CZ302795B6 - Diazabicyklický derivát a farmaceutická kompozice ho obsahující - Google Patents

Abstract

N-substituovaný diazabicyklický derivát obecného vzorce VII, kde obecné symboly mají specifický význam, farmaceutická kompozice zahrnující terapeuticky úcinné množství diazabicyklického derivátu v kombinaci s farmaceuticky prijatelným nosicem techto sloucenin. Farmaceutické kompozice jsou vhodné k regulaci synaptické transmise u savcu.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká série Λ'-substituovaných diazabicyklických sloučenin, způsobu selektivní regulace uvolnění neutransmiteru u savců pomocí těchto sloučenin a farmaceutických přípravků je obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny, které selektivně regulují synaptickou transmisi, poskytují terapeutický prostředek pro ošetření poruch, jež jsou spojeny s dysfunkcí v synaptické transmisi. Tato použitelnost může pocházet od regulace buď presynaptické, nebo postsynaptické chemické transmise. Regulace synaptické chemické transmise je přímý výsledek modulace vzrušivosti synaptické membrány. Presynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z přímého účinku aktivní sloučeniny na organely a enzymy přítomné v nervovém zakončení pro syntézu, skladování a uvolňování neurotransmiteru, jakož i procesu aktivního re-uptaku. Postsynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z vlivu aktivní sloučeniny na cytoplazmatické organely, které reagují na účinek neurotransmiteru.

Vysvětlení procesů podílejících se na chemické synaptické transmisi pomůže lépe pochopit potenciální aplikace vynálezu. (Např. podrobnosti o chemické synaptické transmisi lze nalézt vHoffman et al., „Neuro-transmission: The autonomie and somatic motor nervous systems.” in Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J. G. Hardmank, L. E. Limbird, Ρ. B. Molinoff, R. W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp. 105 až 139).

Typicky začíná chemická synaptická transmise stimulací, jež depolarizuje transmembránový potenciál synaptického spojení nad prahem, který vyvolá akční potenciál „všechno nebo nic“ v nervovém axonu. Akční potenciál se šíří k nervovému zakončení, kde proud iontů aktivuje proces mobilizace vedoucí k sekreci neurotransmiteru a „transmisi“ do postsynaptických buněk. Tyto buňky, které obdrží signál od centrálního a periferního nervového systému ve formě neuro35 transmiterů, jsou označovány jako „excitovatelné buňky“. Tyto excitovatelné buňky jsou buňky, např. nervy, buňky hladkého svalstva, srdeční buňky a žlázy. Účinek neurotransmiteru na excitovatelné buňky může způsobit buď excitační, nebo inhibiční postsynaptický potenciál (EPSP, resp. IPSP) v závislosti na charakteru postsynaptického receptoru pro konkrétní neurotransmiter a míře dalších přítomných neurotransmiterů. Zda konkrétní neurotransmiter způsobí excitaci nebo inhibici závisí principiálně na iontových kanálech, které jsou otevřeny v postsynaptické membráně (tzn. v excitovatelné buňce).

ESPS je typicky výsledkem lokální depolarizace membrány v důsledku celkového zvýšení permeability na kationty (zejména Na⁺ a K⁺), zatímco IPSP jsou výsledkem stabilizace nebo hyper45 polarizace vzrušivosti membrány v důsledku přírůstku permeability především na menší ionty (včetně K⁺ a CT). Například neurotransmiter acetylcholin excituje v kosterním svalstvu spojení otevřením permeability kanálů pro Na' a K⁺. V dalších synapsích, např. srdečních buňkách, může být acetylcholin inhibitorem, především pak výsledkem zvýšení K⁺ konduktance.

Biologické účinky sloučenin podle předloženého vynálezu vyplývají z modulace konkrétního podtypu receptoru acetylcholinu. Proto je důležité pochopit rozdíly mezi oběma podtypy receptoru. Dvě odlišné podrodiny receptorů acetylcholinu jsou definovány jako nikotinové receptory acetylcholinu a muskarinové receptory acetylcholinu. (Viz Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).

-1 CZ 302795 B6

Odpovědi těchto podtypů receptoru jsou zprostředkovány dvěma zcela rozdílnými druhy sekundárních dodávkových (messengerových) systémů. Pokud je aktivován nikotinový receptor acetylcholinu, pak je odpověď ve formě zvýšeného toku specifických extracelu lamích iontů (např. Na⁺, K⁺ a Ca'*) přes neuronovou membránu. Naproti tomu aktivace muskarinového receptoru acetylcholinu vede ke změnám v intracelulamích systémech, které obsahují komplexní molekuly, např. G-proteiny a i nos itol fosfáty. Biologické důsledky aktivace nikotinového receptoru acetylcholinu jsou tedy odlišné od důsledků způsobených aktivací muskarinového receptoru acetylcholinu. Analogickým způsobem vede inhibice nikotinových receptorů acetylcholinu k dalším biologickým účinkům, které jsou odlišné od účinků způsobených muskarinovými receptory acetylcholinu.

Jak je uvedeno výše, dva principy, jimiž mohou léčiva, která ovlivňují chemickou synaptickou transmisi, používána, zahrnují presynaptickou membránu a postsynaptickou membránu. Účinky léčiv zaměřených na presynaptické působení mohou být zprostředkovány presynaptickými receptory, jež odpovídají na neurotransmiter, který stejnou sekretující strukturu taky uvolnil (tzn. přes autoreceptor), nebo presynaptickým receptoru, jenž odpovídá na další neurotransmiter (tzn. přes hetero receptor). Účinky léčiv zaměřených na postsynaptickou membránu mimikují účinek endogenního neurotransmiteru nebo inhibují interakci endogenního neurotransmíteru s postsynaptickým receptorem.

Klasickými příklady léčiv, která modulují vzrušivost postsynaptické membrány, jsou neuromuskulámí blokující agens, která interagují s kanálem nikotinového receptoru řízeného acetylcholínem na kosterním svalstvu, např. kompetitivní (stabilizační) agens, např. kurare, nebo depolarizační agens, např. sukcinylcholin.

V centrálním nervovém systému (CNS) mohou postsynaptické buňky mít mnoho neurotransmiterů dopadajících na ně, což velmi ztěžuje zjištění přesné rovnováhy chemické synaptické transmise potřebné k řízení uvedených buněk. Nicméně navrhováním sloučenin, které selektivně ovlivní pouze jeden pře- nebo postsynaptický receptor, je možné modulovat celkovou rovnováhu všech dalších vstupů. Čím více bude známo o chemické synaptické transmisi při poruchách CNS, tím snadnější bude navrhnout léčiva k ošetření takových poruch.

Se znalostí specifických neurotransmiteru působících v CNS je možno predikovat poruchy, které mohou být ošetřeny určitými CNS aktivními léčivy. Například dopamin je široce uznáván jako důležitý neurotransmiter v centrálním nervovém systému u lidí i zvířat. Mnoho aspektů farmakologie dopaminu bylo popsáno v Roth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons“ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom and D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, 227 až 243. Pacienti trpící Parkinsonovou chorobou mají primární úbytek neuronů nigrostriatální dráhy obsahujících dopamin, což vede k silnému úbytku motorické kontroly. Bylo zjištěno, že terapeutické strategie k odstranění dopaminové deficience dopaminovýmí mimetiky, jakož i podáváním farmako logických agens, jež modifikují uvolňování dopaminu a dalších neurotransmiteru, mají terapeutický přínos (benefit) („Parkinson's Disease“, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp 1479 až 1484).

Proto se nové, selektivní agens regulující neurotransmiter stále hledají. Například demence stejně tak jako Alzheimerova nemoc nebo Parkinsonova nemoc nebylo možno ve větší míre léčit. Symptomy chronického alkoholismu a abstinence nikotinu zahrnují aspekty centrálního nervového systému stejně jako behaviorální porucha „Attention Deficit Disorder“ (ADD). Specifických látek pro ošetření uvedených a jejich příbuzných poruch je málo nebo vůbec neexistují.

Podrobnější diskuse možné použitelnosti CNS aktivních agens s aktivitou jako cholinergních ligandů selektivních pro neuronové nikotinové receptory (tzn. pro regulaci chemické synaptické transmtse) lze nalézt v patentu US 5 472 958, kde obsah je zde uveden jako odkaz.

CZ 302795 Β6

Existující acetylcholinové agonisty jsou terapeuticky suboptimální při ošetření stavů uvedených výše. Například mají tyto sloučeniny nepříznivé farmakokinetiky (např. arecolin a nikotin), slabou účinnost a nedostatečnou selektivitu (např, nikotin), slabou penetraci do CNS (např. karbachol) nebo slabou perorální biologickou dostupnost (např. nikotin). Navíc mají další agens nežádoucí účinky jako centrální agomsté, včetně hypothernue, hypoiokomoce a tremoru a periferních vedlejších účinků, včetně meiózy, slzení, defekace a tachykardie (Benowitz et aí. in Nicot i ne Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russel, & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112 až 157; and M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp 333 až 336).

Použití modulátorů cholinergních kanálů k ošetření Parkinsonovy a Alzheimerovy nemoci popsal M. Wiliams et al., „Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest, Drugs 5, pp. 1035 až 1045 (1996). Krátkodobé zlepšení u pacientů, kteří nekouří a trpí depresí, ošetřením nikotinovými náplastmi popsal R. J. Salin- Pascual et al., „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J. Clin. Psychiatry, v. 57, pp. 387 až 389 (1996).

WO 94/08 922 popisuje pyridylethery, které zlepšují kognitivní funkce. Přihláška vynálezu 08/474 873 (WO 96/40682) a 08/485 537 (US 5 914 328) popisuje konkrétní substituované pyridylethery, jakož i další sloučeniny, které účinkují na nikotinovém receptoru acetylcholin, a tím stimulují nebo inhibují uvolňování neurotransmiteru. WO 96/31 475 popisuje konkrétní deriváty 3-substituovaného pyridinu, které jsou popisovány jako účinné modulátory receptorů acetylcholinu pro různé poruchy. Zatímco některé z těchto odkazů se zmiňují o regulaci bolesti jako potenciálním využití sloučenin nebo analog zde citovaných, vynálezci objevili, že sloučeniny obecného vzorce VI uvedené níže mají překvapující a neočekávaný analgetický účinek.

Navíc modulátory cholinergního kanálu mohou být použitelné při ošetření bolesti. Výzkum zaměřený na silnější a účinnější regulátory bolesti nebo analgetika zůstává významným výzkumným záměrem v lékařské komunitě. Podstatné množství nemocí a stavů podporuje vznik bolesti jako součást poruchy nebo stavu. Úleva od těchto bolestí zůstává majoritním aspektem zlepšení nebo ošetření nemoci nebo poruchy. Bolest a její možné zmírnění lze také připsat psychickému a fyzickému stavu pacientů. Jedno léčivo nebo jeden druh léčiva zmírňující bolest nemusí být účinný pro všechny pacienty nebo skupinu pacientů, což vede k potřebě nalézt další sloučeniny nebo farmaceutika, jež jsou účinnými anaigetiky. Opiátová a neopiátová léčiva jsou dva hlavní druhy analgetik (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253 až 280, 1996). Opiáty, např. morfin, působí na opiátové receptory v mozku, a tím blokují přenos signálů bolesti v mozku a míše (Chemey, N. I., Drug, 51: 713 až 737, 1996). Opiáty, např. morfin, se dají zneužívat. Neopiáty, např. nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) typicky, ale ne výhradně, blokují produkci prostaglandinů, a tím brání senzibilizaci nervových zakončení, která podporují přenos signálu bolesti do mozku (Dray, et al., Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190 až 197, 1994; Carty, T. J. and Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases“, Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391 až 411). Většina prodejných (OTC) NSAID má běžně alespoň jeden vedlejší účinek nebo více, např. ulceraci žaludku nebo bolest. Ví se, že NSAID, např. aspirin, způsobují íritaci a ulceraci žaludku a duodena.

Zjistilo se, že určité sloučeniny s primárními terapeutickými indikacemi, jinými než analgézie, jsou účinné u některých typů regulace bolesti, klasifikují se jako adjuvans analgetik a zahrnují tricyklická antidepresiva (TCA) a některá antikonvulziva, např. gabapentin (Williams et al., J. Med. Chem. (1992), 42, 1481 až 1500). Přesný mechanizmus účinku těchto léčiv není zcela znám, ale stále více se používají pro ošetření, zejména pak pro bolest vyplývající z poranění nervů v důsledku traumatu, ozáření nebo nemoci.

-3 CZ 302795 B6

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, použitelné pri ošetření bolesti a mohou být také použitelné při ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné při podání v kombinaci s opiátem, např. morfinem, nesteroidním protizánětlivým agens, např. aspirinem, tricyklickým antidepresivem nebo antikonvu lživém, např. gabapentinem nebo pregabalinem, pro ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce vynálezu.

Podstata vynálezu

Předložený vynález popisuje diazabicyklický derivát obecného vzorce VII

Y i

Nnebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde

Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂;

Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂, za předpokladu, že pokud Y je CH₂CH₂, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH₂CH₂, pak Y je kovalentní vazba;

substituent R₃ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-C_]0aikylové skupiny a halogenu;

substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci~Cioalkoxy skupiny, CjC|₀alkylové skupiny, amino skupiny, halogenu a nitro skupiny;

R₅ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Cioalkenylové skupiny, C[Cioalkoxy skupiny, Ci-C₁₀alkoxy Ci-Cioalkoxy skupiny, Ci-C₁₀alkoxyC|^Cioal kýlové, C_tC_]0alkoxykarbonylové, C ₍-C, _Oalkoxy kar bony lC,-C_!Oalky love, C]-C₁₀aikylové skupiny, C|C₎₀alkylkarbonylové skupiny, Ci-C_toalkylkarbonyloxy skupiny, C|-Ci₀alkylthio skupiny, C2“ C_walkynylové skupiny, amino skupiny, amino C|-C_I0aIkýlové, aminokarbonylové, aminokarbonylC]-C|₀a!kylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, karboxy skupiny, karboxyC|-Ci₀alkylové skupiny, kyano skupiny, kyanoC|-C]₀alkylové skupiny, formylu, formylC|-Ci₀alkylové skupiny, halogen C]-C_]0alkoxy skupiny, halogen Ci-C]₀alkylové skupiny, halogenu, hydroxy skupiny, hydroxy Ci-C₁₀alkylové skupiny, merkapto skupiny, merkaptoC|-C|_flalkýlové skupiny, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR,S(O)₂R₇, -C(NR₆)NR₇R₈, -CH₂C(NR_Ó)NR₇R₈, -QNOR^R?, -QNCNJR*, -C(NNR«R₇)R₈, -S(O)₂OR6 a -S(O)₂Ré;

substituenty R_ó, R₇ a R_s jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a Ci—C|_Oalkýlové skupiny; a

-4 CZ 302795 B6 substituent R₉ je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Ci-C_i0atkoxy karbony love skupiny, Cj-Cj₀alkylové skupiny, amino skupiny, amino Cí-C_l0al kýlové skupiny, aminokarbonylC)C_toalkylové skupiny, benzyloxykarbonylu, kyanoCi-C,oalkylové skupiny, dihydro-3-pyridylkarbonylové skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyCi-Ci₀alkylové skupiny a fenoxy karbony lu.

Ve výhodném provedení vynález poskytuje diazabicyklický derivát obecného vzorce VII, kde Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba.

V dalším výhodném provedení vynález poskytuje diazabicyklický derivát obecného vzorce VII, kde Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba a substituent Ri je

V dalším výhodném provedení vynález poskytuje diazabicyklický derivát obecného vzorce VII, vybraný ze skupiny sestávající se z (cZ$)-3-(3-pvridy 1)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;

(c/s)-3-(6-chlor-3~pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;

(1Λ, 65)-3-( 6-chlor-3“pyridyl)-3,8“diazabicyklo[4.2.0]oktanu a (cřs)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitrilu.

V dalším výhodném provedení vynález poskytuje diazabicyklický derivát obecného vzorce VII, kde Y je CH₂ a Z je kovalentní vazba. Takovou sloučeninou je (cj's)-6“(3_pyrÍdyl)oktahydro17/-pyrrolo[2,3-c] pyridin.

V dalším výhodném provedení vynález poskytuje diazabicyklický derivát obecného vzorce VII, kde Y je CH₂CH₂ a Z je kovalentní vazba,

V dalším výhodném provedení poskytuje vynález farmaceutickou kompozici, která zahrnuje terapeuticky účinné množství diazabicyklického derivátu obecného vzorce VII v kombinací s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce VII mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.

(m )-3-( 5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(cw)-3-(6~chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicykIo[4.2.0]oktan;

(c/s)-3-(6-chlor-5-fluor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(c/s)-3-(5-methyl-3-pyridyI)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(cw)-3-(6—methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(c/s)-3-(furo[3,2-Z>]pyridin-ó_yl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(t75)-6-(6-chlor-3-pyridy I)oktahydro-1//-pyrrolo[2,3-c] pyridin;

(ó/.v)—6—(5,6—dichlor-3-pyridyl)oktahydro-i//-pyrrolo[2,3-c]pyridin;

(cis)-6-( 6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c·] pyridin;

(cis)—6—(6—chlor—5—fluor—3—pyridyl)oktahydro—1//—pyrrolo[2,3—cjpyridin;

(cís)-6-(5-fIuor-3-pyridyI)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-<-]pyridin;

-5CZ 302795 B6 (cis)—6—(6-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l 7/-pyrrolo[2,3-c]pyridin; (c/ó)-6~<furo[3,2-Z)]pyridÍn-6-yl)oktahydro-l/A-pyrrolo[2,3-c]pyridin.

Definice termínů

V popisné části a přiložených nárocích mají termíny následující význam.

Termín „alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík—uhlík vytvořenou odstraněním dvou atomů volíku. Reprezentativní příklady alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2~propenyl, 3-butenyl, 4pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-l-heptenyl a 3-decenyl.

Termín „alkoxy skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na níž definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou oxy skupinu. Reprezentativní příklady alkoxy skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy skupinu, ethoxy skupinu, propoxy skupinu, 2-propoxy skupinu, butoxy skupinu, Zerc-butoxy skupinu, pentyloxy skupinu a hexyloxy skupinu.

Termín „alkoxyalkoxy skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes další výše definovanou alkoxy skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxy skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, /erc-butoxy methoxy skupinu, 2-ethoxyethoxy skupinu, 2-methoxyethoxy skupinu a methoxymethoxy skupinu.

Termín „alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části pres níže definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, /erc-butoxymethy lovou skupinu, 2-ethoxy ethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu a methoxymethylovou skupinu.

Termín „alkoxykarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části pres níže definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxykarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy karbony lovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu a Zerc-butoxykarbonylovou skupinu.

Termín „a Ikoxykarbony laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aíkoxykarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxy karbony laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 3-meth oxy karbony Ipropy lovou skupinu, 4-ethoxykarbonylbutylovou skupinu a 2-Zerc-butoxykarbonylethylovou skupinu.

Termín „alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, a výhodně v lineárním řetězci. Reprezentativní příklady alky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, n- pro pyl, Zzo-propyl, n-butyl, sec-butyl, izo—butyl, Zmr-butyl, ζζ-pentyl, izopentyl, neopentyl, fl-hexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, «-heptyl, «-oktyl, «-nonyl a «-decylové skupiny.

Termín „aikylkarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkylkarbonylové skupiny zahrnují, ale není

-6 CZ 302795 B6 to nikterak limitováno, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-l-oxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.

Termín „al ky 1 karbony loxy skup i na“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkyl karbony levou skupinu připojenou k mateřské molekulové častí pres mze definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady alky 1 karbonyloxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyloxy skupinu, ethylkarbonyloxy skupinu a terc-butylkarbonyloxy skupinu.

ío Termín „alkylthio skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou thioskupinu. Reprezentativní příklady alkylthioskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfanyl, ethyl sul fanyl, rerc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.

Termín „atkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík—uhlík. Reprezentativní příklady alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl a 1-butynyl.

Termín „aminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -NR20R21 skupinu, kde substituenty R₂₀ a R₂i jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, výše definované alkylové skupiny a alkyl karbony love skupiny. Reprezentativní příklady amino skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylamino skupinu, amino skupinu, methylamino skupinu, di25 methylamino skupinu, ethylamino skupinu a methylkarbony lamino skupinu.

Termín „aminoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupinu připojenou k materské molekulové Části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminoalkýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminomethyl, (methylamino)methyl, 2-aminoethyl a (dimethylamino)methyl.

Termín „aminokarbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovaný karbony 1. Reprezentativní příklady aminokarbonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, amino35 karbony), dimethylaminokarbonyl, methylaminokarbonyl a ethylaminokarbonyl.

Termín „aminokarbonylalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný aminokarbonyl připojený k materské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminokarbonylalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 2-amino-2-oxoethyl, 2-(methylamino)-2-oxoethyl, 4-amino-4-oxobutyl a 4-(dimethylamino)-4—oxobutyl.

Termín „aminosulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovaný sulfonyl. Reprezentativní příklady aminosulfonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, methylaminosulfonyl a ethylaminosulfonyl.

Termín „arylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický kruhový systém nebo kondenzovaný bicyklický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kondenzovaných kruhů jsou aromatické. Reprezentativní příklady ary love skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azulenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl a tetrahydronaftyl.

Arylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxy55 skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou sku-7CZ 302795 B6 pinu, alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylthioskupinu, aikynylovou skupinu, aminoskupinu, am i nosu lfony lovou skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.

Termín „karbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)-.

Termín „karboxy skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -co₂h.

Termín „karboxy al kýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou karboxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady karboxyalkýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, karboxymethyl, 2-karboxy ethyl a 3-karboxypropyl.

Termín „kyanoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -TZN.

Termín „kyanoal kýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou kyanoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady kyanoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kyanomethyl, 2-kyanoethyl a 3-kyanopropyl.

Termín „formy 1“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)H.

Termín „formylaikylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný formyl připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady formy laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, formylmethyl a 2-formylmethyl.

Termín „halo“ nebo „halogen“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -Cl, -Br, -1 nebo -F.

Termín „halogenalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části pres výše definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady halogenalkoxy skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethoxy skupinu, 2-fluorethoxy skupinu, trifluormethoxy skupinu a pentafluorethoxy skupinu.

Termín „halogena! kýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady halogena 1 kýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethyl, 2-fluorethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl a 2-chIor-3-fluorpentyl.

Termín „heterocykl“ nebo „heterocyklický“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický, bicyklícký nebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmkoliv 3 nebo 4 členným kruhem obsahujícím heteroatom nezávisle vybraný z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-ti, 6-ti nebo 7 členný kruh obsahující jeden, dva nebo tri heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou nezávisle vybrány z dusíku, kyslíku a síry. 5-TÍ členný kruh má 0-2 dvojné vazby a 6-ti a 7 členný kruh má 0-3 dvojné vazby. Reprezentativní příklady monocyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azetidinyl, azepinyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolinyl, izothiazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, izoxazoíidínyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl,

-8CZ 302795 B6 to oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofury!, tetrahydrothienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolinyl, thiadiazolidinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienyl, thiomorfolinyl, 1,1-dÍoxidothiomorfolinyl (thiomorfolinsulfon), thiopyranyJ, triaZiiiyl, triazoiyl a tritii lanyl· Bicyklickc kruhové systémy jsou exempiifikovany jakyrnikO liv výše uvedenými monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované arylové skupině, ke zde definované cykloaikyíové skupině nebo dalším monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady bicyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzothiopyranyi, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, cinnolinyl, indazolyl, indoly). indolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuryl, izobenzothienyl, izoindolyl, izoindolinyl, izochinolinyl, ftalazinyl, pyranopyridyl, chinolinyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl a thiopyranopyridyk Tricyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmikoliv výše uvedeným monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované aiylové skupině, ke zde definované cykloaikyíové skupině nebo monocykl ickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady tri cyklického kruhového systému zahrnují, ale ní to nikterak limitováno, akrídinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzofuryl, dibenzothiofenyl, naftofuryl, naftothiofenyl, oxanthrenyl, fenazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, thianthrenyl, thioxanthenyl a xanthenyl.

Heterocykly podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu. alkoxyalkýlovou, alkoxykarbonylovou, alkoxykarbonylalkylovou, alkylovou a alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylthioskupinu, alkynylovou, aminoskupinu, amínosulfonyl, karboxyskupinu, karboxyalkylovou, kyanoskupinu, kyanoalkylovou, formy 1, formylalkylovou, halogen, halogenalkylovou, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.

Termín „hydroxy skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu 30 -OH.

Termín „hydroxyal kýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou hydroxy skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady hydroxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikte35 rak limitováno, hydroxymethyl, 2—hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 2—ethyl—4-hydroxyheptyl.

Termín „nižší alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkeny love skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík— uhlík. Reprezentativní příklady nižší alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, vinyl, allyl, 1-propenyl a 3-butenyl.

Termín „nižší alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupina zde definované alkoxy skupiny a vztahuje se na výše definovanou nižší alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části pres níže definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady nižší alkoxy skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxy skupinu, propoxy skupinu, 2-propoxy skupinu, butoxy skupinu a zerc-butoxy skupinu.

Termín „nižší a lkoxyal kýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje pod50 skupina zde definované alkoxyalkylové skupiny a vztahuje se na výše definovanou nižší alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou nižší alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy methyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-propoxy ethyl, butoxymethyl a /erc-butoxymethyl.

-9CZ 302795 B6

Termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované al kýlové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady nižší alky lově skupiny zahrnují methyl, ethyl, «-propyl, /zo-propyl, n-butyI, zzo-butyl, sro-butyl a Zerc-butvl.

Termín „nižší alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkynylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Reprezentativní příklady nižší alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl a3-butynyl.

Termín „merkaptoskupína“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SH.

Termín „merkaptoal kýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou merkaptoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady merkaptoal kýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, sulfanylmethyl, 2-sulfany (ethyl a 3-sulfanylpropyl.

Termín „dusík chránící skupina“ nebo ,,/V-c hrán ící skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím během syntézy. Dusík chránící skupiny zahrnují karbamáty, amidy, /V-benzyl deriváty, iminderiváty. Výhodně dusík chránící skupiny zahrnují acetyl, benzoyl, benzyl, benzyloxykarbony 1 (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, fórc-butoxy karbony 1 (Boc), trifluoracetyl a tri feny lmethyl (trityl). Běžně používané ;V-c hranicí skupiny jsou popsány v T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups v Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Termín „nitroskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -NO?. Termín „oxoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část -O.

Termín „oxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část-O-.

Termín „sulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SO₂-.

Termín „thioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část -S-.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra, mohou existovat jako stereoízomery. Tyto stereoizomery jsou označeny symboly „A“ nebo ,Λ“ v závislosti na konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Termín ,7?“ a používané v předloženém vynálezu jsou konfigurace definované v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure AppL Chem., (1976), 45: 13 až 30). Konkrétně může být stereochemie na dvou koncových atomech uhlíku, v obecném vzorci I, nezávisle buď (A), nebo (5), a tím může být konfigurace cis nebo trans, pokud není uvedeno jinak.

Předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery a jejích směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereoizomery a směsi enantiomerů nebo diastereoizomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo přípravou racemíckých směsí, poté rozlišením pomocí známých technik. Tyto způsoby rozlišení a rozdělení zahrnují: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou látku, separaci výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolnění opticky Čistého produktu z pomocné látky

- 10CZ 302795 B6 .Ί nebo (2) přímou separaci směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografie kých sloupcích.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijateliTyCh Suli odvOZCnych od anorganických ficbo Organických kySCiiíi. TcnTiifi ^farniaCCLiticky pfija’ telná sůl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sůl, která je v rozsahu lékařského posouzení vhodná pro použití při kontaktu s lidskými nebo zvířecími tkáněmi a nezpůsobuje podráždění, alergické odpovědi, a která není toxická. Důležitý je také rozumný poměr benefít/riziko.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto oboru dobře známy. Například S. M. Berge et al. popisuje farmaceuticky přijatelné soli v (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafran, kafransulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (izothionát), laktát, maleát, methansulfonová, nikotinát, 2-naftalen sulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, b i karbonát, p—toluen sulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartem i zo vány takovými činidly jako např. nižší alkyl halogen i dy, např. methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy ajodidy; dialkyl sul fáty, např. dimethyl, diethyl, dibutyl a díamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy ajodidy; arylalkylhalogenidy, např. benzyl a fenethyl bromidy a jiné. Tímto způsobem jsou také získány produkty dispergovatelné nebo rozpustné ve vodě nebo v oleji. Příklady kyseliny, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují např. anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou a organické kyseliny, např. kyselinu octovou, fumarovou, maleinovou, 4—methylbenzensulfonovou, sukcinovou a citrónovou.

Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, např. hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, farmaceuticky přijatelného kationtů kovu nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, atp., např. Iithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli, atp., a netoxické kvartémí amonné soli kationty aminu, včetně amonia, tetramethylamonia, tetraethylamonia, methylamínu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu a ethylaminu. Další názorné organické aminy použitelné při tvorbě adičních solí s bází zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin, atd.

In vitro data

Stanovení vazebné síly na nikotinový receptor acetyl chol inu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly podrobeny in vitro testům s nikotinovým receptorem acetylcholinu podle způsobu popsaného níže a bylo potvrzeno, že se tyto sloučeniny účinně vážou na receptor. In vitro protokoly pro stanovení vazebné síly ligandů k nikotinovému kanálu receptoru acetylcholinu byly provedeny následujícím způsobem.

Vazba [³H]-cytisinu ([³H]-CYT) na neuronové nikotinové receptoiy acetylcholinu byla provedena pomocí surových preparátů synaptické membrány z celých potkaních mozků (Pabreza et al., Molecular Pharmacoí, 1990, 39:3). Před použitím byly promyté membrány skladovány při teplotě -80 °C. Zmrazené alikvótní podíly byly pomalu rozmrazovány a resuspendovány ve

20 objemech pufru (obsahujícím: 120mM NaCl, 5mM KC1, 2mM MgCl₂, 2mM CaCl₂ a 50mM

- II CZ 302795 B6

Tris-CI, pH 7,4 @4 °C). Po 15minutové centrifugaci při 20000 x g byly pelety resuspendovány v 30 objemech pufru.

Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě k připravení lOmM zásobních roztoků. Každý 5 roztok pak byl zředěn (1:100) pufrem (podle způsobu uvedeného výše) a dále sedmkrát sériové logaritmicky zředěn na testovací roztoky od 10“⁵ do 10~^H M.

Homogenát (obsahující 125 až 150 pg proteinu) byl přidán do třech zkumavek zahrnujících rozsah koncentrací testované sloučeniny popsané výše a [³H]-CYT (1,25nM) ve finálním objemu io 500 μΐ. Vzorky byly inkubovány po dobu 60 minut při teplotě 4 °C, pak ihned filtrovány přes filtry Whatman GF/B předem smočené 0,5% polyethyleniminem s 3 x 4 ml ledově studeného pufru.

Filtry byly měřeny v 4 ml Ecolume® (ICN). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 10μΜ (-)-nikotinu a hodnoty byly vyjádřeny jako celková vazba v procentech. Hodnoty IC$o byly stanoveny programem RS-1 (BBN) nelineární metodou nej menších čtverců a byly konver15 továny na hodnoty Kj korekcí podle Chenga a Prusoffa (Ki=IC5o/(l+[ligand]/K_d ligandu). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Vazebná data

Číslo příkladu	Průměrná hodnota K, (nM)
1	0,12
2	26
3	0,20
4	36
5	1,7
6	0,75
7	0,08
8	0,04
9	0,04
10	0,03

- 12CZ 302795 B6

11	0,04
12	0,05
13	1,5
14	Μ
15	6,3
16	23
17	31
18	154
19	576
20	122
22	11
23	4,1
24	0,16
25	1,4
26	0,62
27	0,10
28	0,34
29	0,35
30	2,9
31	14
32	5,3
33	0,02
35	0,13
36	0,17
37	1,2
38	0,16
39	0,54
40	6,2
41	1,9
42	0,03
43	0,30
44	0,23

- 13CZ 302795 B6

45	0,88
46	0,73
47	0,80
48	0,10
49	0,02
50	0.51
51	0,12
52	1,3
53	3,1
54	1,3
55	0,72
56	0,62
57	1,2
58	0,53
59	0,35
60	0,11
61	2,5
62	0,10
63	0,56
64	1,1
65	3,1
66	0,26
67	ι,ο
68	0,61
69	3,2
70	0,86
71	1,5
72	0,60
73 *	24
74	3,2
75	6,9
76	0,28

- 14CZ 302795 B6

77	19
78	25
79	Π 1?
80	0,17
81	11
82	363
83	97
84	2)4 ..
85	0,27
86	0,75
87	0,20
88	0,56
89	0,24
90	0,04
91	1,1
92	0,12
93	0,30
94	0,12
95	0,12
96	1,9

In vivo data

Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše

Hot Plate“

Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše Hot Plate“ byl používán in vivo protokol.

Pro každou dávkovači skupinu byly používány oddělené skupiny myší (n = 8/skupina). Všechna léčiva byla podávána intraperitoneálním způsobem. Testovaná léčiva byla rozpuštěna ve vodě, čímž se připravil 6,2mM zásobní roztok. Zvířata byla dávkována tímto roztokem (10 ml/kg tělesné váhy) dávkou 62 mikromol/kg dávky. Nižší dávky byly podávány podobným způsobem, po sériovém zředění zásobního roztoku polologaritmickými přírůstky. Zvířatům byla podána dávka

30 minut před testem. Horká plotna byla vybavena automatizovaným monitorem analgesie (Model # AHP16AN, Omnitech Electronics, lne. of Columbus, Ohio). Teplota horké plotny byla udržována při 55 °C a čas ukončení byl 180 sekund. Jako dependentní měření byla zaznamenávána latence do doby desátého skoku. Jako účinek byl považován přírůstek v latenci desátého skoku v porovnání s kontrolou.

- 15CZ 302795 B6

Tabulka 2 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), mezi testovanými dávkami, při které byl pozorován výše definovaný významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí od 1,9 do 62 pmol/kg.

Tabulka 2

Data z testu „Mouše Hot Plate“

Číslo příkladu	(MED) μηιοΐ/kg
1	19
3	6,2
7	19
8	6,2
9	19
10	6,2
11	6,2
12	62
13	6,2
14	1,9
15	19
22	19
23	62
24	6,2
26	19
27	1,9
28	6,2
29	19
33	1,9

to

Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik pří „Formalinovém testu“

Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik byl používán 15 další in vivo protokol.

- 16 CZ 302795 B6

Ve všech experimentech byly používány samčí potkani Sprague-Dawley (Charles River, Portage, MI) vážící 200 až 400 gramů. Po 20minutové aklimatizaci bylo subkutánně injektováno 50 μ! 5% roztoku formalinu do dorzální strany jedné ze zadních tlapek a potkani pak byli vráceni do čistých klecí zavěšených nad prosklenými panely. Potkani byly sledováno buď průběžně po dobu 60 minut, nebo po dobu odpovídající fázi 1 a fázi 2 formalinového testu. Fáze 1 formalinového testu byla definována jako doba ihned po injekci formalinu do 10 minut po jeho injekci (tzn. 0 až 10 minut a po podání formalinu). Fáze 2 byla definována jako 20 minut od 30. do 50. minuty po injekci formalinu. Vynálezci zaznamenali nocifensivní chování v injektované tlapce čtyř zvířat během pozorování každého zvířete (prvních 15 sekund pozorování během každé 1 minuty). Zaznamenané nocifensivní chování zahrnovalo couvání, lízání nebo kousání do injektované tlapky. Při studiích vztahu dávky a odezvy byla testovaná sloučenina (nebo fyziologický roztok) podávána intraperitoneálně 5 minut před injekcí formalinu.

Tabulka 3 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), při které byl pozorován statisticky význam15 ný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí od

0,19 do > 19 pmol/kg.

Tabulka 3

Data z formalinového testu

Číslo	(MED)
příkladu	pmol/kg
1	0,62
7	6,2
10	1,9 “j
13	0,62
14	0,62
15	>6,2
22	1,9
23	0,62
24	6,2
28	1,9
29	6,2
33	0,62
35	1,9
36	6,2
37	6,2
38	>6,2
40	1,9

- 17CZ 302795 B6

41	>1,9
43	6,2
44	6,2
45	0,62
46	0,62
47	1,9
48	0,19
50	61
51	0,62
52	19
53	>19
54	1,9
55	>19
56	1,9
57	6,2
58	1,9
60	0,62
62	0,19
63	>19
64	>19
65	>19
67	19
68	>19
69	>19
70	>19
71	>19
72	>19
74	1,9
76	1,9
85	>19
86	>19
87	6,2

- 18CZ 302795 B6

Dva z tabulek 1, 2 a 3 ukazují, že se sloučeniny podle předloženého vynálezu vážou na nikotinový receptor acetylcholinu a jsou použitelné pro ošetření bolesti. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použité pro zlepšení nebo prevenci dalších poruch ovlivněných nikotinovými receptory acetylcholinu, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dys5 funkce paměti, Touretteova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a dalších poruch zažívacího traktu, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemoci, migrén, predmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva.

Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují prášky, spreje, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufry nebo propelanty podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.

Hladiny skutečných dávek aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mohou být různé v závislosti na získání množství aktivních sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je ošetřován, a stavu předcházejícímu lékařskou anamnézu pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány pro ošetření výše uvedených onemocnění nebo pro ošetření jiných onemocnění, může být použito terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu, která je v čisté formě, pokud v takové formě existuje, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo proléčiva. Nebo může být sloučenina aplikována jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření onemocnění v rozumném poměru benefit/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je jasné, že celková denní dávka sloučenin a přípravků podle předloženého vynálezu záleží na posouzení ošetřujícím lékařem. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno, a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření;

lécích používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku je ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami sloučeniny, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším savcům může být v rozsahu od asi 0,001 do 1000 mg/kg/denně. Pro perorální aplikaci jsou výhodnější dávky v rozpětí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka k aplikaci rozdělena do několika dávek; tudíž přípravky s jednorázovou dávkou mohou obsahovat taková množství nebo jejich alikvótní podíly k vytvoření denní dávky.

Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu připravené společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně připraveny pro perorální aplikace v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikaci.

- 19CZ 302795 B6

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným savcům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální sprej. Termín „parenterální“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulámí injekci a infúzi.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, po ty ethylen gly kol, glycerol apod.), rostlinné oleje (např. olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát, a jejich vhodné směsi. Vlastní tekutost může být zachována např. použitím potahovacích látek, např. lecithinu, zachována požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.

Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační prostředky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna včleněním různých antibakteriálních a antifungálních agens, např. parabenu, chlorbutanolu, fenolu, sorbové kyseliny, apod. Také může být požadováno zahrnout izotonické agens, např. cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena příměsí agens, které zpožďují absorpci, např. monostearát hlinitý a želatina.

V některých případech, kvůli prodloužení účinků léčívaje často požadováno zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulámí injekce, čehož může být dosaženo použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčiva, pak záleží na jeho rozpustnosti, která závisí na krystalické velikosti a krystalické formě. Nebo může být dosaženo prodloužené absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.

Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny připravením míkroenkapsulováných matricí léčiv v biodegradabilních polymerech, např. polylaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léčiva může být řízena (regulována) v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a charakteru používaných polymerních částic. Příklady jiných biodegradabilních polymerů zahrnují poly(orthoestery) apoly(anhydridy). Depotní injikovatelné preparáty jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi těla.

injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorporací sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být před užitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injíkovatelném médiu.

Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilule, zásypy a granule.

V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrátem sodným nebo fosforečnanem vápenatým a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktosa, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokremičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharóza a klovatina, c) humektanty, např. glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo topiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibitoiy roztoků, např. parafin, f) akcelerátory absorpce, např. kvartémí amoniové sloučeniny, g) detergenty, např. cetyialkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy, např. mastek, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

-20CZ 302795 B6

Pevné přípravky podobného typu mohou být také použity jako fillery v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích a použitím takových excipientů jako např. laktosa nebo mléčný cukr, jakož i polyethylengíykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.

Dávky v pevné formě, např. tablety, dražé, kapsuie, piluie a granule, mohou být připraveny s potahy a chránícími vrstvami, např. enterické potahy a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru farmaceutických přípravků. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens mohou být i takové, že se uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složka(y) v určité části intestinálního traktu, případně se uvolňují do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které ío mohou být používány, zahrnují polymemí látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také podle potřeby v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více výše uvedenými excipienty.

t5 Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředicí roztoky běžně používané v oboru např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejně, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylengíykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.

Kromě inertních ředicích rozpouštědel, mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, např.

detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a aromatizační prostředky.

Suspenze kromě aktivních sloučenin mohou obsahovat suspendační prostředek, např. ethoxylované izostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth, nebo směsi těchto látek, apod.

Přípravky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylengíykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné při poko35 jové teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek.

Lipozómy jsou vytvářeny monolamelámími nebo multilamelámími hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být používán jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a využitelný lipid schopný vytvářet lipozómy. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou syntetické nebo přírodní fosfolipidy a fos45 fatidylcholiny (lecithiny) používané dohromady nebo zvlášť.

Způsoby jak vytvářet lipozómy jsou známy v oboru. Viz například v Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 et seq.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které vznikají in vivo konverzí odlišné sloučeniny, která byla podána savci, spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných, jakož i solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem, např. hemi-hydrátů. Obecně jsou pro účely vynálezu solvatované

-21 CZ 302795 B6 formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, např. mezi jinými vodou a ethanolem, ekvivalentní k nesolvatovaným formám.

Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo „proléčiva“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ta proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobení toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití. Proléčiva podle předloženého vynálezu mohou být rychle transformovatelné in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v knize autorů T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde uvedeno jako odkaz.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“ nebo „ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny podle předloženého vynálezu, které se hydrolyzují in vivo a zahrnují ty skupiny, které se snadno odštěpí v lidském těle a opustí mateřskou sloučeninu nebo její sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických esterů podle předloženého vynálezu zahrnují C|-C₆alkylestery a C₅-C7cykloalkyl estery, ačkoliv C| -C₄alkylesterv jsou preferovány. Estery sloučenin obecného vzorce VI mohou být připraveny podle standardních způsobů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít aktivitu proti poruchám, které jsou zprostředkovány centrálním nervovým systémem. Následující odkazy popisují různé poruchy ovlivněné nikotinovými receptory acetylcholinu:

1) Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8): 1035 až 1045; 2) Americ, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for centrál nervous systém therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom F. E.., Kupfer D. J. (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95 až 109; 3) Americ, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic stratégy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1): 79 až 100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193 až 222; and 5) Lloyd, G. K.; Menzaghi, F.; Bontempi B.; Suto, C.; Siegel, R.; Akong, M.; Stauderman, K,; Velicetebi, G.; Johnson, E.; Harpold, Μ. M.; Rao, T. S.; Sacaan, A. I.; Chavez Noriega, L. E.; Washbum, M. S.; Vemier, J. M.; Cosford, N. D. P.; McDonald, L. A.; The potentiai of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601 až 1606. Tyto poruchy zahrnují, ale není to nikterak limitováno, následující: bolest (odkazy 1 a 2), Alzheimerovu nemoc (odkazy 1 až 5), Parkinsonovu nemoc (odkazy 1, 4 a 5), dysfunkci paměti, Touretteův syndrom (odkazy 1, 2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), lehkou mozkovou dysfunkci s hyperaktivitou (odkazy 1 a 3), neurodegeneraci, zánět, neuroochranu (odkazy 2 a 3), amyotrofní atrální sklerózu, úzkostný stav (odkazy 1, 2 a 3), depresi (odkaz 2), mánii, schizofrenii (odkazy 1, 2 a 4), anorexii a další poruchy zažívacího traktu, demenci indukovanou AIDS, epilepsii (odkazy 1, 2 a 4), inkontinenci moči (odkaz 1), Crohnovu nemoc, migrénu, předmenstruační syndrom, erektilní dysfunkci, zneužití látek, zastavení kouření (odkazy 1 a 2) a syndrom zánětlivého střeva (odkazy 1 a 4).

Zkratky

Zkratky, které mohou být použity v části popisující schémata a příklady, jsou následující: Ac pro acetyl; AcOH pro kyselinu octovou; BINAP pro 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l '-binaftyl; Boc pro Zo/r-butoxv karbony 1; (Boc)?O pro di-rerc-b uty ld i karbonát; dba pro dibenzylidenaceton; DMF pro .V,.Y-dimethylformamid; dppf pro l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen; EtOAc pro ethylacetát; Et₂O pro diethylether; EtOH pro ethanol; eq pro ekvivalenty; formalin pro roztok formaldehydu (37 % hmotn.) ve vodě; HPLC pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii; LAH pro tetra- 22 CZ 302795 B6 hydridohlinitan lithný; MeOH pro methanol; Ms pro mesylát (SO₂CH₃); Tf pro triflát (SO₂CF₃);

TFA pro trifluoroctovou kyselinu; THF pro tetrahydrofuran; TMS pro trimethylsilyl; Ts pro tosylát; a TsOH pro p-toluensulfonovou kyselinu.

Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.

io

Schéma 1

(5) (4)

Bicyklické diaminy obecného vzorce 5, kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci VI a P₂ je dusík chránící skupina, např. Zerc-butoxy kar bony 1 (Boc), mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 1. β-Ketoestery obecného vzorce 1, kde substituent R je nižší alkylová skupina, např. methyl nebo ethyl, mohou být zakoupeny z komerčních zdrojů nebo připraveny podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673 až 3689; J. Heterocyclic Chem., (1990) 27 (7), 1885 až 1892; a J. Med Chem., (1986) 29 (2), 224 až 229). β-Ketoestery obecné20 ho vzorce 1 se mohou nechat reagovat s benzylaminem a pak tetrahydridoboritanem sodným v přítomnosti kyseliny octové, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 2. Aminoalkoholy obecného vzorce 2 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem, např. palladium na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 3. Aminoalkoholy obecného vzorce 3 se mohou nechat reagovat s 2,0 ekvivalenty 2-nitrobenzensulfonyl25 chloridu v přítomnosti báze, např. triethylamin, čímž se získá sulfonamid obecného vzorce 4. Sulfonamidy obecného vzorce 4 se mohou nechat reagovat s alkyl- nebo arylmerkaptany, např. thiofenolem, čímž se získají monochráněné bicyklické diaminy obecného vzorce 5.

-23CZ 302795 B6

Schéma 2

MsCI neboTsCI Et₃N (7)

1) NaN₃, DMF

2) PtO_z, H₂

1) (CF₃CO)₂O NaHCO₃

2) NaH (7)

Pí

N p₂ ¢5) P! = C(O)CF₃

benzytamin

Pí

p₂ (5) P₁ = Bn

Alternativní způsob přípravy bicykiických diaminů obecného vzorce 5, kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci VI a P₂ je dusík chránící skupina, např. benzyl, mohou být používány podle způsobu publikovaného v (Jacquet et aí, Tetrahedron Lett., (1991) 32 (12), 1565 az 1568). β-Ketoestery obecného vzorce 1 se mohou nechat reagovat s tetrahydridoboritanem sodným, čímž se získají dioly obecného vzorce 6. Dioly obecného vzorce 6 se mohou nechat reagovat s methansuífonylchloridem nebo para-toluensulfonylchloridem, čímž se získají bis sulfonáty obecného vzorce 7. Bis sulfonáty obecného vzorce 7 se mohou nechat reagovat s azidem sodným i o a pak mohou být hydrogenovány v přítomnosti platiny jako katalyzátoru, např. oxid plat i čitý, čímž se získají aminy obecného vzorce 8. Aminy obecného vzorce 8 se mohou nechat reagovat s dusík chránící skupinou, např. anhydridem trifluoroctové kyseliny, a pak s hydridem sodným k uzavření kruhu, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 5.

Alternativním způsobem se bis sulfonáty obecného vzorce 7 mohou nechat reagovat s aminy, např. benzy lamin, čímž se získají bicykl ické aminy obecného vzorce 5.

Schéma 3

-24CZ 302795 B6

Oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrroly obecného vzorce 10, kde Pt a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 3. \HPyrrol-2,5-díon se může nechat reagovat s ;V-benzyl-A-(methoxymethyl)-A'-[(trimethylsiIyl)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá 5-benzyítetrahydropyrrolo[3,4-<]pynO!-^,i,3(2/73a//> dion. Tetrahydropyrro!o[3,4cjpyrrol se může nechat reagovat s tetrahydridoborítanem lithným, čímž se získají oktahydropyrrolo[3,4-í?]pyrroly obecného vzorce 10.

Oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrroly obecného vzorce 11, kde P_t a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999).

Oktahydropyrrolo[3,4—£]pyrroly obecného vzorce 12, kde P] a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Kope a Shen, J4CS(1956) 78, 5916 až 5920).

Schéma 4

<0 (15)

Oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce 14, kde P] a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 4. l//-Pyrrolo[3,4-c]pyridin-l,3(2//)-dion, komerčně dostupný, se může nechat reagovat s bází a dusík chránící skupinou, např. benzyl bromidem, a pak nechat reagovat s tranzitním kovem jako katalyzátorem, např. platinou, platina na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získá 2-benzylhexahydro-l/ř-pyrrolo[3,4-c]pyridin-l,3(2//)-dion. Dion se pak může nechat reagovat s redukčním činidlem, např. tetrahydridohlinitanu lithným, čímž se získají oktahydro1//—pyridiny obecného vzorce 14.

Oktahydro-l//-pyrrolo[3,4—6] pyridiny obecného vzorce 15, kde P₍ a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (EP 0603 887 A2).

-25 Schéma 5

H z^N

PiCI nebo (Pi)₂O

Ρ,Ο!

nebo (Pi)₂O

P^l nebo (Pi)₂O

Oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-/)]pyridiny obecného vzorce 16, kde P| a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 5. I/7- Pyrrolo]3,2-61pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. (1948) 198), se může nechat reagovat s dusík chránícím Činidlem, např. benzylbromidem nebo di-zercbutyldikarbonátem, čímž se získají jV-chráněné pyrrolopyridiny, které se pak mohou nechat reagovat s platinou jako katalyzátorem, např. platina na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získají oktahvdro-l77-pyrrolo[3,2 7>]pyridiny obecného vzorce 16. l//-Pyrrolo[3,2-cjpyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron (1993) 49 (4), 2885 až 2914) může být zpracován podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají oktahydro-l/7-pyrrolo[3,2tjpyridiny obecného vzorce 17. l//-Pyrrolo[2,3-t*]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Synthesis (1996) 877 až 882) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše. Čímž se získají oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridiny obecného vzorce 18.

Schéma 6

(22) Pí = Bn

Dekahydropyrrolo[2,3-ť?]azepiny obecného vzorce 20, kde Pj a P₃ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. Benzyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-l//-indol-1-karboxy lát, připravený podle způsobu publikovaného v (Ronn a Andrsson, Tetrahedron Lett.. (1995) 36 (42) 7749 až 7752), se může nechat reagovat s ozonem a methy [sulfidem, čímž se získá d i aldehyd, který se může nechat reagovat s aminy, např. benzylaminem v přítomnosti kyseliny octové a kyanotrihydriboritanem sodným, čímž se získá dekahydropyrrolo[2,3-c]azepiny obecného vzorce 20.

-26CZ 302795 B6

Dekahydropyrro!o[3,4-cjazepiny obecného vzorce 22, kde Pj a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6.

1,5,6,7-Tetrahydro-2Z/-azepin-2-on, připravený podle způsobu publikovaného v (Reimschues5 sel a Pascal, JGC (1969) 34 (4) 959 až 963), se může nechat reagovat s dusík chránícím činidlem a pak nechat reagovat s 7V-benzyl-A^r-(methoxymethyl)-/V-[(trimethylsilyl)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá oktahydropyrrolo[3,4-c]azepinon obecného vzorce 21.

ío Oktahydropyrrolo[3,4-c]azepinony obecného vzorce 21 se mohou nechat reagovat s redukčním činidlem, např. tetrahydridohlinitanem lithným, čímž se získají dekahydropyrrolo[3,4~c]azepiny obecného vzorce 22.

Schéma 7

PVC. H₂ - p_lN np₂

1) Pd/CaCO₃, H₂

2) P₂CIncbo(P2)20

N

P₂ (26)

Bicyklické diamíny obecného vzorce 26, 28 a 30, kde Pí a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 7. [2,7]Naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et al., Synthesis (1999) 2, 306 až 311) se může nechat reagovat s palladiem, např. palladiem na uhličitanu vápenatém, pod atmosférou vodíku podle způsobu publikovaného v (Chem. Pharm. Bull., (1958) 6, 408) a pak nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, čímž se získají tetrahydro[2,7]naftyrídiny obecného vzorce 25. Tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce 25 mohou být dále redukovány platinou na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku, čímž se získají bicyklické diamíny obecného vzorce 26.

[2,6]Naftyridin a [ 1,6]nafityridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, etal. Synthesis (1999), 2, 306 až 311) mohou být zpracovávány podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají bicyklické diamíny obecného vzorce 28, resp. obecného vzorce 30.

-27CZ 302795 B6

Schéma 8

H₂N

OH

Raneyův nikl, H₂ NaOH, voda 100 °c o

Λ. bzhn

1)BzCI η 2) Jonesovo činidlo f

ΌΗ

OH

OH

O

O

-^NH₂

H₂N

OH

O

(33)

N

Pa

Bicyklické diaminy obecného vzorce 32, kde P₂ je dusík chránící skupina, mohou být připraveny podle způsobu ze publikovaného v (Org. Mass Spectrum, (1984) 19 (9), 459 až 460). Amino(45 hy droxy feny l)octová kyselina, zakoupená z komerčních zdrojů, se může nechat reagovat s Raneyovým niklem a zahřívat se, čímž se získá amino-(4-hydroxycyklohexyl)octová kyselina. Amino—(4-hydroxycykIohexyl)octová kyselina se může nechat reagovat s benzoylchloridem a pak oxidovat Jonesovým činidlem, čímž se získá (benzoylamino)(4-oxocyklohexyl)octová kyselina. (Benzoylamino)(4—oxocyklohexyl)octová kyselina se může podrobit Beckmannovu ío přesmyku pomocí hydroxylaminu a sulfonylchloridu, např. fenylsulfonylchlorid, čímž se získá (ben zoy lam i n o)(7-oxo-4-aze pany I )octo vá ky se 1 ina. (Benzoy lam i no)(7-oxo-4-azepany 1 )octová kyselina se může nechat reagovat s koncentrovanou HCl a zahřívat, čímž se získá 2-amino-3(2-aminoethyl)hexandiová kyselina. 2-Amino-3-(2-aminoethyl)hexandiová kyselina se může destilovat při 180 až 200°C/13,33 Pa, čímž se získá oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion. Okta15 hydro[l,7]naftyridin-2,8-dÍon se může nechat reagovat s tetrahydridohlinitanem lithným a může být zavedena jedna dusík chránící skupina pomocí činidla, např. acetylchlorid/anhydrid octové kyseliny, di-terc-buty Id i karbonát, benzyloxykarbonylchlorid nebo benzylbromid, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 32. Bicyklické aminy obecného vzorce 33, kde Pj a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způ20 sobu publikovaného v (Frydman, et al., JOC (1971) 36 (3), 450 až 454).

-28CZ 302795 B6

Schéma 9

(35)

XR_d (36) 1) odstranění chránící skupiny χ = |, Br, OTf A-^x^ V chránící skupiny Α^χ^γ ^R1^_N* 1 ώ 2)XR_gneberu Rj-N 1 β^ζ^'ρ,_bážs_- b-^-z-N-r, (37) ^x ’ f Br.^Cl (38)

Et₃N, PhMe, reftux nebo

Pd(0), BINAP, NaOtBu

Bicyklické diaminy obecného vzorce 38, kde A, B, Y, Z, R] a R₂ jsou definovány v obecném vzorci VI, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 9. Bicyklické diaminy obecného vzorce 35 ze schémat 1-8, kde P₂ je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s heterocyklickým halogenidem obecného vzorce 36 a bází, napr. triethylaminem, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Alternativním způsobem se bicyklické diaminy obecného vzorce 35 mohou nechat reagovat s heterocyklickými haíogenidy obecného vzorce 36, palladiem jako katalyzátorem, BINAP a bází, např. /erc-butoxidem sodným podle způsobu publikovaného ve (Wagaw and Bichwald, JOC (1996) 61, 7240 až 7241), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Ze sloučenin obecného vzorce 37 mohou být odstraněny chránící skupiny a pak případně se nechat reagovat s alky lačním nebo acy lačním činidlem, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 38.

i? Může být výhodné ovlivnit transformaci substituentů R₃, R4 a R₅ definovaných v obecném vzorci VII, po kopulaci substituentu R| na bicyklický diamin. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být dále transformovány na další jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tyto transformace zahrnují Stilleho, Suzukiho, Heckovy a Hegishiho kopulační reakce, kde všechny jsou dobře známy v oboru organické chemie. Ve schématech 10 až 12 jsou uvedeny reprezenta20 tivní způsoby takových transformací sloučenin podle předloženého vynálezu na jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Schéma 10

Br (40) (40)

Pd(OAc)2 (40) RCH=CH₂

Y

-R = alkyl ^p2 ^z

CH-CHR (46) R₃

-29CL 302795 B6

Sloučeniny obecného vzorce 40, 42 a 46, kde A, B, Y, Z, R; a R4 jsou definovány v obecném vzorci VII, substituent R je alkylová skupina a substituent R' je arylová skupina nebo a heterocykl, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 10. Bicyklické diaminy obecného vzorce ze schémat 1 až 8, kde P? je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s BfNAPem, palladiem jako katalyzátorem, /erc-butoxidem sodným a dibromheterocyklem, např. sloučenina obecného vzorce 39, čímž se získají bromidy obecného vzorce 40. Bromidy obecného vzorce 40 se mohou nechat reagovat s organolithným činidlem a trialkylcínchloridem, čímž se získají stannany obecného vzorce 41, které se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeni10 ny obecného vzorce 42. Bromidy obecného vzorce 40 se mohou také nechat reagovat s organolithným činidlem, trialkoxyborany a vodou, čímž se získají boronové kyseliny obecného vzorce 43. Boronové kyseliny obecného vzorce 43 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.

Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým i boronovými kyselinami (nebo arylovou skupinou nebo heterocyklickými stannany), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.

Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a alkeny nebo alkyny, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 46.

Alternativní způsob funkcionalizace heterocyklů, definovaných jako substituent R_t v obecném vzorci VII, které jsou kopulovány na bicyklické diaminy ze schématů 1 až 8, zahrnuje metalaci řízenou do polohy ortho podle způsobu publikovaného v (Gribbl et al., Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137). Metalové látky mohou být zachyceny různými elektrofily, čímž se získají meziprodukty, které mohou být dále zpracovávány podle způsobů ze schémat 10 až 12.

Schéma 11 (40) (40)

Pd(Ph₃P)₄

Zn(CN)₂

1) RLi

2) DMF*

Bromidy obecného vzorce 40 z schématu 10, mohou být dále zpracovávány na nitrily obecného vzorce 48. Nitrily obecného vzorce 48 mohou být podrobeny podmínkám, které jsou známé v oboru organické chemie, k získání karboxylových kyselin, esterů, amidů a aminomethylových sloučenin obecného vzorce 49. Aminomethylové sloučeniny obecného vzorce 49 se mohou nechat reagovat s trimethylsilylazidem podle způsobu publikovaného ve (Wittenberger a Donner, JOC (1993) 58, 4139), Čímž se získají tetrazoly obecného vzorce 49.

Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se také mohou dále zpracovávat na aldehydy obec40 ného vzorce 50, které se mohou nechat reagovat s tetrabrommethanem, trifenylfosfinem a butyllithiem podle způsobu publikovaného v {Tetrahedron Lett (1972) 3769 až 3772), čímž se získají koncové alkyny obecného vzorce 51. Aldehydy obecného vzorce 50 se také mohou zpracovávat

-30CZ 302795 B6 standardními způsoby na oximy, hydrazony, olefiny a mono- a di-substituované am inos loučen iny. K aldehydům obecného vzorce 50 se také mohou přidat Grignardova činidla, a tím získat sekundární alkoholy, které mohou být oxidovány na ketony.

Schéma 12

N=C(Ph)₂ (40)

Pd(O). B1NAP NaOtBu (Ph)2C=NH

H₂ nebo kyselina

Y

Λ

A

N δ' (54)

Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se mohou nechat reagovat s difenylmethaniminem a pak nechat reagovat s kyselinou nebo nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem pod ío atmosférou vodíku, čímž se získají aminy obecného vzorce 54. Aminy obecného vzorce 54 mohou být spojeny acylací, sulfonací a/nebo alkylací známými způsoby z organické chemie.

K připravení dalších sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být použity kombinace alkylací, sulfonací a acylací.

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 cw-2-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad IA c/s-5-benzyltetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-l ,3(2/7, 3 a//)-dion l//-Pyrrol-2,5-dion (8,0 g, 82 mmol) v dichlormethanu (220 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (0,93 g, 8,2 mmol), nechá reagovat s ;V-benzy !-;V-{methoxymethyl)-7V-[(trimethylsÍlyI)methyl]aminem (26 g, 110 mmol), připraveným podle (Organic

Synthesis (1988), 67, 133 až 135) v dichlormethanu (15 ml) po kapkách po dobu 30 minut. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje směsí ethylacetátu a hexanů (3:7, 50 ml), ochladí na teplotu 0 °C a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (5,86 g, 31% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 231 (M+H)⁺.

Příklad 1B c/5-2-benzyloktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl

Suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (2,87 g, 76 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) se nechá po částech reagovat s produktem podle příkladu 1A (5,80 g, 25 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 3,5 hodiny, ochladí v ledu a zháší přidáním dostatečného množství vody (2,9 ml), 15% NaOH (2,9 ml) a vody (8,7 ml). Směs se filtruje a pevné látky promyjí etherem

-31 CZ 302795 B6 (200 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,59 g, 90% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 203 (M+H) \

Příklad 1C

Zerc-butyl-<;/5-5-benzylhexahydropyrrolo[3,4—c]pyrrol-2(l/7)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 1B (4,59 g, 23 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se nechá reagovat s diterc—butyl-d i karbonátem (5,2 g, 24 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, hexan:ethylacetát (7:3)), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,89 g, 71% výtěžek). MS (DCI/NHj) m/z 303 (M+H)⁺.

Příklad ID

Zerc-butyl-c/.s-hexahydropyrrolo[3,4^c]pyrrol-2( 177)-karboxylát

Produkt podle příkladu 1C (4,89 g, 16,2 mmol) v ethanolu (150 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,45 g) při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (1 atm, tj. 101,325 kPa) přes noc. Katalyzátor se odstraní filtrací pres křemelinu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes a malou vrstvu silikagelu etherem, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,01 g, 88% výtěžek). ^]H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,75 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 3,20 (br d, J = 11 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad IE

Zerc-butyl-c/5-5-(3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu ÍD (0,52 g, 2,45 mmol) v toluenu (30 ml) se koncentruje destilací pod atmosférou dusíku (1 atm, tj. 101,325 kPa) na objem přibližně 20 ml. Roztok se ochladí na teplotu 35 °C a nechá reagovat s tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd₂(dba)₃) (45 mg, 0,049 mmol) dostupný u Alfa Aesar a 2,2'-bis(difenylfosfino)~l,r-binaftyl-(BINAP) (75 mg, 0,12 mmol) dostupný u Strem Chemicals. Směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 10 minut a pak ochladí na teplotu 35 °C. TTrc-butoxid sodný (371 mg, 3,86 mmol) a 3-brompyridin (426 mg, 2,70 mmol), oba od Aldrich Chemical Co., se přidají a směs se zahřívá na teplotu 85 °C pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a filtruje přes křemelinu a pomyje ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá červený olej, který se čistí chromatografii (SiO₂, 6% MeOH/CH₂CI₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (0,62 g, 87% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M-*-H)⁺.

Příklad 1F c is-2-( 3 -py r í dy 1 )oktahyd ropy rro 1 o [ 3,4—c) pvrro 1—d i hydroch I ori d

Produkt podle příkladu IE (310 mg, 1,07 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s roztokem HC1 v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbylé pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (203 mg, 72% výtěžek). Teplota tání 250 až 252 °C (dec); ^!H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,57 (dd, J = 11,3 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 7,78 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,12 (d, J =

-32CZ 302795 B6

Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnHjjNj^HCl: C, 50,39; H,

6,54; N, 16,03. Zjištěno: C, 50,25; H,6,36;N, 15,95, ηϊ.Ί.Ι _ J 1 Λ 3 rilMílU l^t (3a/?,6a7?)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid ío Příklad 14A ethyl-{[(lA)]-l-feny!ethylamino}acetát

Ethyl-bromacetát (4,14g; 24,8 mmol) se nechá reagovat s (Á)-a-methylbenzylaminem i5 (3 g, 24,8 mmol) a ethyldiizopropylaminem (3,2 g; 24,8 mmol) v toluenu (100 ml). Po 18 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (SiO₂, 20% ethyl acetáťpentan), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)⁺.

Příklad 14B {[(1/ř)]~ 1-fenylethy lamí no} octová kyselina

Produkt podle příkladu 14A (4,5 g; 15,6 mmol) ve vodě (100 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,7 g; 80% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 180 (M+H)⁺.

Příklad 14C ethyl-ncfs-l-JX 17?)]-1-feny Iethyl]hexahydropyrrolo| 3,4—6]pyrrol-5(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14B (27,5 g; 154 mmol) a ethyÍallyl-(2-oxoethyl)karbamát (26,3g, 154 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), v toluenu (500 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (45 g) téměř jako směs d i astereo izomerů (1:1), které se izolují zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi 30% ethylacetátu v pentanu.

Rychlejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (R_f = 0,42, pentan:ethylacetát (3:7) 17 g, 38% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (R, R) rentgenovou difrakci podle způsobu z příkladu 14E. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)⁺.

Pomalejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rf = 0,21, pentan:ethylacetát (3:7) 17,8 g, 40% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (5, S) rentgenovou difrakci podle způsobu z příkladu 15B. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)⁺.

Příklad 14D (3aÁ,6a/?)-1 -[(17?)-l -fenylethy f]oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol

Rychlejší diastereomer podle příkladu 14C (17 g, 59,0 mmol) v kyselině chlorovodíkové (12N, 55 200 ml) se zahřívá v olejové lázni při teplotě 120°C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí na

- jj CZ 302795 B6 teplotu 20 °C a koncentruje za sníženého tlaku k odstranění přebytku HC1. Zbytek se vytřepá v 10% Na?COi (100 ml) a extrahuje CH₂C1? (3 x 200ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší (Na₂CO₃) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, eluuje směsí

ClfCkMeOI-LNH.iOH; 90:10), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,4 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z217 (M+H)⁺.

Příklad 14E (3a/?,6a/ř)-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-l-[(l/?)-l-fenylethyloktahydropyrrolo[3,4-ó]pyiTol

Produkt podle příkladu 14D se zpracovává podle způsobu z příkladu 15B, čímž se získá požadovaná sloučenina. Absolutní konfigurace se stanoví (/?, /?) rentgenovou strukturní analýzou podle způsobu z příkladu 15B.

Příklad 14F (3a/?,6a/?)-1 -[(1 λ)-1 -feny lethy l]-5-(trifiuoracety l)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol

Produkt podle příkladu 14D (11,3 g, 52 mmol) a triethylamin (6,8 g, 68 mmol) v bezvodém THF (200 ml) při teplotě 0 až 5 °C se nechá po kapkách reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny (25,2 g, 63 mmol). Reakční směs se přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. THF se odstraní za sníženého tlaku a odstraní CH₂C1₂ (200 ml). Methylenchlorid se promyje solankou, suší (MgSCh) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, mobilní fází 5 až 15% ethyicetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (13,7 g, 84% výtěžek). MS(DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺.

Příklad 14G /ť?rc-butyl-(3 a/?,6aÁ)-5-(trifluoracetyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-1 (2/7)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 14F (11,2 g; 35,8 mmol) a di-Zerc-butyl-dikarbonát (8,58 g, 39,4 mmol) v methanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,6 g). Směs se míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při teplotě 25 °C po dobu 18 hodin. Po filtraci se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 2:1 ethylacetát: hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě krystalické pevné látky (9,88 g, 89% výtěžek). MS (DCl/NH₂) m/z 326 (M+NH₄)⁺.

Příklad 14H /erc-bu ty I—(3 a/?,6a/?) hexahy dropy rroIo[3.4-0] pyrro 1-1 (2ZZ)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 14G (9,88 g; 32 mmol) v methanolu (200 ml) a vodě (40 ml) se nechá reagovat s pevným uhličitanem draselným (4,86 g; 35 mmol). Po 18hodinovém míchání pri teplotě 20 °C se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a nakonec toluenem (100 ml). Suchý prášek se míchá ve směsi 20% MeOH v CH₂CI₂ (100 ml), filtruje a filtrační koláč se promyje směsí 20% MeOH v CH₂C1₂ (100 ml). Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. MS (DCI/NHt) m/z 213 (M+H)⁺.

-34CZ 302795 B6

Příklad 141 zerc-butyl-(3a/ř,6a/?)-5-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Zi]pynOl-l(2//}-karboxylát

Produkt podle příkladu i4H (2 g; 4,9 mmol) a 2-chior-5-jódpyndin (1,55 g, 6,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že se použije větší množství řerc-butoxidu sodného (1,24 g, 12,9 mmol). Surový produkt se čistí chromatografu' (SiO₂, 20% ethylacetát v pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 38% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)\

Příklad 14J (3a/?,6a/?)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 141 (211 mg; 0,65 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s HCl v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 4hodinovém míchání při pokojové teplotě se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (165 mg, 85% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,4 (m, 6H), 3,89 (dd, J = 12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CuHi4CIN₃*2HCI: C, 44,48; H, 5,39; N, 14,15. Zjištěno: C, 44,18; H, 5,35; N, 14,05.

Příklad 15 (3a£,6aS)-5~(6-chlor-3-pyridyl)0ktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-d i hydrochlorid

Příklad 15A (3a5,6aiS)-l-[(l/?>~l-fenylethyl]oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrroI

Pomalejší diastereomer podle příkladu 14C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14D, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,3 g, 76% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)⁺.

Příklad 15B (3aS,6aS)-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-l-(17?)-l-fenylethyl]oktahydropynOlo[3,4-6]pyrroÍ

Produkt podle příkladu 15A (148 mg, 0,68 mmol) a triethy lamin (0,15 ml, 1,08 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 4-nitrobenzensulfonylchloridem (166 mg, 0,75 mmol) v dichlormethanu (2 ml) v průběhu 1 minuty. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se směs zředí dichlormethanem (20 mi) a promyje 5% NaHCCh (10 ml), solankou (10 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (270 mg, 98 %). Vhodné monokrystaly pro rentgenostruktumí analýzu se získají pomalým odpařováním z ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm. = 401,48, C₂₀H₂3N₃O4S, rozměry kiystalu 0,60 x 0,10 x 0,10 mm, orthorhombická, P2i2!2, (#19), a = 0,5403 í (5), b = 1,6168 (2), c = 2,2687 (2) nm, V=l,981 8 (3) nm³, Z - 4, D_vyp = 1,345 g/cm³. Krystalografická data byla získána při Mo K a záření (λ = 0,71069). Doladění struktury bylo provedeno metodou nej menších čtverců s plnou matricí 253 parametrů na 2005 reflexí s I > 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,117, Rw = 0,123.

-35CZ 302795 B6

Příklad I5C (3 aS,6aS)-1 -{(1R)-1 -feny lethy 1 ]—5—(tri fl uoracetyl)oktahy dropy rro lo[3,4-6]pyrrol

Produkt podle příkladu 15A (11,3 g, 52 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14F, čímž se získá požadovaná sloučenina (11,2 g, 69% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)\

Příklad 15D /erc~butyl-(3a5,6aS^r)-5-(trÍfluoracetyl)hexahydropynOlo[3,4“Z>]pyrrol-l(2/7)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14G, čímž se získá požadovaná sloučenina (97% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 326 (M+NH₄)\

Příklad 15E íerc-buty l-(3 a5,6aÓ)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-1 (277)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 15D se zpracovává podle způsobu z příkladu 14H, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 15F /erc-buty l-(3 aS,6aS)-5-(6~chlor-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-d] py rrol-1 (2//)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 15E se zpracovává podle způsobu z příkladu 141, čímž se získá požadovaná sloučenina (49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)⁺.

Příklad 15G (3 aS,6a£)-5-( 6-c h 1 o r-3 -py ri dy 1 )oktahydro py rro lo [3,4-b] py rro l-d i hydroch 1 ori d

Produkt podle příkladu 15F se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (45% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, 1 H), 3,4 (m, 6H), 3,89 (d, J = 12 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 7,4 (m, 2H), 7,9 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H/; Anal. vypočteno pro C,,H₁₄C1N₃»1,7 HCI: C, 46,19; H, 5,59; N, 14,69. Zjištěno: C, 46,27; H, 5,66; N, 14,70.

Příklad 33 tris(4-methylbenzensulfonát) (cis )-3-( 3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 33A l-icrcbutyl-4-ethyl-3-oxo-l ,4-piperidindikarboxyIát

Ethy 1-1 -benzyI 3 oxopiperidin—4-karboxyIát' hydrochlorid (24,16 g, 81,1 mmol) v ethanolu (250 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (11,3 ml, 81,1 mmol), di-/crc·· butyl cl i karbonátem

-36CZ 302795 Β6 (18,6 g, 85,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g). Po 1 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 50 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje přes křemelinu a promývá ethanolem (2 x 20 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s diethyletherem (200 ml) a znovu filtruje a promývá diethyletherem (2 x 30 ml). Fiitrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (20,6 g, 94% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,32 (t, J - 6,9 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,32-2,26 (m, 3H), 3,5 (t, J= 5,7 Hz, IH), 4,0 (br s, IH), 4,24 (q, J= 6,9 Hz, 2H); MS (DCI/NHi) m/z 272 (M+H)⁺, 289 (M+NH₄f.

Příklad 33B /ert'-butyl-3-hydroxy—4 -(hydroxy methyl)- 1-piperidinkarboxy lát

Produkt podle příkladu 33A (10,84 g, 40 mmol) v methanolu (200 ml) se nechá pomalu v průběhu 20 minut reagovat s tetrahydridoboritanem sodným (9,12 g, 240 mmol) při teplotě 0 až 10 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (8,0 g, 86% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,70 - 1,50 (m, 3H), 2,90 - 2,70 (m, 2H), 3,72 - 3,40 (m, 2H), 4,18 - 3,90 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/z 232 (M+H)⁺.

Příklad 33C /ťrc-butyI-3-[(methylsulfonyl)oxy]—4--{[(methylsulfonyl)oxy] methyl}-1 -piperidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 33B (8,0 g, 34,6 mmol) a triethylamin (14,0 g, 138,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (6,7 ml, 86,5 mmol) při teplotě 0 °C. Po míchání při pokojové teplotě přes noc se reakce zháší nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje diehlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x10 ml), suší (Na₂SO₄) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetat, 50:50), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (7,8 g, 58% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,10 -2,30 (m, IH), 3,08 - 3,20 (m, 6H), 3,90 - 4,60 (m, 7H); MS (DCI/NH₃) m/z 405 (M+NH4)*.

Příklad 33 D

Zerc-butyl-(c/s)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3_karboxyIát

Produkt podle příkladu 33C (5,8 g, 15 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (4,8 g, 45 mmol). Po 20hodinovém zahřívání při refluxu se směs nechá vychladnout na teplotu 25 °C a pak filtruje. Filtrát se koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetat, 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,73 g, 15% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)\

Příklad 33 E

4-methyibenzensulfonát (c/s)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 33D (0,30 g, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (0,57 g, 3 mmol). Po 1 hodinovém zahřívání při tep-37CZ 302795 B6 lote 80 °C po dobu se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje z izopropylacetátu.

Příklad 33 F (c/s}-8-benzyl-3-(3“pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 33E a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že se použije větší množství /erc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetát, 20: 80, R_f 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,16 g, 57% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz), δ 2,04 (m, 2H), 2,56 (m, IH), 3,00 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, IH), 3,60 (d, J= 12,5 Hz, IH), 3,70 (d,J = 12,5 Hz, IH), 3,55 (m, IH), 3,70 (m, IH), 7,04 (ddd, J = 8,8, 3,0, 1,3 Hz, IH), 7,17 (d, J = 4,8Hz, IH), 7,24 (m, 5H), 7,80 (dd, J= 4,7, 1,3 Hz, IH), 7,84 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 280 (M+H)\

Příklad 33G tris(4-methylbenzensulfonát)(c«)-3-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 33F (150 mg, 0,54 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (0,205g, 1,08 mmol) a 10% Pd/C (0,15 g). Po 20hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 60 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje pres křemelinu a promývá ethanolem (2x10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek azeotropuje z izopropanolu (10 ml). Získaná pevná látka se krystalizuje ze směsi izopropanolu a izopropylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (35,0 mg, výtěžek 9 %). ‘H NMR (CD₃OD, 300 MHz), δ 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, IH), 2,40 (s, 9H),3,20(m, IH), 3,46 (m, IH), 3,70 (dd, J = 11,8, 3,0 Hz, 1H),3,85 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,46 (dd, J - 15,0, 3,0 Hz, IH), 4„00 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,95 (m, IH), 7,24 (d, J 7,8 Hz, 6H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 7,84 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, IH), 8,00 (ddd, J = 9,3, 3,3, 1,2 Hz, IH), 8,10 (d, J = 5,4 Hz, IH), 8,30 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anai. vypočteno pro €ιιΗ₁₅Ν₃·3 TsOH: C, 54,45; H, 5,57; N, 5,95. Zjištěno; C, 54,10; H, 5,79; N, 5,58.

Příklad 39 <c/.v)-6-(3-pyridyl)oktahydro-l/7-pyrTolo[2.3-clpyridin-dihydrochlorid

Příklad 39A

3-amino-4-methylpyridin

2-Ch!or-3-nitro—4-methylpyridin (4,0 g, 23,2 mmol) v methanolu se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a bezvodým octanem sodným (2,14 g, 26 mmol) a míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,5 g, 100% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+Hf.

-38CZ 302795 B6

Příklad 39B

Zerc-butyl—4—methyl-3-pyridinylkarbamát

Produkt podle příkladu 39A (300 mg, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s bis(trimethylsilyl)amidem sodným (5,5 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě, poté se přidá di-íerc-butyl-d i karbonát (605mg, 2,8 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) ío a vodu (20 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát:hexany, 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (400 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)⁺.

Příklad 39C

Zťrcbutv 1- 2-hvdroxy-2,3-dihydro-l #-pyrrolo[2,3-c] pyridin-1 -karboxylát

Produkt podle příkladu 39B (900 mg, 4,32 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplo20 tu -40 °C a nechá reagovat s n-butyllithiem (5,4 ml, 1,6M roztok v hexanu, 8,6 mmol) při teplotě

-40 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 2 hodin a pak se přidá N,Nd i methyl formám id (0,2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, nalije do vody (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)⁺.

Příklad 39D

Zcvc-butyl-1 //-pyrrolo [2,3-c] pyridin-1 -karboxylát

Produkt podle příkladu 39C (1,5 g, 6,4 mmol) atriethylamin (1,6 g, 15,8 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (0,54 ml, 7 mmol). Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě, reakce zháší vodou (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml).

Organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,05 g, 79% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)⁺.

Příklad 39E terč-butyl-2,3-dihydro-l//-pyrroio[2,3-c]pyridin-l-karboxylát

Produkt podle příkladu 39D (360 mg, 1,65 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% 45 palladiem na aktivním uhlí (750 mg) a míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) po dobu 3 dnů.

Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (240 mg, 64% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)⁺.

-39CZ 302795 B6

Příklad 39F

-butYl~ó-(3-pyr idyl)oktahydro-l//py rrolo[2,3-c] pyridin-1 -karboxy lát

Produkt podle příkladu 39E (226 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (158 mg, 1,0 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 20% výtěžek). MS (DCI/NH0 m/z 304 (M+H)\

Příklad 39G (c/5)-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3C]pyridin-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 39F (60 mg, 0,19 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (37 mg, 71% výtěžek). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,70 (m, IH), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,65 (m, IH), 3,1 - 4,0 (m, 7H), 7,85 (dd, J - 9,6 Hz, IH), 8,18 (dd, J-9.3 Hz, IH), 8,42 (d, J - 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 204 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₂H₁₇N₃*2HCl: C, 52,12; H, 6,87; N, 15,20. Zjištěno: C, 51,87; H, 6,88; N, 15,04.

Příklad 42 bis(4-methylbenzensulfonát) (ť/5>-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklof4.2.0]oktan

Příklad 42A /erc-buty l-(cZs)_3-{benzy 1 am i no)-4-(hy droxy methy 1)-1 -p i peri d i n karboxy lát

Benzylamin (17,8 g, 0,166 mol) a produkt podle příkladu 33A (41,0 g, 0,151 mol) v směsi kyseliny octové (27,3 g, 0,454 mol) a CH₂C1₂ (600 ml) se nechá pomalu reagovat s pevným NaBH₃CN (96,2 g, 0,454 mol). Směs se míchá po dobu 18 hodin pri pokojové teplotě, pak se přidá voda (200 ml) a organická fáze se oddělí, suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olej (40 g), který se rozpustí v tetrahydrofuranu (300 ml) a nechá reagovat s LiAIH₄ (1M v THF, 121 ml, 121 mmol) pri teplotě 0 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin a pak zháší opatrným přidáním Na₂SO₄· 10H₂O. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (28,2 g, 58% výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

Příklad 42B terč--butyl-(cwy3-amincwl-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 42A (28,2 g, 0,088 mol) v ethanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a směs se míchá pod atmosférou vodíku pri teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (18,0 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 231 (M+H)\

-40CZ 302795 B6

Příklad 42C /erc-butyl-(c/5)--8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Roztok produktu podle příkladu 42B (11,2 g, 48,7 mmol) v triethylaminu (14,8 g, 146 mmol) aCH2Cl₂ (500 ml) se nechají reagovat s 2-nitrobenzensulfonylchloridem (23,6 g, 107 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se protřepá v ethanolu (150 ml) a nechá reagovat s uhličitanem draselným (7,4 g, ío 53,6 mmol). Po 40 hodinovém míchání při pokojové teplotě se pevné látky odstraní filtrací a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (6,1 g, 30% výtěžek). MS (DCl/NHj) m/z 415 (M+H)⁺.

Příklad 42D benzyl-(c/5)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 42C (1,25 g, 3,2 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) se nechá reagovat strifluor20 octovou kyselinou (20 ml) a roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se protřepá v 5% NaOH (10 ml) a pořádně extrahuje s CHCI3 (10 x 10 ml). Spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ (20 ml) a nechá reagovat s triethylaminem (0,26 g, 2,6 mmol) a benzyl chlorformiátem (0,41 g, 2,4 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu

2 hodin a pak promyje postupně s IN HC1 (10 ml) a nasyceným roztokem NaHCO₃ (10 ml).

Organická fáze se suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,71 g, 83% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+H)⁺.

Příklad 42E benzyl-(c/5)-8-(terc-butoxy karbony l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 42D (3,1 g, 7,2 mmol) v DMF (25 ml) se nechá reagovat s K₂CO₃ (2,98 g, 35 21,6 mmol) a thiofenolem (0,95 g, 8,6 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin.

Směs se dále nechá reagovat s di-řerc-butyl-d i karbonátem (3,14g, 14,4 mmol) a míchá po další 4 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředí diethyletherem (100 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂, 3:97), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,45 g, 58% výtěžek). MS (DCI/40 NH₃) m/z 347 (M+H)⁺.

Příklad 42F teř*c-butyl-(c/5)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát

Produkt podle příkladu 42E (190 mg, 0,50 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí a směs se míchá pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučeni50 na (60 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)⁺.

-41 CZ 302795 Β6

Příklad 42G /c^jrc-butyl-(ť?/s)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát

Produkt podle příkladu 42F (0,32 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor5-brompyridinern (0,319 g, 1,70 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,22 g, 0,03 mmol), B1NAP (0,038 g, 0,010 mmol) a /erc-butoxidem sodným (0,29 g, 3,0 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nalije do diethyietheru (150 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO₄ a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá žlutý olej (0,257 g, 53% výtěžek). MS (DC1/NH₃) m/z 324 (M+H)^h.

Příklad 42 H bis(4-methylbenzensulfonát) (cw)-3-(6~chlor-3-pyridyt)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 42G (0,25 g, 0,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10% methanol/CFLCk/P/o NH₄OH), čímž se získá žlutý olej (0,185 g) v 83% výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě žlutého pěnovitého oleje. ^]H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,88- 1,98 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 2,83 -2,96 (m, 1H), 3,21 - 3,48 (m, 4H), 3,76 - 3,87 (m, 2H), 4,25-4,33 (m, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,86 (d, J = 3,0 MHz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+Hf; Analyticky vypočteno pro Ci,H₁₄N₃CIM,2 TsoHl,2IPA: C, 55,18; H, 6,49; N, 7,60. Zjištěno: C, 55,07; H, 6,16; N, 7,23.

Příklad 49 (l A, 65)-3-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Příklad 49A /erc-butyK 17?, 65)-3,8-diazabicyklo[4,2.0]oktan-8-karboxylát

Produkt podle příkladu 90B se zpracovává podle způsobů z příkladů 42D, 42E, a 42F, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)\

Příklad 49B /erc-b uty l~{ 1 Jř, 6£>-3-(6-c h lor-3-py r idy 1 )~3,8-d i azab i cyk lo [4.2.0] oktan-8-karboxy 1 át

Produkt podle příkladu 49A (0,265 g, 1,30 mmol) v toluenu (13 ml) se nechá reagovat s 2-chlor5-brompyridinem (0,263 g, 1,40 mmol) v toluenu (13 ml) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,263 g, 1,40 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,024 g, 0,03 mmol), BINAP (0,032 g, 0,010 mmol) a /ďrc-butoxidem sodným (0,204 g, 2,10 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí chromatografií (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá bezbarvý olej (36 %, 0,182 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)\

-42CZ 302795 B6

Příklad 49C (17?,65)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát riodukt podle příkladu 493 (0,182 g, 0,60 mmol) v dichlormethanu (7,5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7,5 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH₄OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂:NH₄OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,112 g) v 84% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. 'HNMR (MeOH, ío 300 MHz) δ 1,97-2,09 (m, IH), 2,15 - 2,30 (m, IH), 3,09 - 3,23 (m, 1H), 3,25 - 3,47 (m, IH), 3,51 (dd, J= 3.0, 15,0 Hz, IH), 3,81 - 3,98 (m, 3H), 4,12-4,22 (m, IH), 4,70 (dt, J = 3,0, 9,0 Hz, IH), 7,30 (d, J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, IH), 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro

C₎|H₁₄N₃Cl»l,lC₄H4O4«l,0IPA: C, 54,03; H, 6,31; N, 9,27. Zjištěno: C, 54,36; H, 5,82; N, 9,19.

Příklad 56 (3aÁ,6a/?)-5-(5-vinyl-3-pyrÍdyl)oktahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 56A rerc-butyl“(3a/?,6a/ř)“5-(5-brom-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrrol-(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14H (4,50g, 21,2 mmol) v toluenu (200 ml) se refluxuje na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce. Roztok se pak ochladí na teplotu nižší než 50 °C a přidá se tris(dibenzylidenaceton)dipanadium (Pd₂(dba)₃, Alfa Aesar) (0,194g, 0,210 mmol) a 2,2'bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl (ΒΓΝΑΡ, Strem Chemicals) (0,396 g, 0,636 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 90 °C a míchá po dobu 15 minut, pak se znovu ochladí na teplotu pod 50 °C. Přidá se /erc-butoxid sodný (4,07 g, 42,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin (5,50 g, 23,0 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 95 °C a míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (5,85 g,

15,9 mmol, 75% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)⁺.

Příklad 56B /erc-butyl-(3aK,6a/ř)-5-(5-vinyI-3-pyridyl)hexahydropyn-olo[3,4-Z>]pyrrol-l(2H)-karboxylát

Produkt podle příkladu 56A (2,40 g, 6,52 mmol) a Pd(Ph)₃)₄ (0,301 g, 0,261 mmol) v toluenu (50 ml) se nechají reagovat s tri butylvinyl cínem (2,87 ml, 9,78 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu 100 °C a míchá po dobu 36 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje pres Celit a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,00 g, 6,34 mmol, 97% výtěžek). MS (DCIZNH3) m/z 316 (M+H)⁺.

Příklad 56C (3a/ř,6a/?)-5-(5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol

Produkt podle příkladu 56B (0,500 g, 1,59 mmol) v CH₂CI₂ (5 ml) při teplotě 0 °C se nechá po 55 kapkách přes stříkačku reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Směs míchá při teplotě 0°C

-43CZ 302795 B6 po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiCb, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,180g, 0,836 mmol, 52% výtěžek). MS (DCI/NH0 m/z216 (M+H)\

Příklad 56D (3a7?,6a/?)—5—(5-vínyl-3-pyrÍdyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 56C (0,170 g, 0,790 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N HC1 v 1,4-dioxanu (2 ml). Precipitát, který se vytvoří ihned po přidání kyseliny, se izoluje filtrací a rekrystalizuje z methanolu a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,190 g, 0,620 mmol, 79% výtěžek). ‘H NMR (CH₃OH-d4, 300 MHz) δ 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, IH), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,96 (dd, J = 12,6, 1,7 Hz, IH), 4,50 (m, IH), 5,68 (d, J = 11,2 Hz, IH), 6,19 (d, J = 17,9 Hz, IH), 6,86 (dd, J = 17,9, 11,2 Hz, IH), 7,80 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,28 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 2 i 6 (M+H-2HC1); Anal. vypočteno pro C_nH_l7N₃*2HCl-2H₂O:C, 48,16; H, 7,15; N, 12,96. Zjištěno: C, 48,53; H, 6,69; N, 13,08.

Příklad 61

5-[( 15,6/? )-3,8-diazabicykIo[4.2,0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Příklad 61A l-Zerc~butyl-4-ethyl-5-{ [(15)-1-feny lethyl]amino}-3,6-dihydro-l,4—(2//)-pyridindikar boxy lát

Produkt podle příkladu 33A (90,4 g, 0,333 mol) v toluenu (250 ml) se nechá reagovat s (5)-amethyl benzylaminem (42,4 g, 0,350 mol). Směs se zahřívá při refluxu na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce do té doby, dokud není destilát čirý (7 hodin) a izoluje se přibližně 7 ml H₂O. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, které se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příklad 61B

I-zerc-butyl 4—ethyl-(c/5)-3-{[(15)-fenylethyl]amino)-l,4-piperidindikarboxylát

Produkt podle příkladu 61A (62,3g, 0,167 mol), NaBH(OAc)₃ (150,0 g, 0,708 mol) a prášková 4Á (0,4 nm) molekulová síta (133,0 g) v toluenu (730 ml) v baňce s kruhovým dnem a 3 hrdly vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a přikapávačkou se nechají po kapkách při teplotě 0 °C reagovat kyselinou octovou (191 ml, 3,30 mol). Po ukončení reakce se ledová lázeň odstraní a směs se míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1000 ml) a zháší pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCOi. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá produkt jako směs dvou (cis) izomerů v poměru přibližně 1:1,5 (60,0 g, 0,159 mol, 94% výtěžek). MS (DCI/NH0 m/z 377 (M+H)⁺.

-44CZ 302795 B6

Příklad 61C /ťrc-butyl-(35,45)-4-(hydroxymethyl)-3-{[(15)-l-fenylethyl]amino}-l-piperidinkarboxylát a i erc—o u íy 1—(3 λ,4λ)—4—(liydroxy methy 1)—3—{[(1 5)— I —feny! ethy l]am i no}—1—pí per íu i n kar boxy lat

Produkt podle příkladu 61B (60,0 g, 0,159 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá po kapkách do směsi tetrahydridohlinitanu lithného (7,00 g, 0,175 mol, 95%) v tetrahydrofuranu (300 ml) při teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a zháší pomalým přidáním Na₂SO₄*10 H₂O (přebytek). Směs se míchá po dobu 16 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získají dva diastereoizomery. Rychlejší diastereoizomer je (35,45) diastereoizomer s R_f= 0,27 v 75% ethylacetát/hexany, 15,0 g 44,8 mmol, 28% výtěžek, a pomalejší diastereoizomer je (3/ř,4/?) diastereoizomer (R_f = 0,20 v 75% ethylacetát/hexany, 22,5 g, 67,3 mmol, 42% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)⁺.

Rychlejší diastereoizomer se podrobí rentgenostruktumí analýze. Monokrystaly vhodné pro rentgenostruktumí analýzu se vypěstují pomalým odpařováním ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm. = 334,46, C|₉H₃oN₂03, rozměry krystalu 0,40 x 0,20 x 0,05 mm, orthorhombická, P2j2₁2j (#19), a - 6,5862 (5), b = 1,26216 (2), c = 2,35983 (2) nm, V = 1,96269 (4) nm³, Z=4, D^ = 1,13 g/cm“³. Krystalografická data byla získána při Mo K a záření (λ = 0,71069). Doladění struktury bylo provedeno metodou nejmenších čtverců s plnou matricí 217 parametrů na 2349 reflexí s I > 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,067, Rw = 0,087.

Příklad 61D terc-buty1-(35,45)-3-amino~4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát

Rychlejší diastereoizomer podle příkladu 61C (13,3 g, 39,8mmol) v ethanol u (200 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (1,95 g) pod atmosférou H₂ (101,3 kPa) při teplotě 50 °C. Po 20 hodinovém míchání se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)*.

Příklad 61E

Zerc-butyl-{15,65)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61D (39,8 mmol) v CH₂CI₂ (200 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s triethylaminem (16,7 ml, 0,120 mol), poté 2-nitrobenzensuIfonylchloridem (19,5 g, 88,0 mmol). Ledová lázeň se odstraní a roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi ethanolu a 5% vodného roztoku NaOH (2:1, 200 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem (200 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, 50% ethylacetáťhexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (11,0 g, 27,7 mmol, 70% výtěžek pro dva kroky). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH₄)⁺.

-45 CZ 302795 B6

Příklad 61F zerc-buty Η15,67?)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61E (11,0 g, 27,7 mmol) v ;V,;V—dimethylťormamidu (110 ml) se nechá reagovat s K₂CO₃ (l 1,8 g, 85,8 mmol), poté thiofenolem (3,70 ml, 36,0 mmol) při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,50 g, 11,8 mmol, 43% výtěžek), MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)\

Příklad 61G ím:-butyl-(l£,6/?)~8-(5-kyano-3-pyridyl)-3,8~diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), B1NAP (69 mg, OJ 10 mmol), 3-brom~5-kyanopyridinem (0,810 g, 4,41 mmol), Cs₂CO₃ (2,60 g, 8,09 mmol) a zpracovává podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,630 g, 2,01 mmol, 55% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (M+H/.

Příklad 61H

5-[(15,6/ř)-3,8-diazabicykIo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril

Produkt podle příkladu 61G (0,630 g, 2,01 mmol) v CH₂CI₂ (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7 ml) podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, > 100% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H)^T.

Příklad 611

5-[(15',6/?)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt—8-yl]nÍkotinonitril—fumarát

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu podle příkladu 66D z produktu podle příkladu 61H (2,01 mmol) a 0,230 g kyseliny fumarové (2,01 mmol), čímž se získá sůl (0,325 g, 0,953 mmol, 47% výtěžek pro dva kroky). ^lH NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,06 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (ddd, J = 11,9, 7,5, 4,4 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J 13,2, 9,2, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 14,5, 2,0 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J - 3,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NHJ m/z 215 (M+H-C4H4O4)⁺; Anal. vypočteno pro C|2H|4N₄«C₄H₄0₄0»0,6H₂0: C, 56,33; H, 5,67; N, 16,42. Zjištěno: C, 56,15; H, 5,39; N, 16,14.

Příklad 64 (5((3aÁ,6a/?)-hexahydropyrroto[3,4-/)]pyrrol-5(l tf)-yl)-2-brom-3-pyridinyl]methanolfumarát

-46CZ 302795 B6

Příklad 64A terc-b uty l-( 3 a/ř, 6a/?)-5-[ 5-( hydroxy methy I )-3-pyr i dy 1 ] hexahy dropy rro 1 o[3,4-6] pyrro 1-1 (2H)~ karboxy lát

Produkt podle příkladu 56A (3,40 g, 9,23 mmol) a .V./V-dimethylfonnamid (1,43 ml, 18,5 mmol) v THF (100 ml) se nechá reagovat s /erc-butyllithiem v pentanu (1,7M, 15,2 ml) po kapkách při teplotě -78 °C. Po přidání se směs míchá po dobu 20 minut a pak pomocí kanyly přemístí do ío směsi NaBH₄ (1,75 g, 46,0 mmol) v CH₃OH (100 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut při pokojové teplotě a pak se přidá ethylacetát (100 ml) a H₂O (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad NaSO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Surová látka se ukáže jako nezreagovaný aldehyd, proto se směs rozpustí v CH₃OH (100 ml) aNaBH₄ (1,75 g, 46,0 mol). Směs se míchá po dobu 2 hodin ts a pak se zpracovává podle výše uvedeného způsobu, čímž se získá surový olej, který se čistí chromatografii (SÍO₂, 50% ethyl acetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,10 g,

6,57 mmol, 71% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 320 (M+H)\

Příklad 64B /£?rc-butyl-{3a/?,6a/ř)-5-[6-brom-5-(hydroxymethyl)-3~pyridyl]hexahydropytTolo[3,4-Z>]pyrro 1-1 <27/)—karboxy lát

Produkt podle příkladu 64A (1,11 g, 3,48 mmol) v CH₃CN (30 ml) se nechá po kapkách reagovat s V-bromsukcinimidem (0,606 g, 3,41 mmol) v CH₃CN (10 ml) při teplotě -10 °C. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -10 °C a reakce se zháší H₂O (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje CH₂C1₂ (10 ml). Spojené organické podíly se suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, 50% ethyl acetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,32 g, 3,31 mmol, 95% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 398 (M+H)\

Příklad 64C [5-((3a7?,6a/ř)-hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-5(l_Jř/)-yl)-2-brom-3-pyridyl]methanol

Produkt podle příkladu 64B (0,143 g, 0,359 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na poko40 jovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Roztok se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografii (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂CI₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,090 g, 0,302 mmol, 84% výtěžek).

Příklad 64D [5-((3a/?,6aÁ>-hexahydropyrrolo[3,4- Z>]pyrrol-5(l//)~-yl)-2-brom-3-pyridyl]methanol-fumarát

Produkt podle příkladu 64C (90,0 mg, 0,302 mmol) v 20% CH₃OH v diethyletheru (10 ml) se 50 nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (35 mg, 0,302 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadováná sloučenina (91,3 mg, 0,211 mmol, 70% výtéžek). 'H NMR (CH,OH-d₄, 300 Mhz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,32 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 11,5, 1,2 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, ÍH), 7,72 (d, J = 3,1 Hz, ÍH); MS (DCI/NH₃) m/z

-47CZ 302795 B6

299 (M+H*C₄H₄O₄f; Anal. vypočteno pro C₁,Hi₍,BrN₃O«C₄H4O4«H₂O·. C, 44,46; H, 5,13; N,

9,72. Zjištěno: C, 44,39; H, 4,79; N, 9,66.

Příklad 66 (5-(3a/?,6aÁ)-hexahydropyrrolo[3,4-/?lpynO 1-5 (l//)-yl)-2-brom-3-pyridyl]aceton itri l-fumarát

Příklad 66A /<?rc--buty]-(3aA,6aÁ)-5-(6-brom-5-{[(methylsulfónyl)oxy]methyl}-3-pyridyl)hexahydropyrro lo[3,4—Z?]pyrrol—1 (27/)-karboxy tát

Produkt podle příkladu 64B (0,300 g, 0,753 mmol) a triethylamin (0,23 í ml, 1,66 mmol) vCH₂Cl₂ (5 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (0,0641 ml, 0,829 mmol) při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 20 hodin a pak zháší vodou (5 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 0,630 mmol, 84% výtěžek).

Příklad 66B terc-buty l-(3 a/č,6a/ř)-5-[6~brom-5-(kyanomethy l)-3-pyridy l]hexahydropyrrolo[3,4-6] pyrrol1 (27/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 66A (0,300 g, 0,630 mmol) v A/V-dimethylformamidu (5 ml) se nechá reagovat s KCN (61 mg, 0,945 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C a míchá po dobu 20 hodin. Směs se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografii (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,246 mmol, 39% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)⁺.

Příklad 66C [5-(( 3aÁ,6aÁ)-hexahydropyrrolo[3,4—Z>] pyrrol-5( 1 řff-y l)-2~brom-3-pyr idy ljaceton itri 1

Produkt podle příkladu 66B (0,100 g, 0,246 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá volný amin (70 mg, 93% výtěžek).

Příklad 66D [ 5-((3 a/?,6a/?)-hexahy dropy rrol o [3,4-Z»]pyrro 1-5(17/)-yl)-2-bro m-3-pyr idy I] aceton itri 1fumarát

Produkt podle příkladu 66C (70,0 mg, 0,228 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (26,4 mg, 0,228 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (15mg, 0,0347 mmol, 15% výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 3,33 (m, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,83 (dd, J = 11,9, 1,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J - 3,1 Hz, 1H); MS (DCl/NH-,) m/z 307 (M+H-C₄H₄O₄f; Anal. vypočteno pro C_nH,5BrN4«C₄H₄O4»0,5H,O: C, 47,24; H, 4,66; N, 12,96. Zjištěno: C, 47,39; H,4,37;N, 12,76.

-48CZ 302795 B6

Příklad 90 (1#, 65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridy!)-3,8-diazabicyklo[4.2.OJoktan-fumarát

Příklad 90A

Zerc-butyl-(35,45)-3-amino-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát io

Pomalejší díastereoizomer podle příkladu 61C (14,4 g, 43,4 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (1,50 g) a míchá pod atmosférou H₂ (101,3 kPa) při teplotě 50 °C po dobu 20 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučen i15 na (9,90 g, 43,0 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)⁺.

Příklad 90 B zerc-butyl-(l#,65)-8-[(2-nÍtrofenyl)sulfonyll-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90A (9,90 g, 43,0 mmol), triethylamin (17,9 ml, 0,129 mol) a 2-nitrobenzensulfonylchlorid (20,9 g, 94,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61E, čímž se získá požadovaná sloučenina (7,84 g, 19,7 mmol, 46% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4) .

Příklad 90C

Zerc-butyH 1#,65)-3,8-diazabicykIo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90B (7,80 g, 19,7 mmol), K₂CO₃ (8,40 g, 60,8 mmol) a thiofenol (2,60 ml, 25,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61F, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,80 g, 13,2 mmol, 67% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad 90D

Zerc-butyl-/ 1 #,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-340 karboxylát

Produkt podle příkladu 90C (365 mg, 1,72 mmol), Pd₂(dba)₃ (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (388 mg, 1,89 mmol) a CS2CO3 (897 mg, 2,75 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, ěímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 0,564 mmol, 33% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)⁺.

Příklad 90E (1 #,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyrÍdyl)-3,8-díazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 90D (0,190 g, 564 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 0,561 mmol, 99% výtěžek).

-49CZ 302795 B6

Příklad 90F (1/?,65)-8-( 6-chlor-5-methyl-3-pyridyI)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Produkt podle příkladu 90E (0,130 g, 0,548 mmol) a kyselina fumarová (64 mg, 0,548 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (77 mg, 0,182 mmol, 33% výtěžek). 'HNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,08 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (ddd, J = 12,6, 8,2, 4,4 Hz, lH),3,3O(m, 1H), 3,57 (ddd, J = 12,8, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 3,84 (t, J - 7,4 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 8,1, 2,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS m/z 238 (M+H-C4H4O4)-; Anal. vypočteno pro C₁₂H_1ĎC1N₃<,6C₄H₄O4: C, 52,19; H, 5,33; N, 9,92. Zjištěno: C, 52,09; H, 5,22; N, 10,10.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. D i azab i cyklický derivát obecného vzorce VII nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde

   Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂;

   Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂, za předpokladu, že pokud Y je CH2CH2, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH₂CH₂, pak Y je kovalentní vazba;

   substituent R₃ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C|-C|_Oalkýlové skupiny a halogenu;

   substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Cj-Ci₀alkoxy skupiny, CjC|₀alkylové skupiny, amino skupiny, halogenu a nitro skupiny;

   R₅ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C₂-Cioalkenylové skupiny, C]-C|₀alkoxy skupiny, C[-Ci₀alkoxy Ci-C|₀alkoxy skupiny, C|-C|oalkoxyC[-C₁₀alkylové, C|-Ci₀alkoxykarbonylové, C|-C|₀alkoxykarbonylC|-Cioalkylové, Ci-Cjoalkylové skupiny, C]-Cioalkylkarbonylové skupiny, C|-C₁₀alkylkarbonyloxy skupiny, Cj-C|₀alkylthio skupiny, C₂-Ci₀alkynylové skupiny, amino skupiny, amino C|-C,_oal kýlové, aminokarbonylové, am i nokarbonylCi-C _)OaI kýlové skupiny, aminosulfonylové skupiny, karboxy skupiny, karboxyt^—C|₀a]kylové skupiny,

   - 50CZ 302795 B6 kyano skupiny, kyanoCi-C₎₀alkylové skupiny, formy lu, formy 1C]-C ^alkylové skupiny, halogen

   Cj-Cioalkoxy skupiny, halogen Cj-C^alkylové skupiny, halogenu, hydroxy skupiny, hydroxy

   C]-C₁₀alkylové skupiny, merkapto skupiny, merkaptoC|-C|₀alkylové skupiny, nitro skupiny, 5tetrazolylu, -NR6S(O)₂R₇, -C(NR«)NR₇R_g, -CH₂C(NR₆)NR₇R₈, -C(NOR₆)R₇, -C(NCN)R₆,

   -C(NNR₆R₇)R₈, -S(O)₂OR6 a -S(O)₂R6;

   substituenty R₆, R₇ a R₈ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a C_r Ci₀alkylové skupiny; a substituent R₉ je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Ci-C_]0alkoxykarbonylové skupiny, Ci-Cioalkylové skupiny, amino skupiny, amino Ci-Ci₀alkylové skupiny, aminokarbonylCiC_!0alkylové skupiny, benzyloxy kar bony lu, kyanoCi-Ci₀alkylové skupiny, dihydro-3-pyridylkarbonylové skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyCi-C_t0alkylové skupiny a fenoxykarbonylu.
2. 2. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce VII, kde Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba.
3. 3. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce Vil, kde Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba a substituent R_t je
4. 4. Diazabicyklický derivát podle nároku 3 obecného vzorce VII, vybraný ze skupiny sestávající se z (c«)-3-(3-pyridyl>-3,8-diazabicykIo[4.2.0]oktanu;

   (cís')-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;

   (165)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu a (cm'}-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitrilu.
5. 5. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce VII, kde YjeCH₂aZje kovalentní vazba.
6. 6. Diazabicyklický derivát podle nároku 5 obecného vzorce VII, kterou je (cZv)-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin.
7. 7. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce VII, kde Y je CH₂CH₂ a Z je kovalentní vazba.
8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství diazabicyklické sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.