BG107303A - Диазабициклени средства, активни по отношение на централната нервна система - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула до фармацевтични състави на съединенията и до приложението им за регулиране на синаптичното преминаване при бозайници (никотин ацетилхолин рецепторни лиганди).

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася за серия N-заместени диазабициклени съединения, метод за селективно регулиране на невропреносното освобождаване при бозайниците с използване на тези съединения и фармацевтичните състави, включващи такива съединения.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съединенията, които селективно контролират химическия синапсисен пренос, са терапевтично полезни при лечение на разстройства, които се асоциират с дисфункции в синапсисния пренос. Ползата от тях може да се увеличи чрез контролиране на предсинапсисния или следсинапсисния химически пренос. Управлението на синапсисния химически пренос е, обратно, пряк резултат от модулацията на възбудимостта на синапсисната мембрана. Предсинапсисният контрол на мембранната възбудимост следва от директния ефект на активното съединение върху органелите и ензимите, присъстващи в нервния терминал за синтезиране, съхраняване и предаване на невропренасянето, както и процесът за активно преусвояване. Следсинапсисният контрол на мембранната възбудимост следва от влиянието на активното съединение, което то има върху цитоплазмените клетки, отговорни за невропреносното действие.

Едно тълкуване на процесите, включващо химическото синапсисно пренасяне, ще помогне за по-пълно илюстриране на ефикасността от прилагането на изобретението, (например по- пълното пояснение на химическото синапсисно пренасяне от Hoffman и сътр., „Neuro-transmission: The autonomic and somatic motor nervous systems/' в Goodman and Gilman‘s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9-то изд., J.G. Hardman, L. E. Limbird, P.B. Molinoff, R.W. Ruddon, и Goodman and Gilman's, изд. Pergamon Press, Neu York, (1996), стр. 105-139).

Най-типично, химическото синапсисно пренасяне започва със стимулиране, което деполяризира трансмембранния потенциал на синапсисното съединение над прага, така че потенциала с или без действие се стимулира в нерваксон. Действащият потенциал се предава на нервния терминал, където йон-енергийните потоци активират процес на мобилизация, водещ до пренасяне по нервен път на секреция и „предаване“ към постсинапсисната клетка. Тези клетки, които поемат свързването от централната и периферна нервни системи във вид на невропреносители, се отнасят като,, възбудими клетки '. Възбудимите клетки са клетки, такива като нервни, гладки мускулни клетки, сърдечни клетки и гландули. Ефектът на невропреносителя върху възбудимата клетка може да бъде причина за възбуждане или инхибиране на постсинапсисен потенциал (EPSP или IPSP респективно) в зависимост от природата на постсинапсисния рецептор за специфичния невропреносител и разпростирането до други невропреносители, които присъстват. Дали даден специфичен невропреносител причинява възбуждане или инхибиране принципно зависи от йонните канали, които се отварят в постсинапсисната мембрана (т.е. във възбудимата клетка).

EPSP-та типично следват от локалната деполяризация на мембраната поради общо нарасналата пропускливост на катиони (нормално Na⁺ и К⁺), докато IPSP-та са в резултат от нарастване на пропускливостта на първично по-малки йони (включително К⁺ и СГ). Например, невропреносителят ацетилхолин възбужда в скелетните мускулни връзки, отваряйки канали, пропускливи за Na⁺ и К\ При друг синапсис, такъв като при сърдечни клетки, ацетилхолина може да бъде инхибитор, първоначално в резултат от нарастване на К⁺ проводимост.

Биологичните ефекти на съединенията от настоящето изобретение следват от модулирането на специфичен субтип ацетохолинов рецептор. Тук е, следователно, особено важно да се разберат разликите между два рецепторни субтипа. Двете различни субфамилии ацетилхолинови рецептори са дефинирани като никотинови ацетилхолинови рецептори и мускаринови ацетилхолинови рецептори. (Виж Goodman and Gilman‘s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, в цитираното издание).

Отговорите на тези рецепторни субтипове са средни между два изцяло различни класа вторични преносни системи. Когато никотиновият ацетилхолинов рецептор се активира, реакцията е нарастване на потока извънклетъчни йони (например Na⁺ , К⁺ и Са⁺) през нервната мембрана. Обратно, мускарин-ацетилхолиновото рецепторно активиране води до промяна на вътреклетъчните системи, които съдържат комплекс молекули като G-протеини и инозитфосфати. Така, биологичните следствия от никотиново-ацетилхолиново рецепторно активиране са различни от тези от мускарин-ацетилхолиновото рецепторно активиране. По аналогичен начин, инхибирането от никотин-ацетилхолинови рецептори води до твърде различни биологични ефекти, които са специфични и различни от тези вследствие ^w мускарин-ацетилхолиново рецепторно инхибиране.

Както е отбелязано по-горе, двете основни места, при които съединенията във вид на лекарства могат да въздействат чрез химическо синапсисно пренасяне, са насочени към предсинапсисната мембрана и към следсинапсисната мембрана. Действията на лекарствата, насочени към предсинапсисното местоположение, могат да бъдат междинни при предсинапсисните рецептори, така че отговарят на невропреносителя като се освобождава същата секретираща структура (т.е. през авторецептор), или през предсинапсисен рецептор, така че отговаря на друг невропреносител (т.е. през хетерорецептор). Действията на лекарствата, насочени към постсинапсисната мембрана имитират действието на ендогенния невропреносител или инхибират взаимодействието на ендогенния невропреносител с постсинапсисния рецептор.

Класически примери на лекарства, които модулират постсинапсисната мембранна възбудимост, са средствата, блокиращи нервната мускулатура, като си взаимодействат с никотиново-ацетилхолиновите защитени канални рецептори в скелетния мускул, например конкурентноспособни (стабилизиращи) средства, такива като кураре, или деполяризиращи средства като сукцинилхолин.

Постсинапсините клетки в централната нервна система (CNS) могат да притежават много невро преносител и, въздействащи върху тях. Това прави трудно прецизното опознаване на мрежовия баланс, изисквано за регулиране на химическото синапсисно пренасяне в дадена клетка. Въпреки това, чрез създадените съединения се постига селективно действие само на един предили след-синапсисен рецептор, с което е възможно да се модулира мрежовия баланс на другите сигнали. Повече относно химическото синапсисно пренасяне при CNS разстройства е по-лесно да бъде разбрано при третирането на такива разстройства с предназначените за целта лекарства.

Опознаването на действието на специфичните невропреносители при CNS позволява да се допусне, че разстройствата могат да бъдат лекувани с лекарства, известни като активни в CNS. Например, допаминът е широко известен като важен невропреносите/\ в централната нервна система при хората и животните. Много аспекти на фармакологията на допамина са представени от Roth и Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons“. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bioom and D.J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, стр. 227-243). Пациенти c болеста на Паркинсон имат първоначално загуба на неврони, съдържащи допамин в тъмно набраздените пътечки, което следва от силна загуба на двигателно регулиране. Установено е, че терапевтичните стратегии да се замести дефицитът на допамин с имитатори на допамина, както и прилагането на фармакологични средства за модифицирано освобождаване на допамина и други невропреносители има положителен терапевтичен ефект. („Parkinson's disease, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, в цит. издание, стр. 1479-1484).

Нови и селективни невропреносител-регулиращи средства са вече открити с очакването, че малко или повече ще бъдат полезни и значими, но са незадоволително контролиращи болестните състояния или поведенчески модели. Например, преди настоящето изобретение, деменцията, като тази наблюдавана при болестта на Алцхаймер или при паркинсонизъм, остава нелекувана. Симптомите на хроничен алкохолизъм и никотиново пристрастяване включват аспекти на централната нервна система, както и поведенческото разстройство, свързано с дефицит на внимание (ADD). Специфични средства за лечение на тези и подобни разстройства са малко на брой или въобще липсват.

По-пълно обсъждане на възможната полезност на CNS активните средства от съединения с активност като холинергични лиганди, селективни към нервно-никотиновите рецептори (т.е. за регулиране на химическото синапсисно пренасяне), може да бъде намерено в U.S. патент 5,472,958 , чиито изобретения са включени в настоящето реферативно.

Съществуващите ацетилхолинови агонисти са терапевтично субоптимални при лечение на състояния, обсъждани по-горе. Например, такива съединения имат неблагоприятни фармакокинетични ефекти (напр. ареколин и никотин), ниска мощност и недостиг на селективност (напр. никотин), слабо CNS проникване (напр. карбахол) или слаба орална биопригодност (напр. никотин). В допълнение, други средства притежават много нежелани основни агонистични въздействия, включващи хипотермия, понижена двигателна функция и тремор. както и странични ефекти, включващи миоза, сълзене,

	дефекация и тахикардия (Benowitz и сътр. в Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Russell, & I.P. Stolerman, изд. Oxford University Press, Oxford, 1990, стр. 112-157; и M. Davidson и сътр., в Current Research в Alzheimer Therapy, E. Giacobini и R.Becker и сътр., Taylor & Francis: New York, 1988; стр. 333-336). Използването на модулатори на холинергични канали за лечение на болестите на Паркинсон и Алцхаймер са описани от М. Williams и сътр. „Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“
rf*·· V	, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, стр. 1035-1045 (1996). Кратковременно подобрение при лечение с никотинови пластири на пациенти непушачи, страдащи от депресия, е описано от R. J. Salin-Pascual и сътр. „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J. Clin. Psychiatry, t. 57. стр. 387-389 (1996). WO 94/08922 описва пиридилетерни съединения, които усилват когнитивната функция. U.S. патентни заявки 08/474,873 и 08/485, 537 описват някои заместени пиридилетерни съединения както и други съединения, които също действат на никотиновия ацетилхолинов рецептор като стимулиратили инхибира освобождаването на невропреносител. WO 96/31475 описва някои 3заместени пиридинови производни, които са дадени като особено полезни като модификатори на ацетилхолинови рецептори за различни разстройства.
	Доколкото някои от тези съобщения имат предвид намаляване на болката като потенциално приложение на съединенията или на техни аналози , същите са изброени в настоящето. Заявителите са установили, че съединенията с формула I , показани по-долу, изненадващо притежават болкоуспокояващ ефект. В допълнение, модулаторите на холинергични канали могат-да бъдат полезни при лечение на болката. Търсенето на повече мощност и повече ефективност на регулаторите на болката и болкоуспокояването продължава да бъде значителна изследователска цел в медицинската общност.

Съществен брой от болестните разстройства и състояния предизвикват болка като част от самото заболяване или състояние. Облекчението на тази болка е главен аспект от подобрението или лечението на общото заболяване или състояние. Болката и възможното усложнение от нея е също характерно за психическото и физическо състояние и индивидуалността на пациента. Едно успокояващо болката средство, или цял клас, е възможно да не бъдат ефикасни за отделен пациент или група от пациенти, което води до необходимостта от намиране на допълнителни съединения или фармацевтични препарати, които да са ефективни аналгетици. Опиатните и неопиатни лекарства са двата главни класа аналгетици (Dray, А. и Urban, L., Ann. Rev. Pharmacoi. Toxicol., 36: 253-280, 1996). Опиатите, такива като морфина, действат на опиатните рецептори в мозъка до блокиране пренасянето на сигналите на болката в мозъка и кордата на спина (Cherney, N. I., Drug, 51: 713-737, 1996]. Опиатите, подобни на морфина, водят до злоупотреба и пристрастеност. Неопиатните лекарства, такива като нестероидни антивъзпалителни средства (NSAIDs) типично, но не задължително, блокират продукцията на простагландини за избягване на свръхчувствителност на нервните окончания, която улеснява преминаването на болковия сигнал към мозъка (Dray и сътр., Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190-197, 1994.; Carty, T.J. Marfat, А., „СОХ-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases. Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J.D. Fitzgerald и J.B.Taylor, изд.), Ashley publications Ltd., London, Chap. 19., стр. 391-411). Повечето от обичайно предписваните официално (ОТС) NSAIDs също се асоциират с поне един страничен ефект или нещо друго, като стомашна улцерация или болка. Например, известно е, че NSAIDs като аспирина също причиняват-възпаление и улцерация на стомаха и дуоденума.

Някои съединения с първични терапевтични индикации, различни от аналгетика, се оказват по-ефективни при някои типове контрол на болката. Те се класифицират като аналгетични синергични добавки и включват трициклени антидепресанти (TCAs) и някои средства срещу конвулсии като габапентин (Williams и сътр. J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500). Точният механизъм на действие на тези лекарства не е напълно изяснен , но те се използват все повече за лечение, специално за болка, причинена от нервно разстройство вследствие на травма, радиация или заболяване.

Съединенията от настоящето изобретение са нови, полезни при лечение на болка и могат, също така, да бъдат полезни при лечение на разстройства и болестни състояния, описани в настоящето. Съединенията от настоящето изобретение могат, също така, да бъдат полезни при прилагане в комбинация с опиат като морфин, нестероидно антивъзпалително средство като аспирин, трициклен антидепресант или антиконвулсивно лекарство като габапентин или прегабалин, за лечение на разстройства и болестни състояния, описани в настоящето.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение се отнася за нови N-заместени диазабициклени съединения, метод за селективно регулиране освобождаването на невропреносителите при бозайници¹ с използване на тези съединения, метод w за контролиране на болката при бозайници и фармацевтични състави, включващи такива съединения. По-специално, настоящето изобретение е насочено към съединенията с формула I

I или фармацевтично приемливи соли и пролекарства от тях, където

А е избран от група, състояща се от ковалентна връзка, СН_?, СН_?СН_? и

СН_?СН_?СН_?

В е избран от група, състояща се от СН₂ и СН,СН₂ при условието, че когато А е СН₇СН_?СН₃, тогава В е СН₃;

Y е избран от група, състояща се от ковалентна връзка, СН_? и СН₃СН₃;

Z е избран от група, състояща се от ковалентна връзка, СН₃ и СН₃СН,. при условието, че когато Y е СН₂СН₂ . тогава Z е ковалентна връзка и понататък при условието, че когато Z е СН-СН,. тогава Y е ковалентна връзка;

R, е избран от групата, състояща се от

R₃ е избран от групата, състояща се от водород, алкил и халоген;

R_d е избран от групата, състояща се от водород, алкокси, алкил, амино, халоген инитро;

R₅ е избран от групата, състояща се от водород, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонил. алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинил, амино, аминоалкил, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, аминосулфонил, карбокси, карбоксиалкил. циано цианоалкил, формил, формилалкил. халоалкокси, халоалкил.

халоген, .хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, меркаптоалкил, нитро, 5тетразолил, -NR₆S(O)₂R₇, -C(NR₆)NR₇R₈, -CH₂C(NR₆)NR₇R₈, -C(NOR₈)R₇,-C(NCN)R_fi, -c(nnr₆r₇)r₈ , -S(O)₂OR₆ и -S(O)₂r₆;

R₆, R₇ и R₈ са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от водород и алкил и

R₉ е избран от групата, състояща се от водород, алкоксикарбонил, алкил, амино, аминоалкил, аминокарбонилалкил, бензилоксикарбонил, цианоалкил, дихидро-3-пиридинилкарбонил, хидрокси, хидроксиалкил и феноксикарбонил.

Детайлно описание на изобретението

В едно изпълнение на настоящето съединенията с формула I, където изобретение са разкрити

,R.

Χγ ί ii

R N R

R₁ е избран от ⁴

В, Y, Z, R₃, R₄, R₅ и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение съгласно изобретението са разкрити съединения с формула II

или фармацевтично приемливи соли и пролекарства от тях, където Y, Z, R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула II, където Y е ковалентна връзка; Z е СН₂ и Ri и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула II, където Y е ковалентна връзка; Z е СН_?,

X X

R, 'Ν' R

R, е ⁴ и R₃, R₄, R₅ и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула II, където Y е СН₂, Z е ковалентна връзка и R., и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула II, където Y е СН₂, Z е ковалентна връзка.

N ^R

R₁ е ’ ⁴ и R₃, R₄, R₅ и R₉ca като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула II, където Y е СН₂СН₂, Z е ковалентна връзка и R₄ и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула II, където Y е СН₂, Z е СН₂ и R, и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула II, където Y е ковалентна връзка, Z е СН₂СН₂ и R₃ и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула II, където Y е ковалентна връзка, Z е СН₂СН₂, “⁴ и R₃, R₄, R₅ и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула II, където Y -и Z са дефинирани във формула I, R₉ е избран от водород и нисш алкил, при което водород и метил са предпочитани,

X 'N R „

R₄ е и R₃ е избран от водород или халоген, R₄ е избран от водород, халоген и нисш алкил. R₅ е избран от водород, циано, цйаноалкил, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил, нисш алкенил, нисш алкоксиалкил, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.

Предпочитани съединения с формула II включват, без това да бъде ограничение:

(1 Р,5В)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-2,6-диазабицикло[ 3.2.0]хептан; (1А,5Н)-б-(3-пиридинил)-2,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан; (цис)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(1 П,58)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[ 3.2.0]хептан; (1Я,58)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(1 в,5Р)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[ 3.2.0]хептан;

(18,5П)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[ 3.2.0]хептан;

(1П,58)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан; (18,5П)-6-(5-етинил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(18,5Я)-6-(5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

5-[ (18,5П)-3,6-диазабицикло[ 3.2.0]хепт-6-ил] никотинонитрил; (18,5Р)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(18,5И)-6-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан; 2-бромо-5-[ (1П,58)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хепт-6-ил] никотинонитрил;

(1П,58)-6-(5-етинил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

5-[ (1R, 5S) -3,6-диазабицикло[ 3.2.0] хепт-6-ил] никотинонитрил; (цис)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан; (цис)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(1 S,6R) (цис)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(-) (цис)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

5-[ (1Р,68)-3_;8-диазабицикло[4.2.0] окт -8-ил]никотинонитрил; (18,6П)-5-[3,8-диазабицикло[4.2.0] окт -8-ил]никотинонитрил; (1П,58)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан; (18,5П)-6-(5,6-дйхлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан; r (цис)-8-(5-метокси-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0] октан;

(1Я,58)-6-(5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(18,5Р)-6-(5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(1Я,58)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(18,5Р)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(1S.6R) (цис)-8-(5-метокси-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0] октан;

(1А,68)-8-(5-метокси-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[ 4.2.0] октан;

(цис)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(18,6А)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(1А,68)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(18,6А)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(1А,68)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(цис)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(18,6А)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3₁8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(1Р,68)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикдо[4.2.0]октан;

(цис)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(1А,58)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6диазабицикло(3.2.0]хептан;

(18,5А)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6диазабицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-6-(5-азидо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[ 3.2.0]хептан;

(1А,58)-6-(5-азидо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан и (1А,58)-6-(5-азидо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан.

Допълнително дадените по-долу съединения с формула II, могат да бъдат получени от опитния специалист в химическата техника като се използват методите на химическия синтез или чрез използване на методите описани в схемите и примерите, включени в настоящето.

(цис)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-6-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.0|хептан: (цис)-6-(5-флуоро-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.0'|хептан: (цис)-6-(6-метил-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло(3.2.0]хептан;

(цис)-6-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3.6-диазабицикло[3.2.0)хептан: (цис)-8-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(цис)-8-(5-флуоро-3-пиридинил)-3.8-диазабицикло[4.2.0]октан: (цис)-8-(6-метил-3-пиридинил)-3.8-диазабицикло[4.2.0]октан: (цис)-8-(фуро[3.2-Ь]пиридин-6-ил)-3.8-диазабицикло[4.2.0]хептан: (цис)-7-(3-пиридинил)-3,7-диазабицикло[4.2.0]октан;

(цис)-7-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.7-диазабицикло[4.2.0]октан;

(цис)-7-(5.6-дихлоро-3-пиридинил)-3,7-диазабицикло[4.2.0]октан;

(цис)-7-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,7-диазабицикло[4.2.0]октан; (цис)-7-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)-3.7-диазабициклс[4.2.С]скт=н;

(цис)-7-(5-флуоро-3-пиридинил)-3,7-диазабицикло[4.2.0]октан;

(цис)-7-(6-метил-3-пиридинил)-3,7-диазабицикло[4.2.0]октан;

(цис)-7-(Фуро(3.2-Ь]пиридин-6-ил)-3.7-диазабицикло1'4.2.0] октан.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула III

или фармацевтично приемливи соли и пролекарстза от тях. където Υ. z н, и R_s са като дефинираните във формула I.

В друо изпълнение на настоящето изобретение са разкопки • » съединения с формула III, където Y е ковалент-а връзка. Z е козалентна връзка и R, и н_г;са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула III, където Y е ковалентна връзка; Z е ковалентна t връзка,

N R гц е и . гц , rig и n_Q са r\aiо дефинираните вьв формула ί.

В друго изпълнение на изобретението са разкрити формула III, където Y е СН₂, Z е ковалентна връзка и R, дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на изобретението формула III, където Y е ковалентна връзка, дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на изобретението са разкрити

Z е СН₂, R, са разкрити съединения с и Rg са като съединения с и FL са като съединения с формула III, където Y е СН₂СН₂, Z е ковалентна връзка и R, и R, са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на изобретението са разкрити съединения с формула III, където Y е СН₂, Z е СН₂ и R, и Rq са като дефинираните във

формула I.

В друго изпълнение на изобретението са разкрити съединения с формула III, където Y е ковалентна връзка, Z е СН₂СН₂, R, и Rg са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула ill. където Y е ковалентна връзка; Z е СН₂,

Н₅ и Я₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула III, където Y и Z са като дефинираните във формула I, R_qe избран от водород и нисш алкил. при което водород и метил са за предпочитане;

¹ и

I II

Ri е , ⁴ R_? е избран от водород или халоген. R. 3 Избран ОТ водород, халоген и нисш алкил; е избран от водород, циано цианоалкил.

халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил. нисш алкенил, нисш алкоксиалкил, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.

Представителни съединения с формула III, без това да бъде ограничение, включват:

(Ш,5Р)-2-(3-пиридинил)-2,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-Ь] пирол; (цис)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)-5-метилоктахидропироло[3,4-Ь]пирол; (ЗаН,6аН)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (ЗаП,6аЯ)-1-(3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

(За8,6а8)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

(3aS,6aS)-1 -(3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-Ь] пирол; 5-((ЗаП,6аП)-хексахидропироло[3₇4-Ь]пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил; (За8,6а8)-1-(5-хидрокси-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-Ь] пирол и 5-((ЗаЗ,6а8)-хексахидропироло(3,4-Ь] пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил;

Дадените по-долу допълнително съединения с формула III могат да бъдат изработени от който и да е опитен специалист в химическата техника като се използват познати химически методики за синтезиране или с използване на химическите методики за синтезиране, описани в схемите и примерите, представени в настоящето.

(цис)-1-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидропироло[344-Ь]пирол; (цис)-1-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-Ь]пирол; (цис)-1-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)октахидропироло[3>4-Ь]пирол; (цис)-1-(5-флуоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

(цис)-1-(6-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол и (цис)-1-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IV,

или фармацевтично приемливи соли и пролекарства от тях, където Y, Z, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IV, където Y е ковалентна връзка, Z е ковалентна връзка и R, и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IV, където Y е ковалентна връзка; Z е ковалентна връзка,

R₅ и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула IV, където Y е СН_г, Z е ковалентна връзка и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IV, където Y е СН₂, Z е ковалентна връзка,

А ⁴ и R₃, R₄, R₅ и R₉ са като дефинираните във формула I. изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IV, където Y е ковалентна връзка, Z е СН_? и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IV, където Y е ковалентна връзка. Z е СН₉

IS

R₅ и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IV където Y е СН₂СН₂ , Z е ковалентна връзка и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IV където Y е СН₂СН₂ , Z е ковалентна връзка

А А „ R, N R „ „

Ri θ И R₃ , R₄ ,

В друго изпълнение на настоящето съединения с формула IV където Y е СН₂, Z дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето

R₅ и Rg са като дефинираните във формула I. изобретение са разкрити е СН₂ и R₄ и R₉ са като изобретение са разкрити съединения с формула IV, където Y и Z са като дефинираните във формула I, R₉ е избран от водород и нисш алкил, при което водород и метил са за предпочитане,

з

R, е избран от избран от водород или халоген, R₄ е избран от водород, халоген и нисш алкил; Й₆ е избран от водород, циано, цианоалкил, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил, нисш алкенил, нисш алкоксиалкил, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.

Представителни съединения с формула IV, без това да бъде ограничение, включват:

(цис)-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

(Зай,6аВ)-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

(За8,6аЗ)-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

(ЗаН,6аП)-5-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидропироло[ЗА-Ь] пирол;

(За8,6а8)-5-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь] пирол;

(За8,6а8)-5-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4Ь]пирол;

(ЗаН,6аН)-5-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4Ь] пирол;

(ЗаП,6аП)-5-(3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-Ь] пирол; (ЗаП,6аП)-5-(5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (За8,6а8)-5-(3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-Ь] пирол;

(За8,6а8)-5-(5-бромо-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь] пирол; (За8,6а8)-5-(5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-Ь] пирол;

(цис)-2-(3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-с] пирол;

(цис)-2-метил-5-(3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с] пирол;

(цис)-2-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-с] пирол;

(цис)-2-(6-хлороЗ-пиридинил)-5-метилоктахидропироло[ 3,4-с] пирол; (цис)-2-(3-хинолинил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

(цис)-2-(5-хидрокси-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-с] пирол; (цис)-2-(5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-с] пирол;

(цис)-2-(5-етокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

(цис)-2-(5-пропокси-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-с] пирол; (цис)-2-(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-с] пирол; (цис)-2-(6-хлоро-5-ллетил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

(цис)-2-[5-(2,2,2-трифлуороетокси)-3-пиридинил]октахидропироло[3,4-с] пирол; (цис)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,4-6] пирол; (цис)-6-(3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,4-6] пиролидин; (цис)-3-(3-пиридинил)-3,6-диазобицикло[3.2,0]хептан; (цис)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазобицикло{3.2,0]хептан;

5-[ (1 П,5В)-3,6-диазобицикло[ 3.2_к0]хепт-3-ил] никотинонитрил;

(1 Р,5Н)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазобицикло[ 3.2.0]хептан;

%»* (ЗаП,6аН)-5-(5-етинил-3-пиридинил)октахидропироло[3./1-Ь] пирол; (ЗаП,6аП)-5-(5-бромо-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-b] пирол; 5-((ЗаН,6аП)-хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-5(1Н)-ил)никотинонитрил;

(ЗаВ,6аП)-5-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

5-((ЗаП,6аА)-хексахидропироло{3,4-Ь]пирол-5(1Н)-ил)-2-бромоникотинонитрил;

(ЗаП,6аП)-5-(5-винил-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-Ь] пирол;

(ЗаП,6аН)-5-(5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

(ЗаП,6аВ)-5-(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[З_г4Ь] пирол;

(ЗаП,6аП)-5-(6-бромо-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4Ь] пирол;

(ЗаН,6аВ)-5-(5-етил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь] пирол;

[ 5-((ЗаП,6аП)-хексахидропироло[ 3,4-b] пирол-5(1 Н)-ил)-2-бромо-3пиридинил] метанол;

(ЗаН,6аР)-5-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4Ь] пирол;

[5-((ЗаП,6аП)-хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-5(1Н)-ил)-2-бромо-3пиридинил]ацетонитрил и (ЗаН,6аП)-5-[6-бромо-5-(метоксиметил)-3-пиридинил]октахидропироло [3,4-Ь] пирол;

Дадените по-долу допълнително съединения с формула IV могат да бъдат изработени от който и да е опитен специалист в химическата техника като се използват познати химически методики за синтезиране или с използване на химическите методики за синтезиране, описани в схемите и примерите, представени в настоящето.

(цис)-3-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазобицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-3-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3_;6-диазобицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-3-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)-3,6-диазобицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-3-(5-флуоро-3-пиридинил)-3,6-диазобицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-3-(6-метил-3-пиридинил)-3,6-диазобицикло[3.2.0]хептан; (цис)-3-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3,6-диазобицикло[3.2.0]хептан;

(цис)-2-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол; (цис)-2-(6-дихлоро-5-флуоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол; (цис)-2-(5-флуоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

(цис)-2-(6-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол; (цис)-2-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

(цис)-5-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (цис)-5-(-5-флуоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

(цис)-5-(6-метил-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-Ь] пирол и (цис)-2-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол.

В друго изпълнение на настоящето съединения с формула V, изобретение са разкрити

или фармацевтично приемливи соли и пролекарства от тях, където Y, Z, R₁ и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула V, където Y е ковалентна връзка, Z е ковалентна връзка и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула V, където Y е СН₂ Z е ковалентна връзка и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула V, където Y е ковалентна връзка, Z е СН₂ и R, и R_g,ca като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула V, където Y е СН₂СН₂, Z е ковалентна връзка и R, и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение са разкрити съединения с формула V, където Y е СН₂; Z е СН₂ и Rt и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула V, където Y е ковалентна връзка; Z е СН₂СН₂ и R, и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула V, където Y и Z са като дефинираните във формула I, R_ge избран от водород и нисш алкил, при което водород и метил са за предпочитане;

, R₃ е избран от водород или халоген, R₄ е избран от водород, халоген и нисш алкил; R₅ е избран от водород, циано, цианоалкил, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил, нисш алкенил, нисш алкоксиалкил, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.

Дадените по-долу съединения, представени с формула V, могат да бъдат изработени от който и да е опитен специалист в химическата техника като се използват познати химически методики за синтезиране или с използване на химическите методики за синтезиране, описани в схемите и примерите, представени в настоящето.

(цис)-1-(3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,4-Ь]пиридин; (цис)-1-(6-хАоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,4-Ь]пиридин;

(цис)-1 -(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,4-Ь] пиридин; (цис)-1-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,4-Ь]пиридин;

(цис)-1-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,4Ь] пиридин;

(цис)-1-(5-флуоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,4-Ь]пиридин; (цис)-1-(6-метил-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,4-Ь]пиридин;

(цис)-1-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)октахидро-1Н-пироло{3,4-Ь]пирол; (цис)-4-(3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3.2-Ь] пиридин; (цис)-4-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,2-Ь] пиридин; (цис)-4-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,2-Ь] пиридин;

(цис)-4-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,2-Ь] пиридин; *·“

W (цис)-4-(6-хдоро-5-фруоро-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,2-Ь] пиридин;

(цис)-4-(5-флуоро-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 32 -Ь] пиридин;

(цис)-4-(6-метил-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[ 3,2-Ь] пиридин и (цис)-4-(фуро[ 3,2-Ь] пиридин-6-ил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,2-Ь] пирол;

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VI

VI или фармацевтично приемливи соли и пролекарства от тях, където Y, Z, R, и w R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VI, където Y е ковалентна връзка, Z е ковалентна връзка и R, и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VI, където Y е СН_?, Z е ковалентна връзка и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VI, където Y е ковалентна връзка, Z е СН_? и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VI, където Y е СН₂СН₂, Z е ковалентна връзка и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VI, където Y е СН₂; Z е СН₂ и и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VI, където Y е ковалентна връзка; Z е СН₂СН₂ и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VI, където Y и Z са като дефинираните във формула I, R₉ е избран от водород и нисш алкил, при което водород и метил са за предпочитане;

, R₃ е избран от водород или халоген, R₄ е избран от водород, халоген и нисш алкил; R_s е избран от водород, циано, цианоалкил, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил, нисш алкенил, нисш алкоксиалкил, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.

Дадените по-долу съединения, представени с формула VI, могат да бъдат изработени от който и да е опитен специалист в химическата техника като се използват познати химически методики за синтезиране или с използване на химическите методики за синтезиране, описани в схемите и примерите, представени в настоящето.

(цис)-5-(3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3.2-с]пиридин; (цис)-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,2-с] пиридин; (цис)-5-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,2-с] пиридин;

(цис)-5-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,2-с] пиридин;

(цис)-5-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,2с] пиридин;

(цис)-5-(5-флуоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,2-с] пиридин; (цис)-5-(6-метил-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,2-с]пиридин; (цис)-5-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)октахидро-1Н-пироло[3,2-с]пирол; (цис)-5-(3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3₇4 с] пиридин;

(цис)-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3/<-с] пиридин; (цис)-5-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,4-с]пиридин;

(цис)-5-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,4-с] пиридин; (цис)-5-(6-хлоро-5-ф/уоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,4с] пиридин;

(цис)-5-(5-флуоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3₇4-с] пиридин; (цис)-5-(6-метил-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пиродо[ 3,4-с] пиридин; (цис)-5-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)октахидро-1Н-пироло[3,4-с]пиролидин; (цис)-2-(3-пиридинил)декахидро[ 2,6] нафтиридин;

(цис)-2-(6-хлоро-3-пиридинил) декахидро[ 2,6] нафтиридин; (цис)-2-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)декахидро[ 2,6] нафтиридин; (цис)-2-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил) декахидро[ 2,6] нафтиридин;

(цис)-2-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил) декахидро[ 2,6] нафтиридин; (цис)-2-(5-флуоро-3-пиридинил) декахидро[ 2,6] нафтиридин;

(цис)-2-(6-метил-3-пиридинил)декахидро[2,6]нафтиридин и (цис)-2-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)декахидро[2,6] нафтиридин.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VII

VII или фармацевтично приемливи соли и пролекарства от тях, където Y, Z, R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VII, където Y е ковалентна връзка, Z е ковалентна връзка и Rt и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VII, където Y е ковалентна връзка, Z е ковалентна връзка,

R, е ’ ⁴ , R₃, R₄ , R₅ и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VII, където Y е СН₂ , Z е ковалентна връзка и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VII, където Y е ковалентна връзка, Z е ковалентна връзка, ⁴ , R₃, R₄ , R₅ и Rg са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VII, където Y е СН₂СН₂, Z е ковалентна връзка и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити

е избран от водород и нисш алкил, при което водород и метил са за предпочитане;

⁴ , R₃ е избран от водород или халоген, R₄ е избран от )водород, халоген и нисш алкил’: R_s е избран от водород, циано. цианоалкил. халоалкокси. халоалкил. халоген. хидрокси. хидроксиалкил. нисш алкенил нисш алкоксиалкил, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.

Представителни съединения с формула VII включват, без това да бъде ограничение:

(цис)-3-(3-пиридинил)-3.8-диазабицикло[4.2.0]октан: (цис)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло| 4.2.0] октан: (1В,68)-3-(6-хлоро-3-пиридиния)-3.8-диазабицикло(4.2.0]октан: (цис)-5-[3,8-диазабицикло[4.2.0|окт-3-ил]никотинонитрил и (цис)-6-(3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[2,3-с] пиридин;

Дадените по-долу допълнително съединения, представени с формула VII. могат да бъдат изработени от който и да е опитен специалист з химическата техника като се използват познати химически методики за синтезиране или с използване на химическите методики за синтезиране, описани з схемите и примерите, представени в настоящето.

(цис)-3-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3.8-диазабицикло(4.2.0]октан; (цис)-3-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3.8-диазабициклс[ 4.2.0] октан: (цис)-3-(6-хлоро-5-флуооо-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[ 4.2.0] октан; (цис)-3-(5- метил >-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

(цис)-3-(6-метил-3-пиридипил]-3,8-диазабициклС[^г4.2.0'ск-ан; (цис)-3-(фуро[3,2-Ь]пирйдин-6-ил)-3.8-диазабицикло[4.2.0!Ок-ан.: (цис)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло(2,3-с]пиридин;

(цис)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[2,3-с]пиридин; (цис)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[2,3-с]пиридин; (цис)-6-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[2,3-с]пиридин; (цис)-6-(5-флуоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[2,3-с]пиридин; (цис)-6-(6-метил-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[2,3-с]пиридин;

(цис)-6-(фуро[ 3,2-b] пиридин-6-ил)октахидро-1 Н-пироло[2,3-с ] пиридин;

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VIII

VIII или фармацевтично приемливи соли и пролекарства от тях, където Y, Z, R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VIII, където Y е ковалентна връзка, Z е ковалентна връзка и R₄ и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VIII, където Y е CH₂, Z е ковалентна връзка и R, и R_s са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VIII, където Y е ковалентна връзка, Z е СН_? и R, и R_g са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула VIII, където Y и Z са като дефинираните във формула I,

Rg е избран от водород и нисш алкил, при което водород и метил са за предпочитане

R₃ е избран от водород или халоген, R₄ е избран от водород, халоген и нисш алкил; R₅ е избран от водород, циано, цианоалкил, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил, нисш алкенил, нисш алкоксиалкил, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.

Дадените по-долу съединения, представени с формула VIII. могат да бъдат изработени от който и да е опитен специалист в химическата техника като се използват познати химически методики за синтезиране или с използване на химическите методики за синтезиране, описани в схемите и примерите, представени в настоящето.

(цис)-3-(3-пиридинил)-3,9-диазабицикло[ 5.2.0] нонан; (цис)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,9-диазабицикло[5.2.0] нонан; (цис)-3-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,9-диазабицикло[ 5.2.0] нонан; (цис)-3-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,9-диазабицикло[5.2.0] нонан; (цис)-3-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)-3,9-диазабицикло[5.2.0]нонан;

w (цис)-3-(5-флуоро-3-пиридинил)-3,9-диазабицикло[5.2.0] нонан;

(цис)-3-(6-метил-3-пиридинил)-3,9-диазабицикло[ 5.2.0] нонан; (цис)-3-(фуро[ 3,2-Ь] пиридин-6-ил)-3,9-диазабицикло[ 5.2.0] нонан; (цис)-7-(3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с]азепин; (цис)-7-(6-хлоро-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с]азепин; (цис)-7-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с]азепин; (цис)-7-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с]азепин; (цис)-7-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с]азепин; (цис)-7-(5-флуоро-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с]азепин; (цис)-7-(6-метил-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с]азепин и (цис)-7-(фуро[3₁2-Ь]пиридин-6-ил)декахидропироло[2,3-с]азепин;

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IX

или фармацевтично приемливи соли и пролекарства от тях, където Y, Z, R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити' <ί« съединения с формула IX, където Y е ковалентна връзка, Z е ковалентна връзка и R, и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IX, където Y е СН₂, Z е ковалентна връзка и Ri и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IX, където Y е ковалентна връзка, Z е СН₂ и Ri и R₉ са като дефинираните във формула I.

В друго изпълнение на настоящето изобретение са разкрити съединения с формула IX, където Y и Z са като дефинираните във формула I, R₉e избран от водород и нисш алкил, при което водород и метил са за предпочитане,

R₃ е избран от водород или халоген, R₄ е избран от водород, халоген и нисш алкил; R₅ е избран от водород, циано, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.

Дадените по-долу съединения, представени с формула IX, могат да бъдат изработени от който и да е опитен специалист в химическата техника като се използват познати химически методики за синтезиране или с използване на химическите методики за синтезиране, описани в схемите и примерите, представени в настоящето.

(цис)-4-(3-пиридинил)-4,8-диазабицикло[ 5.2.0] нонан; (цис)-4-(6-хлоро-3-пиридинил)-4,8-диазабицикло[ 5.2.0] нонан; (цис)-4-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-4,8-диазабицикло[5.2.0] нонан; (цис)-4-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-4,8-диазабицикло[ 5.2.0] нонан; (цис)-4-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)-4,8-диазабицикло[5.2.0]нонан; (цис)-4-(5-флуоро-3-пиридинил)-4,8-диазабицикло[ 5.2.0] нонан;

(цис)-4-(6-метил-3-пиридинил)-4,8-диазабицикло[5.2.0]нонан; (цис)-4-(фуро[ 3,2-b] пиридин-6-ил)-4,8-диазабицикло[ 5.2.0] нонан; (цис)-6-(3-пиридинил)декахидропироло[ 2^3-6] азепин;

(цис)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с1]азепин; (цис)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с1]азепин; (цис)-б-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-0]азепин; (цис)-6-(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с1]азепин; (цис)-6-(5-флуоро-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с1]азепин;

(цис)-6-(6-метил-3-пиридинил)декахидропироло[2,3-с1]азепин и (цис)-6-(фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил)декахидропироло[2,3-с1]азепин;

Съединенията с формули I - IX могат да бъдат в цис или транс конфигурация.

Друго изпълнение на настоящето изобретение се отнася за фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или фармацевтично приемлива негова сол в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

Друго изпълнение на настоящето изобретение се отнася за метод за селективно регулиране освобождаването на невропреносител в бозайник състоящ се в приложение върху животно, нуждаещо се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I.

Друго изпълнение на настоящето изобретение се отнася за метод за лечение на разстройство, като болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон дисфункция на паметта, синдром на Tourette, разстройства на съня, хиперактивно разстройство от дефицит на внимание, невродегенерация, възпаление, невропротекция, амиотрофична нервна склероза, безпокойство, депресия, маниакалност, жизофрения, анорексия и други хранителни разстройства, AIDS-индуцирана деменция, епилепсия, уринарна инконтиненция, болест на Crohn, мигрени, предменструален синдром, ерективна дисфункция, злоупотреба с препарати, прекратяване на пушенето и синдром на вътрешно възпаление, при домашен бозайник, нуждаещ ~ се от такова лечение, включващо прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I.

Друго изпълнение на настоящето изобретение се отнася за метод за регулиране на болката при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, включващо прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

Друго изпълнение на настоящето изобретение се отнася за метод за регулиране на болката при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, включващо прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с опиат и фармацевтично приемлив носител.

Друго изпълнение на настоящето изобретение се отнася за метод за регулиране на болката при животно, нуждаещо се от такова лечение, включващо прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с нестероидно антивъзпалително средство и фармацевтично приемлив носител.

Друго изпълнение на настоящето изобретение се отнася за метод за регулиране на болката при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, включващо прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с трициклен антидепресант и фармацевтично приемлив носител.

W Друго изпълнение на настоящето изобретение се отнася за метод за регулиране на болката при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, включващо прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с антиконвулсно средство като габапентин или прегабалин и фармацевтично приемлив носител.

Използваните в това описание и приложените патентни претенции термини имат дадените по-долу значения.

Терминът „алкенил“, използван в настоящето, се отнася за въглеводород с права или разклонена верига, съдържащ от два до десет въглеродни атома, за предпочитане от 2 до 6 въглеродни атома, за предпочитане в права верига и съдържащ поне една двойна връзка въглеродвъглерод, образувана от отстраняването на два водородни атома. Типични примери на алкенил включват, без това да служи за ограничение, етенил, 2пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-хексенил, 2-хептенил, 2-метил-1-хептенил и 3-деценил.

Терминът „алкокси“, използван в настоящето, се отнася за алкидна група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през оксичастта, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на алкокси включват, без това да бъде ограничение, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, терт-бутокси, пентилокси и хексилокси.

Терминът „алкоксиалкокси“, използван в настоящето, се отнася за алкокси група, както е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през друга алкоксигрупа, както е дефинирана в настоящето. Типични примери на алкоксиалкокси включват, без това да бъде ограничение, терт-бутоксиметокси, 2-етоксиетокси, 2-метоксиетокси и метоксиметокси.

Терминът „алкоксиалкил“, използван в настоящето, се отнася за алкоксигрупа, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната W молекула през алкидна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на алкоксиалкил включват, без това да бъде ограничение, тертбутоксиметил, 2-етоксиетил, 2-метоксиетил и метоксиметил.

Терминът „алкоксикарбонил“, използван в настоящето, се отнася за алкоксигрупа, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през карбонилна група, каквато е дефинирана в настоящето.

Типични примери на алкоксикарбонил включват, без това да бъде ограничение, метоксикарбонил, етоксикарбонил и терт-бутоксикарбонил.

Терминът „алкоксикарбонилалкил“, използван в настоящето, се отнася за алкоксикарбонилна група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на алкоксиалкил включват, без това да бъде ограничение, 3-метоксикарбонилпропил, 4-етоксикарбонилбутил и 2-тертбутоксикарбонилетил.

Терминът „алкил“, използван в настоящето, се отнася за въглеводород с права или разклонена верига, съдържащ от един до десет въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане в права верига. Типични примери на алкил включват, без това да служи за ограничение, метил, етил, η-пропил, изо-пропил, п-бутил, n-бутил, сек-бутил, изо-бутил, терт-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, n-хексил, 3-метилхексил, 2,2диметилпентил, 2,3-диметилпентил, n-хептил, n-октил, n-нонил и п-децил.

Терминът „алкилкарбонил“, използван в настоящето, се отнася за алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през карбонилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на алкилкарбонил включват, без това да бъде ограничение, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил , 1-оксопентил и ацетил.

Терминът „алкилкарбонилокси“, използван в настоящето, се отнася за алкилкарбонилна група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през оксичаст, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на алкилкарбонилокси включват, без това да бъде ограничение, ацетилокси, етилкарбонилокси и терт-бутилкарбонилокси.

Терминът „алкилтио“, използван в настоящето, се отнася за алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през тиочаст, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на алкилтио включват, без това да бъде ограничение, метилсулфанил, етилсулфанил, терт-бутилсулфанил и хексилсулфанил.

Терминът „алкинил“, използван в настоящето, се отнася за въглеводородна група с права или разклонена верига, съдържаща отдва до десет въглеродни атома, за предпочитане от 2 до 6 въглеродни атома, за предпочитане в права верига и съдържаща поне една тройна връзка въглеродвъглерод. Типични примери на алкинил включват, без това да служи за ограничение, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1бутинил.

Терминът „амино“, използван в настоящето, се отнася за -NR20R21 група, в която R^ и R_?1 са независимо една от друга избрани от водород, алкил и алкилкарбонил, каквито са дефинирани в настоящето. Типични примери на амино включват, без това да бъде ограничение, ацетиламино, амино, метиламино, диметиламино, етиламино и метилкарбониламино.

Терминът „аминоалкил“, използван в настоящето, се отнася за аминна група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на аминоалкил включват, без това да бъде ограничение, аминометил, (метиламино)метил,2-аминоетил, и (диметиламино)метил.

Терминът „аминокарбонил“, използван в настоящето, се отнася за аминогрупа, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през карбонилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на аминокарбонил включват, без това да бъде ограничение, аминокарбонил, диметиламинокарбонил, метиламинокарбонил и етиламинокарбонил.

Терминът „аминокарбонилалкил“, използван в настоящето, се отнася за аминокарбонилна група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето.

Типични примери на аминокарбонилалкил включват, без това да бъде ограничение, 2-амино-2-оксоетил, 2-(метиламино)-2-оксоетил, 4-амино-4оксобутил и 4-(диметиламино)-4-оксобутил.

Терминът „аминосулфонил'. използван в настоящето, се отнася за

Зо аминна група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната

I молекула през сулфонилна група, каквато е дефинирана в настоящето,. Типични примери на аминосулфонил включват, без това да бъде ограничение, аминосулфонил, диметиламиносулфонил, метиламиносулфонил и етилам и носулфон ил.

Терминът „арил, използван в настоящето, се отнася за моноциклена пръстенна система или кондензирана бициклена пръстенна система, в която един или повече кондензирани пръстени са ароматни. Типични примери на арил включват, без това да бъде ограничение, азуленил, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрахидронафтил.

Арилните групи от настоящето изобретение могат да бъдат заместени с

1.2 или 3 заместители, избрани независимо един от друг от алкенил. алкокси, алкоксиалкокси. алкоксиалкил. алкоксикарбонил. алкоксикарбонилапкил, алкилкарбонил. алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинил, амино. аминосулфонил, карбокси, карбоксиалкил, циано. цианоалкил, формил. формилалкил, халоген. халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто нитро и апкил.

Терминът „карбонил, използван в настоящето, се отнася за -С(О)група.

Терминът „карбокси, използван в настоящето, се отнася за -СО,Н w група.

Терминът „карбоксиалкил/ използван в настоящето, се отнася за карбоксигрупа, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на карбоксиалкил включват, без това да бъде ограничение, карбоксиметил, 2-карбоксиетил и 3-карбоксипропил.

Терминът „циано“, използван в настоящето, се отнася за -CN група.

Терминът „цианоалкил. използван в настоящето, се отнася за цианова група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на карбоксиалкил включват, без това да бъде ограничение, цианометил, 2-цианоетил и 3-цианопропил.

Терминът „формил“, използван в настоящето, се отнася за -С(О)Н група.

Терминът „формилалкил“, използван в настоящето, се отнася за формилна група, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през алкидна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на формилалкил включват, без това да бъде ограничение, формилметил и 2-формилетил.

Терминът „хало“ или „халоген“, използван в настоящето, се отнася за -CI, -Вг,-1 или-F.

Терминът „халоалкокси“, използван в настоящето, се отнася за поне един халоген, какъвто е дефиниран в настоящето, прикачен към основната молекула през алкоксигрупа, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на халоалкокси включват, без това да бъде ограничение, хлорометокси, 2-флуороетокси, трифлуорометокси и пентафлуороетокси.

Терминът „халоалкил“, използван в настоящето, се отнася за поне един халоген, какъвто е дефиниран в настоящето, прикачен към основната молекула през алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на халоалкил включват, без това да бъде ограничение, хлорометил,

2- флуороетил, трифлуорометил, пентафлуороетил и 2-хлоро-З-флуоропентил.

Терминът „хетероцикъл“ или „хетероциклен“, използван в настоящето, се отнася за моноциклена, бициклена или трициклена пръстенна система. Примери на моноциклените пръстенни системи се илюстрират от който и да е

3- или 4-членен пръстен, съдържащ хетероатом, избран независимо от кислород, азот и сяра; или 5-, 6- или 7-членен пръстен, съдържащ един, -два или три хетероатома, които са избрани независимо един от друг от азот, кислород и сяра. Петчленният пръстен има 0-2 двойни връзки и 6- и 7членният пръстен притежава 0-3 двойни връзки. Типични примери на моноциклени пръстенни системи включват, без това да бъде ограничение, азетидинил, азепинил, диазепинил, 1,3-диоксоланил, диоксанил, дитианил, фурил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперидинил ,

пиперазинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетразинил, тетразолил, тиадиазолил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, тиенил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинов сулфон), тиопиранил, тиазинил, триазолил и тритианил. Примери на бициклени пръстенни системи се илюстрират от която и да е от горните моноциклени пръстенни системи чрез кондензиране към арилна група, каквато е дефинирана в настоящето, към циклоалкилна група, каквато е дефинирана в настоящето или към друга моноциклена пръстенна система. Типични примери на бициклени пръстенни системи включват, без това да бъде ограничение, например бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, хинолинил, индазолил, индолил, индолинил, индолизинил, нафтиридинил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, фталазинил, пиранопиридил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, тетрахидроизохинолинил, тетрахидрохинолинил и тиопиранопиридил. Примери на трициклени пръстенни системи се илюстрират от която и да е от горните бициклени пръстенни системи, кондензирани към арилна група, каквато е дефинирана в настоящето, към циклоалкилна група, каквато е дефинирана в настоящето или към друга моноциклена пръстенна система. Типични примери на трициклени пръстенни системи включват, без това да бъде ограничение, например акридинил, карбазолил, карболинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, нафтофуранил, нафтотиофенил, оксантренил, феназинил, феноксатиинил, феноксазинил, фенотиазинил, тиантренил, тиоксантенил и ксантенид.

Хетероциклите от настоящето изобретение могат да бъдат заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани независимо един от друг от алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинил, амино, аминосулфонил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, формилалкил, халоген, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто и нитро.

Терминът „хидрокси“, използван в настоящето, се отнася за -ОН група. Терминът „хидроксиалкил“, използван в настоящето, се отнася за хидроксигрупа, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на хидроксиалкил включват, без това да бъде ограничение, хидроксиметил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил и 2-етил-4хидроксихептил.

Терминът „нисш алкенил“, използван в настоящето, е подгрупа на алкенил, каквато е дефинирана в настоящето и се отнася за права или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 2 до 4 въглеродни атома и съдържаща поне една двойна връзка въглерод-въглерод. Типични примери на нисш алкенил включват, без това да бъде ограничение, етенил, винил, алил, 1пропенил и 3-бутенил.

Терминът „нисш алкокси“, използван в настоящето, е подгрупа на алкокси, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през оксигрупа, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на алкокси включват, без това да бъде ограничение, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси и терт-бутокси.

Терминът „нисш алкоксиалкил“, използван в настоящето, е подгрупа на алкоксиалкил, каквато е дефинирана в настоящето и се отнася за нисша алкоксигрупа, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през нисша алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на нисш алкоксиалкил включват, без това да бъде ограничение, метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, 2-пропоксиетил, бутоксиметил и терт-бутоксиметил.

Терминът „нисш алкил“, използван в настоящето, е подгрупа на алкенил, каквато е дефинирана в настоящето и се отнася за права или разклонена въглеводородна група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома. Типични примери на нисш алкил включват, без това да бъде ограничение, метил, етил, η-пропил, изо-пропил, изобутил, n-бутил, сек-бутил и терт-бутил.

Терминът „нисш алкинил“, използван в настоящето, е подгрупа на алкинил, каквато е дефинирана в настоящето и се отнася за права или разклонена въглеводородна група, съдържаща от 2 до 4 въглеродни атома и съдържаща поне една тройна връзка въглерод-въглерод. Типични примери на нисш алкинил включват, без това да бъде ограничение, ацетиленил, 1пропинил и 3-бутинил.

Терминът „халоалкил“, използван в настоящето, се отнася за -SH група.

Терминът „меркаптоалкил“, използван в настоящето, се отнася за меркаптогрупа, каквато е дефинирана в настоящето, прикачена към основната молекула през алкилна група, каквато е дефинирана в настоящето. Типични примери на меркаптоалкил включват, без това да бъде ограничение, сулфанилметил, 2-сулфанилетил и 3-сулфанилпропил.

Терминът „защитна група на азот“ или „N-защитна група“, използван в настоящето, се отнася за такива групи, които са предназначени да защитават аминна група срещу нежелани взаимодействия по време на синтезирането. Защитните на азот групи включват карбамати, амиди, N-бензилови производни и иминни производни. За предпочитане са защитни на азота

Групи като ацетил, бензоил, бензил, бензилоксикарбонил (CBz), формил, фенилсулфонил, пивалоил, терт-бутоксикарбонил (Вос), трфлуороацетил и трифенилметил (тритил). Обичайно използвани N-защитни групи са описани в T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protective Groups inOrganic Synthesis, 3-то издание, John Wiley & Sons, New York (1999).

Терминът „нитро“, използван в настоящето, се отнася за -N0₂ група.

Терминът „оксо“, използван в настоящето, се отнася за =0 част.

Терминът „окси“, използван в настоящето, се отнася за -О- част.

Терминът „сулфонил“, използван в настоящето, се отнася за -S0₂група.

Терминът „тио“, използван в настоящето, се отнася за -S- част.

Съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват като стереоизомери, в които присъстват асиметрични и хирални центрове. Стереоизомерите се определят като „R“ или „S“ , в зависимост от конфигурацията на заместителите около хиралния въглероден атом.

Термините „R“ или „S“, използвани в настоящето, са такива конфигурации, каквито са дефинирани в IUPAC 1974 Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30. Поспециално стереохимичното състояние при двата мостово свързани въглеродни атома, показано във формула I, може да бъде независимо едно от друго (R) или (S) в цис или транс конфигурация, освен ако не е указано друго. Настоящето изобретение обхваща различни стереоизомери и техни смеси, които’ са включени в описанието на обхвата на това изобретение. Стереоизомерите включват енантиомери, диастереомери и смеси от енантиомери или диастереомери. Отделните стереоизомери на съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени чрез синтезиране от търговски налични изходни материали, които съдържат асиметрични или хирални центрове или чрез получаване на рацемични смеси, последвано от разлагане, добре познато на опитния специалист в областта на химичната техника. Тези методи на разлагане се илюстрират като (1) прибавяне към смес на енантиомери на хирална добавка, разделяне на получената смес от диастереомери посредством рекристализация или хроматография и освобождаване на химически чист продукт от сместа или (2) директно разделяне на сместа от оптически енантиомери върху хирална хроматографска колона.

Съединенията на настоящето изобретение могат да бъдат използвани за образуване на фармацевтично приемливи соли, производни на неорганични или органични киселини, фразата „фармацевтично приемлива сол означава такива соли, които, в областта на изпитана медицинска преценка, са подходящи за употреба при контакт с кожата на хората и нисшите животни, без това да води до токсичност, възпаление, алергична реакция и подобни и са съизмерими със съотношението разумна полза/риск.

фармацевтично приемливите соли са добре познати в техниката. Например S.M. Berge и сътр. описват детайлно фармацевтично приемливите соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 и следв. Солите могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението или разделно, чрез реакция на свободна основна функция с подходяща органична киселина. Типични примери на присъединителни с киселина соли включват, без това да бъде ограничение, ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат (изотионат) лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталинсулфонат, оксалат, палмитоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, ртолуолсулфонат и индеканоат. Също така, основни азотосъдържащи групи могат да бъдат квартернизирани с такива средства, каквито са нисшите алкидни халиди, като метилови, етилови, пропилови и бутилови хлориди, бромиди и йодиди; диалкилни сулфати като диметилови, диетилови, дибутилови и диамилови сулфати; халиди с дълги вериги като децилови, лаурилови, миристилови и стеарилови хлориди, бромиди и йодиди; арилалкилни халиди като бензилови и фенетилови бромиди и други. По такъв начин се получават водно или маслено разтворими или диспергиращи се продукти. Примери на киселини, които могат да бъдат използвани за образуване на фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли включват такива неорганични киселини като солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и такива органични киселини като оцетна киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, 4метилбензолсулфонова киселина, сукцинова киселина и лимонена киселина.

Присъединителни с основа соли могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението чрез реакция на частта, съдържаща карбоксилова киселина с подходяща основа като хидроксид, карбонат или бикарбонат на фармацевтично приемлив метален катион или с амоняк или органичен първичен, вторичен или третичен амин, фармацевтично приемливи присъединителни с основа соли включват, без това да се счита за ограничение, катиони от основи на алкални метали или на алкалоземни метали като литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви и алуминиеви соли и подобни и нетоксични квартернерни амониеви и аминни катиони, включващи амоний, тетраметиламоний, тетраетиламоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, диетиламин, етиламин и подобни. Други типични органични амини, полезни за образуването на присъединителни с основа соли включват етилендиамин, етаноламин, диетаноламин, пиперазин, пиперидин и подобни.

Данни, получени in vitro

Определяне на възможностите на никотиново ацетилхолиново рецепторносвържане

Съединенията от изобретението са изпитани чрез in vitro опити срещу никотиново ацетилхолинов рецептор, както е описано по-долу и се установяват ефективните връзки на рецептора. Протоколите от опитите отразяват определянето in vitro на възможностите на никотинацетилхолиновото канално рецепторно свързване при лиганди, както е дадено по-долу.

Свързването на [³Н]-цитизин( [³H]-CYT) към неутрални никотиново ацетилхолинови рецептори се реализира с използване на сурови синапсисни мембранни препарати от цял мозък на плъх (Pabreza и сътр., Moleclar Pharmacol., 1990, 39:9). Преди употреба измитите мембрани се оставят при -80 °C. Замразените аликвотни части се размразяват бавно и се суспендират в 20 обема буфер (съдържащ: 120 ммола NaCl, 5 ммола KCI, 2 ммола MgCI₂, 2 ммола СаС1₂ и 50 ммола Tris-CI, pH 7.4 @ 4 °C). След центрофугиране в продължение на 15 минути при 20,000хд, гранулите се ресуспендират в 30 обема буфер.

Изпитваните съединения се разтварят във вода до образуване на 10 ммола разтвори от изходна суровина. След това всеки разтвор се разрежда (1:100) с буфер (какъвто е описан по-горе) и по-нататък се превежда през седем серии разтвори до образуване на изпитвани разтвори със съдържание от 10⁵ до 10'¹¹ мола.

Добавя се хомогенат (съдържащ 125-150 мкг протеин) към тройни тубуси, съдържащи серия от концентрации от изпитваните съединения, описани по-горе и [³H]-CYT (1.25 нмола) с крайна концентрация 500 мкл. Пробите се инкубират 60 минути при 4 °C, след което се филтруват бързо през филтри Whatman GF/В в 0.5% полиетиленимин с използване на 3 х 4 мл охладен буфер, филтрите се отчитат в 4 мл Ecolume © (ICN). Неспецифичното

4?

свързване се определя в присъствието на 10 мкм (-)-никотин и стойностите се представят като процент от общото свързване. 1СЩ стойностите се определят с RS-1 (BBN) програма за нелинейно апроксимиране на крива по метода на най-малките квадрати и IC_W стойностите се превръщат в К, стойности с прилагане на корекцията на Cheng и Prusoff (К = Юя/О + [лиганд]/Kd на лиганда)). Резултатите са представени детайлно в Таблица 1.

Таблица 1

Данни от свързването

ί Пример	i Стойност i
i Номер 1	i K, (hM) i
; 1	j 0.12
i 2 j 26 1 ί
i 3 J	I 0.20
i 4	i 36 I
I 5 1 1.7 ; i I
i 6	0.75
7	0.08
8	0.04
i zx ! *	0.04
ί А Л	0.03
11 1	004 -
12	” 0.05
13	1.5
14	1.1
15	6.3
16	23
17	31

18	154
19	576
20	122
22	11
23	4.1
24	0.16
25	1.4
26	0.62
27	0.10
28	0.34
29	0.35
30	2.9
31	14
32	5.3
33	0.02
35	0.13
36	0.17
37	1.2
38	0.16
39	0.54
40	6.2
41	1.9
42	0.03
43	0.30
44	0.23
45	0.88
46	0.73
47 L _____________	0.80

48	0.10
49	0.02
50	0.51
51	0.12
52	1.3
53	3.1
54	1.3
55	0.72
56	0.62
57	1.2
58	0.53
59	0.35
60	0.11
61	2.5
62	0.10
63	0.56
64	1.1
65	3.1
66	0.26
67	1.0
68	0.61
69	3.2
70	0.86
71	1.5
72	0.60
73	24
74	3.2
75	6.9

76	0.28
77	19
78	25
79	0.12
80	0.17
81	11
82	363
83	97
84	2.4
85	0.27
86	0.75
87	0.20
88	0.56
89	0.24
90	0.04
91	1.1
92	0.12
93	0.30
94	0.12
95	0.12
96	1.9

Данни in vivo

Определяне ефективността на никотинови лиганди рецепторикато а_налгетични средств.а_на парадигма на мишка в загрят съд

За определяне на ефективността на никотинови лиганди на ацетилхолинови рецептори като аналгетични средства на парадигма на мишка в загрят съд се използва /nvivo изпитване.

За всяка дозова група се използват отделни групи от мишки ( η = 8/група). Всички лекарства се прилагат интраперитонеално. Изпитваните лекарства се разтварят във вода до получаване на 6.2 ммола изпитван разтвор. Животните се дозират с този разтвор (10 мл/кг телесно тегло) като 62 микромола/кг доза. По-ниските дози се прилагат по подобен начин, последвано от разреждане в серия на изпитваните разтвори в полулогаритмични скали. Животните се дозират 30 минути преди изпитването в горещ съд. Използваният горещ съд е автоматичен уред с монитор за аналгестия (модел #AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). Температурата се поддържа 55°C за време 180 секунди. Латентността по време на десетия подскок се записва като определящо измерване. Нарастването на латентността на десетия подскок, отнесено към контролната група се счита за ефект.

Таблица 2 показва минималните ефективни дози (MED) измежду изпитваните дози, при които ефектът е значителен, както е дефинирано погоре и отнасящо се за съединенията на настоящето изобретение. Данните показват, че избраните съединения от изобретението показват забележителен антиносисептивен ефект при дози в границите от 1.9 до 62 мкмола/кг.

Таблица 2

Данни за нагрята на плоча мишка

Пример номер	(MED) мкмола/кг
1	19
3	6.2

7	19
8	6.2
9	19
10	6.2
11	6.2
12	62
13	6.2
14	1.9
15	19
22	19
23	62
24	6.2
26	19
27	1.9
28	6.2
29	19
33	1.9

Определяне ефективността на никотинови лиганди на ацетилхолинови рецептори като аналгетични средства във формалинов тест

Друг in vivo метод, използван за определяне ефективността на никотинови лиганди на ацетилхолинови рецептори като аналгетични средства е формалиновия опит.

Мъжки Sprague-Dawley (Charles River, Portage, Ml) плъхове c тегло от 200 до 400 грама се използват по време на всички експерименти.След 20 минутен период за аклиматизация на отделните клетки се инжектират субкутанно 50 ? i мкл 5% разтвор на формалин з дорзалния аспект на единия от изпънатите задни крака и плъховете се връщат обратно в клетките за наблюдение през поставени отгоре огледални панели. Плъховете се наблюдават или в продължение на 60 минути, или за период от време, съответстващ на фаза 1 и фаза 2 от формалиновия опит, фаза 1 от формалиновия опит се определя като периодът от време до 10 минути непосредствено след инжектирането(т.е. 0-10 минути след инжектирането с формалин), фаза 2 се дефинира като 20 минутен период -от 30 до 50 минути след формалиновата инжекция. Изпитвателят записва носифенсивното поведение в инжектираната лапа на четири от животните по време на сесията за оглед за 15 секунди на всяко животно в интервал от 1 минута период на оглеждане. Носифенсивното поведение се записва като се включват потрепване, активност или схващане на инжектираната лапа. В изследванията дози-реакции изпитваното съединение (или солен разтвор) се прилага интраперитонеапно 5 минути преди инжектирането с формалин.

Таблица 3 показва минималната ефективна доза (MED), при която се наблюдава статистически забележим ефект за съединенията от настоящето изобретение. Данните показват, че избраните съединения от настоящето изобретение показват антиноцисептичен ефект при дози в границите от 0.19 до > 19 мкмола/кг.

Таблица 3

Данни от формалинов опит

Пример	(MED)
номер	мкмола/кг
1	0.62

1'

1.9

13	0.62
14	0.62
15	>6.2
22	1.9
23	0.62
24	6.2
28	1.9
29	6.2
33	0.62
35	1.9
36	6.2
37	6.2
38	>6.2
40	1.9
41	>1.9
43	6.2
44	6.2
45	0.62
46	0.62
47	1.9
48	0.19
50	6.2
51	0.62
52	19
53	>19
54	1.9
55	>19
56	1.9

57	6.2
58	1.9
60	0.62
62	0.19
63	>19
64	>19
65	>19
67	19
68	>19
69	>19
70	>19
71	>19
72	>19
74	1.9
76	1.9
85	>19
86	>19
87	6.2

Muir

Данните от от таблици 1, 2 и 3 показват, че съединенията от настоящето изобретение се свързват към никотиновия ацетилхолинов рецептор и са полезни при лечение на болката. Също така съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат полезни за подобряване или предпазване на допълнителни разстройства, причиненявани чрез никотиновите ацетилхолинови рецептори като болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, дисфункция на паметта, синдром на Tourette, разстройства на съня, хиперактивност вследствие на дефицит на внимание, невро54 дегенериране, възпаление, неврозащита, амиотропна атрална склероза, страх, безпокойство, депресия, маниакалност, жизофрения, анорексия и други хранителни разстройства, деменция , индуцирана от AIDS, епилепсия, уринарна инконтиненция, болест на Crohn, мигрени, PMS, ерективна дисфункция, злоупотреба с препарати, спиране на тютюнопушенето и синдром на вътрешното възпаление.

Дозировъчните форми за локално прилагане на съединение от настоящето изобретение включват прахове, спрейове, мазила и инхаланти. Активното съединение се смесва в стерилни условия с фармацевтично .^*

Vz приемлив носител и някои, при необходимост, предпазни средства, буфери или пропеланти, които могат да бъдат изисквани. Очните форми на приложение, мазила за очи, прахове и разтвори също са включени в областта на настоящето изобретение. Реалните дозировъчни нива на активните съставни части във фармацевтичните състави от това изобретение могат да варират според количеството на активното съединение(я), което е ефективно за осъществяване на желаната терапевтична реакция при всеки отделен пациент, съставите и начина на прилагане. Избраното дозировъчно ниво зависи от активността на отделното съединение, начина на въвеждане, сериозността на състоянието, което се лекува и кондицията и предшестващата медицинска история на пациента, който ще се лекува. Обаче, препоръчително за специалиста в лечебната практика е да започне с дози от съединението на по-ниски нива от препоръчваните за достигане на желания терапевтичен ефект и постепенно да увеличава дозирането до постигане на желания ефект.

Когато се прилага горното или друго лечения, терапевтично ефективно количество от едно от съединенията на настоящето изобретение може да бъде използвано в чист вид или, когато няма такива форми, като фармацевтично приемлива сол, естер или пролекарство. Алтернативно, съединението може да бъде прилагано като фармацевтичен състав, съдържащ съединението в желана комбинация с един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти. Изразът „терапевтично ефективно количество¹' от едно от съединението от изобретението означава достатъчно количество от съединението за лечение на разстройства, при разумно съотношение полезност/риск, приложимо при каквото и да е медицинско лечение. Обаче, следва да бъде разбрано, че общата дневна доза от съединенията и съставите на настоящето изобретение се определя от грижата за осигуряване на обосновано и правилно медицинско решение. Специфичното терапевтично ефективно дозово ниво за който и да е отделен W пациент зовиси от различни фактори, включващи разстройството, което се лекува и сериозността на това разстройство; активността на използваното сецифично съединение; спецификата на използвания състав; възрастта, теглото, общото здравословно състояние, секса и храненето на пациента; времето за прилагане; начинът на въвеждане и степента на изхвърляне на използваното отделно съединение; целта на лечението; лекарствата, използвани в комбинация или съвпадението с използваното специфично съединение и подобни фактори, добре познати в медицинската практика. Например, добре известно е на опитните специалисти в медицината, че началните дози от съединението са на по-ниски нива от препоръчваните за достигане на желания терапевтичен ефект и постепенно дозирането се V увеличава до постигане на желания ефект.

Общата дневна доза на съединенията от изобретението, прилагани на човек и по-нисшо животно, могат да са в границите от 0.001 до около 1000 мг/кг/ден. За целите на оралното приложение, за предпочитане са дози които да бъдат в границата от около 0.001 до около 5 мг/кг/ден. По желание ефективната дневна доза може да бъде разделена на повече дози за целите на приложението; следователно единичните дозови състави могат да съдържат такива количества или по-малки от тях за да се достигне дневната доза.

Настоящето изобретение осигурява също така, фармацевтични , състави, които съдържат съединения от настоящето изобретение, във форми за приложение заедно с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители, фармацевтичните състави могат да бъдат специално формулирани за орално приложение под формата на течност или твърдо тяло., за парентерално инжектиране или за ректално приложение.

фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани на хора и други животни орално, ректално, парентерално, интрацистернално, интравагинално, интраперитонеално, локално (във вид на прахов, мазила или хапчета), букално или като орален или назален спрей. Терминът „парентерално“ използван в настоящето, се отнася за начини на прилагане, които включват интравенозно, интрамускулно, интраперитонеално, интрастернално, субкутантно и интраартикуларно инжектиране и инфузия.

фармацевтичните състави от това изобретение, които са за парентерално инжектиране включват фармацевтично приемливи стерилни водни иневодни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, както и стерилни прахове за превръщане в стерилни инжекционни разтвори или дисперсии като за първоначална употреба. Примери на подходящи водни и неводни носители , разредители или разтворители включват вода, етанол, полиоли (като глицерол, пропиленгликол, полиетиленгликол и подобни), растителни масла (като зехтин), инжекционни органични естери (като етилолеат) и техни подходящи смеси. Чисти втечнители могат да бъдат осигурени, например с употреба на покривни материали като лецитин, чрез поддържане на изисквания размер на частиците в случая на дисперсии и чрез употреба на повълхностно активни вещества.

Тези състави . могат също да съдържат полезни добавки като консерванти, омазняващи средства емулгиращи средства и диспергиращи средства. Предпазването от действието на микроорганизми може да се осигури чрез включване на различни антибактериални и антифунгицидни

средства, например парабен, хлорбутанол, фенол на сорбиновата киселина и подобни. По желание могат да бъдат включени изотонични средства като захаи, натриев хлорид и подобни. Продължителна абсорбция на инжекционната фармацевтична форма може да бъде постигната чрез включване на средства, които забавят абсорбцията като алуминиев моностеарат и желатин.

В някои случаи, за да се продължи ефектът от лекарството е желателна бавната му абсорбция чрез субкутантно или интрамускулно инжектиране. Това може да бъде изпълнено с употребата, във вид на течна суспензия, на кристален или аморфен материал с лоша водоразтворимост. Тогава степента на абсорбция на лекарството зависи от степента на неговата разтворимост, която, обратно, може да зависи от размера и формата на кристалите. Алтернативно, забавена абсорбция на парентерално прилагана лекарствена форма се постига чрез разтваряне или суспендиране на лекарството в маслен разтворител.

Инжекционните депо форми се получават чрез формиране на микрокапсулни матрици от лекарството в биоразграждащи се полимери като полилактид-полигликолид.В зависимост от съотношението лекарство/полимер и природата на използвания полимер, количеството на освободеното лекарство може да бъде регулирано. Примери на други биоразграждащи се включват поли(ортоестери) и поли (анхидриди). Депо инжекционните форми за приложение се получават също чрез захващане на лекарството в липосоми или микроемулсии, които са съвместими с тъканите на тялото.

Инжекционните форми за приложение могат да бъдат стерилизирани, например чрез филтруване през задържащ бактериите филтър или чрез въвеждане на стерилизиращи - средства в вид на стерилни твърди състави, които могат да бъдат разтворени или диспергирани в стерилна вода или друга стерилна среда преди употреба.

Твърди дозировъчни форми за орално приложение включват капсули, таблети, хапчета, прахове и гранули. В такива твърди дозировъчни форми активното съединение може да бъде смесено с поне един инертен, фармацевтично приемлив ексципиент или носител, такъв като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или а) филтри или пълнители като нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; Ь) свързващи средства като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акация; с) овлажнители като глицерол; d) дезинтегриращи средства като агар-агар, калциев карбонат, картофено или тапиоково нишесте, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; е) инхибитори като парафин; f) ускорители на абсорбцията като квартернерни амониеви съединения; д) омазняващи средства като цетилов спирт и глицеринов моностеарат; h) абсорбенти като каолинова и бентонитова глина и i ) лубриканти като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат и техни смеси. В случая с капсули, таблети и хапчета дозировъчните форми могат да включват също така буфериращи средства.

Твърдите състави от подобен тип могат също са бъдат използвани като пълнежи на меки и твърдо напълнени желатинови капсули, при което се използват такива ексципиенти като лактоза или млечна захар както и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло и подобни. Твърдите дозировъчни форми като таблети, дражета, капсули и гранули могат да бъдат получени с обвивки и покрития като обвивки от черва и други покрития добре известни във фармацевтичната промишленост. По избор те могат да съдържат опалесциращи средства и могат да бъдат състав, който освобождава само активната съставна част(и) или за предпочитане, в определена част от интестиналния тракт, по избор, чрез задържане. Примери на задържащи се състави, които могат да бъдат използвани, включват полимерни вещества и смоли. Активните съединения могат също да бъдат във вид на микрокапсули, евентуално с един или повече от гореспоменатите ‘W ексципиенти.

Течните дозировъчни форми за орално приложение включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири. Допълнително към активните съединения, течните дозировъчни форми могат да съдържат инертни разредители, обичайно използвани в техниката като, например, вода и други разтворители, разтварящи средства и емулгатори като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етилов карбонат, етилацетат, бензилов спирт, бензилов бензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла (по-специално, памучно, фъстъчено, царевично, маслинено, от кълнове, боброво и сусамено масла), глицерин, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и сорбитанови естери на мастни киселини и техни смеси.

Освен инертни разредители оралните състави могат, също така, да включват полезни добавки като омазняващи средства, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители и ароматизатори.

Суспензиите, в допълнение към активните съединения, може да съдържат суспендиращи средства като, например, етоксилиращи изостеарилови алкохоли, полиоксиетиленов сорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар, трагакант и техни смеси.

Съставите за ректално или вагинално приложение са предпочитано супозитории, които могат да бъдат получени чрез смесване на съединенията от настоящето изобретение с подходящи недразнещи ексципиенти или носители като кокосово масло, полиетиленгликол или супозиторна смола, които са в твърдо състояние при стайна температура, но стават течни при телесна температура и поради това се смесват с ректалните или вагинални частици и освобождават активното съединение.

Съединенията от настоящето изобретение могат също да бъдат прилагани под формата на липосоми. Както е известно във фармацевтичната техника, липосомите са, най-общо производни на фосфолипидите или на други липидни вещества. Липосомите се образуват от моно- или мултиламеларно хидратирани течни кристали, които са диспергирани във водна среда. Могат да бъдат използвани някои нетоксични, физиологично приемливи и годни метаболично липиди, способни да образуват липосоми. Настоящите състави в липосомна форма могат да включват, в допълнение към съединение от настоящето изобретение стабилизатори предпазители, ексципиенти и подобни. За предпочитане са естествени липиди и синтетични фосфолипиди и фосфатидилни холини (лецитини), използвани поотделно или в комбинация.

Методите за образуване на липосоми са познати във фармацевтиката. Виж, например, Prescott, Ed., :ethods in Cell Biology, том XIV, Akademic Press, Neu York, Ν. Y. (1976), стр. 33 и следв.

Съединенията от настоящето изобретение, които се образуват чрез /п v7i/o превръщане в различно съединение, което се прилага на животно, се подразбира, че са включени в обхвата на настоящето изобретение.

Съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват както в солватни, така и в несолватна форми, включващи хидратни форми, като полу-хидрати. Най-общо, за целите на изобретението солватните форми с фармацевтично приемливи разтворители като вода и етанол, между другото, са еквивалентни на несолватните форми.

Терминът „фармацевтично приемливо пролекарство“ или „пролекарство“, както е използван в настоящето, представя такива пролекарства на съединенията от изобретението, които са, съобразно разумната медицинска преценка, подходящи за употреба при контакт с тъкан на хора и по-нисши животни без да предизвиква токсичност, дразнене алергична реакция и подобни, съизмерими с разумно съотношение полза/риск и ефективни за употреба по предназначение. Пролекарствата от настоящето изобретение могат бързо да се трансформират in vivo до \г съединения с формула I, например чрез хидролиза в кръвта. Провежда се дискусия в Т. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as novel Delivery Systems, V. 14 на A.C.S.Symposium Series и в Edward B. Roche, изд. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).

Терминът „фармацевтично приемлив естер“ или „естер“ , използван в настоящето, се отнася за естери на съединенията от настоящето изобретение, които се хидролизират in vivo и включват такива, които се разпадат веднага в тялото на човека до отделяне на изходното съединение или негова сол. Примери на фармацевтично приемливи, нетоксични естери от настощето изобретение включват С^до-Се естери и С₅-до-С₇ циклоалкилни естери, при което С_гдо-С₄ алкидните естери са за предпочитане. Естерите и съединенията с формула I могат да бъдат получени съгласно конвенционални методи.

Съединенията от настоящето изобретение могат да притежават активност срещу разстройства, които се осъществяват през централната нервна система. Следните публикации описват различни разстройства, влияещи^ никотиновите ацетилхолинови рецептори: 1) Williams, М.; Arneric, S.P.: Друго обсъждане на тютюна: критичен анализ на терапевтичните възможности на никотина. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; Arneric, S.P.; Sullivan, J.P; Williams, W.: Нервни ацетилхолинови рецептори. Нови насоки за терапия на централната нервна система. В: Psychopharmacology: The fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.)Raven Press, Neu York (1995): 95-109; 3) Arneric, S.P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Модулатори на холинергични канали като нова терапевтична стратегия за лечение на болестта на Алцхаймер. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(1): 79-100; 4) -Lindstom, J.: Никотиновите ацетилхолинови рецептори като здраве и болест. Molecular Neurobiology (1997)15:193-222; и 5) Lloyd G. К; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicerebi, G; Johnson, E; Harpold, M.M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E;

Washburn, M S; Vernier. J M: Cosford. N D P; McDonald. L А: Възможностите на субтипа селективни агснисти на нервни никотинови ацетилхолинови рецептори като терапевтични средства. Life Sciences (1998)62(17/18): 16011606. Тези разстройства включват, без това да бъде огоаничение. следните заболявания: болка (публикации 1 и 2). болест на Алцхаймер (публикации 1-5). болест на Паркинсон (публикации 1. 4 и 5). дисфункция на паметта, синдром на Турет (публикации 1. 2 и 4). разстройство на съня iпубликация 1). хиперактивност вследствие дефицит на внимание (публикации 1 и 3). невродегенерация, възпаление, невро-зашита (публикации 2 и 3). амиотоопна атрална склероза, безпокойство ((публикации 1 2 и 3) депресия (публикация 2), маниакалност, жизофрения (публикации 1 2 и 4). анорексия и други хранителни разстройства, деменция. индуцисана от AJDS. епилепсия (публикации 1. 2 и 4). уринарна инконтинеция (публикация 1). болест на Crohn, мигрени, PMS, ерективна дисфункция. зависимост от препарати, прекратяване на тютюнопушенето (публикации 1 и 2) и синдром на вътрешни възпаления (публикации 1 и 4) между другите.

Абревиатури

Абревиатурите, използвани в настоящите описания на схемите и примерите са следните: Ас за ацетил; АсОН за оцетна киселина; BINAP за 22бис(дифенилфосфино)-1,1 -бинафтил; Вос за терт-бутоксикарбонил; (Вос)_?Оза ди-терт-бутилов дикарбонат; dba за дибензилиденацетон; DMF за Ν,Νдиметилформамид; dppf за 1.1-бис(дифенилфосфино)фероцен; EtOAc за етилов ацетат; Et,₂O за диетилов етер; EtOH за етанол; eq за еквиваленти; формалин за разтвор на формалдехид (37% по тегло) във вода; HPLC за течностна хроматография под високо налягане; LAH за литиево-алуминиев хидрид; МеОН за метанол: Ms за мезилат (SO_?CHj: Тг за триолат (SO,CEj: TFA за фдуороцетна киселина; THF за тетрахидрофуран; TMS за триметилсилил; Ts за тозилат и TsOH за паоа-толуолсулфонова киселина..

бз

ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ

Съединенията и методите от настоящето изобретение могат да бъдат подобре разбрани от дадените по-долу схеми на синтезиране и примерите, които илюстрират начина, по който съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени.

Схема 1

р₂ (4)

Бициклените амини с обща формула (5), където Y и Z са дефинирани във формула I и Р_г е група, защитна за азота, като терт-бутоксикарбонил (Вос), могат да бъдат получени по Схема 1. β-Кетовстерите с обща формула (1), където R е нисш алкил, като метил или етил, могат да бъдат осигурени от търговската мрежа или получени както е описано в J. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673-3689] J. Heterocyclic chem. (1990)27(7), 1885-1892 и J. Med. Chem. (1986) 29 (2), 224-229. βКетоестерите c обща формула (1) могат да бъдат обработени с бензиламин и след това с натриев борхидрид в присъствието на оцетна киселина до получаване на аминоалкохоли с обща формула (2). Аминоалкохолте с обща формула (2) могат да бъдат обработени с катализатор като Pd/C под водород до аминоалкохоли с обща формула (3).

Аминоалкохолите с обща формула (3) могат да бъдат обработени с 2.0 еквивалента 2-нитробензолсулфонилов хлорид в присъствието на основа като триетиламин до осигуряване на сулфонамиди с обща формула (4). Сулфонамидите с обща формула (4) могат да бъдат обработени с алкилови или арилови меркаптани като тиофенол до осигуряване на монозащитени бициклени диамини с обща формула (5).

Схема 2

4'

W»»*

(1) (⁵)

1) NaN₃, DMF

2) PtO_z, H₂

MsCImnfsd

Et₃N

OMs ^Z-N'^Y

I p₂ (7)

1) (CFaCOhO NaHCO₃

2) NaH бензилами»

Pi

p₂ (5) Pi = C(O)CF₃

Алтернативен метод за получаване на бициклени диамини с обща формула (5). в коя^о Y и Z са дефинирани във формула I и Р₂ е защитна гоупа на азота като бензил, може да се използва описанието в Jacquet и сътр. Tetrahedron Lett. (1991)32(12), 1565-1568. β-Кетрестерите с обща формула (1) могат да бъдат обработени с натриев борхидрид до осигуряване на диоли о обща формула (6). Диодите с обща формула (6) могат да бъдат обработени с метансулфонилов хлорид или пара-толуолсулфонилов хлорид до осигуряване на бис-сулфонати с обща формула (7). Бис-сулфонатите с обща формула (7) могат да бъдат обработени с натриев азид и след това хидрирани з присъствието на платинов катализатор като платинов (iv) оксид до осигуряване на амини с обща формула (8). Амините с обща формула (8) могат да бъдат обработени със защитаваща азота група като трифлуороцетен анхидрид и след това с натриев хидрид до затваряне на пръстен и осигуряване на бициклени амини с обща формула (5).

Алтернативно. бис-сулфона^тите с обща Фосмула <71 могат да бъда~ обработени с амини като бензиламин до осигуояване на бициклени амини с обща формула (5).

Схема 3

Октахидропироло^Д-^пиролите с обща формула (Ί0). в която Р. и Р, са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени по описаното в Схема 3. 1Н-пирол-2,5-дион може да бъде обработен с М-бензил-М-(метоксиметил)-М-{(триметилсилил) метил]амин з присъствието на каталитично количество киселина като трифл/осс_е~-а киселина до осигуряване на 5-бензилтетрахидро-пироло|'3,4-с'1пиоол-1 3(2Н,ЗаН)-дион. Тетрахидропироло[3.4-с]пирол може да бъде обработен а литиево-алуминиев хидрид до осигуряване на октахидропироло[3,4-с]пироли с обща формула (10).

Октахидропироло[3,2-Ь]пироли с обща формула (11), в която Р, и Р, са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени по описаното в US 5,071,999.

Октахидропироло[3,2-Ь]пироли с обща формула (12), в която Р, и Р, са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени по описаното в Cope и Shen, JACS (1956) 78, 5916-5920.

Схема 4

(15)

Октахидро-1Н-пироло[3.4-с]пиридини с обша формула (14), в която Р, и Р, са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени съгласно описаното в Схема 4.1Н-Пироло[3.4с]пиридин-1,3-(2Н)-дион. търговски достъпен, може да бъде обработен с основа и защитна на азот група, като бензилов бромид и след това обработени с катализатор на преходен метал като палддиев катализатор, платина върху въглен например, във водородна атмосфера до осигуряване на 2-бензилхексахидро-1Н-пироло[3,4-с] пиридин-1,3-(2Н)-дион. Дионът може да бъде обработен с редуциращо средство като литиево-алуминиев хидрид до осигуряване на октахидро-1Н-пироло(3,4-с]пиридини с обща формула (14).

Октахидро-1Н-пироло[3,4-Ь]пиридини с обща формула (15), в която Р, и ο

Ρ, са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени съгласно описаното в ЕР 0603887 А2.

Схема 5

P_tCI

ИЛИ (Ро₂о

(18)

Октахидро-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридини с обща формула (16). з която Р, и

Р, са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени съгласно описаното в Схема 5. 1Н-пироло(3,2Ь]пиридин, получен съгласно описаното в J. Chem.Soc. (1948) 198, може да бъде обработен с защитаващ азот реагент като бензилов бромид или ди-терт бутилов бикарбонат до осигуряване на N-защитенипиролопиридини, които могат след това да бъдат обработени с платинен катализатор като платина върху въглен във водородна атмосферадо осигуряване на октахидро-1Нпироло[3,2-Ь]пиридини с обща формула (16).

1Н-пироло(3,2-с]пиридин, получен както е описано в Tetrahedron (1993) 49(4), 2885-2914, може да бъде обработен съгласно описаното по-горе до осигуряване на октахидро-1Н-пироло[3.2-с]пиридини с обща формула (17).

1Н-пироло[2,3-с]пиридин, получен както е описано в Synthesis (1996)

877-882, може да бъде обработен съгласно описаното по-горе до осигуряване на октахидро-1Н-пироло[2.3-с]пиридини с обща формула (18).

Схема 6

(22) . Pi = Bn

Декахидропироло[2,3-с]азепини с обща формула (20). в която Р, и Р, са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени съгласно описаното в Схема 5. Бензилов 2,3,За,4,5,7а-хексахидро-1Н-индол-1-карбоксилат, получен съгласно описаното в Ronn и Anderson, Tetrahedron lett., (1995) 36(42) 7749-7752, може да бъде обработен с озон и метилов сулфид до осигуряване на диалдехид. Диалдехидът може да бъде обработен с амини като бензилов амин в присъствието на оцетна киселина и натриев цианоборхидрид до осигуряване на декахидропироло[2.3-с]азепини с обща формула (20).

Декахидропироло[3,4-с]азепини с обща формула (22), в която Р, и Р₂ са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени съгласно описаното в Схема 6. 1,5,6,7-Тетрахидро2Н-азепин-2-он, получен съгласно описаното в Reimschuessei и Pascaie, JOC (1969) 34(4) 959-963. може да бъде обработен със защитаваш азот реагент, след което се обработва с М-бензил-М-(метоксиметил)-М-{(триметилсилил) метил] амин в присъствието на каталитично количество киселина като трифлуороцетна киселина до осигуряване на октахидропироло[3,4с]азепинони с обща формула (21). Октахидропироло[3.4-с]азепинони с обща формула (21) могат да бъдат обработени с редуциращо средство като литиево-алуминиев хидрид до осигуряване на декахидропироло[3,4-с]азепини с обща формула (22).

Схема 7

1) Pd/СаСОз, Н₂

2) Р₂С1 ог(Р₂)₂О

Pt/C, Н₂

(25) (26)

1) Pd/СаСОз, Н₂

2) P₂CI or (Р₂)₂О

1) Pd/СаСОз, Н₂

2) P₂ClQt(P₂)₂O

Бициклените диамини с обща формула (26), (28) и (30). в които Р. и Р₂ са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени съгласно описаното в Схема 7. (2.7]Нафтиридини. получени съгласно описаното в Numata, и сътр., Synthesis (1999) 2. 306-311, могат да бъдат обработени с паладий като паладий върху калциев карбонат във водородна среда съгласно описаното в Chem. Pharm. Bull., (1958) 6. 408 и след това се обработва със защитаващ азот реагент до осигуряване на тетрахидро[2,7]нафтиридини с обща формула (25). Тетрахидро[2.7]нафтиридини с обща формула (25) могат по-нататък да се редуцират с платина върху въглен във водородна атмосфера до осигуряване на бициклени диамини с обща формула (26).

[2,6]Нафтиридин и [ 1.6]нафтиридин, получени съгласно описаното в

Numata и сътр., Syntesis (1999) 2, 306-311. могат да се обработят съгласно описаното по-горе до осигуряване на бициклени диамини с обща формула (28) и обща формула (30) респективно.

Схема 8

Бициклени диамини с обща формула (32), в която Р₂ е защитна за азот * р група, могат да бъдат получени съгласно описаното в Org. Mass Spectrum. (1984) 19(9), 459-460 . Амино(4-хидроксифенил)оцетна киселина, търговски достъпна, може да бъде обработена с Раней некел и с нагряване до осигуряване на амино(4-хидроксициклохексил)оцетна киселина. Амино(4хидроксициклохексил)оцетната киселина може да бъде обработена с бензоилхлорид -и след това да се окисли с реагент на Jones до осигуряване на (бензоиламино)(4-оксоциклохексил)оцетна киселина. (Бенбоиламино)(4оксоциклохексил)оцетната киселина може да бъде подложена на Beckmann прегрупиране с използване на хидроксиламин и сулфонилов хлорид като фенилсулфонилов хлорид до осигуряване на (бензоиламино')(7-оксо-4азепанил)оцетна киселина. (Бензоиламино)(7-оксо-4-азепанил)оцетната киселина може да бъде обработена с концентрирана HCI и при нагряване дс осигуряване на 2-амино-3-(2-аминоетил)адипинова киселина. 2-Аминс-3-(2аминоетил)адипиновата киселина може да бъде дестилирана пои 180-200 ** ³С/0.1 тора до осигуряване на октахидро(1.71нафтиридин-2.8-дион. Октахидро [1.7]нафтиридин-2,8-дионът може да бъде обработен с литиево-алуминиев хидрид и монопротежиран с защитен на азот реагент като ацетилхлорид оцетен анхидрид, ди-терт-бутилов бикарбонат, бензилоксикарбонилов хлорид или бензилов бромид до осигуряване на бициклени диамини с обща Формула (32).

Бициклени амини с обща формула (33). в която Р, и Р, са независимо един от друг избрани от защитна на водород или на азот група, могат да бъдат получени съгласно описаното в Frydman и сътр.. JOC (1971) 36(3). 450454.

Схема 9

XRi (36)

1) снемене на защитата

X = I, ВГ. OTf ------------- REt₃N, РЬМе.обр.х-к или

Pd(0), BINAP, NaOtBu

(37)

P₂

2)X^_m(R₉>20 основа

X = I, Br, Cl

(38)

I

Бициклените диамини c обща формула (38). в която А В ' Ζ й. / N сг както дефинираните във формула ! могат да бъда^т -аг· /-е¹-? сдг ао-с описаното в Схема 9. Бициклените диамини с обща формула (35) о~ Схеми

1-8. в които Р, е защитаваща азот група, могат да бъдат обработени с хетероциклен халид с обща формула (36) и основа като триетиламин до осигуряване насъединения с обща формула (37). Алтернативно, бициклените диамини с обща формула (35) могат да бъдат обработени с хетероциклени халиди с обща формула (36) паладиев катализатор. BINAP и основа като натриев терт-бутоксид, както е описано във Wagaw и Buchwaid, JOC (1996) 61, 7240-7241 до осигуряване на съединенията с обща формула (37). Съединенията с обща формула (37) могат да бъдат депротежирани и след това по избор обработени с алкилиращо или ацилиращо средство до осигуряване на бициклени диамини с обща формула (38).

Предпочитан резултат може да се постигне чрез трансформациите на R_?, R.i и R₅ , заместители на R, . където R, , R₃, R₄ и R₅ са дефинирани във формула i, след което R, се свързва в бициклен диамин. По този начин съединенията от настоящето изобретение могат по-нататък да бъдат трансформирани до други съединения от настоящето изобретение. Тези трансформации включват Stiile, Suzuki, Heck и Negishi реакции на свързване, които са добре познати на специалистите в областта на органичната химия. Показаните по-долу Схеми 10-12 са типични методи за превръщания на съединенията от настоящето изобретение в други съединения от настоящето изобретение.

Схема 10

(40)

R = алкил (40)

Pd(O)

R'B(OH)₂or

R'SnR₃

R' = арил,

хетероцикъл (40)

Pd(OAc)₂

RCH=CH₂

R =алки^2 /

(46) R₃

Съединенията c общи формули (40(, (42) и ¢46). в които A. κ. Y. Z. FU и R,

са както дефинираните във формула i, R е алкил и R’ е арилна група или хетероцикъл, могат да бъдат получени съгласно описаното в Схема 10. Бициклените диамини с обща формула (35) от Схеми 1-8. където Р, е защитна за азот група, могат да бъдат обработени с BiNAP. паладиев катализатор, натриев терт-бутоксид и дибромохетероцикъл. като съединение с обща формула (39), до осигуряване на бромиди с обща формула (40). Бромидите с обща формула (40) могат да бъдат обработени с ооганолитиев реагент и триалкилкалаен хлорид до осигуряване на станити с обща формула (41). Станитите с обща формула (41) могат да бъда’ обработени с паладиев катализатор и арил или хетероциклен халид (или трифлат) до осигуряване на съединения с обща формула (42).

Бромидите с обща формула (40) могат съшо да бъдат обработени с органолитиев реагент, триалкоксиборани и вода до осигуряване на борни киселини с обща формула (43). Борните киселини с обща формула (43) могат да бъдат обработени с паладиев катализатор и арил или хетероциклен халид (или трифлат) до осигуряване на съединения с обща формула (42).

’ Бромидите с обща формула (40) могат също да бъдат обработени с паладиев катализатор и арил или хетероциклени борни киселини (или арил или хетероциклени станити) до осигуряване на съединения с обща формула (42).

Бромидите с обща формула ¢40) могат също да бъдат обработени с паладиев катализатор и алкилени или алкини до осигуряване на съединения с обща формула (4c).

Алтернативен метод за функционални хетероцикли, дефинирани като R, във формула I, които се свързват до бициклени диамини от схеми 1-8, включва орто-насочено металиране. каквото е описано в Gribble и сътр.. Tetrahidron Lett. (1980) 21,4137. Метализираните части могат да бъдат вързани с различни електрофили до получаване на междинни съединения, които могат по-нататък да бъдат доразработени както е описано в Схеми 10-12.

Схема 11

R = СО,Н = CO,Ή = CC5NH·

Zn(CN),”

сно

1)RLi (40) .

2)DMF

R = алкил

Бромидите с обща формула (40) от Схема 10, могат по-нататък да се доведат до нитрили с обща формула (48). Нитрилите с обща формула (48) могат да бъдат подложени на условия, добре познати на специалистите в областта на органичната химия до осигуряване на карбоксилови киселини, естери, амиди и аминометилови съединения с обща формула (49). Аминометиловите съединения с обща формула (49) могат да бъдат обработени с триметилсилилов азид съгласно описаното във Wittenberger и Donner, JOC (1993) 58. 4139) до осигуряване на тетразоли с обща формула (49).

Бромидите с обща формула (40) от Схема 10 могат, също така, да бъдат по-нататък превърнати в алдехиди с обща формула (50). Алдехидите с обща формула (50) могат да бъдат обработени с тетрабромметан. трифенилфосфин и бутиллитий, както е описано в Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772,до осигуряване на крайни алкини с обща формула (51). Алдехидите с обща формула (50) могат да бъдат доведени по добре познати от специалистите в органичната химия способи до формиране на оксими. хидразони, олефини и моно- и дизаместени аминосъединения. Към алдехидите с обща формула (50) могат да бъдат добавени, също така. Grignard реагенти до осигуряване на вторични алкохоли, които могат да бъдат окислени до кетони.

Схема 12

Pd(0), BINAP

NaOtBu (40)---------------(Ph)₂C=NH

		N=C(Ph)2	Н2
N ΛΛ р2 'ζ в			или к-на
-Ν
.4 (53)	R3

R4

R₃

Бромидите c обща формула (40) от Схема (10) могат да бъдат обработени с дифенилметанимин и след това да бъдат обоаботени с киселина или с паладиев катализатор във водородна атмосфера до осигуряване на амини с обща формула (54). Амините с обща формула (54) могат да бъдат включени в процеси на ацилиране. сулфонилиране и/или алкилиране. добре познати от опитните специалисти в органичната химическа техника. Комбинациите от алкилиране. сулфонилиране и ацилиране могат да бъдат използвани за получаване на други съединения от настоящето изобретение.

Съединенията и методите от настоящето изобретение могат да бъдат по-добре разбрани чрез следващите по-долу примери, които са предназначени за илюстрация и не ограничават обхвата на настоящето изобретение.

Пример 1

ЦиСг2ЦЗ-пиридинил1октахидропиролс[3.4-с].пирол дихидрохлорид

ПримерИА

Цис-5-бензилтетрахидропироло[3.4-с] пирол-1.3(2Н, ЗаН)-дион

1Н-Пирол-2,5-дион (8.0 г, 82 ммола) в дихлорметан (220 мл) при 0 °C се обработва с трифлуороцетна киселина (0.93 г, 8.2 ммола) и след това се обработва с М-бензил-М-(метоксиметил)-Ь<-[(триметилсилил)метил]амин (26 г, 110 ммола), получен съгласно Organic Synthesis (1988), 67, 133-135 в дихлорметан (15 мл) на капки за над 30 минути. Сместа се оставя да се разбърква при стайна температура през нощта и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с етилов ацетат:хексан (3:7, 50 мл) и се филтрува до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (5.86 г, 31% добив). MS (DCI/NH₃) m/z 231 (Μ4·Η)⁺.

Пример. IB

Цис-2-бензилоктахидропироло[ 3.4-c] пирол

Суспензия на литиево-алуминиев хидрид (2.87г, 76 ммола) в безводен тетрахидрофуран (250 мл) се обработва на порции с продукта от Пример 1А (5.80 г, 25 ммола). Сместа се нагрява3.5 часа на обратен хладник, охлажда се в лед и се пресича последователно с вода (2.9 мл). 15% NaOH (2.9 мл) и вода (8.7 мл). Сместа се филтрува и твърдите частици се промиват с етер (200 мл). Филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (4.5 г, 90% добив). MS (DCI/NHg) m/z 203 (М+Н)⁺.

Т ерт-бутилов цис-5-бензилхексахидропироло[ 3,4-cj пирол-2(1 Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 1В (4.5 г, 23 ммола) в дихлорметан (80 мл) се обработва с ди-терт-бутилов бикарбонат (5.2 г, 24 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, хексан:етилов ацетат (7:3)) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (4.89 г, 71% добив). MS (DCI/NH3) m/z 303 (М+Н)⁺.

Терт-бутилов цис- d ^2(1Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 1С (4.89 г, 16.2 ммола) в етанол (150 мл) се обработва с 10% Pd/C (0.45 г) при стайна температура под водород (1 атм) през нощта. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през диатомитна пръст и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се прекарва през малка пробка от силикагел с етер до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (3.01 г, 88% добив). ¹ Н NMR (CDCI₃,300 ΜΗζ) δ 1.46 (s. 9H). 2.75 (m. 4H), 3.09 (m, 2H), 3.20 (br d, J=11Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)⁺.

ПримерДЕ

Терт-бутилов__цис-5-(3-пиридинил)хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)карбоксилат

Продуктът от Пример 1D (0.52 г, 2.45 ммола) в толуол (30 мл) се концентрира чрез дестилация под N₂ (1 атм) до обем от ~20 мл. Разтворът се охлажда до 35°С и се обработва с трис(дибензилиден ацетон)дипаладий(О) (Pd₂(dba)₃) (45 мг, 0.049 ммола),, подходящо от Alfa Aesar и 2,2‘бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAR) (75 мг. 0.12 ммола), подходящо от Strem Chemicals. Сместа се нагрява до 85 °C за 10 минути, след което се охлажда до 35 °C. Добавят се натриев терт-бутоксид (371 мг, 3.86 ммола) и 3бромпиридин (426 мг, 2.70 ммола), и двата продукта се доставят от Aldrich Chemical Co., и сместа се нагрява до 85 °C под азот за 2 часа. Сместа'се охлажда до 30 °C и се филтрува през диатомитна пръст с етилов ацетат (100 мл) изплакване, филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на червено масло, което се пречиства чрез хроматография (SiO₂,

МеОН/СН_?С1_г) до осигуряване на, съединението в заглавието във вид на бледо жълто твърдо вещество (0.62 г, 87% добив). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (М + Н)⁺.

Пример 1F

Продуктът от Пример 1Е (310 мг, 1.07 ммола) в етанол (5 мл) се обработва с разтвор на HCI в диоксан (4М, 2 мл, 8 ммола) при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и твърдият остатък се подлага на кристализация от етанол:етилов ацетат (1:5) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (203 мг, 72% добив). Т.топене 250-252 °C (разл.); ¹ Н NMR (CD₃OD , 300 ΜΗζ) δ 3.32 (m,4H), 3.57 (dd, J=11,3 Hz, 2H), 3.65 (m. 4H),

7.78 (m, 1H), 7.83 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=3 Hz, 1H)

MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за C^H^Ng 2HCI: C, 50.39; H, 6.54; N, 16.03. Установено: C, 50.25; H, 6.36; N, 15.95.

Пример 2

Продуктът от Пример 1Е (200 мг, 0.69 ммола) се обработва с 88% мравчена киселина (1.8 мл) и 37% формалин (3.5 мл), след което се нагрява до 95 °C за 3 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и полученото слабо жълто твърдо вещество се усвоява в 20% воден разтвор на КОН (5 мл) и се екстрахира с в етилов ацетат (2 х 20 мл). Органичните фази се събират, изсушават (MgSO₄) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етанол (10 мл), обработва се с HCI/1,4-диоксан (4М, 2 мл) и се концентрира при понижено налягане до масленообразно втвърдено тяло. Масленообразното втвърдено тяло се подлага на кристализация от етанол:етилов ацетат (1:20) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на сивобелезникаво хигроскопично твърдо вещество. Т.топене 207-209 °C;

¹ H NMR (свободна основа, CDCI₃,300 ΜΗζ) δ 2.35 (s, ЗН), 2.48 (dd, J=9,3 Hz, 2H), 2.72 (dd, J=10,8 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.23 (dd. J=10,3 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H),

6.90 (br d, J=9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8,4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3 Hz, 1H), MS (DCI/NHg) m/z 190 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за C₁₂H₁₇N₃ 2HCI 0.8H₂O: C, 49.59; Η, 7.14; Ν, 14.46. Установено: С, 49.44; Η, 6.79; Ν, 14.29.

ПримерЗ -_Цис-2-(6-хл-Оро-3-лиридинил)октахидропироАО[3,4-с]пирол хидрохлорид

.....Терт-бутилов___цис-5-(6-хлоро-3-пиридинил)хексахидропироло[ 3,4-с] пирол2(1Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 1D (1.70 г, 8 ммола) и 2-хлоро-5-йодопиридин (2.11 г, 8.8 ммола), приготвен съгласно описаното в Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496, се обработва съгласно описаното в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (1.18 г, 46% добив). MS (DCI/NH₃) m/z 324, 326 (М+Н)⁺.

ПримерЗВ

Нис-2-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-с]пирол дихидрохлорид

Продуктът от Пример ЗА (360 мг, 1.11 ммола) в дихлорметан (20 мл) се обработва с разтвор на HCI в 1,4-диоксан (4М, 2 мл, 8 ммола). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа, сместа се концентрира при понижено налягане. Жълтото твърдо вещество изкристализира от етанол:етилов ацетат (2:1) след обработка с въглен до осигуряване на съединението в. заглавието като жълто твърдо вещество (198 мг, 69% добив). Т.топене 230-236 °C (разл.). ¹ Н NMR (CD₃OD , 300 ΜΗζ) δ 3.28 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 7.45 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9 Hz, 1H),

7.90 (d, J=3 Hz, 1H), MS (DCI/NH₃) m/z 224/226 (M + H)⁺. Изчислено аналитично

за CnHuNgCI HCI: С, 50.78; Η, 5.81; Ν, 16.15. Установено: С, 50.54; Η, 5.86; Ν, 16.03.

ПримеР-4 дихидрохдорид

Пример 4А

Цис-2-(6-хлоро-3-пиридинил)-5-метилоктахидропироло[ 3,4-с] пирол

Продуктът от Пример ЗА (207 мг, 0.64 ммола) се обработва с 88% мравчена киселина (1.8 мл) и формалин (3.5 мл), след което се нагрява при 95 °C в продължение на 2 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и полученото твърдо вещество се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂:MeOH:Et₂NH, 94:5:1) до получаване на съединението в заглавието (135 мг, добив 88%). MS (DCI/NH₃) m/z 238/240 (М + Н)\

Пример 4В

Цис-2-(6-хлоро-3-пиридинил)-5-метилоктахидропироло[3.4-с] пирол

Продуктът от Пример 4А (30 мг, 0.12 ммола) в етилацетат (2 мл) се обработва с излишък от разтвор на HCI в 1,4-диоксан (4М, 0.7 мл). Добавя се допълнително етилов ацетат (2 мл) и след няколко минути започват да се отделят утайки. Сместа се охлажда в лед и филтрува до осигуряване на съединението в заглавието като хигроскопично бяло твърдо вещество (25 мг, 64% добив). ¹ Н NMR (CD3OD , 300 MHz) δ 2.92 & 2.96 (два s, ЗН, ендо и екзо соли), 3.25 (m, 2Н), 3.41 (m, 4Н), 3.62 (т, ЗН), 3.98 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.89 (t, J=3 Hz, 1Н); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C12H₁₆N₃CI 1.8 HCI: C, 47.51; H, 5.91; N, 13.85. Установено: C, 47.88; H, 5.81; N, 13.68.

Примерб

.. ЦиС:2Д32ХЛНОАИНИЛ)октахидропироло[3.4-с]пирол дихидрохлорид

Терт-бутилов иис-5-(3-хинолинил)хексахидропироло[3.4-с]пирол-2(1Н)карбоксилат

Продуктът от Пример 1D (250 мг, 1.18 ммола) и 3-бромхинолин (270 мг, 1.3 ммола), доставен от Aldrich Chemical Co., се третират съгласно описаното в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието (360 мг, добив 90%). MS (DCI/NH3) m/z 340 (М+Н)⁺.

Пример 5В

Продуктът от Пример 5А (360 мг, 1.06 ммола) в етилацетат:етанол (1:1, 20 мл) се обработва с НС1/1,4-диоксан (4М, 3 мл, 12 ммола). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа, сместа се концентрира при понижено налягане. Полученото твърдо вещество кристализира от етанол:диетилов етер до осигуряване на съединението в заглавието като бяло твърдо вещество (198 мг, 68% добив). Т.т. >260 °C; ¹Н NMR (CD3OD , 300 ΜΗζ) δ 3.38 (m, 4H), 3.70 (m, 6H), 7.69 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C15H₁₇N₃ 2HCI: C, 56.88; H, 6.28; N, 13.27. Установено: C, 57.18; H, 6.11; N, 13.46.

Пример 6

Цис-2-(5-хидрокси-3-п>

Пример_6А

Терт-бутилов _______цис-5-{5-(бензилокси)-3-пиридинил]хексахидролироло[ЗЛс]пирол-2(1 Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 1D (1 г, 4.7 ммола) и 3-(бензилокси)-582 бромопиридин (1.37 г, 5.2 ммола), получен съгласно US 5,733,912, се третират съгласно описаното в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието във вид на твърдо вещество (1.5 г, добив 81%). MS (DCI/NH₃) m/z 396 (М+Н)⁺.

Терт-бутилов цис-5-(5-хидрокси -3-пиридинил)хексахидропироло[3,4-с] пирол2(ШНарбоксилат

Продуктът от Пример 6А (1.3 г, 3.8 ммола) в 2-пропанол (ЮОмл) се обработва с 10% Pd/C (0.65 г), след което се разклаща при стайна температура и под водород (4 атм) 18 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се стрива с минимално количество етилов ацетат и се филтрува до осигуряване на съединението в заглавието във вид на твърдо вещество (0.76 г, добив 66%).Ή NMR (CD₃OD , 300 MHz) δ 3.05 (m, 2H), 3.20 (dd, J=10,5 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.51 (dd, J=10,7 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 6.42 (t, J=3 Hz, 1H); 7.40 (d, J=3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3 Hz, 1H).

Пример 6C Иис-2-(5-хидрокси-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-с]пирол дихидрохлорид

Продуктът от Пример 6В (150 мг, 0.49 ммола) в етилацетат:етанол (1:2, 15 мл) се обработва с HCI/1,4-диоксан (4М, 1 мл, 4 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура през нощта и след това се охлажда в лед до завършване на утаяването. Сместа се филтрува и се осигурява съединението в заглавието като бяло твърдо вещество (136 мг, 99% добив). Ή NMR (CD₃OD , 300 MHz) δ 3.30 (m, 4H), 3.51 (dd, J=10,3 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 7.06 (t, J=3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 206 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за ϋ_υΗ_1ΒΝ₃Ο 0.5 Η_?Ο: С, 46.01; Η, 6.32; Ν, 14.63. Установено: С, 46.29; Η, 6.49; Ν, 14.33.

S3

Пример Ί

Пример 7А

З-бромо-5-метоксипиридин

Разтвор на метанол (180 мг) се обработва с натриеви топчета (4.7 г, 0.20 мола) на порции, изпарява се до сухо, ацеотропира се с толуол (100 мл), след което се концентрира при понижено налягане. Натриевият метоксид в безводен DMF (130 мл) се обработва с 3,5-дибромопиридин (32 г, 135 ммола), от Avocado Chemicals. След нагряване при 70 °C в продължение на 4 часа, сместа се излива в лед/вода (300 г) и се филтрува. филтърът с утайка се суши при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието (15.6 г, добив 62%). MS (DCI/NHg) m/z 188/190 (М+Н)⁺.

Пример 7В

2(1Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 1D (300 мг, 1.4 ммола) и продуктът от Пример 7А (290 мг, 1.5 ммола) се обработват съгласно описаното в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието (310 мг, добив 69%). MS (DCI/NH₃) m/z 320 (М + Н)⁺.

Пример 7С

Продуктът от Пример 7В (310 мг, 0.97 ммола) се обработва съгласно описаното в Пример 5В до осигуряване на съединението в заглавието (150 мг, добив 53%).¹ Н NMR (CD3OD . 300 MHz) δ 3.32 (m, 4H), 3.58 (dd, J=10,3 Hz, 2H), 3.63 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 7.21 (t, J=3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3 Hz, 1H), MS (DCI/NHg) m/z 220 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C1?H_irN₃O

2HCI: С, 49.33; Η, 6.55; Ν, 14.38. Установено: С, 49.06; Η, 6.48; Ν, 14.19.

Примед_8

Цис-2-(5-етокси-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-с] пирол дихидрохлорид

ПримерВА

З-бромо-5-етоксипиридин

Етанол и 3,5-дибромопиридин се третират съгласно описаното в Пример 7А до осигуряване на съединението в заглавието (добив 69%). MS (DCI/NH3) m/z 202/204 (М+Н)⁺.

Пример 8В

Т ерт-бутилов иис-5-(5-етокси-3-пиридинил)хексахидропироло[ 3,4-с] пирол2(1Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 1D (600 мг, 2.8 ммола) и продуктът от Пример 8А (625 мг, 3.1 ммола) се обработват съгласно описаното в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието (600 мг, добив 64%). MS (DCI/NH₃) m/z 334 (М+Н)⁺.

Продуктът от Пример 8В (600 мг, 1.8 ммола) в етилацетат:етанол (3:1, 20 мл) се обработва с HCI/1,4-диоксан (4М, 3 мл, 12 ммола). Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 1.5 часа, след това се охлажда в лед и се филтрува до осигуряване на съединението в заглавието като бяло кристално вещество (435 мг, 79% добив). Т.т. 226-227 °C; Ή NMR (CD₃OD , 300 ΜΗζ) δ 1.57 (t, J=7 Hz, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.55 (dd, J=10,3 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.25 (q, J=7 Hz, 2H), 7.19 (t, J=3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 234 (M + H)’. Изчислено аналитично за C₁₃H_iqN₃O 2HCI 0.5 H_?O:

C, 49.53; H, 7.03; N, 13.33. Установено: C, 49.37; H, 6.90; N, 13.35.

Пример 9

Пример 9A

З-бромо-5-пропоксипиридин n-Пропанол и 3,5-дибромопиридин се третират съгласно описаното в Пример 7А, с тази разлика, че времето за нагряване продължава до 4 часа. Реакцията се прекъсва в лед/вода, сместа се екстрахира с етилетер и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства върху силикагел (хексани:етилов ацетат, 8:2) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (добив 25%). MS (DCI/NH₃) m/z 216/218 (М+Н)\

Пример 9В

Терт-бутилов цис-5-(5-пропокси-3-пиридинил)хексахидропироло[3.4-с] пирол2(1Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 1D (300 мг, 1.4 ммола) и продуктът от Пример 9А (333 мг, 1.5 ммола) се обработват съгласно описаното в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието (130 мг, добив 27%). MS (DCI/NH₃) m/z 348 (М+Н)\

Пример9С Цис-3-(5-пропокси-3-пиридинил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан полу(фумарат)

Продуктът от Пример 9В (130 мг, 0.38 ммола) в етилацетат (8 мл) и етанол (2 мл) се обработва с HCI/1,4-диоксан (4М, 1 мл, 1 ммола). След кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа сместа се концентрира при понижено налягане до осигуряване на хигроскопично масло. Маслото се покрива със силикагел и се елюира с CH₂CI₂:EtOH:NH₄OH (96:3:0.5) до осигуряване на свободна основа (70 мг). Свободната основа в етилов ацетат (8 мл) и метанол (1 мл) се обработва с разтвор на фумарова киселина (34 мг, 1 екв.) в метанол (1.2 мл), поставян на капки. Разтворът се разрежда с диетилов етер и натрива до предизвикване на кристализация. Сместа се филтрува и утайката с филтъра се суши при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието (50 мг, 31% добив). Ή NMR (CD₃OD , 300 ΜΗζ) δ 1.06 (t, J=7 Hz, 3H), 1.81 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.99 (t, J=7 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.68 (t, J=3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 248 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C₁₄H₂₁N₃O 0.5 C₄H₄O₄: C, 62.93; Η, 7.59; N, 13.76. Установено: C, 62.81; Η, 7.57; N, 13.99.

Пример 10 Цис-2-(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-с]пирол дихидрохлорид

Пример 10А

З-бромо-5-хидроксипиридин

3-(Бензилокси)-5-бромопиридин (15.0 г, 56.8 ммола), получен съгласно описаното в US 5,733,912) в 30% НВг/оцетна киселина (200 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с диетилов етер (500 мл) и получената бяла утайка (12.9 г) се изолира чрез филтруване. Твърдото вещество в метанол (300 мл) се обработва с концентриран NH₄OH (50 мл). След разбъркване в продължение на 12 часа при стайна температура, реакционната смес се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (9.8 г, 89%). MS (DCI/NH₃) m/z 174/176 (М+Н)⁺.

ОримерТОВ

5-бромо-2-хлоро-3-хидроксипиридин

Продуктът от Пример 10А (9.8 г, 56.3 ммола) се обработва с воден NaOCI (35 мл от 10% разтвор), вода (100 мл) и NaOH (2.40 г, 100 ммола). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, пресича се с оцетна киселина (5 мл) , след което се екстрахира с етилов ацетат (500 мл). Органичната фаза се суши (MgSO₄) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства върху SiO₂ (3% MeOH/CH₂CI₂) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жърто твърдо вещество. (11.20 г, 96%). MS (DCI/NH₃) m/z 208, 210 (М+Н)⁺.

Пример10С 5-бромо-2-хлоро-3-метоксипиридин

Суспензия на натриев хидрид (181 мг, 7.5 ммола) в безводен DMF (30 мл) и диетилов етер (6 мл) се обработва с продукта от Пример 10В (1.2 г, 5.8 ммола) в диетилов етер (5 мл). След разбъркване 30 минути при стайна тевпература, реакционната смес се обработва с разтвор на йодметан (1.06 г, 7.5 ммола) в диетилов етер (3 мл) и разбъркването продължава още 30 минути. Сместа се пресича с вода (20 мл), екстрахира се с диетилов етер (100 мл), суши се (MgSO₂) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства върху SiO₂ (етилов ацетат:хексан, 1:4) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (0.83 г, добив 65%). MS (DCI/NH3) m/z 222, 224, 226 (М + Н)⁺.

□римецЮО

Т ерт-бутилов цис-5-(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)хексахидропироло[ 3,4cJwQA^2£LH)--Kap6QK5HAai

Продуктът от Пример 1D (864 мг, 4.1 ммола) и продуктът от Пример 10С (1 г, 4.5 ммола) се обработва съгласно описаното в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието (480 мг, 34%). MS (DCI/NH₃) m/z 354/ 356 (М+Н)⁺.

f

Пример10E

Цис-23,4-с]пирол

Продуктът от Пример 1D (480 мг, 1.36 ммола) се обработва съгласно описаното в Пример 5В до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (325 мг, 73%). ¹Н NMR (CD3OD , 300 ΜΗζ) δ 3.28 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.98 (s, ЗН), 6.96 (d, J=3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NHg) m/z 254/256 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C12H_ieN₃OCI 2 HCI: C, 44.12; H, 5.55; N, 12.86. Установено: C, 44.01; H, 5.69; N, 12.72.

Пример 11A

2-Амино-5-бромо-3-метилпиридин (5.0 r, 26.7 ммола) в 2.6M H₂SO₄ (70 мл) се обработва с натриев нитрит (5 г, 72.5 ммола) във вода (10 мл) на капки W при 0 °C. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува и филтърът със съдържимото се промива със студена вода, филтърът със съдържимото се разтваря в дихлорметан (100 мл), суши (MgSOj и се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието (4.2 г, добив 84%). MS (DCI/NH₃) m/z 188/190 (М+Н)⁺.

Пример 11В

5-.бромо-2-хлоро-3-метилпиридин

Продуктът от Пример 11А (4.1 г, 221.8 ммола) в DMF (40 мл) се обработва с фосфорен оксихлорид (10 г, 65.4 ммола) на капки при 0 °C. След нагряване при 120 °C в продължение на 2 часа, сместа се охлажда и излива в лед/вода. Сместа се алкализира с NH₄OH, филтрува се и филтърът се промива с ледена вода. Получената твърда фаза се разтваря в дихлорметан (100 мл), промива се със солена луга и се суши (MgSO₄). Изсушеният разтвор се филтрува през силикагел върху подложка като се използва дихлорметан и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (3.48 г, добив 78%); ¹Н NMR (CDCI₃,300 ΜΗζ) δ 2.39 (s, ЗН), 7.70 (m, 1 Η), 8.31 (d, J=3 Hz, 1H).

Пример 11C

Терт-бутилов цис-5-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)хексахидропироло[3.4c] пирол-2(1 Н)-каобоксилат

Продуктът от Пример 1D (320 мг, 1.5 ммола) и продуктът от Пример 11В (340 мг, 1.7 ммола) се обработва съгласно описаното в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието (190 мг, добив 37%). MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (М+Н)*.

Пример 11D

Цис-2-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-с]пирол дихидрохлорид

Продуктът от Пример 11С (190 мг, 0.56 ммола) се обработва съгласно описаното в Пример 8С до осигуряване на съединението в заглавието, след кристализация от етилов ацетат/метанол/ (135 мг, добив 77%). Ή NMR (CD₃OD , 300 ΜΗζ) δ 3.28 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.78 (br d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C_1?H₁₆N₃CI 2 HCI: C, 46.40; H, 5.84; N, 13.53. Установено: C, 46.55; H. 5.93; N, 13.54.

Пример_12

Иис-2-[5-(2.2.2-трифлуороетокси)-3-пиридинил]октахидропироло[3.4-с]пирол дихидрохлорид

Пример 12А

3-бромо-5-(2,2,2-трифлуороетокси)пиридин (2,2,2-Трифлуороетанол и 3,5-дибромопиридин се подлагат на обработка съгласно описаното в Пример 7А, с тази разлика, че времето за нагряване W продължава до 20 часа при 100 °C. Реакцията се прекъсва в лед/вода, екстрахира се с етилетер и се концентрира. Остатъкът се пречиства върху силикагел (хексани:етилов ацетат, 8:2) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (добив 70 %). MS (DCI/NH₃) m/z 256/258 (М+Н)⁺.

Пример12В пиридинил]хексахидропироло[3,4-с]пирол-2(1Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 1D (300 мг, 1.4 ммола) и продуктът от Пример 12А (397 мг, 1.5 ммола) се обработват съгласно описаното в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието (480 мг, добив 88%).

Пример12С

Цис-2-15-12,2,2-тифлуоро етокси)-3-пи

Продуктът от Пример 12В (480 мг, 1.24 ммола) се обработва съгласно описаното в Пример 8С до осигуряване на съединението в заглавието, след кристализация от етилов ацетат/метанол (240 мг, добив 54%). Температура на топене 233-324 °C. ¹Н NMR (CD₃OD , 300

MHz) δ 3.32 (m, 4H), 3.63 (m. 6H), 4.85 (q, J=8 Hz, 2H), 7.34 (t, J=3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/'NH₃) m/z 288 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за

C₁₂H₁₆N₃OF₃ 2 HCI: C, 43.35; H, 5.04; N, 11.67. Установено: C, 43.27; H, 5.23; N

11.46.

Примед_13

Пример 13A

Цис-1 -бензил-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[ 3,4-b] пирол

Цис-1-бензилоктахидропироло[3,4-Ь]пирол (500 мг, 2.48 ммола), получен съгласно описаното в американски патент US 5071999, и 2-хлоро-5йодопиридин (643 мг, 2.69 ммола), получен съгласно описаното в Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496, се обработват по начина, описан в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието във вид на светкафяво твърдо вещество (508 мг, добив 65%). MS (DCI/NH₃) m/z 314, 316 (М+Н)⁺.

Пример 13В

Цис-7-(6-хлоро-3-пиридинил)-2,7-диазабицикло[3.3,0]октан

Продуктът от Пример 13А (506 мг, 1.62 ммола) в хлороформ (10 мл) се обработва 15 минути с 1-хлоретилов етер на хлормравчената киселина (Aldrich; 1.35 мл, 12.5 ммола) при стайна температура, след което се кипи на обратен хладник 1 час. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разбърква 60 часа с метанол (10 мл). Следва концентриране на разтвора при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂₁ 95:5:0.5 CH₂Cl_a:MeOH:NH₄OH) до добиване на съединението в заглавието във вид на масло, което се втвърдява при стоене.

(222 мг, добив 61%). MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (М+Н)⁺.

ПримерТЗС

Цис-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-Ь]пирол хидрохлорид

Продуктът от Пример 13В (202 мг, 0.906 ммола) се обработва с разтвор на HCI в 1,4-диоксан (Aldrich; 4М, 240 мкл, 0.96 ммола) по начина, описан в Пример 1F до осигуряване на съединението в заглавието, след кристализация от етилов ацетат/метанол във вид на бяло твърдо вещество (151 мг, добив 64%). ¹Н NMR (CD3OD , 300 MHz) δ 2.05 (m, 1 Η), 2.36 (m, 1 Η), 3.37 (m, 6H), 3.86 (d, J=12 Hz, 1H); 4.42 (t, J=6Hz, 1H), 7.23 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за ΟυΗ₁₄ΟΙΝ₃ HCI: C, 50.78; Η, 5.81; N, 16.15. Установено: C, 50.73; Η, 5.86; N, 16.12.

Пример 14 дихидрохлорид

Пример 14А

Етилов {[(Ш)-1-фенилетил]амино}ацетат

Етилов бромацетат (4.14 г, 24.8 ммола) се обработва с (R) аметилбензиламин (3 г, 24.8 ммола) и етилдиизопропиламин (3.2 г; 24.8 ммола) в толуол (100 мл). След кипене на обратен хладник в продължение на 18 часа, сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Сместа се пречиства чрез пламъчна хроматография (SiO₂, 20% етилов ацетат/пентан) до осигуряване на съединението в заглавието (3.2 г, добив 63%). MS (DCI/NH₃) m/z 208 (М + Н)⁺.

Г1рИМер_14В {[ (1 В)-1-фенилетил]амино}оцетна киселина

Продуктът от Пример 14А (4.5 г, 15.6 ммола) във вода (100 мл) се кипи на обратен хладник в продължение на 18 часа. Сместа се охлажда до 30 °C и се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (2.7 г. добив 80%). MS (DCI/NH₃) m/z 180 (М+Н)\

Пример 14С

Етилов_цис-1 -[ (1 R)-1 -фенилетил]хексахидропироло[ 3.4-Ь] пирол-5(1 Н)карбохсилат

Продуктът от Пример 14В (27.5 г, 154 ммола) и етилов апил(2оксоетил)карбамат (26.3 г, 154 ммола) (получен по начина, описан в US W 5071999) в толуол (500 мл) се кипят на обратен хладник 18 часа.

Разтворителят се изпарява при понижено налягане до осигуряване на суров продукт (45 г) като смес от диастереомери в приблизително съотношение 1:1. Те се разделят чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с 30% етилов ацетат в пентан.

По-подвижния диастереомер се получава като плътна течност (R_f=0.42, пентан:етилов ацетат (3:7), 17 г, добив 38%). Стереомерите се определят като (R.R) с използване дифракция на рентгенови лъчи по начина, описан в Пример 14Е. MS (DCI/NH3) m/z 289 (М+Н)⁺.

По-слабо подвижния диастереомер се получава във вид на плътна течност (R_f=0.21, пентан:етилов ацетат (3:7), 17.8 г, добив 40%). Стереомерите

W се определят като (S,S) с използване дифракция на рентгенови лъчи по начина, описан в Пример 15В. MS (DCI/NH₃) m/z 289 (М+Н)⁺.

Пример14D ; .

(3aR.6aR)-1-[(1R)-1^eHHAeTHA]oKTaxHflponHpOAo[3.4-b]nHpQA

По-подвижния диастереомер от Пример 14С (17 г, 59.0 ммола) в солна киселина (12N, 200 мл) се нагрява 20 часа на маслена баня при 120 °C. Обзета Сместа се охлажда до 20 °C и се концентрира при понижено налягане до отстраняване на излишъкът от HCI. Остатъкът се влива в 10% Na₂CO₃ (100 мл) и се екстрахира . с СН₂С1₂ (3 х 200 мл). Органичните екстракти се събират, промиват се със солен разтвор, сушат се (Na₂CO₃) и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, елюиране с CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH; 90:10:1) до добиване на съединението в заглавието във вид на кафеникаво масло (11.4 г, добив 89%). MS (DCI/NH₃) m/z 217 (М + Н)⁺.

Пример 14Е

L1-.

Продуктът от Пример 14D се обработва по начина, описан в Пример 15В до осигуряване на съединението в заглавието. Стереомерите се определят като (R,R) с използване дифракция на рентгенови лъчи по начина, описан в Пример15В

Пример 14F [3,4-Ь]пирол

Продуктът от Пример 14D (11.3 г, 52 ммола) и триетиламин (6.8 г, 68 ммола) в безводен THF (200 мл) при 0-5 °C се обработвате трифлуороцетен анхидрид на капки (25.2 г, 63 ммола). Реакционната смес се оставя да се нагрее до стайна температура през нощта. THF се отстранява при понижено налягане и се замества с СН₂С1_? (200 мл). Метиленхлоридът се промива със солена луга, суши се (MgSO₄) и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, елюиране с 5-15% етилов ацетат/хексани) до добиване на съединението в заглавието във вид на светложълто масло (13.7 г, добив 84%). MS (DCI/NH₃) m/z 313 (М+Н)⁺.

Пример_14й

Терт-бутилов (ЗаЯ.6аН)-5-(трифлуорацетил)хексахидропирОАО [3.4-Ь]пирол-1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 14F (11.2 г. 35.8 ммола) и ди-терт-бутилов бикарбонат (8.58 г, 39.4 ммола) в метанол (400 мл) лри-0--5-²в^_се обработва с 10% Pd/C (0.6 г). Реакционната смес се разклаща във водородна атмосфера (4 атм) 18 часа при 25 °C. След филтруване разтворът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂. етилов ацетат/хексани 2:1) до добиване на съединението в заглавието зъв зид на твърдо, на кристали, вещество (9.81 г, добив 89%). MS (DCi/NH₃) m/z 326 (M+NHJ·.

Пример 14H

Терт-бутилов (ЗаП.баЖ-хексахидропироло [ЗАЬ]лиролИ(2НЬкарбоксилат

Продуктът от Пример 14G (9.88 г. 32 ммола) в метанол (200 мл) и зода (40 мл) се обработва с твърд калиев карбона' (4.86 г. 35 ммола). След разбъркване при 20 °C в продължение на 18 часа, разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се ацеотропира с етилов ацетат (50 мл) двукратно и накрая с толуол (100 мл). Сухото прахообразно вещество се разбърква с 20% МеОН/СН,С1₂ (100 мл). филтрува се и филтърът се промива с 20% МеОН/СН₂С1₂ (100 мл). Филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. MS (DCI/NH,) m/z 213 (М+Н)⁺.

Пример 141

Терт-бутилов (ЗаН,6аН)-5-(6-хлоро-3-пиридинил)хексахидропироло

Продуктът от Пример 14Н (2 г, 4.9 ммола) и 2-хлоро-5-йодопиридин (1.55 г. 6.5 ммола) се обработващо начин, описан в Пример 1Е, с разликата, че се използва по-голямо количество натриев терт-бутоксид (1.24 г, 12.9 ммола) Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂. етилов ацетат в пентан) до добиване на съединението в заглавието (600 мг. добив 38%). MS (DCi/NHj m/z-324/326 (M+H)'.

Примерни

Продуктът от Пример 141 (211 мг, 0.65 ммола) в етанол (5 мл) се обработва с разтвор на HCI в 1,4-диоксан (4М, 2 мл, 8 ммола). След разбъркване при стайна температура в продължение на 4 часа, разтворът се концентрира при понижено налягане и остътъкът кристализира от етанол етилов ацетат (1:5) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (165 мг, добив 85%). ¹Н NMR (CD₃OD , 300 ΜΗζ) δ 2.05 (m, 1 Η), 2.35 (m, 1 Η), 3.4 (m, 6H), 3.89 (dd, J=12 Hz, 1.5 Hz, 1H); 4.45 (t, J=6Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9 Hz, 1H), 7.9 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 224,226 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C^H^CINg 2HCI: C, 44.48; H, 5.39; N, 14.15. Установено: C, 44.18; H, 5.35; N, 14.05.

Пример 15 дихидрохлорид

Пример 15A (За8,6а5)-1-((1П)-1-фенилетил]октахидропироло(3,4-Ь]пирол

По-слабо подвижния диастереомер от Пример 14С се обработва по начина, описан в Пример 14D до добиване на съединението в заглавието във Вид на слабокафяво масло (11.3 г, добив 76%). MS (DCI/NH₃) m/z 217 (M+H)⁺.

(За5^6аЗ!-5£(4=нитрофе_нил)с_улфонилиЯ0-ВМг фенилетил]октахидропироло[3.4-Ь]пирол

Продуктът от Пример 15А (148 мг, 0.68 ммола) и триетиламин (0.15 мл, 1.08 ммола) в дихлорметан (5 мл) при 0 °C се обработват с 497 нитробензолсулфонилов хлорид (166 мг, 0.75 ммола) в дихлорметан (2 мл) над 1 минута. Реакционната смес се оставя да се нагрее до стайна температура. Един час след това сместа се разрежда с дихлорметан (20 мл) и се промива с 5%ΝαΗΟΟ₃ (10 мл), солена луга (10 мл), суши се (MgSO₄) и се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието във вид на светложълто твърдо вещество (270 мг, добив 98%). Единични кристали, подходящи за дифракция с рентгенови лъчи, нарастват при бавно изпаряване от разтвор на етилов ацетат. Данни за кристалите: MW=401.48, C₂₀H₂₃N₃O₄S, размери на кристалите 0.60x0.10x0.10 мм, орторомбични, Р2₁2₁2₁ (#19), а=5.4031(5), 6=16.168(2), с=22.687(2) A, V=1981.8(3) A³, Z=4, D_M34 =1.345 г/см³. Кристалографските данни са определени с използване на Mo К α радиация е

(λ=0.71069 А). Усъвършенстване на структурата при използване на пълно матрично подобрение на ъглите на поне 253 параметъра върху 2005 отражения с I >3.00σ (I) дават R=0.117, R_w=0.123.

(3aS,6aS)-1-[(1А)-1-фенилетил]-5-(трифлуорацетил)

Продуктът от Пример 15А (11.3 г, 52 ммола) се обработва съгласно

Г* описаното в Пример 14F до осигуряване на съединението в заглавието (11.2 г, добив 69%). MS (DCI/NHg) m/z 313 (М+Н)⁺.

Пример15D

Терт-бутилов(За8,6а5)-5-(трифлуорацетил) хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-1(2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 15С се обработва съгласно описаното в Пример 14G до осигуряване на съединението в заглавието (добив 97%). MS (DCI/NH₃) m/z 326 (М + Н)⁺.

0яимер15Е

-1(2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 15D се обработва съгласно описаното в Пример

14Н до осигуряване на съединението в заглавието.

Пример 15F

Терт-бутилов (За5,6ав)-5-(6-хлоро-3-пиридинил) хексахидропироло[ 3.4-Ь] пирол-1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 15Е се обработва съгласно описаното в Пример

141 до осигуряване на съединението в заглавието (добив 49%). MS (DCI/NH₃) m/z 324/326 (М+Н)⁺.

ПримеШбО

Продуктът от Пример 15F се обработва по начина, описан в Пример 14J до осигуряване на съединението в заглавието (добив 45%). ¹Н NMR (CD₃OD , 300 ΜΗζ) δ 2.05 (m, 1 Η), 2.35 (m, 1 Η), 3.4 (m, 6H), 3.89 (d, J=12 Hz, 1H); 4.45 (t, J=6Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за Ο.,Η,ΧΙΝ-, 1.7 HCI: C, 46.19; Η, 5.59; N, 14.69. Установено: C, 46.27; Η, 5.66; N, 14.70.

Пример16

Цис-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-Ь]пирол хидрохлорид

Пример 16А терт-Бутиловцис-1-(6-хлоро-3-пиридинил)хексахидролироло{3.4-Ь]лирол5(1Н)-карбоксилат терт-Бутилов цис-хексахидропироло[ 3,4-b] пирол-5(1 Н)-карбоксилат (550 мг, 2.60 ммола), получен по начина, описан в US 5071999 и 2-хлоро-5йодопирин (660 мг, 2.76 ммола), получен съгласно описаното в Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496, се обработват по начина, описан в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието във вид на светкафяво поресто вещество (750 мг, добив 89%). MS (DCI/NH₃) m/z 324, 326 (М+Н)⁺.

ПримецТбВ

Цис-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол

Продуктът от Пример 16А (745 мг, 2.31 ммола) в дихлорметан (10 мл) се охлажда до 0 °C и се обработва с трифлуороцетна киселина (Юмл). Сместа се разбърква 5 минути, оставя се да се загрее до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. Сместа се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 95:5:0.5 CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH) до добиване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (384 мг, добив 74%). MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (М+Н)⁺.

Пример 16С Цис-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол хидрохлорид

Продуктът от Пример 16В (368 мг,1.65 ммола) се обработва с разтвор W на HCI в 1,4-диоксан (Aldrich; 4М, 0.43 мл, 1.72 ммола) по начина, описан в

Пример 1F до осигуряване на съединението в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (300 мг, добив 70%). ¹Н NMR (CD₃OD , 300 ΜΗζ) δ 2.02 (m, 1H), 2.31 (m, 1 Η), 3.33 (m, 4H), 3.52 (m, £H), 3.52 (m, 2H), 3.69 (m, 1 Η), 4.41 (td, J=6,2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NHg) m/z 224,226 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C^H^CIN·, HCI: C, 50.78; H, 5.81; N, 16.15. Установено: C, 50.88; H, 5.78; N, 16.08.

Пример 17

100

Цис-1-(6-хлоро-3-пиридинил)-5-метилоктахидропироло[3,4-Ь]пирол хидрохлорид

Продуктът от Пример 16С (114 мг, 0.44 ммола) в метанол (10 мл) се охлажда до 0 °C и се обработва с натриев цианоборхидрид (70 мг, 1.1 ммола) и формалин. (3 мл, 36 ммола). Сместа се разбърква 16 часа при стайна температура, пресича се с воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира в дихлорметан (3 х 10 мл). Органичните екстракти се събират и сушат над калиев карбонат. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 95:5:0.5 CH₂CI_?:MeOH:NH₄OH) до добиване на свободната основа на съединението в заглавието (80 мг, добив 77%). След това свободната основа се обработва с разтвор на HCI в 1,4-диоксан (4М, 88 мкл, 0.35 ммола) по начина, описан н Пример 1F, до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (70 мг, добив 75%). ¹Н NMR (CD3OD , 300 ΜΗζ) δ 2.04 (m, 1H), 2.33 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 3.30-3.80 (br m, 7H), 4.43 (m, 1H), 7.15 (dd, J=8,3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238, 240 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C12H₁₆CIN₃ HCI: C, 52.57; H, 6.25; N, 15.33. Установено: C, 52.59; H, 6.29; N, 15.26.

Пример 18 метилбензолсулфонат)

Пример 18A (28,38)-1-(терт-бутоксикарбонил)-3-хидрокси-2-пиролидинкарбоксилова киселина транс-З-Хидрокси (Ц-пролин (10.0 г, 76.3 ммола) в THF (50 мл) се обработва с натриев хидроксид (3.36 г, 84 ммола)-във вода (34 мл) при стайна температура.

101

След разбъркване в продължение на 10 минути, сместа се обработва с ди-тертf бутилов бикарбонат (16.63 г, 76.3 ммола) на порции. След разбъркване в продължение на 10 часа, сместа се концентрира при понижено налягане, подкислява се до pH 2-3 с наситен воден разтвор на KHSO₄ и се екстрахира с етилацетат (2 х 200 мл). Органичните екстракти се събират, промиват се със солена луга (2 х 30 мл) и се концентрират до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (12.3 г, добив 70%).Τ^„ 156-157 °C.

Пример 18В терт-Бутилов(2В.38)-3-хидрокси-2-(хидроксиметил)-1-пиРОлидинкарбоксилат Продуктът от Пример 18А (7.73 г, 33.5 ммола) в безводен THF (100 мл) се обработва с боран-метилсулфиден комплекс (10М в THF, 7.4 мл, 74 ммола) на капки за повече от 10 минути. Разтворът се кипи на обратен хладник 1 час, след което се охлажда до 10-20 °C. Внимателно се добавя метанол при 10-20 °C докато престане отделянето на водород. Сместа се концентрира при понижено налягане и белият остатък се разбърква 10 минути с вода (50 мл), след което се екстрахира с етилов ацетат (3 х 100 мл). Събраните екстракти се промиват със солена луга (2x10 мл), сушат се над Na₉SO₄ и се концентрират при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (7.24 г. 99%). ¹Н NMR (CD₃OD. 300 ΜΗζ) δ 1.48 (s. 9H). 1.82 (m, 1H). 2.10 C (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.30 (m, 1H); MS (DCI/NH,) m/z 218 (M+H)⁺.

Пример 18C терт-Бутилов (2В.38)-34(метилсулФонилюкси]-2-ШметилсулФонил)окси1метил}-1пиролидинкарбоксилат

Продуктът от Пример 18В (4.6 г, 21.2 ммола) и триетиламин (9.0 г, 89.0 ммола) в дихлорметан (100 мл) при 0 °C се обработват с метансулфонилов хлорид (4.9 мл, 63.5 ммола) над 20 минути. Сместа се разбърква при стайна температура през нощта, след което се пресича с наситен разтвор на натриев

02 бикарбонат (50 мл) и се екстрахира с дихлорметан (2x100 мл). Събраните екстракти се промиват със солена луга (2x10 мл), сушат се над Na^SOa и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₉, хексани: етилов ацетат 60:40) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на слабожълто твърдо вещество (4.6 г, добив 58%). Ή NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 1.48 (br s, 9H), 2.28 (m, 2H), 4.20-4.44 (m, 3H), 5.20 (m, 1H); MS (DCI/NH,) m/z 374 (Μ+ΗΓ.391 (M+NHJ⁺.

Пример 18D

W терт-Бутилов (1й,5Н)-6-бензил-2.6-диазабициклоГ3.2.01хептан-2-карбоксилат

Продуктът от Пример 18С (4.5 г, 12 ммола) в безводен толуол (100 мл) се обработва с бензиламин (7.7 мл, 36 ммола) и се кипи на обратен хладник 20 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₉, хексани:етилов ацетат 40:60) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (2.4 г. добив 70%). Ή NMR (CD,OD, 300 ΜΗζ) δ 1.46 (s, 4.5H), 1.48 (s, 4.5H), 1.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H); MS (DCI/ΝΗϋ m/z 289 (M+H)⁺.

Пример18E (1й,5Н)-6-бензил-2.6-диазабииикло(3.2.01хептан

Продуктът от Пример 18D (1.0 г, 3.4 ммола) в етанол (10 мл) се обработва с 12М HCI (1 мл) и се нагрява при 50 °C 1 час. След охлаждане до стайна температура, сместа се концентрира при понижено налягане, след което се ацеотропира в изопропилов ацетат. Остатъкът се пречиства чрез рекристализация от изопропилова ацетат:хексани (1:1) до осигуряване на бяло твърдо вещество (0.74 г, добив 84%). ¹Н NMR (CD₂OD. 300 ΜΗζ) δ 2.20 (m, 1H). 2.50 (m, 1 Η), 3.90 (m, 1 Η), 4.00 (m, 1 Η), 4.20 (m, 1 Η), 4.50 (m, 1 Η), 4.76 (m, ЗН), 5.10 (m, 1 Η),

7.40-7.60 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 189 (M+H)⁺.

юз

Пример 18F (1Н.5Й)-6-(бензил-2-(3-пиридинил)-2.6-диазабициклЦ3.2.0)хептан

Продуктът от Пример i8t (260 мг, 1.0 ммол и 3-бромопиридин се обработват съгласно описаното в Пример 1Е. с тази разлика, че за неутрализиране на солта се използва по-голямо количество натриев тертбутоксид (348 мг, 4.0 ммола). Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂. СН_гС1_?:МеОН, 95:5. FL 0.3 до осигуряване на съединението в заглавието (0.26 г. добив 98%). Ή NMR (CD₃OD 300ΜΗζ) δ 2.40 (m, 2H), 3.20 (m. 2H), 3.50-3.80 (m. 4H), 4.10 (m, 1H). 4.50 (m, 1H), 7.00-7.60 (m, 9H); MS (DCI/NH₃) m/z 266 (M+Η) \

Пример 18G (1 Я,5Я)-2-(3-пиридинил)-2,6-диазабицикло[ 3.2.0]хептан бис(4метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример 18F (0.26 г, 0.98 ммола) в етанол (10 мл) се обработва с 10% Pd/C (0.13 г) в атмосфера на водород при 50 °C в продължение на 16 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се филтрува през инфузорна пръст чрез изплакване с етанол (2x10 мл). филтратът се концентрира при понижено налягане и кафявият остатък в изопропилов алкохол (10 мл) се обработва с 4-метилбензолсулфонова *

киселина монохидрат (558 мг, 2.94 ммола). Сместа се нагрява докато се разтворят твърдите частици, след което се оставя да се охлади до стайна температура и се разбърква 10 часа. Утайката се отделя чрез филтруване и се суши при понижено налягане при 40-50 °C до осигуряване на съединението в заглавието (180 мг, добив 44%). ¹Н NMR (CD,OD, 300ΜΗζ) δ 2.40 (s 6H) 2 45 (m. 1H), 2.55 (m, 1H), 3.70 (dd. J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m. 1H). 4.08 (m. 1H), 4.46 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.30 (t, 6.6 Hz, 4H), 7.24 (d. Hz. 4H), 7.84 (m, 2H). 8.15 (m. 1H). 8.22 (m. 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 176 (М-ьН) .

104

Аналитично изчислено за C._eH,,N_? 2isOH: С. 04.71: Н. 5.70: N. 7.98. Установено: С. 55.20: Н. 5.51: N. 7.58.

Пример 19 (1й.5Н)-6-(6-хлоро-3-пиоидинил>-2.6-циазабицикло( 3.2.0] хептан бис!,4-метилбензолсулфонат)

Пример 19А терт-5утилов (1н.5й)-2.6-диазабииикло13.2.0]хелтан-2-карбоксилат

Продуктът от Пример 18D (1.25 г. 4.3 ммола) в етанол (25 мл) се обоаботва с 10% Рб/С (0.25 г) в атмосфера на водород пои 60 ^СС в продължение на 16 часа. Сместа се Филтрува през инфузорна пръст чрез изплакване с етанол (2x10 мл). филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (0.85 г, добив 99%). Ή NMR (CD₃OD. 300 ΜΗζ) δ 1.46 (s, 4.5H). 1.48 (s. 4.5H), 1.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.98 (m, 0.5H), 4.20 (m, 0.5H), 4.20 (m, 0.5H), 7.20-7.42 (m, 5H); MS (DCI/NHJ m/z 199 (M+H)⁺.

Пример 198 теот-Бутилов (1Р.5Р)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-2,6-диазабицикло[3.2.01хептан2-карбоксилат

Продуктът от Пример 19А (200 мг. 1 ммол) и 2-хлоро-5-йодопиридин (288 ‘ мг. 1.2 ммола). приготвен по начина, описан в Tetrahedron Lett. (1993), 34. 7493-7496. се обработват по начина, описан в Пример 1Е, до осигуряване на съединението в заглавието (0 26 г добив 84%) Ή NMR (CD-OD 300ΜΗζ) δ 1 48 is. 9H). 1.95 (m. IH). 2.20 (dd, J=13.5, 6.1 Hz, 1H). 3.62 (m, 1H), 3.70 (dd. J=8.5. 1.7Hz. IH). 3.90 (m..2H). 4.50 (m. 1H), 4.78 (brt. J= 5.1Hz. 1H). 6.90 (dd. J=8.4,3.1

105

1Н). 7.22 (dd. J=8.5, 0.7 Hz, 1H). 7.59 (d. J=3.1 Hz. 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 310/312 (M + H) :

Пример19C (1 П.5А)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-2,6-диазабицикло[ 3.2.0]хептан бис(4-метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример 19В (250 мг, 0.83 ммола) в етанол (10 мл) се обработва с 4-метилбензолсулфонова киселина монохидрат (480 мг, 2.49 ммола). Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 2 часа, охлажда се до 25 °C и се концентрира при понижено налягане. Кафявият остатък се ацеотропира неколкократно в изопропилов ацетат (10 мл). след което кристализира от изопропилов ацетат:хептан (1:1) до осигуряване на съединението в заглавието (0.17 г, добив 37%). Ή NMR (CD₃OD, 300ΜΗζ) δ 2.00 (m, 1H), 2.40 (s, 6H). 2.45 (dd, J=14.5 6.0 Hz, 1H). 3.65-3.80 (m, 2H). 3.98 (dd. J=9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (dd. J=10.2.2.3 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.95 (m. 1H). 7.09 (m. 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz. 4H), 7.32 (d. J=8.8 Hz. 4H), 7.68 (d. J=3.3 Hz. 1H), 7.72 (d. J=8.3 Hz, 4H); MS (DCI/NH₃) m/z 210/212 (M+H)⁺;8.15 (m. 1H). 8.22 (m. 1H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)^т; Аналитично изчислено за C₁₀H_1?N₃CI 2TsOH: C, 52.02. H, 5.09; N, 7.58. Установено: C, 52.00; H, 5.27; N, 7.45.

Пример 20 (1Р,5П)-6-(3-пиридинил)-2,6-диазабицикло(3.2.0]хептан бис(4-метилбензолсулфонат)

Пример 20А терт-Бутилов (1Н,5Р)-6-(3-пиридинил)-2,6-диазабицикло[3.2.0]хептан-2карбоксилат

106

Продуктът от Примео 19А (200 мг, 1 ммол) и 3-бромопиридин (190 мг. 1.2 ммола), се обработват по начина, описан в Пример 1Е. до осигуряване на съединението в заглавието (0.27 г, добив 99%). Ή NMR (CD₃OD 300ΜΗζ) δ 1 50 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (dd. J=13.0. 6.1 Hz, 1H). 3.62 (m. 1H). 3.70 (dd. J=8.1, 1.7 Hz. 1H). 3.90 (m. 2H). 4.50 (m. 1H), 4.78 (br t, J= 6.8 Hz. 1H). 6.90 (m. 1H). 7.22(ddd, J=8.5, 4.7. 0.7 Hz. 1H). 7.80 (d. J=3.1 Hz. 1H), 7.88 (dd. J=4.7, 0.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 276 (M + H)^T.

Пример 20B (1П.5Н)-6-(3-пиридинил)-2.6-диазабицикло[3.2.0]хептан бис(4-метилбензолсулфонат)

Продуктът от Пример 20А (200 мг, 1 ммол) се обработва по начина, описан в Пример 19С, до осигуряване на съединението в заглавието (0.32 г. добив 62%). Ή NMR (CD₃OD, 300MHz) δ 2.10 (m, 1Η), 2.49 (s, 6H), 2.50 (dd, J = 14.7. 6.0 Hz, 1H), 3.65-3.85 (m. 2H), 4.14 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.68 (m. 1H), 5.10 (t. J=5.0 Hz. 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H). 7.70 (dd. J=8.0,1.8 Hz. 1H), 7.82 (m. 2H). 8.12 (m. 2H)j. MS (DCI/NH₃) m/z 176 (М+Н)^т. Аналитично изчислено за C₁₀H₁₃N₃ 2TsOH: C, 55.47.; H, 5.63. Установено: C. 55.81; H, 5.61.

Пример 22 иис-6-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3.4-Ь] пиридин дихидрохлорид

Пример 22А терт-Бутилов цис-6-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[3,4-Ь]пиридин1-карбоксилат теот-Бугилов цис-октахидро-1 Н-пироло[ 3.4-Ь] пиридин-1 -карбоксилат (374 мг. 1.65 ммола), приготвен по начина, описан в ЕР0603887А2 и 5-бромо-2·

107 хлорпиридин (314 мг. 1.65 ммола). приготвен по начина, описан в Tetrahedron Lett. (1998). 39, 2059-2062. се обработват по начина, описан в Пример 1Е, до осигуряване на съединението в заглавието (273 мг, добив 49%). MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (М + НГ.

Пример 22В цис-6-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,4-Ь] пиридин

Продуктът от Пример 22А в метанол (1 мл) се обработва с разтвор на солна киселина в етер (1N, 4 мл, 4 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се концентрира при понижено налягане. Полученото твърдо вещество кристализира от етанол/диетилов етер до осигуряване на съединението в заглавието (191 мг. добив 76%). Ή NMR (CD,OD. 300ΜΗζ) δ 1.85 (m, 2H), 1.94 (m 2H) 2 88 (m IH) 3.07 (m, 1H). 3.32-3.58 (m, 4H), 3.70 (dd. J=12, 5 Hz, 1H), 3.98 (t. J= 5 Hz. 1H). 7.24 (d, J= 9, 3 Hz, 4H), 7.40 (d, J=9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz. IH)], MS (DCi/NH₃) m/z 238/240 (М+Н)^т; Аналитично изчислено за C_1?H_ieCIN_? 2.1 HCI: C. 45.86.; H. 5.80; N, 13.37. Установено: C, 45.53; H, 6.10; N, 12.99.

Пример 23 цис-6-(3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло(3,4-Ь] пиридин дихидрохлорид

Пример 23А терт-Бутилов цис-6-(3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 3,4-Ь] пиридин-1 карбоксилат

Продуктът от Пример 22А (232 мг, 1.03 ммола) и 3-бромопиридин (162 мг, 1.03 ммола) се обработватпо начина, описан в Примео 1Е. до осигуряване

108 на съединението в заглавието (220 мг. добив 70%). MS iDCi/NHj m/z 304 (M+H)¹.

Пример 23B цис-6-(3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[3,4-Ь]пиридин

ДиХИДр^ХЛОрИД

Продуктът от Пример 23А в метанол (1 мл) се обработва с разтвор на солна киселина в етер (1N, 4 мл, 4 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, след което се концентрира при понижено налягане. Полученото твърдо вещество кристализира от етанол/диетилов етер до осигуряване на съединението в заглавието (169 мг, добив 83%). Ή NMR (CD₃OD, 300ΜΗζ) δ 1.88 (m. 2H) 1.97 (m, 2H), 2.95 (m. 1H) 3.10 (m. 1H). 3.34-3.70 (m, 4H), 3.83 (dd, J=12, 5 Hz, 1H). 4.06 (t, J= 5 Hz, 1H). 7.75 (dd. J= 9, 2 Hz, 4H), 7.85 (dd. J=9. 5 Hz. 1H), 8.09 (d, J=5 Hz. 1H), 8.11 (d, J=2 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 204 (M+H)⁺; Аналитично изчислено за C₁₂H.₇N₃ 2.1 riCk C. 51.50; H. 6.88; N. 15.02. Установено: C. 51.25; H, 6.71; N. 14.91.

Поимер 24 (Зай.6ан)-5-(5.6-дихлоро-3-пиридинил)Октахидропироло(3.4-0]Пирол хидрохлорид

Пример 24А терт-Бутилов (Зам.6ай)-5-(5.6-дихлоро-3-пиридинил,)хексахидропиролц3.4□1ПИРОЛ-1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 14Н и 2,3-дихлоро-5-иодопиридин, приготвен по начина, описан в US 5,733,912, се обработват по начина, описан в Пример 1Е, до осигуряване на съединението в заглавието при добив 42%. MS (DCI/NH,) m/z 358/360/362 (M+H) \

109 i |ример 246 (Зан,6ан)-5-(5.6-дихлооо-3-пиоидинил)Октахидропи£>оло|3,4-Ь)лирол

ХИДр0Х/\0риД

Продуктът от Пример 24А в метанол (1 мл) се обработва по начина, описан в Пример 14J. до осигуряване на съединението в заглавието (добив 65%). Ή NMR (CD,OD. 300ΜΗζ) δ 2.05 (m. 1H). 2 35 (m. 1H). 3.35 (m, 6H), 3.82 (da. J=12, 1.5 Hz, IH). 4.42 (t. J= 6 Hz. IH), 7.35 (a. j=3 Hz. tri). 7.8 (a. J=3 Hz. IH). MS (DCi/NH₃) m/z 258/260/262 (М+Н)'; Аналитично изчислено за C₁₁H\₃Ci₂N₃ HCi 0.5H₂O : C, 43.47; H, 4.93; N, 13.83. Установено: C, 43.82; H. 4.86; N, 13.99.

Пример 25 (За5.6а8)-5-(5.6-дихлооо-3-пиридинил)октахидропироло|3.4-Ь|Пиоол хидрохлорид

Пример 25А терт-Бутилов (За8.6аЗ)-5-(5.6-дихлоро-3-пиридинил)хексахидоопироло(3.4Ь]пирол-1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 15Е и 2,3-дихлоро-5-иодопиридин. приготвен по начина, описан в US 5.773,912, се обработват по начина, описан в Пример 1Е. до осигуряване на съединението в заглавието (добив 41%). MS (DCI/NH₃) m/z 358/360/362 (М + Н) X

I |ример 25B (ЗаЗ,6аЗ)-5-(5.6-дихлоро-3-пиридинил)октахидропироло|3.4-Ь]пирол

Продуктът от Пример 25А в метанол (1 мл) се обработва по начина, описан в Пример 14J, до осигуряване на съединението в заглавието (добив 78%). Ή NMR (CDOD 300ΜΗζ) δ 2.05 (m, 1H) 2 35 (m 1H) 3 36 (m 6H) 3 85

10 (dd. J=12, 1.5 Hz. 1 Hl. 4.42 (t. J= 6 Hz. 1H). 7.35 (a. J=3 Hz. 1H). 7.8 (d. J=3 Hz, 1H). MS (DCI/NH_?) m/z 258/260/262 (M + H)\ Аналитично изчислено за C.gH.gC^No, HCI: C. 44.79; H. 4.75: N. 14.25. Установено: C. 44.76; H. 4.79; N. 14.24.

Пример 26 хидрохлорид

Пример 26A терт-Бутилов (За5,6а5)-5-(6-хлоро-5-метил-3пиридинил)хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-1(2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 15Е и 5-бромо-2-хлоро-3-метилпиридин се обработват по начина, описан в Пример 1Е. до осигуряване на съединението в заглавието (добив 41%). MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (M+H) A

Пример 26B (За5.6а5)-5-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-Ь]пирол

Продуктът от Пример 26А се обработва по начина.

•W описан в Пример 14J, до осигуряване на съединението в заглавието (добив 42%). ^!Н NMR (CD₃OD_; 300ΜΗζ) δ 2 05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (s 3H) 3 45 (m.

6ΉΪ. 3.95 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t. J= 6 Hz, 1H). 7.55 (d, J=3 Hz, 1H). 7.85 (d. J=3 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 238/240 (M+H)’; Аналитично изчислено за C₁₂H_1fiCiN₃ 1.8HCI: C, 47.46; H, 5.93; N. 13.84. Установено: C, 47.24; H, 5.91; N. 13.69.

Пример 27 (3aR.6aR)-t>-( 6-хлоро-р-метил-3-пиридинил)октахидропироло{3.4-b]пирол хидрохлорид

Пример 27А терт-5утилов (ЗаН,6аП)-5-(6-хлоро-5-метил-3пиридинил)хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-1(2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 14Н и 5-бромо-2-хлоро-3-метилпиридин се обработват по начина, описан в Пример 1Е, до осигуряване на съединението в заглавието (добив 24%). MS (DCI/NH₃) m/z338/340 (М+Нр.

Пример 278 (ЗаН,6аВ)-5-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло( 3.4-b] пиоол

Продуктът от Пример 27А в се обработва по начина, описан в Пример 14J, до осигуряване на съединението в заглавието (добив 40%). Ή NMR (CD₃OD. 300ΜΗζ) δ 2.05 (m, 1H)_; 2.35 (m 1H). 2.45 (s ЗН) 3.45 (m. 6H), 3.92 (dd, J = 12, 1.5 Hz. 1H), 4.45 (t, J= 6 Hz. 1H). 7.52 (d. J=3 Hz. IH), 7.82 (d, J=3 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 238/240 (M-t-Hp: Аналитично изчислено за C₁₂H₁₆CIN₃ 1.75HCI: C, 47.74; H, 5.96; N, 13.92. Установено: C. 47.57: H. 5.89: N. 13.62.

Пример 28 (ЗаА,6аН)-5-(3-пиридинил)октахидропироло[3.4-Ь] пирол ' дихидрохлорид

Пример 28А терт-Бутилов (ЗаН,6аИ)-5-(3-пиридинил)хексахидропироло] 3,4-Ь]пирол-1 (2Н)карбоксилат

12

Поодуктът от Пример 14Н (800 мг. 1.96 ммола) и З-боомопииииин (ДОО мг. 2.5 ммола) се обоаботват по начина, описан в Гример )Е ic тази оазлика. че се използват 2.1 еквивалента от натоиев терт-бутоксиц (390 мг, 4.1 ммола) и суоовият продукт се поечиства чоез хроматогоаоия tSiO-.. 4% меОН в СН,С1,)₍ до осигуряване на съединението в заглавието във вид на слабожьлто твърдо вещество (400 мг, добив 70%). MS (DCI/NH4 m/z 290 (M+H)'.

ί |римео 286 (Зан.6ан)-5-(3-пиридинил1йктахидоопиооло[3.4-Ь]пирол

Д И л ИДрСXАорид

Продуктът от нример 26А (400 мг. 1.38 ммола) в етанол (3 мл) се обработва с НС(/1.4-диоксан (4М. 4 мл). След 20 часа разбъркване пои 20 С. сместа се концентрира пои понижено налягане. Масленият жълт остатък се пречиства чрез хроматография (SiCA. 90:10:1 ChnCU:MeOn:NH.Orti. до осигуряване на свободна основа във виц на бледо масло (208 мг). Свобоцнага основа в етанол (3 мл) се обработва с НС1/1.4-диоксан (4М. 3 мл>. р83Т8ОрИТвЛИТ6 Св ОТСТОаНЯВЗТ ПОИ ГЮНИЖбнО НЙЛЯГаНв ДО отделяне пе i ЛиЖЪЛ IО ТВТ)|ЗДО ВеЦдОС t KOO ί О КрИСТЗ.ЛИЗИрй ОТ Θ i схНОЛ.е ί И/tGu ί Д ϊ (1:4) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на хигооскопично безцветно твърдо вещество (253 мг добив 70%). Ή NMR (Си-Ои зооМг-т· .-,

2.11 (m, 1Н), 2.40 (cig, J=14. 6Hz, IH). 3.4 (m. ЗН), 3.53 (dd. J=8.

Hz. 1Hi. 3.61 (m. iH). 3.61 (m, 1H). 3./1 (cia. J=

12, 7 Hz. IH). 3.7(00. J= 12. 2 nz. 1H). 4.o2 (or I.

J = 7 Hz. 1H), 7.85 (m. 2H). 8.13 im. 1H). 8.18 (br s. 1H). MS (DC)/NH.,i rri/z 190 (M-rH)’; Аналитично изчислено за C..H,cN_c 2HCI 0.2 HCI: C. 49.71: H. 6.60: N.

15.81. Установено: C. 49.80; H. 6.59: N. 15.64.

Пример 29 (ЗаК,6аН|-5-(5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло(3,4-Ь]пирол дихидрохлорид

13 t ιΡημθο ZbA терт-ьутилов )ЗаН.6ан)-о-(о-метокси-о-пиридинил)хексахидропиооло(3.401пиоол-1 (2п)-карооксилат продуктът от 11римео 14г1 (О.ои мг. 1.9о ммола) и З-ооомо-5метоксипиоидин (478 мг. 2.54 ммола) от ί юимео 7 а се оооаоотват по начина, описан в пример it ic тази разлика, че се използват ζ. ί еквивалента от натриев i-ovTOKcnn (4ϋϋ мг. 4.2 ммола)). до осигуояване на съединението в заглавието във вид на слабожълто масло (0.62 г, добив 100%). MS (DCI/NH₃)m/z ^w 290 (М+Н)’.

Пример z9d (ЗаН.6ан)-о-(5-метокси-о-пиоидинил)Октахидрог1ироло| 3.4-о ι пиоол йоодуктът от Гюимер Z9A (620 мг. i.96 ммола) в дихлоометан (Ζϋ мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (10 мл). илед 2 часа разоъокване пои стайна температура, сместа се концентрира при понижено налягане. Масленият жълт остатък се пречиства чрез пламъчна хооматография (SiO,. 89:10:1 СН_?С1,:МеОН:МН_лОН), до осигуряване на свободна основа във вид на бледо масло (210 мг). Свободната основа се разтваря в етанол (3 мл) и се обработва с нС)/1.4-диоксан (4М. з мл, 12 ммола). след разоъокване в продължение на 30 минути, сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се подлага на кристализизация от етанол:етилов ацетат (3:1) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на белезникавотвърдо вешество (317 мг. добив 57%). Ή NMR (CD,OD 300ΜΗζ) δ 2.10 (m IH) 2.39 (aq, J=13. 7Hz. IH), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.52 (ad. J=7. 5 Hz, 1H). 3.61 (m. 1H), 3.69 (m, IH), 3.69 (m, 1H), 3.96 0rd, J=13 Hz, 1H). 4.00 (S. 3H). 4.49 (or i, J=7 Hz, 1H), 7.24 (m. iHj. 7.83 (a. j= 2 Hz. IH). 7.91 (a. j=2 Hz. in). MS ibCi/NHoi m/z zzu (М+Н)’: Аналитично изчислено за C-oH.,N-0-2.6 HCl: C. 45.89: H. 6.29; N. 13.38. Установено: C. 46.02; H. 6.23; N. 13.49.

114

Пример 30 (За8.6а8)-5-<3-пиридинилюктахидропироло1 3.4-ь) пирол 4-метилбензолсулфонат

Пример ЗОА теот-Бутилов (За8.6а8)-5-(3-пиридинил)хексахидропироло( 3.4-Ь'1пирол-1 (2Н)карбоксилат

Продуктът от Пример 15Е (0.71 мг, 3,30 ммола) в толуол (33 мл) се обработва с трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) (Pd₂(dba)₃, за предпочитане от Alfa Aesar) (61 мг, 0.10 ммола), 2.2'-бис(дифенилфосфино)-1.гбинафтил (BINAP, за предпочитане от Strem Chemicals) (83 мг, 0.10 ммола). 3бромопиридин (подходящо от Aidrich Chemical Co.,) (0.58 г. 3.70 ммола) и натриев терт-бутоксид (подходящо от Aldrich Chemical Co.,) (0.54 г. 5.60 ммола). След нагряване при 80 ^,JC в продължение на 16 часа, сместа се излива в диетилов етер (100 мл), промива се със солена луга (100 мл). суши се (MgSO₄) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Ci₂). до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (0.87 г, добив 91%). MS (DCi/NH₃) m/z 290 (М+Н)⁺.

Пример ЗОВ (За8,6аЗ)-5-(3-пиридинил)октахидропироло( 3.4-Ь] пирол 4метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример ЗОА (0.87 г, 3.0 ммола) в CH_?Ci₂ (10 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (10 мл). След 1 час разбъркване при стайна температура, сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 10%МеОН/ СН_?С1₂/ 1%NH₄OH), до осигуряване на свободната основа на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (0.45 г. добив 79%). Солта се образува

115 чрез взаимодействие с 4-метилбензолсулфонова киселина и изкристализиране от етанол:етилов ацетат (1:7) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. Ή NMR (CD₃OD 300MHz) δ 1.98-2.11 (m, 1H). 2.38-2.42 (m. 1H), 3.25-3.41 (m, 5H). 3.50 (dd. 3=3.0. 9.0Hz, 1H). 3.87 (dd, 3=3.0,12.0Hz. 1H). 4.42 (t. J=6Hz. 1H). 7.27 (dd. 3= 2. 11Hz. 1H), 7.31 (dd. 3=2.0, 9.0Hz. 1H), 7.96 (dd. 3=2.0. 5.0Hz. 1H). 8.04 (d, 3=3.0Hz. 1H), MS (DCl/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Аналитично изчислено за C^H^NgLlSTsOH: C. 59.08; H_r 6.30; N. 10.85. Установено: C_: 58.89; H. 6.41; N_: 10.96.

Пример 31 (За8,6а8)-5-(5-бромо-3-пиридинил)октахидропироло| 3,4-b] пирол 4-метилбензолсулфонат

Пример 31A терт-Бутилов (За8.6а8)-5-(5-бромо-3-пиридинил)хексахидропироло[3,4Ь]пирол-1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 15Е (0.56 мг. 2.70 ммола) в толуол (27мл) се обработва с трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) (Pd_?(dba)_{? г} за предпочитане от Alfa Aesar) (.50 мг. 0.10 ммола). 2.2-бис(дифенилфосфино)-1.1бинафтил (BINAP, подходящо от Slrem Chemicals) (68 мг. 0.10 ммола). 3.5дибромопиридин (подходящо от Aldrich Chemical Co..) (0.69 г. 2.90 ммола) и натриев терт-бутоксид (подходящо от Aldrich Chemical Co. ) (0.44 г. 4.60 ммола). След нагряване при 80 °C в продължение на 16 часа, сместа се излива в диетилов етер (100 мл), промива се със солена луга (100 мл). суши се (MgSO₄) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO_a, 5% MeOH/CH_?CI₂). до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (0.47 г. добив 47%). MS (DCI/NH₄) m/z 368/370 (М+Н)^т.

1б i юимео όΐό (За8.ьа8)-5-(5-ооомо-3-пиоидинил)Октахидоопиооло1 ъ 4-сипиоол 4-метилоензолсудФОнат i юодуктъг от ί юимео οΐΑ (ϋ.4/ г. ι.όϋ ммола) в CruGu Γιυ μλι се оооаботва с тоисдлуоооцетна киселина и и μλι. След ι час оазбъокване пои стайна температура. сместа се концентрира при) понижено палягапе. Остатъкът се поечиства чоез хооматогоаоия (SiOo. 16%ivieC)H,- CrPCu 1%ΝΗ_{ΟΗ1. до осигуояване на свооодната основа на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (0.32 г. добив 91%). Солта се обоазува чоез взаимодействие с 4-метилбензолсулФонова киселина и изкоистализиоане от етанол:етилов ацетат ίΐ:ΐύ) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на светлокафяво масло. Ή NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 1.982.14 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.25-3.52 (m, 6H), 3.85 (d, J=15.0Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.0Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 268/270 (M+H)\ Аналитично изчислено за

CnHuNaBrel.OTsOH· EtOH: C, 49.38; H, 5.80; N, 8.64. Установено: C, 49.60; H, 5.99; N, 8.83.

Поимер 32 |За5.6а8)-0-(5-метокси-3-пиридинил)ОктахидоопиролоГ3.4-01пирол

4- ме i илбенЗилСулФинат

Пример 32А терт ьутилов (За8.6а8)-5-(5-метокси-3-пиридинил)хексахидоопироло|3.40(пирол-1<2Н)-карбРксилат

Пррдуктът рт Пример 15Е (0.549 г. 2.30 ммола) в толуол (23мл) се обработва с трис(дибензилиденацетонщипаладий(0) (Pd₂(dba)₃. за предпочитане от Alfa Aesar) (43 мг. 0.10 ммола). 2.2'-бис(диФенилФосФином тбинафтил (BINAP. подходящо от Slrem Chemicals) ί58 мг. 0.10 ммола) З-боомо-

5- метоксипиридин от Пример 7А (0.43 г. 2.3 ммола) и натриев терт-бутоксид

117 (подходящо от Aldrich Chemicai Co.,) (0.38 r. 3.90 ммола). След нагряване при 80 С в продължение на 16 часа, сместа се излива в диетилов етер (100 мл). промива се със солена луга (100 мл). суши се (MgSOJ и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂. 5% МеОН,/СН₂С1₂), до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (0.42 г, добив 57%). MS (DCi/NH₃) m/z 320 (М+Н)'.

Пример 32В (ЗаЗ,6аЗ)-5-(5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[ 3.4-Ь] пирол 4-метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример 32А (0.47 г, 1.50 ммола) в CH₂Ci₂ (10 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (10 мл). След 1 час разбъркване при стайна температура, сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂. 10%МеОН/ СН₂С1₂/ 1%NH₄OH), до осигуряване на свободната основа на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (0.22 г. добив 63%). Солта се образува чрез взаимодействие с 4-метилбензолсулфонова киселина и изкристализиране от етанол:етилов ацетат (1:10) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто твърдо вещество. Ή NMR (CD_?OD 300ΜΗζ) δ 2.09-2.12 (m. 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.32-3.55 (m, 6H). 3.85-3.93 (m. 4H). 4.43 (t. J=6.0Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.0Hz, 1H). 7.70 (d, J=2.0Hz. 1H). 7.75 (d. J = 2.0Hz. 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 220 (Μ-ι-Η)^τ; Аналитично изчислено за C._?H₁₇NoO I.OTsOH 1.0 H₂O : C, 55.73; Η. 6.65; N. 10.26. Установено: С. 55.85, Н. 6.89; N. 10.02.

Пример 33 (цис)-3-(3-пиридинил)-3,8-диазобицикло(4.2.0]октан трис(4-метилбензолсулфонат

118

Пример ЗЗА

1-терт Бутилов 4-етилов 3-оксо-1,4-пиперидиндикарбоксилат

Етилов 1-бензил-3-оксопиперидин-4-карбоксилат хидрохлорид (24.16 г, 81.1 ммола) в етанол (250 мл) се обработва с триетиламин (11.3 мл, 81.1 ммола), ди-терт-бутилов бикарбонат (18.6 г. 85.3 ммола) и 10% Pd/C (0.13 г). След разбъркване под Н₂ (1 атм) при 50 °C в продължение на 1 час, сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се филтрува през инфузорна пръст с изплакване с етанол (2x20 мл). филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с диетилов етер (200 мл) и се филтрува отново с изплакване с диетилов етер (2x30 мл). филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (20.6 г, добив 94%).Ή NMR (CD₃OD 300MHz) δ 1.32 (t, J=6.9Hz, ЗН), 1.48 (s. 9H), 2.32-2.26 (m. 3H). 3.5 (t. J=5.7Hz. 1H), 4.0 (br s, 1H), 4.24 (q. J=6.9Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 272 (M-t-H)'; 289 (M + NH₄)⁺.

Пример 33B терт Бутилов 3-хидрокси-4-(хидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат

Продуктът от Пример ЗЗА (10.84 г, 40 ммола) се обработва бавно, в продължение на над 20 минути при 0-10 °C, с натриев борхидрид (9.12 г, 240 ммола). Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква в продългение на 20 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане, обработва се с вода (50 мл) и се екстрахира с хлороформ (2x100 мл). Органичната фаза се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието (8.0 г, добив 86%). ¹Н NMR (CD₃OD, 300ΜΗζ) δ 1 48 (s. 9H). 1.70-1.50 (m, ЗН). 2.90-2.70 (m. 2H), 3.72-3.40 (m, 2H), 4.18-3.90 (m. 4H). MS (DCI/NH₃) m/z 232 (M+H)⁺.

Пример 33C

119 терт Бутилов 34 (метилсулФонил)окси(-4-{[(меТилсулфонил»окси]метил}-1пипеоидинкарбоксилат

Продуктът от Пример ЗЗВ ( 8.0 г. 34.6 ммола» и триетиламин (14.0 г.

138.4 ммола) в пихлорметан (200 мл) се обработват с метансулфонилов хлооид (6.7 мл. 86.5 ммола) при 0 °C. След оазбъркване при стайна температуоа през ношта. сместа се поесича с наситен разтвор на натриев бикарбонат (50 мл) и се екстрахира с дихлорметан (2x100 мл). Събраните екстракти се промиват със солена луга (2x10 мл). сушат (Na^Oj и се концентрират при понижено ,<** налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₃. хексани:етилов ацетат, 50:50), до осигуряване на съединението в заглавието като кафяво масло (7.8 г, добив 58%). Ή NMR (CD.OD. 300 MHz) δ 1.48 (s. 9H). 1.60 (m. 2H). 2.10-2.30 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 6H), 3.90-4.60 (m, 7H); MS (DCI/'NH,) m/z 405 (M + NHJ’.

Поимео 33D терт-БутилРв (цис)-8-бензил-3.8-диазобицикло( 4.2.0( октан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример ЗЗС (5.8 г. 15 ммола) в безводен толуол (100 мл» се обработва с бензиламин (4.8 г, 45 ммола). След кипене на обратен хладник в продължение на 20 часа, сместа се оставя да се охлади до 25 °C. след което се филтрува. филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO,. хексани:етилов ацетат. 40:60). до осигуряване на съединението в заглавието във вид ма кафяво масло (0.73 г. добив 15%). MS (DCi/NH₃) m/z 303 (M+H) .

Пример ЗЗЕ (цис)-8-бензил-3,8-диазобицикло[4.2.0]октан 4-метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример 33D (0.30 г, 1.0 ммол) в етанол (10 мл) се обоаботва с 4-метилбензолсулФонова киселина монохидоат (0.57 г 3 ммола». След нагояване при 80 °C в продължение на 1 час сместа се оставя па се

20

охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се ацеотоопира от изопропилов ацетат.

Пример 33F (цис)-8-бензил-3-(3-пиридинил)-3,8-диазобицикло[4.2.0]октан

Продуктът от Пример ЗЗЕ и 3-бромопиридин се обработват по процедурата в Пример 1Е, с тази разлика, че използваното количество натриев терт-бутоксид е по-голямо (384 мг, 4.0 ммола). Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO_?, хексани:етилов ацетат, 20:80, R_f 0.2). до осигуряване на съединението в заглавието (0.16 г. добив 57%). Ή NMR (CD₃OD, 300MHz) δ 2.04 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m. 1 Η), 3.60 (d. J=12.5Hz. 1H). 3.70 (d. J=12.5Hz, 1H), 3.55 (m. 1H), 3.70 (m, 1H). 7.04 (dad, J=8.8. 3.0. 1.3 Hz, 1H). 7.17 (d, J=4.8 Hz, 1H). 7.80 (dd. J=4.7, 1.3 Hz. IH). 7.84 (d. J=3 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z280 (M+H)\

Пример 33G (цис)-3-(3-пиридинил)-3,8-диазобицикло[4.2.0]октан трис(4-метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример 33F (150 мг, 0.54 ммол) в метанол (10 мл) се обработва с 4-метилбензолсулфонова киселина монохидрат (0.205 г, 1.08 ммола) и 10% Pd/C(0.15 г). След разбъркване под Н_? (1 атм) при 60 °C в продължение на 20 часа, сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се филтрува през инфузорна пръст с изплакване с етанол (2x10 мл). филтратът се концентрира при понижено налягане и кафявият остатък се ацеотропира от изопропанол (10 мл). Полученото твърдо вещество изкристализира от изопропанол/изопропилов ацетат до осигуряване на съединението в заглавието (35.0 мг, добив 9%). ¹Н NMR (CD₃OD 300ΜΗζ) δ 2 10 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.40 (s. 9H), 3.20 (m. 1 Η), 3.46 (m, 1H), 3.70 (dd. J = 11.8. 3.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m. 1H). 4.46 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H). 4.00 (m. 2H).

121

4.20 (m, 1H). 4.95 (m. 1H). 7.24 (d, J=7.8 Hz, 6H). 7.70 (d. J= 8.0 Hz, 6H), 7.84 (dd. J=9.0. 5.7 Hz. 1H). 8.00 (ddd. J=9.3. 3.3, 1.2 Hz. 1H), 8.10 (d. J= 5.4 Hz, 1H). 8.30 (d, J= 3.1 Hz. 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 190 (М + Н)П Аналитично изчислено за Ο„Η₁₅Ν₃ 3TsOH: C. 54.45; Η. 5.57; Ν, 5.95. Установено: С, 54.10; Η. 5.79; N. 5.58.

Пример 35 (ЗаП.6аР)-5-(5-етинил-3-пиоидинил)октахидропироло13.4-Р1 пирол хидрохлорид ДИХИДрОХАОриД

Пример 35А терт ьутилов (зан.6аН)-ь-1ь-| (триметилсилил)етинил|-3пиридинилгхексахидропироло) 3.4-Ь)пиоол-1(2Н)-карооксилат

Продуктът от Пример ЗбА (980 мг. 2.68 ммола) се оооаоотва с етинилтриметилсилан (0.73 мл, 5.2 ммола) в ьезводен имг П5 мл) в присъствието на PdCyPhgPb (94.3 мг, 0.133 ммола). купроиодид (2о.з мг. υ.133 ммола) и триетиламин (1.0 г. 9.9 ммола) при ob-ьо Ό в поодължение на 1 час. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилов ацетат (3x1 UU мл). Органичните фази се съЬират. сушат (Мази.), филтруват се и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂. етилов ацетат;хексани. 1:9), до осигуряване на съединението в заглавието (550 мг, добив 55%). мз (UUI/NH₃) m/z 386 (М+нг.

пример 85В терт ьутилов (Зан,6ай)-5-(5-етинил-з-пиридинил)хексахидропироло| 8.4Ь) пирол-1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 35А (550 мг. 1.42 ммола) в Ьезводен тетрахидрофуран (10 мл) се обработва с тетраоутиламониев флуооид (4 мл. 4 ммола, 1М разтвор в тетрахидрофуран) при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворът се концентрира при понижено налягане и

122 остатъкът се пречиства чрез хроматография ibiO,. етилов аиетат:хексани. 1:4). до осигуряване на съединението в заглавието (280 мг. цооив ьз%1.

Пример 350 (оан.ьак)-5-(5-етинил-о-пиридинил)октахидропироло( 0,4-0] пиоол

Продуктът от Пример 35В (280 мг. 0.89 ммол) се оооаоотва по процедурата от Пример 14J до осигуряване на съединението в заглавието (ΐόο мг. добив 94%). Ή NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2.05 (m. 1H). 2.35 (m. 1H). 3.45 (m. 6H), 3.92 (dd, J=12, 1.5Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.45 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.18 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.25 (m, 1H); MS (DCI/NH,) m/z 214 (M+H)\ Аналитично изчислено за Ο₁₃Η₁₅Ν₃·2ΗΟΙ· 0.25Η,Ο: С, 53.64; Η, 5.80; Ν, 14.14. Установено: С, 53.53; Η, 6.06; Ν, 14.36.

Пример 36 (ЗаН,баН)-5-(5-0ромо-3-пиридинил)октахидропироло( 3,4-о]пиоол

ДИХйшрОХлОрИД

Пример 36А терт Ьутилов (ЗаЙ,баН)-5-(о-бромй-3-пиридинил)хексахидропиооло1 о.4Ь| пиоол-1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 14Н (910 мг,4.3 ммола) и 3,5-дибромопиоидин (1.0 г. 4.3 ммола) се обработва съгласно процедурата от Примео it до осигуряване на съединението в заглавието (520 мг, добив 33%). MS (ϋύί/ΝΗ.ι m/z 370 (Μ+Н) л

Пример 36Β (Зак.6аН)-5-(5-бромо-3-пиридинил)октахидропироло|3.4-Ь1пиоол

123

Продуктът от пример 36А (210 мг. 0.57 ммола) се обработва съгласно процедурата от Пример 14J до осигуряване на съединението в заглавието (169 мг. добив 87%). Ή NMR (CD₃OD. 300ΜΗζ) δ 2.05 (m. 1H), 2.35 (m. 1H). 3.45 (m. 6H). 3.92 (dd. 3=12.1. 1.5 Hz. 1H). 4.45 (ΐ. J=6 Hz, 1H), 7.95 (a. 3=3 Hz. 1H). 8.18 (d, J=3 Hz. 1H), 8.32 (d. J=lHz, 1H); MS (DCl/NHj m/z 270 (M+H)'. Аналитично изчислено за C..H..BrN₃ 2HC1: C. 38.69: H. 4.69: N. 12.31. Установено: C. 38.38: H, 4.73; N. 12.17.

Пример 37 5-((ЗаН.6ан)хексахидропиооло[3.4-о|пиоол-5(1Н)-ил)никотинонитоил

Пример37A

З-бромо-5-цианопиридин

Фосфорен оксихлорио (5 мл) се добавя към 5-6оомоникотинамид <2 г Ю ммола. Avocaao Research Chemicais. Ltd.) и сместа се нагрява до температурата на кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се оставя да се охлади бавно до стайна температура, излива се в лед (100 г) и се екстрахира с етилов ацетат (ЗхЮО мл). Събраните екстракти се промиват последователно с воден разтвор на амониев хидрохлорид и вода, сушат се (M'gSOj филтруват се и филтоатът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂. етилов ацетат:хексани. 1:1), до осигуряване на съединението в заглавието (1.5 г. добив 82%). MS (DCl/NHa) m/z 184 (M + H)'. .

Пример 37B терт-ьутилов (ЗаН,6ан)-5-(5-циано-3-пиридинил)хексахидропироло( 3,4ь] пирол-1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 14Н (1.7 г, 8 ммола) и З-бромо-5-цианопиридин (1.46 г, 8 ммола) от Пример 37А се обработват съгласно процедурата, описана в Пример 1Е, co осигуряване на съединението в заглавието (600 мг, добив 24%). MS (DCI/NHJ m/z315(M+H)*.

2k

Пример 3/C 5-((ЗаН.6анжексахидропироло(3.4-Р]пиррл-5(1Н)-ил)никотинонитрил фумарат

Продуктът от Пример 37Б (300 мг. 0.95 ммола) в етанол (8 мл) се обработва с//NHCi в 1.4-диоксан (2 мл, 8 ммола) в продължение на 4 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO_?, СН₃С1₂:метанол;МН_лОН_(япд,, 94:5:1). до осигуряване на свободна основа (100 мг. добив 42%). Свободната основа се разтваря в 10% метанол/диетилов етер (35 мл) и се сбработва с разтвор на фумарова киселина (65 мг, 0.56 ммола) в 10% метанол/диетилов етер (10 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, утайката се изолира чрез филтруване и се суши при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието (154 мг, добив 83%). Ή NMR (CD₃OD 300ΜΗζ) δ 2.05 (m. IH), 2.35 (m. IH). 3.45 (m. 6H). 3.90 (dd, J = 12. 1.5Hz. IH). 4.45 (t, J = 6Hz. 1H). 6.68 (s, 2H). 7.45 (m, IH), 8.25 (d, J=1.5 Hz, IH). 8.35 (d. J=3Hz. IH). MS (DCi/NH₃) m/z 214 (M+H)^-; Аналитично изчислено за C₁₃H₁₄N₄ С.Н₄О_Л: С. 58,12; Н. 5.44; N, 16.95. Установено: С. 58.20; Н, 5.49; N. 17.00.

Пример 38 (цис)-3-(3-пиридинил)-3,6-диазобицикло[3.2.0]хептан бис(4-метилбензолсулфонат)

Пример 38А ьензилов 2,2-диметоксиетилкарбамат

Бензилов хлороформат (231.3 г, 1.3 ммола) се добавя постепенно към смес на аминоацеталдехиден диметилацетал (152.0 г, 1.3 мола) в толуол (750 мл) и воден разтвор на NaOH (72.8 мг, 1.82 мола; в 375 мл вода) при 10-20 С. След като добавянето приключи, сместа се разбърква при стайна температура над 4 часа. Органичният слой се отделя, промива се със солна луга (2x100 мл) и се концентрира до осигуряване на съединението в

125 заглавието във вид на масло (281 5 г, добив 90%) Ή NMR (СОСЦ , 300MHz) δ 3.33 (t, J=6.0Hz. 2H). 3.39 (s. 6H). 4.37 (t. J= 6.0Hz. 1H). 5.11 (s. 2H). 7.30 (m. 5H). MS (DCi/NH₃) m/z 257 (M+NHj’, 340 (M+H)'.

Пример 38B

Бензилов алил(2,2-диметоксиетил)карбамат

Продуктът от Пример 38А (281.0 г. ί.'ιο мола) в безводен толуол (1.0 л) се обработва с твърда КОН (291.2 г. 5.20 мола) и триетилбензиламониев хлорид (4.4 г, 0.02 мола). Добавя се разтвор на алилов бромид (188.7 г, 1.56 мола) в толуол (300 мл) на капки за 1 час при 20-30 °C. Сместа се разбърква през нощта при стайна температура, след което се добавя вода (300 мл) 20 мин при 20-30 ‘С. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с толуол (2x300 мл). Органичните фази се събират, промиват се със солена луга (2x100 мл). сушат се (К₂СО₃). филтруват се и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на масло (315.6 г, добив 96%) Ή NMR (MeOH-d.,_: 300ΜΗζ) δ 3.32 (s. ЗН). 3.37 (m 5H) 3.97 (d_: J=5.4 Hz 2H), 4.50-4.40 (m. 1H)_; 5.15 (m. 4H), 5.75 (m. 1H). 7.23 im. 5H> . MS (DCi/NH.) m/z 297 (M+NH₄)\ 280 (M+H)'.

Пример 38C

W Бензилов алил(2-оксоетил)карбамат

Продуктът от Пример 38В (314.0 г.1.125 мола) се обработва с мравчена киселина (88%, 350 мл) при стайна температура и се разбърква 15 часа. Поголямата част от мравчената киселина-се отстранява чрез концентриране при понижено налягане и 40-50 °C. Остатъкът се екстрахира с етилов ацетат (3 х 500 мл). Събраните екстракти се промиват със солена луга, докато промивната течност достигне рН=6-7. Органичната фаза се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на слабожълто масло (260.0 г, добив 99%). Ή NMR (CDCI₃. 300ΜΗζ) δ 3 20 (m. 1H) 3 97 (m 2H) 4 Ю

126 (гп. in). 5.W im. 4H). b.7b im. IH). Z.4b im. bH). 9.50 id. 0=6.4 Hz. ΊΗ). MS (DCi/NHJ m/z 234 (М + Н)'.

Пример 38D

Бензилов алил) 2-(хидроксиимино)етил]кар6амат

Продуктът от Пример 380 (260 г. 1.Ί15 ммола) в ацетонитрил (1.50 л) се обработва с натриев ацетат трихидрат (170.6 г, 4.41 мола, в 0.75 лдестилирана вода) и NHoOH хидрохлорид (98.0 г, 4.41 мола) под N,. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа, /четливите вещества се отделят при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с етилов ацетат (2 х 750 мл).Събраните органични фази се промиват със солена луга докато промивната течност достигне рН=7. Органичната фаза се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на масло (271 г. добив 98%). Ή NMR (MeOH-d_z. 300ΜΗζ) δ 3.94 (m, 2H), 3.98 (d. J=5.5 Hz IH). 4.17 (d J=4.4 Hz, 1H), 5.30 (m. 4H), 5.60 (m, 1H). 7.40 (m. 5H). MS (DCi/NH₃) m/z 266 (M + NHj^T,249 (M + H)^T.

Пример 38E

Бензилов (цис)-3-амино-4-(хидроксиметил)-1-пиролидинкарбоксилат

Разтвор на продуктът от Пример 38D (240 г. 0.97 мола) в ксилол (1.0 л) се кипи на обратен хладник под N_? в продължение на над 10 часа. Полученият кафяв разтвор се охлажда до 10-15 °C и също под N₃ се добавя оцетна киселина (1.0 л). Добавя се постепенно цинк на прах (100 г, 1.54 мола) и сивата смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Сместа се филтрува и към филтратът се добавя вода (1.0 л). Този филтрат се разбърква 10 минути и кафявият органичен пласт се отделя. Водната фаза се промива с ксилоли (4 х 400 мл), след което се концентрира при понижено налягане до приблизителен обем 200 мл. Този остатък се алкализира до pH 910 чрез внимателно добавяне на наситен разтвор на Na^COn. Получената бяла

127 утайка се отстранява чрез Филтруване и филтратът се екстрахира с CHCL (3 х 600 мл). Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на Na-CO~ (2 х 50 мл) и се сушат над безводен Na₂CO_?. Сместа се филтрува през къса колона от инфузорна пръст и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на слабо жълто масло (145 г, добив 60%). Ή NMR (MeOH-d,. 300ΜΗζ) δ 2.40 (m. 1H). 3.30 (m 2H). 3.80-3 50 (m 5H) 5.10 (s. 2H), 7.35 (m, 5H). MS (DCI/NH₃) m/z 251 (M+H)7

Пример 38F

Бензилов (цис)-34(терт-бутоксикарбонил)амино]-4-(хидроксиметил)-1пиролидинкарбоксилат

Продуктът от Пример 38Е (7.0 г. 28 ммола) в етанол (50 мл) се обработва с 5% NaOH_(soa! разтвор (10 мл) и ди-терт-бутилов бикарбонат (10.9 г, 50 ммола) при стайна температура и се оставя да се разбърква през нощта. Голямото количество етанол се отстранява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с етилов ацетат (2 х 100 мл). Екстрактите се събират, промиват със солена луга (2 х 20 мл) и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI_?.MeOH. 95:5. R,. 0.5) до осигуряване на съединението в заглавието (7.5 г добив 77%). Ή NMR (MeOHd₄_. 300MHz) δ 1.5 (brs. 9H). 2.50 (m. 1H). 3.25 (m. 1H). 3.40 (m. 1H), 3.60 (m. 4H)_r 3.60 (m, 4H), 4.32 (m. 1H). 5.10 (s, 2H)_r 7.30 (m, 5H): MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+NH₄)⁺.351 (M + H)\

Пример 38G

Бензилов (цис)-3-[ (терт-бутоксикарбонил)амино]-4{[ (метилсулфонил)окси]метил}-1-пиролидинкарбоксилат

Продуктът от Пример 38F (4.80 г. 13.7 ммола) в СН_?С1₂ (60 мл) се обработва с триетиламин (2.77 г 27.4 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура над 5 минути, охлажда се до под -10 С. след което се

128 обработва с метансулфонилов хлорид (1.73 г. 15.1 м.мола) в СН_?С!_? (10 мл) на капки за над 10 минути. Полученият кафяв разтвор се разбърква 1 час при стайна температура и се пресича с вода (10 мл). Получените пластове се разделят и водната фаза се екстрахира с СН₂С1₂ (2 х 50 мл). Събраните органични фази се промиват със солена луга (2 х 20 мл), сушат се над Na₂SO₄, филтруват се и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на тъмно кафяво масло (4.38 г добив 75%). Ή NMR (MeOHd₄. 300MHz) δ 1.48 (s. 9H). 2.80 (m, 1H), 3.08 (s, 3H). 3.30 (m, 1H), 3.42 (m. IH), 3.70 (m, 2H), 4.20 (m. IH), 4.40 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30 (m_: 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 446 (M + NHJ \ 429 (M + H)^T.

Пример 38H

Бензилов (цис)-3-амино-4-{[ (метилсулфонил)окси1метил}-1пиролидинкарбоксилат

Продуктът от Пример 38G (4.30 г.10.0 ммола) в CH₂CI₂ (5 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (5 мл) при стайна температура над 1 час. Сместа се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на тъмно кафяво масло, което се използва директно в следващия етап без пречистване. ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300MHz) δ 3.05 (m. 1H) 3.15 (s. ЗН), 3 44 (m. 1 Η), 3.85-3.62 (m, ЗН), 3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1H). 4.46 (m. 2H). 5.15 (s. 2H). 7.36 (m. 5H); MS (DCI/NHa) m/z346 (M+NH₄)⁺, 329 (M+H)'.

Пример 38I

З-Бензилов (цис)-б-терт-бутил 3,6-диазабииикло| 3.2.0]хептан-3.6дикарбоксилат

Продуктът от Пример 38Н в етанол (25 мл) се обработва с 5% воден разтвор на NaOH (-25 мл, рН>10) 10 часа при 60 'С. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, след което се обработва с ди-теот-бутилов бикарбонат (2.40 г, 11 ммола). Разбърква се през ношта при стайна

129 температура, летливите .вещества се отстраняват при понижено налягане и водният остатък се екстрахира с СНС1₃ (3 х 50 мл). Събраните органични фази се промиват със солена луга (2 х 20 мл), концентрират се и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂Ci₂:MeOH, 95:5:1. R_f. 0.5) до осигуряване на съединението в заглавието (3.2 г, добив 96% за етапи 38Н и 381). Ή NMR (MeOH-d₄ 300ΜΗζ) δ 1.46 (brs, 9H). 3.10 (m, 2H). 3.25 (m, 1H), 3.46 (m, 1 Η), 3.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.05 (m. 2H). 4.68 (dd, J=6.3, 4.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m, 5H); MS (DCi/NH₃) m/z 350 (M+NH₄)\ 333 (M+H)^T.

Пример 38J терт-Бутилов (цис)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан-6-карбоксилат

Продуктът от Пример 38! вметанол (30 мл) се обработва с 10% паладий върху активен въглен (0.23 г) и се разбърква 10 часа при стайна температура под Н₂ (1 атм). Катализаторът се отстранява чрез филтруване през инфузорна пръст и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (1.27 г. добив 92%). Ή NMR (MeOH-d₄,

300MHz) δ 1.46 (s, 9H), 2.47 (dd. J=12.9. 3.7 Hz, 1H). 2.64 (dd. J = 12.2. 5.7 Hz. 1H),

2.95 (m, 1H), 3.05 (d. J=12.2 Hz, 1H), 3.24 (d, 3=12.5 Hz. iH). 3.46 (m. 1H), 3.95

(m, 1H), 4.64 (dd, J=6.1, 3.8 Hz. 1H); MS (DCi/NH₃) m/z 216 (M + NH₄)’, 199 (M+H)⁺.

Пример 38K терт-Бутилов (цис)-3-(3-пиридинил)-3.6-диазабицикло{ 3.2.0) хептан-6карбоксилат

Продуктът от Пример 38J (150 мг, 0.75 ммола) и 3-бромопиридин се обработват съгласно процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO_?. СН₂С1_?:МеОН. 95:5. R.. 0.3) до осигуряване на съединението в заглавието (110 мг. добив 53%) след което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване Ή NMR (MeOH-d₄

30

300MHz) δ 1.50 ( s. 9H). 2.88 (m, 1H). 3.00 (dd, J=1,0.2. 6.5 Hz. 1H), 3.25 (m, 1H), 3.60 (m, 1H). 3.82 (a. J=10.2 Hz, 1H). 3.97 (m. 1H). 4.08 (m, 1H). 4.84 (dd. J=6.8, 4.1 Hz. 1H), 7.30 (m. 2H). 7.82 (m. 1H), 8.10 (m, 1H); MS (DCl/NH₃) m/z 293 (M+NH₄)\ 276 (M+H)’.

Пример 38L (цис)-3-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[ 3.2.0]хептан бис(4метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример 38К (100 мг, 0.36 ммола) в етанол(10 мл) се обработва с 4-метилбензолсулфонова киселина монохидрат (144 мг, 0.76 ммола) при 80 °C и се разбърква 6 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разрежда със загрят метил терт-бутилов етер (20 мл) и се разбърква при стайна температура 10 часа. Утайката се изолира чрез филтруване и се суши при понижено налягане при 40-50 С до осигуряване на съединението в заглавието (140 мг, добив 86%). Ή NMR (MeOH-d., 300ΜΗζ) δ 2.40 (s, 6Η), 3.28 (dd, J=10.9, 6.4 Hz, 1H). 3.40 (dd, J = 12.9. 5.5 Hz. 1H). 3.60 (m. 1H), 3.78 (dd,J=11.1,5.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.8 Hz. 1H), 4.28 (d. J= 12.9 Hz. 1H), 4.30 (m, 1H), 5.14 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.68 (0. J=8.1 Hz, 4H), 7.88 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1H), 8.02 (ddd. J=9.1. 2.7, 1.3 Hz. 1H). 8.20 (a. J=5.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.0 Hz, 1H); m/z 176 (M-i-Hp. Аналитично изчислено за C₁₀H₁₃N₃ 2.4TSOH H₂O : C, 53.07; Η, 5.68; N, 6.93. Установено: C, 52.99: Η. 5.23; N, 6.62.

348896 Пример 39 (цис)-6-(3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[ 2.3-cj пиридин дихидрохлорид

Пример 39А

З-Ам и но-4-метил п и ри д и н

131

2-Хлоро-3-нитро-4-метилпиридин (4.0 г. 23.2 ммола) в метанол се обработва с 10% паладий върху активен въглен (2 г) и безводен натриев ацетат (2.14 г, 26 ммола) и се разбърква 45 минути под Н_? (4 атм) и при стайна температура. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието (2.5 г, добив 100%). MS (DCi/NH₃) m/z 109 (Μ + Η) \

Пример 39Β теот-Бутилов 4-метил-З-пиРидинилкарбамат

Продуктът от Пример 39А (300 мг, 2.8 ммола) в тетрахидрофуран (10 мл) се обработва с натриев бис(триметилсилил)амид (5.5 мл, 1М разтвор на тетрахидрофуран) при стайна температура, последвано от добавка на дитерт-бутилов бикарбонат (605 мг, 2.8 ммола). Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етилов ацетат (100 мл) и вода (20 мл). Органичният слой се отделя, суши се (MgSOj и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, етилов ацетат:хексани, 3:7) до осигуряване на съединението в заглавието (400 мг. добив 69%). MS (DCi/NH₃) m/z 209 (М+Н)\

Пример 39С терт-Бутилов 2-хидрокси-2,3-дихидро-1Н-пироло[2,3-с]пиридин-1-карбоксилат

Продуктът от Пример 39В (900 мг, 4.32 ммола) в тетрахидрофуран (20 мл) се охлажда до -40 °C и се обработва с п-бутиллитий (5.4 мл, 1.6М разтвор в хексан, 8.6 ммола, при -40 ' С. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура над 2 часа, след което се добавя Ν,Ν-диметилформамид. Реакционната смес се разбърква 0.5 час, излива се във вода (20 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слои се отделя, суши се (MgSOj и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се поечиства

132 чрез хроматография (SiCK етилов ацетат:хексани, 1:4) до осигуряване на съединението в заглавието (600 мг. добив 60%), MS (DCl/NH₃) m/z 237 (M+H)’.

Пример 39D терт-Бутилов 1 Н-пироло{ 2,3-с] пиридин-1 -карбоксилат

Продуктът от Пример 39С (1.5 г, 6.4 ммола) и триетиламин (1.6 г. 15.8 ммола) в метиленхлорид (50 мл) се обработва с метансулфонилов хлорид (0.54 мл, 7 ммола). След разбъркване в продължение на 18 часа при стайна температура, реакционната смес се пресича с вода (20 мл» и се екстоахиоа с етилацетат (3 х 100 мл). Органичният слой се отделя, суши се (MaSOj и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO?. етилов ацетат:хексани, 1:4) до осигуряване на съединението в заглавието (1.05 г. добив 79%). MS (DCi/NH_?) m/z 219 (M+H)’.

Пример 39E терт-Бутилов 2,3-дихидро-1 Н-пироло[2,3-с jпиридин-1 -карбоксилат

Продуктът от Пример 39D (360 мг, 1.65 ммола) в метанол (10 мл) се обработва с 10% паладий върху активен въглен (750 мг) и се разбърква под Н_? (4 атм) в продължение на 3 дни. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието (240 мг,, добив 64%). MS (DCI/NH₃) m/z 227 (M+H)'.

Пример 39F терт-Бутилов 6-(3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло) 2.3-с)пиридин-1 карбоксилат

Продуктът от Пример 39Е (226 мг. 1.0 ммол) и 3-бромопиридин (158 мг. 1.0 ммол) се обработва по процедурата, описана в Пример 1Е,до осигуряване на съединението в заглавието (60 мг. добив 20%). MS (DCl/NH„) m/z 304 (M+H)’.

133

Пример 39G , (цис)-6-(3-пиридинил)октахидро-1Н-пироло[2,3-с]пиридин дихидрохлорид

Продуктът от Пример 39F (60 мг, 0.19 ммола) се обработва по процедурата, описана в Пример 14J. до осигуряване на съединението в заглавието (37 мг. добив 71%). ¹Н NMR (CD3OD. 300ΜΗζ) δ 1.70 (m. 1H). 2.0 (m. 2H), 2.3 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.1-4.0 (m, 7H), 7.85 (dd, J=9, 6Hz, 1H), 8.18 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 8.42 (d, J=3 Hz,1H); MS (DCI/NHJm/z 204 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за C13H₁₇N₃*2HCI : C, 52.12; H, 6.87; N, 15.20. Установено: C, 51.87; H, 6.88; N, 15.04.

Пример 40 (цис)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(3.2.0]хептан фумарат

Пример 40А

Бензилов (цис)-3.6-диазабицикло{3.2.0]хептан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 38I (1.0 г. 6.92 ммола) в СН_ОС1, (5 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (5 мл) пои стайна температура 1 час. Сместа се концентрира и остатъкът се разоежда с CHCi₃ (50 мл). Кафявият хлороформен разтвор се промива с наситен воден разтвор на NaHCO₃ (2 х 20 мл), рН=8-9), със солена луга (5 мл) и се суши (MgSOJ, филтрува се и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на кафяво масло (0.64 г добив 97%). което се използва в следващия етап без пречистване. Ή NMR (МеОН-d,. 300ΜΗζ) δ 3.30-3.16 (m. ЗН) 3.36 (m, 1H), 3.80 (m, ЗН), 4.45 (dd. J=6.4, 4.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m. 5H); MS (DCI/NH₃) m/z * r

250 (M+NH₄)\233 (M+H)\

Пример 40B

Бензилов (цис)-6-(3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.0]хептан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 40А (230 мг, 1.0 ммол) и 3-бромопиридин се обработват съгласно процедурата, описана в Примео 1Е. Суоовият продукт се

134 пречиства чрез хроматография (SiO₂. CH₂Ci_?:MeOH. 95:5, R_f. 0.3) до осигуряване на съединението в заглавието (130 мг, добив 42%) Ή NMR (MeOH-d₄. 300MHz) δ 3.24 (dd, 3=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H)_T 3.40 (m, 1H). 3.65 (dd, 3=7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (m. 1H). 5.10 (m, 2H), 6.90 (m. 1H). 7.24 (m. 3H). 7.35 (m. 2H), 7.73 (d. 3=2.7 Hz, 1H). 7.86 (d. J=4.7 Hz, 1H); MS (DCI/NHg) m/z 310 (M+H)⁺.

Пример 40C

6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан

Продуктът от Пример 40В (120 мг, 0.39 ммола) в МеОН (10 мл) се обработва с 10% паладий върху активен въглен (120 мг) и се разбърква 2 часа при стайна температура под Н₂ (1 атм).Сместа се филтрува и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на кафяво масло (65 мг, добив 94%). ¹Н NMR (МеОН-d^ 300ΜΗζ) δ 2 55 (dd, 3=12 9. 3.4 Hz 1H), 2.72 (dd, 3=12.6. 6.5 Hz. 1H), 3.20 (m. 2H). 3.63 (dd. 3 = 7.5, 3.4 Hz, 1H). 3.90 (t, 3=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd. 3=6.1, 3.4 Hz, 1H). 6.88 (ddd. 3=8.5. 3.1. 1.4 Hz. 1H). 7.18 (dd, 3=8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d. 3=3.0 Hz. 1H). 7.83 (dd. 3=4.7. 1.3 Hz. 1H). m/z 176 (M + H)⁺.

Пример 40D (цис)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло{3.2.0]хептан фумарат

Продуктът от Пример 40С (65 мг, 0.37 ммола) се обработва с фумарова киселина (46.4 мг, 0.4 ммола) в метанол/изопропилацетат (1:10 об./об.. 20 мл). Сместа се разбърква при стайна температура през нощта. Утайката се събира чрез филтруване и се суши при понижено налягане и температура 4050 °C до осигуряване на съединението в заглавието (47 мг, добив 44%). Ή NMR (MeOH-d₄, 300MHz) δ 3.18 (dd, 3=12.6, 3.4 Hz. 1H). 3.35 (m. 1H). 3.46 (m. 1H). 3.75 (m, 3H). 4.04 (t, 3=7.5 Hz. 1H). 4.90 (m. 1H). 6.58 (s. 2H). 7.04 (Odd. 3 = 8.2. 2.7, 1.3 Hz, 1H). 7.27 (dd. 3=8.2. 4.8 Hz. 1H). 7.87 (d. 3 = 2.7 Hz. 1H). 7.95 (dd.

0=4.8, 1.1

Hz, . 1Н); m/z. 176 (М+Н’Г. Аналитично изчислено за

N. ’2.69. Установено: С, ! iDHWiep 41 <цис)-6-(6-хлоро-3-пиридичил)-3.6-диг

Поимер 4i А

т«рт-Ьутилоа (цис)-3-(6-хлоро-3-лиридинил'ь3.6'-2иазабицикло[3.2.и!хепт2.ч· карооксилат

Продуктът от пример 38·..' (150 мг. 0.75 ммола) и 5-боомо-2 хлоропиридин сз обрасотват съгласно процедурата. описана в Примео 1Е.

Суровият ποοηνκτ се почиства час-з ацетат, 50.50. R·. O.oi до осигуряване >

съединението з заглавието (150 добив 48%). -Η NMR (МеОН-сО 300ΜΗζι 6

1Н),

Н-й. 3.77 if*

*. *-4

/.85(1 '4·*'

Примез 41В (иис)<

•(6>хлоро-3-пиридинил)-3.6-диазабициклц^г3.2.01хептан :радуктът от ί !ример

38К (ЮО мг. С-.ЗО ммола)

CS обра?

тза с трифлуороиетна киселина (5 мл) при стайна температура и се

ОСТДЕ

Сместа се концентрира и кафявият остатък се неутг лзира до рН=9 с 5% NaOH. Сместа се екстрахира с СНСо (3 х 50 мл) и събр;

загл’

•.те органични фази се концентрират до осигуряване на съединението в зто във вид на кафяво масло (90 мо добив 90%). Ή NMR (MeOH-d_4:

2нр ··} Г;·

и. j=8.i Hz. 1 Hl 4.58 (dd,

300

136

J=6.8. 4.7 Hz. 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 2H), , 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H); MS (DCl/NH₃) m/z 229 (Μ+2+ΝΗ.Γ, 227 (M+NHJ/

Пример 41C (цис)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан фумарат

Продуктът от Пример 41В (90 мг, 0.43 ммола) се обработва с фумарова киселина (53.0 мг, 0.47 ммола) съгласно процедурата, описана в Пример 40D, до осигуряване на съединението в заглавието (100.2 мг, добив 73%). Ή NMR (MeOH-d₄, 300ΜΗζ) δ 3.05 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, IH), 3.15 (dd. J = 12.2. 5.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (dd. J=9.9. 5.8 Hz, IH). 3.90 (d, J=10.5 Hz. IH). 4.16 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.2, 8.5 Hz, IH), 5.00 (dd, J=6.1. 5.7 Hz, IH). 6.68 (s. 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz. 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 229 (M+2+NH₄)^T, 227 (М+NHJ/ Аналитично изчислено за C₁₀H₁₃CIN_? 0.5C₄H₄O₄ 0.5H₂O : C, 52.09; H, 5.46; N, 15.18 Установено: C. 50.31; H, 4.92; N, 14.41.

Пример 42 (цис)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло)4.2.0|октан бис(4метилбензолсулфонат)

Пример 42А терт-Бутилов (цис)-3-(бензиламино)-4-(хидроксиметил)-1пиперидинкарбоксилат

Бензиламин (17.8 г, 0.166 мола) и продуктът от Пример ЗЗА (41.0 г. 0.151 мола) в смес от оцетна киселина (27.3 г. 0.454 мола) и СН_?О_? (600 мл) се обработва постепенно за над 30 минути с твърд NaBH₃CN (96.2 г, 0.454 мола). Сместа се разбърква 18 часа при стайна температура. Добавя се вода (200 мл) и органичната фаза се отделя, суши (MgSO₄), филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на масло (40 г).

137

Полученото масло се разтваря в тетрахидрофуран (300 мл) и се обработва с LiAIH₄ (1М в THF, 121 мл, 121 ммола) при 0 °C. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква 2 часа, след което се пресича чрез внимателно добавяне на излишък от Na₂SO₄ ЮН₃0. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението във вид на масло (28.2 г, добив 58%), което се използва в следващия етап без пречистване. MS (DCI/NH₃) m/z 321 (М+Н)^т.

Пример 42В терт-бутилов (цис)-3-амино-4-(хидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат

Продуктът от Пример 42А (28.2 г, 0.088 мола) в етанол (400 мл) се обработва с 10% паладий върху активен въглен (2 г) и сместа се разбърква 4 часа при температура 50 °C под Н_? (1 атм). Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието (18 г, добив 89%). MS (DCi/NH₃) m/z 231 (М + Н)^т.

Пример 42С терт-бутилов (цис)-8-[ (2-нитрофенил)сулфонил]-3,8-диазабицикло{4.2.0]октан3-карбоксилат

Разтвор на продуктът от Пример 42В (11.2 г. 48.7 ммола) в триетиламин (14.8 г, 146 ммола) и CH_?Cl_? (500 мл) се обработват с 2нитробензолсулфонилов хлорид (23.6 г, 107 ммола) и сместа се разбърква 16 часа при стайна температура. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се усвоява в етанол (150 мл), след което се обработва с калиев карбонат (7.4 г, 53.6 ммола). Разбърква се 40 часа при стайна температура, твърдите частици се отстраняват чрез филтруване и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието (6.1 г, добив 30%). MS (DCl/NHn) m/z 415 (M + NH.)

138

Пример42D

Бензилов (цис)-8-| (2-нитрофенил)сулфонил]-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 42С (1.25 г, 3.2 ммола) в CH₂Ci₂ (20 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (20 мл) и разтворът се разбърква 1 час при стайна температура. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се усвоява в 5% NaOH (10 мл). след което се екстрахира с СНС1₃ (10 х 10 мл). Събраните органични фази се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в CH₂Ci₂ (20 мл) и се обработва с триетиламин (0.26 г. 2.6 ммола) и бензилов хлороформат (0.41 г, 2.4 ммола) при ΰ °C. Сместа се разбърква 2 часа при стайна температура, след което се промива внимателно с IN HCi (10 мл) и наситен NaHCO₃ (10 мл). Органичната фаза се суши (MgSOj, филтрува се и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието (0.71 г, добив 83%). MS (DCi/NH₃) m/z 449 (M+NHJ .

Пример 42Е

Бензилов (цис)-8-(терт-бутоксикарбонил)-3,8-диазабицикло|4.2.0]октан-зкарбоксилат

Продуктът от Пример 42D (3.1 г. 7.2 ммола) в DMF (25 мл) се обработва с К₂СО₃ (2.98 г, 21.6 ммола) и тиофенол (0.95 г, 8.6 ммола) и се оставя да се разбърква 16 часа при стайна температура. Сместа се обработва с ди-тертбутилов бикарбонат (3.14 г, 14.4 ммола) и се оставя да се разбърква допълнително 4 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с диетилов етер (Ί00 мл), промива се със солена луга, суши се (MgSOj филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, метанол:CH₂Ci_? . 3:97) до осигуряване на съединението в заглавието (1.45 г, добив 58%). MS (DCi/NH₃) m/z 347 (M + H)’.

Пример 42F

139 терт-бутилов (цис)- 3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-карбоксилат

Продуктът от Пример 42Е (190 мг, 0.50 ммола) в метанол (10 мл) се обработва с 10% паладий върху активен въглен и сместа се разбърква 4 часа при температура 40-45 °C под Η, (1 атм). Сместа се филтрува и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието (60 мг, добив 60%). MS (DC1/NH3) m/z 213 (М + Н) л

Пример 42G терт-бутилов (цис)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8карбоксилат

Разтвор на продуктът от Пример 42F (0.32 г. 1.50 ммола) в толуол (15 мл) се обработват с 2-хлоро-5-бромопиридин (0.319 г, 1.70 ммола), Pd_?(dba)₃ (0.22 г, 0.03 ммола), BINAP (0.038 г. О.ОЮммола) и натриев терт-бутоксид (0.29 г, 3.0 ммола) и реакционната смес се нагрява 6 часа при температура 80 °C. Реакционната смес се излива в диетилов етер (150 мл). промива се със солена луга (Ю0 мл), суши се над MgSO. и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Ci₂) до осигуряване на жълто масло (0.257 г, добив 53%). MS (DC1/NH3) m/z 324 (M+H)'.

Пример 42Н (цис)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.8-диазабицикло[ 4.2.0] октан бис(4метилбензолсулфонат)

Продуктът от Пример 42G (0.25 г, 0.8 ммола) в CH₂Ci₂ (10 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (Ю мл) и разтворът се разбърква 1 час при стайна температура. Сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO_?. 10% метанол/ CH₂Ci₂/1%NH.OH) до осиг7ряване на жълто масло (0 185 г. добив 83%). Ьис(4ι4ο метилбензолсулфонат) солта се образува при получаване на пяна/масло. »

Ή NMR (МеОН. 300ΜΗζ) δ 1.88-1.98 (m, 1Η), 2.04-2.19 (m, 1Н), 2.83-2.96 (m. 1Н). 3.21-3.48 (m. 4Н). 3.76-3.87 (m. 2Н), 4.25-4.33 (m, IH), 7.18-7.29 (m, 2H). 7.86 (a. J=3.0 Hz. IH): MS (DCl/NH_?) m/z 224 (M+H)7 Аналитично изчислено за C,.H.,N₃Ci l.2TsOH 1.2ΪΡΑ: C_: 55.18; H. 6.49; N, 7.60. Установено: C. 55.07: H. 6.16: N. 7.23.

Пример 43 (Зан.6аН)-5-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-о]пирол

Примео 43А терт-Бутилов (Зак,6аН)-5-(6-бромо-5-метокси-3-пириаинил)хексахидропироло) 3.4-0]пирол-1(2Н)-карбоксилат хидрохлорид

Продуктът от Пример 29А (260 мг. 0.81 ммола) при 0-5 “С в ацетонитрил (8 мл) се обработва с N-бромосукцинамид (215 мг, 1.2 ммола), охладен предваоително до 0-5 °C в ацетонитоил (4 мл). Сместа се оставя да се загрее до стайна температура повече от час, след което се концентрира пои понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, диетилов етер:хексани 3:7) до осигуряване съединението в заглавието (200 мг. добив 63%). MS (DCl/NHg) m/z 398 (М+Н)^т.

Пример 43В терт-Ьутилов (ЗаН,6аР)-5-(6-бромо-5-мет0кси-3-пиридинил)хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-1 (2Н)-карбоксилат хидрохлорид

Продуктът от Пример 43А (200 мг, 0.5 ммола) се обработва по процедурата, описана в Пример 14J, до осигуряване на съединението в заглавието (142.5 мг, добив 78%) Ή NMR (CD-OD 300ΜΗζ) δ 2.05 (m 1H) 2 35 (m. IH), 3.45 (m, 6H), 3.92 (da. J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (l, J=6 Hz, IH). 6.95 (d. J=3 Hz,1H), 7.55 (d, J=3 Hz,1H); MS (DCI/NH₃)m/z 300 (M+Hf. Аналитично, изчислено за Ci₂H_ieN₃OBr *1.75НС1 :. C, 39.77; Η, 4.90; N, 11.60. Установено: C, . 39.93; Η, 5.01; N,11.64.

Пример 44 f (циск8-(3-пиоидинидЬ3.8-диазабииикло|4.2.01октан бис(4-метилбензолсулфонат)

Пример 44А терт Бутилов (цис)-3.8-диазабицикло(4.2.0)октан-3-каобоксилат

Продуктът от Пример 42С (2.5 г, 6.3 ммола) в DMF (50 мл) се обработва с КрСОз (2л62 г, 18.9 ммола) и тиофенол (0.84 г, 7.6 ммола) и сместа се оставя да се разбърква 12 часа при стайна температура. Сместа се излива в диетилов етер (100 мл) и се промива със солена луга (4 х 50 мл). Органичната фаза се суши (MgSOj , филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, метанол:СН_гС1_г:Ь1Н₄ОН, 5:94:1) до осигуряване на съединението в заглавието (0.40 г, добив 30%). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (М+Н)^т.

Пример 44В терт Бутилов (цис)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 44А (0.09 г, 0.40 ммола) в толуол (14 мл) се обработва с 3-бромопиридин (0.074 г, 0.50 ммола), Pd₂(dba)₃ (8.0 мг, 0.008 ммола), BINAP (11 мг, 0.010 ммола) и натриев терт-бутоксид (0.70 г, 0.7 ммола) и се нагрява 12 часа при 80 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 5%МеОн/Сн₂С1₂) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (99%, 0.156 г). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (М+Н) 7

Пример 44С (цис)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло14.2.01октан бис(4-метилбензолсулфонат)

Продуктът от Пример 44В (0.15 г, 0.5 ммола) в дихлорметан (10 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (10 мл), разбърква се 1 час при стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства

42 чрез хроматография (SiO₂, 10% метанол/СН₂С1₂/1%МН₄ОН) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (0.09 г) в добив 99%. бис(4Метилбензолсулфонат) солта се образува при достигане до бяло твърдо вещество. ¹Н NMR (МеОН, 300 ΜΗζ) α 2.0-2.10 (m, 1 Η), 2.25-2.35 (m, 1Η), 2.93-3.07 (m, 1 Η), 3.19-3.30 (m, 1 Η), 3.38 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.73 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.60 (dt. J=2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.71-7.85 (m, 1H), 8.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 9.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за C25H₃₁N₃S₂O₆ 2.0EtOH: C, 55.66; H, 6.93; N, 6.71. Установено: C, 55.43; H, 6.76; N, 6.39.

Пример 45 (цис)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан бис(4метилбензолсулфонат)

Пример 45А терт Бутилов (цис)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 44А (0.391 г, 1.8 ммола) в толуол (50 мл) се обработва с 2-хлоро-5-бромопиридин (0.388 г, 2.0 ммола), Pd₂(dba)₃ (0.34 г, 0.04 ммола), BINAP (0.046, 0.010 ммола) и натриев терт-бутоксид (0.30 г, 3.10 ммола) и се нагрява 6 часа при 80 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура излива се в диетилов етер (125 мл), промива се със солена луга (100 мл), суши се над MgSO₄ и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 5%MeOH/CH₂CI₂) до осигуряване на жълто масло (37%, 0.215 г). MS (DCI/NH₃) m/z 324 (М+Н)⁺.

Пример 45В

14з (цис)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло(4.2.0]октан бис(4» метилбензолсулФонат)

Продуктът от Пример 45А (0.215 г, 0.7 ммола) в дихлорметан (20 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (20 мл), разбърква се 1 час при стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO_?, 10% метанол/СН_?С1_?/1%МН₄ОН) до осигуряване на жълто масло (0.10 г) в добив 67%. бис(4-Метилбензолсулфонат) солта се образува при достигане до жълто пенесто вещество. Ή NMR (МеОН. 300 ΜΗζ) δ 1.81-1.98 (m, 1H), 2.09-2.23 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 2H), 3.04 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 3.72-3.84 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=15.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH,) m/z 224 (M+H)’. Аналитично изчислено за С^НзоНДОвС!: С, 52.85; Η, 5.32; N , 7.40. Установено: С, 52.47; Η, 5.38; N , 7.61.

Пример 46 (цис)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.0]хептан фумарат Пример 46А карбоксилат

Продуктът от Пример 40А (0.8 г, 3.4 ммола) и 2-хлоро-5-бромопиридин (0.98 г, 5.1 ммола) се обработват по процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiOp, хексан:етилов ацетат 60:40, R, 0.3) до осигуряване на съединението в заглавието (51%. 0.59 г). Ή NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.24 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH,) m/z 346 (M+H)⁺, 344 (M+H)⁺.

Пример 46B

144

6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2,0]хептан

Продуктът от Пример 46А (250 мг, 0.73 ммола) се обработва с трифлуороцетна киселина (10 мл) при стайна температура и се оставя да се разбърква 50 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 10% СН_?С1₉/ метанол/1%МН₃.Н₉О, 90:10:1, R, 0.4) до осигуряване на съединението в заглавието (140 мг, добив 86%). Ή NMR (MeOHd₄, 300 MHz) δ 2.54 (dd, J=12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.18 (dd, J=3.0,15.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.8, 3.1Hz, 1H), 7.20 (d, w J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 212 (M+2+H)⁺, 210 (M+2+H)⁺.

Пример 46C (цис)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан фумарат

Продуктът от Пример 46В (130 мг, 0.62 ммола) ) се обработва с фумарова киселина (78.4 мг, 0.70 ммол) по процедурата, описана в Пример 40D до осигуряване на съединението в заглавието (195 мг, добив 99%). Ή NMR (MeOHd₄, 300 MHz) δ 3.15 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d , J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 212 (M+2+H)⁺, ** 210 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за C₁₀H₁₂CIN₃ 1.0C₄H₄O₄ : C, 51.62; H, 4.95; N ,

12.90. Установено: C, 51.40; H, 4.84; N , 12.65.

Пример 47 (18.6П)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.8-диазабицикло[4.2,0]октан дифумарат

Пример 47А терт Бутилов (13.6В)-8-(6-хлооо-3-пиридинил)-3.8-диазабицикло[4,2.0]октан-3 карбоксилат

Продуктът от Пример 61F (212 мг, 1 ммол) и 5-бромо-2-хлоропиридин се f

обработват по процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO_?, хексан:етилов ацетат 60:40, R, 0.45) до осигуряване на съединението в заглавието (220 мг. добив 68%). Ή NMR (MeOHd₄, 300 MHz) δ 1.30 (s, 5H), 1.45 (s, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.303.50 (m, 1H), 3.68-3.88 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.58 (d, J=3.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 326 (M+2+NH₄)⁺, 324 (M+2+NH₄)⁺.

Пример 47B

W (15.6В)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.8-диазабиникло[4.2.0]октан дифумарат

Продуктът от Пример 47А (210 мг, 0.65 ммола) в дихлорметан (2 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (2 мл) 1 час при стайна температура. Сместа се концентрира и кафявият остатък се неутрализира до рН=9 с 5% NaOH. Сместа се екстрахира с СНС1₃ (3 х 50 мл). Екстрактите се събират и концентрират. Остатъкът се обработва с фумарова киселина съгласно процедурата, описана в Пример 40D до осигуряване на съединението в заглавието (210 мг, добив 72%). ¹Н NMR (МеОН, 300 ΜΗζ) δ 2.08 (m, 1 Η), 2.30 (m, 1 Η), 2.85 (m, 1 Η), 3.15 (m, 1 Η), 3.30 (m, 1 Η), 3.50-3.68 (m, 2Η), 3.80 (dd, J=7.5,1.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 4H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+2+NH4)⁺, 224 (M+2+NH4)⁺. Аналитично изчислено за C_nH₁₄CIN₃ 2.2C₄H₄O₄ 1.1 Н_гО: С, 47.67; Н, 5.05; N , 8.42. Установено: С, 47.81; Н, 4.35; N , 8.06.

Пример 48 (1В.65)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.8-диазабииикло[4.2.0]октан фумарат

Пример 48А терт Бутилов (1 В,68)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.8-диазабицикло[4.2.0]окган-3карбоксилат

146

Продуктът от Пример 90С (0.310 г, 1.50 ммола) в толуол (15 мл) се f обработва с 2-хлоро-5-бромопиридин (0.308 г, 1.60 ммола) ), Pd₉(dba)₃ (0.28 г, 0.03 ммола), BINAP (0.038 г, 0.010 ммола) и натриев терт-бутоксид (0.246 г, 2.60 ммола) и се нагрява 4 часа при 80 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 3%MeOH/CH₂CI₂) до осигуряване на жълто масло (69%, 0.382 г). MS (DCI/NHJ m/z 368 (М+Н)⁺.

Пример 48В (1 В,68)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.8-диазабииикло[4.2.0]октан фумарат

Продуктът от Пример 48А (0.33 г, 1.0 ммол) в дихлорметан (10 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (10 мл) и се разбърква 1 час при стайна температура. Сместа се концентрира и остатъкът се неутрализира до рН=9 с 3% воден разтвор на NH₄OH в метанол. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₉, метанол:СН₉С1₉:МН₄ОН, 10:89:1) до осигуряване на безцветно масло (0.119 г) при добив 53%). Фумаратната сол се образува при достигане на бяло пенесто вещество. ¹Н NMR (МеОН, 300 ΜΗζ) δ 1.98-2.11 (m, 1 Η), 2.25-2.38 (m, 1 Η), 2.81-2.93 (m, 1Η), 3.12-3.23 (m, 1 Η), 3.27-3.35 (m, 1 Η), 3.53-3.67 (m, 2Η), 3.76-3.89 (m, 2Н), 4.35 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=3.0,12.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за C_nH₁₄N₃CI 1.2C₄H₄O₄: C, 52.28; H, 5.22; N , 11.58. Установено: C, 52.08; H, 5.25; N , 11.51.

Пример 49 (1 В.68)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.8-диазабицикпо[4.2.0]октан фумарат

Пример 49А терт Бутилов (1В.68)-3.8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-карбоксилат

147

тертБутилов(1 Я,68)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-карбоксилат

Продуктът от Пример 90В се обработва съгласно процедурите от Примери 42D, 42Е и 42F до осигуряване на съединението в заглавието. MS (DCI/NH3) m/z 213 (М+Н)⁺.

Пример 49В терт Бутилов (1 Н.65)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8карбоксилат

Продуктът от Пример 49А (0.265 г, 1.30 ммола) в толуол (13 мл) се обработва с 2-хлоро-5-бромопиридин (0.263 г, 1.40 ммола) ), Pd₂(dba)₃ (0.24 г, 0.03 ммола), BINAP (0.032 г, 0.010 ммола) и натриев терт-бутоксид (0,204 г, 2.10 ммола) и се нагрява 16 часа при 80 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 3%MeOH/CH₂CI₂) до осигуряване на безцветно масло (36%, 0.182 г). MS (DCI/NH₃) m/z 368 (М+Н)⁺.

Пример 49С

Продуктът от Пример 49В (0.182 г, 0.60 ммола) в дихлорметан (7.5 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (7.5 мл), разбърква се 1 час при стайна температура, концентрира се и се неутрализира с 3% воден разтвор на NH₄OH в метанол. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, метанол :CH₂CI₂:NH₄OH, 10:89:1) до осигуряване на безцветно масло (0.112 г) при добив 84% . Фумаратната сол се образува при достигане на бяло твърдо вещество. Ή NMR (MeOH, 300 ΜΗζ) δ 1.97-2.09 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 3.093.23 (m, 1H), 3.25-3.47 (m, 1H), 3.51 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.81-3.98 (m, 3H), 4.124.22 (m, 1H), 4.70 (dt, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=3.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺.

148

Аналитично изчислено за C_nH_uN₃CI · 1.1С₄Н₄О₄· 1.0IPA: С, 54.03; Н, 6.31; N , 9.27.

Установено: С, 54.36; Н, 5.82; N , 9.19.

Пример 50

Пример 50А терт Бутилов (1 В.65)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.8-диазабицикло[4.2.0]октан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 90С (0.726 г, 3.40 ммола) в толуол (34 мл) се обработва с З-циано-5-бромопиридин (0.748 г, 4.10 ммола) , Pd₂(dba)₃ (0.63 г, 0.10 ммола), BINAP (0.086 г, 0.010 ммола) и натриев терт-бутоксид (0.56 г, 5.8 ммола) и се нагрява 16 часа при 80 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 5%MeOH/CH₂CI₂) до осигуряване на жълто масло (21%, 0.231 г). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (М+Н)⁺.

Пример 50В

5-((1В.68)-3.8-диазабицикло[4.2.0]окт-8-ил]никотинонитрилфумарат

Продуктът от Пример 50А (0. 212 г, 0.70 ммола) в дихлорметан (10 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (10 мл), разбърква се 1 час при стайна температура, концентрира се и се неутрализира с 3% воден разтвор на NH₄OH в метанол. Реакционната смес се пречиства чрез хроматография (SiO₂, метанол:СН₂С1₂:1\1Н₄ОН, 10:89:1) до осигуряване на безцветно масло (0.062 г) при добив 41% . фумаратната сол се образува при достигане на бяло твърдо вещество. Ή NMR (МеОН, 300 ΜΗζ) δ 1.98-2.11 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.852.97 (m, 1 Η), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0,10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.0

149

Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 215 (М+Н)^т. Аналитично изчислено за C₁₆H,₈N₄O₄ · 0.30C₄H₄O₄ · 0.35CH₄O: C, 56.01; H, 5.52; N , 14.89. Установено: C, 55.93; H, 5.37; N , 14.61.

Пример 51

5-((ЗаВ.6аВ)-хексахидропироло[3.4-Ь]пирол-5(1 Н)-ил)-2-бромоникотинонитрил фумарат

Пример 51А терт Бутилов (ЗаП.6аВ)5-(6-бромо-5-циано-3-пиридинил)хексахидропироло[3.4Ь]пирол-5(1 Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 37В (380 мг, 1.2 ммола) в ацетонитрил (10 мл) при 05 °C се обработва с N-бромосукцинимид (215 мг, 1.2 ммола) в ацетонитрил (4 мл) охладен предварително до 0-5 °C. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура над 30 минути , след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, етилов ацетат: хексани 1:4) до осигуряване на съединението в заглавието (250 мг, добив 53%). MS (DCI/NHg) m/z 393 (М+Н)⁺.

Пример 51В w 5-((ЗаП,6аП)-хексахидропироло[3.4-Ь]пирол-5(1Н)-ил)-2-бромоникотинонитрил фумарат

Продуктът от Пример 51А (250 мг, 0.63 ммола) в метиленхлорид (4 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (2 мл) 2 часа при стайна температура.Разтворът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂:метанол :NH₄OH_(BOft) , 94:5:1) до осигуряване на свободна основа на съединението в заглавието (180 мг, добив 90%). Свободната основа се обработва с фумарова киселина съгласно процедурата , описана в Пример37В до осигуряване на съединението в

150

96%). Ή NMR (CD,0D, 300 MHz) δ 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd. » · · ' ’ * ’

J=12.0, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.50 (d, J=3 Hz, 1H), 8.05 (d,

J=3.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 294 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за С₁₉Н_1ЯВгМ₄ · С₄Н₄О₄: С, 46.91; Н, 4.15; N , 13.68. Установено: С, 46.83; Н, 3.97; N , 13.82.

Пример 52А

Бензилов(цис)г2,2-диметилхексахидропироло[3,4-с1][1,3]оксазин-6(4Н)карбоксилат (ЯО-манделат

Продуктът от Пример 38Е (140 мг, 0.56 ммола) в безводен ацетон (150 мл) се обработва с 2-метоксипропилен (55 мл, 0.57 мола) при стайна температура през нощта. Разтворът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разтваря в безводен ацетон (750 мл). Добавя се (И)-миндална киселина (85 г, 0.56 мола) и кафявият разтвор се разбърква 48 часа при стайна температура. Утайката се изолира чрез филтруване и се суши при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. (57 г, добив 23%). Ή NMR (MeOH-d₄,300 MHz) смес от съединението в заглавието и хидролизираното съединение (цис)-3-амино-4-хидроксиметил-№бензилоксикарбонил-пиролидинил (Р)-манделат δ 1.20-1.40 (m, ЗН), 2.09 (s, ЗН), 3.30 (m, 1 Η), 3.48-3.75 (m, 6H), 4.20 (m, 1 Η), 5.10 (m, ЗН), 7.25-7.52 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 291 (M+H)⁺ (за продуктът от Пример 52А), 251 (М+Н)⁺ (за хидролизираният продукт от Пример 52А).

Пример 52В

Бензилов (35.48)-3-[(терт-бутоксикарбонил)амино1-4-(хидроксиметил)-1_пиролидинкарбоксилат

151

Продуктът от Пример 52А (56 г, 127 ммола) в етанол (50 мл) се обработва с 5% воден разтвор на H_?SO₄ (100 мл) при стайна температура и се оставя да се разбърква 16 часа. Сместа се алкализира до рН~10 с 20% воден разтвор на NaOH, след което сместа се обработва с ди-Ьбутилов бикарбонат (41.5 г, 190 ммола) в етанол (50 мл) при 10-20 °C. След разбъркване в продължение на 4 часа при стайна температура, етанолът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с етилов ацетат (3 х 500 мл). Събраните органични фази се промиват със солена луга (2 х 100 мл) и се концентрират до осигуряване на съединението в заглавието(43.7 г, добив 98%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 1.46 С (s, 9Н), 2.50 (m, 1 Η), 3.25 (m, 1 Η), 3.40 (m, 1 Η), 3.50-3.75 (m, 4Η), 4.20 (m, 1 Η), 5.10 (s, 2Η), 7.35 (m, 5Н). MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+NH₄)⁺, 351 (M+H)⁺. Чистотата на съединението в заглавието като енантиомер се определя на > 99% ее чрез HPLC (HPLC условия: Chiracel AD колона; етанол/хексани=20/80, скорост на потока, 1.0 нл/мин; uv 215 нм; време на задържане за съединението в заглавието във вид на по-подвижен изомер: 10.8 минути; време на задържане за съединението в заглавието във вид на по-слабо подвижен изомер: 13.9 минути; публикация JP 2000 026408).

Пример 52С Бензилов (35.48)-3-[(терт-бутоксикарбонил)амино]-4‘f ^w {[(метилсулфонил)окси]метил}-1-пиролидинкарбоксилат

Продуктът от Пример 52В (43.7 г, 125 ммола) и триетиламин (25.2 г, 250 ммол) в СН_?С1_? (600 мл)се обработва с метансулфонилов хлорид (12.6 мл, 163 ммола) над 30 минути при температура -10 °C. Разтворът се оставя да се разбърква над 1 час, след което се пресича с вода (100 мл). Пластовете се разделят и водната фаза се екстрахира с CHpCI? (2 х 400 мл). Събраните органични фази се промиват със солена луга (2 х 100 мл), сушат се над NagSO*, филтруват се и филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на тъмно кафяво масло (52 г, добив 97%).

152

Ή NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), »

3.70 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.30 (m, 5H). MS (DCI/NH₃) m/z 446 (M+NH₄)⁺, 429 (M+H)⁺.

Пример 52D

Бензинов (1S.5S)- 3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 52С (43.7 г, 125 ммола) в метиленхлорид (150 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (50 мл) при стайна температура и се оставя да се разбърква 1 час. Сместа се концентрира при понижено налягане и W остатъкът се разтваря в етанол (250 мл) и се алкализира до pH ~10 с 10% воден разтвор на NaOH. Сместа се нагрява до 60 °C за 10 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане до отстраняване на повечето от етанола. Остатъкът се екстрахира с СНС1₃ (2 х 500 мл). Екстрактите се събират, промиват се със солена луга (3 х 50 мл), след което се прекарват през къса колона с инфузорна пръст, филтратът се концентрира до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (28.0 г, добив 97%), като се използва в следващия етап без последващо пречистване. ¹Н NMR (MeOH-d₄,300 MHz) δ 3.3-3.16 (m, ЗН), 3.36 (m, 1 Η), 3.82 (m, ЗН), 4.55 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m, 5H). MS (DCI/NH₃) m/z 250 (M+NH₄)⁺, 233 (M+H)’.

Пример 52E Бензилов (18.58)-6-(3-пиридинил)-3.6-диазабииикло[3.2.0]хептан-3-карбоксйлат

Продуктът от Пример 52D (230 мг, 1 ммол) и 3-бромопиридин се обработват по процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, СН₂С1₂:метанол, 95:5, R, 0.3 ) до осигуряване на съединението в заглавието (190 мг, добив 61%). Ή NMR (MeOHd₄, 300 MHz) δ 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.08 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24

153 (m, ЗН), 7.35 (m, 2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 310(M+H)⁺.

Пример 52E (1 В,58)-6-(3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.0]хептан

Продуктът от Пример 52Е (190 мг, 0.61 ммола) в метанол се обработва с 10% паладий върху активен въглен (100 мг) под Н₂ съгласно процедурата, описана в Пример 40С. Съединението в заглавието се получава като жълто масло (100 мг, добив 94%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.53 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=8.4, 3.0,1.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 3.1Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.7,1.4 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 176 (M+H)⁺.

Пример 52G (1 П,55)-6-(3-пиридинил)-3.6-диазабицикло(3.2.0]хептан фумарат

Продуктът от Пример 52F (100 мг, 0.57 ммола) се обработва с фумарова киселина съгласно процедурата, описана в Пример 40D. Съединението в заглавието се получава като жълто твърдо вещество (120 мг, добив 73%). Ή NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.18 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 4.8, 1.1 Hz, 1H). m/z 176 (M+H)⁺; Аналитично изчислено за C_nH₁₄CIN₃ · 1.25C₄H₄O₄ 0.3H_?O: С, 55.31; Н, 5.76. Установено: С, 54.97; Н, 5.47.

Пример 53 (1 й_г58)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.0]хептан фумарат

ПримерЬЗА

154

Бензилов (18.53)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3.6-диазабииикло[3.2.01хептан-3t

Продуктът от Пример 52D (230 мг, 1 ммол) и 3,5-дибромопиридин се обработват по процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, етилов ацетат, R, 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието (180 мг, добив 47%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.20 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.954.10 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 7.05 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH^ m/z 390 (M+2+H)⁺, 388 (M+H)⁺.

Пример 53B (1 В.55)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.0]хептан

Продуктът от Пример 53А (180 мг, 0.46 ммола) се обработва с трифлуороцетна киселина съгласно процедурата, описана в Пример 46В. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, СН₂С1₂:метанол/МН₄ОН, 90:10:1, R, 0.4) до осигуряване на съединението в заглавието (80 мг, добив 69%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.94 (dd, J=12.4, 3.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=12.2, 6.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=8.21, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J=8.1Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.15 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H)⁺, 254 (M+H)⁺.

Пример 53C

Продуктът от Пример 53В (100 мг, 0.57 ммола) се обработва с фумарова киселина съгласно процедурата, описана в Пример 40D. Съединението в заглавието се получава като жълто твърдо вещество (100 мг, добив 48%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.15 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.67

155 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.06 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 7.22 ( t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.3 Hz, 1H 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH,) m/z 256 (M+2+H)⁺, 254 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за C_inH„BrN₃ · 1.0C₄H₄O₄: C, 45.42;

H, 4.36; N, 11.35. Установено: C, 45.50; H, 4.34; N , 10.22.

□римед54

Пример 54A

Бензилов (иис)-2.2-диметилхексахидропироло[3,4-0][1.3]оксазин-6(4Н)карбоксилат (Sl-манделат

Продуктът от Пример 38Е (110 мг, 0.44 ммола) в безводен ацетон (100 мл) се обработва с 2-метоксипропилен и (З)-миндапна киселина съгласно процедурата от Пример 52А. Съединението в заглавието се получава във вид на бяло твърдо вещество. (48 г. добив 25%). ¹Н NMR (MeOH-D₄,300 MHz) смес от съединението в заглавието и хидролизирано съединение (цис)-3-амино-4хидроксиметил-И-бензилоксикарбонил-пиролидинил (8)-манделат δ 1.20 (s, 2Н),

I. 40 (s, 2Н), 2.09 (s, 2Н), 3.30-3.75 (m, 7Н), 4.10 (т, 1Н), 5.00 (s, 1Н), 5.10 (т, 2Н), 7.25-7.52 (т, 10Н). MS (DCI/NH₃) m/z 291 (М+Н)⁺ (за продуктът от Пример 54А), 251 (М+Н)⁺ (за хидролизираният продукт от Пример 54А).

Бензилов (ЗБ,4В)-3-[(терт-бутоксикарбонил)амино]-4-(хидроксиметил)-1 Продуктът от Пример 54А (6.2 г, 14 ммола) се обработва с 5% воден разтвор на H_?SO₄ 2 часа и се неутрализира с 20% воден разтвор на NaOH, след което сместа се обработва с ди-терт-бутилов бикарбонат съгласно процедурата, описана в Пример 52В. Съединението в заглавието се получава във вид на слабо жълто масло (4.4 г, 90%). Ή NMR

156

4ns»· (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.50-3.75 I (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H). MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+NH₄)⁺, 351 (M+H)⁺. Чистотата на съединението в заглавието като енантиомер се определя на .> 98% ее чрез HPLC (HPLC условия: Chiracel AD колона; етанол/хексан=20/80, скорост на потока, 1.0 нл/мин; uv 215 нм; време на задържане за съединението в заглавието във вид на по-подвижен изомер: 10.8 минути; време на задържане за съединението в заглавието във вид на по-слабо подвижен изомер: 13.9 минути; публикация JP 2000 026408 .

Пример 54С

Бензилов (ЗВ.4№-3-[(терт-бутоксикарбонил)амино]-4{((метилсулфонил)окси]метил}-1-пиролидинкарбоксилат

Продуктът от Пример 54В (4.2 г, 12 ммола) се обработва с метансулфонилов хлорид съгласно процедурата, описана в Пример 38G. Съединението в заглавието се получава във вид на кафяво масло (5.10, добив 99%). Ή NMR (MeOH-D₄₎ 300 ΜΗζ) δ 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (s, ЗН), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.30 (m, 5H). MS (DCI/NH₃) m/z 446 (M+NH₄)⁺, 429(M+H)⁺.

Пример 54D

Бензилов (1 R.5R)- 3.6-диазабииикло[3.2.0]хептан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 54С (5:10 г, 11.9 ммола) се обработва съгласно процедурата в Пример 52D. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO_P, CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, R, 0.1) до осигуряване на съединението в заглавието (1.91 г, добив 69%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.30-3.16 (m, ЗН), 3.36 (m, 1 Η), 3.76 (m, ЗН), 3.76 (m, ЗН), 4.48 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H). MS (DCI/NH₃) m/z 250 (M+NH₄)⁺, 233 (M+H)⁺.

Пример 54E

157

Бензилов (1 К,5В)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 54D (230 мг, 1 ммол) и 2-хлоро-5-бромопиридин се обработват по процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, етилацетат:хексан, 50:50, R, 0.4) до осигуряване на съединението в заглавието (120 мг, добив 35%). Ή NMR (MeOHd₄, 300 MHz) δ 3.20 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (dd, J=6.4, 3.9 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H). MS (DCI/NHg) m/z 346 (M+2+H)⁺, 344 (M+H)⁺.

Пример 54F (15,5В)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.0]хептан

Продуктът от Пример 54Е (120 мг, 0.35 ммола) се обработва с трифлуороцетна киселина съгласно процедурата, описана в Пример 46В. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието (70 мг, добив 94%). Ή NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.64 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=12.5, 6.8 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.7Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 212 (M+2+H)⁺, 210 (M+H)⁺.

Пример 54G (15,5В)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан фумарат

Продуктът от Пример 54F (70 мг, 0.33 ммола) се обработва с фумарбва киселина съгласно процедурата, описана в Пример 46С. Съединението в заглавието се получава като жълто твърдо вещество (95 мг, добив 90%). Ή NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.15 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05 (dd,

158

J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1H). MS (DCi/NH₃) m/z 212 (M+2+H)⁺, 210 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за C₁₀H_1?CIN₃ · 1.25C₄H₄O_a · 0.1 H₂O: С, 50.53; Н, 4.86; N , 11.78. Установено: С, 50.07; Н, 4.20; N , 11.10.

Пример 55 (18,5К)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан фумарат

Пример 55А

Бензилов (1 К,5Н)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 54D (230 мг, 1 ммол) и 3-бромопиридин се обработват по процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂:MeOH, 95:5 Rf 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието (210 мг, добив 68%). Ή NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 310 (M+H)⁺.

Пример 55B (15,5В)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан

Продуктът от Пример 55А (210 мг, 0.68 ммола) в метанол се обработва с паладий върху активен въглен под Н₂ съгласно процедурата, описана в Пример 40С. Съединението в заглавието се получава във вид на масло (110 мг, добив 92%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.55 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=8.5, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H). MS.(DCI/NH₃) m/z 176 (M+H)⁺.

(18.5В)-6-(3-пиридинил )-3.6-диазабицикло[3.2.0]хептанфумарат

159

Продуктът от Пример 55В (105 мг, 0.60 ммола) се обработва с фумарова киселина съгласно процедурата, описана в Пример 40D. Съединението в заглавието се получава като бяло твърдо вещество (155 мг, добив 90%). ¹Н NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3.18 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J= 8.2, 2.7,1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за CinH_i:,N₃ · 1.3C₄H₄O₄· 0.5H,O: C, 54.48; H, 5.77. Установено: C, 54.61; H, 5.25.

Пример_56 (ЗаВ,6аВ)-5-(5-винил-3-пиридинил)окгахидропироло[3,4-Ь]пирол дихидрохлорид

Пример 56А терт-Бутилов (ЗаВ,6аВ)-5-(5-бромо-3-пиРидинил)хексахидропиоолоГ3.4-Ь)пирол1 (2Н)-каобоксилат

Продуктът от Пример 14Н (4.5 г, 21.2 ммола) в толуол (200 мл) се кипи на обратен хладник през тръба на Dean-Stark за отстраняване на евентуална вода. След това разтворът се охлажда до температура, по-ниска от 50 °C и се добавят трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0)(Рйр(0Ьа)₃, Alfa Aesar) (0.94 г, 0.210 ммола) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил (BINAP, Strem Chemicals) (0.396 г, 0.636 ммола). Сместа се нагрява до 90°С и се оставя на разбъркване 15 минути, след което отново се охлажда до под 50 °C. Добавят се натриев терт-бутоксид (4.07 г, 42 ммола) и 3,5-дибромопиридин (5.50 г, 23.0 ммола) и сместа се нагрява до 95 °C и се разбърква 2 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува се през Celite, след което филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO_9l 50% EtOAc/хексани) до осигуряване на съединението в заглавието (5.85 г, 15.9 ммола, добив 75%). MS (DCI/NH₃) m/z 368 (М+Н)⁺.

1бо

Пример 56В »

терт Бутилов (ЗаБ.6аГО-5-(5-винил-3-пиридинил)хексахидропиРоло[3.4-Ь1пиРОЛ1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 56А (2.40 г, 6.52 ммола) и Pd(PPh₃)₄ (0.301 г, 0.261 ммола) в толуол (50 мл) се обработва с трибутилвинилкапай (2.87 г, 9.78 ммола). Разтворът се нагрява до 100 °C и се оставя на разбъркване в продължение на 36 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува се през Celite, след което филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₉, 50% EtOAc/хексани) до осигуряване на съединението в заглавието (2.00 г, 6.3 ммола, добив 97%). MS (DCI/NHJ m/z 316 (Μ+Η)⁺.

Пример 56С (ЗаВ,6аР)-5-(5-винил-3-пиридинил)октахидоопироло[3,4-Ь]пирол

Продуктът от Пример 56В (0.50 г, 1.59 ммола) в СН₉С1₉ (5 мл) при 0 °C се обработва с трифлуороцетна киселина (1 мл) на капки през пипета. Сместа се разбърква 2 часа при 0 °C, след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₃, 9.:1:0.1 CH₉CI₉: СН₃ОН: NH₄OH) до осигуряване на съединението в заглавието (0.180 г, f.836 ммола, добив 52%). MS (DCI/NH;,) m/z 216 (Μ+Η)⁺.

Пример 56D (ЗаР,6аП)-5-(5-винил-3-пиридинил)октахидоопироло[3,4-Ь]пирол дихидрохлорид Продуктът от Пример 56С (0.170 г, 0.790 ммола) в етилов ацетат (5 мл) се обработва с 4N HCI в 1,4-диоксан (2 мл). Утайката, която се образува веднага с добавянето на киселината, се изолира чрез филтруване и се подлага на прекристапизация от метанол и етилов ацетат до осигуряване на съединението в заглавието (1.190 г, 0.620 ммола. добив 79%). Ή NMR (CH₃OH-d₄. 300 ΜΗζ) δ 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.40 (m, ЗН), 3.60 (m, 2H), 3.70 (dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=12.6, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.68 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J=17.9 6.4 Hz, 1H),

6.86 (dd, J=17.9, 11.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.28 (m, 1H). MS (DCI/NH,) m/z 216 (М+Н-2НС1Г. Аналитично изчислено за C₁₉H₁₇N₉ · 2HCI 2H_PO: C, 48.16; Η, 7.15, N, 12.96. Установено: C, 48.53; Η, 6.69, N, 13.08.

Пример 57 (1 В.5в)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло(3.2.01хептан фумаоат

Бензилов(15,55)-6-(6-хлоро-3-пиРидинил)-3.6-диазабицикло(3.2.01хептан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 52D (0.23 мг, 1 ммол) и 2-хлоро-5-бромопиридин (0.29 г, 1.5 ммола) се обработват по процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₉, хексан:етилацетат, 60:40, R, 0.3) до осигуряване на съединението в заглавието (0.13 г. добив 38%). Ή NMR (MeOHd₄, 300 MHz) δ 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H). MS (DCI/NHa) m/z 346 (M+2+H)⁺, 344 (M+H)⁺.

Пример 57B (1 В,53)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(32,01хептан

Продуктът от Пример 57А (130 мг, 0.38 ммола) се обработва с трифлуороцетна киселина съгласно процедурата, описана в Пример 46В.

Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₉CI,:MeOH:NH₄OH,

90:10:1, R, 0.4) до осигуряване на съединението в заглавието (70 мг; добив 88%).

Ή NMR (MeOH-d₄. 300 ΜΗζ) δ 2.54 (dd. J=12.8. 3.4 Hz. 1H). 2.74 (dd. J=12.2. 6.1 Hz.

1H), 3.16 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=7.7,

3.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.8, 3.1 Hz,

162

Η), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH,) m/z 212 (M+2+H)⁺, 210(M+H)⁺.

Пример 57C (1 В.58)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.01хептан Фумарат

Продуктът от Пример 57В (70 мг, 0.33 ммола) се обработва с фумарова киселина съгласно процедурата, описана в Пример 46С до осигуряване на съединението в заглавието (195 мг, добив 99%). ¹Н NMR (MeOH-d4. 300 ΜΗζ) δ 3.15 (dd, J=12.5, 3.7 Hz,,1H), 3.35 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.76 (m, 3H), 4.00 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 3.0 Hz, 1H),. MS (DCI/NK) m/z 212 (M+2+H)⁺, 104 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за CinH_1?CIN₃ · 1.25C₄H₄O₄ · 0.3H₉O: С, 50.07; Н, 4.93; N, 11.67. Установено: С, 50.07; Н, 4.20; N , 11.10.

Пример 58 (ЗаВ.6аВ)-5-(5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол трихидрохлорид Пример 58А терт-бутилов(ЗаВ,6аВ)-5-(6-хл0Р0-5-метил-3-пиРидинил)хексахидР0пиР0Л0Г3.4Ь1пирол-1 (2Н)-карбоксилат

Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 56А с използване на продуктът от Пример 14Н (1.50 г, 7.07 ммола), Pd₉(dba)₃ (64.7 мг, 0.0707 ммола), BINAP (0.132 г, 0.212 ммола), 5-бромо-2-хлоро-3метилпиридин (1.60 г, 7.77 ммола, от Пример 11 В) и натриев терт-бутоксид (t.36 г, 14.1 ммола) до осигуряване на 1.76 г от съединението в заглавието (5.21 ммола, добив 74%). MS (DCI/ΝΗϋ m/z 338 (М+Н)⁺.

Пример 58В терт-бутилов(ЗаВ.6аН)-5-(5-метил-3-пиридинил)хексахидропироло13.4-Ь1пирол1 (2Н)-карбоксилат

1бз

Продуктът от Пример 58А (0.880 г, 2.61 ммола) в етанол (200 проба, 15 мл)

I се обработва с 30 мг Pd/C (10 тегл.%) и триетиламин (1 мл, 7.17 ммола) под Н₉ (1 атм). След като се разбърква 36 часа, сместа се филтрува през Celite и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₉, 25% ЕЮАс:хексан) до осигуряване на съединението в заглавието (0.500 г, 1.65 ммола, добив 63%). MS (DCI/NHJ m/z 304 (М+Н)⁺.

Пример 58С (ЗаВ.6аВ)-5-(5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол ** Продуктът от Пример 58В (0.50 г, 1.65 ммола) в СН₉С1₉ се обработва с трифлуороцетна киселина (1.50 мл) на капки. Сместа се разбърква при 0 °C 3 часа, след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₉, CH₉CI₉:CH₃OH:NH₄OH, 9:1:0.1) до осигуряване на съединението в заглавието (0.30 мг, 1.48 ммола, добив 89%). MS (DCI/NHa) m/z204(M+H)⁺.

Пример 58D (За1=1,6аВ)-5-(5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол трихидрохлорид Продуктът от Пример 58С (0.300 г, 1.48 ммола) в етилов ацетат (5 мл) се обработва с 4N HCI в 1,4-диоксан (1 мл). Утайката, която се образува веднага с добавянето на киселината, се изолира чрез филтруване до осигуряване на съединението в заглавието (0.385 г. 1.1 ммола. добив 75%). ¹Н NMR (CH,OH-cL 300 ΜΗζ) δ 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.50 (s, ЗН), 3.40 (m, ЗН), 3.55 (m, 2H), 3.68 (dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m, 2H). MS (DCI/NH,) m/z 204 (M+H-2HCI)⁺.

Аналитично изчислено за 0₁₃Η₁₇Ν₃ · 3HCI · Η₉Ο: С, 43.59; Η, 6.71, Ν, 12.71. Установено: С, 43.93; Η, 6.53, Ν, 12.35.

Пример 59

164 (ЗаП.6аП)-5-(6-бромо-5-хлооо-3-пиридинилюктахидропиролоГ3.4-Ь1пирол Фумарат

Продуктът от Пример 24А (330 мг, 0.92 ммол) в НВг (30% в АсОН, 5 мл) се нагрява при 110 °C в продължение на 3 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира до сухо при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, СН₂С1;>:метанол:МН₄ОН 94:5:1) до осигуряване на свободна основа на съединението в заглавието (119 мг, добив 43%). Свободната основа се обработва с фумарова киселина съгласно процедурата, описана в Пример 37С до осигуряване на съединението в заглавието (160 мг, добив 98%). ¹Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)⁺. Аналитично изчислено за СцН13ВгС^₃ · С₄Н₄О₄: С, 42.99; Н, 4.06, N, 10.03. Установено: С, 42.74; Н, 4.19, N, 9.87.

(3aR.6aR)-5-(6-6poMO-5-Mernn-: дихидрохлорид

Пример 60А (ЗаВ.6аВ)-5-(6-бромо-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол

Продуктът от Пример 58А (0.250 г, 0.740 ммол) в 30% НВг/оцетна киселина (20 мл) се нагрява до 100 °C в херметично затворена тръба 4 часа. Сместа се охлажда до 0 °C, съдържимото се прехвърля в делителна фуния и пластовете се разделят. Водният слой се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂: CH₃OH:NH₄OH 9:1:0.1) до осигуряване на съединението в заглавието (0.100 г, 0.355 ммола, добив 48%). MS (DCI/NH,) m/z 282 (М+Н)⁺.

Пример 60В (ЗаВ.6аВ)-5-(6-бромо-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3.4-Ь]пирол

Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата от Пример 58D, като се използва продуктът от Пример 60А (0.100 г, 0.355 ммола) до получаване на солта (0.129 г, 3.54 ммола, добив 99%). ¹Н NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1 Η), 2.40 (s, ЗН), 3.30 (m, 2H), 3.38 (m, ЗН), 3.46 (m, 2H), 3.87 (dd, J=11,9,1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H-HCI)¹. Аналитично изчислено за C12H₁₆BrN₃ · 2HCI · 0.5H₂O: C, 39.58; H, 5.26, N, 11.54. Установено: C, 39.87; H, 5.43, N, 11.46.

Пример 61

5-((18.6В)-3.8-диазабицикло[4.2.0]окт-8-ил] никотинонитрил фумарат

Пример 61A

-терт-бутилов 4-етилов 5-(((1 S)-1 -фенилетил]амино-3.6-дихидро-1.4(2Н)пиридиндикарбоксилат

Продуктът от Пример ЗЗА (90.4 г, 0.333 мола) в толуол (250 мл) се обработва с (8)-а-метилбензиламин (42.4 г, 0.350 мола). Сместа се кипи на обратен хладник със сифон на Dean-Stark докато събираният дестилат стане бистър (7 часа) и се съберат ~ 7 мл Н₂О. Сместа се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието, което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.

Пример 61В

1-терт-бутилов 4-етилов (цис)-3-{[(15)-1-фенилетил)амино}-1,4

Продуктът от Пример 61А (62.3 г, 0.167 мола), NaBH(OAc)₃ (150 г, 0.708 мола), пресят през молекулярно 4А° сито (133.0 г) в толуол (730 мл) се обработват с оцетна киселина на капки в тригьрлена колба, снабдена с механична бъркалка, терометър и допълнителна фуния при 0 °C. След като добавянето на киселината приключи, ледената баня се отстранява и сместа се разбърква 20 часа, филтрува

166 •w се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етилов ацетат (1000 мл) и се пресича чрез бавно добавяне на наситен воден разтвор на NaHCO₃. Пластовете се разделят и водната фаза се екстрахира с етилов ацетат. Събраните органични екстракти се сушат над Na₂SO₄, филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на продукт, състоящ се от ~ 1:1.5 смес на два (цис) изомера (60.0 г, 0.159 ммола, добив 94%). MS (DCI/NH₃) m/z 377 (М+Н)⁺.

ПримербЮ терт-бутилов (Зв,48)-4-(хидроксиметил)-3-{[(1 S)-1 -фенилетил)амино}-1 пиперидиндикарбоксилат и

Пример 61В терт-бутилов (ЗВ,4В)-4-(хидроксиметил)-3-{[(1S)-1 -фенилетил]амино}-1пиперидиндикарбоксилат

Продуктът от Пример 61В (60 г, 0.159 мола) в тетрахидрофуран (200 мл) се добавя на капки към смес на литиево алуминиев хидрид (7.00 г, 0.175 мола, 95%) в тетрахидрофуран (300 мл) при 0 оС. След като добавянето приключи, сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се пресича чрез бавно добавяне на Na₂SO₄ ·10Η₂Ο (в излишък). Сместа се разбърква 16 часа, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO_2> 50% етилов ацетат/хексани) до осигуряване на два стереоизомера, по-подвижният диастереомер, определен като (3S.4S) диастереомер (R, = 0.27 в 75% етилов ацетат/хексани, 15.0 г, 44.8 ммола, добив 28%), а по-слабо подвижният диастереомер, определен като (3R.4R) диастереомер (R, = 0.20 в 75% етилов ацетат/хексани, 22.5 г, 67.3 ммола, добив 42%). MS (DCI/NH₃) m/z 335 (М+Н)⁺.

По-подвижният диастереомер се установява чрез рентгенов анализ. Единични кристали, подходящи за рентгенова дифракция, нарастват чрез бавно

167 изпаряване от разтвор на етилов ацетат. Кристалографски данни: MW=334.46,

I

CigHgoNpOg, размери на кристала 0.40x0.20x0.05 мм, орторомбична форма, Р2^2^ (#19), a=6.5862(1), b=12.6216(2), с=23.5983(3) A, V=1962.69(4) A³, Z=4, 0^=1.13 г/см¹. Кристалографските данни са установени с прилагане на Mo К α радиация (λ=0.71069 А). Усъвършенстване на структурата с използване на пълна матрица при 217 параметри върху 2349 отражения с Ι>3.00σ (I) дават R=0.067, R_w=0.087. Пример 61D терт-бутилов (38.4в)-3-амино-4-(хидроксиметил)-1-пиперидиндикарбоксилат

По подвижният диастереомер от Пример 61С (13.3 г, 39.8 ммола) в етанол (200 мл) се обработва с 10%г Pd/C (1.95 г) в атмосфера на Н₂ (1 атм) при 50 °C. След като се разбърква 20 часа, сместа се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува през Celite и филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието, което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване. MS (DCI/NH₃) m/z 231 (М+Н)⁺. Пример 61Е терт Бутилов (13.6Р)-8-[(2-нитрофенил)сулфонил-3.8-диазабицикло[4.2.0)октан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 61D (39.8 ммола) в СН₂С1₂(200 мл) се обработва при 0 °C с триетиламин (16.7 мл, 0.120 мола), последвано от 2-нитробензол-сулфонилов хлорид (19.5 г, 88.0 ммола). Ледената вана се отстранява и разтворът се разбърква 20 часа при стайна температура. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разтваря в смес от етанол и 5% воден разтвор на NaOH (2:1, 200 мл). Сместа се разбърква 30 минути, концентрира се при понижено налягане, разрежда се с етилов ацетат (200 мл) и пластовете се разделят. Органичната фаза се суши над Na₂SO₄ и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 50% етилов ацетат/хексани) до осигуряване на съединението в заглавието (11.0 г, 27.7 ммола, добив 70% за двата етапа). MS (DCI/NH₃) m/z 415 (M+NH₄)⁺.

Пример 61F

168

теот Бутилов (18.6Н)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан-3-карбоксилат

I

Продуктът от Пример 61Е (11.0 г, 27.7 ммола) в Ν,Ν-диметилформамид (110 мл) се обработва с К,СО, (11.8 г, 85.8 ммола), последвано оттиофенол (3.70 мл, 36 ммола) при стайна температура. Сместа се разбърква 20 часа, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂:CH₃OH:NH₄OH 9:1:0.1) до осигуряване на съединението в заглавието (2.50 г, 11.8 ммола, добив 43%). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (М+Н)⁺.

Пример 61G терт Бутилов (18.6В)-8-(5-циано-3-пиридинил)-3.8-диазабицикло[4.2.0]октан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 61F (0.78 г, 3.68 ммола) се обработва с Pd_?(dba)₃ (34 мг, 0.0368 ммола), BINAP (69 мг, 0.110 ммола), З-бромо-5-цианопиридин (0.810 г. 4.41 ммола), Cs₂CO₃ (2.60 г, 8.09 ммола) и като се следва процедурата, описана в Пример 56А се осигурява съединението в заглавието (0.630 г, 2.01 ммола, добив 55%). MS (DCI/NH3) m/z 315 (М+Н)⁺.

Пример61 Н

5-((15.6П)-3.8-диазабицикло[4.2.0]окт-8-ил]никотинонитрил

Продуктът от Пример 61G (0.630 г, 2.01 ммола) в СН₂С1₂ (10 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина съгласно процедурата, описана в Пример 64С до осигуряване на съединението в заглавието (0.500 г, добив >100%). MS (DCI/NH3) m/z 215 (М+Н)⁺.

Пример 611

5-[ (18,6В)-3.8-диазабицикло[4.2.0]окт-8-ил]никотинонитрил фумарат

Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 66D, като се използва продуктът от Пример 61Н (2.01 ммола) и 0.230 г фумарова киселина (2.01 ммола) до получаване на солта (0.325 г, 0.953 ммола, добив 47% за двата етапа). Ή NMR (CH₃OH-d₄, 300

169

ΜΗζ) δ 2.06 (m, 1H), 2.31 (m,1H), 2.92 (m,1H), 3.20 (ddd, J=11.9, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J=13.2, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=14.5, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.46 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.41 (dd, J=3.1, 1.7 Hz, 1H) 8.17 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Изчислено аналитично за Ci₂H₁₄N₄*C₄H₄O₄»0.6H₂O: С, 56.33; Η 5,67; Ν 16.42. Установено: С, 56.15; Η, 5.39; Ν, 16.14.

Пример 62 (цис)-5-ГЗ,8-диазабицикло[4,2.01окта-3-ил1никотинонитрил фумарат

Пример 62А

Терт-бутилов (цис)-3-(5-циано-3-пиридинил)-3,8-диазабициклоГ4,2.01октан -8-карбоксилат

Продуктът от Пример 42F (0.220 г, 1.0 ммола) в толуол (10 мл) се обработва с З-циано-5-бромопиридин (0.206 г, 1.10 ммола), Pd₂(dba)₃ (0.019 г, 0.02 ммола), БИНАР (0.026 г, 0.040 ммола) и натриев терт-бутоксид (0.170 г, 1.80 ммола)и се нагрява при 80°С 4 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 5%MeOH/CH₂CI₂) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (77%, 0.232 г). MS (DCI/NH3) m/z 314 (М+Н)⁺.

Пример 62В (цис)-5-ГЗ,8-диазабициклоГ4.2.01окта-3-ил1никотинонитрил фумарат

Продуктът от Пример 62А (0.2121 г, 0.70 ммола) в дихлорметан (10 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (10 мл). След разбъркване при стайна температура 1 час, реакционната смес се концентрира при понижено налягане.

170

Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, метанол:СН₂С1₂:МН₄ОН, 10:89:1) за добиване на 39% жълто масло (0.059 г). Фумаровата сол може да се образува като белезникава пяна.¹ Н NMR (MeOH-d4, 300 ΜΗζ) δ 2.01-2.12 (m, 1 Η), 2.37-2.48 (m,1H), 2.87-2.96 (m,1H), 3.15-3.35 (m,1H), 3.47 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0, 12.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 3.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.47 (dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=2.0 Hz, 1H) 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за Ο12Η₁₄Ν₄·1.50С₄НвО₄*1.0H₂O: С, 53.20; Η 5,46; Ν 13.79. Установено: С, 53.21; Η, 5.16; Ν, 13.38.

Пример 63 (3aR, 6аЯ)-5-(5-етил-3-пиридинил)хксахидропироло[3,4-Ь1пирол

Пример 63А

Терт-бутилов (3aR, 6аЯ)-5-(5-етил-3-пиридинил)окгахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 56В (1.00 г, 3.17 ммола) и Pd/C 0.100 г, 10 т%) в етанол (20 мл) се намират в атмосфера на водород с налягане 1 атмосфера. След разбъркване при стайна температура в продължение на 5 часа сместа се филтрува през Celite и филтратът се концентрира при понижено налягане do осигуряване на съединението в заглавието (0.900 г, 2.84 ммола, добив 89%). MS (DCI/NH3) m/z 318 (М+Н)⁺.

Пример 63В (3aR, 6аЯ)-5-(5-етил-3-пиридинил)октахид'ропироло[3,4-Ь1пирол

Продуктът от Пример 63А (0.360 г, 1.13 ммола) в СН₂С1₂ (10 мл) се обработва на капки с трифлуороцетна киселина (3 мл) при 0°С. Сместа се разбърква при температура 0°С в продължение на 1 час, оставя се да се загрее до стайна температура и се разбърква допълнително 3 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография (SiO₂,

171

9:1:0.1 СНгС^СНзОНМНдОН) do осигуряване на съединението в заглавието (0.176 г, 0.810 ммола, добив 72% ). MS (DCI/NH₃) m/z 218 (М+Н)⁺.

Пример 630 (3aR, 6аР)-5-(5-етил-3-пиридинил)октахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол

Разтвор на фумарова киселина (94.0 мг, 0.810 ммола) в 10% СН3ОН в диетилов етер (7 мл) се обработва с продукта от Пример 63В (0.176 г, 0.810 ммола) в 10% СН3ОН в диетилов етер ( 5 мл). След като се разбърква 20 часа се получава утайка, която се отделя чрез филтруване до осигуряване на съединението в заглавието (0.220 г, 0.643 ммола, добив 79%).¹ Н NMR (СН₃ОНd₄, 300 MHz) δ 1.25 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.05 (m,1H), 2.35 (m,1H), 2.65 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.34 (m,5H), 3.49 (m, 1H), 3.87 (dd, J=11.5, 1.1 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H) 6.67 (s, 2H) 7.06 (m, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H-C4H4O4/; Изчислено аналитично за СпН^з^^С^О.бНгО: С, 59.63; Η, 7.07; Ν, 12.27. Установено : C, 59.73; Η, 6.91; Ν, 12.16.

Пример 64

T5-((3aR, 6аП)-хексахидрипиролоГЗ,4-Ь1пирол -5(1Н)-ил)-2-бромо-3пиридинилЧметанол фумарат

Пример 64А

Трет-бутилов (3aR, 6аР)-5-Г5-(хидроксиметил)-3пиридинил!хексахидропироло[3,4-Ь1пирол-1(2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 56А (3.40 г, 9.23 ммола) и Ν,Ν-диметилформамид (1.43 мл, 18.5 ммола) в THF (100 мл) се обработват на капки с терт-бутиллитий в пентан (1.7 М, 15.2 мл) при 78°С. След завършване на добавянето сместа се разбърква 20 минути, след което се прекарва през канюла към смес от NaBH₄ (1.75 г, 46.0 ммола) в СНзОН (100 мл). Разтворът се разбърква 30 минути при стайна температура и. след това се добавя етилов ацетат (100 мл) и вода (100 мл). Фазата се отделя и водната фаза се екстрахира с етилов ацетат (100 мл).

172

Събраните органични фази се сушит над Na2SO₄, филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Суровият материал представлява нередуциран алдехид; поради което сместа се разтваря в СНзОН (100 мл) и се добавя NaBH₄ (1.75 g, 46.0 ммола). Сместа се разбърква 2 часа , след което се обработва по начин, пзволяващ да се получи сурово масло, след пречистване чрез хроматография (S1O2, 50% етилов ацетат/хексани) до осигуряване на съединението в заглавието (2.10 г, 6.57 ммола, добив 71%). MS (DCI/NH3) m/z 320 (М+Н)⁺.

Пример 64В

Терт-бутилов (3aR, 6аР)-5-Г6-бромо-5-(хидроксиметил)-3пиридинил1хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол-1(2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 64А (1.11 г, 3.48 ммола) в CH₃CN (30 мл) се обработва с N-бромосукцинимид на капки (0.606 г, 3.41 ммола) в CH₃CN (10 ml) при температура 10°С.. Сместа се разбърква 1 час при 10°С, след което се пресича с Н₂О (10 мл). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с СН₂С1₂ (10 мл). Събраните органични фази се сушит над Na2SO₄ , филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2 ,50% етилов ацетат) до осигуряване на съединението в заглавието (1.32 г, 3.31 ммола, добив 95%). MS (DCI/NH3) m/z 398 (М+Н)⁺.

Пример 64С Г5-((ЗаР,6аР)хексахидропиролоГЗ,4-Ь]пирол-5(1Н)-ил)-2-бромо-3пиридинил!метанол

Продуктът от Пример 64В (0.143 г, 0.359 ммола) в CH₂CL₂ (5 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина на капки (5 мл) при температура 10°С. След добавянето, сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква 2 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 91:0.1

173

CH₂CI₂:CH₃OH:NH₄OH) до осигуряване на съединението в заглавието (0.090 г, 0.302 ммола, добив 84%).

I

Пример 64D Г5-((ЗаР,6аР)-хексахидропироло[3,4-Ь1пирол-5(1Н)-ил)-2-бромо-3пиридинил!метанол фумарат

Продуктът от Пример 64С (90.0 мг, 0.302 ммола) в 20% СН₃ОН в диетилов етер (10 мл) се обработва с разтвор на фумарова киселина (35.0 мг, 0.302 ммола) в 10% СН₃ОН в диетилов етер (5 мл). Сместа се разбърква 20 часа и утайката се отделя чрез филтруване до осигуряване на съединението в заглавието (91.3 мг, 0.211 ммола, добив70%).¹ Н NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2.05 (m,1 Η), 2.35 (m,1H), 3.32 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 3.84 (dd, J=11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.57 (s,2H), 6.67 (s, 2H) 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H-C4H4O4)⁴·; Изчислено аналитично за

Ci2H₁₆BrN3OC4H404*H20: C, 44.46; H, 5.13; N, 9.72. Установено : C, 44.39; H, 4.79; N, 9.66.

Пример 65 (ЗаР,6аН)-5-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)октахидропиролоГЗ,4-Ь1пиролдихидрохлорид

Пример 65А

Терт-бутилов (3aR,6aR)-5-(6-6poMO-5-BHHnn-3пиридинил)хексахидропироло(3,4-Ь1пирол-1(2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 56В (0.550 г, 1.74 ммола) в CH₃CN (Юмл) се обработва с твърда фаза на N-бромосукцинимид (0.330 г, 1.83 ммола). Смета се разбърква при стайна температура 1 час, пресича се свода и се екстрахира с CH2CI2. Органичната фаза се суши над Na₂SO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остаъкът се пречиства чрез хроматография до осигуряване на съединението в заглавието (0.210 г, 0.533 ммола; добив 31%). MS (DCI/NH3) m/z 394 (М+Н)⁺.

174

Пример 65В (ЗаР,6аВ)-5-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)октахидропиролоГ3.4-Ь1пирол

Продуктът от Пример 65А (0.200 г, 0.607 ммола) в CH2CI2 (5 мл) се обработва на капки с трифлуороцетна киселина (2 мл) при 0°С. Сместа се разбърква при 0°С 3 часа, след което се сгъстява при понижено на;ягане.

Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 9:1:0.1

СНгС^СНзОН.МНдОН) до осигуряване на съединението в заглавието 0.140 г, 0.476 ммола, добив 94%). MS (DCI/NH3) m/z 295 (М+Н)⁺.

Пример 65С (ЗаК,6аР)-5-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь1пирол дихидрхлорид

Продуктът от Пример 65В (0.140 г, 0.476 ммола) в етилов ацетат (10 мл) се обработва с 4N HCI в 1,4-диоксан (1 мл). Сместа се разбърква при стайна температура 15 минути, след което се концентрира при понижено налягане. Суровият материал кристализира от СН3ОН и етилов ацетат до осигуряване на съединението в заглавието (50.0 мг, 0.130 ммола, добив 27%). ¹ Н NMR (СН3ОНd4, 300 MHz) δ 2.07 (m,1H), 2.36 (m,1H), 3.40 (m, 7H), 3.88 (dd, J=11.9, 1.3 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=11.5, 1.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=17.3, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=17.3, 11.5 Hz, 1H) 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H2HCI)⁺; Изчислено аналитично за C13Hi₆BrN₃*2HCI ·Η₂Ο: C, 40.54; Η, 5.23; Ν, 10.91. Установено : C, 40.86; Η, 5.17; Ν, 10.41.

Пример 66

Г5-((ЗаР,6аР)-хексахидропироло[3.4-Ь1пирол-5( 1 Н)-ил)-2-бромо-3пиридинил!ацетонитрил фумарат

Пример 66А

Терт-бутилов (ЗаН,6аН)-5-(6-бромо-5-{[(метилсулфонил)окси]метил}-3пиридинил)хексахидропироло[3.4-Ь1пирол-1(2Н-карбоксилат

175

Продуктът от Пример 64В (0.300 г, 0.753 ммола) и триетиламин (0.231 мл,1.66 ммола) в CH2CI2 се обработва с метан сулфонилов хлорид (0.0641 мл, 0.829 ммола) при стайна температура. Сместа се разбърква 20 часа, след което се пресича с вода (5 мл). Фазите се разделят и органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2,, 50% етилов ацетат/хексани) до осигуряване на съединението в заглавието (0.300 г, 0.630 ммола, добив 84%).

Пример 66В

Терт-бутилов (ЗаР,6аР)-5-Г6-бромо-5(цианометил)-3пиридинил1хексахидропироло|3,4-Ь1пирол-1 (2Н) карбоксилат

Продуктът от Пример 66А (0.300 г, 0.630 ммола) в Ν,Ν-диметилформамид (5мл) се обработва с KCN (61 мг, 0.945 ммола). Сместа се загрява до 60°С и се разбърква 20 часа. След това сместа ес концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2,, 50% етилов ацетат/хексани) до осигуряване на съединението в заглавието (0.100 г, 0.246 ммола, добив 39%). MS (DCI/NH3) m/z 409 (М+Н)⁺.

Пример 66С

Г5-((ЗаН.6аН)-хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол-5(1Н)-ил)-2-бромо-3-пиридинил1 ацетонитрил

Продуктът от Пример 66В (0.100 г, 0.246 ммола) се обработва в съответствие с процедурата, описана в пример 64С до осигуряване на свободен амин (70 мг, добив 93%).

Пример 66D Г5-((ЗаР,6аР)-хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол-5(1Н)-ил)-2-бромо-3-пиридинил1 ацетонитрил фумарат

Продуктът от Пример 66С (70 мг, 0.228 ммол) в 10% СН3ОН в диетилов етер (5 мл) се обработва с фумарова киселина (26.4 мг, 0.228 ммола) в 10% СН₃ОН в диетилов етер (5 мл). Сместа се разбърква 20 часа и утайката се отделя чрез филтруване до осигуряване- на съединението в заглавието (15 мг, 0.0347

176 ммола, добив 15%). ¹ Н NMR (CH₃OH-d₄₁ 300 ΜΗζ) δ 2.04 (m,1H), 2.34 (m,1H), 3.33 (m, 3H), 3.45 m, 3H), 3.83 (dd, J=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 6.68 (s,

I

2H) 7.27 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 307 (M+HC₄H₄O₄)⁺; Изчислено аналитично за C₁₃Hi₅BrN₄· C₄H₄O₄ ·0.5Η₂Ο: С, 47.24; Η, 4.66; Ν, 12.96. Установено : C, 47.39; Η, 4.37; Ν, 12.76.

Пример 67 (ЗаР,6аР)-5-[6-бромо-5-(метоксиметил)-3-пиридинил]октахидропиролоГЗ,4blnnpon фумарат

Пример 67А

Терт-бутилов (ЗаР,6аР)-5-Г6-бромо-5-(метоксиметил)-3пиридинил1хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол -1 (2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 64В (0.251 г, 0.630 ммола) в Ν,Ν-диметилформамид (3 мл) се охлажда до 0°С и се обработва с NaH(38 мг, 0.940 ммола). Ледената баня се отстранява и сместа се разбърква 20 минути. Сместа отново се охлажда до 0°С и се добавя СН₃1 (41,0 мкл, 0.660 ммола) . Ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 1 час, охлажда се до 0°С и пресича с лед/вода. Сместа се разрежда с СН₂С1₂ и фазите се разделят. Органичната фаза се суши над Na₂SO₄ , филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез w хроматография (S1O2,, 50% етилов ацетат/хексани) до осигуряване на съединението в заглавието (0.200 г, 0.485 ммола, добив 77%). MS (DCI/NH3) m/z 412 (М + Н)⁺.

Пример 67В (ЗаР.6аР)-5-Г6-бромо-5-(метоксиметил)-3-пиридинил]октахидропироло[3.4Ь]пирол

Продуктът от Пример 67А (0.200 г, 0.485 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработва в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С .до осигуряване на съединението в заглавието (0.145 г, 0.464 ммола, добив '· -64%). . . 177

Пример 67С (ЗаР,6аР)-5-Г6-бромо-5-(метоксиметил)-3-пиридинил1октахидропиролоГЗ,4Ь1пирол фумарат

Продуктът от Пример 67В (0.145 г, 0.464 ммола) и фумарова киселина (54 мг, 0.464 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в пример 66D до осигуряване на съединението в заглавието (0.155 г, 0.362 ммола, добив 78%). ¹ Н NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2.05 (m,1H), 2.35 (m,1H), 3.26 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.84 (dd, J=11.5, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (m,1H), 4.44 (s, 2H), 6.68 (s, 2H) 7.26 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H-C4H4O4)⁺; Изчислено аналитично за C13H₁₈BrN₃· С₄Н₄О₄: С, 47.68; Η, 5.18; Ν, 9.81. Установено : C, 47.31; Η, 4.93; N, 9.56.

Пример 68 (18,5Р)-6Ч5-етинил-3-пиридинил1-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан фумарат

Пример 68А

Терт-бутилов (1 Р,5Р)-6-{5-Ктриметилсилин) етинил!-3-пиридинил}-3,6диазабициклоГ3.2.01хептан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 69А (140 мг, 0.40 ммола) се обработва с етинилтриметилсилан (100 мг, 1 ммол), триетиламин (122 мг, 1.2 ммола), PdCl2(PPh₃)2 (5.6 мг, 0.008 ммола) и Cui (7.6 мг, 0.004 ммола) в Ν,Νдиметилформамид под N2 при 60-70°С и се разбърква 10 часа. Сместа се разрежда с 10 мл вода и се екстрахира с етилов ацетат (3 х 50 мл). Екстрактите се събират и с концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, ЕЮАс:хексани, 50:50:, R_f 0.50) до осигуряване на съединението в заглавието (120 мг, добив 80%). ¹ Н NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 0.05 (s, 9H), 1.40 (brs, 9H), 3.16-3.35 (m, ЗН), 3.50 (m, 1 Η), 3.85-4.05 (m, ЗН), 4.50 (m, 1H), 6.68 (m, 1 Η), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 372(M+H)⁺.

Пример 68B

Терт-бутилов (1К.5Р)-6-(5-етинил-3-пирйдинил)-3,6-диазабицикло[3:2.01хептан»

3-карбоксилат

178

Продуктът от Пример 68А (120 мг, 0.32 ммола) се обработва с BluN⁺F' (1М в THF, 2 мл) при стайна температура над 20 минути. Летливите вещества се остраняват при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2, ЕЮАс:хексан, 50:50:, R_f 0.50) до осигуряване на съединението в заглавието (90 мг, 94% добив). ¹ Н NMR (MeOH-cU, 300 ΜΗζ) δ

1.40 (brs, 9H), 3.16(dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.65 (s,1H), 3.85-4.05 (m,3H), 4.70 (dd, J=6.1, 4.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M + H)⁺.

Пример 68C (15,5Р)-6-(5-етинил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан

Продуктът от Пример 68В (90 мг, 0.30 ммола) се обработва с трифлуороцетна киселина в съответствие с процедурата от Пример 69С. Продуктът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, СНгС^МеОН.МЩОН, 90:10:1, R_f 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието (60 мг, добив 99%). ¹ Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5, 6.4 Hz, 1H) 3.10-3.30 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.70 (s,1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺.

Пример 68D (13,5Р)-6-(5-етинил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан фумарат

Продуктът т Пример 68С (60 мг, 0.30 ммола) с обработва с фумарова киселина в съответствие с процедурата, описана в Пример 46С. Съединението в заглавието се получава във вид на твърдо вещество (86 мг, добив 92%). ¹ Н

NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.16 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3,45 (m,

1H), 3.70-3.85 (m,3H), 4.05 (t, J=7.8 Hz, H), 4.96 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H),

7.10 (dd, 7=2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.0 (d, J=1.7 Hz,1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за

179

Cf2Hf3N3-l.2OC4H4O4-O.8H2O: С, 57.17; Η, 5.54; Ν, 11.91. Установено: S, 57.69; Η, 5.06; Ν, 11.03.

Пример 69 (15,5Р)-6-(5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан фумарат

Пример 69А

Терт-бутилов (1Р,5Р)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.0]хептан3-карбоксилат

Продуктът от Пример71В (510 мг, 2.0 ммола) се обработва с ди-терт бутилов бикарбонат (660 мг, 3.0 ммола) и триетиламин (404 мг, 4 ммола) в CH2CI2 (20 мл) при стайна температура и се разбърква 10 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография (БЮг, EtOAc: хексан, 50:50, Rf 0.5) до осигуряване на съединението в заглавието (700 мг, добив 98%). ¹ Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 1.40 (brs. 9H), 3.14 (dd, J=12.9, 4.0 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.74 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz,1H); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+2+H)⁺, 354 (M+H)⁺.

Пример 69B

Терт-бутилов (1Р,5Р)-6-(5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан-3w каобоксилат

Продуктът от Пример 69А (600 мг, 1.7 ммола) се обработва с трибутилвинилстанан (1.1 г, 3.4 ммола) и Pd(PPh₃)₄ (79 мг, 0.068 ммола) в толуол (20 мл) и се нагрява при 100°С 10 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2, EtOAc: хексан, 50:50, R_f 0.45) до осигуряване на съединението в заглавието (280 мг, добив 55%). ¹ Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 1.40 (brs. 9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.8, 4.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H),-7.92 (d, J=L8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)⁺.

180

Пример 69С (15,5В)-6-(5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан

Продуктът от Пример 69В (140 мг, 0.46 ммола) се обработва с трифлуороцетна киселина (2 мл) в CH2CI2 (2 мл) при стайна температура. След разбъркване в продължение на 1 час сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂Cl2:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, R_f 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието (80 мг, добив 86%).¹ Н NMR (МеОНd₄, 300 MHz) δ 2.57 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H),), 2.75 (dd, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3,65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz) 6.70 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)⁺

Пример 69D (15,5Р)-6-(5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан фумарат

Продуктът от Пример 69С (80 мг, 0.40 ммола) се обработва с фумарова киселина в съответствие с процедурата от Пример 46С. Съединението от заглавието се получава във вид на твърдо вещество (62 мг, добив 50%). ¹ Н NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3.20 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H) 6.70 (s, 1H), 6.76 (dd, J=17.9, 11.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.0 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за СюН12ВгМз*1.60С₄Н₄0₄«1.30Н20: С, 42.52; Н, 4.57. Установено С, 42.16; Н, 4.60.

Пример 70

5-Г(15.5П)-3,6-диазабициклоГ3.2.0]хепт-6-ил1никотинонитрил фумарат

Пример 70А

181

Бензилов (1П,5й)-6-(5-циано-3-пиридинил)-3.6-диазабициклоГ3.2.01хептан-3карбоксилат

I

Продуктът от Пример 54D (930 мг, 4ммола) и З-бромо-5-циано-пиридин се обработват в съответствие с процедурата от Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографски метод (SiO₂, EtOAc: хексан, 50:50, Rf 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието (810 мг, добив 61%); ¹ Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H) 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺

Пример 70B

Терт-бутилов (1й,5П)-6-(5-циано-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан-3карбоксилат

Разтвор на продукта от Пример 70А (800мг, 2.40 ммола) в етанол (40мл) се смесва с 10% палдий върху въглен (400 мг) и суспензията се разбърква в атмосфера на Н₂ (1 атм) при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се обработва с ди-тетра-бутилбикарбонат (660 мг, 3 ммола) и се разбърква допълнително 6 часа. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂:MeOH, 95:5, Rf 0.6) до осигуряване на съединението в заглавието (300 мг, добив 41%). 1Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 1.40 (brs, 9H), 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-

3.40 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H),.7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H0, 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺.

Пример 70C

5-K15,5П)-3,6-диазабициклоГ3.2.01 хепт-6-ил]никотинонитрил

182

Продуктът от Пример 70В (300 мг, 1.0 ммол) се обработва с трифлуороцетна киселина в съответствие процедурата от Пример 46В.

f

Суровият материал се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂:MeOH: NH₄OH, 90:10:1, Rf 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието (110 мг, добив 55%). ¹Н NMR (MeOH-d4, 300 ΜΗζ) δ 2.58 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.7, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. [a]D²⁰: 20.6° (c, 0.335, MeOH).

W Пример 70D

5-((13.5Р)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хепт-6-ил]никотинонитрил фумарат

Продуктът от Пример 70С (ЮОмг, 0.50 ммола) се обработва съгласно процедурата от Пример 46С. Съединението в заглавието се получава във вид на твърдо вещество (140 мг, добив 90%). ¹Н NMR (MeOH-d4, 300 ΜΗζ) δ 3.20 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H) 3.50 (m, 1H), 3.70-3.85 (m,3H), 4.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.36 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.4 Hz, 1H),; MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C11H₁₂N₄*2.00C₄H₄0₄*1.20H₂0: C, 50.27; H, 4.97.

^w Установено: C, 49.83; H, 4.30.

Пример 71 (18,5А)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло(3.2.01хептан

Пример 71A

Бензилов (13,5Р)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан -3-карбоксилат

183

Продуктът от Пример 54D (920мг, 4 ммола) и 3,5-дибромопиридин се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият

I продукт се пречиства чрез хромаграфия (SiO₂, ЕЮАс:хексан, 50:50, R_f 0.4) до осигуряване на съединението в заглавието (1 .ОЗг, добив 66%). ¹Н NMR (МеОНd₄, 300 MHz) δ 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m,2H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.7 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m,3H) 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m,2H), 7.05 t, J=2.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+2+H)⁺, 388 (M+H)⁺.

Пример 71В (13,5В)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан

Продуктът от Пример 71А (1.00 г, 2.58 ммола) се обработва с трифлуороцетна киселина в съответствие с процедурата, описана в Пример 46В. Суровият материал се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂ : MeOH : NH₃.H₂O, 90:10:1, R_f 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието (0.58 г, добив 89%): ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3.18 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (m,2H), 3.50 (m, H), 3.75 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.68 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 256 ** (M+2+H)⁺, 254 (M+H)⁺.

Пример 71C (18,5В)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.0]хептан фумарат

Продуктът от Пример 71В (75 мг, 0.30 ммола) се обработва с фумарова киселина по процедурата от Пример 46С. Съединението в заглавието се получава във вид на твърдо вещество (85 мг, добив 78%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3.20 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 3H), 4.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4,96 (dd, J=6.6, 3.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.22 (m, 1H),

184

7.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H); ); MS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H)⁺, 254 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за CioH₁₂BrN₃*2.45C₄H₄0₄*1.00H₂0: C, 42.46; H, 4.35; N, 7.50. Установено: C, 42.16; H, 4.30; N, 7.74.

Пример 72 (13,5Р)-6-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан фумарат

Пример 72Д

Терт-бутилов (1 Я,5П)-6-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)-3,6диазабициклоГ3.2.0]хептан -3-карбоксилат

Продуктът от пример 69В (130 мг, 0.43 ммола) в ацетонитрил (10 мл) при -20°С се обработва с N-бромосукцинимид (73 мг, 0.41 ммола) в ацетонитрил преохладен под -10 до -20 °C. Реакцонната смес се пресича с вода (5 мл) и се разрежда с етилацетат (50 мл). Събраните органични фази се промиват със солен разтвор (2 х 10 мл), концентрират се и се пречистват чрез хроматография (SiO₂, EtOAc: хексан, 30 : 70:, R_f 0.60) до осигуряване на съединението в заглавието (100 мг, добив 61%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ

1.40 (brs, 9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.42 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17,6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=17,7 10.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+2+H)⁺, 380 (M+H)⁺.

Пример 72B (15,5В)-6-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан

Продуктът от Пример 72В (100 мг, 0.26 ммола) се обработва с трифлуороцетна киселина в съответствие с процедурата, описана в Пример 69С. Съровият продут се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂: МеОН : МН₄.ОН, 90:10Ή, Rf. 0.4) до осигуряване на съединението в заглавието (70 мг,'

185 добив 96%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.70 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.3 Hz, 6.95 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 7.0 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)⁺, 280 (M+H)⁺.

Пример 72C (13,5Я)-6-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан фумарат

Продуктът от пример 72В (70 мг, 0.25ммола) се обработва с фумарова киселина в съответствие с процедурата, описана в Пример 46С. Съединението в заглавието се получава във вид на твърдо вещество (85 мг, добив 87%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.16 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.9, Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (dd, J=17.9, 10.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)⁺, 282 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за

Ci₀Hi₂BrN₃*1.00C₄H₄O₄:C, 8.50; Η, 4.58. Установено: С, 48.15; Н, 4.14.

Пример 73 (ЗаР.6аР)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол фумарат

Пример 73А

Терт-бутилов (3aR,6aR)-1-i(1R)-1 Фени1етил1хексахидропироло[3,4-Ь]пироло 5(1 НУкарбоксилат

Продуктът от Пример 14D (3.53 г, 16.3 ммола) в тетрахидрофуран (50 мл) и вода (10 мл) се обработва с ди-терт-бутилов бикарбонат (3.60 г, 16.3 ммола). Разтворът се разбърква 15 минути и след това се разрежда с диетилов етер (30 мл). Органичният слой се промива с вода (10 мл), суши се над Na₂SO₄,

186

филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 50% етилов ацетат-хексани) до » осигуряване на съединението от заглавието (4.70 г, добив 91%). MS (DCI/NH3) m/z 317 (М+Н)⁺.

Пример 73В

Терт-бутилов (ЗаР,6аР)-хексахидропироло[3.4-Ь1пироло -5(1 Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 73А (4.70 г, 14.9 ммола) и 20% Pd(OH)2/C (влажен, 1.01 г) в СН3ОН (50 мл) се разбърква при 50 °C и Н₂ под налягане 60 psi. Когато завърши абсорбцията на Н₂ , реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 9 :1 ;0.1, СН₂С1₂ : СН3ОН : NH4.OH) до осигуряване на съединението в заглавието (2.19 г, 10.3 ммола, добив 69%). MS (DCI/NH3) m/z 213 (М+Н)⁺.

Пример 73С

Терт-бутилов (ЗаЯ6аР)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пироло -5(1 Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 73В (0.510 г, 2.40 ммола), Pd₂(dba)₃ (22 мг, 0.0240 ммола), BINAP (45 г, 0.0720 ммола), З-бромо-5-хлоропиридин (0.510 г, 2.60 ммола) и натриев терт-бутоксид (0.460 г, 4.80 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана. в Пример 56А, до осигуряване на съединението в заглавието (0.450 г, 1.39 ммола, добив 58%). MS (DCI/NH3) m/z 324 (М+Н)⁺.

Пример 73D . (ЗаР.6ай)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь1пирол

187

Продуктът от Пример 73С (0.450 г, 1.39 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С «

до осигуряване на съединението в заглавието (0.300 г, 1.34 ммола, добив 96%). MS (DCI/NH3) m/z 224 (М+Н)⁺.

Пример 73Е (ЗаВ,6аВ)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь1пирол фумарат

Продуктът от Пример 73D (0.300 г, 1.34 ммола) и фумарова киселина (0.156 г, 1.34 ммола) се обработват в съответствие с процедурата от Пример 66D до осигуряване на съединението в заглавието (0.380 г, 1.12 ммола, добив 83%). ¹Н NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2.00 (m, 1 Η), 2.30 (m, 1 Η), 3.30 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.66 (m, 1 Η), 4.38 (m,1H), 6.68 (s, 2H), 7.13 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 3.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4O4)⁺; Изчислено аналитично за C11H₁₄CIN₃«C₄H₄O₄: С, 53.02; Η,5.34; Ν, 12.37. Установено: С, 52.84; Η, 5.43; Ν, 12.22.

Пример 74

5-Г(1В,53)-3,6-диазабицикло[3.2.01хепт-6-ил1никотинонитрил бис(4метилбензолсулфонат)

Пример 74А

Бензилов Г(-13,55)-6-(5-циано-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 52D (830 мг, 3.58 ммола) в толуол (20 мл) се обработва с Pd₂(dba)₃ (71.0 мг, 0.072 ммола), BINAP (134 мг, 0.214 ммола), Cs₂CO₃ (2.32 г, 7.16 ммола) и З-бромо-5-цианопиридин (0.98 г, 5.37 ммола). Сместа се нагрява при 100 °C 10 часа под N₂, след което се оставя да се охлади до стайна

188 температура и се разрежда с етилов ацетат (100 мл). Кафявият разтвор се промива с вода (2x10 мл) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът

I се пречиства чрез хроматография (SiO₂, ЕЮАс:хексан, 50 ; 50, Rf 0.3) до осигуряване на съединението в заглавието (770 мг, добив 64%). ¹Н NMR (МеОНd₄, 300 ΜΗζ) δ 3.2 (dd, J=12.9, 4.Hz, 1H), 3.30-3.4 (m, 2H), 3.6(dd, J=8.2, 3. Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)⁺.

Пример 74B

5-f(1 R,5S)-3,6 диазабицикло[3.2.01хепт-6-ил1никотинонитрил

Продуктът от пример 74А (600 мг, 1.8 ммола) се обработва с трифлуороцетна киселина (5 мл) 1.5 часа при 65-70 °C. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се довежда до рН—10 с 10% NaOH и се разбърква при стайна температура 10 минути. Сместа се екстрахира с CHCI3 (3 х 50 мл). Комбинираните органични фази се промиват със солен разтвор (2x10 мл) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, CH₂CI₂: MeOH : NH4.OH, 90:10:1, Rf 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието ( 290 мг, добив 80%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.55 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.0 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. ttfD]²⁰ :-20.0° (c, 0.520, MeOH).

Пример 74C

5-f(1 R,5S)-3,6 диазабицикло|3.2.01хепт-6-ил1никотинонитрил бис(4-метилбензолсулфонат

189

Продуктът от Пример 74В (250 мг, 1.25 ммола) се обработва с монохидрат на 4-метилбензнесулфоновата киселина (450 мг, 2.5 ммола) в смес на 2-пропанол (10 мл) ис етилов ацетат (10 мл). Сместа се разбърква при стайна температура през нощта. Утайката се изолира чрез филтруване и се суши при понижено налягане и температура 40-50 °C до осигуряване на съединението в заглавието (565 мг, добив 83 %). ¹Н NMR (МеОН-сЦ, 300 ΜΗζ) δ 2.40 (s, 6Н), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m,1H), 3.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=8.5, 3.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 5.10(dd, J=6.5,3.8 Hz, 1H), (7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.8, 1.6 Hz, H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за

C_nH₁₂N4*2.00TsOH; C, 55.13; H, 5.18; N, 10.29. Установено; C, 54.90; H, 5.12; N, 9.96.

Пример 74D

5-((1 R,5S)-3,6 диазабицикло(3.2.0]хепт-6-ил1никотинонитрил (Р)-тартарат

Продуктът от Пример 74В (100 мг, 0.5 ммола) в метанол (5 мл) се обработва с (Р)-тартарова киселина (75 мг, 0.5 ммола) и сместа се разбърква при стайна температура през нощта. Утайката се изолира чрез филтруване и се суши при понижено налягане при 40-50 °C до осигуряване на съединението в заглавието (137 мг, добив 78%). Т_топене- 205-210 °C; ¹Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.74 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J=12.5, Hz, 1H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=6.4, 3.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.8, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за Ci1Hi₂N4*0.5C₄H₆O6 ·1.00Η₂Ο: C, 53.24,; Η, 5.84; Ν, 19.10. Установено : 53.76; X, 5.80; Η, 17.81.

Пример 75 (ЗаР,6аР)-1-(3-пиридинил)октахидропироло(3,4-Ь]пирол фумарат

190

Пример 75А

Терт-бутилов (3aR,6aR)-1-(3-пиридинил )хексахидропиролоГ3.4-Ь1пирол-5(1 Н)карбоксилат

Продуктът от Пример 75В (0.500 г, 2.36 ммола), Pd₂(dba)₃ (22 мг, 0.036 ммола), BINAP (45 мг, 0.072 ммола), 3-бромопиридин (0.250 мл, 2.59 ммола) и натриев терт-бутоксид (0.45 г, 4,70 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 56А, до осигуряване на съединението в заглавието (0.380 г, 1.31 ммола, добив 56%). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (М+Н)⁺.

Пример 75В (3aR,6aR)-1-(3-пиридинил )октахидропироло(3.4-Ь]пирол

Продуктът от Пример 75А (0.380г, 1.31 ммола) се обработва в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С, до осигуряване на съединението в заглавието (0.240 г, 1.28 ммола, добив 97%). MS (DCI/NH3) m/z 190 (М+Н)⁺.

Пример 75С (3aR,6aR)-1 -(3-пиридинил )октахидропироло(3,4-Ь1пирол фумарат

Продуктът от Пример 75В (0.240 г, 1.28 ммола) и фумарова киселина (0.147 г, 1.28 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 64D, до осигуряване на съединението в заглавието. (0.130 г, 0.385 ммола, добив 30%). ¹Н NMR (СН3ОН-сЦ, 300 ΜΗζ) δ 2.01 (m, 1 Η), 2.32 (m, 1Η) 3.30 (m, 4Н) 3.50 (dt, J=12.5, 5.7 Hz, 2H), 3.71 (dt, J=9.5, 7.1 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.12 (ddd, J=8.5, 2.7,1.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H-C4H4O4)⁴·; Изчислено аналитично за ΟυΗ₁₅Ν₃· С4Н4О₄»0.5СНзОН*Н₂О: С, 56.44; Η, 6.57; Ν, 12.74. Установено; С, 56.71; Η, 6.42; Ν, 12.46.

191

Пример 76

2-бромо-5-Г(1Р.58)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хепт-6-ил1никотинонитрил фумарат

Пример 76А

Бензилов (18,58)-6-(5-циано-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(3.2.01хептан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 52D (0.800 г, 3.40 ммола) в толуол (34(мл) се обработва с З-циано-5-бромопиридин (0.690 г, 3.8 ммола), Pd₂(dba)₃ (о.о64 г, 0.10 ммола), BINAP (0.086 г, 0.010 ммола) и Cs₂CO₃ (0.221 г, 6.80 ммола) и реактивът се нагрява до 80 °C за 12 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и тогава се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂ , 5% MeOH/CH₂CI₂) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на жълто масло (47 %, 0.530 г). MS (DCI/NH3) m/z 335 (М + Н)⁺.

Пример 76В

Терт-бутилов (18,58)-6-(5-циано-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 76А (0.312 г) в метанол (30 мл) се обработва с 10% Pd/C (0.100 г) и сместа се разбърква при стайна температура под водород с налягане 1 атмосфера в продължение на 1 час. Реакционната смес се филтрува и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в метиленов хлорид (20 мл) и се обработва с ди-терт бутилов бикарбонат (0.387 г, 1.80 ммола) и триетиламин (0.152 г, 1.50 ммола). Реакционната смес се разбърква при стайна температура прз нощта. Материалът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2, етилов ацетат : хексан 1:1) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (59%, 0.265 г). MS (DCI/NH3) m/z 301 (,М+Н)⁺.

192

Пример 76С

Терт-бутилов (15,55)-6-(6-бромо-5-циано-3-пиридинил)-3,6диазабицикло[3.2.01хептан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 76В (0.263 г, 0.90 г) в ацетонитрил ( 10 мл) се обработва с N-бромосукцинимид (0.149 г, 0.80 ммола) при -20 °C. След разбъркване 10 минути, реакционната смес се пресича с вода (5.0 мл) и се екстрахира с метиленов хлорид (100 мл). Органичната фаза се суши (MgSO₄), филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂,етилов ацетат : хексан 1:1до осигуряване на съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (29%, 0.098 г). MS (DCI/NH3) m/z 379 (М+Н)⁺.

Пример 76 D

2-6pomo-5-[(1R,5S)- 3,6-диазабициклоГ3.2.0]хепт-6-ил1 никотинонитрил фумарат

Продуктът от Пример 76С (0.098 г, 0.30 ммола) в дихлорометан (5.0 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (5.0 мл). След разбъркване1 час при стайна температура, реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 10% метанол/ СН₂С1г/1%МН₄ОН) до осигуряване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (0.051 г) в добив 61 %. фумаровата сол се образува при получаване на белезникава пяна. ¹ Н NMR (МеОН, 300 ΜΗζ) δ 3.17-3.28 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.08(t, J=9.0 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 7.40 (d, J=3.0, Hz, 1H), 7.90 (d, J=3.0, Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за Οι9Η₁₉Ν₄Ο₈Βγ: С, 44.63;Η, 3.75; Ν, 10.96. Установено: С, 44.26; Η, 3.91; Ν, 10.68.

Пример 77 (За5,6а5)-1-(6-хлоро-3-пирйдинил)октахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол фумарат

Пример 77А

Терт-бутилов (3aS,6aS)-1-f(1 Р)-1-фенилетил]хексахидоопиролоГЗ,4-Ь]пирол5(1Н)-карбоксилат

Продуктът от пример 15А (4.33 г, 20.0 ммола) в тетрахидрофуран (60 мл) и вода (15 мл) се обработват с ди-терт бутилов бикарбонат (4.15 г, 19.0 ммола). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 1 час, след което се

193

разрежда с диетилов етер (50 мл). Органичната фаза се промива с вода (20 мл). Събраните води фази се преекстрахират с диетилов етер (30 мл) и събраните етерни фази се сушат над Na₂SO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография S1O2, 50% етилов ацетат/ хексани) до осигуряване на съединението в заглавието (4.90 г, 15.5 ммола, добив 77%). MS (DCI/NH3) m/z 317 (М+Н)⁺

Пример 77В

Терт-бутилов (За5,6а5)-хексахидропироло[3,4-Ь1пирол-5(1Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 77А (4.90 г, 15.5 ммола) се обработва в съответствие с процедурата, описана в пример 73В, до осигуряване на съединението в заглавието (3.24 г, 15.3 ммола, добив 99% ). MS (DCI/NH3) m/z 213 (М+Н)⁺.

Пример 77С

Терт-бутилов (За5,6а5)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол5(1Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 77В (0.520 г, 2.45 ммола), Pd₂(dba)₃ (22.4 мг, 0.0245 ммола), BINAP (46.0 мг, 0.0735 ммола), 5-бромо-2-хлоропиридин (0.520 г, 2.69 ммола), и натриев терт-бутоксид (0.470 г, 4.90 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 56А до осигуряване на съединението в заглавието (0.390 г, 1.20 ммола, добив 49%). MS (DCI/NH3) m/z 324 (М+Н)⁺.

Пример 77D (За8.6а8)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло(3,4-Ь1пирол

Продуктът от Пример 77С (0.390 г, 1.20 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С, до осигуряване на съединението в заглавието (0.260 г, 1.16 ммола, добив 97 %), който се използва директно в следващия етап.

194

Пример 77Е (За5,6аЗ)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)окгахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол фумарат

Продуктът от Пример 77D (0.260 г, 1.16 ммола) и фумарова киселина (0.135 г, 1.16 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 66D до осигуряване на съединението в заглавието (0.310 г, 0.912 ммола, добив 79%). ¹ Н NMR (CH₃OH-d₄, 500 ΜΗζ) δ 2.00 (m, ΊΗ), 2.30 (m, 1 Η), 3.32(m, 4H), 3.50 (dt, J=12.5, 5.9 Hz, 2H), 3.67 (dt, J=9.7, 6.3 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.12 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.1,1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C₄H₄O₄)⁺. Изчислено аналитично за

CnHuCINs-CUH^: C,53.02, H, 5.34, N 12.37. Установено: C, 52.86; H, 5.31; N, 12.30.

Пример 78 (За8,6аЗ)-1-(3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь1пирол дихидрохлорид

Пример 78А

Терт-бутилов (За8.6а8)-1-(3-пиридинил)хексахидропироло[3,4-Ь1пирол-5(1Н)карбоксилат

Продуктът от Пример 77В (0.560 г, 2.64 ммола), Pd2(dba)₃ (24 мг, 0.0262 ммола), BINAP (0.49 мг, 0.0787 ммола), 3-бромопиридин (0.28 мл, 2.90 ммола) и натриев терт-бутоксид (0.510 г, 5.30 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 56А, до осигуряване на съединението в заглавието (0.600 г, 2.07 ммола, добив 79%). MS (DCI/NH3) m/z 290 (М+Н)⁺.

Пример 78В (За5.6а5)-1-(3-пиридинил)окгахидропироло[3,4-Ь1пирол

Продуктът от Пример 78А (0.600 г, 2.07 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в пример 64С, до осигуряване на съединението в заглавието. (0.390 г, 2.06 ммола, добив 99%). MS (DCI/NH3) m/z 190 (М+Н)⁺.

195

Пример 78С (За5.6аЗ)-1-(3-пиридинил)октахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол дихидрохлорид

Продуктът от Пример 78В (0.390 г, 2.06 ммола) се обработва в съответствие с процедурата, описана в Пример 58D, до осигуряване на съединението в заглавието (0.362 г, 1.36 ммола, добив 66%). ¹ Н NMR (СН3ОН04, 300 ΜΗζ) δ 2.11 (m, 1 Η), 2.35 (m, 1 Η), 3.40 (m, ЗН), 3.55 (m, 2Н), 3.65 (dt, J=12.9, 6.1 Hz, 1H), 3.77 (dt, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.12 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H-2HCI)⁺. Изчислено аналитично за CnHi5N₃*0.25H₂O: C, 49.54; H, 6.61; N, 15.76. Установено: C, 49.46; H, 6.65; N,15.76.

Пример 79

5-[(1Я,5П)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хепт-3-ил]никотинонитрил фумарат

Пример 79А Терт-бутилов(13,5Р)-3-(5-циано-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло|3.2.01хептан-6карбоксилат

Продуктът от Пример 80А (198 мг, 1.0 ммол) и 5-бромо-З-цианопиридин се обработват в съответствие с процедурата от пример 1 Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, хексан: EtOAc, 50:50, R_f 0.3) до осигуряване на съединението в заглавието (120 мг, добив 40%). ¹ Н. NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 1.48 (s, 9H), 3.00 (dd, J=11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=10.5, 6.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.85 (d, J=10.2, Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.2, Hz, m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.55 (m,1H), 8.20 (d, J=1.7, Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Hz,1H); MS (DCI/NH₃) m/z 301 (M+H)⁺.

Пример 79B

5-К1Р,5А)-3,6-диазабицикло[3.2.01хепт-3-ил1никотинонитрил фумарат ’

196

Продуктът от Пример 79А (120 мг, 0.40 ммола) в СН₂С1₂ (2 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (2мл) при стайна температура и се ставя на разбъркване 1 час. Сместа се концентрира и остатъкът се неутрализира до рН~9 с 5% NaOH. След това сместа се екстрахира с СНС1₃ (3 х 50 мл) и събраните органични фази се концентрират. Остатъкът се обработва с фумарова киселина в съответствие с процедурата от Пример 46С до осигуряване на съединението в заглавието (84 мг, добив 67%). ’Н NMR (МеОНd₄, 300 MHz) δ 3.14 (dd, J=10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.55 (m,1H), 3.75 (dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J=12.2 Hz, ^W 1H), 4.28 (dd, J=10.9, 8.4 Hz, 1H), 6.40 (s,2H), 7.65 (dd, J=2.9, 1. Hz, 1H), 8.33 (d,

J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 201 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за C₁₁Hi₂N₄*1.0C₄H₄0₄*0.5H₂0: C, 55.38; H, 5.27; N,17.22. Установено: C,55.00; H 5.27; N, 17.00

Пример 80 (1П.5П)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3.6-диазабицикло[3.2.0]хептан фумарат

Пример 80А

Терт-бутилов (1S.5R)- 3.6-диазабициклоГ3.2.0]хептан-6-карбоксилат

Продуктът от Пример 54D (2.32 г, 10 мола) се обработва с ди-терт-бутилов бикарбонат в съответствие с процедурата, описана в Пример 38Ι, след което се хидрира над паладий/активен въглен в съответствие с процедурата, описана в Пример 38J, до осигуряване на съединението в заглавието (1.52 г, добив 76%). Ή NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 2.47 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.46 (m,1H), 3.95 (m, 1H), 4.64 (dd, J=6.1, 3.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH₄)⁺, 199 (M+H)⁺.

197

Пример 80В

Терт-бутилов (13,5П)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан-6f карбоксилат

Продуктът от Пример 80А (198 мг, 1.0 ммол) и 5-бромо-2-хлоропиридин се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, хексан: EtOAc, 50:50, Rf 0.3) до осигуряване на съединението в заглавието (80 мг, добив 25%). ¹Н NMR (МеОНd₄, 300 ΜΗζ) δ 1.48 (s, 9H), 2.90 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=10.2, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (m,2H), 3.60 (m, 1H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), C 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J=1.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 329 (M+2+NH₄)⁺,

327 (M+NH₄)⁺.

Пример 80C (1В,5В)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан фумарат

Продуктът от Пример 80В (80 мг, 0.26 ммола) в СН₂С1₂(2 мл) се обработва с трифлуороцетна киселина (2 мл) при стайна температура и се разбърква 1 час. Сместа се концентрира и остатъкът се неутрализира до рН~9 с 5% NaOH. Сместа се екстрахира с СНС1₃ (3 х 50 мл) и събраните органични фази се О концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с фумарова киселина в съответствие с процедурата от Пример 46С до осигуряване на съединението в заглавието (26.0 мг, добив 31 %). ¹Н NMR (MeOH-d4, 300 ΜΗζ) δ 3.05 (dd, J=10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (dd, J=11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J=1Q.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4-.25 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=6.8, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)⁺, 227 (M + NH4)⁺. Изчислено аналитично за Ci₀H₁₂CIN₃»0.30H₂O: C, 50.46; H, 12.26; N, 19.10. . . '

198

Установено:С, 50.25; Η 4.65; Ν, 11.73

Пример 81 5-((ЗаЯ,6аР)-хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил

Пример 81А

Терт-бугилов (ЗаР,6аН)-1-(5-циано-3-пиридинил)хексахидропироло[3,4-Ь1пирол5(2Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 73В (0.570 г, 2.69 ммола), Pd₂(dba)₃ (25 мг, 0.0269 ммола), BINAP(50 мг, 0.0810 ммола), З-бромо-5-цианопиридин (0.540 г, 2.95 ммола) и натриев терт-бутоксид (0.520 г, 5.40 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 56А, до осигуряване на съединението в заглавието (0.400 г, 1.27 ммола, добив 47%). MS (DCI/NH₃) m/z 315(М+Н)⁺ .

Пример 81В 5-((ЗаР,6аР)-хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил

Продуктът от Пример 81А (0.400г, 1.27 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С, _f до осигуряване на съединението в заглавието (97 мг, 0.450 ммола, добив 35%), което се пренася пряко към следващата реакция.

Пример 81С 5-((ЗаП.6аВ)-хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил фумарат

Продуктът от Пример 81В (97 мг, 0.450 ммола) и фумарова киселина (53 мг, 0.450 ммола), се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 66D, до осигуряване на съединението от заглавието (110 мг, 0.301 ммола, добив 67%). ¹Н NMR (CH₃OH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (m,1H), 2.31 (m, 1H) 3.40 (m, 4H), 3.55 (dt, J=12.5, 5,7 Hz, 2H), 3.70 (dt, J=9.8. 7.1 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J=7.8, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.38 (dd, J=2.7·, 1.4 Hz, 2H), 8.20 (m, 2H); MS

199 (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H-C₄H₄O₄)⁺ ; Изчислено аналитично за

C₁₂Hi₄N₄»1.3C₄H₄O₄:C, 56.57; Η, 5.30; N, 15.34. Установено: C, 56.63; Η, 5.32; N, 14.99.

Пример 82 (3aS, 6а8)-1-(5-хидрокси-3-пиридинил)октахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол дихидрохлорид

Пример 82А

Терт-бутилов (За8,6аЗ)-1-Г5-(бензилокси)-3-пиридинил1хексахидропиролоГ3.4Ь1пирол-5(1 Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 77В (1.05 г, 4.95 ммола), Pd₂(dba)₃ (45 мг, 0.0495 ммола) BINAP (92 мг, 0.148 ммола), З-бензилокси-5-бромопиридин (1.44 г, 5.40 ммола), и натриев терт-бутоксид (0.950 г, 9.89 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 56А до осигуряване на съединението в заглавието (1.27 мг, 3,21 ммола, добив 65%).

Пример 82В

Терт-бутилов (ЗаЗ,6а8)-1-(5-хидрокси-3-пиридинил1хексахидропиролоГЗ,4Ь1пирол-5(1 Н)-карбоксилат

Продуктът от Пример 82А (1.27 г, 3.21 ммола) в метанол (25 мл) се обработва с амониев формат (2.00 г, 30.2 ммола) и 10% Pd/C (0.27 г, влажен). Сместа се нагрява докипене с обратен хладник и се разбърква 20 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува се през Celite и филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието в суров вид, което се ползва директно в следващия етап без по-нататъшно пречистване. MS (DCI/NH₃) m/z 306(М+Н)⁺. '·.

200

	Пример 82C (За8,6а5)-1-(5-хидрокси-3-пиридинил]октахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол r Продуктът от Пример 82В (3.21 ммола,) и трифлуороцетна киселина се обработват а съответствие с процедурата, описана в Пример 64С до осигуряване на съединението в заглавието (0.250 г, 1.22 ммола), добив 38% при ва етапа). MS (DCI/NH3) m/z 206 (М+Н)+. Пример 82D
	(ЗаЗ,6аЗ)-1-(5-хидрокси-3-пиридинил1октахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол дехидрохлорид Продуктът от Пример 82С (0.250 г, 1.22 ммола) се обработва в съответствие с процедурата, описана в Пример 58D, до осигуряване на съединението в заглавието (0.320 г, 0.793 ммола, добив 65%). 1Н NMR (СН3ОНd4, 300 ΜΗζ) δ 2.08 (m,1H), 2.33 (m,1H), 3.40 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.72 (dt, J=9.5, 6.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=7.8, 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H2HCI)+; Аналитично изчислено за Ο11Η15Ν3Ο·2.5Η0Ι·2ΝΗ40ΙΌ, 32.75; Η,6.37; Ν,
	17.36. Установено: С, 33.11; Η 6.71; Ν 17.77. Пример 83 5-((За8,6аЗ)хексахидропиролоГЗ,4-Ь1пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил фумарат Пример 83А Терт-бутилов (3aS,6aS)-1 -(5-циано-3-пиридинил1хексахидропироло [3,4-Ь1пирол-5(1 Н)-карбоксилат Продуктът от Пример 77В (1.15Г, 5.42 ммола), Pd2(dba)3 (55 мг, 0.0596 ..ммола), BINAP (101 мг, 0.160 ммола), З-бромо-5-цианопиридин (1.09 г, 5.96 ммола) и натриев терт-бутоксид (1.04 г, 10.8 ммола) се обработват' в

201

съответствие с процедурата, описана в Пример 56А, до осигуряване на съединението в заглавието (1.35 г, 4.29 ммола, добив 79%).

Пример 83В 5-((ЗаЗ,6аЗ)-хексахидропиролоГ3.4-Ь]пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил

Продуктът от Пример 83А (1.35 г, 4.29 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в пример 64С до осигуряване на съединението в заглавието в суров вид, което се усвоява директно в следващия етап без по-нататъшно пречистване.

Пример 83С 5-((ЗаЗ,6аЗ)-хексахидропироло[3,4-Ь1пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил фумарат

Суровият продукт от Пример 83В (-4.29 ммола) и фумарова киселина (0.501 г, 4.29 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 66D до осигуряване на съединението в заглавието (0.510 г, 1.54 ммола, добив 36% при два етапа). ¹Н NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2.03 (m,1H), 2.31 (m,1H), 3.26 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (dd, J=5.7, 4.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.52 (dd, J=12.5, 5.7 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 4.46 (m,1H), 6.67 (s, 2H), 7.38 (dd, J=3.1, 1.7 Hz, 1H)„ 8.21 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Изчислено аналитично за

C1-2H14N4»C₄H₄O₄: c, 58.17; h, 5.49; N, 16.96. Установено: C, 58.17; H, 5.73; N, 17.32.

Пример 84 (1П,53)-6-(5-етинил-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.0]хептан фумарат

Пример 84А

Терт-бутилов (13,53)-6-{5-[(триметилсилил)етинил]-3-пиридинил}

-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан-3-карбоксилат

202

Продуктът от Пример 96А (120 мг, 0.34 ммола) се обработва с етинилтриметилсилан в съответствие с процедурата, описана в пример 68А.

i

Съединението в заглавието се пречиства чрез хроматография (SiO₂, EtOAc: хексан 50:50, R_f 0.50) до осигуряване на съединението в заглавието (90 мг, добив 71%). ¹Н NMR (CH₃OH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 0.05 (s,9H), 1.40 (brs, 9H) 3.16 (dd, J=12.6, 3.6 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H) 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (m.1H), 6.68 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (m, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 372 (M+H)⁺.

Пример 84B (1В,55)-6-(5-етинил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан

Продуктът от Пример 84А (90 мг, 0.24 ммола) се обработва с разтвор на Bu₄N⁺F (1М в THF, 2 мл) при стайна температура. След разбъркването, което продължава 20 минути, сместа се разрежда с етилов ацетат ( 50 мл), промива се вода (2 х 5 мл) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с трифлуороцетна киселина (2.5 мл) в СН2С1_2 (2.5 мл ) при стайна температура. След разбъркването, което продължава 1 час, сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0.2) до осигуряване на съединението в заглавието (45 мг, добив 94%). ¹Н NMR (MeOH-d4, 300 ΜΗζ) δ 2.75 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=12.2, 6.5 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J=’12.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺;

Пример 84C (1В,53)-6-(5-етинил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан фумарат

203

Продуктът от Пример 84В (45 мг, 0.226 ммола)) се обработва с фумарова киселина в съответствие с процедурата, описана в Пример 46С. Съединението в заглавието се получава във вид на твърдо вещество (51.0 мг. добив 73 %). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 3.16 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 3.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (dd, J=2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺. Изчислено аналитично за

C₁₂Hi3N3«1.2C₄H₆06*1.00H₂0: C, 56.59; H, 5.60; N, 11.78. Установено: C, 56.92; H, 4.98, N, 11.18.

Пример 85 (1 Р,53)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан фумарат

Пример 85А

Бензилов (13,53)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан -3карбоксилат

Продуктът от Пример 52D (451 мг, 1.94 ммола) се съединява с 2,3дихлоро-5-йодопиридин (805 мг, 2.94 ммола; американски патент US 7,733,912), като се използва трис(дибензилиденеацетон)-бипаладий) (Pd₂(dba)₃, Збмг, 0.039 ммола; Alfa Aesar), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил (BINAP, 82 мг, 0.13 ммола; Strem), и натриев терт-бутоксид (3,60 мг, 3.75 ммола; Aldrich)B съответствие с процедурата, описана в Пример 1Е до осигуряване на съединението в заглавието (184 мг, добив 25%). MS (DCI/NH3) m/z 378, 380 (М+Н)⁺.

Пример 85В (1Р,53)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан

204

Продуктът от Пример 85А (184 мг, 0.49 ммола) в трифлуороцетна киселина (10 мл) се нагрява при температура 65°С три часа, оставя се да се f охлади до стайна температура, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел (10-50% A-CH2CI2, A=CH₂Cl2-MeOH-NH4OH, 75:22.5:2.5) до добиване на съединението в заглавието във вид на масло (112 мг, 94%). MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (М + Н)⁺.

Пример 85С (1 Б,55)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан фумарат

Продуктът от Пример 85В (110 мг, 0.45 ммола) в етанол се обработва с разтвор на фумарова киселина (52 мг, 0.45 ммола, Aldrich) в етанол и се разбърква 2 часа. Утайката се събира чрез филтруване до осигуряване на съединението в заглавието във вид на твърдо вещество с белезникав цвят (105 мг, добив 65%). ¹Н NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 3.12 (dd, J=13.4 Hz, 1H), 3.28 (m,1H), 3.44 (ddd, J=14, 7, 3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=12, 12 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=6,3 Hz, 1H), 6.68 (s,2H), 7.20 (d, J=3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за CioHnCfeNsO^CU: Установено C, 46.68; Η, 4.20; Ν, 11.67 : C, 46.61; Η, 4.19; Ν, 11.59.

Пример 86 (1Р,55)-6-(5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан 4метилбензолсулфонат

Пример 86А

Бензилов (13,53)-6-(5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан -3карбоксилат

205

Продуктът от Пример 52D (940 мг, 4.05 ммола) и З-бромо-5метоксипиридин (1.13 г, 6.07 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, етилов ацетат: хексан , 1:1) до осигуряване на съединението в заглавието (0.50 г, добив 37%). MS (DCI/NH₃) m/z 340 (М+Н)⁺.

Пример 86В (1Р,53)-6-(5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан

Продуктът от Пример 86А (300 мг, 0.88 ммола) в трифлуороцетна киселина (10 мл) се нагрява 2 часа при 60°С, охлажда се до стайна температура, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел (CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1) до осигуряване на съединението в заглавието (150 мг, 83%). MS (DCI/NH3) m/z 206 (М+Н)⁺

Пример 86С (1В,55)-6-(5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан 4метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример 86В (150 мг, 0.73 ммола) се обработва с монохидрат на метилбензолсулфонова киселина (153 мг, 0.84 ммола) в етанол (4 мл) и етилов ацетат (16 мл). Сместа се разбърква при стайна температура през нощта. Утайката се изолира чрез филтруване и се суши при понижено налягане при 40-50 °C до осигуряване на съединението в заглавието (182 мг, добив 67%). ¹Н NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2.37 (s, ЗН), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m,1H), 3.45 (m,1H), 3.72(m,3H), 3.83 (s, 3H), 4.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.54 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=6.0, Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z

206

206 (М+Н)⁺ . Изчислено аналитично за CHH15N3OC7H8O3S: С, 57.28; Н, 6.14; N,

11.13. Установено: С, 57.16; Н, 6.15; N, 11.0.

Пример 87 (1 Р,55)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан 4метилбензолсулфонат

Пример 87А

Бензилов (1 S,5S)-6-(6-xлopo-5-мeτил-3-πиpидинил)-3,6ζ^ диазабициклоГ3.2.01хептан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 52D (1.30 г, 5.60 ммола) и 5-бромо-2-хлоро-3метилпиридин (1.73 г, 8.39 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 1Е. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, етилов ацетат:хексан, 1:1) до осигуряване на съединението в заглавието (0.22 г, добив11 %), което се използва директно в следващия етап без понататъшно пречистване.); MS (DCI/NH3) m/z 358, 360 (М+Н)⁺.

Пример 87В >* (1П,53)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(3.2.01хептан

Продуктът от Пример 87А (220 мг, 0.61 ммола) в трифлуороцетна киселина (6 мл) се нагрява 2 часа при 60 °C, охлажда се до стайна температура, концентрира се и се пречиства чрез хроматография със силикагел (CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1) до получаване на съединението в заглавието под формата на масло (100 Мг, добив 80%). MS (DCI/NH3) m/z 224, 226(М+Н)⁺.

Пример 87С

207 (1П,58)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан 4метилбензолсулфонат f

Продуктът от Пример 87В (100 мг, 0.47 ммола) се обработва с монохидрид на р-толуолсулфоновата киселина (85 мг, 0.47 ммола) в етанол : етилов ацетат (1:4, 20 мл) Сместа се разбърква при стайна температура през нощта. Утайката се отделя чрез филтруване и се суши при понижено налягане при 40-50°С до осигуряване на съединението в заглавието (133 мг, добив 72%). ¹Н NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2.31 (s, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 3.18 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.41 (m,2H), 3.72 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)⁺ . Изчислено аналитично за С11Н₁₄МзС1»С₇Н₈ОзЗ: С, 54.61;

H, 5.60; N, 10.61. Установено:С, 54.47; Н, 5.51; N, 10.46.

Пример 88 (18,6Я)-8-(5-метокси-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан фумарат

Пример 88А

Терт-бутилов (18,6Я)-8-(5-метокси-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 61F (0.780 г, 3.68 ммол) се обработва с Pd₂(dba)₃ (34 мг, 0.0368 ммола), BINAP (69 мг, 0.110 ммола), З-бромо-5-метоксипиридин (1.03 г, 5.50 ммола) и Cs₂CO₃ (3.60 г, 11.0 ммола) в съответствие с процедурата, описана в Пример 56А до осигуряване на съединението в заглавието (0.548 г,

I. 72 ммола, добив 47%).

Пример 88В (18.6Я)-8-(5-метокси-3-пиридйнил)-3,8-диазабициклоГ4.2.0]октан

208

Продуктът от Пример 88А (0.540 г, 1.70 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С, до осигуряване на съединението в заглавието (0.340 г, 1.55 ммола, добив 91%).

Пример 88С (13,6В)-8-(5-метокси-3-пиридинил)-3,8-диазабициклоГ4.2.0'|октан фумарат

Продуктът от Пример 88В (1.55 г, 0.710 ммола) и фумарова киселина (83 мг, 0.710 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 66D до получаване на съединението в заглавието (116 мг, 0.346 ммола, добив 49%). ¹Н NMR (CH3OH-d4, 300 ΜΗζ) δ 2.31 (m, 1H), 2.85 (m,1H), 3.15 (ddd, J=12.6, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.64 (dd, J=14.2, 2.7 Hz, 1H), 3.79 (dd,J=7.8, 2.7Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H-C4H4O4)⁺; Изчислено аналитично за C12H17N₃O*C₄H₄O₄*0.5H₂O: С, 55.81, Η,6.44; Ν, 12.20. Установено: С, 55.69; Η, 6.10; Ν, 11.95.

Пример 89 (13,6В)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабициклоГ4.2.01октан фумарат

Пример 89А

Терт-бутилов (13,6й)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8диазабицикпоГ4.2.01октан-3-карбоксилат

Продуктът от пример 61F (0.35 г, 1.65 ммола), Pd₂(dba)₃ (30 мг, 0.0330 ммола), BINAP (41 мг, 0.0660 ммола), 5-бромо-2-хлоро-3-метилпиридин (0. 372 г, 1.82 ммола), и Cs₂CO₃ (0.860 г, 2.64 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 56А, до. получаване на съединението в заглавието (141 мг, 0.418 ммола, добив 25%). MS (DCI/NH₃) m/z 338 (М+Н)⁺.

209

Пример 89В (13,6Р)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабициклоГ4.2.01октан

I

Продуктът от Пример 89А (0.140 г, 0.418 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С до получаване на съединението в заглавието (85 мг, 0.359 ммола, добив 86%).

Пример 89С (13,6Р)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло|4.2.01октан фумарат

Продуктът от пример 89В (0.850 г, 0.359 ммола) и фумарова киселина (42 мг, 0.359 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 66D до осигуряване на съединението в заглавието (97 мг, 0.250 ммола, добив 70%). ¹Н NMR (CH3OH-d4, 300 ΜΗζ) δ 2.05 (m, 1 Η), 2.30 (m,1H), 2.32 (s, ЗН), 2.85 (m,1H), 3.15 (ddd, J=12.5, 8.1,4.4 Hz, 1H), 3.31(m, 1H), 3.57 (ddd, J=12.5, 8.5 4.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (t, J=7.4 Hz, 1H),4.34 (dt, J=7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4O4)⁺; Изчислено аналитично за C12H₁₆CIN₃*1.3C₄H₄O₄: С,53.16; Η, 5.50; Ν, 10.81. Установено: С, 52,91; Η, 5.62; Ν, 10.86.

Пример 90 (1В,65)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан фумарат

Пример 90 А

Терт-бутилов (33,43)-3-амино-4-(хидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат

По-малко подвижния диастереомер от Пример 61А (14.4 г, 43.4 ммола) в абсолютен етанол (200 мл) се обработва с 10% паладий върху активен въглен (1.50 г) и се разбърква 20 часа при налягане 1 атмосфера Н₂ при 50 °C,. Сместа се оставя да се. охлади до стайна температура, филтрува се през Celite и

210 филтратът се концентрира при понижено налягане до осигуряване на съединението в заглавието (9.90 г, 43.0 ммола, добив 99%).); MS (DCI/NH₃) m/z 231 (М+Н)⁺;

Пример 90В

Терт-бутилов (1Р,63)-8-[(2-нитрофенил)сулфонил-3,8-диазабицикло[4.2.01октан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 90А (9.90 г, 43.0 ммола), триетиламин (17.9 мл, 0.129 мол/) и 2-нитробензолсулфонилов хлорид (20.9 г, 94.3 ммола ) се обработват в *** съответствие с процедурата, описана в Пример 61 Е, до осигуряване на съединението в заглавието (7.84 г, 19.7 ммола, добив 46%).

MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH₄)⁺.

Пример 90С

Терт-бутилов (1 Р,65)-3,8-диазабициклоГ4.2.0]октан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 90В (7.80 г, 19.7 ммола), К₂СО₃ (8.40 г, 60.8 ммола) и тиофенол (2.60 мл, 25.5 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в пример 61F, до осигуряване на съединението в заглавието ( 2.80 г, w 13.2 ммола, добив 67%). MS (DCI/NH3) m/z 213(М+Н)⁺.

Пример 90D

Терт-бутилов (1 Р,63)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8диазабициклоГ4.2.01октан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 90С (365 мг, 1.72 ммола). Pd₂(bda)₃ (30 мг, 0.0330 ммола), BINAP (41 мг, 0.0660 ммола), 5-бромо-2-хлоро-3-метилпиридин (388 мг, 1.89 ммола) и Cs₂CO₃ (897 мг, 2.75 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 56А, до осигуряване на съединението от заглавието (190 мг, 0.564 ммола. добив 33%). MS'(DCI/NH₃) m/z 338 (М+Н)⁺.

211

Пример 90Е (1В,63)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан

I

Продуктът от Пример 90D (0.190 г, 0.564 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в пример 64С, до осигуряване на съединението в заглавието (133 мг, 0.561 ммола, добив 99).

Пример 90F (1Р.63)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло|4.2.0]октан фумарат

Продуктът от пример 90Е (0.130 г, 0.548 ммола) и фумарова киселина (64 мг, 0.548 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 66D до осигуряване на съединението в заглавието (77 мг, 0.182 ммола, добив 33%). ¹Н NMR (CH3OH-d4, 300 ΜΗζ) δ 2.08 (m, 1 Η), 2.30 (m,1H), 2.33 (s, ЗН), 2.85 (m,1H) , 3.15 (ddd, J=12.6, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.57 (ddd, J=12.8, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.2, 1.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 3,84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=8.1,2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4O4)⁺; Изчислено аналитично за C12Hi₆CIN₃-1 .6C₄H₄O₄:C, 52.19, Η, 5.33, Ν, 9.92. Установено С, 52.09; Η, 5.22; Ν, 10,10.

Чийг

Пример 91 (13,6В)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан 4-метилбензолсулфонат

Пример 91А

Терт-бутилов (13,6П)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 61F (390 мг, 1.84 ммола), Pd₂(dba)₃ (34 мг, 0.0368 ммола), BINAP(46 мг, 0.0736 ммола), 3-бромопиридин (320 мг, 2.02 ммола) и натриев, терт-бутоксид (283 мг, 2.94 ммола) се обработват в съответствие с

212 процедурата, описана в Пример 56А, до осигуряване на съединението в заглавието (360 мг, 1.25 ммола, добив 68%). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (М+Н)⁺.

I

Пример 91В (15,6В)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан

Продуктът от Пример 91А (0.360 г, 1.25 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С, до осигуряване на съединението в заглавието (230 мг, 1.22 ммол, добив 97%). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (М+Н)⁺.

Пример 91С (13,6В)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан 4-метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример 91В (60.0 мг, 0.317 ммола) в етилов ацетат (10 мл) и етанол (2 мл) се обработват с монохидрат на 4-метилбензолсулфонова киселина (61 мг, 0.317 ммола) в етилов ацетат (2 мл) на капки . След като добавянето приключи, сместа се охлажда за 16 часа. Получената утайка се отделя чрез филтруване до осигуряване на съединението в заглавието (110 мг, 0.304 ммола, добив 96%). ¹Н NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2.06 (m, 1 Η), 2.33 (m,1H), 2.37 (s, ЗН), 2.86 (m,1 Η) , 3.16 (ddd, J=12.5, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J=12.9, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=14.6, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1H), 3,85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.35 (dt, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.3, 3.1,1.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.27 (ddd, J=8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (m,2H), 7.95 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, IH), 8.01 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 190 (M + H)⁺; Изчислено аналитично за CnHi5N₃»C₇H8O₃S:C, 59.81, Η, 6.41, Ν, 11.62 Установено: С, 59.68; Η, 6.40; Ν, 11.47.

Пример 92 \

213 (1П,63)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабициклоГ4.2.01октан

4-метилбензолсулфонат

Пример 92А

Терт-бутилов (1 Р,65)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабициклоГ4.2.01октан -3-карбоксилат

Продуктът от Пример 90С (400 мг, 1.89 ммола), Pd₂(dba)₃ (935 мг, 0.0378 ммола), BINAP (47 мг, 0.0755 ммола), 3-бромопиридин (328 мг, 2.08 ммола) и натриев терт-бутоксид (290 мг, 3.02 ммола) се обработват в съответствие с процедурата, описана в пример 56А, до осигуряване на съединението в заглавието (325 мг, 1.12 ммола, добив 60%). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (М+Н)⁺.

Пример 92В (1Я,63)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабициклоГ4.2.01октан

Продуктът от Пример 92А (0.325 г, 1.12 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в пример 64С, до осигуряване на съединението в заглавието (188 мг, 0.995 ммола, добив 89%). MS (DCI/NH₃) m/z 190 (М+Н)⁺.

Пример 92С (1 Р,63)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан 4-метилбензолсулфонат

Продуктът от Пример 92В (0.120 г, 0.634 ммола) и монохидрат на 4метилбензолсулфоновата киселина· се събират в съответствие с процедурата, описана в Пример 91С до осигуряване на съединението в заглавието (200 мг, 0.553 ммола, добив 87%). ¹Н NMR (CH₃OH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.05 (m, 1 Η), 2.31 (m,1H), 2.37 (s, ЗН), 2.85 (m,1H) , 3.15 (ddd, J=12.2, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J=12.9, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.5, 2.0 Hz, 1H). 3.79 (dd, J=7.1, 2.4 Hz, 1H), 3,86 (t, J=7.1 Hz, 1H) 4.35 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (ddd,

214

Чг

J=8.1, 3.1,1.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.28 (ddd, J=8.4, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (m,2H), 7.93 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за CnH^Na^CyHsOaSO, 59.81, Η 6.41, Ν, 11.62 Установено С, 59.58; Η, 6.39; Ν, 11.59

Пример 93 (15,6Р)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.01октан 4-метилбензолсулфонат

Пример 93А

Терт-бугилов (13,6Р)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил) -3,8-диазабициклоГ4.2.01октан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 61F (392 мг, 1.84 ммола), Pd₂(dba)₃ (34 мг, 0.0368 ммола), BINAP (46 мг, 0.0736 ммола), 2,3-дихлоро-5-йодопиридин (554 мг, 2.02 ммола) и натриев терт-бугоксид (283 мг, 2.94 ммола), се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 56А, до осигуряване на съединението в заглавието (80 мг, 0.224 ммола, добив 12%). MS (DCI/NH3) m/z 358 (М+Н)⁺.

Пример 93В (15,6Р)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабициклоГ4.2.01октан

Продуктът от Пример 93А (80 мг, 0.224 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С, до осигуряване на съединението в заглавието (45 мг, 0.175 ммола, добив 78%).

Пример 93С (13,6Р)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4,2.01октан

4-метилбензолсулФонат . '

215

Продуктът от Пример 93В (45.0 мг, 0.175 ммола) и монохидрат на 4метилбензолсулфоновата киселина (33.3 мг, 0.175 ммола) се обработват в

I съответствие с процедурата, описана в Пример 91С, до осигуряване на съединението в заглавието (58 мг, 0.135 ммола, добив 77%). ¹Н NMR (CH₃OH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (m, 1 Η), 2.30 (m,1H), 2.39 (s, ЗН), 2.89 (m,1H) , 3.16 (ddd, J=12.2, 7.4,4.1 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.57 (ddd, J=12.9, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 3,90 (t, J=7.5 Hz, 1H) 4.41 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H); MS (DCI/NH₃) m/z 258 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за CnH^C^Ns^CyHeOsSO, 50.24, Η, 4.92, Ν, 9.76 Установено С, 50.14; Η, 4.88; Ν, 9.67.

Пример 94 (1П,63)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабициклоГ4.2.01октан 4-метилбензолсулфонат

Пример 94Д

Терт-бутилов (1 Р,63)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил) -3,8-диазабицикло[4.2.01октан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 90С (390 мг, 1.84 ммола), Pd₂(dba)₃ (34 мг, 0.0368 ммола), BINAP (46 мг, 0.0736 ммола), 2,3-дихлоро-5-йодопиридин (554 мг, 2.02 ммола) и натриев терт-бутоксид (283 мг, 2.94 ммола) се обработват е съответствие с процедурата, описана в Пример 56А, до осигуряване на съединението в заглавието (110 мг, 0.308 ммола, добив 17 %). MS (DCI/NH3) m/z 358 (М+Н)⁺.

Пример 94В (1 Р,63)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан

216

Продуктът от Пример 94А (110 мг, 0.308 ммола) и трифлуороцетна киселина се обработват в съответствие с процедурата, описана в Пример 64С f до осигуряване на съединението в заглавието (74 мг, 0.288 ммола, добив 93%).

Пример 94С (1Р,65)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло(4.2.01октан-4метибензолсулфонат

Продуктът от Пример 94В (74 мг, 0.288 ммола) и монохидрат на 4метилбензолсулфоновата киселина (55 мг, 0.288 ммола) се обединяват в съответствие с процедурата, описана в Пример 91С, до осигуряване на съединението в заглавието (83 мг, 0.193 ммола, добив 67%). ¹Н NMR (CH₃OH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (m, 1H), 2.31 (m,1H), 2.36 (s, 2H), 2.88 (m,1H) , 3.17 (ddd, J=11.8, 7.8,4.0 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.56 (ddd, J=13.2, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=7.4, 2.7 Hz, 1H), 3,89 (t, J=7.4 Hz, 1H) 4.41 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.71 (d, J=2.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за СпН^С^^С/НеС^С, 50.24, Η, 4.92, N, 9.76 Установено: C, 50.09; Η, 4.94; N, 9.64.

Пример 95 (^,55)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.0]хептан 4-метилбензолсулфонат

Пример 95А

Бензилов (15,55)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил) -3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан-3-карбоксилат

Продуктът от Пример 86А (330 мг, 0.99 ммола) в ацетонитрил (8 мл) се обработва с N-бромосукцинимид (176 мг, 0.99 ммола) в ацетонитрил (4 мл) при -42°С. Сместа се оставя при стайна температура и след 20 минути се

217 концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, етилов ацетат : хексан, 30;70) до осигуряване на съединението в заглавието (110 мг, добив 26%). MS (DCI/NH₃) m/z 218 , 220 (М+Н)⁺.

Пример 95В (1В,53)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.0]хептан

Продуктът от Пример 95А (110 мг, 0.26 ммола) в трифлуороцетна киселина (6 мл) се нагрява при 60°С 2 часа, охлажда се до стайна температура, 'w концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел (CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1) до осигуряване на съединението в заглавието (60 мг, добив 83%). MS (DCI/NH3) m/z 284,286 (М+Н)⁺.

Пример 95С (1Р,53)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло|~3.2.0]хептан 4-метилбензолсул(Ьонат

Продуктът от Пример 95В (60 мг, 0.26 ммола) се обработва с монохидрат на 4-метилбензолсулфоновата киселина (40 мг, 0.26 ммола) в етанол и етилов ацетат (16 мл). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Утайката се отделя чрез филтруване и се суши при понижено налягане при 4050°С до осигуряване на съединението в заглавието. (61 мг, добив 52%). ¹Н NMR (CH₃OH-d₄, 300 ΜΗζ) δ 2.37. (s, ЗН), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m,1H), 3.72 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 4.06 (t, J=8.2, Hz, 1H), 4.95 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=6.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за СиН^МзОИ.ЗЗСуНвОзЗ^О.ЗЗНгОХ, 46.99, Η, 4.91, Ν, 8.09.

, Установено: С, 46.93; Η, 4.88; Ν, 8.07

218

Пример 96 (1Р,53)-6-(5-азидо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан фумарат

Пример 96А

Терт-бутилов (13,53)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло|~3.2.01хептан -3карбоксилат

Продуктът от Пример 53В (360 мг, 1.42 ммола) в дихлорметан (Юмл) се обработва с ди-терт-бугилов бикарбонат (463 мг, 2.13 ммола; Aldrich). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 3 часа, след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂, 10-50% етилов ацетат/ хексани) до осигуряване на съединението в заглавието (475 мг, добив 94%). MS (DCI/NH₃) m/z 354, 356 (М+Н)⁺.

Пример 96В

Терт-бутилов (13,53)-6-(5-ацидо-3-пиридинил)-3,6-диазабициклоГ3.2.01хептан-3карбоксилат

Продуктът от Пример 96А (475 мг, 1.34 ммола) в безводен С, тетрахидрофуран (10 мл) се обработва с п-бутиллитий (1.6 М в хексани, 0.900 мл, 1.44 ммола; Aldrich) на капки повече от 10 минути при -78°С, в азотна атмосфера. Тъмно червеният разтвор се разбърква 15 минути при -78°С, след което разтворът на трисилазид (673 мг, 2.18 ммола; приготвен в съответствие с Org. Synth, coll, том V, 179) в тетрахидрофуран (5 мл) се добавя над 5 минути през канюла. Цвета рязко се променя до светло оранжев. След 30 минутно разбъркване, сместа се пресича чрез добавяне на оцетна киселина (0.4 мл) и се оставя да се загрее бавно до стайна температура. Сместа се обработва с наситен воден натриев, би карбонат и се екстрахира два пъти с етилов ацетат.

219

Събраните органични фази се сушит над магнезиев сулфат, филтруват се и филтратът се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO₂,

I

10-100% етилов ацетат/хексани) за получаване на съединението в заглавието (275 мг, добив 65%). MS (DCI/NH₃) m/z 317 (М+Н)⁺.

Пример 96С (1 П,53)-6-(5-азидо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан фумарат

Разтвор на продукта от Пример 96В (134 мг, 0.42 ммола) в безводен дихлорметан (2 мл) при 0°С се обработва с трифлуороцетна киселина (1 мл). Сместа се загрее бавно до стайна температура, след което се концентрира във вакуум и се пречиства чрез хроматография със силикагел (10-50% /УСНгСЬг, A=CH₂CL₂:MeOH:NH₄OH, 75:22.5:2.5), до получаване на свободната основа на съединението в заглавието (77 мг, 0.36 ммола, добив 84%). Свободната основа в етанол (1 мл) се обработва с разтвор на фумарова киселина (40 мг, 0.34 ммола: Aldrich) в етанол/етилов ацетат (4 мл) и се разбърква 12 часа. Утайката се събира чрез филтруване до осигуряване на съединението в заглавието ( 60 мг, добив 51%). ¹Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 3.15 (dd, J=13.3 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (ddd, J=14, 7, 3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=13, 12 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 4.05 (t, J=8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=6, 4 Hz, 1H), 6.67 (m,1H), 6.68 (s, 2H), 7.66 (d, J=3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)⁺; Изчислено аналитично за CioH12N₆*1.08C4H40₄:C, 50.35, Η 4.82, Ν, 24.60. Установено: С, 50.75; Η, 4.96; Ν, 24.23.

Горното описание е само илюстративно и чрез показаните съединения не ограничава обхвата на изобретението. Разновидностите и промените, роито са очевидни за опитните специалисти в областта на органичната и/или до^дицин ската химия, са включени в обхвата и естеството на изобретението, ^оито са дефинирани в приложените претенции.

220

Claims (77)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединение с формула I или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства, характеризиращо се с това, че

   А е избран от група, включваща ковалентна връзка, СН_?, СН₂СН₂ и СН₂СН₂СН₂;

   В е избран от група, включваща СН_г и СН_гСН₂, при условието, че когато А е СН₂СН₂СН₂, тогава В е СН_г;

   Y е избран от група, включваща ковалентна връзка, СН_г и СН₂СН₂;

   Z е избран от група, включваща ковалентна връзка, СН_г и СН_?СН_?, при условието, че когато Y е СН₂СН₂, тогава Z е ковалентна връзка и по-нататък при условието, че когато Z е СН₂СН₂, тогава Y е ковалентна връзка;

   R, е избран от група, включваща

   221

   R₃ е избран от групата, състояща се от водород, алкил и халоген;

   R₄ е избран от групата, състояща се от водород, алкокси, алкил, амино, халоген и нитро;

   R₅ е избран от групата, състояща се от водород, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинил, амино, аминоалкил, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, аминосулфонил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, формилалкил, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, меркаптоалкил, нитро, 5 тетразолил, -NReS(O)₂R₇, -C(NR₆)NR₇R₈, -CH₂C(NR₆)NR₇R₈, -C(NOR₆)R₇-C(NCN)R₆₁

   -C(NNR₆R₇)R₈, -S(O)₂OR₆, -S(O)₂R₆ и алкил.

   Rg, R₇ и R₈ са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от водород и алкил и

   R₉ е избран от групата, състояща се от водород, алкоксикарбонил, алкил, амино, аминоалкил, аминокарбонилалкил, бензилоксикарбонил, цианоалкил, дихидро-3-пиридинилкарбонил, хидрокси, хидроксиалкил и феноксикарбонил.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че

   R, е избран от групата,състоя ща се от
3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула II или негови фармацевтично примливи соли и пролекарства.

   222
4. 4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо ср с това, че Y е е ковалентна връзка и Z е СН₂,
5. 5. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че

   Y е ковалентна връзка,

   Z е СН₂ и

   R, е
6. 6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, включваща: (цис)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (цис)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(3.2.0]хептан; (1Р,53)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (1 Р,53)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(3.2.0]хептан; (13,5Р)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан; (18,5Р)-6-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (1 Р,5в)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (13,5Р)-6-(5-етинил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан; (13,5Р)-6-(5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   5-((13,5П)-3,6-диазабицикло(3.2.0]хепт-6-ил]никотинонитрил; (-)(цис)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан; (цис)-6-(5-бромо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(3.2.0]хептан; (13,5Р)-6-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(3.2.0]хептан;

   2-бромо-5-[(1 Р,53)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хепт-6-ил]никотинонитрил: (1 Р,53)-6-(5-етинил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (1 Р,53)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(3.2.0]хептан; (13,5П)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло(3.2.0]хептан;

   223 (цис)-6-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   I (1В,58)-6-(5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (18,5В)-6-(5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (цис)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (1 В,58)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (18,5П)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (цис)-6-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,6-диазабицикпо[3.2.0]хептан;

   (1 Р,58)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (18,5Р)-6-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.01хептан;

   (цис)-6-(5-азидо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

   (1 Р,58)-6-(5-азидо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан и (18,5Р)-6-(5-азидо-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан.
7. 7. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че е

   5-[(1 Р,58)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хепт-6-ил]никотинонитрил;
8. 8. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че Y е СН₂ и Z е ковалентна връзка.
9. 9. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че

   Y е СН₂,

   Z е ковалентна връзка и

   R, е
10. 10. Съединение съгласно претенция 9, избрано от групата, включваща (1 К,5Н)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)-2,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

    (1 П,5Р)-6-(3-пиридинил)-2,6-диазабицикло[3.2.0]хептан.

    224
11. 11. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че Y е f

    СН₂СН₂ и Z е ковалентна връзка.
12. 12. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че Y е СН₂ и Z е СН₂.
13. 13. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е СН₂СН₂.
14. 14. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че

    Y е ковалентна връзка,

    Z е СН₂СН₂ и

    А, е
15. 15. Съединение съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, включваща: (цис)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

    (цис)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0] октан; (18,6А)-(цис)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан; (-)-(цис)-8-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

    5-[(1 А,68)-3,8-диазабицикло[4.2.0]окт-8-ил]никотинонитрил; (18,6А)-5-[3,8-диазабицикло[4.2.0]окт-8-ил]никотинонитрил; (18,6А)-8-(5-метокси-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан; (цис)-8-(5-метокси-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

    (1 А,68)-8-(5-метокси-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан; (цис)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан; (13,6А)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

    (1 А,68)-8-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

    225 f

    (18,6Р)-8-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]хептан;

    (1 В,68)-8-(3-пиридинил)-3,в-диазабицикло[4.2.0)хептан;

    (цис)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

    (13,6Р)-8-5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло14.2.0]октан и (1 Р,68)-8-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло|4.2.0]октан.

    Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула III или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства.
16. 17. Съединение съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е ковалентна връзка.
17. 18.

    Съединение съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че

    Y е ковалентна връзка,

    Z е ковалентна връзка и

    R, е
18. 19. Съединение съгласно претенция 18, характеризиращо се с това, че е (1 Р,5Р)-2-(3-пиридинил)-2,6-диазабицикло|3.2.0]хептан;

    226
19. 20. Съединение съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Y е f

    СН₂ и Z е ковалентна връзка.
20. 21. Съединение съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е СН₂.
21. 22. Съединение съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че

    Y е ковалентна връзка,

    Z е СН₂ и

    R.
22. 23. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, включваща: (цис)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (цис)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)-5-метилоктахидропироло[3,4-Ь]пирол; (ЗаВ,6аА)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (ЗаВ,6аВ)-1-(3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (3aS,6aS)-1 -(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (За8,6а8)-1-(3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    5-((ЗаР,6аР)хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил; (3aS,6aS)-1 -(5-хидрокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол и

    5-((За8,6а8)хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-1(2Н)-ил)никотинонитрил;
23. 24. Съединение съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Y е СН₂СН₂ и Z е ковалентна връзка.

    227
24. 25. Съединение съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Y е f

    СН₂ и Z е СН₂.
25. 26. Съединение съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е СН₂СН₂.
26. 27. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула IV или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства.
27. 28. Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че

    Y е ковалентна връзка и Z е ковалентна връзка.
28. 29. Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че

    Y е ковалентна връзка, Z е ковалентна връзка и

    R, е
29. 30. Съединение съгласно претенция 29, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, включваща: (цис)-3-(3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

    (цис)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан; 5-[(1В,5В)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хепт-3-ил]никотинонитрил и

    228
30. 31.

    31.
31. 32.

    32.
32. 33.

    33.

    (1 А,5А)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]хептан;

    Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че Y е СН_г и Z е ковалентна връзка.

    Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че

    Y е СН₂,

    Z е ковалентна връзка и

    А, е у р

    Съединение съгласно претенция 32, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, включваща: (цис)-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (ЗаА,6аА)-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (Зав,6а8)-5-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (ЗаА,6аА)-5-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (За8,6а8)-5-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (ЗаА,6аА)-5-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (За8,6а8)-5-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (ЗаА,6аА)-5-(3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (ЗаА,6аА)-5-(5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (За8,6а8)-5-(3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (За8,6а8)-5-(5-бромо-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (За8,6а8)-5-(5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (ЗаА,6аА)-5-(5-етинил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (ЗаА,6аА)-5-(5-бромо-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    5-((ЗаА,6аА)хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-5(1 Н)-ил)никотинонитрил;

    229
33. 34.
34. 35.

    (ЗаР,6аВ)-5-(6-бромо-5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4I

    b] пирол;

    5-((ЗаП,6аР)-хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-5(1 Н)-ил)-2бромоникотинонитрил;

    (ЗаВ,6аВ)-5-(5-винил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (ЗаР,6аА)-5-(5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (ЗаА,6аР)-5-(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (ЗаВ,6аВ)-5-(6-бромо-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол; (ЗаА,6аП)-5-(5-етил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    [5-((ЗаР,6аР)хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-5(1 Н)-ил)-2-бромо-3пиридинил]метанол;

    (ЗаР,6аР)-5-(6-бромо-5-винил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    [5-((ЗаА,6аВ)-хексахидропироло[3,4-Ь]пирол-5(1 Н)-ил)-2-бромо-3пиридинил]ацетонитрил и (ЗаР,6аП)-5-[6-бромо-5-метоксиметил)-3-пиридинил)октахидропироло[3,4Ь]пирол;

    Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че

    Y е ковалентна връзка и Z е СН₂.

    Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че

    Y е ковалентна връзка,

    Z е СН₂ и

    R, е
35. 36.

    Съединение съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, включваща:

    230
36. 37.

    37.

    (цис)-2-(3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

    I (цис)-2-метил-5-(3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол; (цис)-2-(6-хлоро-3-пиридинил)-5-метилоктахидропироло[3,4-с]пирол;

    (цис)-2-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-Ь]пирол;

    (цис)-2-(3-хинолинил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

    (цис)-2-(5-хидрокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол; (цис)-2-(5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

    (цис)-2-(5-етокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

    (цис)-2-(5-пропокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол; (цис)-2-(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол;

    (цис)-2-(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)октахидропироло[3,4-с]пирол и (цис)-2-[5-(2,2,2-трифлуороетокси-3-пиридинил)октахидропироло[3,4с]пирол;

    Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че Υ е СН₂СН₂ и Ζ е ковалентна връзка.
37. 38.

    38.

    Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че

    Υ е СН₂СН₂,

    Ζ е ковалентна връзка и

    R, е

    Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, включваща:

    (цис)-6-(6-хлоро-3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[3,4-Ь]пиридин и (цис)-6-(3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[3,4-Ь]пиридин;
38. 40. Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че Y е СН₂ и Z е СН₂.
39. 41. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула V или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства.
40. 42. Съединение съгласно претенция 41, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е ковалентна връзка.
41. 43. Съединение съгласно претенция 41, характеризиращо се с това, че Y е СН₂ и Z е ковалентна връзка.
42. 44. Съединение съгласно претенция 41, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е СН₂.
43. 45. Съединение съгласно претенцияхарактеризиращо се с това, че Y е СН₂СН₂ и Z е ковалентна връзка.
44. 46. Съединение съгласно претенция 41, характеризиращо се с това, че Y е СН₂ и Z е СН₂.
45. 47. Съединение съгласно претенция 41, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е СН_?СН_?.

    232
46. 48. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула VI или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства.
47. 49. Съединение съгласно претенция 48, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е ковалентна връзка.
48. 50. Съединение съгласно претенция 48, характеризиращо се с това, че Y е СН₂ и Z е ковалентна връзка.
49. 51. Съединение съгласно претенция 48, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е СН₂.
50. 52. Съединение съгласно претенция 48, характеризиращо се с това, че Y е СН₂СН₂и Z е ковалентна връзка.
51. 53. Съединение съгласно претенция 48, характеризиращо се с това, че Y е СН₂ и Z е СН₂.
52. 54. Съединение съгласно претенция 48, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е СН₂СН₂.
53. 55. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула VII

    VII

    233 или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства.
54. 56. Съединение съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е ковапентна връзка.
55. 57. Съединение съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че

    Y е ковалентна връзка,

    Z е ковалентна връзка и

    Rf е
56. 58. Съединение съгласно претенция 57, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, включваща: (цис)-3-(3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

    (цис)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан;

    (1 Р,68)-3-(6-хлоро-3-пиридинил)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан и (цис)-5-[3,8-диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил]никотинонитрил;
57. 59. Съединение съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че Y е *-- СН_г и Z е ковалентна връзка.
58. 60. Съединение съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че

    Y е ковалентна връзка,

    Z е ковалентна връзка и

    Rf е

    234
59. 61. Съединение съгласно претенция 60, характеризиращо се с това, че е

    I (цис)-6-(3-пиридинил)октахидро-1 Н-пироло[2,3-с]пиридин.
60. 62. Съединение съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че Y е СН_?СН_? и Z е ковалентна връзка.
61. 63. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула VIII или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства.
62. 64. Съединение съгласно претенция 63, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е ковалентна връзка.
63. 65. Съединение съгласно претенция 63, характеризиращо се с това, че

    Y е СН_г и Z е ковалентна връзка,
64. 66. Съединение съгласно претенция 63, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е СН_г.
65. 67. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула IX или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства.

    IX

    2'35
66. 68. Съединение съгласно претенция 67, характеризиращо се с това, че Y е

    I ковалентна връзка и Z е ковалентна връзка.
67. 69. Съединение съгласно претенция 67, характеризиращо се с това, че

    Y е СН₂ и Z е ковалентна връзка.
68. 70. Съединение съгласно претенция 67, характеризиращо се с това, че Y е ковалентна връзка и Z е СН₂.
69. 71. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
70. 72. Метод за получаване на лекарствено средство за селективно регулиране на невропреносното освобождаване при бозайник, характеризиращ се с това, че включва използване на фармацевтично ефективно количество от съединение с формула I.
71. 73. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на разстройство, характеризиращ се с това, че включва прилагане на «w фармацевтично ефективно количество от съединение с формула I.
72. 74. Методът за получаване на лекарствено средство съгласно претенция

    73, характеризиращ се с това, че разстройството е избрано от групата, включваща болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, хиперактивно разстройство вследствие на дефицит на внимание, депресия, синдром на никотиновото отказване, синдром на Tourette и шизофрения.
73. 75. Методът съгласно претенция 73, характеризиращ се с това, че разстройството е болка.

    236
74. 76. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на болката при бозайник, характеризиращ се с това, че включва използването на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с нестероидно антивъзпалително средство и фармацевтично приемлив носител.
75. 77. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на болката при бозайник, характеризиращ се с това, че включва използването на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с опиат и фармацевтично приемлив носител.
76. 78. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на болката при бозайник, характеризиращ се с това, че включва използването на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с трициклен антидепресант и фармацевтично приемлив носител.
77. 79. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на болката при бозайник, характеризиращ се с това, че включва използването на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с антиконвулсно средство и фармацевтично приемлив носител.