními léčivy. Například dopamin je široce uznáván jako důležitý neurotransmiter v centrálním nervovém systému u lidí i zvířat. Mnoho aspektů farmakologie dopaminu bylo popsáno v Roth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons“ Psychopharmacology: The Fourth Generatíon of Progress, F. E. Bloom and D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, 227-243. Pacienti trpící Parkinsonovou chorobou mají primární úbytek neuronů nigrostriatální dráhy obsahujících dopamin, což vede k silnému
4o úbytku motorické kontroly. Bylo zjištěno, že terapeutické strategie k odstranění dopaminové deficience dopaminovými mimetikami, jakož i podáváním farmako logických agens, jež modifikují uvolňování dopaminu a dalších neurotransmiterů, mají terapeutický přínos (benefit) („Parkinson's Disease“, Psychopharmacology: The Fourth Generatíon of Progress, op. cit., pp 1479-1484).
Proto se nové, selektivní agens regulující neurotransmiter stále hledají. Například demence stejně tak jako Alzheimerovu nemoc nebo Parkinsonovu nemoc nebylo možno ve větší míře léčit. Symptomy chronického alkoholismu a abstinence nikotinu zahrnují aspekty centrálního nervového systému stejně jako behaviorální porucha „Attention Deficit Disorder“ (ADD). Specifických látek pro ošetření uvedených a jejich příbuzných poruch je málo nebo vůbec neexistují.
Podrobnější diskuse možné použitelnosti CNS aktivních agens s aktivitou jako cholinergních ligandů selektivních pro neuronové nikotinové receptory (tzn. pro regulaci chemické synaptické transmise) lze nalézt v patentu US 5 472 58, jehož obsah je zde uveden jako odkaz.
-2CZ 302072 B6
Existující acetylcholinové agonisty jsou terapeuticky suboptimální při ošetření stavů uvedených výše. Například mají tyto sloučeniny nepříznivé farmakokinetiky (např. arecolin a nikotin), slabou účinnost a nedostatečnou selektivitu (např. nikotin), slabou penetraci do CNS (např. karbachol) nebo slabou perorální biologickou dostupnost (např. nikotin). Navíc mají další agens nežá5 doučí účinky jako centrální agonisté, včetně hypothermie, hypolokomoce a tremoru a periferních vedlejších účinků, včetně meiózy, slzení, defekace a tachykardie (Benowitz etal., in Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112-157; and M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp 333-336).
io
Použití modulátorů cholinergních kanálů k ošetření Parkinsonovy a Alzheimerovy nemoci popsal M. Wíliams et al., „Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1 035-1 045 (1996). Krátkodobé zlepšení u pacientů, kteří nekouří a trpí depresí, ošetřením nikotinovými náplastmi popsal R. J. Salin-Pascual etal., is „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major
Depression“, J. Clin. Psychiatry, v. 57, pp. 387-389 (1996).
WO 94/08922 popisuje pyridylethery, které zlepšují kognitivní funkce. Přihláška vynálezu
08/474 873 a 08/485 537 popisuje konkrétní substituované pyridylethery, jakož i další sloučeni20 ny, které účinkují na nikotinovém receptoru acetyl c ho li nu, a tím stimulují nebo inhibují uvolňování neurotransmiteru, WO 96/31475 popisuje konkrétní deriváty 3-substituovaného pyridinu, které jsou popisovány jako účinné modulátory receptorů acetylcholinu pro různé poruchy. Zatímco některé z těchto odkazů se zmiňují o regulaci bolesti jako potenciálním využití sloučenin nebo analog zde citovaných, vynálezci objevili, že sloučeniny obecného vzorce III uvedené níže mají překvapující a neočekávaný analgetický účinek.
Navíc modulátory cholinergního kanálu mohou být použitelné při ošetření bolesti. Výzkum zaměřený na silnější a účinnější regulátory bolesti nebo analgetika zůstává významným výzkumným záměrem v lékařské komunitě. Podstatné množství nemocí a stavů podporuje vznik bolesti jako součást poruchy nebo stavu. Úleva od těchto bolestí zůstává majoritním aspektem zlepšení nebo ošetření nemoci nebo poruchy. Bolest a její možné zmírnění lze také připsat psychickému a fyzickému stavu pacientů. Jedno léčivo nebo jeden druh léčiva zmírňující bolest nemusí být účinný pro všechny pacienty nebo skupinu pacientů, což vede k potřebě nalézt další sloučeniny nebo farmaceutika, jenž jsou účinnými analgetiky. Opiátová a neopiátová léčiva jsou dva hlavní druhy analgetik (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. ToxicoL, 36: 253-280, 1996). Opiáty, např. morfín, působí na opiátové receptory v mozku, a tím blokují přenos signálů bolesti v mozku a míše (Chemey, Ν. I., Drug, 51: 713-737, 1996). Opiáty, např. morfin, se dají zneužívat. Neopiáty, např. nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) typicky, ale ne výhradně, blokují produkci prostaglandinů, a tím brání senzibilizaci nervových zakončení, která podporují přenos signálu bolesti do mozku (Dray, etal., Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190-197, 1994; Carty, T. J. and Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases“, Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C.Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd,, London, Chap. 19., pp, 391411). Většina prodejných (OTC) NSAID má běžně alespoň jeden vedlejší účinek nebo více, např.
ulceraci žaludku nebo bolest. Ví se, že NSAID, např. aspirin, způsobují iritaci a ulceraci žaludku a duodena.
Zjistilo se, že určité sloučeniny s primárními terapeutickými indikacemi, jinými než analgézie, jsou účinné u některých typů regulace bolesti, klasifikují se jako adjuvants analgetik a zahrnují tricyklická antidepresiva (TCA) a některá antikonvulziva, např. gabapentin (Williams etal., J. Med. Chem. (1999),42, l 481-1 500). Přesný mechanizmus účinku těchto léčiv není zcela znám, ale stále více se používají pro ošetření, zejména pak pro bolest vyplývající z poranění nervů v důsledku traumatu, ozáření nebo nemoci.
- 3 CZ 302072 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, použitelné při ošetření bolesti a mohou být také použitelné pri ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné pří podání v kombinaci s opiátem, např. morfinem, nesteroidním protizánětlivým agens, např. aspirinem, tricyklickým antidepresivem nebo antikon5 vulživém, např. gabapentinem nebo pregabalinem, pro ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce vynálezu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje diazabicyklický derivát obecného vzorce III
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde
Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2;
Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2, za předpokladu, že 20 pokud Y je CH2CH2, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH2CH2, pak Y je kovalentní vazba;
substituent R| je vybrán ze skupiny sestávající se z
substituent Rj je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C)-CH)alkylové skupiny a halogenu;
substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku,
C|-CK)alkoxyskupiny, C]-C|0alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitroskupiny;
R5je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C2-Cioalkenylové skupiny, C|-C|0alkoxy35 skupiny, Cj-G|oalkoxyC|-C)0alkoxyskupiny, C|-CioalkoxyC|-C10alkylové, C]-C){)alkoxykarbonylové, C,-Cj«alkoxykarbonyIC|-C|Oalkylové, C]-C|oalkylové skupiny, C|-C|0alkylkarbonylové skupiny, Cr-C|Oalky lkarbony loxy skupiny, C|-C|0alkylthioskupiny, C2-Cioalkynylové skupiny, aminoskupiny, aminoC|-C|oal kýlové skupiny, aminokarbony lové skupiny, am inokarbony IC!—
C]0alkylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, karboxyskupiny, karboxyC|-C)0alkylové skupi40 ny, kyanoskupiny, kyanoC|-Ct0alkylové skupiny, formylu, formylCi-C]0alkylové skupiny, halogenCi-C|0aÍkoxyskupiny, halogenC|-Ci0alkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyC|-C]0alkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoC|-C|0alkylové skupiny, nitroskupiny, 5-4CZ 302072 B6 tetrazolylu, -NR«S(O)2R7, X(NRé)NR7R5)-CH2C(NR6)NR7R8, -C(NOR6)R7, -C(NCN)R6, X(NNR6R7)R8, -S(O)2OR6 a-S(O)2R6;
substituenty R$, R7 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a Cj5 C [Oalkylové skupiny; a substituent R$ je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, C|-C]0alkoxykarbonylové skupiny, Ci-Cioalkylové skupiny, aminoskupiny, aminoC]-Ci0a!kylové skupiny, aminokarbony 1C|Cioalkylové skupiny, benzy loxy karbony lu, kyanoCi-Ci0alkylové skupiny, d ihy dro-3-py ridy 1io karbonylové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyCi-C ioalky lové skupiny a fenoxykarbonylu. Detailní popis vynálezu
V rámci výhodného provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III,
ve kterých Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba, Z je kovalentní vazba, substituent Ri je
a substituenty R3, R4 a R5 jsou definovány výše u obecného vzorce III. S výhodou se jedná o sloučeninu (1R,5R)-2-(3-pyridyl)-2,6-diazabicy klo[3.2.0]heptan.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
V ještě dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba a Z je CH2.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituent R) je
přičemž substituenty R3, R4 a R5 jsou definovány výše u obecného vzorce III.
-5 CZ 302072 B6
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce III zahrnují, ale není to nikterak limitováno:
(t/.s)-l-(6-ehlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4--ň]pyrrol;
(cis)-1 -{6-eh lor-3-pyridy l)-5-methy loktahydropyrrolo[3,4-ň]pyrrol;
(3a/?,6a/?)-l-(6-chlor-3-pyridyt)oktahydropyrrolo[3,4-A] pyrrol:
(3a/?,6aA}-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol;
(3ílS'.6ílS')— l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-7>]pyrrol;
(3aiS',,6aiV)-l-(3“pyridyl)oktahydropyrrolol3,4-A]pyrrol;
5((3aA’,6a7?>-hexahydropyrrolo|3.4/?|pyrroll (2//)-yl)nikotinonitril:
(3 a5,6aÓ)-1-(5-hy d roxy-3-py r i dy l)o ktahy dropy rro lo[3,4-ój pyrrol; a
5-((3aS',6aS')—hexahydropyrroloi3.4 A]pyrrol l-(2Á/)-yl)nikotinonitril.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je CH2CH2 a Z je kovalentní vazba.
V ještě dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce lil, ve kterých Y je CH2 a Z je CH2.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba a Z je CH2CH2.
Další provedení vynálezu se týká farmaceutická kompozice, která zahrnuje terapeutické množství diazabicyklické sloučeniny definované výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Podle výhodného provedení vynálezu farmaceutická kompozice obsahuje sloučeninu (3a/?,6a/ř)1 -(3 py ridy I )o ktahy d ro py rro I o [3,4-Z> ] pyrro 1.
Další provedení vynálezu se týká použití diazabicyklického derivátu vzorce lil definovaného výše, na výrobu léčiva pro selektivní regulaci uvolňování neurotransmiteru u savce, potřebujícího ošetření poruchy vybrané ze skupiny tvořené z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Touretteova syndromu, poruchy spánku, poruchy pozornosti způsobené hyperaktivitou, amyotrofní laterální sklerózy, pocity úzkosti, deprese, mánie, schizofrenie, poruchy příjmu potravy, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemoci, migrén, bolestí, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, stavu zanechání kouření a syndromu zánětlivého střeva.
Podle výhodného provedení vynálezu uvedená porucha je zejména vybrána z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, poruchy pozornosti způsobené hyperaktivitou, deprese, syndromu odstranění nikotinu, Touretteova syndromu a schizofrenie. Podle jiného výhodného provedení vynálezu uvedenou poruchou je bolest.
Další výhodné provedení vynálezu se týká použití diazabicyklického derivátu vzorce III definovaného výše, na výrobu léčiva pro selektivní regulaci uvolňování neurotransmiteru u savce, kde tato sloučenina se použije v kombinaci s nesteroidním proti zánětlivým agens a farmaceuticky přijatelným nosičem na výrobu léčiva pro léčení bolesti u savce.
Další výhodné provedení vynálezu se týká použití diazabicyklického derivátu vzorce III definovaného výše, na výrobu léčiva pro selektivní regulaci uvolňování neurotransmiteru u savce, kde tato sloučenina se použije v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem na výrobu léčiva pro léčení bolesti u savce.
-6CZ 302072 B6
Další výhodné provedení vynálezu se týká použití diazabicyklického derivátu vzorce III definovaného výše, na výrobu léčiva pro selektivní regulaci uvolňování neurotransmiteru u savce, kde tato sloučenina se použije v kombinaci s tricyklickým antidepresivem a farmaceuticky přijatelným nosičem na výrobu léčiva pro léčení bolesti u savce.
Další výhodné provedení vynálezu se týká použití diazabicyklického derivátu vzorce III definovaného výše, na výrobu léčiva pro selektivní regulaci uvolňování neurotransmiteru u savce, kde tato sloučenina se použije v kombinaci s antikonvulzivem, např. gabapentinem a pregabalínem, a farmaceuticky přijatelným nosičem na výrobu léčiva pro léčení bolesti u savce.
Pro výše uvedené použití je obzvláště výhodné když sloučeninou je (3a/2,6a7?)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol.
Definice termínů
Vysvětlení některých v příkladech používaných zkratek: „Bn“ znamená benzyl; „Cbz“ znamená benzyloxykarbonyl; „Bz“ znamená benzoyl; „Ph“ znamená fenyl a „tBu“ znamená terc-butyl.
V popisné části a přiložených nárocích mají termíny následující význam.
Termín „alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomy uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík—uhlík vytvořenou odstraněním dvou atomů vodíku. Reprezentativní příklady alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, 2-propenyl, 2-methy l-2-propenyl, 3-butenyl, 4pentenyl, 5—hexenyl, 2-heptenyl, 2-methy 1-1 -heptenyl a 3-decenyl.
Termín „alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na níže definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou oxy skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu, /erc-butoxyskupinu, penty loxy skupinu a hexyloxyskupinu.
Termín „alkoxyalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes další výše definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady alkoxy alkoxy skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, /crc-butoxymethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu a methoxy methoxy skupinu.
Termín „alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, /erc-butoxymethylovou skupinu, 2-ethoxyethy lovou skupinu, 2-m ethoxy ethy lovou skupinu a methoxymethylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxykarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu a /crc-butoxykarbonylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbony laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxy karbony laiky lové skupiny
- 7 CZ 302072 B6 zahrnují, ale není to nikterak limitováno. 3-methoxykarbonylpropylovou skupinu, 4-ethoxykarbonylbutylovou skupinu a 2-/ďAr-butoxykarbonylethylovou skupinu.
Termín „alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, a výhodně v lineárním řetězci. Reprezentativní příklady alkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, «-propyl, /zo-propyl, «-butyl, .vec-butyl, /zo-butyl, /crc-butyl, «-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methyIhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3dimethylpentyl, «-heptyI, «-oktyl, «-nonyl a n deeylové skupiny.
Termín „alkylkarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou karbony lovou skupinu. Reprezentativní příklady alkylkarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-1-oxopropyl, l-oxobutyl a 1-oxopentyl.
Termín „alkylkarbonyloxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylkarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady alkylkarbonyloxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyloxyskupinu, ethylkarbonyloxyskupinu a Zerc-butylkarbonyloxyskupinu.
Termín „alkylthioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou thioskupinu. Reprezentativní příklady alkylthioskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyIsulfanyl, ethylsulfanyl, Zďrc-buty Isulfanyl a hexylsulfanyl.
Termín „alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlík, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík—uhlík. Reprezentativní příklady alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl a 1-butynyl.
Termín „aminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na-NR2oI<2i skupinu, kde substituenty R2o a R2) jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, výše definované alkylové skupiny a alkylkarbonylové skupiny. Reprezentativní příklady aminoskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylaminoskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu a methylkarbonylaminoskupinu.
Termín „amínoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady am i noal kýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminomethyl, (methylamino)methyl, 2-aminoethyl a (di methy lam ino)methyl.
Termín „aminokarbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovaný karbonyl. Reprezentativní příklady aminokarbonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, methylaminokarbonyl a ethyl aminokarbonyl.
Termín „aminokarbonylalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný aminokarbonyl připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminokarbonylalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 2-amino-2-oxoethyl, 2-(methylamino)-2-oxoethyl, 4-amino-4—oxobutyl a 4-(d imethy lam ino)-4-oxobutyl.
-8CZ 302072 B6
Termín „aminosulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovaný sulfonyl. Reprezentativní příklady aminosulfonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, methylaminosulfonyl aethylaminosulfonyl.
Termín „arylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický-kruhový systém nebo kondenzovaný bicyklický-kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kondenzovaných kruhů jsou aromatické. Reprezentativní příklady arylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azulenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl atetrahydronaftyl.
Arylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, aikoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, alky lkarbony lovou skupinu, alkylkarbonyl oxy skupinu, alkylthioskupi15 nu, alkynylovou skupinu, aminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.
Termín „karbony 1“, jakje používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)-.
Termín „karboxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu to2h.
Termín „karboxyalky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou karboxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části pres výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady karboxyalky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, karboxymethyl, 2-karboxyethyl a 3-karboxypropyl.
Termín „kyanoskupina“, jakje používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CN.
Termín „kyanoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou kyanoskupinu připojenou k materské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady kyanoalky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kyanomethyl, 2-kyanoethyI a 3-kyanopropyl.
Termín „formyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C’(O)H.
Termín „formy laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný formyl připojený k materské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady formy laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fomnylmethyl a 2-formylethyl.
Termín „halo“ nebo „halogen“, jakje používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -CI, -Br,
-I nebo -F.
Termín „halogenalkoxyskupina“, jakje používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady halogenalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, trifluormethoxy skupí nu a pentafluorethoxyskupinu.
Termín „halogenalkýlová skupina“, jakje používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části pres výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady halogenalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikte-9CZ 302072 Β6 rak limitováno, chlormethyl, 2-fluorethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl a 2-chlor-3-fluorpentyl.
Termín „heterocykl“ nebo „heterocyklický“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systémy jsou exemplífikovány jakýmkoliv 3 nebo 4 členným kruhem obsahujícím heteroatom nezávisle vybraný z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-ti, 6-ti nebo 7 členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou nezávisle vybrány z dusíku, kyslíku a síry. 5-ti členný kruh má 0-2 dvojné vazby a 6-ti a 7 členný kruh má 0 až 3 dvojné vazby. Reprezentativní příklady monocyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azetidinyl, azepinyt, aziridinyl, diazepinyt, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolinyl, izothiazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolinyl, thiadiazolidinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienyl, thiomorfolinyl, 1,1-dioxidothiomorfolinyl (thiomorfolinsulfon), thiopyranyl, triazinyl, triazolyl a trithianyl, Bicyklické kruhové systémy jsou exemplífikovány jakýmikoliv výše uvedenými monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované arylové skupině, ke zde definované cykloalkylové skupině nebo dalšímu monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady bicyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, indolinyI, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuryl, izobenzothienyl, izoindolyl, izoindolinyl, izochinolyl, ftalazinyl, pyranopyridyl, chinolyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl a thiopyranopyridyl. Tricyklické kruhové systémy jsou exemplífikovány jakýmikoliv výše uvedeným monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované arylové skupině, ke zde definované cykloalkylové skupině nebo monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady tricyklického kruhové systému zahrnují, ale není to nikterak limitováno, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, d i benzofuryl, dibenzothiofenyl, naftofuranyl, naftothiofenyl, oxanthrenyl, fenazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, fenoth i azinyl, thianthrenyl, thioxanthenyl a xanthenyl.
Heterocykly podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou, alkoxykarbonylovou, alkoxykarbonylalkylovou, alkylovou a alkylkarbony lovou skupinu, alky lkarbonyloxyskupinu, alkylthioskupínu, alkynylovou, aminoskupinu, aminosulfonyl, karboxyskupinu, karboxyalkylovou, kyanoskupinu, kyanoalkylovou, formyl, fonny laiky lovou, halogen, halogenalkylovou, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.
Termín „hydroxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -OH.
Termín „hydroxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou hydroxy skupinu připojenou k materské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady hydroxyal kýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 2-ethy 1-4-hydroxyheptyl.
Termín „nižší alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkenylová skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík— uhlík. Reprezentativní příklady nižší alkeny lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, vinyl, allyl, 1-propeny! a 3-butenyl.
- 10CZ 302072 B6
Termín „nižší alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkoxyskupiny a vztahuje se na níže definovanou nižší alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu a zerc-butoxyskupinu.
Termín „nižší alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupina zde definované alkoxyal kýlové skupiny a vztahuje se na výše definovanou nižší alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou nižší alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyal kýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-propoxyethyl, butoxymethyl a Zerc-butoxy methyl.
Termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady nižší alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, «-propyl, /zo-propyl, «—butyl, izo-butyl, sec-butyl a zerc-butyl.
Termín „nižší alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkynylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Reprezentativní příklady nižší alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl a 3-butynyl,
Termín „merkaptoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SH.
Termín „merkaptoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou merkaptoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady merkaptoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, sulfanylmethyl, 2-sulfanylethyI a 3-sulfanylpropyl.
Termín „dusík chránící skupina“ nebo ,,Α-chránicí skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím během syntézy. Dusík chránící skupiny zahrnují karbamáty, amidy, Λ-benzylderiváty. iminderiváty. Výhodné dusík chránící skupiny zahrnují acetyl, benzoyl, benzyl, benzy loxy kar bony I (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, /erc- butoxykarbonyI (Boc), trifluoracetyl a trifenylmethyl (trityl). Běžně používané A-chránicí skupiny jsou popsány v T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups v Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Termín „nitroskupína“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -NO2. Termín „oxoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část =O.
Termín „oxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ěást-O-.
Termín „sulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SO2-.
Termín „thioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ěást-SSloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra, mohou existovat jako stereoizomery. Tyto stereoizomery jsou označeny symboly „Á“ nebo „S“ v závislosti na konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Termíny ,,/ř“ a používané v předloženém vynálezu jsou konfigurace definované v 1UPAC 1974 Recommenda- 11 CZ 302072 B6 tions for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pare Appl. Chem., (1976), 45: 13-30). Konkrétně může být stereochemie na dvou koncových atomech uhlíku, v obecném vzorci III, nezávisle buď (/?), nebo (S), a tím může být konfigurace cis nebo trans, pokud není uvedeno jinak.
Předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery ajejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereoizomery a směsi enantiomeru nebo diastereoizomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo přípravou racemických směsí, poté rozlišením pomocí známých technik. Tyto způsoby rozlišení a rozdělení zahrnují: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou látku, separaci výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizaci nebo chromatografíí a uvolnění opticky čistého produktu z pomocné látky nebo (2) přímou separaci směsi optických enantiomerů na chirálních chrom atografických sloupcích.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sůl, která je v rozsahu lékařského posouzení vhodná pro použití při kontaktu s lidskými nebo zvířecími tkáněmi a nezpůsobuje podráždění, alergické odpovědi, a která není toxická. Důležitý je také rozumný poměr benefít/riziko.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto oboru dobře známy. Například S. M. Berge etal. popisuje farmaceuticky přijatelné soli v (.7. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifíkace sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafran, kafransulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (izothionát), laktát, maleát, methan sulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, b i karbonát, p-toluen sulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartérnizovány takovými činidly jako např. nižší alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a buty leh loridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, např, dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy, např. benzyl a fenethylbromidy a jiné. Tímto způsobem jsou také získány produkty dispergovatelné nebo rozpustné ve vodě nebo voleji. Příklady kyseliny, které mohou být používány kpřípravě farmaceuticky přijatelných ad i č nich solí s kyselinou, zahrnují např. anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, a organické kyseliny, např. kyselinu octovou, filmařovou, maleinovou, 4-methylbenzensulfonovou, jantarovou a citrónovou.
Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifíkace sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, např. hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, farmaceuticky přijatelného kationu kovu nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, atp„ např. lithné, sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli, atp., a netoxické kvartémí amoniové soli a kationty aminu, včetně amonia, tetramethyl amonia, tetraethylamonia, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu a ethylaminu. Další názorné organické aminy použitelné při tvorbě adičních solí s bází zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin, atd.
- 12CZ 302072 B6
In vitro data
Stanovení vazebné síly na nikotinový receptor acetylcholinu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly podrobeny in vitro testům s nikotinovým receptorem acetylcholinu podle způsobu popsaného níže a bylo potvrzeno, že se tyto sloučeniny účinně vážou na receptor. In vitro protokoly pro stanovení vazebné síly ligandů k nikotinovému kanálu receptoru acetylcholinu byly provedeny následujícím způsobem.
io
Vazba [3H]-cytisinu [3H]-CYT) na neuronové nikotinové receptory acetylcholinu byla provedena pomocí surových preparátů synaptické membrány z celých potkaních mozků (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39:3). Před použitím byly promyté membrány skladovány při teplotě -80 °C. Zmrazené alikvótní podíly byly pomalu rozmrazovány a resuspendovány ve
20 objemech pufru (obsahujícím: 120mM NaCI, 5mM KC1, 2mM MgCl2, 2mM CaCl2 a 50mM
Tris-Cl, pH 7,4 @4 °C). Po 15 minutové centrifugaci pri 20 000 x g byly pelety resuspendovány v 30 objemech pufru.
Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě k připravení lOmM zásobních roztoků. Každý roztok pak byl zředěn (1:100) pufrem (podle způsobu uvedeného výše) a dále sedmkrát sériově logaritmicky zředěn na testovací roztoky od 10-5 do 10“” M.
Homogenát (obsahující 125 až 150 gg proteinu) byl přidán do třech zkumavek zahrnujících rozsah koncentrací testované sloučeniny popsané výše a [3H]-CYT (l,25nM) ve finálním objemu
500 gl. Vzorky byly inkubovány po dobu 60 minut při teplotě 4 °C, pak ihned filtrovány přes filtry Whatman GF/B předem smočené 0,5% polyethyleniminem s 3 x 4 ml ledově studeného pufru. Filtry byly měřeny v 4 ml Ecolume® (ICN). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 10gM (-)-nikotinu a hodnoty byly vyjádřeny jako celková vazba v procentech. Hodnoty IC50 byly stanoveny programem RS-1 (BBN) nelineární metodou nej menších čtverců a byly konvertovány na hodnoty Kj korekcí podle Chenga a Prusoffa (K,=lC5o/( 1 +[ligand]/Kd ligandu). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Vazebná data
Číslo přikladu Průměrná hodnota Ki (nM)
1 0,12
2 26
3 0,20
4 36
5 1,7
6 0,75
- 13 CZ 302072 B6
7 0,08
8 0,04
9 0,04
10 0,03
11 0,04
12 0,05
13 1,5
14 1,1
15 6,3
16 23
17 31
18 154
19 576
20 122
22 11
23 4,1
24 0,16
25 1,4
26 0,62
27 0,10
28 0,34
29 0,35
30 2,9
31 14
32 5,3
33 0,02
35 0,13
36 0,17
37 1,2
38 0,16
39 0,54
40 6,2
- 14CZ 302072 B6
41 1,9
42 0,03
43 0,30
44 0,23
45 0,88
46 0,73
47 0,80
48 0,10
49 0,02
50 0,51
51 0,12
52 1,3
53 3,1
54 1,3
55 0,72
56 0,62
57 1,2
58 0,53
59 0,35
60 0,11
61 2,5
62 0,10
63 0,56
64 1,1
65 3,1
66 0,26
67 1,0
68 0,61
69 3,2
70 0,86
71 1,5
72 0,60
- 15 C7.302072 B6
73 24
74 3,2
75 6,9
76 0,28
77 19
78 25
79 0,12
80 0,17
81 11
82 363
83 97
84 2,4
85 0,27
86 0,75
87 0,20
88 0,56
89 0,24
90 0,04
91 1,1
92 0,12
93 0,30
94 0,12
95 0,12
96 1,9
In vivo data
Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše Hot Plate“
Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu io „Mouše Hot Plate“ byl používán in vivo protokol.
Pro každou dávkovači skupinu byly používány oddělené skupiny myší (n=8/skupina). Všechna léčiva byla podávána intraperitoneálním způsobem. Testovaná léčiva byla rozpuštěna ve vodě, čímž se připravil 6,2mM zásobní roztok. Zvířata byla dávkována tímto roztokem (10 ml/kg těles15 né váhy) dávkou 62 mikromol/kg dávky. Nižší dávky byly podávány podobným způsobem, po sériovém zředění zásobního roztoku polologaritmickými přírůstky. Zvířatům byla podána dávka
- 16CZ 302072 B6 minut před testem. Horká plotna byla vybavena automatizovaným monitorem analgesie (Model # AHP16AN, Omnitech Electronics, lne. of Columbus, Ohio). Teplota horké plotny byla udržovány při 55 °C a čas ukončení byl 180 sekund. Jako dependentní měření byla zaznamenávána latence do doby desátého skoku. Jako účinek byl považován přírůstek v latenci desátého skoku v porovnání s kontrolou.
Tabulka 2 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), mezi testovanými dávkami, při které byt pozorován výše definovaný významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní io účinek při dávkách v rozmezí od 1,9 do 62 pmol/kg.
Tabulka 2
Data z testu „Mouše Hot Plate“
Číslo příkladu (MED) gmol/kg
1 19
3 6,2
7 19
8 6,2
9 19
10 6,2
11 6,2
12 62
13 6,2
14 1,9
15 19
22 19
23 62
24 6,2
26 19
27 1,9
28 6,2
29 19
33 1,9
Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při „Formalinovém testu“
- 17C7302072 B6
Ke stanovení účinnosti ligandu nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik byl používán další in vivo protokol.
Ve všech experimentech byli používáni samčí potkani SpragueDavvley (Charles River, Portage,
MI) vážící 200 až 400 gramů. Po 20 minutové aklimatizaci bylo subkutánně injektováno 50 μΙ
5% roztoku formalinu do dorzální strany jedné ze zadních tlapek a potkani pak byli vráceni do čistých klecí zavěšených nad prosklenými panely. Potkani byli sledováni buď průběžně po dobu 60 minut, nebo po dobu odpovídající fázi 1 a fázi 2 formalinového testu. Fáze 1 formalinového io testu byla definována jako doba ihned po injekci formalinu do 10 minut po jeho injekci (tzn. 0 až minut a po podání formalinu). Fáze 2 byla definována jako 20 minut od 30 do 50 minuty po injekci formalinu. Vynálezci zaznamenali nocifensivní chování v injektované tlapce čtyř zvířat během pozorování každého zvířete (prvních 15 sekund pozorování během každé 1 minuty). Zaznamenané nocifensivní chování zahrnovalo couvání, lízání nebo kousání do injektované tlapky. Při studiích vztahu dávky a odezvy byla testovaná sloučenina (nebo fyziologický roztok) podávána intraperitoneálně 5 minut před injekcí formalinu.
Tabulka 3 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), při které byl pozorován statisticky významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle io předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí od
0,19 do > 19 gmol/kg.
Tabulka 3
Data z formalinového testu
Číslo příkladu (MED) μτηοΐ/kg
1 0,62
7 6,2
10 1,9
13 0,62
14 0,62
15 >6,2
22 1,9
23 0,62
24 6,2
28 1,9
29 6,2
33 0,62
35 1,9
36 6,2
- 18 CZ 302072 B6
37 6,2
38 >6,2
40 1,9
41 >1,9
43 6,2
44 6,2
45 0,62
46 0,62
47 1,9
48 0,19
50 6,2
51 0,62
52 19
53 >19
54 1,9
55 >19
56 1,9
57 6,2
58 1,9
60 0,62
62 0,19
63 >19
64 >19
65 >19
67 19
68 >19
69 >19
70 >19
71 >19
72 >19
74 1,9
- 19CZ 302072 B6
76 1,9
85 >19
86 >19
87 6,2
Data z tabulek 1, 2 a 3 ukazují, že se sloučeniny podle předloženého vynálezu vážou na nikotinový receptor acetylcholinu ajsou použitelné pro ošetření bolesti. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné pro zlepšení nebo prevenci dalších poruch ovlivněných nikotinovými receptory acetylcholinu, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Touretteova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a další poruch zažívacího traktu, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemoci, migrén, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva.
Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují prášky, spreje, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufry nebo propenanty podle potřeby, Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.
Hladiny skutečných dávek aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mohou být různé v závislosti na získání množství aktivních sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je ošetřován, a stavu předcházejícímu lékařskou anamnézy pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku je ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány pro ošetření výše uvedených onemocnění nebo pro ošetření jiných onemocnění, může být použito terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu, která je v čisté formě, pokud v takové formě existuje, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo proléčiva. Nebo může být sloučenina aplikována jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření onemocnění v rozumném poměru benefit/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je jasné, že celková denní dávka sloučenin a přípravků podle předloženého vynálezu záleží na posouzení ošetřujícím lékařem. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno, a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; lécích používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami sloučeniny, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším savcům může být v rozsahu od asi 0,001 do 1000 mg/kg/denně. Pro perorální aplikaci jsou výhod-20 CZ 302072 B6 nější dávky v rozpětí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka k aplikaci rozdělena do několika dávek; tudíž přípravky s jednorázovou dávkou mohou obsahovat taková množství nebo jejich alikvotní podíly k vytvoření denní dávky.
Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu připravené společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně připraveny pro perorální aplikace v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikaci.
io Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným savcům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně. místné (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální sprej. Termín „parenterální“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulámí injekci a infuzi.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), rostlinné oleje (např. olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát, a jejich vhodné směsi. Vlastní tekutost může být zachována např. použitím potahovacích látek, např. lecithinu, zachována požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.
Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační prostředky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna včleněním různých antibakteriálních a antifungálních agens, např. parabenu, chlorbutanolu, fenolu, sorbové kyseliny, apod. Také může být požadováno zahrnout izotonická agens, např. cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena příměsí agens, která zpožďují absorpci, např. monostearát hlinitý a želatina.
V některých případech, kvůli prodloužení účinků léčívaje často požadováno zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulární injekce, čehož může být dosaženo použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčiva, pak záleží na jeho rozpustnosti, která závisí na krystalické velikosti a krystalické formě. Nebo může být dosaženo prodloužené absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.
Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny připravením mikroenkapsuiovaných matricí léčiv v biodegradabilních polymerech, např. pólylaktid-polyglykolid, Míra uvolňování léčiva může být řízena (regulována) v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a charakteru používaných polymeru ich částic. Příklady jiných biodegradabilních polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné preparáty jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi těla.
Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány, např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorporací sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být před užitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu.
Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilule, zásypy a granule.
V takovýchto dávko vacích formách může být aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrátem sodným nebo fosforečnanem vápenatým a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharosa a klovatina, c) humektanty, např. glycerol,
-21 CZ 302072 B6
d) dezintegrujícími prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibitory roztoků, např. parafin, 0 akcelerátory absorpce, např. kvartémí amoniové sloučeniny, g) detergenty, napr. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy, např.
mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný ajejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.
Pevné přípravky podobného typu mohou být také použity jako fillery v lehce naplněných a hustě i« naplněných želatinových kapslích a použitím takových excipientů jako např. laktosa nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.
Dávky v pevné formě, např. tablety, dražé, kapsule, pilule a granule, mohou být připraveny s potahy a chránícími vrstvami, např. enterické potahy a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru farmaceutických přípravků. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou být i takové, že se uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složka(y) v určité části intestinálního traktu, případně se uvolňují do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymemí látky a vosky.
zo Aktivní sloučeniny mohou být také podle potřeby v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více výše uvedenými excipienty.
Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru, např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzy lbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejně, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfury lal kohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin
3o sorbitanu ajejich směsi.
Kromě inertních ředicích rozpouštědel mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, např. detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a aromatizační prostředky.
Suspenze kromě aktivních sloučenin mohou obsahovat suspendační prostředek, např. ethoxylované izostearyJalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth, nebo směsi těchto látek, apod.
Přípravky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekuté při teplotě těla, a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozómy jsou vytvářeny monolamelárními nebo multilamelámími hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být používán jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a využitelný lipid schopný vytvářet lipozómy. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou syntetické nebo přírodní fosfolipidy a fosfatidy lcho liny (lecithiny) používané dohromady nebo zvlášť.
-22 CZ 302072 B6
Způsoby, jak vytvářet lipozómy, jsou známy v oboru. Viz například v Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, Ν. Y., (1976), strana 33 etseq.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které vznikají invivo konverzí odlišné sloučeniny, která byla podána savci, spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných, jakož solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem, např. hemi-hydrátů. Obecně jsou pro účely vynálezu sol vatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, např. mezi jinými vodou a ethanolem, ekvivalo lentní k nesoKatovaným formám.
Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo „proléčiva“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ta proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodná pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání niž15 ších zvířat bez způsobení toxicity, íritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití, Proléčiva podle předloženého vynálezu mohou být rychle transformovatelná in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v knize autorů T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed.,
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde uvedeno jako odkaz.
Termín „farmaceuticky přijatelný ester nebo „ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny podle předloženého vynálezu, které se hydrolyzují in vivo a zahrnují ty skupiny, které se snadno odštěpí v lidském těle a opustí mateřskou sloučeninu nebo její sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických esterů podle předloženého vynálezu zahrnují C]-C6alkylestery a C5-C7cykloalkylestery, ačkoliv Ci-C4alky testery jsou preferovány. Estery sloučenin obecného vzorce III mohou být připraveny podle standardních způsobů.
au Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít aktivitu proti poruchám, které jsou zprostředkovány centrálním nervovým systémem. Následující odkazy popisují různé poruchy ovlivněné nikotinovými receptory acetylcholinu:
1) Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8): 1035-1045; 2) Americ, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nícotinic acetylcholine receptors. Novel targets for centra! nervous systém therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Americ, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.; Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic stratégy for Alzheimer s disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nícotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; and 5) Lloyd, G. K.; Menzaghi, F; Bontempi B.; Suto, C.; Siegel, R.; Akong, M.; Stauderman, K.; Velicelebi, G.; Johnson, E; Harpold, Μ. M.; Rao, T. S,; Sacaan, A. I; Chavez Noriega, L. I.; Washbum, M. S,; Vemier, J. M.; Cosford, N. D. P.; McDonald, L. A.: The poten45 tial of subtype selective neuronal nícotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Tyto poruchy zahrnují, ale není to nikterak limitováno, následující: bolest (odkazy 1 a 2), Alzheimerovu nemoc (odkazy 1 až 5), Parkinsonovu nemoc (odkazy 1, 4 a 5), dysfunkci paměti, Touretteův syndrom (odkazy 1, 2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), lehkou mozkovou dysfunkci s hyperakti vitou (odkazy 1 a 3), neurodegeneraci, zánět, neuroochranu (odkazy 2 a 3), amyotrofní atrální sklerózu, úzkostný stav (odkazy 1, 2 a 3), depresi (odkaz 2), mánii, schizofrenii (odkazy l, 2 a 4), anorexii a další poruchy zažívacího traktu, demencí indukovanou AIDS, epilepsii (odkazy 1, 2 a 4), inkontinenci moči (odkaz 1), Crohnovu nemoc, migrénu, předmenstruační syndrom, erektilní dysfunkci, zneužití látek, zastavení kouření (odkazy 1 a 2) a syndrom zánětlivého střeva (odkazy 1 a 4).
-23CZ 302072 B6
Zkratky
Zkratky, které mohou být použity v části popisující schémata a příklady, jsou následující: Ac pro acetyl; AcOH pro kyselinu octovou; B1NAP pro 2,2'-bis(difenylfosfino)-].r-binaftyl; Boc pro terč-butoxykarbonyl; (Boe)20 pro di-Zerc-buty Id i karbonát; dba pro dibenzylidenaceton; DMF pro Α,ΛΜimethyIformamid; dppf pro l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen; EtOAc pro ethylacetát; Et2O pro diethylether; EtOH pro ethanol; eq pro ekvivalenty; formalin pro roztok formaldehydu (37% hmotn.) ve vodě; HPLC pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií; LAH pro tetrahydridohlinitan lithný MeOH pro methanol; Ms pro mesylát (SO2CH3); Tf pro triflát (SO2CF3); io TFA pro trifluoroctovou kyselinu; THF pro tetrahydrofuran; TMS pro trimethylsilyl; Ts pro tosylát; aTsOH pro/Moluensulfonovou kyselinu.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
2o Schéma 1
RO
O O NHBn
1) benzylamin i f 2) NaBH4, AcOH I J z'ny i p2 (1)
H, HO Pdfc
NHZ
2,0ekviv. o-NosylCI NO2 (3)
ELN v
P2 (4) p2 (2)
R’SH
Yl v
(6)
V
P2 (3)
Bicyklické diaminy obecného vzorce 5, kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci III a P2 je dusík chránící skupina, např. Zerc-butoxykarbonyl (Boc), mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 1. β-Ketoestery obecného vzorce 1, kde substituent R je nižší alkylová skupina, např. methyl nebo ethyl, mohou být zakoupeny z komerčních zdrojů nebo připraveny podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. Per kin I (1998) 3 673-3 689; J. Heterocyklic Chem, (1990) 27 (7), I 885-1 892; a J. Med. Chem, (1986) 29 (2), 224-229). β-Ketoestery obecného vzorce I, se mohou nechat reagovat s benzy lam inem a pak tetrahydridoboritanem sodným v přítomnosti kyseliny octové, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 2. Aminoalkoholy obecného vzorce 2 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem, např. palladium na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 3. Aminoalkoholy obecného vzorce 3 se mohou nechat reagovat s 2,0 ekvivalenty 2-nitrobenzensulfonyIchloridu v přítomnosti báze, např. triethylamin, čímž se získají sulfonamidy obecného vzorce 4. Sulfonamidy obecného vzorce 4 se mohou nechat reagovat salkyl-nebo aryl-merkaptany, např. thiofenolem, čímž se získají monochráněné bicyklické diaminy obecného vzorce 5.
-24CZ 302072 B6
Schéma 2
MsCI neboTsCI Et3N
Pí ,N (7)
1) NaN3, DMF
2) PtO2, Hz H2N
OMS
V
P2 (8)
1)(CF3CO)2O NaHCO3 2) NaH p2 (5) P4 « C(O)CF3
benzylamin
Pl ,N z'n'y P2 (5) Pí = Bn
Alternativní způsob přípravy bicyklických diaminů obecného vzorce 5, kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci lil a P2 je dusík chránící skupina, např. benzyl, mohou být používány podle způsobu publikovaného v (Jacquet et. al.. Tetrahedron Lett, (1991) 32 (12), 1565-1568). β-Ketoestery obecného vzorce 1 se mohou nechat reagovat s tetrahydridoboritanem sodným, io čímž se získají dioly obecného vzorce 6. Dioly obecného vzorce 6 se mohou nechat reagovat s methansulfonylchloridem nebo /?«ro-toluensulfonylchloridem, čímž se získají bis sulfonáty obecného vzorce 7. Bis sulfonáty obecného vzorce 7 se mohou nechat reagovat s azidem sodným a pak mohou být hydrogenovány v přítomnosti platiny jako katalyzátoru, např. oxid platičitý, čímž se získají aminy obecného vzorce 8. Aminy obecného vzorce 8 se mohou nechat reagovat s dusík chránící skupinou, např, anhydridem trifluoroctové kyseliny, a pak s hydridem sodným k uzavření kruhu, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 5.
Alternativním způsobem se bis sulfonáty obecného vzorce 7 mohou nechat reagovat s aminy, např. benzylamin, čímž se získají bicyklické aminy obecného vzorce 5.
Schéma 3
-25CZ 302072 B6
Oktahydropyrrolo[3,4-t)pyrroly obecného vzorce 10, kde P| a P2jsou nezáviste vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 3. \HPyrrol-2,5-dion se může nechat reagovat s A-Ďenzy l-A-( methoxy methy l)-/V-[( trimethy lsily 1)5 methyl Jam i nem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá 5-benzyltetrahydropyrrolo[3.4-c]pyrrol-l ,3(2/A3a//)—dion. Tetrahy dropy rrolo[3,4-r]pyrrol se může nechat reagovat s tetrahydridohlínitanem lithným, čímž se získají oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrroly obecného vzorce 10.
io Oktahydropyrrolo[3,2-Z»]pyrroly obecného vzorce 11, kde P| a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v US 5 071 999).
Oktahydropyrrolo[3,4-6Jpyrroly obecného vzorce 12, kde P| a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Kope a Shen, JACS (1956) 78,5916-5920).
Schéma 4
Oktahydro—17/-pyrrolo[3,4-cjpyridiny obecného vzorce 14, kde P] a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schéma25 tu 4. l//-Pyrrolo[3,4-í?]pyridin-l,3(2//)-dÍon, komerčně dostupný, se může nechat reagovat s bází a dusík chránící skupinou, např. benzyl bromidem, a pak nechat reagovat s tranzitním kovem jako katalyzátorem, např. platinou, platina na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získá 2-benzylhexahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyri din-1,3(2//)—dion. Dion se pak může nechat reagovat s redukčním činidlem, např. tetrahydridohlínitanem lithným, čímž se získají oktahydro30 l//-pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce 14.
Oktahydro-1//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridiny obecného vzorce 15, kde P) a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (EP 0603887 A2).
-26CZ 302072 B6
Schéma 5
(18)
Oktahydro-l/f-pyrrolo[3,2-ů]pyridiny obecného vzorce 16, kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 5. l//-Pyrrolo[3,2-6]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. (1948) 198), se může nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, např. benzylbromidem nebo io di-/erc-butyldikarbonátem, čímž se získají .V-chráněné pyrrolopyridiny, které se pak mohou nechat reagovat s platinou jako katalyzátorem, např. platina na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získají oktahydro-l//-pyrrolo[3,2 ó]pyridiny obecného vzorce 16. 1/7-Pyrrolo[3,2—c']pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron (1993) 49 (4), 28852914) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají oktahydro-l/í15 pyrrolo[3,2-c]pyridiny obecného vzorce 17. l//-Pyrrolo[2,3-c]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Synthesis (1996) 877-882) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají oktahydro-l/í-pyrrolo[2,3-e]pyridiny obecného vzorce 18.
Schéma 6
O3, CH3SCH3
(22) Pí» Bn
Dekahydropyrrolo[2.3-c]azepiny obecného vzorce 20, kde P| a P2 jsou nezávisle vybrány 25 z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. Benzyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-lH-\ndol-l-karboxylát, připravený podle způsobu publi-27 CZ 302072 B6 kovaného v (Ronn a Andrsson, Tetrahedron Lett., (1995) 36 (42) 7 749-7 752), se může nechat reagovat s ozonem a methylsulfidem, čímž se získá dialdehyd, který se může nechat reagovat s aminy, např. benzy laminem v přítomnosti kyseliny octové a kyanotrihydridoboritanem sodným, čímž se získá dekahydropyrrolo[2,3-cjazepiny obecného vzorce 20.
Dekahydropyrrolo[3,4- cjazepiny obecného vzorce 22, kde Pi a P? jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. l,5,6,7-Tetrahydro-2//-azepin-2-on, připravený podle způsobu publikovaného v (Reimschuessel a Pascal, JOC (1969) 34 (4) 959-963), se může nechat reagovat s dusík chránícím io činidlem a pak nechat reagovat s A-/ienzy l-./V-( methoxy methy l)-/V-[(tri methyl sily l)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá oktahydropyrrolo[3,4-c]azepinony obecného vzorce 21.
Oktahydropyrrolo[3,4-c]azepinony obecného vzorce 21 se mohou nechat reagovat s redukčním 15 činidlem, např. tetrahydridohlinitanem lithným, čímž se získají dekahydropyrrolo[3,4-c]azepiny obecného vzorce 22.
Schéma 7
1) Pd/CaCO3, H2
2) P2Clncbo(P2)2O (25)
1) Pd/CaCO3, H2
2) P2CInebo(P2)2O A^>L^NP2
1) Pd/CaCO3, H2
2) P2Clncbo(P2)20
P2
(28)
PVC, H2
Bicyklické diaminy obecného vzorce 26, 28 a 30, kde Pj a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 7.
[2,7]Naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et. al., Synthesis (1999) 2, 306—311) se může nechat reagovat s palladiem, např. palladiem na uhličitanu vápenatém, pod atmosférou vodíku podle způsobu publikovaného v (Chem. Pharm. Bull., (1958) 6, 408) a pak nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, čímž se získají tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce 25. Tetrahydro[2,7]nafiyridiny obecného vzorce 25 mohou být dále redukovány platinou na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 26.
[2,6]Naftyridin a [l,6]naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et. al., Synthesis (1999) 2, 306-311) mohou být zpracovávány podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 28, resp. obecného vzorce 30.
-28CZ 302072 B6
Schéma 8
Bicyklické diaminy obecného vzorce 32, kde P2 je dusík chránící skupina, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Org. Mass Spectrum, (1984) 19 (9), 459-460). Amino(4hydroxyfenyl)octová kyselina, zakoupená z komerčních zdrojů, se může nechat reagovat s Raneyovým niklem a zahřívat se, čímž se získá amino-(4-hydroxycyklohexyl)octová kyselina, io Amino—(4—hydroxycy klohexy l)oc to vá kyselina se může nechat reagovat s benzoylchloridem a pak oxidovat Jonesovým činidlem, čímž se získá (benzoy lam i no)(4—oxocy klohexy l)octová kyselina. (Benzoylamino)(4-oxocyklohexyl)octová kyselina se může podrobit Beckmannovu přesmyku pomocí hydroxy laminu a sulfony leh loridu, např. fenyl sulfony Ichlorid, čímž se získá (benzoylamino)(7-cxo-4-azepanyI)octová kyselina. (Benzoylamino)(7-oxo-4_azepanyl)octová kyselina se může nechat reagovat s koncentrovanou HCI a zahřívat, čímž se získá 2-amino-3(2-aminoethyl)hexandiová kyselina. 2-Amino-3-(2-aminoethyl)hexandiová kyselina se může destilovat pri 180 až 200°C/13,3 Pa, čímž se získá oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion. Oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion se může nechat reagovat s tetrahydridohlinitanem lithným a může být zavedena jedna dusík chránící skupina pomocí činidla, např. acetyl chlorid/anhydrid octové kyseliny, di-terc-buty Id i karbonát, benzy loxykarbony Ichlorid nebo benzylbromid, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 32. Bicyklické aminy obecného vzorce 33, kde P, a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Frydman, et. al., JOC (1971) 36 (3), 450-454.
-29CZ 302072 B6
Schéma 9
Χ«
(35) (36)
X »I, Br, OTf
-- R,
Et3N, PhMe, reflux nebo
Pd(0). BINAP, NaOtBu
N
B' -z (37)
Y .N
1) odstranění chránící skupiny chrániči skupiny A'^rx—v
ŽJXRenebotRgkO R^-N 1 í 'P2 _bázg b^zxN.
X “ h θΠ & (38)
Re s
Bicyklické diaminy obecného vzorce 38, kde Y, Z, R] a «Jsou definovány v obecném vzorci 1(1, A je kovalentní vazba a B je CH3CH3, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 9. Bicyklické diaminy obecného vzorce 35 ze schémat 1 až 8, kde P? je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s heterocyklickým halogenidem obecného vzorce 36 a bází, např. trilo ethylaminem, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Alternativním způsobem se bicyklické diaminy obecného vzorce 35 mohou nechat reagovat s heterocyklickými halogenidy obecného vzorce 36, palladiem jako katalyzátorem, BINAP a bází, např. /cre-butoxidem sodným podle způsobu publikovaného ve (Wagaw and Buchwald, JOC (1996) 61, 7 240-7 241), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Ze sloučenin obecného vzorce 37 mohou být odstraněny i5 chránící skupiny a pak případné se nechat reagovat s alky lačním nebo acy lačním činidlem, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 38.
Může být výhodné ovlivnit transformaci substituentů R3, R4 a R5 definovaných v obecném vzorci IH, po kopulaci substituentu Ri na bicyklický diamin. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být dále transformovány na další jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tyto transformace zahrnují Stilleho, Suzukiho, Heckovy a Hegishiho kopulační reakce, kde všechny jsou dobře známy v oboru organické chemie. Ve schématech 10 až 12 jsou uvedeny reprezentativní způsoby takových transformací sloučenin podle předloženého vynálezu na jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu.
- 30 CZ 302072 B6
Schéma 10 (40)
Br (40)
R = alkyl
Pd(0) (40)
R*B(OH)2nebo p^”'·^
R'SnR3 R’ - aryl, heterocykl (42) R3
CH=CHR
PdCOAch λ /=<
<40) rch~ch2 y γ ;n V
R = alkv) P2N'Z^b Z“N
R alkyl . (46)
Sloučeniny obecného vzorce 40, 42 a 46, kde Y, Z, R3 a R4 jsou definovány v obecném vzorci III, A je kovalentní vazba a B je CH2CH2, substituent R je alkylová skupina a substituent R' je arylová skupina nebo a heterocykl, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 10. Bicyklické diaminy obecného vzorce 35 ze schémat 1 až 8, kde P? je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s BFNAPem, palladiem jako katalyzátorem, /erc-butoxidem sodným a dibromheterocyklem, např. sloučenina obecného vzorce 39, čímž se získají bromidy obecného vzorce 40. Bromidy obecného vzorce 40 se mohou nechat reagovat s organolithným činidlem a trialkylcínchloridem, čímž se získají stannany obecného vzorce 41, které se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42. Bromidy obecného vzorce 40 se mohou také nechat reagovat s organolithným činidlem, tri alkoxy borany a vodou, čímž se získají boronové kyseliny obecného vzorce 43. Boronové kyseliny obecného vzorce 43 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocykl ický m halogenidem (nebo triflátem), Čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.
Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickými boronovými kyselinami (nebo arylovou skupinou nebo heterocyklickými stannany), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.
Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a alkeny nebo alkyny, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 46.
-31 CZ 302072 B6
Alternativní způsob funkcionalizace heterocyklů, definovaných jako substituent R| v obecném vzorci III, které jsou kopulovány na bicyklické diaminy ze schématu 1 až 8, zahrnuje metalací řízenou do polohy ortho podle způsobu publikovaného v (Gribbl et aL, Tetrahedron Lett, (1980) 21, 4137). Metalované látky mohou být zachyceny různými elektrofily, čímž se získají meziprodukty, které mohou být dále zpracovávány podle způsobů ze schémat 10 až 12.
Schéma 11 io
Pd(Ph3P)4
Zn(CN)2 (40) -
1) RLi (40) -2) DMF R = alkyl
CN
(50) R3
Bromidy obecného vzorce 40 z schématu 10, mohou být dále zpracovávány na nitrily obecného vzorce 48. Nitrily obecného vzorce 48 mohou být podrobeny podmínkám, které jsou známé v oboru organické chemie, k získání karboxylových kyselin, esterů, amidů a aminomethylových sloučenin obecného vzorce 49. Aminomethylové sloučeniny obecného vzorce 49 se mohou nechat reagovat s trimethylsilylazidem podle způsobu publikovaného ve (Wittenberger a Donner, JOC (1993) 58, 4 139), čímž se získají tetrazoly obecného vzorce 49.
Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se také mohou dále zpracovávat na aldehydy 2() obecného vzorce 50, které se mohou nechat reagovat s tetrabrommetanem, trifenylfosfinem a butyllithiem podle způsobu publikovaného v {Tetrahedron Letí, (1972) 3 769-3 772), čímž se získají koncové alkyny obecného vzorce 51. Aldehydy obecného vzorce 50 se také mohou zpracovávat standardními způsoby na oximy, hydrazony, olefiny a mono-a di-substituované aminosloučeniny. K aldehydům obecného vzorce 50 se také mohou přidat Grignardova činidla, a tím získat sekundární alkoholy, které mohou být oxidovány na ketony.
Schéma 12
N=C(Ph)2
Pd(O), BINAP NaOtBu
(ΡΜ^ΟΝΗ
H2 nebo kyselina
NH2 pN'Z° /— N (54) R3
Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se mohou nechat reagovat s difenylmethaniminem a pak nechat reagovat s kyselinou nebo nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminy obecného vzorce 54. Aminy obecného vzorce 54 mohou být spojeny acylací, sulfnoací a/nebo alkylací známými způsoby z organické chemie. K připravení dalších sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být použity kombinace alkylací, sulfonací a acylací.
-32 CZ 302072 B6
Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu io Příklad 1 cz.S“2-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4--<']pyrrol—dihydrochlorid
Příklad IA c/.v-5-benzy ltetrahydropyrro lo[3,4-e]py rrol-1,3 (2//,3 a//)-d ion l//-Pyrrol-2,5-dion (8,0 g, 82 mmol) v díchlormethanu (220 ml) při teplotě 0 °C se nechá reago20 vat s trifluoroctovou kyselinou (0,93 g, 8,2 mmol), nechá reagovat s 7V-benzyl-/V-(methoxymethyl)-/V-[(trimethylsilyl)methyl]aminem (26 g, 110 mmol), připraveným podle (Organic
Synthesis (1988), 67, 133-135) v díchlormethanu (15 ml) po kapkách po dobu 30 minut. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje směsí ethylacetátu a hexanů (3:7, 50 ml), ochladí na teplotu 0°C a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (5,86 g, 31 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
Příklad IB c/.v-2-benzyloktahydropyrrolo[3.4-c]pyrrol
Suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (2,87 g, 76 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) se nechá po částech reagovat s produktem podle příkladu 1A (5,80 g, 25 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 3,5 hodiny, ochladí v ledu a zháší přidáním dostatečného množství vody (2,9 ml), 15% NaOH (2,9 ml) a vody (8,7 ml). Směs se filtruje a pevné látky promyjí etherem (200 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,59 g, 90% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 203 (M+H)+.
Příklad IC /erc~butyl-cw-5-benzyIhexahydropyrrolo[3,4-c]pyirol~2(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu IB (4,59 g, 23 mmol) v díchlormethanu (80ml) se nechá reagovat s diterc-butyl-d i karbonátem (5,2 g, 24 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, hexan:ethylacetát (7:3)), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,89 g, 71% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
- jj CZ 302072 B6
Příklad ID /ďrcbutyl-t7A-hexahydropyrrolo[3,4-f]pyrrol-2(l/7)-karboxylát
Produkt podle příkladu IC (4,89 g, 16,2 mmol) v ethanolu (150 ml) se nechá reagovat s 10%
Pd/C (0,45 g) pří pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) přes noc. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes malou vrstvu silikagelu etherem, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky io (3,01 g, 88% výtěžek). 'H NMR (CDCb 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,75 (m, 4H), 3,09 (m, 2H),
3,20 (br d, J=11 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)'.
Příklad IE
Zí?rc-butyl-fřs-5-(3-pyridyl)liexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(]//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 1D (0,52 g, 2,45 mmol) v toluenu (30 ml) se koncentruje destilací pod atmosférou dusíku (101,3 kPa) na objem přibližně 20 ml. Roztok se ochladí na teplotu 35 °C a nechá reagovat s tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3)(45 mg, 0,049 mmol) dostupný u Alfa Aesar a 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l '-binaftyl-(BINAP)(75 mg, 0,12 mmol) dostupný u Strem Chemicals. Směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 10 minut a pak ochladí na teplotu 35 °C. Terc-butoxid sodný (371 mg, 3,86 mmol) a 3-brompyridin (426 mg, 2,70 mmol), oba od Aldrich Chemical Co., se přidají a směs se zahřívá na teplotu 85 °C pod atmosférou dusíku po
2? dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a filtruje přes křemelinu a promyje ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá červený olej, který se čistí chromatografií (SiO2, 6% MeOH/CH2CI2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (0,62 g, 87% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)'.
w
Příklad 1F c/.s-2-(3-pyridyl)oktahydropyrro]o[3.4-<']pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu IE (310 mg, 1,07 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s roztokem HCl v L4—dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbylé pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (203 mg, 72% výtěžek). Teplota tání 250 až 252 °C (dec); 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,57 (dd, J=1 1,3 Hz, 2H),
3,65 (m, 4H), 7,78 (m, IH), 7,83 (dd, >8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, >5 Hz, IH), 8,12 (d, J=3 Hz, IH);
MS(DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. Vypočteno pro CnH|5N3’2HCl: C,50,39; H, 6,54; N, 16,03. Zjištěno: C, 50,25; H, 6,36; N, 15,95.
Příklad 2 c/A-2-methyl-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu IE (200 mg, 0,69 mmol) se nechá reagovat s 88% kyselinou mravenčí 50 (1,8 ml) a 37% formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 3 hodin. Ro2tok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná světle žlutá pevná látka se protřepá v 20% vodném roztoku KOH (5 ml) a extrahuje do ethylacetátu (2 x 20 ml). Organické se spojí, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml), nechá reagovat s HC1/1,4-dioxanem (4M, 2 ml) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:20), čímž se získá požadovaná
-34CZ 302072 B6 sloučenina ve formě bělavé, hydroskopické pevné látky. Teplota tání 207 až 209 °C; Ή NMR (volná fáze, CDCh, 300 MHz) 6 2,35 (s, 3H), 2,48 (dd, >9,3 Hz, 2H), 2,72 (dd, >10,8 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,23 (dd, >10,3 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 6,90 (br d, >9 Hz, IH), 7,11 (dd, >8,4 Hz, IH), 7,98 (d, >4 Hz, IH), 8,06 (d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. Vypočteno pro C]2H17N3*2HCl*0,8H2O: C, 49,59; H, 7,14; N, 14,46. Zjištěno: C,
49,44; H, 6,79; N, 14,29.
Příklad 3 io c7s-2-(6-chIor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-<?]pyrroi-hydrochIorid
Příklad 3 A
7erc-buty l-cz$-5-(6-ch lor-3-pyridy l)hexahydropy rrolo[3,4-c] pyrro l-2( 1 //)-karboxy l át
Produkt podle příkladu ID (1,70 g, 8 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (2,11 g, 8,8 mmol) připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7 493-7 496) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (1,18 g, 46% výtěžek). MS (DCÍ/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+.
Příklad 3B c/5-2-(6-chIor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-r]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 3A (360 mg, 1,11 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplo30 tě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žluté pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (2:1) po reakci s uhlím, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 69% výtěžek). Teplota tání 230 až 236 °C (dec); 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,45 (dd, >9,3 Hz, IH), 7,52 (d, >9 Hz, IH), 7,90 (d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHuNaCbHCl: C,
50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno: C, 50,54; H, 5,86; N, 16,03.
Příklad 4 c7s-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-<]pyrrol-dihydrochIorid
Příklad 4A c z.v-2-(6-chlor-3-py ridy l)-5-methyloktahydropy rro lo[3,4-e]pyrrol
Produkt podle příkladu 3A (207 mg, 0,64 mmol) se nechá reagovat s 88% kyselinou mravenčí (1,8 ml) a formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá při teplotě 95 °C po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se čistí chromatografií (SiO2,
CH2Cl2:MeOH:Et2NH, 94:5:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (135 mg, 88% výtěžek). (DČI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+.
-35 CZ 302072 B6
Příklad 4B c7\-2-(6-chlor-3--pyridyl>-5-methyloktahydropyrrolo[3,4^ť]pyrrot-dihvdrochlorid
Produkt podle příkladu 4A (30 mg, 0,12 mmol) v ethylacetátu (2 ml) se nechá reagovat s přebytkem směsi HCI a 1,4-dioxanu (4M, 0,7 ml). Přidá se další ethylacetát (2 ml) a po několika minutách se pevné látky začnou oddělovat. Směs se ochladí v ledu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bílé pevné látky (25 mg, 64% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, io 300 MHz) δ 2,92 & 2,96 (dvě s, 3H, endo a exo soli), 3,25 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,62 (m, 3H),
3,98 (m, IH), 7,48 (m, 2H), 7,89 (t, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH)) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CPH16N3CM,8 HCI; C, 47,51; H, 5,91; N, 13,85. Zjištěno: C, 47,88; H, 5,81; N, 13,68.
Příklad 5 c/.v-2-(3-chinolyl)oktahydropyíTolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 5A
Zcrc-butyl-c/5-5-(3-chinolyl)hexahydropyrrolo[3,4-c,]pyrrol-2(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (250 mg, 1,18 mmol) a 3 bromchinolin (270 mg, 1,3 mmol), dostupný u Aldrich Chemical Co., se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (360 mg, 90% výtěžek). MS (DCI/NH)) m/z 340 (M+H)+.
Příklad 5B cís-2-(3-ch ino lyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol~dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 5A (360 mg, 1,06 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (1:1,20 ml) se 3? nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 2 hodinovém míchání pri pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 68% výtěžek). Teplota tání > 260 °C; ‘HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 3,38 (m, 4H), 3,70 (m, 6H), 7,69 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,15 (br s, IH), 8,82 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C|5H17N3*2HCI: C, 56,88; H, 6,28; N, 13,27. Zjištěno: C, 57,18; H, 6,1I;N, 13,46.
Příklad 6 cZs-2-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ť]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 6A /m:-butyT-cZs’-5-[5-Jbenzyloxy)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2( 17/>-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (1,0 g, 4,7 mmol) a 3-(benzyloxy} 5 brompyridin (l,37g, 5,2 mmol), připravený podle (US 5 733 912), se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž
- 36 CZ 302072 B6 se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (1,5 g, 81 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+.
Příklad 6B ím:-butyl-cZs-5-(5“hydroxy-3-pyridyl)hexahydropyaolo[3,4-c]pyrrol-2(lZ/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 6A (1,3 g, 3,8 mmol) v 2-propanolu (100 ml) se nechá reagovat s 10% io Pd/C (0,65 g) a pak míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje minimálním množstvím ethylacetátu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,76 g, 66% výtěžek). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,05 (m, 2H), 3,20 (dd, J= 10,5 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,51 (dd, J=10,7 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 6,42 (t, J=3 Hz, 1H), 7,40 (d, J-3 Hz, 1H), 7,43 (d, J=3 Hz, 1H).
Příklad 6C
6’Ás-2-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3.4-í’3pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 6B (150 mg, 0,49 mmol) ve směsi ethylacetátu a methanolu (1 :2,15 ml) se nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 1 ml, 4 mmol). Směs se míchá pri pokojové teplotě přes noc a pak ochladí v ledu k dosažení úplné precipitace. Směs se filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (136 mg, 99% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 3,30 (m, 4H), 3,51 (dd, J=10,3 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H). 7,06 (t, J=3 Hz, IH). 7,62 (d, J=3 Hz, IH), 7,69 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCl/NHJ m/z 206 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci,Hi4N3O*2HC1-0,5 H2O: C, 46,01; H, 6,32; N, 14,63. Zjištěno: C, 46,29; H, 6,49; N, 14,33.
Příklad 7 c/v-2-(5-methoxy-3-py ridy l)oktahy dropy rrolo[3,4-c|pyrrol-di hydrochlorid
Příklad 7A
3-brom-5-methoxypyridin
4o Roztok methanolu (180 ml) se nechá po částech reagovat s kuličkami sodíku (4,7 g, 0,20 mol), zahušťuje do sucha, azeotropuje s toluenem (i 00 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku. Methoxid sodný v suchém DMF (130 ml) se nechá reagovat s 3,5-dibrompyridinem (32 g, 135 mmol), z Avocado Chemicals. Po zahřívání při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin se směs nalije do směsi ledu a vody (300 g) a filtruje. Filtrační koláč se suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (15,6 g, 62% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)+.
Příklad 7B zerc-huty l-<;/£-5-(5-methoxy-3-pyridyt)hexahydropynOlo[3,4-<]pyrrol-2( 17/)-kar boxy lát
Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 7A (290 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (310 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
-37CZ 302072 B6
Příklad 7C cZs’-2-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ť]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 7B (310 mg, 0,97 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (150 mg, 53% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,58 (dd, J-10,3 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 7,21 (t, J=3 Hz, IH), 7,78 (d, J-3 Hz, IH), 7,85 (d, J-3 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 220 (M+H)'; Anal. vypočteno pro Cl2Hl7N3O2*HC1: C, 49,33; H, 6,55; N, 14,38. Zjištěno: C, 49,06; H, 6,48; N, 14,19.
Příklad 8 eZv-2-(5-ethoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-č,]pyrrol-dihydrochIorid
Příklad 8A
3-brom-5-ethoxypyridin
Ethanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A, čímž se získá požadovaná sloučenina (69% výtěžek). MS (DC1/NH3) m/z 202/204 (M+H)+.
Příklad 8B /erc-butyl-c/s-5-(5-ethoxy-3-pyridin)hexahydropyrrolo[3.4-cJpyrrol-2( 177)-karboxy lát
Produkt podle příkladu ID (600 mg, 2,8 mmol) a produkt podle příkladu 8A (625 mg, 3,1 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 64% výtěžek). MS (DCI/NH0 m/z 334 (M+Hf.
Příklad 8C c m-2-( 5-etho xy-3-py r i dy I )oktahy dropy rro 1 o [3,4-c] pyrrol-d i hydrochlorid
Produkt podle příkladu 8B (600 mg, 1,8 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (3:1,20 ml) se nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 1,5 hodinovém zahřívání pří refluxu se směs ochladí v ledu a filtruje, čímž se 'získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické látky (435 mg, 79% výtěžek). Teplota tání 226 až 227 °C; ‘HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1,57 (t, >7 Hz, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,55 (dd, J-10,3 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,25 (q, J=7 Hz, 2H), 7,19 (t, J=3 Hz, IH), 7,78 (d, J=3 Hz, IH), 7,84 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+Hf; Anal. vypočteno pro C13Hl9N3O-2HCI*0,5 H2O: C, 49,53; H, 7,03; N, 13,33. Zjištěno: C, 49,37; H, 6,90; N, 13,35.
Příklad 9 semi(fumarát) cw-2-(5-propoxy-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4 í'Jpyrrolu
-38CZ 302072 B6
Příklad 9A
3-brom-5-propoxy pyridin «-Propanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 4 hodiny. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody, extrahuje ethyletherem a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany:ethylacetát, 8:2), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (25% výtěžek). MS to (DCI/NH-0 m/z 216/218 (M+H)+.
Příklad 9B /ere-butyI-ew-5-(5-propoxy-3“pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-e]pyrrol-2( 1 ífFkar boxy lát
Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 9A (333 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (130 mg, 27% výtěžek). MS (DCl/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Příklad 9C semi(fumarát) c/s-3-(5-propyloxy-3-pyridin)-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu
Produkt podle příkladu 9B (130 mg, 0,38 mmol) v ethylacetátu (8 ml) a ethanolu (2 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 1 ml, l mmol). Po 3 hodinovém zahřívání při refluxu se směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá hygroskopický olej, který se nanese na silikagel a eluuje směsí CH2Cl2:EtOH:NH4OH (96:3:0,5), čímž se získá volná báze (70 mg), která se jo ve směsi ethylacetátu (8 ml) a methanolu (1 ml) nechá po kapkách reagovat s roztokem kyseliny fumarové (34 mg, 1 ekviv.) v methanolu (1,2 ml). Roztok se zředí diethyletherem a krystalizuje.
Směs se filtruje a filtrační koláč suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (50 mg, 31% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,06 (t, J=7 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,99 (t, J=7 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,68 (t, J=3 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ά(4Η2|Ν3Ο·0,5 C4H4O4: C,
62,93; H, 7,59; N, 13,76. Zjištěno: C, 62,81; H, 7,57; N, 13,99.
Příklad 10 c/s-2-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 10A
3-brom-5-hydroxypyridin
3-(Benzyloxy)-5-brompyridÍn (15,0 g, 56,8 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 733 912), ve směsi 30% HBr a octové kyseliny (200 ml) se míchá pri pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem (500 ml) a výsledná bílá pevná látka (12,9g) se izoluje filtrací. Pevné látky v methanolu (300 ml) se nechají reagovat s koncentrovaným NH4OH (50 ml). Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (9,8 g, 89 %). MS (DCI/NH3) m/z 174/176 (M+Hf.
-39CZ 302072 B6
Příklad Ι0Β
-brom-2-chlor-3 hydroxypyridin
Produkt podle příkladu 10A (9,8 g, 56,3 mmol) se nechá reagovat svodným roztokem NaOCl (35 ml 10% roztoku), vodou (100 ml) a NaOH (2,40 g, 100 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, zháší kyselinou octovou (5 ml) a pak extrahuje ethylacetátem (500 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na io SiO2 (3% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (11,20 g, 96 %). MS (DCI/NH0 m/z 208, 210 (M+H)\
Příklad 10C
5-brom-2-chlor-3-methoxy pyridin
Suspenze hydridu sodného (181 mg, 7,5 mmol) v suchém DMF (30 ml) a diethyletheru (6 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 1 OB (1,2 g, 5,8 mmol) v diethyletheru (5 ml).
Po hodinovém míchání při pokojové teplotě 30 minut se reakční směs nechá reagovat s roztokem jodmethanu (1,06 g, 7,5 mmol) v diethyletheru (3 ml) a v míchání se pokračuje o 30 minut déle. Reakce se zháší vodou (20 ml), extrahuje diethyletherem (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na SiO2 (ethylacetáthexan, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,83 g, 65% výtěžek). MS (DCI/NH-0 m/z 222/224/226 (M+H).
Příklad 10D so /erc-butyl-<7s-5-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-t']pyrrol-2( 1H)karboxylát
Produkt podle příkladu ID (864 mg, 4,1 mmol) a produkt podle příkladu 10C (1,0 g, 4,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg, 34% výtěžek). MS (DC1/NH3) m/z 354/356 (M+H)\
Příklad 10E
C7.V-2 (6-chlor-5-inethoxy- 3 -pyridyl)oktahydropyrrolof3,4-<-3pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 10D (480 mg, 1,36 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (325 mg, 73%). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,96 (d, J=3 Hz,
IH), 7,47 (d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 254/256 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CuHuNOCKHCl: C, 44,12; H, 5,55; N, 12,86. Zjištěno: C, 44,01; H, 5,69; N, 12,72.
Příklad 11
6/5-2-( 6-chlor-5-methy l-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[ 3,4-<]pyrrol-di hydrochlorid
-40CZ 302072 B6
Příklad 1 ΙΑ
5-brom-2-hydroxy-3~methylpyridin
2-Amino-5-brom-3-methy (pyridin (5,0 g, 26,7 mmol) v 2,6M H2SO4 (70 ml) se nechá reagovat s dusitanem sodným (5,0 g, 72,5 mmol) ve vodě (10 ml) po kapkách při teplotě 0°C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrační koláč promyje studenou vodou. Filtrační koláč se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (4,2 g, 84% výtěžek). MS (DCl/NFh) m/z 188/190 (M+H)+.
Příklad 11B 15
5-brom-2-chlor-3-methylpyridin
Produkt podle příkladu 11A (4,1 g, 221,8 mmol) v DMF (40 ml) se nechá reagovat soxidchloridem fosforečným (10 g, 65,4 mmol) po kapkách při teplotě 0 °C. Po 2 hodinách zahřívání zo při teplotě 120 °C se směs ochladí a nalije do směsi ledu a vody. Směs se zalkalizuje NH4OH, filtruje a filtrační koláč promyje ledovou vodou. Vzniklá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), promyje solankou, suší (MgSO4), roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu s dichlormethanem a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,48 g, 78% výtěžek): *HNMR(CDCl3, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 7,70 (m, IH),
8,31 (d, J=3 Hz, IH),
Příklad 11C í,erc-butyl-cZs-5-(6-chlor-5-methyl_3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-c]pyrrol-2( 177)-1 karboxylát
Produkt podle příkladu ID (320 mg, 1,5 mmol) a produkt podle příkladu 11B (340 mg, 1,7 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 37% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)\
Příklad 1 ID c/5-2-(6-chlor“5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-í?]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 11C (190 mg, 0,56 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, čímž se získá, po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (135 mg, 77% výtěžek). ]H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,42 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,50 (m, 4H),
3,62 (m, 2H), 7,46 (br s, IH), 7,78 (br d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)*;
Anal. vypočteno pro ^2Η|6Ν3Ο*2 HCl: C, 46,40; H, 5,84; N, 13,53. Zjištěno: C, 46,55; H, 5,93; N, 13,54.
Příklad 12 c/s-2-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
-41 CZ 302072 B6
Příklad 12A
3-brom-5-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin
2,2,2-Trifluorethanol a 3.5—d i brom pyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7 A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 20 hodin při 100 °C. Reakce se zháší nalitím do směsi ledu a vody, extrahuje ethyletherem a koncentruje. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany: ethylacetát, 8:2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (70% výtěžek). MS (DC1/NHJ m/z 256/258 (M+H)\
Příklad 12B /tjrc-butyl-cÁv-5-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pynOl-2(l//)karboxy lát
Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 12A (397 mg, 1,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg, 88% výtěžek).
Příklad I2C
C75—2—[5—(2,2,2—tri fluorethoxy)—3—pyridyl]oktahydropyrTolo[3,4—c]pyrrol—dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 12B (480 mg, 1,24 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, čímž se získá, po krystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (240 mg, 54% výtěžek). Teplota tání 233 až 234 °C (dec); 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,63 (m, 6H), 4,85 (q, J-8 Hz, 2H), 7,34 (t, >3 Hz, IH), 7,89 (d, >3 Hz, IH), 7,97 (d, J-3 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 288 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C,3HI6N3OF3*2HC1: C, 43,35; H, 5,04; Ν, 11,67. Zjištěno: C, 43,27; H, 5,23; Ν, 11,46.
Příklad 13 c/s-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynolo[3,4-ó]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 13A cA-l-benzyl-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—6]pyrrol c7A-l-Benzyloktahydropyrrolo[3,4-Z>]pynOÍ (500 mg, 2,48 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), a 2-chlor-5-jodpyridin (643 mg, 2,69 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Letí, (1993), 34, 7 493-7 496), se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky (508 mg, 65% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 314, 316 (M+H)+.
-42 CZ 302072 B6
Příklad 13B cis-7-( 6-chlor-3-pyridyl)-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan
Produkt podle příkladu 13A (506 mg, 1,62 mmol) v chloroformu (10 ml) se nechá reagovat s 1chlorethylchloroformiátem (Aldrich; 1,35 ml, 12,5 mmol) při pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se míchá s methanolem (10 ml) po dobu 60 hodin. Po koncentraci roztoku za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií (SiO2, 95:5:0,5 CH2CI2:MeOH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje, který stáním ztuhne (222 mg, 61 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)+.
Příklad 13C cw-5~(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-č>]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 13B (202 mg, 0,906 mmol) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4-dioxanu (Aldrich; 4 M, 240 μΙ, 0,96 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (151 mg, 64% výtěžek), 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) 6 2,05(m, lH),2,36(m, lH),3,37(m, 6H), 3,86 (d, >12 Hz, 1H), 4,42 (t, >6 Hz, 1H),7,23 (dd, >9,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9 Hz, 1H), 7,83 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NHi) m/z 224, 226 (M+H)T; Anal. vypočteno pro CuHi4ClN3*HCI: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno: C, 50,73; H, 5,86; N, 16,12.
Příklad 14 (3 a/ř,6a/ř)-5~(6-chlor-3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-d ihydrochlorid
Příklad 14A ethy 1- {[(1 Rf-1 -fe ny 1 ethy l]am i no} acetát
Ethyl-bromacetát (4,14 g; 24,8 mmol) se nechá reagovat s (R)-a-methylbenzylaminem (3 g, 24,8 mmol) a ethyldiizopropy,aminem (3,2 g; 24,8 mmol) v toluenu (100 ml). Po 18 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (SiO2, 20% ethylacetát/pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+.
Příklad 14B {[(1Rf-1 -fenylethyljamino) octová kysel ina
Produkt podle příkladu 14A (4,5 g; 15,6 mmol) ve vodě (100 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučeniny ve formě bílé pevné látky (2,7 g; 80% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 180 (M+H)\
-43 CZ 302072 Β6
Příklad 14C ethyl-ť/.s-]-[( 1 /?)-l-fenylelhvl]hexahydropyrrolo[3.4 ^jpyrrot-5(l//) karboxylát
Produkt podle příkladu 14B (27,5 g, 154 mmol) a ethylallyl-(2-oxoethyl)karbamát (26,3 g, 154 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), v toluenu (500 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (45 g) téměř jako směs diastereoizomerů (1:1), které se izolují zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi 30% ethylacetátu v pentanu.
Rychlejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rf=0,42, pentan:ethylacetát (3:7) I7g, 38% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (/?, /?) rentgenovou difrakcí podle způsobu z příkladu 14E. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)‘.
Pomalejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rt-0.21, pentan: ethy lacetát (3:7) 17,8 g, 40% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (S, //) rentgenovou difrakcí podle způsobu z příkladu 15B. MS(DCI/NH3) m/z289 (M+H)\
Příklad 14D (3a/?,6a/Č)-l-[( 1 /?)-l-fenylethyl]oktahydropynOlo[3,4-Z>]pyrrol
Rychlejší diastereomer podle příkladu 14C (17 g, 59,0 mmol) v kyselině chlorovodíkové (I2N, 200 ml) se zahřívá v olejové lázni při teplotě 120 °C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu 20 °C a koncentruje za sníženého tlaku k odstranění přebytku HCl. Zbytek se vytřepá v 10% Na2CO) (100 ml) a extrahuje CH2CI2 (3 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší (Na2CO3) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, eluuje směsí CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,4 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
Příklad 14E (3 a/ř,6a/?)-5-[(4-nitrofenyl)sulfony!]-!-[(1 /?)—1 -feny lethy loktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol
Produkt podle příkladu 14D se zpracovává podle způsobu z příkladu I5B, čímž se získá požadovaná sloučenina. Absolutní konfigurace se stanoví (/?, /?) rentgenovou strukturní analýzou podle způsobu z příkladu 15B.
Příklad 14F (3a/?,6a/?)-1-[( 1 Λ)-1-feny lethy l]-5-{trifluoracetyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol
Produkt podle příkladu 14D (11,3 g, 52 mmol) a triethylamin (6,8 g, 68 mmol) v bezvodém THF (200 ml) při teplotě 0 až 5 °C se nechá po kapkách reagovat s anhydridem trífluoroctové kyseliny (25,2 g, 63 mmol). Reakční směs se přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. THF se odstraní za sníženého tlaku a odstraní CH2CI2 (200 ml), Methylenchlorid se promyje solankou, suší (MgSO4) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, mobilní fází 5 až 15% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (13,7 g, 84% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)\
-44CZ 302072 B6
Příklad 14G terc-butyl-(3a/?,6a/?)-5-(trifluoracetyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14F (11,2 g; 35,8 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonát (8,58 g, 39,4 mmol) v methanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,6 g). Směs se míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při teplotě 25 °C po dobu 18 hodin. Po filtraci se. roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografíí (SiO2, 2:1 ethylacetáfchexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě krystalické pevné látky (9,88 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+.
Příklad 14H tett?-butyl-(3a/ř,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14G (9,88 g, 32 mmol) v methanolu (200 ml) a vodě (40 ml) se nechá reagovat s pevným uhličitanem draselným (4,86 g; 35 mmol). Po 18 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a nakonec toluenem (100 ml). Suchý prášek se míchá ve směsi 20% MeOH v CH2CI2 (100 ml), filtruje a filtrační koláč se promyje směsí 20% MeOH vCH2Cl2 (100 ml). Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. MS (DCI/NH3) m/z 213(M+H)+.
Příklad 141 terc-buty !-{3a/?,6aA)-5-(6-chlor“3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-ójpyrrol-1 (2//)-karboxy lát Produkt podle příkladu 14H (2 g, 4,9 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (1,55 g, 6,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že se použije větší množství terc-butoxidu sodného (1,24 g, 12,9 mmol). Surový produkt se čistí chromatografíí (SiO2, 20% ethylacetát v pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 38% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+.
Příklad 14J (3a/ř,6a/?)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 141 (211 mg, 0,65 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s HCI v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 4hodinovém míchání při pokojové teplotě se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (165 mg, 85% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,4 (m, 6H), 3,89 (dd, J=12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J=6 Hz, IH), 7,36 (dd, J=9,3 Hz; IH), 7,45 (d, J=9 Hz, IH), 7,9 (d, J=3 Hz. IH); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C,,H14C1N3’2HCI: C, 44,48; H, 5,39; N, 14,15. Zjištěno: C, 44,18; H, 5,35; N, 14,05.
Příklad 15 (3 aS, 6a5)-5-(6-chlor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo [3,4-6] pyrrol-di hydrochlorid
-45CZ 302072 Β6
Příklad 15A (3aA,6a<S— 1 —f(1 /?)-1-fenylethy] !oktahydropyrrolo[3,4 -ó]pyrrol
Pomalejší diastereomer podle příkladu 14C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14D, Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,3 g, 76% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)'.
Příklad 15B (3 a5,6a5)-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-l -(1Λ)-1 -feny lethy l]oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol
Produkt podle příkladu 15A (148 mg, 0,68 mmol) a triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s 4-nitrobenzensulfonylchloridem (166 mg, 0,75 mmol) v dichlormethanu (2 ml) v průběhu 1 minuty. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se směs zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje 5% NaHCCh (10 ml), solankou (10 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (270 mg, 98 %). Vhodné monokrystaly pro rentgenostrukturní analýzu se získají pomalým odpařováním z ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm.-401,48. C2oH23N3O4S, rozměry krystalu 0,60 x 0,10 x 0,10 mm, orthorhombická, P2,2,2, (#19), a = 0,5403l(5), b= 1,6168(2), c = 2,2687 (2) nm, V=l,9818 (3) nn?, Z=4, Dvyp = 1,345 g/cm ’. Krystalografická data byla získána při Mo K a záření (λ = 0,71069). Doladění struktury bylo provedeno metodou nej menších čtverců s plnou matricí 253 parametrů na 2005 reflexí s I> 3,00 σ (1), Čímž se získá R ~ 0,117, Rw = 0,123.
Příklad I5C (3aS,6aÓV14(l/čblfenylethyl]-54trifluoracetyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pytTol
Produkt podle příkladu 15A (11,3 g, 52 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14F, čímž se získá požadovaná sloučenina (11,2 g, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
Příklad 15D /erc-bu ty l-( 3 a5,6a.S>--5--<tri fl u oracety 1 )h e xahyd ropy rro lo [3,4-b] py rro I-1 (2//)-karboxy I át
Produkt podle příkladu 15C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14G, čímž se získá požadovaná sloučenina (97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+.
Příklad 15E terc-buty l-(3aS,6aS')-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2//)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 15D se zpracovává podle způsobu z příkladu 14H, čímž se získá požadovaná sloučenina.
-46CZ 302072 B6
Příklad 15F /erc-buty I-QaS, 6aS)-5-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l(2H)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E se zpracovává podle způsobu z příkladu 141, čímž se získá požadovaná sloučenina (49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+.
io Příklad 15G (3a5,6aS>-5-<6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á3pynOl-díhydrochlorid
Produkt podle příkladu 15F se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadoi5 vana sloučenina (45% výtěžek). HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,4 (m, 6H), 3,89 (d, J=12 Hz, IH), 4,45 (t, J=6 Hz, IH), 7,4 (m, 2H), 7,9 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci,Ht4ClN3H,7 HCl: C, 46,19; H, 5,59; N, 14,69. Zjištěno: C, 46,27; H, 5,66; N, 14,70.
Příklad 16 c/5-1-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4~ů]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 16A terc-butyl-c/s-l-(6-chlor-3-pyrídyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-5( IT/ykarboxvlát rerc-Butyl—cj'y-hexahydropyrrolo[3,4 -/í]pyrrol-5(l/7)-karboxylát (550 mg, 2,60 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), a 2-chlor-5-jodpyridin (660 mg, 2,76 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrcthedron Lett, (1993), 34, 74937496), se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pěny (750 mg, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+.
Příklad 16B č'A-l(6-chlor-3--pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol
Produkt podle příkladu 16A (745 mg, 2,31 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Směs se míchá po dobu 5 minut, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Směs se odpařuje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO2, 95:5:0,5 CH2CI2:MeOH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (384 mg, 74% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)\
Příklad 16C cis-1 -(6-ch lor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[ 3,4-óJpyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 16B (368 mg, 1,65 mmol) se nechá reagovat s roztokem HCl v 1,4-dioxanu (Aldrich; 4M, 0,43 ml, 1,72 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (300 mg, 70% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 2,02 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,33 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,69 (m, 1H),4,41 (td, J=6,2 Hz, IH),
-47CZ 302072 B6
7,14 (dd, J=9,3 Hz, IH), 7,29 (d, >9 Hz, IH), 7,73 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H/; Anal. vypočteno pro C„H,4CIN3’HCI: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno: C, 50,88: H, 5,78; N, 16,08.
Příklad 17 c/A-l-(6-chlor-3-pyridyl)~5-methyloktahydropyrrolo[3,>ň]pyrrol-hydrochlorid io Produkt podle příkladu 16C (114 mg, 0,44 mmol) v methanolu (3 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovat s kyanotrihydridoboritanem sodným (70 mg, 1,1 mmol) a formalinem (3 ml, 36 mmol). Po 16 hodinovém míchání pri pokojové teplotě se reakce zháší vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje do dichlormethanu (3 x 10 ml). Organické extrakty se spojí a suší nad uhličitanem draselným. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 95:5:0,5
CH2Cl2:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (80 mg, 77% výtěžek). Volná báze se pak nechá reagovat s roztokem HCl v 1,4-dioxanu (4M, 88 μΙ, 0,35 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (70 mg, 75% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,30-3,80 (brm, 7H), 4,43 (m, IH), 7,15 (dd, >8,3 Hz, IH), 7,29 (d, >8 Hz, IH), 7,74 (d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238, 240 (M+H)'; Anal. vypočteno pro C,2H,6C1N3-HCI: C,
52,57; H, 6,25; N, 15,33. Zjištěno: C, 52,59; H, 6,29; N, 15,26.
Příklad 18 bis(4-methylbenzensulfonát) (!Á,57?)-2-(3-pyrÍdyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad I8A (2S,3S)-l-(/erc-butoxykarbonyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxlylová kyselina
7?«rtA-3-hydroxy-<L)-proIin (10,0 g, 76,3 mmol) v THF (50 ml) se nechá reagovat s hydroxidem sodným (3,36 g, 84 mmol) ve vodě (34 ml) při pokojové teplotě. Po 10 minutách míchání se směs nechá po částech reagovat s di-terc-butyl-d i karbonátem (16,63 g, 76,3 mmol). Po 10 hodinovém míchání pri pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku, okyselí na pH 2 až 3 nasyceným roztokem KHSO4 (vodný) a extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí solankou (2x30 ml) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (12,3 g, 70 %), Teplota tání 156 až 157 °C.
Příklad 18B /ďrc-butyl-(2Á.3.S)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyf)pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 18A (7,73 g, 33,5 mmol) v suchém THF (100 ml) se nechá po kapkách po dobu 10 minut reagovat s komplexem boran-methylsulfidu (10M v THF, 7,4 ml, 74 mmol). Roztok se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny, pak ochladí na teplotu 10 až 20 °C. Methanol se opatrně přidává při teplotě 10 až 20 °C, dokud nelze pozorovat zřetelné uvolňování vodíku. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a bílý zbytek se míchá s vodou (50 ml) po dobu 10 minut a pak extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x10 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (7,24 g, 99% výtěžek), 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,82 (m, IH), 2,10 (m, IH), 3,45 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,30 (m, 1H); MS (DCI/NH,) m/z 218 (M+H).
-48CZ 302072 B6
Příklad 18C /erc-butyH2Á,3S)-3-[(methy Isulfony l)oxy]-2-{ [(methy Isulfony l)oxy] methyi }-l 5 pyrrol idinkarboxylát
Produkt podle příkladu 18B (4,6 g, 21,12 mmol) a triethylamin (9,0 g, 89,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml), 0 °C se nechá v průběhu 20 minut reagovat s methansulfonylchloridem (4,9 ml, 63,5 mmol). Po míchání při pokojové teplotě pres noc se směs zháší nasyceným roztoio kem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x10 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, hexany:ethylacetát 60:40), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (4,6 g, 58% výtěžek). *H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,48 (br s, 9H), 2,28 (m,
2H), 3,05 (br s, 3H), 3,08 (br s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,2(M,44 (m, 3H), 5,20 (m, IH); MS 15 (DCI/NH0 m/z 374 (M+H)+, 391 (M+NH4)+.
Příklad 18D /erc-buty l-(12?,57?)-6-benzy l-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-2-karboxy lát
Produkt podle příkladu 18C (4,5 g, 12 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (7,7 g, 36 mmol) a zahřívá při refluxu po dobu 20 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs odfiltruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, hexany:ethylacetát 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,4 g, 70% výtěžek). 'hNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4.5H), 1,60 (m. 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 4H), 3,98 (m, 1H), 4,20 <m, 1H), 7,20-7,42 (m, 5H); MS (DCl/NH,) m/z 289 (M+H)+.
Příklad 18E (1 A,5/ř)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 18D (1,00 g, 3,4 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s I2M HCI (1 ml) a zahřívá pri teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs koncentruje za sníženého tlaku a pak azeotropuje z izopropylacetátu. Zbytek se čistí by rekrystalizací ze směsi izopropylacetátu a heptanu (1:1), čímž se získá bílá pevná látka (0,74 g, 84% výtěžek). ’HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 2,20 (m, IH), 2,50 (m, IH), 3,90 (m, IH), 4,00 (m, lH),4,26(m, lH),4,50(m, IH), 4,76 (m, 3H), 5,10 (m, 1H), 7,40-7t60 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 189 (M+H)+.
Příklad 18F (1/Ž,5/(K>-benzyl-2A3~pyridy l)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 18E (260 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že k neutralizaci soli se použije větší množství /erc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Surový produkt se čistí chromatografíí (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26 g, 98% výtěžek). ’HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,10 (m, IH), 4,50 (m, IH), 7,007,60 (m, 9H); MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)\
-49CZ 302072 B6
Příklad 18G bis(4-methy lbenzensulfonát) (!/f,5/?)-2-(3-pyridyl}-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu I8F (0,26 g, 0,98 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,13 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs filtruje přes křemelinu za promytí ethanolem (2x10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek v izopropylalkoholu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (558 mg, 2,94 mmol). Směs se zahřívá, dokud se pevné látky nerozpustí, následně se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá po dobu 10 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 44% výtěžek). 'HNMR (CDiOD, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 2,45 (m, IH), 2,55 (m, 1H), 3,70 (dd, >11, 8,3, 0 Hz, 1H), 3,85 (m, IH), 4,08 (m, 1H),4,46 (dd, >11,8, 5,5 Hz, IH), 4,85 (m, IH), 5,30 (t, 6,6 Hz, IH), 7,24 (d, >7,8 Hz, 4H), 6,98 (br d, >8,0 Hz, 4H), 7,84 (m, 2H), 8,15 (m, IH), 8,22 (m, 1 H); MS (DCI/NHO m/z 176(M+H)+; Anal. vypočteno pro C,0HnN3«2 TsOH: C, 54,71; H, 5,70; N, 7,98. Zjištěno: C, 55,20; H, 5,51; N, 7,58.
Příklad 19 bis(4-methylbenzensulfonát) (1 /ř,5/?)-6-(6-chlor-3-pyridy t)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 19A terč--butyl—(1 /?,5/?>--2,6 diazabicyklof3.2.0]hcptan-2-karbo.\ylát
Produkt podle příkladu 18D (1,25 g, 4,3 mmol) v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,25 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se filtruje přes kremelinu a promyje ethanolem (2 x 10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,85 g, 99% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,98 (m, 0,5H), 4,20 (m, 0,5H), 7,20-7,42 (m, 5H); MS (DCI/NHO m/z 199 (M+H)h.
Příklad 19B /tjrc-butyl-( 17?,5/?)-6-(6-chlor-3-pyridy l)-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-2-karboxy lát
Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (288 mg, 1,2 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26 g, 84% výtěžek). 'H NMR(CDiOD. 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,95 (m, IH), 2,20 (dd, J=I3.5. 6,1 Hz, IH), 3,62 (m, IH), 3,70 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 4,78 (br t, J=5,1 Hz, IH), 6,90 (dd, >8,4, 3,1 Hz, IH), 7,22 (dd, >8,5, 0,7 Hz, IH), 7,59 (d, >3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 310/312 (M+H)1.
Příklad I9C bis(4-methylbenzensulfonát) (1 /?,5/?f-6-(6-'chlor-3-pyridyl>-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 19B (250 mg, 0,83 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (480 mg, 2,49 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin, ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se
-50CZ 302072 B6 několikrát azeotropuje v izopropylacetátu (10 ml) a pak krystalizuje ze směsi izopropylacetátu a heptanu (1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,17 g, 37% výtěžek). !H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,00 (m, IH), 2,40 (s, 6H), 2,45 (dd, >14,5, 6,0 Hz, IH), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,98 (d, >9,8, 2,2 Hz, IH), 4,15 (dd, >10,2, 2,3 Hz, ÍH), 4,58 (m, lH), 4,95 (m, IH), 7,09 (m, IH), 7,24 (d, >8,1 Hz, 4H), 7,32 (d, >8,8 Hz, IH), 7,68 (d, >3,3 Hz, IH), 7,72 (d, >8,3 Hz, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 210/212 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CioH|2N3Cl-2TsOH: C, 52,02; H, 5,09; N, 7,58. Zjištěno: C, 52,00; H, 5,27; N, 7,45.
Příklad 20 bis(4_methylbenzensulfonát) (l/ř,5/Č)-6-{3-pyridyl)-2,6-diazabícyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 20A terc-buty l-( 1/ř,5/?)-6-(3_pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptan-2-karboxy lát
Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (190 mg, 1,2 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,27 g, 99% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 1,95 (m, IH), 2,20 (dd, >13,0, 6,1 Hz, IH), 3,62 (m, IH), 3,70 (dd, >8,1, 1,7 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 4,78 (brt, >6,8 Hz, lH),6,90 (m, IH), 7,22 (ddd, >8,5, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,80 (d, >3,1 Hz, IH), 7,88 (dd, J=4,7, 0,7 Hz, IH); MS (DCI/NH-,) m/z 276 (M+H)+.
Příklad 20B bis(4-methylbenzensulfonát) (lJR,57?)-6-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 20A se zpracovává podle způsobu z příkladu 19C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,32 g, 62% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,49 (s, 6H), 2,50(dd, >14,7, 6,0 Hz, IH), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,14(m, IH), 4,34 (m, IH), 4,68(m, IH), 5,10 (t, >5,0 Hz, IH), 7,24 (d, >7,8 Hz, 4H), 7,70 (dd, >8,0, 1,8 Hz, 4H), 7,82 (m, 2H), 8,12 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Cl0H,3N3«2TsOH: C, 55,47; H, 5,63. Zjištěno: C, 55,81; H, 5,61.
Příklad 22 cís-6-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-lH-pyaolo[3,4-Ď]pyridin-dihydrochlorid
Příklad 22A /crc-butyl-c/5-6-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-l //-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-1 -karboxylát terč-Butyl-c/s-oktahydro-1 H--pyrrolo[3,4~ů]pyridin->karboxylát (374 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (EP 0603887 A2) a 5-brom-2-chlorpyridin (314 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1998), 39, 2 0592 062) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (273 mg, 49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 3381340 (M+H)+.
-51 CZ 302072 B6
Příklad 22B l m-ó-Jó <hlor-3-pyridyl)oktahydro-l// py rro lo [ 3,47 ] py r id i n-d i hydrochlorid
S
Produkt podle příkladu 22A v methanolu (I ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v etheru (IN, 4 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina (19) mg, 76% výtěžek). 'H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1,85 (m, 2H),
1,94 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,07 (m, lil), 3,32-3,58 (m, 4H), 3,70 (dd, >12, 5 Hz, IH), 3,98 (t, .1-5 Hz, IH), 7,24 (dd, >9,3 Hz, IH), 7,40 (d, >9 Hz, IH), 7,78 (d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 238/240 (M+H)'; Anal. vypočteno pro C12H16CIN3-2,1 HCI: C, 45,86; H, 5,80; N, 13,37. Zjištěno: C, 45,53; H, 6,10; N, 12,99.
Příklad 23 t7.s-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-Zř]pyridÍn-dihydrochlorid
Příklad 23 A
A?rc-butyl-<7.v-6-(3-pyridyl)oktahydro-l H-pyrrolo[3,4-Z>] py rid i n-l-karboxy lát
Produkt podle příkladu 22A (232 mg, 1,03 mmol) a 3-brompyridin (162 mg, 1,03 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 70% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 304 (M+H)'.
Příklad 23 B c7'.v-6-(3-pyridyl)oktahydro-lZ/-pyrrolo[3,4-6]pyridin-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 23A v methanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v etheru (IN, 35 4 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina (169 mg, 83% výtěžek). ‘HNMR (CD,OD, 300 MHz) δ 1,88 (m, 2H),
1,97 (m, 2Η), 2,95 (m, IH), 3,10 (m, IH), 3,34-3,70 (m, 4H), 3,83 (dd, >12, 5 Hz, 1Η), 4,06 (t, >5 Hz, IH), 7,75 (dd, >9,2 Hz, IH), 7,85 (dd, J-9,5 Hz, IH), 8,09 (d, >5 Hz, 1 H), 8,11 (d, >2 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 204 (M+H)'; Anal. vypočteno pro C,2HI7N,*2,I HCI: C, 51,50;
H, 6,88; Ν, 15,02. Zjištěno: C, 51,25; H, 6,71; N, 14,91.
Příklad 24 45 (3a/?,6afí>-5( 5,6-d ich lor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[ 3,4-7] pvrrol-hydrochlorid
-52CZ 302072 B6
Příklad 24A
Zerc-butyl-(3aA,6a/2)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-á] pyrrol-1 (2H)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H a 2,3-dichlor-5-jod pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 733 912), se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina v 42% výtěžek; MS (DCI/NH,) m/z 358/360/362 (M+H)\
Příklad 24B (3a/?,6a/0-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4~á]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 24A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (65% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,35 (m, 6H), 3,82 (dd, J=12, 1,5 Hz, IH), 4,42 (t, J=6 Hz, IH), 7,35 (d, J=3 Hz, IH), 7,8 (d, J-3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHnCbNS-HCl-O^ H2O: C, 43,47; H, 4,93; N, 13,83. Zjištěno: C, 43,82; H, 4,86; N,13,99.
Příklad 25 (3aS,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4- i]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 25A /í?z‘c-butyl-(3aS,6aS,)-5-{5,6-dÍchtor-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-á]pynOl-l(2H)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E a 2,3-dichlor-5-jodpyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 773 912), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1 (41% výtěžek), čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+.
Příklad 25B (3a5,6807-5-(5,6-dichIor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 25A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (78% výtěžek). ‘HNMRíCDjOD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H),2,35 (m, 1H),3,36 (m, 6H), 3,85 (dd, J=12, 1,5 Hz, IH), 4,42 (t, J=6 Hz, IH), 7,35 (d, >3 Hz, IH), 7,8 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C,,H!3C12N3‘HC1: C, 44,79; H, 4,75; N, 14,25. Zjištěno: C, 44,76; H, 4,79; N, 14,24.
Příklad 26 (3a5,6a5)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4_Z>]pyrrol-hydrochlorid
-53 CZ 302072 B6
Příklad 26A /('rí'-butyH3a.S’.6a5) 5 {6—chlor-5-mcthy 1-3 pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-l (2/7)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (41 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)*.
Příklad 26B (3a5,6a5)~5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-6]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 26A se zpracovává podle způsobu z příkladu I4J, čímž se získá požadovaná sloučenina (42% výtěžek). 'HNMRíCDsOD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,95 (dd, J=12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J=6 Hz, IH), 7,55 (d, J-3 Hz, IH), 7,85 (d, J-3 liz. IH); MS (DCI/NH.O m/z 238/240 (M+H)b; Anal. vypočteno pro C,2H,6C1N3<8 HCI: C, 47,146; H, 5,93; N, 13,84. Zjištěno: C, 47,24; H, 5,91; N, 13,69.
Příklad 27 (3a/ř,6aA)-5-{6-ch lor-5-methy 1-3-pyridy I )oktahydropy rrolo[3,4-6] py rrol-hydroch lorid
Příklad 27A /erc-butyl-(3a/?,6a/?)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol~l(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin se zpracovává podle způsobu z příkladu 1, čímž se získá požadovaná sloučenina (24% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+.
Příklad 27B (3a/?,6a/?)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 27A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadováná sloučenina (40% výtěžek). 'HNMR (CD,OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, >12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, >6 Hz, IH), 7,52 (d, J=3 Hz, IH), 7,82 (d, J=3 Hz, IH); MS (DC1/NH,) m/z 238/240 (M+H)*; Anal. vypočteno pro C|,H16CIN,'I,75 HCI: C, 47,74; H, 5,96; N, 13,92. Zjištěno: C, 47,57; H, 5,89;N, 13,62.
Příklad 28 (3a/?,6a7?)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochIorid
-54CZ 302072 B6
Příklad 28A /erc-butyl-(3a/?,6a/ž)-5-(3-pyridyl)hexahydropyiTolo[3,4-á]pyrrol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (800 mg, 1,96 mmol) a 3-brompyridín (400 mg, 2,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE (s modifikací: použijí se 2,1 ekviv. zcrc-butoxidu sodného (390 mg, 4,1 mmol)). Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, 4% MeOH v CH2C12), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (400 mg, 70 %). MS io (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 28B (3a/?,6aÁ)-5“(3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-Z4pyrTol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 28A (400 mg, 1,38 mmol) v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 4 ml). Po 2 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olej ovitý zbytek se Čistí chromatografií (SiO2, 90:10:1
CH2Cl2:MeOH:NH4OH), Čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (208 mg). Volná báze v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml). Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, a tím se získá světle žlutá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bělavé pevné látky (253 mg, 70% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,11 (m, IH), 2,40 (dq, >14,8 Hz, IH), 3,4 (m, 3H), 3,53 (dd, J=8,5 Hz, IH), 3,61 (m, IH), 3,71 (dd, >12,7 Hz, IH),
3,99 (dd, >12,2 Hz, IH), 4,52 (br t, >7 Hz, IH), 7,85 (m, 2H), 8,13 (m, IH), 8,18 (br s, IH); MS (DCI/NH,) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C,,H,5N3-2HCl-0,2 H20O C, 49,71; H, 6,60; N, 15,81. Zjištěno: C, 49,80; H, 6,59; N, 15,64.
Příklad 29 (3aA,6a/?)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrroÍ-dihydrochIorid
Příklad 29A řerc-buty l-(3a/?,6a/ř)-5-(5-methoxy-3-pyridy i)hexahydropyrro!o[3,4-ó]pyrrol-1 (2H)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (0,80 g, 1,96 mmol) a 3-brom-5-methoxypyridin (478 mg, 2,54 mmol) podle příkladu 7A se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE (s modifikací: použijí se 2,1 ekviv. ř-butoxidu sodného (400 mg, 4,2 mmol)), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (0,62 g, 100% výtěžek), MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 29B (3a/?,6a/?)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-£]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 29A (620 mg, 1,96 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný žlutý olej se čistí zrychlenou chromatografií (89:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (210 mg). Volná báze se rozpustí v ethanolu (3 ml) a nechá reagovat s HCI v 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol).
-55CZ 302072 B6
Po 30 minutovém míchání se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (3:1), ěímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (317 mg, 57% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,39 (dq, >13,7 Hz, IH), 3,35-3,45 (m, 3H), 3,52 (dd, >7,5 Hz, lil), 3,61 (m, IH), 3,69 (m, IH), 3,96 (br d, >13 Hz, lil), 4,00 (s, 3H), 4,49 (br t, >7 Hz, IH), 7,24 (m, lH), 7,83 (d, J-2 Hz, IH), 7,91 (d, >2 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 220 (M+H)*; Anal. vypočteno pro C,2Hi7N3O*2,6 HCI: C, 45,89; H, 6,29; N, 13,38. Zjištěno: C, 46,02; H, 6,23; N, 13,49.
io Příklad 30 (3aiV.6a5>-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ólpyrrol-4-methy lbenzensulfonát
Příklad 30A /crc-butyl (3axS’,6aiSr)-5-(3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4 /jpyrrol-l (2//) karbo\ylát
Produkt podle příkladu I5E (0,71 g, 3,30 mmol) v toluenu (33 ml) se nechá reagovat s tris(di2o benzylidenaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (61 mg, 0,10 mmol), 2,2bis(difenylfosfíno)-l,l -binaťtylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (83 mg, 0,10 mmol), 3-brompyridinem (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,58 g, 3,70 mmol) a /erc-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,54 g, 5,60 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2CI2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,87 g, 91 % výtěžek). MS (DC1/NH3) m/z 290 (M+H) .
io Příklad 30B (3a5,6aiS>5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3.4-/'jpyrrol—4—methy lbenzensulfonát
Produkt podle příkladu 30A (0,87 g, 3,0 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s trifluor35 octovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání pri pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10% MeOH/CH2Cl2/l % NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,45 g, 79% výtěžek). Sůl se vytvoří smícháním s 4-methyibenzensulfonovou kyselinou a krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:7). Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
•io 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, IH), 2,38-2,42 (m, 1H), 3,25-3,41 (m, 5H), 3,50 (dd, >3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 4,42 (t, >6,0 Hz, IH), 7,27 (dd, >2,0, 11,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, >2,0, 9,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, >2,0, 5,0 Hz, 1H), 8,04 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H/; Anal. vypočteno pro CuH|5N3-l,15 TsOH: C, 59,08; H, 6,30; N, 10,85. Zjištěno: C, 58,89; H, 6,41; N, 10,96.
Příklad 31
4-methy lbenzensulfonát (3a5,6aó>-5-(5--brom-3-pyridy l)oktahydropy rrolo[3,4-ó]py rrol u
- 56CZ 302072 B6
Příklad 31A
Zerc-butyl-(3a5,6aÓ)-5-(5-brom-3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-ó]py rrol-1-(2H)-karboxy lát
Produkt podle příkladu I5E (0,56 g, 2,70 mmol) v toluenu (27 ml) se nechá reagovat stris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (50 mg, 0,10 mmol), 2,2'bis(difenylfosfino)-l,T-binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (68 mg, 0,10 mmol), 3,5-dibrompyridinem (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,69 g, 2,90 mmol) a fórc-butoxidem io sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,44 g, 4,60 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání pri teplotě 80 °C se reakční směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,47 g, 47% výtěžek). MS (DCI/NH0 m/z 368/370 (M+Hf.
Příklad 31B
4-methylbenzensulfonát (3aS,6&S)_5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol
Produkt podle příkladu 31A (0,47 g, 1,30 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10%MeOH/CH2CI2/l %NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,32 g, 91% výtěžek). Sůl vznikne smícháním s 4-methylbenzen sulfonovou kyselinou. Krystalizaci ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky. ‘H NMR (CD,OD, 300 MHz) δ 1,98-2,14 (m, IH), 2,30-2,42 (m, IH), 3,25-3,52 (m, 6H), 3,85 (d, >15,0 Hz, IH), 4,43 (t, >6,0 Hz, IH), 7,42 (d, >2,0 Hz, IH), 8,00 (d, >3,0, IH), 8,05 (d, >2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 268/270 (M+Hf; Anal. vypočteno pro
CtlH14N3Br-1,0 TsOH-1,0 EtOH: C, 49,38; H, 5,80; N, 8,64. Zjištěno: C, 49,60; H, 5,99; N,
8,83.
Příklad 32
4-methylbenzensulfonát (3aS,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolu
Příklad 32A
Zerc-butyl-(3a5',6aS>-5-(5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrol-l-(2H)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E (0,549 g, 2,30 mmol) v toluenu (23 ml) se nechá reagovat s tris45 (dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (43 mg, 0,10 mmol), 2,2 bis(difenylfosfino)-l,l -binaftylem (ΒΓΝΑΡ, dostupný u Strem Chemicals) (58 mg, 0,10 mmol), 3-brom_5-methoxy pyridinem podle příkladu 7A (0,43 g, 2,30 mmol) a fórc-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,38 g, 3,90 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání pri teplotě 80 °C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO4) a kon50 centruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,42 g, 57% výtěžek). MS (DCI/NH?) m/z 320 (M+Hf.
-57CZ 302072 R6
Příklad 32B
4-methylbenzensulfonát (3a.S\6a,V)-5'<5-inethoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo|314-b]pyrrol
Produkt podle příkladu 32A (0,47 g, 1,50 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,22 g, 63% výtěžek). Sůl vznikne smícháním s 4-methylbenzensulfonovou kyselinou. Krystalizaci ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky. 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,09-2,12 (m, IH), 2,30-2,42 (m, IH), 3,32-3,55 (m, 6H), 3,85-3,93 (m, 4H), 4,43 (t, >6,0 Hz, IH), 6,89 (d, >2,0 Hz, IH), 7,70 (d, >2,0, IH), 7,75 (d, >2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH.·,) m/z 220 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Cl2H,7N3O«l,0 TsOH-1,0 H2O: C, 55,73; H, 6,65; N, 10,26. Zjištěno: C, 55,85; H, 6,89; N, 10,02.
Příklad 33 tris(4-methylbenzensulfonát) (ch’>3-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 33A
1-zerc-butyl—4~ ethy 1-3-oxo> ,4-piperidindikarboxylát
Ethyl-I-benzyl-3-oxopiperidin~4-karboxylát-hydrochlorid (24,16 g, 81,1 mmol) v ethanolu (250 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (11,3 ml, 81,1 mmol), di-fórc-butyldikarbonátem (18,6 g, 85,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g). Po 1 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 50 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje přes křemelinu a promývá ethanolem (2 x 20 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s diethyletherem (200 ml) a znovu filtruje a promývá diethyletherem (2 x 30 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (20,6 g, 94% výtěžek). 'H NMR (CDiOD, 300 MHz) δ 1,32 (t, >6,9 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,32-2,26 (m, 3H), 3,5 (t, >5,7 Hz, IH), 4,0 (br s, IH), 4,24 (q, >6,9 Hz, 2H); MS (DCI/NH,) m/z 272 (M+H)+, 289 (M+NH4)+.
Příklad 33B /crc-butyl-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl>-l-piperidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 33A (10,84 g, 40 mmol) v methanolu (200,ml) se nechá pomalu v průběhu 20 minut reagovat s tetrahydridoboritanem sodným (9,12 g, 240 mmol) při teplotě 0 až 10 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (8,0 g, 86% výtěžek). 'HNMR(CD,OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,70-1,50 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 3,72-3,40 (m, 2H), 4,18-3,90 (m, 4H); MS (DCI/NH,) m/z 232 (M+H)\
-58CZ 302072 B6
Příklad 33C terc-butyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]^4-{[(methyIsulfonyl)oxy]methyl}-l-piperidÉnkarboxyíát
Produkt podle příkladu 33B (8,0 g, 34,6 mmol) a triethylamin (14,0g, 138,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (6,7 ml, 86,5 mmol) při teplotě 0 °C. Po míchání pri pokojové teplotě pres noc se reakce zháší nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 10 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí chromatografií (SiO2, hexany:ethylacetát, 50:50), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (7,8 g, 58% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, IH), 3,08-3,20 (m, 6H), 3,90-4,60 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+NH4)+.
Příklad 33 D terc-butyl-(cZs)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxy)át
Produkt podle příkladu 33C (5,8 g, 15 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (4,8 g, 45 mmol). Po 20 hodinovém zahřívání při refluxu se směs nechá vychladnout na teplotu 25 °C a pak filtruje. Filtrát se koncentruje a zbytek čistí chromatografíí (SiO2, hexany:ethylacetát, 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,73 g, 15% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
Příklad 33E
4-methylbenzensulfonát (cís)_8-benzyt-3,8-diazabicyklo[4.2.0] oktanu
Produkt podle příkladu 33D (0,30 g, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methy lbenzen sulfonové kyseliny (0,57 g, 3 mmol). Po 1 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C po dobu l hodiny se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje z izopropylacetátu.
Příklad 33F (c/í)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-3)8-dÍazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 33E a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že se použije větší množství terc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, hexany.ethylacetát, 20:80, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina(0,16 g, 57% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, 300 MHz)δ2,04(m, 2H), 2,56(m, IH), 3,00 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, IH), 3,60 (d, J-12,5 Hz, IH), 3,70 (d, J= 12,5 Hz, IH), 3,55 (m, IH), 3,70 (m, IH), 7,04 (ddd, J=8,8, 3,0, 1,3 Hz, IH), 7,17 (d, J=4,8 Hz, IH), 7,24 (m, 5H), 7,80 (dd,J=4,7, 1,3 Hz, IH), 7,84(d, J=3,0 Hz, IH); MS(DCI/NH3) m/z280(M+H)\
Příklad 33G tris(4-methylbenzensulfonát) (cw)-3-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 33F (150 mg, 0,54 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (0,205 g, 1,08 mmol) a 10% Pd/C (0,15 g). Po
-59CZ 302072 B6 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 60 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje přes křemelinu a promývá ethanolem (2 x 10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek azeotropuje z izopropanolu (10 ml). Získaná pevná látka se krystalizuje ze směsi izopropanolu a izopropylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (35.0 mg, výtěžek 9%). ‘H NMR(CD3OD, 300 MHz) 6 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 1 H), 2,40 (s, 9H), 3,20 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,70 (dd, >11,8, 3,0 Hz, I H), 3,85 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,46 (dd, >15,0, 3,0 Hz, IH), 4,00 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,95 (m, IH), 7,24 (d, J=7,8 Hz, 6H), 7,70 (d, >8,0 Hz, 6H), 7,84 (dd, >9,0, 5,7 Hz, 1H), 8,00 (ddd, J 9,3, 3,3, 1,2 Hz, IH), 8,10 (d. >5,4 Hz, IH), 8,30 (d, >3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H); Anal. vypočteno pro C,,Η,,Ν,·3 TsOH: C, 54,45; H, 5,57; N, 5,95. Zjištěno: C, 54,10; H, 5,79; N,5,58.
Příklad 35 dihydrochlorid (3a/?,6a/?)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4--A]pyrrol-hydrochloridu
Příklad 35A /erc-butyl-(3a/?,6a/ř)~5-{5-[(trÍmethylsilyl)ethynyl]-3-pyridyl}hexahydropyrTolo[3,4-Z>]py rro 1-1 (2 7/>-kar boxy I át
Produkt podle příkladu 36A (980 mg, 2,66 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem (0,73 ml, 5,2 mmol) v suchém DMF (15 ml) v přítomnosti PdCl2-(PH3P)2 (93,4 mg, 0,133 mmol), jodidu mcďného (25,3 mg, 0,133 mmol) a triethylaminu (1,0 g, 9,9 mmol) při teplotě 56 až 60 °C po dobu I hodiny. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, suší (MgSO4), filtrují a filtrát odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethy lacetát: hexany, 1:9), čímž se získá požadovaná sloučenina (550 mg, 55% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)\
Příklad 35B zerc-butyl-(3a/ř,6a/?)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrroI-l (2H)~ karboxylát
Produkt podle příkladu 35A (550 mg, 1,42 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s tetrabutylamonium-fluoridem (4 ml, 4 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, 63% výtěžek).
Příklad 35C dihydrochlorid (3 a/?,6a/?)-5-( 5-ethy nyl-3-pyridyl )oktahy dropy rro I o [3,4-6] py rro 1-hydroch loridu
Produkt podle příkladu 35B (280 mg, 0,89 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 94% výtěžek), HNMR(CD3OD, 300 MHz) 6 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, >12, 1,5 Hz, IH), 4,18 (s, IH), 4,45 (t, >6 Hz, IH), 7,83 (m, IH), 8,18 (d, >3 Hz, IH), 8,25 (s, IH); MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CDH,5N3*2HCl*0,25 ΗΌ: C, 53,64; H, 5,80; N, 14,14. Zjištěno: C, 53,53; H, 6,06; N, 14,36,
-60CZ 302072 B6
Příklad 36 (3 a/?,6a/?)-5-(5-brom-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol^lihydroch lorid
Příklad 36A
Zerc-butyl>3aA,6a/?)-5-(5-brom-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3.4-ó]pyrrol-l(2H)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (910 mg, 4,3 mmol) a 3,5-dibrompyridin (1,0 g, 4,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (520 mg, 33% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H/.
Příklad 36B (3atf,6a/2)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 36A (210 mg, 0,57 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu I4J, čímž se získá požadovaná sloučenina (169 mg, 87% výtěžek). HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J=12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J=6 Hz, IH), 7,95 (d, >3 Hz, IH), 8,18 (d, J=3 Hz, IH), 8,32 (d, J=1 Hz, IH); MS (DCl/NH3) m/z 270 (M+H/; Anal. vypočteno pro CuH|4BrN3*2HCI: C, 38,69; H, 4,69; N, 12,31. Zjištěno: C, 38,38;
H, 4,73; N, 12,17.
Příklad 37
5-((3a/ř,6aí?)-hexahydropyrrolo[3,4_ó]pyrrol-5(1 ///-yl)nikotinonitril
Příklad 37A
3-brom-5—kyanopyridin
Chlorid fosforečný (5 ml) se přidá do 5-bromnikotinamidu (2 g, 10 mmol, Avocado Research Chemicals, Ltd.) a směs se zahřívá k mírnému refluxu po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do ledu (100 g) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodným roztokem hydroxidu amonného a vody, suší (MgSO4), filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiCK ethylacetáthexany, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,5 g, 82% výtěžek), MS (DCI/NH3) m/z 184 (M+H/.
Příklad 37B /erc-buty l-(3 a/?,6a/?)-5-( 5-kyano-3-py ridy l )hexahydropyrro lo[3,4-6] pyrrol-1 (2/7)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 14H (1,7 g, 8 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridin (1,46 g, 8 mmol, podle příkladu 37A) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 24% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H/.
-61 CZ 302072 B6
Příklad 37C ((3a/?,6a/C) hexahydropyrrolo(3,4 A]pyrrol-5( 1 //)-yl)nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 37B (300 mg, 0,95 mmol) v ethanolu (8 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (2 ml, 8 mmol) po dobu 4 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2CI2:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze (100 mg, 42% výtěžek). Volná báze se rozpustí v 10% methanolu v diethyletheru (35 ml) a nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (65 mg, 0,56 mmol) v 10% methanolu v diethyletheru (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (154 mg, 83% výtěžek). 'HNMR (CD2OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,90 (dd, > 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J-6 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,45 (m, IH), 8,25 (d, J=1,5 Hz, IH), 8,35 (d, J-3 Hz, IH); MS(DCI/NH3) m/z 214 (M+H)1; Anal. vypočteno pro C|2H14N4-C4H4O4: C, 58,12; H, 5,44; N, 16,95. Zjištěno: C, 58,20; H, 5,49; N, 17,00.
Příklad 38 bis(4-methylbenzensulfonát) (č7.s}-3-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 38A benzyl-2,2-dimethoxyethylkarbamát
Benzyl-chloroformiát (231,3 g, 1,3 mol) se pomalu přidá do směsi dimethylacetalu aminoacetaldehydu (152,0g, 1,3 mol) v toluenu (750 mt) a vodného roztoku NaOH (72,8 g, 1,82 mol; v 375 ml vody) při teplotě 10 až 20 °C. Po přidání se směs míchá při pokojové teplotě v průběhu 4 hodin. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou (2 x 100 ml) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (281,5 g, 90% výtěžek). ’HNMR(CDC14, 300 MHz) δ 3,33 (t, J-6,0 Hz, 2Η), 3,39 (s, 6Η), 4,37 (t, J=6,0 Hz, IH), 5,1 I (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH0 m/z 257 (M+NH4)+, 340 (M+H)\
Příklad 38B
Benzylallyl-(2,2-diinethoxyethyl)karbamát
Produkt podle příkladu 38A (281,0 g, 1,18 mol) v suchém toluenu (1,0 L) se nechá reagovat s práškovým KOH (291,2 g, 5,20 mol) a triethylbenzylamonium-chloridem (4,4 g, 0,02 mol). Pak se po kapkách po dobu 1 hodiny při teplotě 20 až 30 °C přidává roztok allylbromidu (188,7 g, 1,56 mol) v toluenu (300 ml). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a pak se v průběhu 20 minut při teplotě 20 až 30 °C přidává voda (300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje toluenem (2 x 300 ml). Organické fáze se spojí, promyje solankou (2 x 100 ml), suší (K2CO.i), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (315,6 g, 96% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 3,32 (s, 3H) 3,37 (m, 5H), 3,97 (d, 3=5,4 Hz, 2H), 4,50-4,40 (m, 1H), 5,15 (m, 4H), 5,75 (m, 1H), 7,23 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 297 (M+NH4)+, 280 (M+H)+.
-62CZ 302072 B6
Příklad 38C
Benzy l-al ly l-(2-OXoethy l)karbamát
Produkt podle příkladu 38B (314,0 g, 1,125 mol) se nechá reagovat s kyselinou mravenčí (88%, 350 ml) pri pokojové teplotě a míchá po dobu 15 hodin. Většina kyseliny mravenčí se odstraní koncentrací za sníženého tlaku pri teplotě 40 až 50 °C. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Extrakty se spojí a promývají solankou, dokud není pH = 6 až 7. Organická fáze se io koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (260,0 g, 99% výtěžek). 'HNMR(CDCh, 300 MHz) δ3,20 (m, IH), 3,97 (m, 2H), 4,10 (m, IH), 5,10 (m, 4H),
5,75 (m, l H), 7,45 (m, 5H), 9,50 (d, 3=6,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+.
Příklad 38D
Benzy l-al ly 1 [2-(hydroxy im ino)ethy Ijkarbamát
Produkt podle příkladu 38C (260 g, 1,115 mol) v acetonitrilu (1,5 L) se nechá reagovat stri20 hydrátem octanu sodného (170,6g, 4,41 mol, v 0,71 1 destilované vody) a hydroch lori dem
NH2OH (98,0 g, 4,41 mol) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při pokojové teplotě v průběhu 20 hodin. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethylacetátem (2 x 750 ml). Spojené organické fáze se promývají solankou, dokud není pH = 7. Organická fáze se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (271 g, 98% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,94 (m, 2H), 3,98 (d, J=5,5 Hz, IH), 4,17 (d, >4,4 Hz, IH), 5,30 (m, 4H), 5,60 (m, 1 H), 7,40 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+NH4)\ 249 (M+H)T.
Příklad 38E benzyl-(t'/x)-3-amino—4—(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinkarboxylát
Roztok produktu podle příkladu 38D (240 g, 0,97 mol) v xylenu (1,0 I) se zahřívá při teplotě refluxu pod atmosférou dusíku v průběhu 10 hodin. Výsledný hnědý roztok se ochladí na teplotu
10 až 15 °C a pod atmosférou dusíku se přidá kyselina octová (1,0 1). Pomalu se přidá zinkový prášek (100 g, 1,54 mol) a šedá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs se filtruje a do filtrátu se přidá voda (1,0 1). Filtrát se míchá po dobu 10 minut a hnědá organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se dobře promyje xyleny (4 x 400 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku na objem přibližně 200 ml. Tento zbytek se alkalizuje na pH 9 až 10 opatrným přidá-to ním nasyceného vodného roztoku Na2CO3. Precipitované bílé pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje CHCh (3 x600 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem Na2CCh (2 x 50 ml) a suší nad bezvodým Na2CCh. Směs se filtruje přes malý sloupec křemeliny a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (145 g, 60% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,40 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 3,8045 3,50 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NHD m/z 251 (M+H)+.
Příklad 38F benzyl-(m)—3-[(/e7r-butoxykarbonyl)amino]-^l·—(hydroxymethylj-l-pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 38E (7,0 g, 28 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% roztokem NaOH (vodný) (10 ml) a di-terc-butyl-dikarbonátem (10,9 g, 50 mmol) při pokojové teplotě a míchá přes noc. Většina ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethyl55 acetátem (2 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (2 x 20 ml) a koncentrují. Zbytek se
-63CZ 302072 B6 čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rt 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (7,5 g, 77% výtěžek). Ή NMR (MeOH-d.}, 300 MHz) δ 1,50 (brs, 9H), 2,50 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,40 (m, NI), 3,60 (m, 4H), 4,32 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 368 (M+NH4)‘, 351 (M+H)1.
Příklad 38G benzy Ht7.v)-3-[(/erť-butoxy karbony l)am i no |-4-{ [(methy Isulfony l)oxyjmethyl}-l-pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 38F (4,80 g, 13,!7 mmol) vCH2CI2 (60 ml) se nechá reagovat s triethy laminem (2,77 g, 27,4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě 5 minut, zchladí na teplotu -10 °C a pak nechá reagovat s methansulfonylchloridem (1,73 g, 15,1 mmol) v CH2CI2 (10 ml) po kapkách po dobu 10 minut. Výsledný hnědý roztok se míchá po dobu I hodiny při pokojové teplotě a zháší vodou (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (4,38 g, 75% výtěžek). lH NMR(MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,80 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 3,42 (m, 1 H), 3,70 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,40 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 446 (M+NH4)', 429 (M+H)'.
Příklad 38H henzyl-(c7'5)-3-amtno-4-{[(methylsulfonyl)oxy]mcthyl}-l-pyrrolidinkarboxylát
Roztok produktu podle příkladu 38G (4,30 g, 10,0 mmol) vCH?Cl· (5 ml) se nechá reagovat s triťlurooctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě v průběhu 1 hodiny. Směs se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje, který se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,05 (m, IH), 3,15 (s, 3H), 3,44 (m, IH), 3,85-3,62 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 4,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 346 (M+NH4) ,329 (M+H)‘.
Příklad 381
3-benzyl-(c/.v)-6-/ďrc-butyl-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3,6-dikarboxylát
Produkt podle příkladu 38H v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem NaOH (-25 ml, pH > 10) při teplotě 60 °C po dobu 10 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak se nechá reagovat s di-Zere-buty 1-di karbonátem (2,40 g, 11 mmol). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se těkavé látky odstraní za sníženého tlaku a vodný zbytek se extrahuje CHCI, (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cb:MeOH, 95:5:1, R, 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 96 % pro kroky 38H a 381). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,90 (d, >1 1,9 Hz, IH), 4,05 (m, 2H), 4,68 (dd, >6,3, 4,4 Hz, IH), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 350 (M+NH4)+, 333 (M+H)+.
-64CZ 302072 B6
Příklad 38J /erc-butyl-(67ó’)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-ó-karboxylát
Produkt podle příkladu 381 (2,3 g, 6,92 mmol) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (0,23 g) a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) po dobu 10 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes kremelinu a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (1,27 g, 92% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, >12,9, 3,7 Hz, IH), 2,64 (dd, >12,2, 5,7 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,05 (d, >12,2 Hz, IH), 3,24 (d, >12,5 Hz, IH), 3,46 (m, IH), 3,95 (m, 1H),4,64 (dd,>6,1, 3,8Hz, IH). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+N4)h, 199(M+H)\
Příklad 38K /ťrc-butyl-(cM}-3—(3-pyridyl)-3,6—diazabicvklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 53% výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 2,88 (m, IH), 3,00 (dd, >10,2, 6,5 Hz, IH), 3,25 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,82 (d, >10,2 Hz, IH), 3,97 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,84 (dd, >6,8, 4,1 Hz, IH), 7,30 (m, 2H), 7,82 (m, IH), 8,10 (m, IH). MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+N4)\276 (M+H)\
Příklad 38L bis(4-methylbenzensulfonát) (c/5,)-3-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 38K (100 mg, 0,36 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methy I benzen sul fonové kyseliny (144 mg, 0,76 mmol) při teplotě 80 °C a míchá po dobu 6 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí horkým methyl-tercbutyletherem (20 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (140 mg, 86% výtěžek). 'H NMR (MeOH-<i4, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,28 (dd, >10,9, 6,4Hz, IH), 3,40 (dd, >12,9, 5,5Hz, IH), 3,60 (m, IH), 3,78 (dd, >11,1, 5,0 Hz, IH), 4,04 (d, >10,8 Hz, IH), 4,28 (d, >12,9 Hz, IH), 4,30 (m, IH), 5,14 (dd, >7,1, 5,4 Hz, IH), 7,24 (d, >7,8 Hz, 4H), 7,68 (d, >8,1 Hz, 4H), 7,88 (dd, >8,8, 5,4 Hz, IH), 8,02 (ddd, >9,1, 2,7, 1,3 Hz, IH), 8,20 (d, >5,4 Hz, IH), 8,34 (d, >3,0 Hz, IH); m/z 176 (M+H)\ Anal. vypočteno pro Ci0H|3N3*2,4 TsOH*H2O: C, 53,07; H, 5,68; N, 6,93. Zjištěno: C, 52,99; H, 5,23; N, 6,62.
Příklad 39 (cA'>6—(3-pyridy l)oktahydro-1 //-pyrrolo[2,3-t*]pyridin-dihydrochlorid
Příklad 39A
3-am i no-4-met hy 1 py rid i n
2-Ch!or-3-nitro-4-methylpyridin (4,0 g, 23,2 mmol) v methanolu se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a bezvodým octanem sodným (2,14 g, 26 mmol) a míchá pod
-65 CZ 302072 B6 atmosférou vodíku (405,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,5 g, 100% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 109 (M+H)*.
Příklad 39B /erc-butyl—4-methy 1-3 -pyridyl karbamát io Produkt podle příkladu 39A (300 mg, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s bis(trimethylsilyl)amidem sodným (5,5 ml, I M roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě, poté se přidá di-Zerc-butyl-dikarbonát (605 mg, 2,8 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetáthexany, 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (400 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 209 (M+H)1.
Příklad 39C /erc-butyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-l //-pyrrolo[2,3<]pyridin-1 -karboxy lát
Produkt podle příkladu 39B (900 mg, 4,32 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplotu —40 °C a nechá reagovat s n-butyllithiem (5,4 ml, 1,6M roztok v hexa2ť 8,6 mmol) při teplotě
-40 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 2 hodin a pak se přidá N,Ndimethylformamid (0,2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, nalije do vody (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetáthexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 237 (M+H)\
Příklad 39D /e/-c-butyl-17/-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát
Produkt podle příkladu 39C (1,5 g, 6,4 mmol) a triethylamin (1,6 g, 15,8 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (0,54 ml, 7 mmol). Po 18hodinovém míchání při pokojové teplote/reakce zháší vodou (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetáthexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,05 g, 79% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 219 (M+H)\
Příklad 39E
Zcz-c-butyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát
Produkt podle příkladu 39D (360 mg, 1,65 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (750 mg) a míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) po dobu 3 dnů.
Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (240 mg, 64% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 227 (M+H)+.
-66CZ 302072 B6
Příklad 39F terc-butyl-6-(3-pyridyl)oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát
Produkt podle příkladu 39E (226 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (158 mg, 1,0 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 20% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+.
Příklad 39G (cís)-6-{3-pyridy l)oktahydro-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-dihydroch lorid
Produkt podle příkladu 39F (60 mg, 0,19 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (37 mg, 71 % výtěžek). *HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1,70 (m, IH), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,65 (m, IH), 3,1-4,0 (m, 7H), 7,85 (dd, J=9,6 Hz, IH), 8,18 (dd, J-9.3 Hz, IH), 8,42 (d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2H,7N3*2HCl: C, 52,12; H, 6,87; N, 15,20. Zjištěno: C, 51,87; H, 6,88; N, 15,04.
Příklad 40 (cís)-6-(3-pyridyl)_3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 40A benzy l-(c/5}-3,6“diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 381 (1,0 g, 6,92 mmol) v CH2C12 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek se zředí CHC13 (50 ml). Hnědý chloroformový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml, pH = 8 až 9) a solankou (5 ml), suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,64 g, 97% výtěžek), který se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,80 (m, 3H), 4,45 (dd, >6,4 Hz, 4,8 Hz, IH), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH-0 m/z 250 (M+NH4)+, 233 (M+Hf.
Příklad 40B benzy l-(c/4)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 40A (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (130 mg, 42% výtěžek: 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, >12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, >2,7 Hz,
1H), 7,86 (d, >4,7 Hz, IH); MS (DC1/NH3) m/z 310 (M+Hf.
-67CZ 302072 B6
Příklad 40C
6-( 3-py ridy I )-3,6-diaza bicy klo[3.2.0| heptan
Produkt podle příkladu 40B (120 mg, 0,39 mmol) vMeOH (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (120 mg) a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (65 mg, 94% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J=12,9, 3,4 Hz, IH), 2,72 (dd, J-12,6, 6,5 Hz, IH), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, >7,5, 3,4 Hz, 1H), 3,90 (t, >7,8 Hz, l H), 4,65 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,88 (ddd, >8,5, 3,1, i,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, >8,4, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d,J=3,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, >4,7, 1,3 Hz, IH); m/z 176 (M+H)*.
Příklad 40D (cM)-6~(3-pyridyl)-3,6-diazabicyk[o[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 4OC (65 mg, 0,37 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (46,4 mg, 0,4 mmol) ve směsi methanolu a izopropylacetátu (1:10 v/v, 20 ml). Směs se míchá pri pokojové teplotě přes noc. Precipitát se spojí filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 60 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (47 mg, 44% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,18 (dd, >12,6, 3,4 Hz, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, >7,5 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, >8,2, 2,7, 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J-8,2. 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, >4.8, 1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H/; Anal. vypočteno pro C;(IH ;· 1,25C;H4O4»0,6H2O: C, 54,41; II, 5,84; N, 12,69. Zjištěno: C, 54,96; H, 5,50; N, 12,10.
Příklad 41 (cis )-3-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 41A /c7r-but}Hrň’)-3{6-chlor-3-pyridyl)-3,6dia7.abicyklo[3.2.0]heptan-ó-karboxylát
Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 5-brom-2ehlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan:ethylacetát, 50:50, R.i'0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 48% výtěžek): !H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,90 (dd, >10,6, 4,1 Hz, IH), 3,00 (dd, >10,2, 6,4 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,77 (d, >10,2 Hz. IH), 3,92 (m, lH),4,08(m, IH), 7,26 (d, >1,7 Hz, 2H), 7,85 (t, > 1,8 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 329 (M+2+NH4)\ 327 (M+NH4)+.
Příklad 41B (c/.sj-3-(6-chIor-3-pyridyl)-3.6-'diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 41A (150 mg, 0,48 mmol) v CH2C12 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek se neutralizuje na pH = 9 s 5% NaOH. Směs se extrahuje s CHC13 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (90 mg, 90% výtěžek). NMR (\1eOH-d4, 300 MHz) δ 2,95 (dd, >10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,05
-68CZ 302072 B6 (dd, >10,2, 6,8 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,75 (d, >10,2 Hz, IH), 3,87 (t, >8,1 Hz, IH), 4,58 (dd, >6,8, 4,7 Hz, IH), 7,26 (d, >1,7 Hz, 2H), 7,87 (t, >1,7 Hz, IH); MS (DC1/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)+, 227 (M+NH4)+.
Příklad 41C (cw)-3“(6-ch1or-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 41B (90 mg, 0,43 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (53,0 mg, 0,47 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (100,2 mg, 73% výtěžek). 'HNMR(MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,05 (dd, >10,1, 5,1 Hz, IH), 3,15 (dd, >12,2, 5,1 Hz, IH), 3,50 (m, IH), 3,75 (dd, >9,9, 5,8 Hz, IH), 3,90 (d, >10,5 Hz, IH), 4,16 (d, >12,2 Hz, 1H), 4,46 (dd, >11,2, 8,5 Hz, IH), 5,00 (dd, >6,1, 5,7 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,34 (d, >8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, >8,8, 2,7 Hz, IH), 7,96 (d, >2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)+, 227 (M+NHUf. Anal. vypočteno pro Ci0H]2C1N3*0,5C4H4O4*0,5H2O: C, 52,09; H,5,46;N, 15,18. Zjištěno: C, 50,31;H, 4,920; N, 14,41.
Příklad 42 bis(4-methylbenzensulfonát) (c/j)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Příklad 42A /tvr-butyl>ís )-3-( benzy lamino)-4-(hydroxymethyl)--l-piperidinkarboxy lát
Benzylamin (17,8 g, 0,166 mol) a produkt podle příkladu 33A (41,0 g, 0,151 mol) v směsi kyseliny octové (27,3 g, 0,454 mol) a CH2CI2 (600 ml) se nechá pomalu reagovat s pevným NaBH3CN (96,2 g, 0,454 mol). Směs se míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě, pak se přidá voda (200 ml) a organická fáze se oddělí, suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olej (40 g), který se rozpustí v tetrahydrofuranu (300 ml) a nechá reagovat s LÍAIH4 (IM v THF, 121 ml, 121 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin a pak zháší opatrným přidáním Na25O4'l0H2O. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (28,2 g, 58% výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)\
Příklad 42B
Zcrc-butyl-(cM)-3-amino-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 42A (28,2 g, 0,088 mol) v ethanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a směs se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (18,0 g, 89 %). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
Příklad 42C řerc-butyl-(c/5)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Roztok produktu podle příkladu 42B (11,2 g, 48,17 mmol) v triethylaminu (14,8 g, 146 mmol) aCHjCh (500 ml) se nechají reagovat s 2-nitrobenzensulfony (chloridem (23,6 g, 107 mmol)
-69CZ 302072 B6 a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se prolřepá v ethanolu (150 ml) a nechá reagovat s uhličitanem draselným (7,4 g, 53.6 mmol). Po 40 hodinovém míchání pri pokojové teplotě se pevné látky odstraní filtrací a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (6,1 g, 30% výtěžek). MS (DCl/NHi) m/z4!5 (M+NH4)'.
Příklad 42D io benzyl-(č7‘y)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 42C (1,25 g, 3,2 mmol) v CH2CI2 (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (20 ml) a roztok míchá pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek protřepá v 5% NaOH (10 ml) a pořádně extrahuje sCHCfi (lOx 10 ml). Spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (20 ml) a nechá reagovat s triethylaminem (0,26 g, 2,6 mmol) a benzyl chloroformiátem (0,41 g, 2,4 mmol) pri teplotě 0 °C. Směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak promyje postupně s IN HCI (10 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá
2o požadovaná sloučenina (0,71 g, 83% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+NH4)+.
Příklad 42E benzyl4mb&4/L-Tú-butoxykarbonyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0] oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 42D (3,1 g, 7,2 mmol) v DME (25 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (2,98 g, 21,6 mmol) a thiofenolem (0,95 g, 8,6 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se dále nechá reagovat s di-/ďrcbutyl-d i karbonátem (3,14 g, 14,4 mmol) a míchá po další
4 hodiny pri pokojové teplotě. Směs se zředí diethyletherem (100 ml), promyje solankou, suší (MgSOj), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, methanol:CH2Cl2, 3:97), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,45 g, 58% výtěžek). MS (DCI/NHi) m/z 347 (M+H)\
Příklad 42F terc-butyl-(cžs)~3,8-díazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát
Produkt podle příkladu 42E (190 mg, 0,50 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí a směs se míchá pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) pri teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH·,) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 42G terc-bu ty l-(cis)-3 -(6-c h I or-3-py ri dy I )-3,8-d i azab icy k 1 o[4.2.0] oktan-8-karboxy I át
Roztok produktu podle příkladu 42F (0,32 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2—chlor—5—brompyridinem (0,319 g, 1,70 mmol), Pd2(dba)3 (0,22 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,29 g, 3,0 mmol) a reakce se zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nalije do diethyletheru (150 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO4 a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografir
-70CZ 302072 B6 (SiO?, 3% MeOH/CFhCb), čímž se získá žlutý olej (0,257 g, 53 %). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)*.
Příklad 42H bis(4-methylbenzensulfonát) (c/5)-346-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 42G (0,25 g, 0,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s tri10 fluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10% methanol/CH2Cl2/l%NH4OH), čímž se získá žlutý olej (0,185 g) v 83% výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě žlutého pěnovitého oleje. lH NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,88-1,98 (m, IH), 2,04-2,19 (m,
IH), 2,83-2,96 (m, IH), 3,21-3,48 (m, 4H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,25-4,33 (m, IH), 7,18-7,29 15 (m, 2H), 7,86 (d, >3,0 MHz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)*; Analyticky vypočteno pro
ChHhNí-CI.U TsOH-1,2IPA: C, 55,18; H, 6,49;N, 7,60. Zjištěno: C, 55,07; H, 6,16; N, 7,23,
Příklad 43 (3 a/?,6a/ř)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-Z>] pyrrol
Příklad 43A terc-buty l-(3 aÁ,6a/?)-5—( 6-brom-5-methoxy-3-py ridy l)hexahyd ropy rro lo[3,4-ů] py rro I1 (2/7)-karboxylát-hydrochloridu
Produkt podle příkladu 29A (260 mg, 0,81 mmol) při teplotě 0 až 5°C v acetonitrilu (8 ml) se 30 nechá reagovat s A-bromsukcinimidem (215 mg, 1,2 mmol) předem ochlazeným na teplotu 0 až °C v acetonitrilu (4 ml). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, diethyletherhexany 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)*.
Příklad 43 B
Zcrc-butyI-(3a/?,6a/ř)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Zř]pyrrol-l(2//)-karboxy I át-hydroch lor i d
Produkt podle příkladu 43 A (200 mg, 0,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (142,5 mg, 78% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6Η), 3,92 (dd, >12, 1,5 Hz, 1Η), 4,45 (t, >6 Hz, IH), 6,95 (d, >3 Hz, 1Η), 7,55 (d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 300 (Μ+Η)*; Anal. vypočteno pro CpH^NiOBr· 1,75 HCl: C, 39,77; H, 4,90; N, 11,60. Zjištěno: C, 39,93; H, 5,01; N, 11,64.
Příklad 44 bis(4—methyibenzensulfonát) (c/s)-8-(3-pyridyl)~3,8-<liazabicyklo[4.2.0]oktanu
-71 CZ 302072 R6
Příklad 44A /erc-butyHcZs)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 42C (2,5 g, 6,3 mmol) v DMF (50 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (2,62 g, 18.9 mmol) a thiofenolem (0,84 g, 7,6 mmol) a směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Směs se nalije do diethyletheru (100 ml) a promyje solankou (4 x 50 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, methanoFCFhCkNFUOH, 5:94:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,40 g, 30% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)*.
Příklad 44B
Zm?-butyl{c7A')-8-(3-pyridyl)-3.8diazabtcyklo[4.2.0]oktan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 44A (0,090 g, 0,40 mmol) v toluenu (14 ml) se nechá reagovat s 3-brompyridinem (0,074 g, 0,50 mmol), Pd2(dba)3 (8,0 mg. 0,008 mmol), BINAP (11 mg, 0,010 mmol) a/erc-butoxidem sodným (0,70 g, 0,7 mmol) a zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá žlutý olej (99%, 0,156 g). MS (DCI/NHO m/z290 (M+H)'.
Příklad 44C bis(4-methylbenzensulfonát) (cň)-8-{3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 44B (0,15 g, 0,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO2, 10% methanol/CH2CI2/l % NH4OH), čímž se získá žlutý olej (0,09 g) v 99% výtěžku. Bis(4~methylbenzensuifonátová) sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. 'HNMR (MeOH, 300 MHz) 62,0-2,10 (m, IH), 2,25-2,35(m, IH), 2,93-3,07 (m, IH), 3,19-3,30 (m, IH), 3,38 (dd, J=3,0, 15,0 Hz, IH), 3,53-3,67 (m, IH), 3,73 (dd, J=3,0, 15,0 Hz, IH), 3,94 (dd, J=3,0, 10,0 Hz, IH), 4,04 (m, IH), 4,60 (dt, J=2,0, 5,0 Hz, IH), 7,71-7,85 (m, 2H), 8,14 (d, J-3,0 Hz, IH), 8,18 (d, J=9,0 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 190 (M+H)'; Analyticky vypočteno pro C75H3|N3S7O6«2,0EtOH: C, 55,66; H, 6,93; N, 6,71. Zjištěno: C, 55,43; H, 6,76; N, 6,39.
Příklad 45 bis(4—methy lbenzensulfonát) (c/'s)-8-(6-chlor-3-pyridy 1)-3,8-díazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 45 A
Zerc-butyl-(cM')-8-(6-clilor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4,2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 44A (0,391 g, 1,8 mmol) v toluenu (50 ml) (0,391 g, 1,8 mmol) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompy rid inem (0,388 g, 2,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,34 g, 0,04 mmol), BINAP (0,046 g, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,30 g, 3,10 mmol) a zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do diethyletheru (125 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO4 a koncentruje za snížené-72CZ 302072 B6 ho tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá žlutý olej (37 %, 0,215 g). MS (DCI/NH,) m/z 324 (M+H)+.
Příklad 45B bis(4-methylbenzensulfonát) (c‘/.s)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 45A (0,215 g, 0,7 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat 10 s trifluoroctovou kyselinou (20 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, 10% methanol/CH2CI2/l % NH4OH), čímž se získá žlutý olej (0,100 g) v 67% výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě žluté pěny. 'HNMR(MeOH, 300 MHz) δ 1,81-1,98 (m, IH), 2,09-2,23 (m, IH),
2,67-2,80 (m, 2H), 3,04 (dd, J=3,0, 15,0 Hz, IH), 3,17-3,27 (m, IH), 3,34-3,42 (m, IH), 3,68 15 (dd, >2,0, 9,0 Hz, IH), 3,72-3,84 (m, IH), 4,07-4,15 (m, IH), 7,05 (dd, J=3,0, 12,0 Hz, IH),
7,22 (d, >15,0 Hz, IH), 7,68 (d, >3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH?) m/z 224 (M+H)r; Analyticky vypočteno pro C2JHioN3SACI: C, 52,85; H, 5,32; N, 7,40. Zjištěno: C, 52,47; H, 5,38; N, 7,61.
Příklad 46 (cč>)-6—(6—chlor-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 46A benzyl-(cis)-6-(6-chlor-3-pyrÍdyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 40A (0,8 g, 3,4 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin (0,98 g, 5,1 mmol) se 30 zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan:ethylacetát, 60:40, Rf0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,59 g, 51% výtěžek).
'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, >12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, >5,7, 3,7 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, >8,5, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, >8,8 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, >3,0 Hz,
1H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+. 344 (M+H)+.
Příklad 46B
6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 46A (250 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluroctovou (10 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 50 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2C12:methanol:NH3, H2O, 90:10:1, Rf0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (140 mg, 86% výtěžek). ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,54 (dd, >12,8, 3,4 Hz, IH), 2,74 (dd, >12,2, 6,1 Hz, IH), 3,16 (m, IH), 3,18 (d, >12,2 Hz, IH), 3,26 (d, >12,9 Hz, IH), 3,62 (dd, >7,7, 3,3 Hz, IH), 3,92 (t, >7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, >6,1, 3,4 Hz, IH), 6,90 (dd, >8,8, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, >8,1 Hz, IH), 7,25 (d, >2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH-,) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+.
-73CZ 302072 B6
Příklad 46C (c/.v)—6—(6—ch lor—3—pyridy I)—3,6—diazabicyk lo[3.2.Ojheptan—fumarát
Produkt podle příkladu 46B (130 mg, 0,62 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (78,4 mg, 0,70 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 63,15 (dd, >12,9, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,04 (t, >7,8 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,68 (s, io 1H), 7,20 (dd, >8,5, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, >8,5 Hz, IH), 7,65 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH0 m/z 212 (M+2+H)', 210 (M+H) . Anal. vypočteno pro CK1HI2C1N3*10C4H404: C, 51,62; H, 4,95;
N, 12,90. Zjištěno: C, 51,40; H, 4,84; N, 12,65.
Příklad 47 (ΙΑ',όΤ?)—8—(6—ch lor-3-pyridyl >3,8-diazabicy klo[4.2.0]oktan~d i fumarát
Příklad 47A /erc-butyl-(15,6/?)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61 F (212 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiÓ2, hexan:ethylacetát, 60:40, Ri'0,45), čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 68% výtěžek), 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,30 (s, 5H), 1,45 (s, 4H), 1,90 (m, 1 H), 2,10 (m, IH), 2,94 (m, IH), 3,30-3,50 (m, IH), 3,68-3,88 (m, 4H), 4,10-4,30 (m, 2H), 6,96 (m, IH), 7,20 (m, IH), 7,58 (d, >3,1 Hz); MS (DCI/NH0 m/z 326 (M+2+NH4f, 324 (M+NH4)‘.
Příklad 47B (l5,6/ř)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8”diazabicyklo[4.2.0]oktan-difumarát
Produkt podle příkladu 47A (210 mg, 0,65 mmol) v CH2C12 (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek neutralizuje na pH - 9 pomocí 5% NaOH. Směs se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z pří40 kladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (210 mg, 72% výtěžek). ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,08 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50-3,68 (m, 2H), 3,80 (dd, >7,5, 1,7 Hz, IH), 3,88 (t, >7,5 Hz, IH), 4,38 (dt, >7,8, 2,4 Hz, IH), 6,70 (s, 4H), 7,14(dd, >8,8 Hz, IH), 7,28 (d, >8,8 Hz), 7,74 (d, >3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 226 (M+2+NH4)', 224 (M+NH4)+. Anal. vypočteno pro C,|H,4ClNr2,2C4H4O4.l,lH2O: C, 47,67; H,
5,05; N, 8,42. Zjištěno: C, 47,81; H, 4,35; N, 8,06.
Příklad 48 (1 65)-8-(6-chlor-3-pyr i dy í)—3,8-diazabicy klo [4.2.0] o ktan-fumarát
- 74CZ 302072 B6
Příklad 48A /erc-butyK I /?,65)-8-{6-ch Ior-3-pyridy l)-3,8-diazabicyklo[4.2,0]oktan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 90C (0,310 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor5-brompyridinem (0,308 g, 1,60 mmol), Pd2(dba)3 (0,28 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g,
0,010 mmol) a terc-butoxidem sodným (0,246 g, 2,60 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého io tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 3% MeOH/CH2CI2), čímž se získá žlutý olej (69 %,
0,382 g). MS (DC1/NH0 m/z 368 (M+H)í
Příklad 48B (l/?,65)~8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 48A (0,33 g, 1,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Zbytek se čistí chroinatografií (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,119 g) v 53% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. 'HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, IH), 2,25-2,38 (m, IH), 2,81-2,93 (m, IH), 3,12-3,23 (m, IH), 3,27-3,35 (m, IH), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,76-3,89 (m, 2H), 4,35 (dt, >2,0, 10,0Hz, IH), 7,11 (dd, >3,0,
12,0 Hz, IH), 7,27 (d, > 12,0 Hz, IH), 7,32 (d, >3,0 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 224 (M+H)’;
Analyticky vypočteno pro CiiH|4CIN3*l,2C4H4O4: C, 52,28; H, 5,22; N, 11,58. Zjištěno: C, 52,08; H, 5,25; N, 11,51.
Příklad 49 (1 5, 65)-3-( 6-chlor-3-pyridyl>-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-ťumarát
Příklad 49A terc-butyl—( 1Λ, 65)-3,8—diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát
Produkt podle příkladu 90B se zpracovává podle způsobů z příkladů 42D, 42E, a 42F, čímž se 40 získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 49B
Zerc-butyH 17?,65)-3-(6-Ohlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxy lát
Produkt podle příkladu 49A (0,265 g, 1,30 mmol) v toluenu (13 ml) se nechá reagovat s 2-chlor5-brompyridinem (0,263 g, 1,40 mmol), Pd2(dba)3 (0,0,24 g, 0,03 mmol), BINAP (0,032 g, 0,010 mmol) a řerc-butoxidem sodným (0,204 g, 2,10 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu
16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 3% MeOH/CH2CI2), čímž se získá bezbarvý olej (36%, 0,182 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)\
-75CZ 302072 B6
Příklad 49C (I /?.65>3-(6-chlor-3pyridyl>3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 49B (0,182 g, 0,60 mmol) v dichlormethanu (7,5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7,5 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (OJ 12 g) v 84% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. 'HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,97-2,09 (m, IH), 2,15-2,30 (m, 1H), 3,09-3,23 (m, IH), 3,25-3,47 (m, IH), 3,51 (dd, >3,0, 15,0 Hz, IH), 3,81-3,98 (m, 3H), 4,12-4,22 (m, IH), 4,70 (dt, >3,0, 9,0 Hz, IH), 7,30 (d, >3,0, 12,0 Hz, IH), 7,38 (dd, >3,0, 9,0 Hz, IH), 7,98 (d, >3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H/; Analyticky vypočteno pro €ΐ]Η|4Ν3ΟΙ·1,1Ο4Η4Ο4·1,0ΙΡΑ: C, 54,03; H, 6,31; N, 9,27. Zjištěno: C, 54,36; H, 5,82; N, 9J9.
Příklad 50
5-[(l/?,65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8~yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 50A terc-buty l-( 1R, 65)-8-( 5-kyano-3-py ridy I )-3,8-d iazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 90C (0,726 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3kyano-5-brompyridinem (0,748 g, 4,10 mmol), Pd2(dba)3 (0,0.163 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a terc-butoxidem sodným (0,56 g, 5,8 mmol) a zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2CI2), čímž se získá žlutý olej (21 %, 0,231 g). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
Příklad 50B
5-[( 165)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-y l]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 50A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu I hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Reakční směs se čistí chromatografií (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,062 g) v41 % výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. 'HNMR(MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, IH), 2,25-2,39 (m, IH), 2,85-2,97 (m, IH), 3,13-3,22 (tn, IH), 3,35 (d, >2,0 Hz, IH), 3,53-3,62 (m, IH), 3,68 (dd, >2,0, 10,0 Hz, IH), 3,75 (dd, >2,0, 8,0 Hz, IH), 3,94 (t, >9,0 Hz, IH), 4,45 (dt, >2,0, 8,0 Hz, IH), 7,42 (dd, >2,0, 6,0 Hz, 1H), 8,18 (d, >3,0 Hz, IH), 8,31 (d, >2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro Ci6Hl5N404*0,30C4H404“0,35CH40: C, 56,01; H, 5,52; N, 14,89. Zjištěno: C, 55,93; H, 5,37; N, 14,61.
Příklad 51
5-((3a/?,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,>6]pyrrol-5(1//)-y!)-2-bromnikotinonitrÍl-fumarát
-76CZ 302072 B6
Příklad 51A /erc-buty I-{3a/č,6a/č)-5-(6-brom-5-kyano-3_pyridyl)hexahydropyrrolo(3,4-ó]pyrrol-l-(2/y)5 karboxylát
Produkt podle příkladu 37B (380 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 0 až 5 °C se nechá reagovat s A-bromsukcinimidem (215 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (4 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 až 5 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 30 minut a pak io koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, ethylacetáthexany 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (250 mg, 53% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+.
Příklad 51B
5-((3aÁ,6aÁ)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l A)-yl)-2-bromnikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 51A (250 mg, 0,63 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 mi) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se Čistí chromatografíí (SiO2, CH2Cl2:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (180 mg, 90% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (242 mg, 96% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H),
3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J=12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, >6 Hz, IH), 6,65 (s, 2H), 7,50 (d, J=3 Hz,
IH), 8,05 (d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 294 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2H,3BrN4-C4H4O4: C, 46,91; H,4,15;N, 13,68. Zjištěno: C, 46,83; H,3,97;N, 13,82.
Příklad 52 (l/?,5S)-6-(3-pyridyl)-3,6_diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 52A (TýHnandelát benzyl-(c/5)-2,2-dimethylhexahydropyrrolo[3,4—</J[l,3]oxazin-6—(47/)-karboxylátu
Produkt podle příkladu 38E (140 g, 0,56 mol) v suchém acetonu (150 ml) se nechá reagovat s 240 methoxy propenem (55 ml, 0,57 mol) pri pokojové teplotě pres noc. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v suchém acetonu (750 ml). Přidá se (/?)_mandlová kyselina (85 g, 0,56 mol) a hnědý roztok se míchá pri pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (57,0 g, výtěžek 23to). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) směs požadované slou45 čeniny a hydro lyžované sloučeniny (c«)-3-am i no-4-hydroxy methy l-V-benzy loxy karbony IpyrrolidinylA^y-mandelát δ 1,20-1,40 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 3,48-3,75 (m, 6H), 4,20 (m, IH), 5,10 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 1 OH); MS (DCI/NH0 m/z 291 (M+H)+ (pro produkt podle příkladu 52A); 251 (M+H)+ (pro hydrolyzovaný produkt podle příkladu 52A).
- 77CZ 302072 B6
Příklad 52B ben/yl-(3^.4.V) 3[(/<.T6-butoxy karbony l)am i no )-4-( hydroxy methy I>-1-pyrrolidin karboxy lát
Produkt podle příkladu 52A (56 g, 127 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H2SO4 (100 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 16 hodin. Směs se zalkalízuje na pH přibližně 10 pomocí 20% vodného roztoku NaOH (50 ml) a směs nechá reagovat s di-/-butyl-dikarbonátem (41,5 g, 190 mmol) v ethanolu (50 ml) 10 až 50 °C. Po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě se ethanol odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (43,7 g, 98% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, IH), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 368 (M+NH4)1, 351 (M+H) . Enantiomemí čistota požadované sloučeniny je > 99 % ee HPLC (podmínky HPLC: sloupec Chiracel AD; ethanol/hexany-20/80, rychlost průtoku, 1,0 ml/min; uv 215 nm; retenční čas požadované sloučeniny pro rychlejší izomer: 10,8 minut; retenční čas pro pomalejší izomer; 13,9 minut; odkaz JP2000 026408.
Příklad 52C benzyH3S\4S)-3-[(/érc-butoxykarbonyl)arnino)-4~- {[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-lpyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 52B (43,7 g, 125 mmol) a triethylamin (25,2 g, 250 mmol) v CH2C12 (600 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (12,6 ml, 163 mmol) v průběhu 30 minut při teplotě -10 °C. Roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak zháší vodou (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje CH2CI2 (2 x 400 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml), suší nad Na25O4, filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (52,0 g, výtěžek 97%). 'HNMR (CDCl,, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,80 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, IH), 4,40 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 5,16 (s, 2H), 7,30(m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 446 (M+NH4)\429 (M+H) .
Příklad 52D benzv[ (I.V.S.S) 3.6-diazabicyklo[3.2.0jheptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52C (43,7 g, 125 mmol) v CH2C12 (150 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (50 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethanolu (250 ml) a alkalizuje na pH přibližně 10 pomocí 10% vodného roztoku NaOH. Směs se zahřívá na teplotu 60 °C při teplotě 10 hodin. Reakce se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní většina ethanolu. Zbytek se extrahuje CHCh (2 x 500 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (3 x 50 ml) a pak filtrují přes krátký sloupec křemeliny. Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (28,0 g, 97 %), jenž se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 6 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 250 (M+NH4)+, 233 (M+H)+.
-78CZ 302072 B6
Příklad 52E benzy l-( 15,55')-64-pyridyl)-3,6~-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1 E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:methanol, 95:5, Rf0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 61% výtěžek). fH NMR(MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, >12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,64 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92io 4,08 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, >2,7 Hz, IH), 7,86(d,>4,7 Hz, IH); MS(DCI/NH5) m/z310(M+H)\
Příklad 52F (1 /?,55)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 52E (190 mg, 0,61 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (100 mg) pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. zo Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého oleje (100 mg, výtěžek 94%). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,53 (dd, >12,5, 3,4 Hz, IH), 2,72 (dd, >12,5, 6,4 Hz, IH), 3,20 (m,
2H), 3,63 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 3,90 (t, >7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, >6,1,3,4 Hz, IH), 6,88 (ddd, >8,4, 3,0, 1,3 Hz, IH), 7,18 (dd, >8,5, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d, 3,1 Hz, IH), 7,83 (dd, 4,7,1,4 Hz,
IH); m/z 176(M+H)\
Příklad 52G (1 J?,5S)-6-(3-pyridyl)-3,6-díazabicyklo[3.2.0]heptan-funiarát
Produkt (100 mg, 0,57 mmol) podle příkladu 52F se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (120 mg, 73% výtěžek). 'HNMR(MeOH-d4, 300 MHz) 63,18 (dd, >12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH),
3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, >7,8 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, >8,2,
2,7, 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, >8,2, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, >4,8, 1,1 Hz, IH);
m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CiiHi4CIN3*l,25C4H4O4*0,3H2O: C, 55,31; H, 5,76. Zjištěno: C, 54,97; H, 5,47.
Příklad 53 (1/057-6-( 5-brom-3-pyr idy 1 >3,6-diazabicy klo[3.2.Ojheptan-ťumarát
Příklad 53A benzy l-( IS, 55)-6-( 5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způ50 sobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát, Rf0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 47% výtěžek). ’HNMR(MeOH-d4, 300 MHz) 6 3,20 (dd, J=12,5,4,0 Hz, IH), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,64 (dd, J=7,8,3,4 Hz, IH), 3,95-4,10 (m, 3H), 4,75 (m, IH), 5,15 (m, 2H), 7,05 (t, J=2,1 Hz, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (tn, 2H), 7,70 (d, J=2,3 Hz, IH), 7,93 (d, J=l,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+2+H/, 388 (M+H)+.
-79C7.302072 B6
Příklad 53B (I/?.5.S>6-(5-brom 3 pyridy 1) 3,6-diazabicyklo[3.2.Ojheptan
Produkt podle příkladu 53A (180 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2CI2:methanol:NH4OH, 90:10:1, Rr0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 69% výtěžek). 'H NMR(MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,94 (dd, >12,4, 3,3 Hz, I H), 3,12 (dd, >12,2, 6,8 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,52 (d, >12,2 Hz, IH), 3,56 (d, >12,5 Hz, IH), 3,74 (dd, >8,2, 3,4 Hz, IH), 4,00 (t, >8,1 Hz, IH), 4,88 (m, IH). 7,15 (t, >1,7 Hz, IH), 7,78 (d, >2,3 Hz, IH), 7,96 (d, >2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH^) m/z 256 (M+2+H) , 254 (M+H)'.
Příklad 53C (1 /<5A3-6-(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0|hcptanfumarát
Produkt podle příkladu 53B (100 mg, 0,57 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (100 mg, 48% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 53,15 (dd, >12,6. 3,4 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,67 (d, >11,5 Hz, IH), 3,75 (m, 2H), 4,06 (t, >8,1 Hz, IH), 4,94 (m, IH), 6,30 (s, 2H), 7,22 (t, >2,3 Hz, IH), 7,84 (d, >2,3 Hz, IH), 8,04 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)', 254 (M+H) , Anal. vypočteno pro C|()HpBrN3*l,0C4H4O4: C, 45,42; H, 4,36; N, 11,35. Zjištěno: C, 45,50; H, 4,34; N, 10,22.
Příklad 54 (15,5 Λ>-6—(6—ch lor-3py r idy I )-3,6-d iazab i cy k I o [3.2.0] h e ptan-fu m arát
Příklad 54A
GVhmandelát benzyl-(c7ó’)-2,2-dimethy lhexahydropyrroto[3,4-ďj[ 1,3]oxazin-6~{4/f)-karboxylátu
Produkt podle příkladu 38E (110 g, 0,44 mol) v suchém acetonu (100 ml) se nechá reagovat s 2methoxyp ropě nem a (ó)-mand lovou kyselinou podle způsobu z příkladu 52 A. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (48,0 g, výtěžek 25%). ]H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) směs požadované sloučeniny a hydrolyzovaná sloučenina (c/s)-3-amtno-4—hydroxymethyl-jV-benzyloxykarbonyl-pyrrolidinyHSj-mandelát δ 1,20 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 2,09 (s, 2H), 3,30-3,75 (m, 7H), 4,10 (m, IH), 5,00 (s, IH), 5,10 (m, 2H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)* (pro produkt podle příkladu 54A); 251 (M+H)+ (pro hydrolyzovaný produkt podle příkladu 54A).
Příklad 54B benzy l-(3/?,4/?}-3 - [(/erc-butoxy karbony l)aminol—4—(hydroxymethyl)-l-pyrrolÍdinkarboxylát
Produkt podle příkladu 54A (6,2 g, 14 mmol) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H2SO4 po dobu 2 hodin, pak neutralizuje 20% vodným roztokem NaOH a nechá reagovat s di-řercbutyl-dikarbonátem podle způsobu z příkladu 52B. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle žlutého oleje (4,4 g, výtěžek(9fo). ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m,
-80CZ 302072 B6
IH), 3,25 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (tn, IH), 5,10 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NHJ m/z 368 (M+NH4)+, 351 (M+H)+. Enantiomerní čistota požadované sloučeniny je 98 % ee podle HPLC (podmínky HPLC; sloupec Chiracel AD; ethanol/hexan=20/80, rychlost průtoku, 1,0 nL/min; uv 215 nm; retenční čas pro rychlejší izomer:
10,8 minut; retenční čas pro požadovanou sloučeninu jako pomalejšího izomeru: 13,9 minut;
odkaz: JP 2000 026408,
Příklad 54C benzy!-(3A,4R)-3-[(/erc'--butoxykarbc>nyl)amino]-4-{[(rnethy lsulfony l)oxy]methyl}-lpyrrol id i nkarboxy lát
Produkt podle příkladu 54B (4,2 g, 12 mmol) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem podle způsobu z příkladu 38G. Požadovaná sloučenina se získá ve formě hnědého oleje (5,10 g, 99% výtěžek). ‘H NMR(MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,80 (ιη, IH), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,16 (m, IH), 4,35 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)\ 429 (M+H)+.
Příklad 54D benzy 1/1 /ř,57?)-3,6“diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxyIát
Produkt podle příkladu 54C (5,10 g, 11,9 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 52D. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf0,l), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,91 g, 69% výtěžek). 'H NMR (MeOH~d4, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,48 (m, IH), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NHJ m/z 250 (M+NH4)+, 233 (M+H)+.
Příklad 54E benzy Η1 /ř,5J?)-6-(6-ehlor-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát:hexan, 50:50, Rf0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 35% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J-12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J=7,7, 3,7 Hz,
4() 1H), 3,92—4,10 (m, 3H), 4,70 (dd, J-6,4, 3,9 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, J=8,9, 3,1 Hz, IH),
7,20 (d, J=9,l Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J=2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)\ 344 (M+Hf.
Příklad 54F (lS,5/Č}~6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 54E (120 mg, 0,35 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou 50 podle způsobu z příkladu 46B. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2,
CH2Cl2:MeOH;NH4OH, 90:10:1, Rf0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, výtěžek 94%). 'HNMR(MeOH-d4, 300 MHz) δ2,64 (dd, J=12,9, 3,4 Hz, IH), 2,80(dd, J= 12,5, 6,8 Hz, IH), 3,20 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 3,64 (dd, J-7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92 (t, J=8,2 Hz, IH), 4,68 (dd, J=6,l, 3,4 Hz, IH), 6,94 (dd, J=8,4, 3,0 Hz, IH), 7,20 (d, J-8,8 Hz, IH), 7,25 (d, J=2,7 Hz, IH);
MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+.
-81 CZ 302072 B6
Příklad 54G (15\5/?)-6-(6-ch lor-3-pyridy 1)-3,6-diazabicy klo [3.2.0] heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 54F (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žluté pevné látky (95 mg, 90% výtěžek). 'H NMR (MeOH d,, 300 MHz) δ 3,15 (dd, >12,8, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, lH),3,40(m, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 m, 311), 4,00 (t, >7,8 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,70 (s, IH), 7,05 (dd, io >8,8, 3,0 Hz, IH), 7,28 (d, >8,4 Hz, IH), 7,68 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)'. 210 (M+H) . Anal. vypočteno pro Clt,Hl2CIN3*l,25C4H4O4*0,lH2O: C, 50,53; H,
4,86; Ν, 1 1,78. Zjištěno: C, 50,07; H, 4,20; Ν, 1 1,10.
Příklad 55 (15,5/?)-6-( 3-py r i dy I )-3,6-d i azab icy k lo[ 3.2.0] h e ptan-fu m arát
Příklad 55A bcnzyl (l5,55)-6-(3 pyridyl>3,6-diazabicvklo[3.2.0)heptan-3 karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 3—brompyridin se zpracovávají podle způsobu 25 z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (210 mg, 68% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, >12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, lH),3,40(m, 1H), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92^,10 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J-4.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+Hf.
Příklad 55B (15,55f6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 55A (210 mg, 0,68 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s palladiem na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě oleje (110 mg, 92% výtěžek). H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,55 (dd, >12,9, 3,4 Hz, IH), 2,75 (dd, >12,5, 6,5 Hz, IH); 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, >7,5, 3,4 Hz, IH),
3,94 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,88 (ddd, >8,5, 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, >8,4, 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, >4,7, 1,3 Hz, 1H) m/z 176 (M+Hf.
Příklad 55C (15,55f6“(3-pyridyl)-3,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 55B (105 mg, 0,60 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (155 mg,
90% výtěžek). 'H NMR(MeOH-d,, 300 MHz) 53,18 (dd, J=I2,2, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH),
3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J=7,5 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J=8,2, 2,7, 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J=8,l, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, J=4,8, 1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H) ; Anal. vypočteno pro €|οΗηΝ<1·1 ,30ίύΗ4Ο4·0,5Η2Θ: C, 54,48; H. 5,77. Zjištěno: C, 54,61; H, 5,25.
-82 CZ 302072 B6
Příklad 56 (3a/Č,6a/()-5-(5-vÍnyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3t4-Z>]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 56A /tTc-butyl-(3aR,6aR)-5-{5-broni-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-£]pyrrol-l(2//)-karboxylát io
Produkt podle příkladu 14H (4,50 g, 21,2 mmol) v toluenu (200 ml) se refluxuje na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce. Roztok se pak ochladí na teplotu nižší než 50 °C a přidá se tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3, Alfa Aesar) (0,194 g, 0,210 mmol) a 2,2'bis(difenylfosfino)-l ,1-binaftyl (BINAP, Strem Chemicals) (0,396 g, 0,636 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 90 °C a míchá po dobu 15 minut, pak se znovu ochladí na teplotu pod 50 °C. Přidá se řerc-butoxid sodný (4,07 g, 42,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin (5,50 g, 23,0 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 95 °C a míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO?, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (5,85 g,
15,9 mmol, 75% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+.
Příklad 56B řerc-butyl-(3a/ř,6aR)“5-(5-vinyl-3-pyridyl)hexahydropyiTolo[3,4-6]pyrrol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 56A (2,40 g, 6,52 mmol) a Pd(PPH3)4 (0,301 g. 0,261 mmol) v toluenu (50 ml) se nechají reagovat s tributylvinylcínem (2,87 ml, 9,78 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu 100°C a míchá po dobu 36 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,00 g, 6,34 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)\
Příklad 56C (3a/ř,6a/2)-5-(5-vinyí-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol
Produkt podle příkladu 56B (0,500 g, 1,59 mmol) v CH2C12 (5 ml) při teplotě 0 °C se nechá po kapkách přes stříkačku reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,180g, 0,836 mmol, 52% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+.
Příklad 56D (3 a7?,6a/?)-5-(5-v iny 1-3-py ridy I )oktahydropyrro lo [3,4-Z>] pyrro 1-d ihydroch lor id
Produkt podle příkladu 56C (0,170 g, 0,790 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (2 ml). Precipitát, který se vytvoří ihned po přidání kyseliny, se izoluje filtrací a rekrystalizuje z methanolu a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,190 g, 0,620 mmol, 79% výtóžek). 'H NMR (CHjOH-d4, 300 MHz) δ 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, IH), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,70 (dd, J=I2,2, 6,4 Hz, IH), 3,96 (dd, J=12,6, 1,7 Hz, IH), 4,50 (m,
1H), 5,68 (d, J-l 1,2 Hz, IH), 6,19 (d, J=17,9 Hz, IH), 6,86 (dd, J= 17,9, 11,2 Hz, lH),7,80(m,
-83 CZ 302072 B6
IH), 8,08 (m, IH), 8,28 (m, IH); MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H-2HCI); Anal. vypočteno pro CJ3H,7N3*2HCI-2H2O: C, 48,16; H, 7,15; N, 12,96. Zjištěno: C, 48,53; H, 6,69; N, 13,08.
Příklad 57 (1Λ, 55)-6-( 6~chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]lieptan-fumarát
Příklad 57A benzy l-( 15,55)-6-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 52D (0,23 g, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin (0,29 g, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografíí (SiO2, hexan:ethylacetát, 60:40, Rf-0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,13 g, 38% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) 6 3,24 (dd, >12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH),
3,65 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, >5,7, 3,7 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, >8,5, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, >8,8 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)*. 344 (M+H)\
Příklad 57B (1 /?,5Λ>646—chlor-3-py ridy l)-3,6-d iazabicyklo[3.2.0] heptan
Produkt podle příkladu 57A (130 mg, 0,38 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Produkt se čistí chromatografíí (SÍO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 88% výtěžek). 'H NMR (MeOHd4, 300 MHz) 62,54 (dd, >12,8, 3,4 Hz, IH), 2,74 (dd, >12,2, 6,1 Hz, IH), 3,16 (m, IH), 3,18 (d, >12,2 Hz, IH), 3,26 (d, J=12,9 Hz, IH), 3,62 (dd, >7,7, 3,3 Hz, IH), 3,92 (t, >7,8 Hz, IH),
4,65 (dd, >6,1, 3,4 Hz, IH), 6,90 (dd, >8,8, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, >8,1 Hz, IH), 7,25 (d, >2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH,) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+H)\
Příklad 57C (1 A, 55>6-(6-c h I or-3 -py ridy 1 )-3,6-d i azab i cy k lo [ 3.2.0] heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 57B (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) 6 3,15 (dd, >12,5, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 4,00 (t, >8,2 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,68 (s, IH), 7,05 (dd, >8,8, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, >8,8 Hz, IH), 7,65 (d, >3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+H)+- Anal. vypočteno pro CIOHPC1N3·!,25C4H4O4O,3H2O: C, 50,02; H, 4,93; N, 11,67. Zjištěno: C, 50,07; H, 4,20; N, 11,10.
Příklad 58 (3 a/?, 6a/ř )-5-( 5-m ethy 1-3-py ri dy 1 )oktahy dropy rro I o[ 3,4-6] pyrrol-tri hydrochlorid
- 84CZ 302072 B6
Příklad 58A terc-butyl-(3aA,6a2?)-546-chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-1(2//)— karboxylát
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 56A z produktu podle příkladu 14H (1,50 g, 7,07 mmol), Pd2(dba)3 (64,7 mg, 0,0707 mmol), BINAP (0,132 g, 0,212 mmol), 5brom-2-chlor-3-methylpyridinu (1,60 g, 7,77 mmol, podle příkladu 1IB) a terc-butoxidu sodio ného (1,36 g, 14,1 mmol), čímž se získá 1,76 g požadované sloučeniny (5,21 mmol, 74% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+Hf.
Příklad 58B terc-buty l-(3 a/2,6a/?)-5-( 5-m ethy l-3-pyr i dy l)hexahy dropy rro lo[3,4-6] py rro 1-1 (2//)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 58A (0,880 g, 2,61 mmol) v ethanolu (200 proof, 15 ml) se nechá reagovat s 30 mg Pd/C (10 %) a triethylaminem (1,00 ml, 7,17 mmol) pod 101,3 kPa H2. Po 36 hodi2o novém míchání se směs filtruje pres Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, 25% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g,
1,65 mmol, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+Hf.
Příklad 58C (3a/ř,6a7?)-5-(5-methyl-3-pyridyt)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol
Produkt podle příkladu 58B (0,500 g, 1,65 mmol) v CH2C12 (7 ml) při teplotě 0 °C se nechá po 30 kapkách reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1,50 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 1,48 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+Hf.
Příklad 58D (3 a/?,6a/?)-5-(5-methyl-3-pyr idy l)oktahy dropy rrolo[3,4-6] pyrrol-tr i hydrochlorid
Produkt podle příkladu 58C (0,300 g, 1,48 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (1 ml). Precipitát vytvořený ihned po přidání kyseliny se izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,385 g, 1,10 mmol, 75% výtěžek NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,50 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,95 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, IH), 4,49 (m, IH), 7,70 (m, IH), 8,05 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H-2HClf; Anal. vypočteno pro C|2H17N3*3HC1-H2O: C, 43,59; H, 6,71; N, 12,71. Zjištěno: C, 43,93; H, 6,53; N, 12,35.
Příklad 59 (3a/ř,6a/?)-5-{6-brom-5-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 24A (330 mg, 0,92 mmol) v HBr (30% v AcOH, 5 ml) se zahřívá při teplotě 110 °C po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zahušťuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2C12: methanol:NH4OH (vodný),
-85CZ 302072 B6
94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (119 mg, 43% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (!60mg, 98% výtěžek). ‘llNMR(CD,OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1 H), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, >12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, >6 Hz, IH), 6,65 (s, 2H), 7,35 (d, >3 Hz, IH), 7,80 (d, >3 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 303 (M+H)'; Anal. vypočteno pro €||ΗηΒι€ΙΝ3α<4ΐΙ4θ4: C, 42,99; H, 4,06; N, 10,03. Zjištěno: C, 42,74; H, 4,19; N, 9,87.
Příklad 60 (3 a/?,6a/?)—5(6brom-5-methy I3py ridy l)oktahyd ropy rro lo[3,4-Z>]pyrrol-d i hydrochlorid
Příklad 60A (3 a/?,6a/?)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—Λ jpyrrol
Produkt podle příkladu 58A (0,250 g, 0,740 mmol) v 30% HBr/octové kyseliny (20 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C v uzavřené nádobě po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, převede do dětičky a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2CI2:CH,OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,355 mmol, 48% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 282 (M+H)'.
Příklad 60B (3 a/?,6a/í)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyrÍdyl)oktahy dropy rro lo[3,4-Z»]pyrrol-d i hydrochlorid
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 58D z produktu podle příkladu 60A (0,100 g, 0,355 mmol), čímž se získá sůl (0,129 g, 3,54 mmol, 99% výtěžek). 'HNMR (CH,OHd4, 300 MHz) δ2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,87 (dd, J - 11,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,76 (d, J = 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 282 (M+H-2HC1)*; Anal. vypočteno pro ^2Η,6ΒΓΝ,·2Ηα·0,5Η2Ο: C, 39,58; II, 5,26; N, 11,54. Zjištěno: C, 39,87; H, 5,43; N, 11,46.
Příklad 61
5-[( l.S\6/?>3.8diazabicyklo[4.2.0|okt8yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 61A
1—/crc—butyl—4—ethyl—5—{[(kS)—1—fenylethyljamino}—3,6—dihydro—1,4—(2H)—pyridindikarboxylát
Produkt podle příkladu 33A (90,4 g, 0,333 mol) v toluenu (250 ml) se nechá reagovat s (Vkamethyl benzy lam inem (42,4 g, 0,350 mol). Směs se zahřívá pri refluxu na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce do té doby, dokud není destilát čirý (7 hodin) a izoluje se přibližně 7 ml H2O. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, které se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
- 86CZ 302072 B6
Příklad 61Β
-terc-butyl 4-ethyl-(cis)-3-{ [(15)-fenylethyl]amino}-1 ,4-piperidindikarboxylát 5
Produkt podle příkladu 61A (62,3 g, 0,167 mol), NaBH(OAc)3 (150,0 g, 0,708 mol) a prášková 0,4 nm molekulová síta (133,0 g) v toluenu (730 ml) v baňce s kruhovým dnem a 3 hrdly vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a přikapávačkou se nechají po kapkách při teplotě 0 °C reagovat kyselinou octovou (191 ml, 3,30 mol). Po ukončení reakce se ledová lázeň io odstraní a směs se míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1 000 ml) a zháší pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku
NaHCO3. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá produkt jako směs dvou (cis) izomerů v poměru přibližně 1:1,5 (60,0 g, 0,159 mol, 94% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+.
Příklad 61C /erc-buty 1-(35,45>-4-(hydroxymethyl)-3-{[( 15)-1 -feny lethy l]am ino}- l-piperidinkarboxy lát a zerc-butyH3/?,4Á)-4-(hydroxyrr)ethyl)-3-{[(lS>-l-fenylethyl]amino}-l-piperidinkarboxyiát
Produkt podle příkladu 61B (60,0 g, 0,159 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá po kapkách do směsi tetrahydridohlinitanu lithného (7,00 g, 0,175 mot, 95%) v tetrahydrofuranu (300 ml) při teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a zháší pomalým přidáním Na2SO4*10 H2O (přebytek). Směs se míchá po dobu 16 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získají dva diastereoizomery. Rychlejší diastereoizomer je (35,45) diastereoizomer sRf=0,27 v 75% ethylacetát/hexany, 15,0g, 44,8 mmol, 28% výtěžek, a pomalejší diastereoizomer je (3R,4R) diastereoizomer (Rf = 0,20 v 75% ethylacetát/hexany, 22,5 g, 67,3 mmol, 42% výtěžek).
MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Rychlejší diastereoizomer se podrobí rentgenostruktumí analýze. Monokrystaly vhodné pro rentgenostruktumí analýzu se vypěstují pomalým odpařováním ethyacetátového roztoku. Data:
mol. hm. = 334,46, C|9H30N2O3, rozměry krystalu 0,40 x 0,20 x 0,05 mm, orthorhombická, P2,2,2| (#19), a = 0,65862 (5), b- 1,26216 (2), c = 2,35983 (2) nm, v= 1,96269 (4) nm', Z=4, D„p =1,13 g/cm'3. Krystalografická data byla získána při Mo Κ a záření (λ = 0,71069). Doladěni struktury bylo provedeno metodou nejmenších čtverců spinou matricí 217 parametrů na 2349 reflexí s I > 3,00 σ (1), čímž se získá R = 0,067, Rw = 0,087.
Příklad 61D terc-buty 1-(35,45)-3-amino-4—(hydroxyrnethylj-l-piperidinkarboxylát
Rychlejší diastereoizomer podle příkladu 61C (13,3 g, 39,8 mmol) v ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (1,95 g) pod 101,3 kPa H2 při teplotě 50 °C. Po 20 hodinovém míchání se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
-87C7.302072 B6
Příklad 61 E terč butyH 15,65)-8 -((2-nitrofeny!)sulfonylJ-3.X-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxvlát
Produkt podle příkladu 61D (39,8 mmol) v CH2C12 (200 ml) pri teplotě 0 °C se nechá reagovat s triethylaminem (16,7 ml, 0,120 mol), poté 2-nitrobenzensulfonylchloridem (19,5 g, 88,0 mmol). Ledová lázeň se odstraní a roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi ethanolu a 5% vodného roztoku NaOH (2:1, 200 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem (200 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (11,0 g, 27,7 mmol, 70% výtěžek pro dva kroky). MS (DCI/NH3) m/z4!5 (M+NH4)(.
Příklad 61F /erc-butyl-( 15,6/?)-3.8diazabicyklo|4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61E (ll,0g, 21J mmol) v Λ/./V-dimethyIformámídu (110 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (11,8 g, 85,8 mmol), poté thiofenolem (3,70 ml, 36,0 mmol) pri pokojové teplotě. Směs míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,50 g, 11,8 mmol, 43% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 6IG /crc-butyl—(15,6/?)-8—(5—kyano-3—pyridyl)—3,8—diazab i cyklo [4.2.0] oktan—3—karboxy lát
Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-brom-5_kyanopyridinem (0,8 lOg, 4,41 mmol), Cs2CO3 (2,60 g, 8,09 mmol) a zpracovává podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,630 g, 2,01 mmol, 55% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
Příklad 61H
5-[(15,6/í)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 61 g (0,630 g, 2,01 mmol) v CH2C12 (10 mi) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7 ml) podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, > 100% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Příklad 611
5-[(15,6/ř)-3,8-diazabÍcyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 66D z produktu podle příkladu 61H (2,01 mmol) a 0,230 g kyseliny fumarové (2,01 mmol), čímž se získá sůl (0,325 g, 0,953 mmol, 47% výtěžek pro dva kroky). ‘H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) 6 2,06 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,92 (m, IH), 3,20 (ddd, >11,9, 7,5, 4,4 Hz, IH), 3,34 (d, >3,1 Hz, IH), 3,57 (ddd, >13,2, 9,2, 4,4 Hz, IH), 3,67 (dd, >14,5, 2,0 Hz, IH) 3,85 (dd, >7,5, 2,7 Hz, IH), 3,94 (t, >7,5 Hz, IH),
- 88 CZ 302072 B6
4,46 (dt, >7,8, 2,0 Hz, IH), 6,67 (s, 2H), 7,41 (dd, >3,1, 1,7 Hz, IH), 8,17 (d, >3,1 Hz, IH), 8,31 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4O4)'; Anal. vypočteno pro C12Hi4N4*C4H4O4*0,6H2O; C, 56,33; H, 5,67; N, 16,42. Zjištěno: C, 56,15; H, 5,39; N, 16,14.
Příklad 62 (cw)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nÍkotinonitril-fumarát
Příklad 62A >rc-butyl-(cA)-3-(5-kyano-3-pyridyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát
Produkt podle příkladu 42F (0,220 g, 1,0 mmol) v (0,220 g, 1,0 mmol) v toluenu (10 ml) se nechá reagovat s 3-kyano_5-brompy rid inem (0,206 g, 1,10 mmol), Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,02 mmol), BINAP (0,026 g, 0,040 mmol) a /erc-butoxidem sodným (0,170g, 1,80 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (77 %, 0,232 g). MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+.
Příklad 62B (c/s)-5-[3,8-diazabicykJo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 62A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí chromatografíi (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá žlutý olej (0,059 g) v 39% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. 'HNMR(MeOH, 300 MHz) δ2,01-2,12 (m, IH), 2,37-2,48 (m, IH), 2,87-2,96 (m, IH), 3,15—3,35 (m, IH), 3,47 (d, >3,0 Hz, IH), 3,52-3,63 (m, IH), 3,68 (dd, >2,0, 12,0 Hz, IH), 3,86 (dd, >2,0, 9,0 Hz, IH), 3,45 (t, >8,0 Hz, IH), 4,47 (dt, >2,0, 8,0 Hz, IH), 7,43 (t, >2,0 Hz, IH), 8,18 (d, >3,0 Hz, IH), 8,32 (d, >2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro Ci2H]4N4*l,50C4HgO4“l,0H2O: C, 53,20; H, 5,46; N, 13,79. Zjištěno: C, 53,21; H, 5,16;N, 13,38.
Příklad 63 (3a/?,6a/í)—5-( 5-ethy 1-3-pyridyl )oktahydropyrrolo[3,4-Z>] pyrrol
Příklad 63A
ZÉTC-butyl-(3a/?,6aÁ)-5-(5-ethyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-l(2H)-karboxylát
Produkt podle příkladu 56B (1,00 g, 3,17 mmol) a Pd/C (0,100 g, 10 %) v ethanolu (20 ml) se umístní pod 101,3 kPa H2. Po 5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,900 g, 2,84 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+.
-89C7. 302072 B6
Příklad 63 B (3a/?,6a/ř> 5(5-e(hyl-3--pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol
Produkt podle příkladu 63A (0,360 g, 1,13 mmol) v CII2C12 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroetovou kyselinou (3 ml) po kapkách pri teplotě 0 °C. Směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu I hodiny, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá další 3 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá ia požadovaná sloučenina (0,176 g, 0,810 mmol, 72% výtěžek). MS (DCI/NH-,) m/z 218 (M+H)\
Příklad 63C (3 a/ř,6a/ř>5-( 5-ethy 1-3-py ri dy l)oktahyd ropy r rolo [3,4-6] pyrrol
Roztok kyseliny fumarové (94,0 mg, 0,810 mmol) v 10% CH,OH v diethyletheru (7 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 63B (0,176 g, 0,810 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml). Po 20 hodinovém míchání se vytvořený precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovalo ná sloučenina (0,220g, 0,643 mmol, 79% výtěžek). 'HNMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 1,25 (t,
J 7,8 Hz, 3H), 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,65 (q, >7,8 Hz, 2H), 3,34 (m, 5H), 3,49 (m, 1 H),
3.87 (dd, J = 11,5, 1,1 Hz, iH),4,40(m, IH), 6,67 (s, 2H), 7,06 (m, IH), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, IH),
7.87 (d, >2,7 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 218 (M+H*C4H4O4)h; Anal. vypočteno pro
CnH,oN3<4H404*0,5H20: C, 59,63; H, 7,07: N, 12,27. Zjištěno: C, 59,73; H, 6,91; N, 12,16.
Příklad 64 [5-((3aA,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4 6]pyrrol-5( 16/>yl)-2-brom-3-pyridyl]methanol-fumarát 30
Příklad 64A /ťrc-butyl-(3a7?,6a/?)-5-[5-(hydroxymethyl)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l (27/)35 karboxylát
Produkt podle příkladu 56A (3,40 g, 9,23 mmol) a Λζ/V-dimethylformamid (1,43 ml, 18,5 mmol) v THF (100 ml) se nechá reagovat s /erc-butyllithiem v pentanu (1,7M, 15,2 ml) po kapkách při teplotě -78 °C. Po přidání se smčs míchá po dobu 20 minut a pak pomocí kanyly přemístí do to směsi NaBH4 (1,75 g, 46,0 mmol) v CH3OH (100 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut při pokojové teplotě a pak se přidá ethylacetát (100 ml) a H2O (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad NaSO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Surová látka se ukáže jako nezreagovaný aldehyd, proto se směs rozpustí v CH,OH (100 ml) a NaBH4 (1,75 g, 46,0 mmol). Směs se míchá po dobu 2 hodin a pak zpracovává podle výše uvedeného způsobu, čímž se získá surový olej, který se čistí chromatografií (SÍO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2, lOg, 6,57 mmol, 71 % výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 320 (M+H/.
- 90CZ 302072 B6
Příklad 64B
Zerc-butyl-(3a/?,6aA)-5-[6-brom-5-(hydroxymethyl)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-6]py rrol-1 -(2//)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 64A (1,11 g, 3,48 mmol) v CH3CN (30 ml) se nechá po kapkách reagovat s iV-bromsukcinimidem (0,606 g, 3,41 mmol) v CH3CN (10 ml) pri teplotě -10 °C. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -10 °C a reakce se zháší H2O (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje CH2CI2 (10 ml). Spojené organické podíly se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,32 g, 3,31 mmol, 95% výtěžek). MS (DC1/NH3) m/z 398 (M+H)+.
Příklad 64C [5-((3a/ř,6a/ř)-hexahydropyiTolo[3,4-6]pynOl-5(l//)-yl)-2-brom-3-pyrÍdinyl]methanol
Produkt podle příkladu 64B (0,143 g, 0,359 mmol) v CH2C12 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) po kapkách pri teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Roztok se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,090 g, 0,302 mmol, 84% výtěžek).
Příklad 64D [5-((3a/ř,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyiTol-5(l/0-yl)-2-brom-3-pyridyl]methanol-fumarát
Produkt podle příkladu 64C (90,10 mg, 0,302 mmol) v 20% CH3OH v diethyletheru (10 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (35,0 mg, 0,302 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (91,3 mg, 0,211 mmol, 70% výtěžek). ‘H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,32 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,84 (dd, >11,5, 1,2 Hz, IH), 4,39 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,33 (d, >3,1 Hz, IH), 7,72 (d, >3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H*C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro C|2Hi6BrN3O«C4H4O4*H2O: C, 44,46; H, 5,13; N, 9,72. Zjištěno: C, 44,39; H, 4,79; N, 9,66.
Příklad 65 (3a/?,6a/?)-5-(6-broin-5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 65A
Zerc-buty l-(3 a/?,6a/?)-5-(6-brom-5-v i ny i-3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-6] py rro 1-1 (2H)karboxylát
Produkt podle příkladu 56B (0,550 g, 1,74 mmol) v CH3CN (10 ml) se nechá reagovat s pevným A-bromsukcinimidem (0,330 g, 1,83 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, zháší vodou a extrahuje CH2CI2. Organická fáze se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,210 g, 0,533 mmol, 31 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+.
-91 CZ 302072 B6
Příklad 65B (3 a/ř,6a/?)-5-( 6-bro m-5 - v i n y 1-3 -py r idy I )oktahyd ropy rro 1 o f 3,4-6 | py rro I
Produkt podle příkladu 65A (0,200 g, 0,507 mmol) v CH2C12 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2CI2:CH3OH:NH40H), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,140 g, 0,476 mmol, 94% výtěžek). MS (DCI/NH J m/z 295 (M+H)\
Příklad 65C (3a/?,6a/?)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyí)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 65B (0,140 g, 0,476 mmol) v ethylacetátu (10 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (1 ml). Směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak koncentruje za sníženého tlaku. Surová látka se krystalizuje zCH3OH a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (50,0 mg, 0,130 mmol, 27% výtěžek). 'HNMR (CH3OH-d4, 300 MHz) Ó 2,07 (m, IH), 2,36 (m, IH), 3,40 (m, 7H), 3,88 (dd, >11,9, 1,3 Hz, IH), 5,50 (dd, >11,5, 1,0 Hz, IH), 5,87 (dd, >17,3, 1,0 Hz, IH), 6,94 (dd, >17,3, 11,5 Hz, IH), 7,33 (d, >3,1 Hz, IH), 7,77 (d, >3,1 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 294 (M+H-2HC1); Anal. vypočteno pro ^,Η|6Ν3Ο·2ΗΟ·Η2Ο:0 40,54; H, 5,23; N, 10,91. Zjištěno: C, 40,86; H, 5,17; N, 10,41.
Příklad 66 [5-(3a/?,6a/?>hexahydropyrrolo[3,4_6]pyrrol-5(l/7)-yl>2-brom-3-pyrÍdyl]acetonitrilfumarát
Příklad 66A
Zerc-butyl-(3a/ř,6a7?)-5-(6-brom-5-{[(niethylsulfonyl)oxy]methyl}-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l(277)-karboxylát
Produkt podle příkladu 64B (0,300 g, 0,753 mmol) a triethylamin (0,231 ml, 1,66 mmol) vCH?Cl2 (5 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (0,0641 ml, 0,829 mmol) pri pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 20 hodin a pak zháší vodou (5 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 0,630 mmol, 84% výtěžek).
Příklad 66B terc-butyl-(3a/ř,6aK)-5-[6-brom-5-(kyanomethyl)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,>ó]pyrrol1 (2/7) karboxy lát
Produkt podle příkladu 66A (0,300 g, 0,630 mmol) v XAf-dimethylformamidu (5 ml) se nechá reagovat s KCN (61 mg, 0,945 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C a míchá po dobu 20 hodin. Směs se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,246 mmol, 39% výtěžek). MS (DCI/NH0 m/z 409 (M+H)+.
-92CZ 302072 B6
Příklad 66C [5-((3aÁ,6a/?)-hexahydropyrro!0[3,4-6]pyiTol~5(l/7)-yl)-2-brom-3-pyrjdinyl]acetonitril
Produkt podle příkladu 66B (0,100 g, 0,246 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá volný amin (70 mg, 93% výtěžek), io Příklad 66D [5-((3a/ř,6atf)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrro 1-5(1 í/)-yI)-2-brom-3-pyridinyl3acetonitrilfumarát
Produkt podle příkladu 66C (70,0 mg, 0,228 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (26,4 mg, 0,228 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (15 mg, 0,0347 mmol, 15% výtěžek). ’H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) 6 2,04 (m, IH), 2,34 (m, IH), 3,33 (m, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,83 (dd, >11,9, 1,7 Hz, IH), 3,95 (s, 2H), 4,38 (m, IH), 6,68 (s, 2H), 7,27 (d, >3,1 Hz, IH), 7,82 (d, >3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro Ci3Hi5BrN4«C4H4O4*0,5H2O: C, 47,24; H, 4,66; N, 12,96. Zjištěno: C, 47,39; H, 4,37; N, 12,76.
Příklad 67 (3a/?,6a/?)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyrÍdyl]oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrroI-fumarát
Příklad 67A
Zerc-buty l-( 3 a/č,6aA)_5-[6-brom-5-(methoxy methy 1 >3-py r i dy 1] hexahydropy rrolo[ 3,4-6] pyrrol-1 (2/7)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 64B (0,251 g, 0,630 mmol) v jV,jV-dimethylformamidu (3 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovat s NaH (38 mg, 0,940 mmol). Ledová lázeň se odstraní a směs míchá po dobu 20 minut. Směs se znovu ochladí na teplotu 0°C a přidá se CH3i (41,0 μί, 0,660 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs mícha po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu 0 °C a reakce zháší ve směsi ledu a vody, směs se zředí CH2C12 a fáze oddělí. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát-hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,200 g, 0,485 mmol, 77% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+.
Příklad 67B (3a/ř,6a/?)-5-[6_brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol
Produkt podle příkladu 67A (0,200 g, 0,485 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovává podle 50 způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,145 g, 0,464 mmol, 96% výtěžek).
-93 CZ 302072 B6
Příklad 67C (3a/?,6aA’)- 5 [6-broin-5-(methoxyinelhyl)-3-pyridylJoktahydr()pyrrolo[3.4 AJpyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 67B (0,145 g, 0,464 mmol) a kyselina fumarová (54 mg, 0,464 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,155 g, 0,362 mmol, 78% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, 1H),3,26 (m, IH), 3,35 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,84 (dd, J=11,5, 1,3 Hz, IH), 4,39 (m, IH),
4,44 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,26 (d, >3,1 Hz, IH), 7,74 (d, >3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 313 (M+HC,H4O4): Anal. vypočteno pro C|3Hi8BrN3O-C4H4O4: C, 47,68; H, 5,18; N, 9,81. Zjištěno: C, 47,31; H, 4,93; N, 9,56.
Příklad 68 (1 .S\5/?)-6—(5ethynyl-3-py ridyl)3,4-d iazabicyklol 3.2.0 jheptan-fumarát
Příklad 68A /crc-butyl-(17?,5/?)-6-{5-[(trÍmethylsilyl)ethynyl]-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan3-karboxylát
Produkt podle příkladu 69A (140 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem (100 mg, 1 mmol), triethylaminem (122 mg, 1,2 mmol), PdCI2(PPH3)2 (5,6 mg, 0,008 mmol) a Cul (7,6 mg, 0,004 mmol) v Α,Α-dimethylformamídu pod atmosférou dusíku při teplotě 60 až 70 °C a míchá po dobu 10 hodin. Směs se zředí 10 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc:hexany, 50:50: Rf 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 80% výtěžek). lH NMR (MeOHd4, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16-3,35 (m, 3H), 3,50 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,50 (m, IH), 6,68 (m, IH), 7,48 (d, >2,7 Hz, IH), 7,67 (m, >1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH0 m/z 372 (M+H)\
Příklad 68B /crc-butyl-(17?,57?)-6-(5--ethynyl-3-pyridy 1)3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 68A (120 mg, 0,32 mmol) se nechá reagovat sBH4N+P-(lM v THF, 2 ml) při pokojové teplotě v průběhu 20 minut. Těkavé látky se odstraní při sníženém tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc:hexan, 50:50: Rf 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90 mg, 94% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,5, 4,1 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,65 (s, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (dd, >6,1, 4,4 Hz, IH), 6,95 (dd, >2,7, 1,7 Hz, IH), 7,73 (d, >2,7 Hz, IH), 7,94 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 300 (M+H)+.
Příklad 68C (15.57? >6-(5-ethynyl-3--pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptan
Produkt podle příkladu 68B (90 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s triflurooctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 69C. Produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina(60 mg, 99% výtěžek). 'HNMR (MeOH-94CZ 302072 B6 d4, 300 MHz) δ 2,57 (dd, >12,6, 4,1 Hz, IH), 2,75 (dd, >12,5, 6,4 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,60 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 3,70 (s, IH), 3,96 (t, >7,8 Hz, IH) 4,70 (dd, >6,1, 3,3 Hz, IH), 6,94 (dd, >2,7, 1,7 Hz, IH), 7,72 (d, >2,7 Hz, IH), 7,90 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)\
Příklad 68D (l.V.5A)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 68C (60 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (86 mg, 92% výtěžek). lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,16 (dd, >12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 3H),
3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, >7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, >6,4, 3,3 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, >2,3, 1,7 Hz, IH), 7,85 (d, 3=2,7 Hz, IH), 8,00 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Ci2Hi3N3*l,20C4H404*0,8H20: C, 57,17; H, 5,54; N, 11,91. Zjištěno: C, 57,69; H, 5,06; N, 11,03.
Příklad 69 (lS,5/?}-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 69A řerc-butyl-( l/ř,5A)-6-(5-brom-3_pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 71B (510 mg, 2,0 mmol) se nechá reagovat s di-Zerc-butvI-dikarbonátem (660 mg, 3,0 mmol) a triethylaminem (404 mg, 4 mmol) v CH2CI2 (20 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (700 mg, 98% výtěžek). ‘HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,14 (dd, >12,9, 4,0 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,74 (dd, >5,4, 3,7 Hz, IH), 7,07 (t, >2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z356 (M+2+H)\ 354 (M+H)+Příklad 69B zerc-butyl-(lA,5/?)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.03heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 69A (600 mg, 1,7 mmol) se nechá reagovat s tributylvínylstannanem (1,1 g, 3,4 mmol) a Pd(PPH3)4 (79 mg, 0,068 mmol) v toluenu (20 ml) a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (Si O2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf0,45), čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, 55% výtěžek). ‘HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,6, 3,8 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (dd, >5,8, 4,1 Hz, IH), 5,42 (d, >10,8 Hz, IH), 5,90 (d, >17,6 Hz, IH), 6,70 (dd, >17,7, 10,9 Hz, IH), 6,95 (t, >2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, >2,7 Hz, IH), 7,92 (d, >1,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)\
-95CZ 302072 B6
Příklad 69C (15,5/ř)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-dÍazabÍcyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 69B (140 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) v CH2C12 (2 ml) pri pokojové teplotě. Po hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rt 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 86% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J= 12,8, 3,7 Hz, IH), 2,75 (dd, >12,2, 6,1 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 3,95 (t, >8,1 Hz, IH), 4,70 (m, IH), 5,40 (d, >11,5 Hz, IH), 5,90 (d, >17,6 Hz), 6,70 (dd, >17,6, 11,2 Hz, IH), 6,95 (t, >2,4 Hz, IH), 7,65 (d, >2,7 Hz, IH), 7,90 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 202 (M+Hf.
Příklad 69D (h9,5/ř)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 69C (80 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (62 mg, 50% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 6 3,20 (dd, >12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H),
3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, >7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, >6,1, 3,4 Hz, IH), 5,40 (d, >10,8 Hz, IH), 5,90 (d, >17,6 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,76 (dd, >17,9, 11,2 Hz, IH), 7,10 (t, >2,4 Hz, IH), 7,75 (d, >2,7 Hz, IH), 8,00 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 202 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C10Hi2BrN3-l,60C4H4O4-l,3*H2O: C, 42,52; H, 4,57. Zjištěno: C, 42,16; H, 4,60.
Příklad 70
5-[(l1S’,5A)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept“6-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 70A benzyl-(l/ř,5/č)-6~(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (930 mg, 4 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rt 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (810 mg, 61% výtěžek): 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 6 3,20 (dd, >12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, >8,2, 3,4 Hz, IH), 3,96—4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, >6,1, 4,0 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, >2,7, 1,7 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, >2,7 Hz, IH), 8,15 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 335 (M+H)+.
Příklad 70B
A?rc-butyl-( 1 A,5/0-6-( 5-kyano~3-pyridy l)-3,6-d iazabicyklo[3.2.0] heptan-3-karboxy lát
Roztok produktu podle příkladu 70A (800 mg, 2,40 mmol) v ethanolu (40 ml) se smíchá s 10% palladiem na aktivním uhlí (400 mg) a suspenze se míchá pod atm. H2 (101,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se nechá reagovat s di-Zerc-butyl-dikarbonátem (660 mg, 3 mmol) a míchá po dalších 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chro-96 CZ 302072 B6 matografíí (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf0,6), čímž se získá požadovaná sloučenina (300 mg, 41% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,20 (dd, >12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,68 (m, IH), 3,85—4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, >6,1, 4,0 Hz, IH), 7,15 (dd, >2,7, 1,7 Hz, IH), 7,96 (d, >2,7 Hz, IH), 8,15 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+Hf.
Příklad 70C
5-[(15,57ř)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nÍkotinonitril
Produkt podle příkladu 70B (300 mg, 1,0 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 55% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,58 (dd, >12,9, 3,0 Hz, IH), 2,76 (dd, >12,2, 6,1 Hz, IH), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, >8,2, 3,8 Hz, IH), 4,00 (t, >7,8 Hz, IH), 4,75 (dd, >5,7, 3,4 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, >2,3 Hz, IH), 8,10 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCÍ/NH3) m/z 201 (M+Hf ,[a]D 20: 20,6° (c, 0,335, MeOH).
Příklad 70D
5-[(lS,5/řf-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 70C (100 mg, 0,50 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (140 mg, 90% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, >12,7, 3.7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,50 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,10 (t, >8,1 Hz, IH), 5,00 (dd, >6,5, 3,8 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 7,36 (dd, >2,7, 1,7 Hz, IH), 8,10 (d, >3,0 Hz, IH), 8,26 (d, >1,4 Hz, IH); MS (DCl/NH3) m/z 201 (M+Hf. Anal. vypočteno pro CnHi2N4*2,00C4H4O4*l,20H2O: C, 50,27; H, 4,97. Zjištěno: C, 49,83; H, 4,30.
Příklad 71 (15,5Á)-6-(5-brom-3-pyridyl}~3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Příklad 71A benzyl-(l/?,57ř)-6-(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (920 mg, 4 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,03 g, 66% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, >12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, >7,8, 3,7 Hz, IH), 3.92-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, >6,1, 4,0 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 7,05(t, >2,1 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,68 (d, >2,4 Hz, IH), 7,90 (d, >1,3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+2+Hf, 388 (M+Hf.
-97C7 302072 Β6
Příklad 71 Β (l.S’,5/?)-6—(5-brom-3-pyridvl>-3,6 diazabicyklo[3.2.0[heptan
Produkt podle příkladu 71A (1,00 g, 2,58 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH: NH3, H2O, 90:10:1, R(-0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,58 g, 89% výtěžek): 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,18 (dd, >12,5, 3,4 Hz, 1 H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, H), 3,75 (m, 2H), 4,09 (m, IH), 4,68 (dd, >6,1, 3,4 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, >2,4 Hz, IH), 8,04 (d, >2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)*, 254 (M+H)\
Příklad 71C (l.S’,5/?)—6—(5-brom-3-pyridyl)3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 71B (75 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg, 78% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, >12,7, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H),
3.45 (m, IH), 3,70-3,82 (m, 3H), 4,05 (t, >8,1 Hz, IH), 4,96 (dd, J-6,6. 3,7 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 7,22 (m, IH), 7,84 (s, IH), 8,04 (s, IH); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)\ 254 (M+H)\ Anal. vypočteno pro C|oH|2BrN;a<.45C4H404N .001EO: C, 42,46; H, 4,35; N, 7,50. Zjištěno: C, 42,16; H, 4,30; N, 7,74.
Příklad 72 (LS',5/?)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 72A /erc-butyl-( 17?,5/?p6-(6-brom-5-v inyl-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 69B (130 mg, 0,43 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě -20 °C se nechá reagovat s Λ'-bromsukcinimidem (73 mg, 0,41 mmol) v acetonitrilu předem ochlazeném na teplotu -10 až -20 °C. Reakční směs se zháší vodou (5 ml) a zředí ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 10 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc: hexan, 30:70: Rf0,60), čímž se získá požadovaná sloučenina (100 mg, 61% výtěžek). 111 NMR (MeOH--d4. 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,6, 3,8 Hz, IH), 3,203,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,42 (d, >10,8 Hz, IH), 5,90 (d, >17, 6 Hz, IH), 6,90 (dd, >17,7, 10,9 Hz, IH), 7,05 (d, >3,1 Hz, IH), 7,48 (d, >3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+2+H)\ 380 (M+H)+.
Příklad 72B (lS,5/?)-6-{6-brom-5-v iny 1-3-py ridy l)-3,6-d iazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 72A (100 mg, 0,26 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 69C. Surová látka se čistí chromatografií (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 96% výtěžek); 'HNMR(MeOH-d4, 300 MHz) 82,57 (dd, J=12,6, 4,1 Hz, IH), 2,75 (dd, J=12,5,
-98CZ 302072 B6
6,4 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,70 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 3,90 (t, >7,8 Hz, IH), 4,70 (dd, >6,1, 3,3 Hz, IH), 5,45 (d, >11,19 Hz, IH), 5,90 (d, >17,3 Hz) 6,95 (dd, >17,6, 11,2 Hz, IH), 7,00 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,46 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+Hf, 280 (M+Hf.
Příklad 72C (15,5/?)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 72B (70 mg, 0,25 mmol) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg, 87% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 8 3,16 (dd, >12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H),
3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, >7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, >6,1, 3,4 Hz, IH), 5,50 (d, >11,9 Hz, IH), 5,90 (d, >17,6 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,96 (dd, >17,9, 10,9 Hz, IH), 7,10 (t, >2,4 Hz, IH), 7,15 (d, >3,1 Hz, IH), 7,60 (d, >3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+Hf, 282 (M+Hf. Anal. vypočteno pro C|0H12BrN3-l,00C4H4O4: C,t8,50; H, 4,58. Zjištěno: C, 48,15; H, 4,14.
Příklad 73 (3aR,6afí)-1 -(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyaolo[3,4-6]pyrrol-fumarát
Příklad 73A terc-butyl-(3a/?,6a/?)-l-[(l/?)-l-fenylethyl]hexahydropyrrolo[3,4-Zř]pynOl-5(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14D (3,53 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a vodě (10 ml) se nechá reagovat s di-terc-butyl-dikarbonátem (3,60 g, 16,3 mmol). Směs se míchá po dobu 15 minut a pak zředí diethyletherem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (10 ml), suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,70 g, 14,9 mmol, 91 % výtěžek). MS (DC1/NH3) m/z 317 (M+Hf.
Příklad 73 B terc-butyl-(3a/?,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(lZ/f karboxy lát
Produkt podle příkladu 73A (4,70 g, 14,9 mmol) a 20% Pd(OH)2/C (wet, 1,01 g) v CH3OH (50 ml) se míchá při teplotě 50 °C pod atm. 0,41 MPa H2. Po skončení absorpce H2 se reakční směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,19 g, 10,3 mmol, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+Hf.
Příklad 73C terc-buty l-(3a/?, 6a/? )-1-( 6-ch lor-3-py ridy 1 )hexahydropyrrolo[3,4-6] py rrol-5( l//)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 73B (0,510 g, 2,40 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,0240 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brom-5-chlorpyridin (0,510 g, 2,60 mmol) a terc-butoxid sodný (0,460 g, 4,80 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,450 g, 1,39 mmol, 58% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+Hf.
-99CZ 302072 B6
Příklad 73 D (3a/?,6a/í>l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4- 6]pyrrol
Produkt podle příkladu 73C (0,450 g, 1,39 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 1,34 mmol, 96% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 224 (M+H)\
Příklad 73E (3a/?,6a/?)-1-{6-c h I or-3-pyridy I )oktahyd ropy rro I o [3,4-6] pyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 73D (0,300 g, 1,34 mmol) a kyselina fumarová (0,156 g, 1,34 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g,
1,12 mmol, 83% výtěžek). 'H NMR (CHOHd,, 300 MHz) 6 2,00 (m, IH), 2,30 (m, IH), 3,30 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,66 (m, IH), 4,38 (m, IH), 6,68 (s, 2H), 7,13 (dd, >8.5, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, >8,5 Hz, IH), 7,73 (d, >3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 Anal.
vypočteno pro Ο,,Η,,ίΊΝ-Ο,Ι» C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,84; H, 5,43; N, 12,22.
Příklad 74 bis(4-rnethylbenzensulfonát) 5—[(1 /?,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yI]nikotinonitrilu
Příklad 74A benzyl-{l 5,55)-6-( 5-kyano-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (830 mg, 3,58 mmol) v toluenu (20 ml) se nechá reagovat s Pd2(dba)3 (71,0 mg, 0,072 mmol), BINAP (134 mg, 0,214 mmol), Cs2CO3 (2,32 g, 7,16 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridinem (0,98 g, 5,37 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 100 °C pod atmosférou dusíku po dobu 10 hodin a pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem (100 ml). Hnědý roztok se promyje vodou (2 x 10 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, EtOAc.hexan, 50:50, Rť0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (770 mg, 64% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 6 3,2 (dd, >12,9, 4 Hz, IH), 3,30-3,4 (m, 2H), 3,6 (dd, >8,2, 3 Hz, IH), 3,96-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, >6,1, 4,0 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, >2,7, 1,7 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, >2,7 Hz, IH), 8,15 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Příklad 74B
5-[(lJ?,55)~3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept—6-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 74A (600 mg, 1,8 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) při teplotě 65 až 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se alkalizuje na pH = 10 pomocí 10% roztoku NaOH a míchá při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Směs se extrahuje s CHC13 (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2x10 ml) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (290 mg, 80% výtěžek). 'HNMR(MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J=12,9, 3,0 Hz,
- 100CZ 302072 B6
IH), 2,74 (dd, >12,2, 6,1 Hz, IH), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, >8,2, 3,8 Hz, IH), 4,00 (t, >7,8 Hz, IH), 4,75 (dd, >5,4, 3,7 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, >2,3 Hz, IH), 8,10 (d, > 1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH,) m/z 201 (M+H)* -20,0° (c, 0.520, MeOH).
Příklad 74C bis(4-methy lbenzensulfonát) 5-[(l/ř,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-ó-yl]nikotinonitril io Produkt podle příkladu 74B (250 mg, 1,25 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (450 mg, 2,5 mmol) ve směsi 2-propanolu (10 ml) a ethylacetátu (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (565 mg, 83% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,20 (dd, J=12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,55 i? (m, IH), 3,72 (d, >12,5 Hz, IH), 3,85 (d, >12,9 Hz, IH), 3,90 (dd, >8,5, 3,4 Hz, IH), 4,16 (t, J-8,2 Hz, IH), 5,10 (dd, J=6,5, 3,8 Hz, IH), 7,22 (d, J=8,l Hz, 4H), 7,68 (d, J-8,I Hz, IH), 7,74 (dd, J=2,8, 1,6 Hz, IH), 8,24 (d, J=2,7 Hz, IH), 8,44 (d, >1,4 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 201 (M+H)*. Anal. vypočteno pro CnH|2N4*2,OOTsOH: C, 55,13; H, 5,18; N, 10,29. Zjištěno: C,
54,90; H, 5,12; N, 9,96.
Příklad 74D (D)-tartarát 5—[(1 /?,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu
Produkt podle příkladu 74B (100 mg, 0,5 mmol) v methanolu (5 ml) se nechá reagovat s (D)tartarovou kyselinou (75 mg, 0,5 mmol) a směs se míchá pri pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (137 mg, 78% výtěžek). Teplota tání 205 až210°C; 'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,74 (dd, J=12,9, 3,4 Hz, IH), 2,86 (dd, J-12,2, 6,4 Hz, IH), 3,20 (m, IH), 3,30 (d, > 12,2 Hz, IH), 3,45 (d, >12,5 Hz, IH), 3,65 (dd, J=8,2, 3,7 Hz, IH), 3,96 (t, J=7,8 Hz, IH), 4,80 (dd, J-6,4, 3,7 Hz, IH), 7,34 (dd, J-2,8, 2,0 Hz, IH), 8,08 (d, J=2,7 Hz, IH), 8,24 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C,,H12N4*0,5C4H6O6’l,0OH2O: C, 53,24; H, 5,84; N, 19,10. Zjištěno: C, 53,76; H, 5,80; N, 17,81.
Příklad 75 (3a/ř,6a/?)-1 -(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-b] pyrrol-fumarát
Příklad 75A /erc-butyI-(3a/?,6a/?)-l-(3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-5(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 73B (0,500 g, 2,36 mmol), Pd2(dba)? (22 mg, 0,0236 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brompyridin (0,250 ml, 2,59 mmol) a Zerc-butoxid sodný (0,45 g, 4,70 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g, 1,31 mmol, 56% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
- 101 CZ 302072 Β6
Příklad 75Β (3a/?,6a/ř)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-5]pyrrol
Produkt podle příkladu 75A (0,380 g, 1,31 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,240 g, 1,28 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)’.
Příklad 75C (3a/?,6aJ?)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-A]pyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 75B (0,240 g, 1,28 mmol) a kyselina fumarová (0,147 g, 1,28 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,130 g, 0,385 mmol, 30% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 ΜΗζ)δ2,01 (m, IH), 2,32 (m, 1H),3,3O (m, 4H), 3,50 (dt, >12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,71 (dt, J-9,5, 7,1 Hz, IH), 4,40 (m, IH), 6,68 (s, 2H),
7,12 (ddd, J-8,5, 2,7, 1,0Hz, IH), 7,29 (ddd, J=8,5, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,94 (m, 2H); MS (DCI/NHO m/z 190 (M+H-C4H4O4)'; Anal. vypočteno pro C,,Η^Ν^ΗΛ-Ο^Η^ΟΗ-ΗζΟ: C, 56,44; H, 6,57; N, 12,74. Zjištěno: C, 56,71; H, 6,42; N, 12,46.
Příklad 76 brom 5-[(l/?,55)-3,6-dÍazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 76A benzyl-(l5,55}~6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxyfát
Produkt podle příkladu 52D (0,800 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3kyano-5-brompyridtnem (0,690 g, 3,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,064 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a Cs2CO3 (0,221 g, 6,80 mmol) a reakce se zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (47 %, 0,530 g). MS (DCl/NHJ m/z 335 (M+H)+.
Příklad 76B terc-buty l-( 15,55)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 76A (0,312 g) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,100 g) a směs se míchá pri pokojové teplotě pod 101,3 kPa H2 po dobu 1 hodiny. Reakce se filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a nechá reagovat s d i-/crc-butyl-d i karbonátem (0,387 g, 1,80 mmol) a triethylaminem (0,152 g, 1,50 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethy lacetát: hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (59 %, 0,265 g). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
- 102 CZ 302072 B6
Příklad 76C
Zerc-butyK 15,55)-6-<6-brom-5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-35 karboxylát
Produkt podle příkladu 76B (0,263 g, 0,90 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se nechá reagovat sNbromsukcinimidem (0,149 g, 0,80 mmol) při teplotě -20 °C. Po 10 minutovém míchání se reakční směs zháší vodou (5,0 ml) a extrahuje methylenchloridem (100 ml). Organická fáze se suší i« (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát:hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (29%,
0,098 g). MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)\
Příklad 76D
2-brom-5-[(l/?,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 76C (0,098 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5,0 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, zbytek čistí chromatografií (SiO2, 10% methanol/CH2Cl2/l % NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,051 g) v 61 % výtěžku, Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. 'HNMR(MeOH, 300 MHz) δ 3,173,28 (dd, >3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 2H), 4,08 (t, >9,0 Hz, IH), 4,93-4,98 (m, IH), 7,40 (d, >3,0 Hz, IH), 7,90 (d, >3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro C19Hi9N4O8Br: C, 44,63; H, 3,75; N, 10,96. Zjištěno: C, 44,26; H, 3,91; N, 10,68.
Příklad 77 (3a5,6aS)--l-( 6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-fumarát
Příklad 77A /erc-butyl-(3a5,6a5)-l-[(lA)-l-fenylethyl]hexahydropynOlo[3,4-6]pyrrol-5(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 15A (4,33 g, 20,0 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a vodě (15 ml) se 40 nechá reagovat s di-Zerc-butyl-dikarbonátem (4,15 g, 19,0 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a pak zředí diethyletherem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (20 ml). Spojené vodné vrstvy se znovu extrahují diethyletherem (30 ml) a spojené diethyletherové fáze se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,90 g, 15,5 mmol, 77% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
Příklad 77B /trc-butyl J3a5,6aó>-hexahydropyrrolo[3,4- 6]pyrrol-5( 1 /Yý-kar boxy lát
Produkt podle příkladu 77A (4,90 g, 15,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 73B, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,24 g, 15,3 mmoí, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
- 103 CZ 302072 B6
Příklad 77C
Z^rc-buty 1-(3^, 6aS)-l -(6-ch lor-3-py ridy I )hexahydropyrrolo[3,4-6] pyrrol-5( 1 /7) karboxy lát
Produkt podle příkladu 77B (0,520 g, 2,45 mmol), Pd2(dba), (22,4 mg, 0,0245 mmol), BINAP (46,0 mg, 0,0735 mmol), 5-brom-2-chlorpyridin (0,520 g, 2,69 mmol) a Zerc-butoxid sodný (0,470 g, 4,90 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 1,20 mmol, 49% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 324 (M+H)\
Příklad 77D (3 a,V, 6a*S')—l—(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo(3,4-6]pyrrol
Produkt podle příkladu 77C (0,390 g, 1,20 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,260 g, 1,16 mmol, 97% výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku.
Příklad 77E (3a19,6a5)-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrroÍo[3,4-6]pyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 77D (0,260 g, 1,16 mmol) a kyselina fumarová (0,135 g, 1,16 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,3 lOg, 0,912 mmol, 79% výtěžek). ‘H NMR (CH,OH-d4, 500 MHz) δ 2,00 (m, IH), 2,30 (m, IH), 3,32 (m, 4H), 3,50 (dt, >12,5, 5,9 Hz, 2H), 3,67 (dt, >9,7, 6,3 Hz, IH), 4,39 (m, IH), 6,67 (s, 2H),
7,12 (dd, J-8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,27 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, >3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4O4/; Anal. vypočteno pro C,,H,4CIN3-C4H4O4: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,86; H, 5,31;N, 12,30.
Příklad 78 (3a5,6aS)-l-<3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3,4-6]pynOl-dihydrochlorid
Příklad 78A terc-buty l-^aS, 6aS> 1 -(3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,>6]pyrrol-5( 1 /7)-kar boxy lát
Produkt podle příkladu 77B (0,560 g, 2,64 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,0262 mmol), BINAP (49 mg, 0,0787 mmol), 3-brompyridin (0,28 ml, 2,90 mmol) a Zerc-butoxid sodný (0,510 g, 5,30 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,600 g, 2,07 mmol, 79% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 78B (3a5,6a5>-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol
Produkt podle příkladu 78A (0,600 g, 2,07 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 2,06 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NHJ m/z 190 (M+H)+.
- 104CZ 302072 B6
Příklad 78C (3aS, 6a5)-l-(3-pyridyl)oktahydropy^olo[3,4-6]pyHol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 78B (0,390 g, 2,06 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,362 g, 1,36 mmol, 66% výtěžek). 'HNMR(CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,11 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (dt, >12,9, 6,1 Hz, IH), 3,77 (dt, >10,2, 7,4 Hz, IH), 4,60 (m, IH), 7,84 (m, 2H), 8,12 (d, >5,1 Hz, IH), 8,17 (d, >2,4 Hz, IH); MS (DCI/NHs) m/z 190 (M+H-2HCI)+; Anal. vypočteno pro €1)Η,5Ν3·2Ηεΐ·0,25Η2Ο: C, 49,54; H, 6,61; N, 15,76. Zjištěno: C, 49,46; H, 6,65; N, 15,76.
Příklad 79
5-[(l/ř,5/ř)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 79A
Zerc~butyl-( lS,5/ř)-3-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2,0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-3-kyanopyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan:EtOAc, 50:50, Rf0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 40% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,00 (dd, >11,2, 4,4 Hz, IH), 3,10 (dd, >10,5, 6,8 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,85 (d, >10,2 Hz, IH), 3,97 (d, >12,2 Hz, m, IH), 4,10 (m, IH), 7,55 (m, IH), 8,20 (d, >1,7 Hz, IH), 8,34 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)\
Příklad 79B
5-[(1/?,57?)—3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 79A (120 mg, 0,40 mmol) v CH2C12 (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se pak extrahuje s CHCfi (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (84 mg, 67% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d,, 300 MHz) δ 3,14 (dd, J=10,6, 6,2 Hz, IH), 3,24 (dd, J=12,8, 5,0 Hz, IH), 3,55 (m, IH), 3,75 (dd, J=11,0, 5,0 Hz, IH), 3,96 (d, >10,6 Hz, IH), 4,18 (d, >12,2 Hz, IH), 4,28 (dd, >10,9, 8,4Hz, IH), 6,40 (s, 2H), 7,65 (dd, >2,9, 1 Hz, IH), 8,33 (d, >1,2 Hz, IH), 8,45 (d, >2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)\ Anal. vypočteno pro CnH^N.H-l.OCíHíOrO.SHzO: C, 55,38; H, 5,27; N, 17,22. Zjištěno: C, 55,00; H, 5,27; N, 17,00.
Příklad 80 (17?,5/?)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan~fumarát
- 105C7.302072 B6
Příklad 80A
Zcrc-butyl-(15,5/ř>3,6-diazabÍcykIo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (2,32 g, 10 mol) se nechá reagovat s di-Zťre-butyl-dikarbonátem podle způsobu z příkladu 381, pak hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí podle způsobu z příkladu 38J, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,52 g, 76% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, >12,9, 3,7 Hz, IH), 2,64 (dd, >12,2, 5,7 Hz, IH), 2,95 (m, ίο IH), 3,05(d, >12,2 Hz, IH), 3,24 (d, >12,5 Hz, IH), 3,46 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,64 (dd, >6,1,3,8 Hz, IH). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4)+, 199(M+H)+.
Příklad 80B /ťre-butyH 1 S,5/?)-3-(6-chlor-3-pyridy l)~3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan: EtOAc, 50:50,
2o Rt 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 25% výtěžek). ]H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48(5. 9H), 2,90 (dd, >10,6, 4,1 Hz, IH), 3,00 (dd, >10,2, 6,4 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,77 (d, >10,2 Hz, IH), 3,92 (m, IH), 4,08 (m, IH), 7,26 (d, >1,7 Hz, 2H), 7,85 (t, > 1,8 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 329 (M+2+NH4)\ 327 (M+NH4)+.
Příklad 80C (I /ř,5/0-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicykIo[3.2.0]heptan-fumarát
3o Produkt podle příkladu 80B (80 mg, 0,26 mmol) v CH2C12 (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se extrahuje CHCI, (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (26,0 mg, 31 % výtěžek). 'HNMR(MeOH-d4, 300 MHz) 53,05 (dd, >10,1, 5,1 Hz, IH), 3,15 (dd, >12,6, 5,1 Hz, IH), 3,50 (m, IH), 3,75 (dd, >11,2, 3,1 Hz, IH), 3,90 (d, >10,5 Hz, IH), 4,10 (d, >12,2 Hz, IH), 4,25 (dd, >11,2, 8,8 Hz, IH), 5,05 (dd, >6,8, 4,8 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,34 (d, >8,5 Hz, IH), 7,38 (dd, >8,9, 3,1 Hz, IH), 7,96 (d, >2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 229 (M+2+NH4)\ 227 (M+NH4)+. Anal. vypočteno pro C10H12ClN3-l,lC4H6O6‘0,3OH2O: C,
50,46; H, 12,26; Ν, 19,10. Zjištěno: C, 50,25; H, 4,65; N, 11,73.
Příklad 81
5-((3a/?,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,>6]pyrrol-l (27/)-yl)nikotinonitril
Příklad 81A /erc-butyl-(3a/?,6aÁ)-l-(5-kyano-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(17/>karboxylát
Produkt podle příkladu 73B (0,570 g, 2,69 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,0269 mmol), BINAP (50 mg, 0,0810 mmol), 3-brom-5-kyanopyridin (0,540 g, 2,95 mmol) a Zerc-butoxid sodný (0,520 g, 5,40 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,400 g, 1,27 mmol, 47% výtěžek). MS (DCI/NH?) m/z 315 (M+H)\
- 106CZ 302072 B6
Příklad 81B
5-((3a/?,6aÁ)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol“l(2//)-yl)nikotinonitril
Produkt podle příkladu 81A (0,400 g, 1,27 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg, 0,450 mmol, 35% výtěžek), která se použije přímo v následující reakci.
Příklad 81C
5-((3a7?,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l(2/ř)-yl)nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 81B (97 mg, 0,450 mmol) a kyselina fumarová (53 mg, 0,450 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,301 mmol, 67% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,40 (m, 4H), 3,55 (dt, >12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,70 (dt, >9,8, 7,1 Hz, IH), 4,47 (ddd, >7,8, 7,2, 2,4 Hz, IH), 6,66 (s, 2H), 7,38 (dd, >2,7, 1,4 Hz, IH), 8,20 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+HC4H4O4)+; Anal. vypočteno pro C!2H14N4*1,3C4H4O4: C, 56,57; H, 5,30; N, 15,34. Zjištěno: C, 56,63; H, 5,32; N, 14,99.
Příklad 82 (3a5,6a5)-l-(5-hydroxy-3-pyridyI)oktahydropyiTolo[3,4-6]pyrroI-dihydrochIorid
Příklad 82A terc-buty 1_(3 a5,6aS)-l-[5-(benzy loxy)-3-pyridy l]hexahydropyrrolo[3,4-6] pyrro l~5( 1//}karboxylát
Produkt podle příkladu 77B (1,05 g, 4,95 mmol), Pd2(dba)3 (45 mg, 0,0495 mmol), BINAP (92 mg, 0,148 mmol), 3-benzyloxy-5-brompyridin (1,44 g, 5,40 mmol) a /erc-butoxid sodný (0,950 g, 9,89 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,27 g, 3,21 mmol, 65% výtěžek).
Příklad 82B terc-buty l-(3 aS, 6aS>-1 -(5-hydroxy-3-pyridy l)hexahy dropy rro lo[3,4-6] pyrrol-5( 177)karboxylát
Produkt podle příkladu 82A (1,27 g, 3,21 mmol) v methanolu (25 ml) se nechá reagovat s formiátem amonným (2,00 g, 30,2 mmol) a 10% Pd/C (0,27 g, wet). Směs se zahřívá při refluxu a míchá po dobu 20 hodin, pak se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surová požadovaná sloučenina, které se použije přímo v následující reakci bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+Hf.
- 107CZ 302072 B6
Příklad 82C (3aS',6aMI-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3.4-~^]pyrrol
Produkt podle příkladu 82B (3, 21 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,250 g, 1,22 mmol, 38% výtěžek pro dva kroky). MS (DC1/NH3) m/z 206 (M+H)\
Příklad 82D (3a.S\6a,Sj- l-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[ 3,4-0 jpyrrol-dihydroch lorid
Produkt podle příkladu 82C (0,250 g, 1,22 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 58D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,320 g, 0,793 mmol, 65% výtěžek). 'H NMR (CH3OHd4, 300 MHz) δ 2,08 (m, 1 H), 2,33 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,72 (dt, >9,5, 6,8 Hz, IH), 4,55 (ddd, >7,8, 6,8, 2,4 Hz, IH), 7,04 (dd, >2,3, 1,7 Hz, IH), 7,65 (d, >1,7 Hz, IH), 7,73 (d, >2,3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H-2HCl)h; Anal. vypočteno pro CuH^O^SHCKN^Cl: C, 32,75; H, 6,37; N, 17,36. Zjištěno: C, 33,11; H, 6,71; N, 17,77.
Příklad 83
5-((3a5,6axV)-hexahydropyrrolo[3,4--á]pyrrol-l(2//)-yl)nikotinonitril-fumarát
Příklad 83A /erc-butyl-(3a5,6aiS)-l -(5-kyano-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-ó]pyrrol-5( 1 #)karboxylát
Produkt podle příkladu 77B (1,15 g, 5,42 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,0596 mmol), BINAP (101 mg, 0,160 mmol), 3~brom-5-kyanopyridin (1,09 g, 5,96 mmol) a Zerc-butoxid sodný (1,04 g, 10,8 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,35 g, 4,29 mmol, 79% výtěžek).
Příklad 83B
5-((3a5,6a5)-hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-l (2//)-yl)nikoti no nitril
Produkt podle příkladu 83A (1,35 g, 4,29 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá surová požadovaná sloučenina (> 100 %), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Příklad 83C
5-((3aiV,6aiS')-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l-(2//)-yl)nikotinonitril-fumarát
Surový produkt podle příkladu 83B (přibližně 4,29 mmol) a kyselina fumarová (0,501 g, 4,29 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,5lOg, 1,54 mmol, 36% výtěžek pro dva kroky). ’H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,03 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,26 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,42 (dd, >5,7, 4,0 Hz, IH), 3,46 (m, 2H), 3,52
- 108CZ 302072 B6 (dd, > 12,5, 5,7 Hz, IH), 3,70 (dt, >9,9, 6,8 Hz, IH), 4,46 (m, IH), 6,67 (s, 2H), 7,38 (dd, >3,1, 1,7 Hz, IH), 8,21 (d, >3,1 Hz, IH), 8,23 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 215 (M+HC4H4O4)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi4N4*C4H4O4: C, 58,17; H, 5,49; N, 16,96. Zjištěno: C, 58,17; H, 5,73; N, 17,32.
Příklad 84 (1Á.55>6-(5-ethynyl-3-pyridyl>-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 84A /erc-butyl-(lS,5S)-6-{5~[(trimethylsilyl)ethynyl]-3-pyridyl}~3,6-dtazabicyklo[3.2.0]heptan3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 96A (120 mg, 0,34 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem podle způsobu z příkladu 68A. Požadovaná sloučenina se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc:hexan, 50:50, Rf0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90 mg, 71% výtěžek). ‘HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,6, 3,6 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85^1,05 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 6,68 (m, IH), 7,48 (d, >2,7 Hz, IH), 7,67 (m, > 1,7 Hz, 1H); MS (DC17NH3) m/z 372 (M+H)+.
Příklad 84B (l/ř,5*S)-6-<5-ethynyI~3-pyridyl)-3,6-diazabicykIo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 84A (90 mg, 0,24 mmol) se nechá reagovat s roztokem Bu4N+F“ (1M v THF, 2 ml) při pokojové teplotě. Po 20 minutovém míchání se směs zředí ethylacetátem (50 ml), promyje vodou (2x5 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s tri fluoroctovou kyselinou (2,5 ml) v CH2C12 (2,5 ml) při pokojové teplotě. Po 1 hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 94% výtěžek). ‘H NMR (MeOHd4, 300ΜΗζ)δ2,75 (dd, >12,9, 3,4 Hz, IH), 2,90 (dd, >12,2, 6,5 Hz, IH), 3,10 (m, 1H),3,3O (d, >12,6 Hz, IH), 3,40 (d, >12,19 Hz, IH), 3,70 (dd, >7,8, 3,3 Hz, IH), 3,76 (s, IH), 3,96 (t, >7,8 Hz, IH) 4,70 (dd, >6,1, 3,3 Hz, IH), 6,94 (dd, >2,7, 1,7 Hz, IH), 7,77 (d, >2,7 Hz, IH), 7,94 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH0 m/z 200 (M+H)+.
Příklad 84C (1 A,55)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 84B (45 mg, 0,226 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (51,0 mg, 73% výtěžek). 'H NMR (MeOH~d4, 300 MHz) 8 3,16 (dd, >12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 3,95 (t, >7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, >6,1, 3,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, >2,4, 2,0 Hz, IH), 7,85 (d, >3,0 Hz, IH), 7,96 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 200 (M+H)\ Anal. vypočteno pro Ci2HnN3*l,2C4H6O6*l,00H2O: C, 56,59; H, 5,60; N, 11,78. Zjištěno: C, 56,92; H, 4,98; N, 11,18.
- 109CZ 302072 B6
Příklad 85 (I /?,5.9)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 85A benzyl-(l 5,55)-5,6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-díazabicyklo[3.2.03heptan-3-karboxylát io
Produkt podle příkladu 52D (451 mg, 1,94 mmol) se kopuluje s 2,3—dtchlor-5-jodpyridinem (805 mg, 2,94 mmol; patent US 7 733 912) pomocí tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (Pd2(dba)3, mg, 0,039 mmol; Alfa Aesar), 2,2'-bis(difenylfosfíno)-1,1 '-binaftylu (BINAP, 82 mg,
0,13 mmol; Strem) a Zerc-butoxidu sodného (360 mg, 3,75 mmol; Aldrich) podle způsobu ís z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (184 mg, 25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z
378, 380 (M+H)1.
Příklad 85B (1 /?,55)-6-(5,6-dichlor-3-pyridy])-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 85A (184 mg, 0,49 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin, nechá vychladnout na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek čistí chromatografií na silikagelu (10 až 50% A-CH2C12, A=CH2CI2-MeOH-NH4OH, 75:22, 5:2,5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (112 mg, 94 %). MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)*.
3o Příklad 85C (1Λ,55)-6-(5,6—dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan—fumarát
Produkt podle příkladu 85B (110 mg, 0,45 mmol) v ethanolu se nechá reagovat s roztokem 35 kyseliny fumarové (52 mg, 0,45 mmol, Aldrich) v ethanolu a míchá po dobu 2 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (105 mg, 65% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) 83,12 (dd, >13,4Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,44 (ddd, > 14, 7,3 Hz, IH), 3,68 (dd, >12, 12 Hz, 2H), 3,75 (dd, J-8,3 Hz, IH), 4,04 (dd, >8,8 Hz, IH), 4,92 (dd, J 6,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,20 (d, >3 Hz, 1H), 7,62 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NH-,) m/z 244,246 (M+Hf; Anal. vypočteno pro CioHnCI2N3 eC4H404: C, 46,68; H, 4,20; N, 11,67. Zjištěno: C, 46,61; H, 4,19; Ν, 11,59.
Příklad 86 (1 Á,55)-6-(5-methoxy-3-pyridylf3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzensulfonát
Příklad 86A benzyl-(15,55f6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (940 mg, 4,05 mmol) a 3 -brom-5-m ethoxy pyridin (1,13 g, 6,07 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií
-110CZ 302072 B6 (SÍO2í ethylacetát:hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,50 g, 37% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)\
Příklad 86B (1 Λ,55)-6—(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 86A (300 mg, 0,88 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (d-LCI^MeOHiNFLOH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 83 %). MS(DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+.
Příklad 86C (1/?,55)-6-(5-methoxy—3-pyridyl)-3,6~diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzensulfonát
Produkt podle příkladu 86B (150 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (153 mg, 0,84 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (182 mg, 67% výtěžek). 'HNMR (MeOH—d4, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, >12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH),3,45 (m, IH), 3,72 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,16 (t, >8,2 Hz, IH), 4,90 (dd, >6,5, 3,8 Hz, IH), 6,54 (t, >2,4 Hz, IH), 7,22 (d, >6,0 Hz, 2H), 7,47 (d, >2,8 Hz, IH), 7,67 (d, >2,8 Hz, IH), 7,69 (d, >6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C,|H15>LC)<>H8O,S: C, 57,28; H, 6,14; N, 11,13. Zjištěno: C, 57,16; H, 6,15; N, 11,0.
Příklad 87 (1 Á,55)-6-(6-ch lor-5-methyl-3-pyridyl)3,6-d i azab icy klo[3.2.0] heptan—4—methy lbenzensulfonát
Příklad 87A benzy l-(lS,5£)-6-(6-chlor-5-niethy»pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 52D (1,30 g, 5,60 mmol) a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (1,73 g, 8,39 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO2, ethylacetát:hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,22 g, 11 % výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 358, 360 (M+H)+.
Příklad 87B (1 /?,55)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridy 1)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 87A (220 mg, 0,61 mmol) v trifluoroctové kyselině (6 ml) se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a čistí chromatografíi na silikagelu (CH2Cl2:MeOH;NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (100 mg, 80% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)+.
-111CZ 302072 B6
Příklad 87C (I /?,5.S>-6-(6-chlor-5-inethyl-3-pyridvl)3,6-dia7abicyklo[3.2.0Jheptan4-mcthylbenzensulfonát
Produkt podle příkladu 87B (100 mg, 0,47 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem /?-toluensulfonové kyseliny (85 mg, 0,47 mmol) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4, 20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přecipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 72% výtěžek). ‘HNMR io (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,18 (dd, >12,6, 3,7 Hz, IH), 3,41 (m, 2H),
3,72 (dd, >12,6, 3,7 Hz, 2H), 3,76 (d, 3,7 Hz, IH), 3,98 (t, >8,2 Hz, IH), 4,87 (dd, >6,5,
3,8 Hz, IH), 6,97 (d, >2,4 Hz, IH), 7,22 (d, >6,0 Hz, 2H), 7,48 (d, >2.8 Hz, IH), 7,68 (d, >2,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH0 m/z 224, 226 (M+H)*. Anal. vypočteno pro CmHuN^CI-CvH^S:
C, 54,61; H, 5,60; Ν, 10,61. Zj ištěno: C, 54,47; H, 5,51; N, 10,46.
Příklad 88 (LS',6/0 8J5--methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Příklad 88A /t'rc bulyl-{l,S',6/?) 8 (5 methoxy-3-pyridyl)-3,8—diazabicyklo[4.2.0]oktan-3 karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-brom-5-methoxypyridinem (1,03 g, 5,50 mmol) a Cs2CO3 (3,60 g, 11,0 mmol) podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,548 g, 1,72 mmol, 47% výtěžek).
Příklad 88B (LV,6/ř)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 88A (0,540 g, 1,70 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,340 g, 1,55 mmol, 91% výtěžek).
Příklad 88C (I $,6/0-8—(5—methoxy—3—pyridy I)—3,8-diazabicy klo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 88B (1,55 g, 0,710 mmol) a kyseliny fumarové (83 mg, 0,710 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (116 mg, 0,346 mmol, 49% výtěžek). ]H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,31 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, >12,6, 8,2,4,5 Hz, IH), 3,34 (m, 2H), 3,56 (m, IH), 3,64 (dd, >14,2, 1,7 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,8, 2,7 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 3,86 (m, IH), 4,36 (dt, >8,1, 2,7 Hz, IH), 6,62 (dd, >2,2,
2,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,55 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, >2,2 Hz, 1H); MS (DC1/NH0 m/z 220 (M+H-C4H4O4f; Anal. vypočteno pro C|2H17N3-C4H4C)4-0,5H2O: C, 55,81; H, 6,44; N, 12,20. Zjištěno: C, 55,69; H, 6,10; N, 11,95.
-112CZ 302072 B6
Příklad 89 (15,65}-8-(6-chlor-5-methy»pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Příklad 89A terc-butyl—(15,65)-8—(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabícyklo[4.2.0]oktan-3karboxy lát
Produkt podle příkladu 61F (0,35 g, 1,65 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methyl pyridin (0,372 g, 1,82 mmol) a Cs2CO3 (0,860 g, 2,64 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (141 mg, 0,418 mmol, 25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
Příklad 89B (15,65)-8-( 6-chlor-5-methyl-3-py ridy 1)-3.8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 89A (0,140 g, 0,418 mmol) a trifluoroctové kyseliny se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (85 mg, 0,359 mmol, 86% výtěžek).
Příklad 89C (15,65)-8-(6-c h lor-5-methy l-3-pyr i dy I )-3,8-d iazab Ícy k lo [4.2.Ojoktan-fumarát
Produkt podle příkladu 89B (0,850 g, 0,359 mmol) a kyselina fumarová (42 mg, 0,359 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg, 0,250 mmol, 70% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, >12,5, 8,1, 4,4 Hz, IH), 3,31 (m, IH), 3,57 (ddd, >12,5, 8,5, 4,1 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, IH), 3,77 (dd, >7,1, 2,3 Hz, IH), 3,83 (t, >7,4 Hz, IH), 4,34 (dt, >7,8, 2,3 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,04 (d, >2,8 Hz, IH), 7,57 (d, >2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4O4)h; Anal. vypočteno pro Ct2H16CIN3*l,3C4H4O4: C, 53,16; H, 5,50; N, 10,81. Zjištěno: C, 52,91; H, 5,62; N, 10,86.
Příklad 90 (15,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Příklad 90A
Zcrc-butyl-(35,4S)-3-amino—4-(hydroxymethyI)-I-piperidinkarboxyIát
Pomalejší di astereo izomer podle příkladu 61C (14,4 g, 43,4 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (1,50 g) a míchá pod 1 atm. H2 (101,3 kPa) při teplotě 50 °C po dobu 20 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (9,90 g, 43,0 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
- 113 CZ 302072 B6
Příklad 90B /m.'-butyl-(l /?,65)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonylJ-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90A (9,90 g, 43,0 mmol), triethylamin (17,9 ml, 0,129 mol) a 2-nitrobenzensulfonylchlorid (20,9 g, 94,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61E, čímž se získá požadovaná sloučenina (7,84 g, 19,7 mmol, 46% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)'.
Příklad 90C /erc-butyl-f 1 /?,6,S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90B (7,80 g, 19,7 mmol), K2CO3 (8,40 g, 60,8 mmol) a thiofenol (2,60 ml, 25,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61F, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,80 g, 13,2 mmol, 67% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)\
Příklad 90D /m.*-butyl-( 1/?,65)-8-( 6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyk]o[4.2.0]oktan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 90C (365 mg, 1,72 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,0330 mmol), ΒΓΝΑΡ (41 mg, 0,0660 mmol), 5-brom-2-ehlor-3-methylpyridin (388 mg, 1,89 mmol) a Cs2CO3 (897 mg, 2,75 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 0,564 mmol, 33% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)\
Příklad 90E (I A,65)-8-{6-chlor-5~methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 90D (0,190 g, 564 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 0,561 mmol, 99% výtěžek).
Příklad 90F (ΙΛ,65)-8-(6-chlor-5-methy1-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 90E (0,130 g, 0,548 mmol) a kyselina fumarová (64 mg, 0,548 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (77 mg, 0,182 mmol, 33% výtěžek). ‘H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,08 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J=12,6, 8,2, 4,4 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,57 (ddd, >12,8, 8,4, 4,0 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,2, 1,7 Hz, IH), 3,76 (dd, >7,1, 2,3 Hz, IH), 3,84 (t, >7,4 Hz, IH),
4,34 (dt, >8,1, 2,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,05 (d, >2,7 Hz, IH), 7,57 (d, >2,7 Hz, 1H); MS (DCFNHs) m/z 238 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro C,2H16C1N3*1,6C4H4O4: C, 52,19; H, 5,33; N, 9,92. Zjištěno: C, 52,09; H, 5,22; N, 10,10.
- 114 CZ 302072 B6
Příklad 91
4-methylbenzensulfonát (15,6/ř)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicykto[4.2.0]oktanu
Příklad 91A terc-butyl-(15,6/2)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (390 mg, 1,84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 3-brompyridin (320 mg, 2,02 mmol) a terc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (360 mg, 1,25 mmol, 68% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 91B (15,6/2)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 91A (0,360 g, 1,25 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, Čímž se získá požadovaná sloučenina (230 mg, 1,22 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+.
Příklad 91C
4-methylbenzensulfonát (15,6/2)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 91B (60,0 mg, 0,317 mmol) v ethylacetátu (10 ml) a ethanolu (2 ml) se nechají po kapkách reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (61 mg, 0,317 mmol) v ethylacetátu (2 ml). Po přidání se směs chladí po dobu 16 hodin. Výsledný precipitát se izoluje filtrací, Čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,304 mmol, 96% výtěžek). H NMR(CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,06 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,86 (m, IH), 3,16 (ddd, >12,5 8,1 4,4 Hz, IH), 3,35 (d, 3=2,17 Hz, IH), 3,57 (ddd, >12,9, 8,9, 4,5 Hz, IH), 3,65 (dd, >14,6, 2,4 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,1, 2,7 Hz, IH), 3,85 (t, >7,4 Hz, IH), 4,35 (dt, >8,1, 2,7 Hz, IH), 7,12 (ddd, >8,3, 3,1, 1,4 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,27 (ddd, >8,3, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,70 (m, 2H), 7,95 (dd, >3,1, 0,7 Hz, IH), 8,01 (dd, >4,7, 1,3 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C|,H|5N3-C7H8O3S: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zjištěno: C, 59,68; H, 6,40; N, 11,47.
Příklad 92
4-methylbenzensulfonát (1/2,65)-8-(3-pyridyl)-3,8-<liazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 92A terc-buty 1~( 1 /2,65)-8-(3 -pyri dy l)-3,8-d i azabi cy k lo [4.2.0] oktan-3 -karbo xy 1 át
Produkt podle příkladu 90C (400 mg, 1,89 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0,0378 mmol), BINAP (47 mg, 0,0755 mmol), 3-brompyridin (328 mg, 2,08 mmol) a terc-butoxid sodný (290 mg, 3,02 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (325 mg, 1,12 mmol, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
-115CZ 302072 B6
Příklad 92B (1 /?,6.S>8-(3-pyridyl)-3,8~diazabicyklo[4.2.0Joktan
Produkt podle příkladu 92A (0,325 g, 1,12 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (188 mg, 0,995 mmol, 89% výtěžek). MS(DC1/NH3) m/z 190 (M+H/.
Příklad 92C
4-methylbenzensulfonát (l/ř,6S/-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 92B (0,120 g, 0,634 mmol) a monohydrát 4-methy lben zen sulfonové kyseliny (121 mg, 0,634 mmol) se spojí podle způsobu z příkladu 91C, čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 0,553 mmol, 87% výtěžek). 1H NMR (CH,OH—d4, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, >12,2, 7,8, 4,1 Hz, IH), 3,32 (d, >2,7 Hz, IH), 3,56 (ddd, >12,9, 8,8, 4,4 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,5, 2,0 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,1, 2,4 Hz, IH), 3,86 (t, >7,1 Hz, IH), 4,35 (dt, >8,1, 2,4 Hz, IH), 7,12 (ddd, >8,1, 3,1, 1.3 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,28 (ddd, >8,4, 4,8, 0,7 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,93 (dd, >3,1, 0,7 Hz, IH), 8,02 (dd, >4,8, 1,3 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 190 (M+H/; Anal. vypočteno pro CnH^CW/S: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zjištěno: C, 59,58; H, 6,39; N, 11,59.
Příklad 93
4-methyl benzen sul fonát (15,6Á)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 93 A terc-b uty l-( 15,6/?)-8-( 5,6—d ic h lor-3-py r i dy 1 )-3,8—d iazab icy k lo [4.2.0] oktan-3 -karboxy 1 át
Produkt podle příkladu 61F (392 mg, 1,84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dichlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a Zerc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 0,224 mmol, 12% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H/.
Příklad 93 B (15,6Á)-8-(5,6-dich]or-3-pyridyl)-8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 93A (80 mg, 0,224 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 0,175 mmol, 78% výtěžek).
Příklad 93C
4-methy IbenzensuIfonát(IS,6ÁHH5,6-dichlor-3-pyridyl/-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 93B (45,0 mg, 0,175 mmol) a monohydrát 4-methylbenzensulfonové kyseliny (33,3 mg, 0,175 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 91C, čímž se získá
-116CZ 302072 B6 požadovaná sloučenina (58 mg, 0,135 mmol, 77% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) 5 2,04 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 2,89 (m, IH), 3,16 (ddd, >12,2, 7,4, 4,1 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,57 (ddd, >12,9, 8,8, 4,1 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,5, 2,7 Hz, 1H), 3,90 (t, >7,5 Hz, IH),4,41 (dt, >8,1,2,4 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,27 (d, >2,7 Hz, IH), 7,70 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C|,H,3C12N3’C7H8O3S: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,14; H, 4,88; N, 9,67.
Příklad 94
4-methylbenzensulfonát (1R, 65)-8-(5,6-dÍchlor-3-pyridyl)-3,8_diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 94A
Zerc-butyK 1Λ, 65)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90C (390 mg, 1,84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), ΒΓΝΑΡ (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dÍchlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a terc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,308 mmol, 17% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+.
Příklad 94B (1/ř,65)—8—(5,6—dichlor-3-pyridyl)-3,8—diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 94A (110,0 mg, 0,308 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (74 mg, 0,288 mmol, 93% výtěžek).
Příklad 94C
4-methylbenzensuIfonát (1/ř, 65)-8-(5,6-d i chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicy klo [4.2.0] oktanu
Produkt podle příkladu 94B (74 mg, 0,288 mmol) a monohydrát 4-methylbenzensulfonové kyseliny (55 mg, 0,288 mmol) se sloučí podle způsobu z příkladu 91C, čímž se získá požadovaná sloučenina (83 mg, 0,193 mmol, 67% výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,36 (s, 2H), 2,88 (m, IH), 3,17 (ddd, >11,8, 7,8, 4,0 Hz, IH), 3,29 (tu, IH), 3,56 (ddd, >13,2, 9,1,4,4 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, IH) 3,80 (dd, >7,4, 2,7 Hz, lH),3,89(t, >7,4 Hz, IH), 4,41 (dt, >8,1, 2,4 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,27 (d, >2,7 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,71 (d, >2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+; Anal. vypočteno pro
C||Ht3Cl2N3*C7H8O3S: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,09; H, 4,94; N, 9,64.
Příklad 95
4-methylbenzensulfonát (l/?,55)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
-117CZ 302072 B6
Příklad 95A benzyHI 5,5.5)-6-( 6“brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 86A (330 mg, 0,99 mmol) v acetonitrilu (8 ml) se nechá reagovat s Nbromsukcinimidem (176 mg, 0,99 mmol) v acetonitrilu (4 ml) při teplotě -^t2 °C. Po 20 minutách se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát:hexan, 30:70), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 26% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+H)\
Příklad 95B (1 /(,55)-6-{6-brom~5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 95A (110 mg, 0,26 mmol) v trifluoroctové kyselině (6 ml) se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 83% výtěžek). MS (DCI/NH^) m/z 284,286 (M+H)1.
Příklad 95C
4-methylbenzensulfonát (1Λ, 55)-6-( 6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]he ptánu
Produkt podle příkladu 95 B (60 mg, 0,26 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4—methy 1benzensulfonové kyseliny (40 mg, 0,26 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (61 mg, 52% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, J= 12,6, 3,7 Hz, 1H),3,35 (m, 1H),3,45 (m, IH), 3,72 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (t, >8,2 Hz, IH), 4,95 (dd, >6,5, 3,8 Hz, IH), 6,61 (d, >2,4 Hz, IH), 7,22 (d, >6,0 Hz, 2H); 7,27 (d, J =2,8 Hz, IH), 7,70 (d, >6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CnH15N3O*l,33C7H8O3S*0,33H2O: C, 46,99; H, 4,91; N, 8,09. Zjištěno: C, 46,93; H, 4,88; N, 8,07.
Příklad 96 (I Á,55)-6-(5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 96A terc-b uty Η15, 55)-6-( 5-brom-3 -pyridy 1 )-3,6-d i azab icyklo[3.2.0]he ptan-3 -karboxy I át
Produkt podle příkladu 53B (360 mg, 1,42 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s di-řerc-butyl-dikarbonátem (463 mg, 2,13 mmol; Aldrich). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10 až 50% ethylacetát/hexany). Čímž se získá požadovaná sloučenina (475 mg, 94% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 354,356 (M+H)+,
-118CZ 302072 B6
Příklad 96B /erc-butyl-(lS,55)-6-(5-azÍdo-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 96A (475 mg, 1,34 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s zi-buty llithiem (1,6M v hexanech, 0,900 ml, 1,44 mmol; Aldrich) po kapkách po dobu 10 minut pri teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Tmavý roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 minut, poté se přes kanylu v průběhu 5 minut přidává roztok trisylazidu (673 mg, 2,18 mmol; připravený podle Org. Synth. Coll, vol. V, 179) v tetrahydrofuranu (5 ml). Barva směsi rychle ze světlá na oranžovou. Po dalším 30 minutovém míchání se reakce zháší přidáním kyseliny octové (0,4 ml) a pak nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu. Směs se nechá reagovat s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje (2x) s ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10 až 100% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (275 mg, 65% výtěžek). MS (DC1/NH0 m/z 317 (M+H/.
Příklad 96C (17?,55)-6-(5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Roztok produktu podle příkladu 96B (134 mg, 0,42 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Směs se nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu, pak koncentruje za vakuu a čistí chromatografií na silikagelu (10 až 60% A/CH2CI2, A=CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 75:22, 5:2,5), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (77 mg, 0,36 mmol, 84% výtěžek). Volná báze v ethanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (40 mg, 0,34 mmol; Aldrich) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (4 ml) a míchá po dobu 12 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 51 % výtěžek) ve formě hnědé pevné látky. 'HNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 3,15 (dd, >13,3 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,45 (ddd, >14, 7, 3 Hz, IH), 3,71 (dd, >13, 12 Hz, 2H), 3,78 (dd, J=8, 3 Hz, IH), 4,05 (t, >8 Hz, IH), 4,94 (dd, >6, 4 Hz, IH), 6,67 (m, IH), 6,68 (s, 2H), 7,66 (d, >3 Hz, IH), 7,72 (d, >2 Hz, IH); MS (DCI/NH0 m/z 217 (M+H/; Anal. vypočteno pro Ci0H12N6-1,08C4H4O4: C, 50,35; H, 4,82; N, 24,60, Zjištěno: C, 50,75; H, 4,96; N, 24,23.
Předchozí popis slouží pouze pro ilustraci a nemá nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu. Změny, které jsou odborné veřejnosti zřejmé, spadají rovněž do rozsahu a charakteru předloženého vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Diazabicyklický derivát obecného vzorce III
    - 119CZ 302072 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde
    Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2;
    5 Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2, za předpokladu, že pokud Y je CH2CH2, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH2CH2, pak Y je kovalentní vazba;
    substituent Rt je vybrán ze skupiny sestávající se z io
    Rí r5
    N^R4 a
    substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Ctoalkylové skupiny a halogenu;
    substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku,
    C|-C|Ualkoxyskupiny, C|-C|0alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitro skupiny;
  2. 2o R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C2-Cinalkenylové skupiny, C]-Ci0alkoxyskupiny, C|-C|oalkoxyC|-C|0alkoxyskupiny, C|-C|0alkoxyCi-C|0alkylové, C|-Ctoalkoxykarbonylové, C|-Ci(talkoxykarbonylCj-Ctoalkylové, C]-C!0alkylové skupiny, C]-C10alkylkarbonylové skupiny, C|-C]0alkylkarbonyloxyskupiny, C|-C[0alkylthioskupÍny, C2“C|0alkynylové skupiny, aminoskupiny, am i noCi-C|0al kýlové skupiny, aminokarbonylové skupiny, aminokarbonylC|25 C|0alkylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, karboxy skupiny, karboxyCi-Cjoalkylové skupiny, kyanoskupiny, kyanoCi-C)()alkytové skupiny, formylu, formy 1C|- C^alkylové skupiny, halogenC]-Cwalkoxyskupiny, halogenC|-C|0alkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyCj-Cl0alkýlové skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoC,^C|0alkylové skupiny, nitroskupiny, 5-tetrazolylu, -NR„S(O)2R7, -C(NRJNR7R8, -CH2C(NR6)NR7R8, -C(NOR„)R7,
  3. 3() -C(NCN)R6, -<(NNR6R7)R8, -S(O)2OR6 a-S(O)2R6;
    substituenty R6, R7 a Rs jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku aCr Cioalkylové skupiny; a
    35 substituent Ryje vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ct-Ci0a1koxy karbony lové skupiny, Ci-C[0alkylové skupiny, aminoskupiny, aminoCi-Ctoalkylové skupiny, aminokarbonylC|-C|0alkylové skupiny, benzyloxykarbonylu, kyanoCi-C]0alkýlové skupiny, dihydro3-pyridy lkarbony lové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyC]_C|0alkylové skupiny a fenoxykarbonylu.
    2. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce III, kde Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
    45 3. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce III, kde
    Y je kovalentní vazba;
    Z je kovalentní vazba;
    - 120CZ 302072 B6 substituent Rj je
    XX
    R
  4. 4
  5. 5 4. Diazabicykiický derivát podle nároku 3 obecného vzorce III, kterým je (17?,57?)-2-(3pyridyl)-2,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptan.
    5. Diazabicykiický derivát podle nároku 1 obecného vzorce III, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
  6. 6. Diazabicykiický derivát podle nároku 1 obecného vzorce III, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2.
  7. 7. Diazabicykiický derivát podle nároku 1 obecného vzorce III, kde 15
    Y je kovalentní vazba;
    Z je CH2;
    20 a substituent Ri je sec
    Rs' 'N
    R4
  8. 8. Diazabicykiický derivát podle nároku 7 obecného vzorce III vybraný ze skupiny sestávající z (cis)-1 -( 6-ch lor-3-py ridy l)oktahydropy rrolo[3,4—6] py rrol u;
    30 (cis)-l-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyIoktaliydropynOlo[3,4-6] pyrrol u;
    (3a7?,6a7?)-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrolu; (3a/ř,6a7?)_l-(3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ó]pyrrolu; (3aS,6a5)-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrolu;
    (3 aS, 6aS)-1-(3-py ridy l)oktahydropy rro lo [3,4-ó]pyrrol u;
    35 5-{(3a7?,6a7?)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pynOl-l (277)-yI)nikotinonitrilu;
    (3a5,6a£)-1 -(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrolu; a
    5-((3aST6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l-(2/7)-yl)nikotínonitrilu.
  9. 9. Diazabicykiický derivát podle nároku 1 obecného vzorce III, kde Y je CH2CH2 a Z je kova40 lentní vazba.
  10. 10. Diazabicykiický derivát podle nároku 1 obecného vzorce II í, kde Y je CH2 a Z je CH2.
  11. 11. Diazabicykiický derivát podle nároku 1 obecného vzorce III, kde Y je kovalentní vazba
    45 aZjeCH2CH2.
    - 121 CZ 302072 B6
  12. 12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeutické množství diazabicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce III v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučeninou je (3a/?,6a/?)-l--(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-óJpyrrol.
  14. 14. Použití diazabicyklického derivátu obecného vzorce 111 podle nároku 1 na výrobu léčiva pro to selektivní regulaci uvolňování neurotransmiteru u savce, potřebujícího ošetření poruchy vybrané ze skupiny tvořené z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Touretteova syndromu, poruchy spánku, poruchy pozornosti způsobené hyperaktivitou, amyotrofní laterální sklerózy, pocity úzkosti, deprese, mánie, schizofrenie, poruchy příjmu potravy, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemoci, migrén, bolestí, předmenstruači5 ního syndromu, erektilní dysfunkce, stavu zanechání kouření a syndromu zánětlivého střeva.
  15. 15. Použití diazabicykl ického derivátu obecného vzorce III podle nároku 14, kde porucha je vybrána z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, poruchy pozornosti způsobené hyperaktivitou, deprese, syndromu odstranění nikotinu, Touretteova syndromu a schizofrenie.
  16. 16. Použití diazabicykl ického derivátu obecného vzorce III podle nároku 14, kde poruchou je bolest.
  17. 17. Použití diazabicyklické sloučeniny obecného vzorce 111 podle nároku 14, kde sloučenina se 25 použije v kombinaci s nesteroidním proti zánětlivým agens a farmaceuticky přijatelným nosičem na výrobu léčiva pro léčení bolesti u savce.
  18. 18. Použití diazabicyklické sloučeniny obecného vzorce IH podle nároku 14, kde sloučenina se použije v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem na výrobu léčiva pro léčení
    30 bolesti u savce.
  19. 19. Použití diazabicyklické sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 14, kde sloučenina se použije v kombinaci s tricyklickým antidepresivem a farmaceuticky přijatelným nosičem na výrobu léčiva pro léčení bolesti u savce,
  20. 20. Použití diazabicyklické sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 14, kde sloučenina se použije v kombinaci s antikonvulzivem a farmaceuticky přijatelným nosičem na výrobu léčiva pro léčení bolesti u savce.
    40 21. Použití podle kteréhokoliv z nároků 14 až 20, kde sloučeninou je (3a/ř,6afí)-1 -(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol.
CZ20080677A 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití CZ302072B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55994300A 2000-04-27 2000-04-27
US09/833,914 US6809105B2 (en) 2000-04-27 2001-04-12 Diazabicyclic central nervous system active agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ302072B6 true CZ302072B6 (cs) 2010-09-29

Family

ID=27072208

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023765A CZ301324B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklický derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití
CZ20090553A CZ302038B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklické slouceniny
CZ20080677A CZ302072B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití
CZ20100538A CZ302795B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklický derivát a farmaceutická kompozice ho obsahující

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023765A CZ301324B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklický derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití
CZ20090553A CZ302038B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklické slouceniny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20100538A CZ302795B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklický derivát a farmaceutická kompozice ho obsahující

Country Status (22)

Country Link
EP (3) EP1284976A2 (cs)
JP (2) JP4981232B2 (cs)
KR (4) KR100947187B1 (cs)
CN (3) CN102863441A (cs)
AR (1) AR030421A1 (cs)
AU (2) AU2001266559C1 (cs)
BG (2) BG66151B1 (cs)
BR (1) BR0107246A (cs)
CA (2) CA2683045A1 (cs)
CZ (4) CZ301324B6 (cs)
HK (1) HK1054375A1 (cs)
HU (1) HUP0300602A3 (cs)
IL (3) IL152231A0 (cs)
MX (1) MXPA02010594A (cs)
MY (3) MY145722A (cs)
NO (1) NO324250B1 (cs)
NZ (1) NZ521734A (cs)
PE (1) PE20011305A1 (cs)
PL (2) PL398491A1 (cs)
SK (2) SK287273B6 (cs)
TW (4) TWI311137B (cs)
WO (1) WO2001081347A2 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05351B1 (et) 1999-12-10 2010-10-15 Pfizer Products Inc. Prrolo[2,3-d]primidiinhendid
SE0100326D0 (sv) * 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
CA2506016C (en) 2002-11-21 2009-03-17 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
US7354937B2 (en) 2004-05-21 2008-04-08 Abbott Laboratories (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane
US20040242641A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
US20050261348A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Buckley Michael J (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US20050065178A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
GB0322140D0 (en) * 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050171079A1 (en) 2004-02-04 2005-08-04 Schrimpf Michael R. Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use
JP2007535553A (ja) 2004-04-29 2007-12-06 アボット・ラボラトリーズ アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法
US7351833B2 (en) 2004-07-23 2008-04-01 Abbott Laboratories (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate
US7425556B2 (en) * 2005-12-20 2008-09-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US20070184490A1 (en) * 2006-01-17 2007-08-09 Marleen Verlinden Neuronal nicotinic receptor ligands and their use
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
ATE509931T1 (de) 2007-03-23 2011-06-15 Abbott Lab Azaadamantanester- und carbamatderivate sowie anwendungsverfahren dafür
EP2188288A1 (en) 2007-09-11 2010-05-26 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides
PE20091017A1 (es) 2007-10-31 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
EP2604611A1 (en) * 2007-11-21 2013-06-19 AbbVie Inc. N-Biaryl substituted diazabicycloalkane derivatives as agonists of the alpha7 and alpha4beta2 nACh Receptor
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
US8703775B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
EP2623504A1 (de) 2007-12-07 2013-08-07 Abbott GmbH & Co. KG 5,6-Disubstituierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
US9023854B2 (en) 2007-12-07 2015-05-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressin-dependent diseases
ES2380398T3 (es) 2007-12-18 2012-05-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados 5-aminociclilmetil-oxazolidin-2-ona
US7939527B2 (en) 2008-04-11 2011-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
US8148408B2 (en) 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
EP2411012A4 (en) * 2009-03-24 2012-08-22 Msd Kk NOVEL AMINOPYRIDINE DERIVATIVES HAVING SELECTIVE INHIBITORY ACTION OF AURORA A
US8399465B2 (en) 2009-05-14 2013-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
ES2891543T3 (es) 2009-09-04 2022-01-28 Biogen Ma Inc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
KR101859409B1 (ko) 2009-10-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤
US9062044B2 (en) 2009-10-23 2015-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
JP5847087B2 (ja) * 2009-10-23 2016-01-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
KR101655787B1 (ko) 2014-05-08 2016-09-22 대우조선해양 주식회사 선박의 하이브리드 공기조화시스템 및 그 방법, 그리고 이를 포함하는 선박 또는 해양구조물
KR20160021679A (ko) 2014-08-18 2016-02-26 대우조선해양 주식회사 극저온 환경의 장비용 히팅장치 및 방법 그리고 이를 구비하는 선박
CN107108597B (zh) 2014-10-31 2020-04-17 英立维尔英国有限公司 多巴胺d3受体拮抗剂化合物
SG11201807597UA (en) 2016-03-10 2018-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
SG11201900515PA (en) 2016-07-21 2019-02-27 Biogen Ma Inc Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors
US11266640B2 (en) * 2017-09-20 2022-03-08 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Polycyclic compound acting as IDO inhibitor and/or IDO-HDAC dual inhibitor
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
RS65638B1 (sr) 2018-11-14 2024-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Unapređene sintetičke metode pravljenja fuzionisanih heterocikličnih jedinjenja kao modulatora receptora oreksina
JP7390401B2 (ja) * 2019-05-30 2023-12-01 シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ 縮合環化合物、その製造方法及び用途
CN112047878B (zh) * 2020-10-15 2022-04-19 郑州猫眼农业科技有限公司 4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法
WO2024189472A1 (en) 2023-03-14 2024-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Improved synthetic methods of making substituted pyrimidine intermediates for synthesis of orexin receptor modulators

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0393424A2 (de) * 1989-04-17 1990-10-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,7-Diazabicyclo(3.3.0)octanen
WO1996006093A1 (en) * 1994-08-25 1996-02-29 University Of Virginia 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
WO1997005139A1 (en) * 1995-07-28 1997-02-13 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO1999021834A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
WO1999032117A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Sibia Neurosciences, Inc. Novel substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
WO1999051602A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 R.J. Reynolds Tobacco Company Azatricyclo[3.3.1.1] decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2000034284A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Sanofi-Synthelabo Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000044755A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2000066586A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
WO2000071534A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
WO2001044243A2 (en) * 1999-12-14 2001-06-21 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL9201810A (nl) 1992-10-19 1994-05-16 Dsm Nv Werkwijze voor de omzetting van een olefine of een olefinemengsel.
NO301165B1 (no) 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
US5472958A (en) 1994-08-29 1995-12-05 Abbott Laboratories 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
GB9519558D0 (en) * 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH09172344A (ja) 1995-12-19 1997-06-30 Murata Mfg Co Ltd 圧電共振子
US5733912A (en) 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
DK0984966T3 (da) * 1997-05-30 2003-05-05 Neurosearch As 9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en derivater, som er cholinerge ligander på nikotin-ACh receptorer
CA2289574C (en) * 1997-05-30 2007-04-24 Neurosearch A/S 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
GB9722343D0 (en) * 1997-10-22 1997-12-17 British Telecomm Distributed virtual environment
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
JP2000026408A (ja) 1998-07-02 2000-01-25 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 対掌体的に純粋なピロリジン誘導体、その塩、それらの製造方法
US6804251B1 (en) 1998-11-12 2004-10-12 Broadcom Corporation System and method for multiplexing data from multiple sources

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0393424A2 (de) * 1989-04-17 1990-10-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,7-Diazabicyclo(3.3.0)octanen
WO1996006093A1 (en) * 1994-08-25 1996-02-29 University Of Virginia 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
WO1997005139A1 (en) * 1995-07-28 1997-02-13 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO1999021834A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
WO1999032117A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Sibia Neurosciences, Inc. Novel substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
WO1999051602A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 R.J. Reynolds Tobacco Company Azatricyclo[3.3.1.1] decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2000034284A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Sanofi-Synthelabo Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000044755A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2000066586A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
WO2000071534A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
WO2001044243A2 (en) * 1999-12-14 2001-06-21 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Barlocco D. et al.:"Mono- and disubstituted 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane derivatives as analgesics structurally related to epibatidine: synthesis, activity and modeling" J. Med. Chem., 1998, vol. 41, no. 5, str. 674-681 (abstrakt) *
Decker M. W. et al.:"Therapeutic potential of neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as novel analgesics" Biochem. Pharmacol., 1999, vol. 58, str. 917-923 (abstrakt, fig. 1) *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003531210A (ja) 2003-10-21
HK1054375A1 (zh) 2003-11-28
AU2001266559C1 (en) 2005-11-17
TWI323733B (en) 2010-04-21
JP2012041349A (ja) 2012-03-01
IL203035A (en) 2010-12-30
EP2298775A1 (en) 2011-03-23
TW200617013A (en) 2006-06-01
KR20090013833A (ko) 2009-02-05
KR100947187B1 (ko) 2010-03-12
NZ521734A (en) 2004-10-29
PL398491A1 (pl) 2012-06-04
KR20090071654A (ko) 2009-07-01
PL358340A1 (en) 2004-08-09
KR20020093955A (ko) 2002-12-16
NO20025107D0 (no) 2002-10-24
HUP0300602A3 (en) 2005-12-28
KR20090121385A (ko) 2009-11-25
AR030421A1 (es) 2003-08-20
CA2407094A1 (en) 2001-11-01
TWI311137B (en) 2009-06-21
MY168244A (en) 2018-10-15
WO2001081347A2 (en) 2001-11-01
TWI357903B (en) 2012-02-11
MXPA02010594A (es) 2003-05-14
JP4981232B2 (ja) 2012-07-18
CN101935322A (zh) 2011-01-05
BR0107246A (pt) 2002-10-01
CZ302038B6 (cs) 2010-09-15
TW200909432A (en) 2009-03-01
CN100430398C (zh) 2008-11-05
EP1284976A2 (en) 2003-02-26
KR100947188B1 (ko) 2010-03-12
BG107303A (bg) 2003-07-31
BG110620A (bg) 2010-07-30
CA2683045A1 (en) 2001-11-01
CA2407094C (en) 2009-11-17
WO2001081347A3 (en) 2002-01-31
TW201141871A (en) 2011-12-01
AU6655901A (en) 2001-11-07
HUP0300602A2 (hu) 2003-06-28
IL177316A0 (en) 2006-12-10
MY137020A (en) 2008-12-31
CN1440410A (zh) 2003-09-03
IL177316A (en) 2010-06-30
PE20011305A1 (es) 2001-12-31
AU2001266559B2 (en) 2005-03-03
SK287658B6 (sk) 2011-05-06
CN102863441A (zh) 2013-01-09
SK16812002A3 (sk) 2003-04-01
IL152231A0 (en) 2003-05-29
EP2295437A1 (en) 2011-03-16
SK287273B6 (sk) 2010-05-07
KR100961406B1 (ko) 2010-06-09
NO20025107L (no) 2002-12-19
BG66151B1 (bg) 2011-08-31
CZ301324B6 (cs) 2010-01-13
KR100899950B1 (ko) 2009-05-28
CZ302795B6 (cs) 2011-11-16
MY145722A (en) 2012-03-30
NO324250B1 (no) 2007-09-17
CZ20023765A3 (cs) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302072B6 (cs) Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití
US8119635B2 (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
AU2001266559A1 (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
US20040152724A1 (en) Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
HUP0200332A2 (en) Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20040044029A1 (en) Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
HK1154234A (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
HK1154235A (en) Diazabicyclic central nervous system active agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140427