CZ302038B6 - Diazabicyklické slouceniny - Google Patents

Abstract

Diazabicyklické slouceniny obecného vzorce II, nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli, kde Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH.sub.2 .n.a CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.; Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH.sub.2 .n.a CH.sub.2.n.CH.sub.2.n., za predpokladu, že pokud Y je CH.sub.2.n.CH.sub.2.n., pak Z je kovalentní vazba, a dále za predpokladu, že pokud Z je CH.sub.2.n.CH.sub.2.n., pak Y je kovalentní vazba; a substituenty R.sub.1.n., R.sub.9 .n.mají specifický význam; které jsou aktivní vuci centrálnímu nervovému systému.

Description

Diazabicyklické sloučeniny

Oblast techniky

Předložený vynález se týká série A-substituovaných diazabicyklických sloučenin, které jsou účinnými prostředky vůči centrálnímu nerovnému systému, dále způsobu selektivní regulace uvolnění neutransmíteru u savců pomocí těchto sloučenin a farmaceutických přípravků je obsahujících.

to

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny, které selektivně regulují synaptickou transmisi, poskytují terapeutický prostředek pro ošetření poruch, jež jsou spojeny sdysfiinkcí v synaptické transmisi. Tato použitelnost může pocházet od regulace buď presynaptické, nebo postsynaptické chemické transmise. Regulace synaptické chemické transmise je přímý výsledek modulace vzmšivostí synaptické membrány. Presynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z přímého účinku aktivní sloučeniny na organety a enzymy přítomné v nervovém zakončení pro syntézu, skladování a uvolňování neuro20 transmiteru, jakož i procesu aktivního re-uptaku. Postsynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z vlivu aktivní sloučeniny na cytoplazmatické organely, které reagují na účinek neurotransmiteru.

Vysvětlení procesů podílejících se na chemické synaptické transmisi pomůže lépe pochopit potenciální aplikace vynálezu. (Např. podrobnosti o chemické synaptické transmisi lze nalézt v Hoffman et al., „Neuro-transmission: The automatic and somatic motor nervous systems.“ In Goodman and Gilman's, The Pharmacofogical Basis of Therapeutics, 9^Λ ed., J. G. Hardmank, L. E. Limbird, P. B. Molinoťf, R. W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp. 105-139).

Typicky začíná chemická synaptícká transmise stimulací, jež depolarízuje transmembránový potenciál synaptického spojení nad prahem, který vyvolá akční potenciál „všechno nebo nic“ v nervovém axonu. Akční potenciál se šíří k nervovému zakončení, kde proud iontů aktivuje proces mobilizace vedoucí k sekreci neurotransmiteru a „transmisi“ do postsynaptických buněk.

Tyto buňky, které obdrží signál od centrálního a periferního nervového systému ve formě neurotransmiterů, jsou označovány jako „excitovatelné buňky“. Tyto excitovatelné buňky jsou buňky, např. nervy, buňky hladkého svalstva, srdeční buňky a žlázy. Účinek neurotransmiteru na excitovatelné buňky může způsobit buď excitační, nebo inhibiční postsynaptický potenciál (EPSP, resp. 1PSP) v závislosti na charakteru postsynaptického receptoru pro konkrétní neurotransmiter a míře dalších přítomných neurotransmiterů. Zda konkrétní neurotransmiter způsobí excitaci nebo inhibici, závisí principiálně na iontových kanálech, které jsou otevřeny v postsynaptické membráně (tzn. v excitovatelné buňce).

ESPS je typicky výsledkem lokální depoíarizace membrány v důsledku celkového zvýšení permeability na kationty (zejména Na⁺ a K⁺), kdežto IPSP jsou výsledkem stabilizace nebo hyperpolarízace vzrušivosti membrány v důsledku přírůstku permeability především na menší ionty (včetně K⁺ a Cl“). Například neurotransmiter acetylcholin excituje v kosterním svalstvu spojení otevřením permeability kanálů pro Na⁺ a K⁺. V dalších synapsích, např. srdečních buňkách, může být acetylcholin inhibitorem, především pak výsledkem zvýšení K⁺ konduktance.

Biologické účinky sloučenin podle předloženého vynálezu vyplývají z modulace konkrétního podtypu receptoru acetylcholinu. Proto je důležité pochopit rozdíly mezi oběma podtypy receptoru. Dvě odlišné podrodiny receptorů acetylcholinu jsou definovány jako nikotinové receptory acetylcholinu a muskarinové receptory acetylcholinu. (Viz Goodman and Gilman's,

The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).

- 1 CZ 302038 B6

Odpovědi těchto podtypů receptoru jsou zprostředkovány dvěma zcela rozdílnými druhy sekundárních dodávkových (messengerových) systémů. Pokud je aktivován nikotinový receptor acetylcholinu, pak je odpověď ve formě zvýšeného toku specifických extracelulámích iontů (např. Na⁺, Ka⁺ a Ca ‘) přes neuronovou membránu. Naproti tomu aktivace muskarinového receptoru acetylcholinu vede ke změnám v intracclulárních systémech, které obsahují komplexní molekuly, např. G-proteiny a inositolfosfáty. Biologické důsledky aktivace nikotinového receptoru acetylcholinu jsou tedy odlišné od důsledků způsobených aktivací muskarinového receptoru acetylcholinu. Analogickým způsobem vede inhibice nikotinových receptorů acetylio cholinu k dalším biologickým účinkům, které jsou odlišné od účinků způsobených muskarinovými receptory acetylcholinu.

Jakje uvedeno výše, dva principy, jimiž mohou být léčiva, která ovlivňují chemickou synaptickou transmisi, používána, zahrnují presynaptickou membránu a postsynaptickou membránu,

Účinky léčiv zaměřených na presynaptické působení mohou být zprostředkovány presynaptickými receptory, jež odpovídají na neurotransmiter, který stejnou sekretující strukturu taky uvolnil (tzn. přes autoreceptor), nebo presynaptickým receptorem, jenž odpovídá na další neurotransmiter (tzn. přes heteroreceptor). Účinky léčiv zaměřených na postsynaptickou membránu mimikují účinek endogenního neurotransmíteru nebo inhibují interakci endogenního neurotransmiteru s postsynaptickým receptorem.

Klasickými příklady léčiv, která modelují vzruŠivost postsynaptické membrány, jsou neuromuskulámí blokující agens, která interagují s kanálem nikotinového receptoru řízeného acetylcholinem na kosterním svalstvu, např. kompetitivni (stabilizační) agens, např. kurare, nebo depo25 larizaění agens, např. sukcinylcholin.

V centrálním nervovém systému (CNS) mohou postsynaptické buňky mít mnoho neurotransmiterů dopadajících na ně, což velmi ztěžuje zjištění přesné rovnováhy chemické synaptické transmise potřebné k řízení uvedených buněk. Nicméně navrhováním sloučenin, které selektivně

3o ovlivní pouze jeden pre- nebo postsynaptický receptor, je možné modulovat celkovou rovnováhu všech dalších vstupů. Čím více bude známo o chemické synaptické transmisi při poruchách CNS, tím snadnější bude navrhnout léčiva k ošetření takových poruch.

Se znalostí specifických neurotransmiterů působících v CNS je možno predikovat poruchy, které mohou být ošetřeny určitými CNS aktivními léčivy. Například dopamin je široce uznáván jako důležitý neurotransmiter v centrálním nervovém systému u lidí i zvířat. Mnoho aspektů farmakologie dopaminu bylo popsáno v Roth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons“ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom and

D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, 227— 243. Pacienti trpící Parkinsonovou chorobou mají primární úbytek neuronů nigrostriatální dráhy obsahujících dopamin, což vede k silnému úbytku motorické kontroly. Bylo zjištěno, že terapeutické strategie k odstranění dopaminové deficience dopaminovými mimetikami, jakož i podáváním farmako logických agens, jež modifikují uvolňování dopaminu a dalších neurotransmiterů, mají terapeutický přínos (benefit) (“Parkinson s Disease“, Psychopharmacology: The Fourth Generatioon of Progress, op. cit., pp

1479- 1484).

Proto se nové, selektivní agens regulující neurotransmiter stále hledají. Například demence stejně tak jako Alzheimerova nemoc nebo Parkinsonova nemoc nebylo možno ve větší míře léčit. Symptomy chronického alkoholismu a abstinence nikotinu zahrnují aspekty centrálního nervové50 ho systému stejně jako behav i orální porucha „Attention Deficit Disorder“ (ADD). Specifických látek pro ošetření uvedených a jejich příbuzných poruch je málo nebo vůbec neexistují.

Podrobnější diskuse možné použitelnosti CNS aktivních agens s aktivitou jako cholinergních ligandů selektivních pro neuronové nikotinové receptory (tzn. pro regulaci chemické synaptické transmise) lze nalézt v patentu U. S. 5 472 958, kde obsah je zde uveden jako odkaz.

-2CZ 302038 B6

Existující acetylcholinové agonisty jsou terapeuticky suboptimální při ošetření stavů uvedených výše. Například mají tyto sloučeniny nepříznivé farmakokinetiky (např. arecolin a nikotin), slabou účinnost a nedostatečnou selektivitu (např. nikotin), slabou penetraci do CNS (např. karbachol) nebo slabou perorální biologickou dostupnost (např. nikotin). Navíc mají další agens nežádoucí účinky jako centrální agonisté, včetně hypothermie, hypolokomoce a tremoru a periferních vedlejších účinků, včetně meiózy, slzení, defekace a tachykardie (Benowitz et aí., in Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P, Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112- 157; and M. Davidson, et aí, in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp 333-336).

Použití tnodulátorů cholinergních kanálů k ošetření Parkinsonovy a Aízheimerovy nemoci popsal M. Williams et aí, „Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035 - 1045 (1996). Krátkodobé zlepšení u pacientů, kteří nekouří a trpí depresí, ošetřením nikotinovými náplastmi popsal R. J. Salin- Pascual et aí, „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J. Clin. Psychiatry, v. 57 pp. 387-389 (1996),

WO 94/08922 popisuje pyridylethery, které zlepšují kognitivní funkce. Přihláška vynálezu 08/474,873 a 08/485,537 popisuje konkrétní substituované pyridylethery, jakož i další sloučeniny, které účinkují na nikotinovém receptoru acetylcholinu, a tím stimulují nebo inhibují uvolňování neurotransmiteru. WO 96/31475 popisuje konkrétní deriváty 3-substituovaného pyridinu, které jsou popisovány jako účinné modulátory receptorů acetylcholinu pro různé poruchy. Zatímco některé z těchto odkazů se zmiňují o regulaci bolesti jako potenciálním využití sloučenin nebo analog zde citovaných, vynálezci objevili, že sloučeniny obecného vzorce II uvedené níže mají překvapující a neočekávaný analgetický účinek.

Navíc modulátory cholinergního kanálu mohou být použitelné při ošetření bolesti. Výzkum zaměřený na silnější a účinnější regulátory bolesti nebo analgetika zůstává významným výzkumným záměrem v lékařské komunitě. Podstatné množství nemocí a stavů podporuje vznik bolesti jako součást poruchy nebo stavu. Úleva od těchto bolestí zůstává majoritním aspektem zlepšení nebo ošetření nemoci nebo poruchy. Bolest a její možné zmírnění lze také připsat psychickému a fyzickému stavu pacientů. Jedno léčivo nebo jeden druh léčiva zmírňující bolest nemusí být účinný pro všechny pacienty nebo skupinu pacientů, což vede k potřebě nalézt další sloučeniny nebo farmaceutika, jež jsou účinným analgetiky. Opiátová a neopiátová léčiva jsou dva hlavní druhy analgetik (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacoí Toxicol,, 36: 253-280, 1996). Opiáty, např. morfin, působí na opiátové receptory v mozku, a tím blokují přenos signálů bolesti v mozku a míše (Chemey, Ν. I., Drug, 51: 713- 737, 1996). Opiáty, např. morfin, se dají zneužívat. Neopiáty, např. nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) typicky, ale ne výhradně, blokují produkci prostanglandinů, a tím brání senzibilizaci nervových zakončení, která podporují přenos signálu bolesti do mozku (Dray, et aí, Trends in Pharmacoí Sci., 15: 190- 197, 1994; Carty, T. J. and Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases“, Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and. J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp, 391 - 411). Většina prodejných (OTC) NSAID má běžně alespoň jeden vedlejší účinek nebo více, např. ulceraci žaludku nebo bolest. Ví se, že NSAID, např. aspirin, způsobují iritaci a ulceraci žaludku a duodena.

Zjistilo se, že určité sloučeniny s primárními terapeutickými indikacemi, jinými než analgézie, jsou účinné u některých typů regulace bolesti, klasifikují se jako adjuvants, analgetic a zahrnují tricyklická antidepresiva (TCA) a některá antikonvulziva, např. gabapentin (Williams et aí, J. Med. Chem. (1999), 42, 1481 - 1500). Přesný mechanizmus účinku těchto léčiv není zcela znám, ale stále více se používají pro ošetření, zejména pak pro bolest vyplývající z poranění nervů v důsledku traumatu, ozáření nebo nemoci.

-3 CZ 302038 B6

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, použitelné při ošetření bolesti a mohou být také použitelné při ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné při podání v kombinaci s opiátem, např.

morfinem, nesteroidním protizánětlivým agens, např. aspirinem, tricyklickým antidepresivem nebo antikonvulzivem, např. gabapentinem nebo pregabalinem, pro ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce vynálezu.

io Podstata vynálezu

Předložený vynález popisuje TV-substituované diazabicyklické sloučeniny obecného vzorce II

nebojejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂;

Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂, za předpokladu, že pokud Y je CH₂CH₂, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH2CH2, pak Y je kovalentní vazba;

substituent R_t je vybrán ze skupiny sestávající se z

substituent R₃ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Cioalkylové skupiny a halogenu;

substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku,

C]-Ci₀alkoxyskupiny, Ci-Ci₀alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitroskupiny;

Rs je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C₂-Ct₀alkenylové skupiny, C1-C10alkoxyskupiny, C_t-CioalkoxyCi-C₁₀alkoxyskupiny, Ci-C₁₀alkoxyCi-Cioalkylové, Ci-C|₀alkoxykarbonylové, C|-C|oalkoxykarbonylC₍-C]oalkylové, Cj-Cioalkylové skupiny, C_rC|_Oalkylkarbonylové skupiny, C]-C|₀alkylkarbonyloxyskupiny, Ci-C_!0alkylthioskupiny, C₂-C_]Oalkyny35 lové skupiny, aminoskupiny, aminoCi-Ci₀alkylové skupiny, aminokarbony!ové skupiny, aminokarbony lCi-C_]Oalky love skupiny, aminosulfonylové skupiny, karboxy skup iny, karboxyC)-Cioalkylové skupiny, kyanoskupiny, kyanoCi-Ci₀alkylové skupiny, formylu, formylC|-C|₀alkylové skupiny, halogenCi_Ci₀alkoxyskupiny, halogenCi-C|₀alkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hy droxy C^-Cioalky lové skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoCi-Cioalkylové skupiny, nitroskupiny, 5-tetrazolylu, -NR^SÍOJR?, -C(NR_Ó)NR₇R^, -CH₂C(NR₆)NR₇R₈, -C(NOR₆)R7, -^(NCNjR,, -C(NNR₆R₇)R_g, -S(O)₂OR6 a -S(O)₂R6;

substituenty Ró, R₇ a R_g jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a C_t-C_]Oalkylové skupiny; a

-4CZ 302038 B6 substituent R₉ je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Ci-Cioalkoxykarbonylové skupiny, Ci-Cioal kýlové skupiny, aminoskupiny, aminoCi-Ci₀alkylové skupiny, am inokarbonylCi-C_]0alkylové skupiny, benzyloxykarbonylu, kyanoCi~Ci₀alkylové skupiny, dihydro—3pyridylkarbonylové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyCi-Cioalkylové skupiny a fenoxykarbonylu.

Detailní popis vynálezu

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂; a substituenty R_t a R₉ jsou definovány výše.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂;

substituent Ri ^R3 ^N ^4 ; a substituenty R₃, R4, R₅ a R« jsou definovány výše.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného v kterých Y je CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány výše.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného v; kterých Y je CH₂; Z je kovalentní vazba;

substituent R₍ ^R3 N R4_{; a} substituenty R₃, R4, R₅ a Rg jsou definovány výše.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorci kterých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány výše.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorci kterých Y je CH₂; Z je CH₂ a substituenty R_t a Rg jsou definovány výše.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorc< kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂CH₂; a substituenty Ri a Rg jsou definovány výše.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂CH₂;

substituent Ri ^R3 N ^4 a substituenty R₃, R4, R₅ a R₉ jsou definovány výše.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y a Z jsou definovány výše; substituent R₉ je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;

substituent Ri ^R3 N R4 ; substituent R₃ je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R₅ je vybrán

-5CZ 302038 B6 z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylová skupiny, halogenalkoxy skup iny, halogenalkylová skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkýlové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.

Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce II zahrnují, ale není to nikterak limitováno:

(1 /2,572)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptan;

(172,57?)-6-(3-pyridyl)-2,6~diazabicyklo[3.2.0]heptan; (c/s)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2,0]heptan; (c/s)-6-(6-chlor-3-pyridyl)~3,6~dÍazabicyklo[3.2.0] heptan;

(1R, 55)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(172.55) -6-{5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(15.572) -6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan;

(15.572) -6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(1R, 55)-6-(6-chlor-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(15.572) -6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(15.572) -6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2,0]heptan;

5-((15,572)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril;

(15.572) -6-(5-brom-3-pyridyI)-3,6-diazabicykIo[3.2.0]heptan;

(15.572) -6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

2-brom-5-[(172,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitriI;

(172.55) -6-(5-ethynyl-3~pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

5-[( 172,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril;

(cw)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicykIo[4.2.0]oktan;

(c/s)-8-(6-ch lor-3-pyridyI}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(15,672Xc/s)-8-(6-chlor-3-pyrÍdy l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(—)—(c/5)-8^-( 6—chlor—3—pyridyl)—3,8—diazabicyklo[4.2.0] oktan;

5-[( 172,65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril;

(15.672) -5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril;

(172.65) -6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo(3.2.0]heptan;

(15.672) -6-(5,6-dichlor-3-pyridyl )-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(¢/5)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(c/5)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8~diazabicyklo[3.2.0]oktan;

(172.55) -6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(15.572) -6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(c/5 )-6-(6-brom-5-methoxy~3~pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan;

(172.55) -6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(15.572) -6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(15.672) (c/5)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(15.65) -8-( 5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.03oktan;

(c/5)—8-( 6—chlor—5—methyl—3-pyridy l)-3,8—diazabicy klo [4.2.0] oktan;

(15,67?)—8—(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan;

(1 /?,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3“pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(15.672) -8-(3-pyridy l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(1 T2,65)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

-6CZ 302038 B6 (cis)- 8-( 5,6-d ichlor-3-pyridy l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0] oktan;

(15,6A)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(1Λ,65)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan;

(ci$)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan;

(l /ř,55)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyI)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan;

(15,5/?)-6-(6-brorn-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6~diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(cw)-6-(5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(1 /ř,55)-6-(5-azido-3-pyridy l)-3,6-diazabicykIo[3,2.0]heptan;

a (1 7?,55)-6-(5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny standardním způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.

(cw)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)_3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(có)-6-(6-chlor-5-fluor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(c«)-6-(5-fluor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(cis)-6-(6-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(c/s)-6-(furo[3,2-6]pyridin-6-yl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(cis )-8-( 6-ch lor-5-fluor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan;

(c«)-8-(5-fluor-3-pyr idy l)-3,8-diazabicyklo [4.2.0]oktan;

(c7s)-8-(6-methy 1-3-pyridy l)-3,8-diazabicyklo [4.2.0]oktan;

(cw)-8-(furo[3,2-6]pyridin-6-yl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(č7s)-7-(3-py ridy l)-3,7-diazabicyklo [4.2.0] oktan;

(czs)-7-(6-ch lor-3-py ridy l)-3,7-diazabtcyklo[4.2.0]oktan;

(cřA )-7-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(cis )-7-( 6-ch lor-5-methy 1-3-pyridy l)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(e?Zs)-7-(6-chlor-5-f1uor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(c/5)-7-(5-fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(cis )-7-( 6-methyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

a (c/s)—7—(fůro [3,2—6] pyridin—6—yl)—3,7—diazabícy klo[4.2.0] oktan.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, substituenty Rj a R₉jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituent Ř| a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba;

-7CZ 302038 B6

substituent R| ^3 N R4 _a substituenty R₃, R4, R₅ a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituent Rj a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂; a substituenty Ri a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂;

substituent R| fy N ^4 a substituenty R₃, R4, R5 a R₉jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty R| a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je CH₂; Z je CH₂; a substituenty Ri a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂CH₂; a substituenty Rj a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent R₉ je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;

substituent Rje ^R3 N R4 ; R₃ je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Rje vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R₅ je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylová skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.

Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce III zahrnují, ale není to nikterak limitováno: (l/?,57?)-2-(3-pyridyl)“2,6-diazabicykÍo[3.2.0]heptan;

(cis)-1 -(6-ch lor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-Z?] pyrrol;

ch lor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropynOlo[3,4-b] pyrrol;

(3a/?,6a/?)-l-(6—chlor-3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;

(3a7?, 6a/?)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ójpyrrol;

(3aS, 6aS)-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3₎4—ájpyrrol;

(3aS·, 6aS)-1 -(3~pyridy I )oktahydropyrrolo [3,4-ó] pyrrol;

5-((3 aR, 6a/ř)-h exahydropyrrolo [3,4—ó] pyrrol-1 (2//)-n i koti non itri 1; (3a5,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ň]pyrrol; a

-8CZ 302038 B6

54(3aS,6aS}-hexahydropynolo[3,4-á]pyrrol“l(2Z/)“nikotinonitril.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce IIΪ mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.

(c/s)-l-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrTol;

(c/s)-l-(6-chlor-5-methyl“-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol;

(cis)—1 ~(6“Chlor-5-fluor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrrol; (cw)-l-{5-fluor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-č>]pyiTol;

i o (cis)-1 -(6-methy l-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol; a (t7.s)-l-(furo[3,2-ó]pyridin-ó-yl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV

(IV), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, substituenty Ri a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituent Rj a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba;

xc substituent R| ^N ; a substituenty R₃, R4, R5 a R₉ jsou definovány v obecném vzorci IL

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R₉ jsou definovány v obecném vzorci IL

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH₂; Z je kovalentní vazba;

substituent Ri ^R3 ^{N R}4 a substituenty R₃, R4, R5 a R₉ jsou definovány v obecném 35 vzorci IL

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂; a substituenty Ri a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂;

-9CZ 302038 B6

substituent R_t je vybrán ” a jsou definovány v obecném vzorci II.

a substituenty R₃, R4, R₅ a R₉

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentní vazba;

substituent R] je vzorci II,

N ^4 ; a substituenty R₃, R4, R₅ a R₉ jsou definovány v obecném

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH₂; Z je CH₂; a substituenty Ri a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent R$ je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;

substituent R] je ^N vodíku nebo halogenu;

substituent R3 je vybrán z atomu substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R₅ je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalky lové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkyny lové skupiny a nítroskupiny.

Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce IV zahrnují, ale není to nikterak limitováno:

(cis )-5-( 6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol; (3a/?,6a/ř)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—d]pyrrol; (3aS,6a5)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4_ó]pynOl; (3a/?,6a/?)-5-(5,6-dichIor-3~pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó3pyrroI; (3aS,6aS)-5-(5,6-dich]or-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ó]pyrrol;

(3aý6aX)--5—(6—chlor-5-methyI-3-pyridyl)oktahydropyrroio[3,4- Z) ] pyrrol;

(3aV?,6aÁ)-5-(6—chlor-5-methyl-3-pyrÍdyl)oktahydropyrrolo[3,4—Z»]pyrrol; (3aV?,6aÁ)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol;

(3 a/?,6a/?)-5-( 5-methoxy-3-py ridy 1 )oktahy dropyrro Io [3,4—Δ] py rrol;

(3a5,6a5)-5-( 3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol;

(3aÁ,6aSý-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Zř]pyrrol;

(3a5,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol;

(cis)-2-(3-py ridy l)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cis)-2-methyl-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cis)-2-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4—c]pyrrol; (cis)-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cis)-2-(3-chinolyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyiTol; (cís)-2-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;

-10CZ 302038 B6 (c/s)-2--(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;

(čM’)-2-(5-ethoxy-3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4-č^>]pyiTol;

(č7s)-2-(5-propoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;

(cis)-2-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;

(c/s)-2-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;

(cis )-2-(5-(2,2,2-trif1uorethoxy)-3-pyridyI]oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;

(c/5 )-6-( 6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin;

(cís)-6-(3-pyridy l)oktahydro-l //-pyrrolo[3,4-e] pyridin;

(c/.s)-3-(3-pyridyl)-3,6~diazabicyklo[3.2.0]heptan; io (ew)-3-(6-chlor-3-py ridy 1)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan;

5-[(l/^5/?)-3,6-diazabicyk1o[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonÍtril;

(17ž,5A)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(3a7?,6a7?)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-óJpyrrol;

(3a/ř,6a/ř)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;

5-((3a/2,6a/ř)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(lZ/)-yl)nikotÍnonitril;

(3a/ř,6a/í)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol; 5-((3a/ř,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l/y)-yl)-2-bromnikotinonitril; (3aÁ,6a/?)-5-(5“VÍnyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol; (3a/ř,6a/ř)-5-(5-methyÍ-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4- ó]pyrrol;

(3a/?,6aR)-5-(6-brom-5-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ó]pynOl; (3aÁ,6aÁ)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol;

(3 aÁ,6a/?)-5—(5-ethy 1-3-py ridy 1 )oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol; [5-((3a/?,6a/?)-hexahydropynOlo[3,4-ó]pynOl-5(l//)-yl)-2-brom-3-pyridyl]methanol; (3a/?,6a3?)-5—(6-brom-5-v iny 1-3-py ridy l)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol;

[5-((3aÁ,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4-ó] pyrro 1-5 (1 Hty-yl)-2-brom-3-pyridyIJacetonitril; a (3aÁ,6a/?)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrol.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.

(cw)-3-(5,6-dichlor-3-pyridyl>“3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(c/5)-3-(6—ch!or-5-methyl-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(eZs)-3-(6—chlor-5-fluor-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(c/s)-3-( 5-fluor-3-py ridy l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan;

(c/s)-3-(6-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(c/s)-3-(furo[3,2-Z>]pyridÍn-6-yl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(eis)—2—(5,6—dichlor—3—pyridyl )oktahydropyrrolo[3,4—e]pyrrol;

(c/í)-2-(6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-c]pynOl;

(cw)-2-(5-fluor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-e]pyrrol;

(cís)-2-(6-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-e]pyrrol;

(cw)-2-(furo[3,2-Z>]pyridin-6-yl)oktahydropyrrolo[3,4-e]pyrrol;

(c w)-5-(6-ch Ior-5-fluor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-c] pyrrol; (cw)-5-(5-fluQr-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-í*]pyrrol;

(cis )-5-( 6-methy l-3-pyri dy l)oktahydropyrrolo [ 3,4-c] pyrro I;

a (cís)~5-(furo[3,2-Z>]pyridin-6-yl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl.

-II CZ 302038 B6

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V

(V), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a prolééiva, ve kterých Y, Z, R4 a R₉ jsou definovány 5 v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Rj a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II,

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂; a substituenty Rj a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty R| a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je CH₂; Z je CH₂; a substituenty Rj a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂CH₂; a substituenty Rt a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent R₉ je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány; substituent

Rj je ^r3 N R4 . substituent R₃ je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R₅ je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkýlové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitro35 skupiny.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.

(cis)-1-(3-pyridyl)oktahydro-1 //-pyrrolo[3,4-7]pyridin;

(c/5 )-1-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-l//“pyrrolo[3,4-ó]pyridin;

(cis)-1 -(5,6-dÍchlor-3-pyridy l)oktahydro-l //-pyrrolo[3,4-Z?]pyridin;

(t'Á$)-I-(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4- ójpyrídin; (m)-!-{6-<hlor-5-fluor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrTolo[3,4-á]pyridin;

-12CZ 302038 B6 (cis)-1 —(5—fl uor-3-pyridy l)oktahydro-1 Zř-py σοίο [3,4-á] py ridin;

(cis)-1-( 6-methyl-3-pyridyl)oktahydro-17/-pyrrolo[3,4-á]pyridin;

(cis)-1 ~(furo[3,2-ó]pyridin-6-y l)oktahydro-177-py rrolo[3,4-/>]pyridin; (cis)-4-(3-pyridyt)oktahydro-líř-pyrrolo[3,2-ó]pyridin;

(cis)-4-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-177-pyrrolo[3,2-ó]pyridin;

(c/s )-4-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydro-lH-pyrrolo[3,2-á]pyridin;

(cis)-*4-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-á]pyridin;

(cis )-4-( 6-chlor-5-fluor-3_pyridyl)oktahydro-1 //-py rrolo [3,2-á] pyridin;

(cis )-4-(5-fluor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-/>]pyridin; (cis)-4-(6-methyl-3-pyridyl)oktahydro-lZ/-pyrrolo[3,2-á]pyridin; a (cis PHfuro[3,2-ó]pyridin-6-yl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-ó]pyridin.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI

(VI), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty R_t a Rgjsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci Π.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je CH₂CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je CH₂; Z je CH₂; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂CH₂; a substituenty R_t a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituenty Rg je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;

substituent R] je ^R3 N substituent R₃ je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalky lové skupiny, hatogenalkoxyskupiny, halogenal kýlové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší

-13CZ 302038 B6 alkeny lové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkyny lové skupiny a nitroskupiny.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu. (cw)-5-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridÍn;

(c/s)-5-(6-chlor-3-py ridy l)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c] pyri din;

(cis )-5-(5,6-dichlor~3-pyridyl)oktahydro-l//-pynOlo[3,2-c]pyridin;

(cis )-5-( 6-ch!or-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridin;

(c7.s)-5-(6—ch lor-5-fl uor-3-pyridyl )oktahydro-1 //-pyrrolo [3,2-c] pyridin;

(c/á)-5—(5-fluor—3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridin; (cw)-5-(6-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l/Z-pyrrolo[3,2-c]pyridin; (cw)-5-(furo[3,2-ňjpyridin-6-yl)oktahydro-l H-pyrrolo[3,2-<]pyridin;

(cis )-5-( 3-py ridy l)oktahydro-l 7ř-pyrrolo[3,4-c] pyridin;

(cE')5-(6—chlor-3-py ridy l)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c] pyridin;

(cw)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-cjpyridin;

(cĎ)-5-(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4—cjpyridin;

(cis )-5-(6-chlor-5-fluor-3-pyndyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4—cjpyridin;

(c/Λ’)-5-( 5-f1uor-3-py ridy l)oktahydro-l //-pyrrolo[3,4-c] pyridin;

(cis )-5-( 6-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin; (cw)-5-(furo[3,2~6]pyridin-6-yl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin; (c/3)-2-(3-pyridyl)dekahydro [2,6] nafty ridin;

(c/s)-2-(6-ch lor-3-pyridy l)dekahydro [2, ójnaftyridin;

(c/s)-2-(5,6-dichlor-3-pyridyl)dekahydro[2,ójnaftyridin;

(c/s)-2-(6~chlor-5-methyl-3-pyTÍdy1)dekahydro[2, ójnaftyridin;

(c/s)—2—(6—ch lor—5—fluor—3—pyridy l)dekahydro [2,6]naftyri d in;

(cis)-2-( 5-fluor-3-py ridy l)dekahydro[2,6] nafty ridin;

(c/\)-2-(6-methyl-3-pyridyl)dekahydro[2,ójnaftyridin; a (c/^)-2-(furo[3,2-ůJpyridin“6-yl)dekahydro[2,ójnaftyridin,

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Ri a Rq jsou definovány 35 v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty R[ a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y je CH₂; Z je kovalentní vazba;

- 14CZ 302038 B6 substituent Ri je ^R3 N ^4 ; a substituenty R₃, R4, R₅ a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y je CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; substituent R] je ^R3 N ^4 ; a substituenty R₃, R4, R₅ a Re jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y CH₂CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty R_t a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y 15 a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent R$ je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;

xc substituent R₍ je ^R3 N K4 ; substituent R₃ je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R$ je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkyny lové skupiny a nitroskupiny.

Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce VII zahrnují, ale není to nikterak limitováno: (t7s)-3-(3-pyridyl )-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan; (cw)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(1 /?,65)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan; (c/$)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril; a (c/5>-6-(3-pyridy l)oktahydro-17/-pyrrolo[2,3-c]pyridin.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce Vil mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.

(cis )-3-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0Joktan; (c«)-3-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(cw )-3-( 6-chlor-5-fluor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(cis )-3-(5-methy l-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan;

(Xv)-3-(6-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2,0]oktan;

(cis )-3-( furo[3,2-6]pyridin-6-yl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;

(cis )-6-( 6-ch lor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-cJ pyridin; (cw)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydro-l //-pyrrolo [2,3-c] pyridin;

(cis)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//_pyrrolo[2,3-c]pyridin;

-15CZ 302038 B6 (c/.v>6-(6-chlor5-fluor3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin; (ciy)-6-(5-fluor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-<| pyridin;

(cis)-6-(6-methyl-3-pyridyI)oktahydro-177-pyrroIo[2,3-c]pyridin; a (c«)-6-(furo[3,2-ó]pyridin-6-yl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII

(Vílí), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, R) a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých

Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých

Y je CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Rj a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II.

Y dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých

Y je kovalentní vazba; Z je CH₂; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

Y dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých

Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent Rg je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;

substituent Ri je ^3 N R4 ; substituent R₃ je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R_s je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylová skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalky lové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.

(cw)-3-(3-pyridyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan;

(cZs)-3-(6-chlor-3-pyridy 1)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan;

(czs)—3—(5,6—dichlor—3—pyridyl)—3,9—diazabicyklo[5.2,0]nonan;

(cis)- 3-(6-chlor-5-methyl~3-pyridyl)-3,9-diazabicyklo[5,2.0]nonan;

(cis)—3-(6-chlor-5fluor-3-py ridyl)-3,9-d íazabicyklo[ 5.2.0 ]nonan;

(c/$)-3-(5-fluor-3-pyridyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan;

(cř$)-3-(6-methyl~3-pyridy 1)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan; (cw)-3-(furo[3,2-á]pyridin-ó-yl)-3,9-diazabÍcyklo[5.2.0]nonan;

- 16CZ 302038 B6 (cw)-7-(3-pyridyl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin;

(c/Δ')—7—(6—chlor—3—pyridy l)dekahydropyrrolo [2,3—e] azep in;

(c«)-7-( 5,6-dichlor-3-pyridy l)dekahydropyrrolo[2,3-c] azepin; (c/s)-7-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)dekahydropyiTolo[2,3-c]azepin;

(cis )-7-( 6-chlor-5-fluor-3-pyr idy l)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin;

(cis’)-7-(5-fluor-3-pyrÍdyl)dekahydropyrrolo[2,3-r]azepin;

(cis }-7-(6-methyl-3-pyridyl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin; a (cís)-7-(furo[3_J2-í)]pyridin-6-yI)dekahydropyiTolo[2,3-c]azepin.

ίο V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, R[ a Rgjsou definovány v obecném vzorci II,

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty R] a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých Y je CH₂; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH₂; a substituenty R] a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent Rg je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;

xc.

substituent Ri je > substituent R₃ je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce IX mohou být 35 připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.

(cis)-4~(3-pyridyl)-4,8-dÍazabicyklo[5.2.0]nonan;

(cZs)-4-{6-chtor-3-pyridyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;

(cžs>-4-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-4,8-dÍazabicyklo[5.2.0]nonan;

(cM)-4-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)~4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;

(cís)-4-{6-chlor-5-fluor-3-pyridyl)-4,&-diazabicyklo[5.2.0]nonan;

(cis)-4-{5-fluor-3-pyridyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;

-17CZ 302038 B6 (č«)-4—(6-methyl-3-pyridyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;

(cw)-4-(furo[3,2-ů]pyridin-6-yl)—4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan; (c/s)~6-(3-pyridyl)dekahydropynOlo[2,3-7]azepÍn;

(cis)-6(6-chlor-3-pyridyl)dekahydropyrrolo[2,3“ť/]azepin;

(cis)—6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)dekahydropyrrolo[2,3-c/]azepin;

(cis )-4>~(6-chlor-5-methy]-3-py ridy l)dekahydropy rrolo[2,3-7] azep i n;

(cis)-6-(6-ch lor-5-fl uor-3-py ridy 1 )dekahy dropy rro Io[2,3-7] azep i n; (ds)-6~(5“fluor-3-pyndyl)dekahydropyrrolo[2,3-7]azepin; (cis)-6-(6-methyl-3-pyridy1)dekahydropynOlo[2,3-7]azepin; a io (c«)-6-(furo[3,2-ů]pyridin-6-yl)dekahydropynOlo[2,3-7]azepin.

Sloučeniny obecného vzorce II - IX mohou mít buď cis, nebo trans konfiguraci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká farmaceutických přípravků zahrnujících is terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce II- IX nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu selektivní regulace uvolňování neurotransmiteru u savce zahrnující podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu ošetření poruch, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Tourettova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperakti vitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a další poruch zažívacího traktu, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemocí, migrén, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva, u hostitelského savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem savci,

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s nesteroidním proti zánět 1 i vým agens a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s trícyklickým antidepresivem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s antikonvulzivem, např. gabapentinem, a pregabalinem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.

- 18CZ 302038 B6

Definice termínu

V popisné části a přiložených nárocích mají termíny následující význam.

Termín „alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomy uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík-uhlík vytvořenou odstraněním dvou atomů vodíku. Reprezentativní příklady alkenylové skupiny zahr10 nují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-l-heptenyl a 3-decenyl.

Termín „alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na níže definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou oxy15 skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy skup ínu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu, tercbutoxyskupinu, pentyloxyskupinu a hexy loxy skupinu.

Termín „alkoxyalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes další výše definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, Zerc-butoxy methoxy skup inu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 2-methoxyethoxy skup inu a methoxy methoxyskupinu.

Termín „alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes další níže definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, terc-butoxymethylovou skupinu, 2-ethoxy ethy lovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu a methoxymethylovou skupinu.

Termín „alkoxykarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k materské molekulové části pres níže definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxy karbony lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu a Zerc-butoxy35 karbonylovou skupinu.

Termín „alkoxykarbony laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxykarbony laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 3-methoxy karbony Ipropy lovou skupinu, 4-ethoxykarbonylbuty lovou skupinu a 2-Zerc-butoxykarbony lethy lovou skupinu.

Termín „alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, a výhodně v lineárním řetězci. Reprezentativní příklady alkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, «-propyl, /zo-propyl, «-butyl, 5ec-butyl, izo-butyl, /erc-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, «-hexyl, 3-methy lhexyl, 2,2-d i methyl pentyl, 2,3-dimethylpentyl, «-heptyl, «-oktyl, «-nonyl a «-decylové skupiny.

Termín „alky lkarbony lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkytkarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-l-oxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.

- 19 CZ 302038 B6

Termín „alkylkarbonyloxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylkarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou oxy skupí nu. Reprezentativní příklady alky lkarbony loxy skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl skupinu, ethyl karbony loxyskupinu a terc-buty lkarbony loxy skupinu.

Termín „alkylthioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou th ioskupinu. Reprezentativní příklady alkylthioskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, terc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.

Termín „alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík—uhlík. Reprezentativní příklady alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl15 enyl, I-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl a 1-butenyl.

Termín „aminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -NR_2OR₂i skupinu, kde substituenty R₂₀ a R₂i jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, výše definované alkylové skupiny a alky lkarbony lové skupiny. Reprezentativní příklady aminoskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acety laminoskup inu, aminoskupínu, methylaminoskupinu, dimethy laminoskupinu, ethy laminoskupinu a methy lkarbony laminoskupinu.

Termín „aminoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupínu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminomethyl, (methylamino)methyl, 2-aminoethyl a (d i methyl amino)methyl.

Termín „aminokarbony 1“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupínu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovaný karbonyl.

Reprezentativní příklady aminokarbonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminokarbonyl, dimethy lam inokarbony 1, methy lam inokarbony 1 a ethylaminokarbonyl.

Termín „aminokarbony laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný aminokarbonyl připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminokarbony laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 2-amino-2-oxoethyl, 2-(methylamino)-2-oxoethyl, 4-amino-4—oxobutyl a4~(dÍmethylamino)-4-oxobutyl.

Termín „aminosulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupínu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovaný sulfonyl. Reprezentativní příklady aminosulfonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, methylaminosulfonyl a ethylaminosuIfony 1.

Termín „arylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na mono45 cyklický-kruhový systém nebo kondenzovaný bicyklický-kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kondenzovaných kruhů jsou aromatické. Reprezentativní příklady arylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azulenyl, indanyl, indenyl, nafty 1, fenyl a tetrahydronafityl.

Arylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxy alky lovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbony laiky lovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alky lkarbony loxyskupinu, alkylthioskupinu, alkynylovou skupinu, aminoskupínu, aminosu Ifony lovou skupinu, karboxyskupínu, karboxyalkylovou skupinu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formyl-20CZ 302038 B6 alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.

Termín „karbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)-.

Termín „karboxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CO₂H.

Termín „karboxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou karboxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady karboxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, karboxymethyl, 2-karboxyethyl a 3-karboxypropyl.

Termín „kyanoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu —CN.

Termín „kyanoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou kyanoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady kyanoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kyanomethyl, 2-kyanoethyl a 3-kyanopropy 1.

Termín „formy 1“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)H.

Termín „formy laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný formyl připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady formy laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, formylmethyl a 2-formylethyl.

Termín „halo“ nebo „halogen“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -Cl, -Br, -I nebo -F.

Termín „halogenalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady halogenalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethoxy skupinu, 2-fluorethoxy skupinu, trifluormethoxyskupinu a pentafluor35 ethoxyskupinu.

Termín „halogenalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady halogenalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethyl, 2-fluorethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl a 2-chlor-3-ťluorpentyl.

Termín „heterocykl“ nebo „heterocyklický“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systé45 my jsou exemplifikovány jakýmkoliv 3 nebo 4 členným kruhem obsahujícím heteroatom nezávisle vybraný z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-, 6- nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou nezávisle vybrány z dusíku, kyslíku a síry.

5- členný kruh má 0 až 2 dvojné vazby a 6-ti a 7 členný kruh má 0 až 3 dvojné vazby. Reprezentativní příklady monocyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azetidinyl, azepinyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolinyl, izothiazolidinyl, izoxazolyl, izoxazoíinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydro55 fuiyl, tetrahydrothienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolinyl, thiadiazolidinyl,

-21 CZ 302038 B6 thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyI, thienyl, thiomorfolinyl, 1,1-dioxidothiomorfolinyl (thiomorfolinsulfon), thiopyranyl, triazinyl, triazolyl a trithianyl. Bicyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmikoliv výše uvedenými monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované ary lové skupině, ke zde definované cykloalkylové skupině nebo další5 mu monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady bicyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzim idazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuryl, izobenzothienyl, izoindolyl, izoindolinyl, izochinolyl, ftalazinyl, pyranopyridyl, chinolyl, chinolizinyl, chinoxalio inyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl a thiopyranopyridyl. Trícyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmikoliv výše uvedeným monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované arylové skupině, ke zde definované cykloalkylové skupině nebo monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady tricyklického kruhového systému zahrnují, ale není to nikterak limitováno, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzofuryl, dibenzothiofenyl, naftofuranyl, naflothiofenyl, oxanthrenyl, fenazinyl, fenoxathinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, thianthrenyl, thioxanthenyl a xanthenyl.

Heterocykly podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxy20 skupinu, alkoxyalkylovou, alkoxykarbonylovou, alkoxy karbony la Ikyl ovou, alkylovou a alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylthioskupinu, alkynylovou, aminoskupinu, aminosulfónyl, karboxyskupinu, karboxyalkylovou, kyanoskupinu, kyanoalkylovou, formyl, fonnylalkylovou, halogen, halogenalkylovou, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.

Termín „hydroxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -ΌΗ.

Termín „hydroxyal kýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou hydroxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části pres výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady hydroxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, hydroxy methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 2-ethyl-4-hydroxyheptyl.

Termín „nižší alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupi35 nu zde definované alkenylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlíkuhlík. Reprezentativní příklady nižší alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, vinyl, allyl, 1-propenyl a 3-butenyl.

Termín „nižší alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkoxyskupiny a vztahuje se na výše definovanou nižší alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části pres níže definovanou oxy skup inu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy skupiny, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxy skupinu, butoxyskupinu a Zerc-butoxyskupinu.

Termín „nižší alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupina zde definované alkoxyalkýlové skupiny a vztahuje se na výše definovanou nižší alkoxyskupinu připojenou k materské molekulové části přes níže definovanou nižší alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxymethyl, ethoxy methyl, propoxymethyl, 2-propoxyethyl, butoxymethyl a terc-butoxymethyl.

Termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec

-22CZ 302038 B6 mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady nižší alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, «-propyl, zzo-propyl, «-butyl, /zo-butyl, sec-butyl a Zerc-butyl.

Termín „nižší alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje pod5 skupinu zde definované alkynylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlíkuhlík. Reprezentativní příklady nižší alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl a 3-butynyl.

io Termín „merkaptoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SH.

Termín „merkaptoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou merkaptoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše defmova15 nou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady merkaptoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, sulfanylmethyl, 2-sulfany lethy 1 a 3-sulfanylpropyl.

Termín „dusík chránící skupina“ nebo „Y-chránicí skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím během syntézy. Dusík chránící skupiny zahrnují karbamáty, amidy, yV-benzylderiváty, iminderiváty. Výhodné dusík chránící skupiny zahrnují acetyl, benzoyl, benzyi, benzyloxy karbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, Zerc-butoxykarbonyl (Boc), trifluoracetyl a tri feny lmethy 1 (trityl). Běžně používané V-chránicí skupiny jsou popsány v T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups v Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999).

Termín „nitroskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -NO₂. Termín „oxoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část =0.

Termín „oxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část -O-.

Termín „sulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SO₂-.

Termín „thioskupina“ jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část -S-.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ve kterých jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra, mohou existovat jako stereoizomery. Tyto stereoizomery jsou označeny symboly ,^2“ nebo „S“ v závislosti na konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Termíny a „5“ používané v předloženém vynálezu jsou konfigurace definované v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistiy, Pure Appi Chem., (1976), 45: 13- 30). Konkrétně může být stereochemie na dvou koncových atomech uhlíku, v obecném vzorci II - IX, nezávisle buď (/ř), nebo (5), a tím může být konfigurace cis nebo trans, pokud není uvedeno jinak.

Předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery ajejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereoizomery a směsi enantiomerů nebo diastereoizomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo přípravou racemických směsí, poté rozlišením pomocí známých technik. Tyto způsoby rozlišení a rozdělení zahrnují: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou látku, separaci výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolnění opticky čistého produktu z pomocné látky nebo (2) přímou separací směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích,

-23CZ 302038 B6

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sůl, která je v rozsahu lékařského posouzení vhodná pro použití při kontaktu s lidskými nebo zvířecími tkáněmi a nezpůsobu5 je podráždění, alergické odpovědi, a která není toxická. Důležitý je také rozumný poměr benefit/riziko.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto oboru dobře známy. Například S. M. Berge et al. popisuje farmaceuticky přijatelné soli v (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq). Soli io mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafran, kafransulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy15 ethansulfonát (izothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartem i zo vány takovými činidly, jako např. nižší alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a buty (chloridy, bromidy a jodídy; dialky lsulfáty, např, dimethyl, diethyl, dibutyl a diamy lsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy ajodidy; ary laiky lhalogenidy, např. benzyl a fenethylbromidy a jiné. Tímto způsobem jsou také získány produkty dispergovatelné nebo rozpustné ve vodě nebo v oleji. Příklady kyselin, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, zahrnují např. anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, a organické kyseliny, např. kyselinu octovou, filmařovou, maleinovou, 4-methylbenzensulfonovou, jantarovou a citrónovou.

Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, např.

hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, farmaceuticky přijatelného kationtů kovu nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, atp., např. Iithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli, atp., a netoxické kvartémí amoniové soli, kationty aminu, včetně amonia, tetramethylamonia, tetra35 ethylamonia, methylaminu, dimethy lam i nu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu a ethylaminu. Další názorné organické aminy použitelné při tvorbě adičních solí s bází zahrnují ethylend i amin, ethanolamin, diethano lamin, piperidin, piperazin, atd.

In vitro data

Stanovení vazebné síly na nikotinový receptor acetylcholinu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly podrobeny in vitro testům s nikotinovým receptorem acetylcholinu podle způsobu popsaného níže a bylo potvrzeno, že se tyto sloučeniny účinně vážou na receptor. In vitro protokoly pro stanovení vazebné síly ligandů k nikotinovému kanálu receptoru acetylcholinu byly provedeny následujícím způsobem.

Vazba [³H]-cytisinu ([³H]-CYT) na neuronové nikotinové receptory acetylcholinu byla provedena pomocí surových preparátů synaptické membrány z celých potkaních mozků (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39:3). Před použitím byly promyté membrány skladovány pri teplotě -80 °C. Zmrazené alikvotní podíly byly pomalu rozmrazovány a resuspendovány ve 20 objemech pufru (obsahujícím: 120 mM NaCI, 5 mM KC1, 2 mM MgCl₂, 2 mM CaCI₂ a 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @4 °C). Po 15minutové centrifugaci při 20000 xg byly pelety resuspendovány v 30 objemech pufru.

-24CZ 302038 B6

Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě k připravení 10 mM zásobních roztoků. Každý roztok pak byl zředěn (1:100) pufrem (podle způsobu uvedeného výše) a dále sedmkrát sériové logaritmicky zředěn na testovací roztoky od 10 ⁵ do 10 ^u M.

Homogenát (obsahující 125 až 150 pg proteinu) byl přidán do třech zkumavek zahrnujících rozsah koncentrací testované sloučeniny popsané výše a [³H]-CYT (1,25 mM) ve finálním objemu 500 μί. Vzorky byly inkubovány po dobu 60 minut pri teplotě 4 °C, pak ihned filtrovány přes filtry Whatman GF/B předem smočené 0,5% póly ethy leniminem s 3 x 4 ml ledově studeného pufru. Filtry byly měřeny v 4 ml Ecolume* (ICN). Nespecifická vazba byla stanovena v přítoio mnosti 10 μΜ (-)-nikotinu a hodnoty byly vyjádřeny jako celková vazba v procentech. Hodnoty IC₅₀ byly stanoveny programem RS-1 (BBN) nelineární metodou nejmenších čtverců a byly konvertovány na hodnoty K_f korekcí podle Chenga a Prusoffa (Ki=IC₅o/(l+[ligand]/Kd ligandu).

Výsledkyjsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Vazebná data

Vazebná data

Číslo příkladu	Průměrná hodnota K,(nM)
1	0,12
2	26
3	0,20
4	36
5	1,7
6	0,75
7	0,08
8	0,04
9	0,04
10	0,03
11	0,04
12	0,05
13	1,5
14	1,1
15	6,3

-25 CZ 302038 B6

16	23
17	31
18	154
19	576
20	122
22	11
23	4,1
24	0,16
25	1,4
26	0,62
27	0,10
28	0,34
29	0,35
30	2,9
31	14
32	5,3
33	0,02
35	0,13
36	0,17
37	1,2
38	0,16
39	0,54
40	6,2
41	1,9
42	0,03
43	0,30
44	0,23
45	0,88
46	0,73
47	0,80
48	0,10'
49	0,02

-26CZ 302038 B6

50	0,51
51	0,12
52	13
53	3,1
54	13
55	0,72
56	0,62
57	1,2
58	0,53
59	0,35
60	0,11
61	2,5
62	0,10
63	0,56
64	1,1
65	3,1
66	0,26
67	1,0
68	0,61
69	3,2
70	0,86
71	1,5
72	0,60
73	24
74	3,2
75	6,9
76	0,28
77	19
78	25
79	0,12
80	0,17
81	11

-27CZ 302038 B6

82	363
83	97
84	2,4
85	0,27
86	0,75
87	0,20
88	0,56
89	0,24
90	0,04
91	U
92	0,12
93	0,30
94	0,12
95	0,12
96	1,9

In vivo data

Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše

Hot Plate“

Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše Hot Plate“ byl používán in vivo protokol.

Pro každou dávkovači skupinu byly používány oddělené skupiny myší (n = 8/skupina). Všechna léčiva byla podávána intraperitoneálním způsobem. Testovaná léčiva byla rozpuštěna ve vodě, čímž se připravil 6,2 mM zásobní roztok. Zvířata byla dávkována tímto roztokem (lOml/kg tělesné váhy) dávkou 62 mikromol/kg dávky. Nižší dávky byly podávány podobným způsobem, po sériovém zředění zásobního roztoku polologaritmickými přírůstky. Zvířatům byla podána dávka 30 minut před testem. Horká plotna byla vybavena automatizovaným monitorem analgesíe (Model # AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). Teplota horké plotny byla udržována při 55 °C a čas ukončení byl 180 sekund. Jako dependentní měření byla zaznamenávána latence do doby desátého skoku. Jako účinek byl považován přírůstek v latenci desátého skoku v porovnání s kontrolou.

Tabulka 2 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), mezi testovanými dávkami, pri které byl pozorován výše definovaný významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí od 1,9 do 62 pmol/kg.

-28CZ 302038 B6

Tabulka 2

Data z testu „Mouše Hot Plate“

Číslo	(MED)
příkladu	jxmol/kg
1	19
3	6,2
7	19
8	62
9	19
10	6,2
11	6,2
12	62
13	6,2
14	1,9
15	19
22	19
23	62
24	6,2
26	19
27	1,9
28	6,2
29	19
33	1,9

Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při „Formalinovém testu“

Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik byl používán další in vivo protokol.

Ve všech experimentech byli používáni samčí potkani Sprague-Dawley (Charles Ríver, Portage, MI) vážící 200 až 400 gramů. Po 20 minutové aklimatizaci bylo subkutánně injektováno 50 μΐ 5% roztoku formalinu do dorzální strany jedné ze zadních tlapek a potkani pak byli vráceni do čistých klecí zavěšených nad prosklenými panely. Potkani byli sledováni buď průběžně po dobu 60 minut, nebo po dobu odpovídající fázi 1 a fázi 2 formalinového testu. Fáze l formalinového testu byla definována jako doba ihned po injekci formalinu do 10 minut po jeho injekci (tzn. 0 až 10 minut a po podání formalinu). Fáze 2 byla definována jako 20 minut od 30 do 50 minuty po

-29CZ 302038 B6 injekci formalinu. Vynálezci zaznamenali nocifensivní chování v injektované tlapce čtyř zvířat během pozorování každého zvířete (prvních 15 sekund pozorování během každé 1 minuty). Zaznamenané nocifensivní chování zahrnovalo couvání, lízaní nebo kousání do injektované tlapky. Při studiích vztahu dávky a odezvy byla testovaná sloučenina (nebo fyziologický roztok) podávána intraperitoneálně 5 minut před injekcí formalínu.

Tabulka 3 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), při které byl pozorován statisticky významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí io od 0,19 do > 19 pmol/kg.

Tabulka 3

Data z formalinového testu

Číslo	(MED)
příkladu	|imol/kg
1	0,62
7	6,2
10	1,9
13	0,62
14	0,62

-30CZ 302038 B6

15	>6,2
22	1,9
23	0,62
24	6,2
28	1,9
29	6,2
33	0,62
35	1,9
36	6,2
37	6,2
38	>6,2
40	1,9
41	>1,9
43	6,2
44	6,2
45	0,62
46	0,62
47	1,9
48	0,19
50	6,2
51	0,62
52	19
53	>19
54	1,9
55	>19
56	1,9
57	6,2
58	1,9
60	0,62
62	0,19
63	>19
64	>19

-31 CZ 302038 B6

65	>19
67	19
68	>19
69	>19
70	>19
71	>19
72	>19
74	1,9
76	1,9
85	>19
86	>19
87	6,2

Data z tabulek 1, 2 a 3 ukazují, že se sloučeniny podle předloženého vynálezu vážou na nikotinový receptor acetylcholinu a jsou použitelné pro ošetření bolesti. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné pro zlepšení nebo prevenci dalších poruch ovlivněných nikotinovými receptory acetylcholinu, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Touretteova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a další poruch zažívacího traktu, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemoci, migrén, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva.

Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují prášky, spreje, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufry nebo propelanty podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.

Hladiny skutečných dávek aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mohou být různé v závislosti na získání množství aktivních sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je ošetřován, a stavu předcházejícímu lékařskou anamnézi pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány pro ošetření výše uvedených onemocnění nebo pro ošetření jiných onemocnění, může být použito terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu, která jev čisté formě, pokud v takové formě existuje, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo proléčiva. Nebo může být sloučenina aplikována jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření onemocnění v rozumném poměru benefit/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému

-32CZ 302038 B6 ošetření. Nicméně je jasné, že celková denní dávka sloučenin a přípravků podle předloženého vynálezu záleží na posouzení ošetřujícím lékařem. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; lécích používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami sloučeniny, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším savcům může být v rozsahu od asi 0,001 do 1000 mg/kg/denně. Pro perorální aplikaci jsou výhodnější dávky v rozpětí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka k aplikaci rozdělena do několika dávek; tudíž přípravky s jednorázovou dávkou mohou obsahovat taková množství nebo jejich alikvotní podíly k vytvoření denní dávky.

Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu připravené společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně připraveny pro perorální aplikace v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikaci.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným savcům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální sprej. Termín „parenterální“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulámí injekci a infúzí.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly, (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), rostlinné oleje (např. olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát, ajejich vhodné směsi. Vlastní tekutost může být zachována např. použitím potahovacích látek, např. lecithinu, zachována požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.

Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační prostředky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna včleněním různých antibakteriálních a antifimgálních agens, např. parabenu, chlorbutanolu, fenolu, sorbové kyseliny, apod. Také může být požadováno zahrnout izotonické agens, např. cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena příměsí agens, která zpožďují absorpci, např. monostearát hlinitý a želatina.

V některých případech, kvůli prodloužení účinků léčívaje často požadováno zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulámí injekce, čehož může být dosaženo použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčiva pak záleží na jeho rozpustnosti, která závisí na krystalické velikosti a krystalické formě. Nebo může být dosaženo prodloužené absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěném nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.

Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny připravením mikroenkapsulovaných matricí léčiv v biodegradabilních polymerech, např. polylaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léčiva může být řízena (regulována) v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a charakteru používaných polymemích částic. Příklady jiných biodegradabilních polymerů zahrnují poly(orthoestery)

-33 CZ 302038 B6 a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné preparáty jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi těla.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorporací sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být před užitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu.

Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilule, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrátem sodným nebo fosforečnanem vápenatým a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý, napr. karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharóza a klovatina, c) humektanty, např. glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo topiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibitory roztoků, např. parafin, f) akcelerátory, absorpce, např. kvartémí amoniové sloučeniny, g) detergenty, např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy, např. mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný ajejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také použity jako fillery v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích a použitím takových excipientů jako napr. laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.

Dávky v pevné formě, např. tablety, dražé, kapsule, pilule a granule, mohou být připraveny s potahy a chránícími vrstvami, např. enterické potahy a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru farmaceutických přípravků. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou být i takové, že se uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složka(y) v určité části intestinálního traktu, případně se uvolňují do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymemí látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také podle potřeby v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více výše uvedenými excipienty.

Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředicí roztoky běžně používané v oboru napr. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejně, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu ajejich směsi.

Kromě inertních ředicích rozpouštědel, mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, napr. detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a aromatizační prostředky.

Suspenze kromě aktivních sloučenin mohou obsahovat suspendační prostředek, např. ethoxylované izosteary lalkoho ly, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokry statickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth, nebo směsi těchto látek, apod.

Přípravky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými, nedráždi vými excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné pri poko-34CZ 302038 B6 jové teplotě, ale tekuté při teplotě těla, a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozómy jsou vytvářeny monolamelámími nebo multilamelámími hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být používán jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a využitelný lipid schopný vytvářet lipozómy. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou syntetické nebo přírodní fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny) používané dohromady nebo zvlášť.

Způsoby, jak vytvářet lipozómy, jsou známy v oboru. Viz například v Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), stran 33 etseq.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které vznikají in vivo konverzí odlišné sloučeniny, která byla podána savci, spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesokatovaných, jakož i solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem, např. hemi-hydrátů. Obecně jsou pro účely vynálezu solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, např. mezi jinými vodou a ethanolem, ekvivalentní k nesokatovaným formám.

Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“ nebo „proléčiva“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ta proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobeni toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití. Proléčiva podle předloženého vynálezu mohou být rychle transformo vatě lná in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krví. Úplné informace se dají nalézt v knize autorů T. Higuchi and V, Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde uvedeno jako odkaz.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“ nebo „ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny podle předloženého vynálezu, které se hydrolyzují in vivo a zahrnují ty skupiny, které se snadno odštěpí v lidském těle a opustí mateřskou sloučeninu nebo její sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických esterů podle předloženého vynálezu zahrnují Ci-C₆alkylestery a C₅-C₇cykloalkylestery, ačkoliv C[-C₄alkyiestery jsou preferovány. Estery sloučenin obecného vzorce II - IX mohou být připraveny podle standardních způsobů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít aktivitu proti poruchám, které jsou zprostředkovány centrálním nervovém systémem. Následující odkazy popisují různé poruchy ovlivněné nikotinovými receptory acetylcholinu:

1) Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8): 1035-1045; 2) Americ, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for centrál nervous systém therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Americ, S. P., Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic stratégy for Alzheimeťs disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; and 5) Lloyd, G.K.; Menzaghi, F.; Bontempi B.; Suto, C.; Siegel, R.; Akong, M.; Stauderman, K.; Velicelebi, G.; Johnson, E.; Harpold, Μ. M.; Rao, T. S.; Sacaan, A. I.; Chavez

-35 CZ 302038 B6

Noriega, L. E.; Washbum, M. S.; Vemier, J. M.; Cosford, N. D. P.; McDonald, L. A.; The potential of subtype selective neuronal nícotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Tyto poruchy zahrnují, ale není to nikterak, limitováno, následující: bolest (odkazy 1 a 2), Alzheimerovu nemoc (odkazy 1 až

5), Parkinsonovu nemoc (odkazy 1, 4 a 5), dysfunkci paměti, Tourettův syndrom (odkazy 1, 2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), lehkou mozkovou dysfunkci s hyperakti vitou (odkazy 1 a 3), neurodegeneraci, zánět, neuroochranu (odkazy 2 a 3), amyotrofní atrální sklerózu, úzkostný stav (odkazy 1, 2 a 3), depresi (odkaz 2), mánii, schizofrenii (odkazy 1, 2 a 4), anorexii a další poruchy zažívacího traktu, demencí indukovanou AIDS, epilepsii (odkazy 1, 2 a 4), inkontinenci io moči (odkaz 1), Crohnovu nemoc, migrénu, předmenstruační syndrom, erektilní dysfunkci, zneužití látek, zastavení kouření (odkazy 1 a 2) a syndrom zánětlivého střeva (odkazy 1 a 4). Zkratky

Zkratky, které mohou být použity v části popisující schémata a příklady, jsou následující: Ac pro acetyl; AcOH pro kyselinu octovou; BINAP pro 2,2-bis(difeny lfosfi no)-Ϊ,Γ-bi naftyl; Boc pro terc-butoxykarbonyl; (Boc)₂0 pro di-terc-butyldikarbonát; dba pro dibenzylidenaceton; DMF pro Α,Α-dimethylformamid; dppf pro l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen; EtOAc pro ethylacetát; Et₂O pro diethylether; EtOH pro ethanol; eq pro ekvivalenty; formalin pro roztok formaldehydu (37% hmotn.) ve vodě; HPLC pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii; LAH pro tetrahydridohlinitan lithný; MeOH pro methanol; Ms pro mesylát (SO₂CH₃); Tf pro triflát (SO₂CF₃); TFA pro trifluoroctovou kyselinu; THF pro tetrahydrofuran; TMS pro trimethylsilyl; Ts pro tosylát; a TsOH prop-toluensulfonovou kyselinu.

Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.

Schéma 1

1) benzylamin

2) NaBH₄, AcOH

NH₂ (3)

2,0ckviv. o-NosylCI Et₃N

NHBn

HO

Ύ (3)

(4)

t p₂ (5)

Bícyklické diaminy obecného vzorce 5, kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II a P2 je dusík chránící skupina, např. terc-butoxykarbonyl (Boc), mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 1. β-Ketoestery obecného vzorce l, kde substituent R je nižší alkylová skupina, např. methyl nebo ethyl, mohou být zakoupeny z komerčních zdrojů nebo připraveny podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673-3689; J. Heterocyklic Chem.,

-36CZ 302038 B6 (1990) 27 (7), 1885-1892; a J. Med. Chem., (1986) 29 (2), 224-229). β-Ketoestery obecného vzorce 1 se mohou nechat reagovat s benzylaminem a pak tetrahydridoboritanem sodným v přítomnosti kyseliny octové, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 2. Aminoalkoholy obecného vzorce 2 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem, např. palladium na s aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 3.

Aminoalkoholy obecného vzorce 3 se mohou nechat reagovat s 2,0 ekvivalenty 2-nitrobenzensulfonylchloridu v přítomnosti báze, např. triethylamin, čímž se získá sulfonamidy obecného vzorce 4. Sulfonamidy obecného vzorce 4 se mohou nechat reagovat s alkyl- nebo arylmerkaptany, např. thiofenolem, čímž se získají monochráněné bicyklické diaminy obecného io vzorce 5.

Schéma 2

O o	OH	OMs
RO^Y^| NaBH,		MsCl neboTsCI Et3N
V —-	ZNY		Z'N-Y 1
p2	p2		p2
0)	(6)		(7)
			P<
OMs 1) NaN3, DMF I 2) PtO2l H2	1)(CF3CO)2O NaHCO3	7 YZ
			ZK xY
	N 1	2) NaH	N 1
	p2		p2
	(8)		(5) Pi = C(O)CF3

benzylamin ^P2 (5) Pí = Bn

Alternativní způsob přípravy bicyklických diaminů obecného vzorce 5, kde Y a Zjsou definovány v obecném vzorci II a P₂ je dusík chránící skupina, např. benzyl, mohou být používány podle způsobu publikovaného v (Jacquet et aL, Tetrahedron Lett, (1991) 32 (12), 1565-1568). β-Ketoestery obecného vzorce 1 se mohou nechat reagovat s tetrahydridoboritanem sodným, čímž se získají dioly obecného vzorce 6. Dioly obecného vzorce 6 se mohou nechat reagovat s methanuslfony(chloridem nebo para-toluensulfonylchloridem, čímž se získají bis sulfonáty obecného vzorce 7. Bis sulfonáty obecného vzorce 7 se mohou nechat reagovat s azidem sodným a pak mohou být hydrogenovaný v přítomnosti platiny jako katalyzátoru, např. oxid platičitý, čímž se získají aminy obecného vzorce 8, Aminy obecného vzorce 8 se mohou nechat reagovat s dusík chránící skupinou, např. anhydridem trifluoroctové kyseliny, a pak s hydridem sodným k uzavření kruhu, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 5.

Alternativním způsobem se bis sulfonáty obecného vzorce 7 mohou nechat reagovat s aminy, např. benzylamin, čímž se získají bicyklické aminy obecného vzorce 5.

-37CZ 302038 B6

Schéma 3

Oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrroly obecného vzorce 10, kde P] a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 3.

l//-Pyrrol-2,5—dion se může nechat reagovat s;V-benzyl-A-(methoxymethyl)-yV-[(trimethylsilyl)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá 5-benzyltetrahydropyrrolo[3,4-e]pyrrol-l,3(2//,3a//}-dion. Tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol se může nechat reagovat s tetrahydridohlinitanem lithným, čímž se získají oktahydropyrrolo[3,4-€^,]pyrroly obecného vzorce 10.

io

Oktahydropyrrolo[3,2-ů]pyrroly obecného vzorce 11, kde P) a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999).

Oktahydropyrrolo[3,4-/]pyrroly obecného vzorce 12, kde Pi a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Kope a Shen, J?íC£(1956) 78, 5916-5920).

(15)

LAH (14)

Pí = Bn P_Z = H

Oktahydra-l/ř-pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce 14, kde P_t a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 4. l//-Pyrrolo[3,4_c]pyridin-l,3(2//)-dion, komerčně dostupný, se může nechat reagovat s bází a dusík chránící skupinou, např. benzylbromidern, a pak nechat reagovat s tranzitním kovem jako katalyzátorem, např. platinou, platina na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získá 2-benzylhexahydro-l/ř~pyrrolo[3,4-c]pyridin-l,3(2í/)-dion. Dion se pak může nechat reagovat s redukčním činidlem, např. tetrahydridohlinitanem lithným, Čímž se získají oktahydro-l//pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce 14.

Oktahydro-1//—pyrrolo [3,4-6] pyridiny obecného vzorce 15, kde P| a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (EP 0603887 A2).

-38CZ 302038 B6

Schéma 5

08)

Oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-ó]pyridiny obecného vzorce 16, kde Pj a P₂ jsou nezávisle vybrány 5 z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 5. 1//-Pyrrolo[3,2-Z>]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc.

(1948) 198), se může nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, např. benzylbromidem nebo di-Zerc-butyldikarbonátem, čímž se získají TV-chráněné pyrrolopyridiny, které se pak mohou nechat reagovat s platinou jako katalyzátorem, např. platina na aktivním uhlí, pod atmosférou io vodíku, čímž se získají oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-á]pyridiny obecného vzorce 16. \HPyrrolo[3,2-c]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron (1993) 49(4),

2885-2914) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše, Čímž se získají oktahydrolZř_pyrrolo[3,2-c]pyridiny obecného vzorce 17. l7/-Pyrrolo[2,3-c]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Synthesis (1996) 877-882) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridiny obecného vzorce 18.

Schéma 6

(22) F*i = Bn

Dekahydropyrrolo[2,3-c]azepiny obecného vzorce 20, kde Pi a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. Benzyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-177-indol-l-karboxylát, připravený podle způsobu publikovaného v (Ronn a Andrsson, Tetrahedron Lett., (1995) 36 (42) 7749-7752), se může nechat reagovat s ozonem a methy Isulfidem, čímž se získá dialdehyd, který se může nechat reagovat s aminy, např. benzy lam i nem v přítomnosti kyseliny octové a kyanotrihydridoboritanem sodným, čímž se získají dekahydropyrrolo[2,3-c]azepiny obecného vzorce 20.

-39CZ 302038 B6

Dekahydropyrrolo[3,4-c]azepiny obecného vzorce 22, kde Pj a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. l,5,6,7-Tetrahydro-2//-azepin-2-on, připravený podle způsobu publikovaného v (Reimschuessel a Pascal, JOC (1969) 34 (4) 959-963), se může nechat reagovat s dusík chránícím činidlem a pak nechat reagovat s AU3enzyl-;V-(methoxymethyl)-yV-[(trimethylsilyl)íTiethyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá oktahydropyrrolo[3,4~c]azepinony obecného vzorce 21.

Oktahydropyrrolo[3,4-c]azepinony obecného vzorce 21 se mohou nechat reagovat s redukčním činidlem, např. tetrahydridohlinitanem lithným, čímž se získají dekahydropyrrolo[3,4-c]azepiny obecného vzorce 22.

Schéma 7

1) Pd/CaCO₃, H2 n

2) P₂Clnebo(P₂)20

PVC, h₂ 'W(25) (26)

Bicyklické diaminy obecného vzorce 26, 28 a 30, kde P| a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 7. [2,7]Naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et al., Synthesis (1999) 2, 306311) se může nechat reagovat s palladiem, např. palladiem na uhličitanu vápenatém, pod atmosférou vodíku podle způsobu publikovaného v (Chem. Pharm. Bull., (1958) 6, 408) a pak nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, čímž se získají tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce 25. Tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce 25 mohou být dále redukovány platinou na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 26.

[2,6]Naftyridin a [l,6]naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et al., Synthesis (1999) 2, 306-311;) mohou být zpracovávány podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 28, resp. obecného vzorce 30.

-40CZ 302038 B6

Schéma 8

(33)

Bicykl ické diaminy obecného vzorce 23, kde P₂ je dusík chránící skupina, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Org. Mass Spectrum, (1984) 19 (9), 459-460). Amino(45 hydroxyfenyl)octová kyselina, zakoupená z komerčních zdrojů, se může nechat reagovat s Raneyovým niklem a zahřívat se, čímž se získá amino-(4-hydroxycyklohexyI)octová kyselina. Amino-(4-hydroxycyklohexyl)octová kyselina se může nechat reagovat s benzoylchloridem a pak exidovat Jonsovým činidlem, čímž se získá (benzoylamínoX4-oxocyklohexyl)octová kyselina. (Benzoylamino)(4-oxocyklohexyl)octová kyselina se může podrobit Beckmannovu io presmyku pomocí hydroxylaminu a sulfonylchloridu, např. feny Isulfony Ichlorid, čímž se získá (benzoylamino)(7-oxo-4-azepanyl)octová kyselina. (Benzoylamino)(7-oxo-4-azepanyl)octová kyselina se může nechat reagovat s koncentrovanou HCI a zahřívat, čímž se získá 2-amino-3(2-aminoethyl)hexandiová kyselina. 2-Amino-3-(2-aminoethyl)hexandiová kyselina se může destilovat při 180 - 200 °C/0,l torru (13,3 Pa), čímž se získá oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion.

Oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion se může nechat reagovat s tetrahydridohlinitanem lithným a může být zavedena jedna dusík chránící skupina pomocí činidla, např. acetylchlorid/anhydrid octové kyseliny, di-fórc-butyldikarbonát, benzyloxykarbonylchlorid nebo benzylbromid, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 32. Bicyklické aminy obecného vzorce 33, kde P_t a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Frydman, et aí, JOC (1971) 36 (3), 450-454.

-41 CZ 302038 B6

Schéma 9 (35)

XR-, (36)

X = I, Br, OTf

2'Ňxp Et₃N, PhMe, reflux ² nebo

Pd(0), BINAP, NaOtBu νχΐ (37)

1) odstranění chránící skupiny chránící skupiny A

2) XR₉nebo(R_g)₂O R^N ^lp₂ báze B

X ~ I, Br, Cl (₃gj

R₉

Bicyklické diaminy obecného vzorce 38, kde A, Β, Y, Z, Ri a R₉ jsou definovány v obecném vzorci II - IX, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 9. Bicyklické diaminy obecné5 ho vzorce 35 ze schémat 1-8, kde P₂ je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s heterocyklickým halogen idem obecného vzorce 36 a bází, např, triethy lam inem, Čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Alternativním způsobem se bicyklické diaminy obecného vzorce 35 mohou nechat reagovat s heterocyklickým i halogenidy obecného vzorce 36, palladiem jako katalyzátorem, BINAP a bází, např. íerc-butoxidem sodným podle způsobu publikovaného ve io (Wagaw and Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Ze sloučenin obecného vzorce 37 mohou být odstraněny chránící skupiny a pak případně se nechat reagovat s alkylačním nebo acylačním činidlem, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 38.

Může být výhodné ovlivnit transformaci substituentů R3, R4 a R5 definovaných v obecném vzorci II, po kopulaci substituentu R) na bicyklický diamin. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být dále transformovány na další jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tyto transformace zahrnují Stilleho, Suzukiho, Heckovy a Hegishiho kopulační reakce, kde všechny jsou dobře známy v oboru organické chemie. Ve schématech 10 až 12 jsou uvedeny reprezentativní způsoby takových transformací sloučenin podle předloženého vynálezu na jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu.

-42CZ 302038 B6

Schéma 10 (40) (40)

Br

Sloučeniny obecného vzorce 40, 42 a 46, kde A, B, Y, Z, R₃ a R4 jsou definovány v obecném vzorci II - IX, substituent R je alkylová skupina a substituent R' je arylová skupina nebo a heterocykl, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 10. Bicyklické diaminy obecného vzorce 35 ze schémat 1-8, kde P₂ je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s BlNAPem, palladiem jako katalyzátorem, Zere-butoxidem sodným a dibromheterocyklem, např, sloučenina obecného vzorce 39, čímž se získají bromidy obecného vzorce 40. Bromidy obecného vzorce 40 se mohou nechat reagovat s organolithným činidlem a trialkylcínchloridem, čímž se získají stannany obecného vzorce 41, které se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42. Bromidy obecného vzorce 40 se mohou také nechat reagovat s organolithným činidlem, trialkoxyborany a vodou, čímž se získají boronové kyseliny obecného vzorce 43. Boronové kyseliny obecného vzorce 43 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.

Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým i boronovými kyselinami (nebo arylovou skupinou nebo heterocyklickým i stannany), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.

Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a alkeny nebo alkyny, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 46.

Alternativní způsob funkcionalizace heterocyklů, definovaných jako substituent Ri v obecném vzorci II, které jsou kopulovány na bicyklické diaminy ze schématu 1 - 8, zahrnuje metalaci řízenou do polohy ortho podle způsobu publikovaného v (Gribbl et aí, Tetrahedron Lett., (1980)

-43CZ 302038 B6

21, 4137). Metalované látky mohou být zachyceny různými elektrofily, čímž se získají meziprodukty, které mohou být dále zpracovávány podle způsobů ze schémat 10 až 12.

Schéma 11

Pd(Ph₃P)₄

Zn(CN)_{2 (40}) -

(40)

1) RU

2) DMF

R = alkyl

Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10, mohou být dále zpracovávány na nitrily obecného vzorce 48. Nitrily obecného vzorce 48 mohou být podrobeny podmínkám, které jsou známé v oboru organické chemie, k získání karboxylových kyselin, esterů, amidů a aminomethylových sloučenin obecného vzorce 49. Aminomethylové sloučeniny obecného vzorce 49 se mohou nechat reagovat s trimethylsílylazidem podle způsobu publikovaného ve (Wittenberger a Donner, JOC (1993) 58, 4139), čímž se získají tetrazoly obecného vzorce 49.

Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se také mohou dále zpracovávat na aldehydy 15 obecného vzorce 50, které se mohou nechat reagovat s tetrabrommethanem, tri feny lfosfínem a butyllithiem podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett., (1972) 3769-3772), čímž se získají koncové alkyny obecného vzorce 51. Aldehydy obecného vzorce 50 se také mohou zpracovávat standardními způsoby na oximy, hydrazony, olefiny a mono- a di-substituované aminosloučeniny. K aldehydům obecného vzorce 50 se také mohou přidat Grignardova činidla, a tím získat sekundární alkoholy, které mohou být oxidovány na ketony.

Schéma 12

Pd(0), BINAP NaOtBu (40) -~-(Ph^ONH

Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se mohou nechat reagovat s difenylmethaniminem a pak nechat reagovat s kyselinou nebo nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminy obecného vzorce 54. Aminy obecného vzorce 54 mohou být spojeny acylací, sulfonací a/nebo alkylací známými způsoby z organické chemie. K připravení dalších sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být použity kombinace alky30 lácí, sulfonací, a acylací.

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.

-44CZ 302038 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 c/\-2-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyiTol-dihydrochlorid

Příklad IA c ív-5-benzyl tetrahy dropy rrolo [3,4-ť·] py rrol-1,3(2//,3 a//)-dion l//-Pyrrol-2,5-dion (8,0 g, 82 mmol) v dichlormethanu (220 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (0,93 g, 8,2 mmol), nechá reagovat s ;V-benzyl—;V15 (methoxymethyl)-7V-[(trimethylsilyl)methyl]aminem (26 g, 110 mmol), připraveným podle (Organic Synthesis (1988), 67, 133-135) v dichlormethanu (15 ml) po kapkách po dobu 30 minut. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje směsí ethylacetátu a hexanů (3:7, 50 ml), ochladí na teplotu 0 °C a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (5,86 g, 31% výtěžek).

MS (DCI/NHj) m/z 231 (M+H)\

Příklad 1B cís-2-benzyloktahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol

Suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (2,87 g, 76 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) se nechá po částech reagovat s produktem podle příkladu IA (5,80 g, 25 mmol). Smčs se zahřívá při refluxu po dobu 3,5 hodiny, ochladí v ledu a zháší přidáním dostatečného množství vody (2,9 ml), 15% NaOH (2,9 ml) a vody (8,7 ml). Směs se filtruje a pevné látky promyjí etherem (200 mí). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,59 g, 90% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 203 (M+H)⁺.

Příklad IC řerc-buty l-c/s-5-benzy Ihexahy dropyrrolo[3,4-c] py rrol-2( l H)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 1B (4,59 g, 23 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se nechá reagovat s di-íerc-butyl-dikarbonátem (5,2 g, 24 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexan:ethylacetát (7:3)), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,89 g, 71% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 303 (M+H)\

Příklad ID

Zerc-butyt-c«-hexahy dropy rrolo[3,4-c]pyrrol-2( l//)~karboxylát

Produkt podle příkladu IC (4,89 g, 16,2 mmol) v ethanolu (150 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,45 g) pří pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) přes noc. Katalyzátor se odstraní filtrací pres křemelinu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes malou vrstvu silikagelu etherem, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,01 g, 88% výtěžek). 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,75 (tn, 4H), 3,09 (m, 2H),

3,20 (br d, J = 11 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

-45CZ 302038 B6

Příklad 1E terc-buty l-c7s-5-(3-pyndyl)hexahydropyrroIo[3,4-c]pynOl-2(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (0,52 g, 2,45 mmol) v toluenu (30 ml) se koncentruje destilací pod atmosférou dusíku (101,3 kPa) na objem přibližně 20 ml. Roztok se ochladí na teplotu 35 °C a nechá reagovat s tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd₂(dba)₃) (45 mg, 0,049 mmol) dostupný u Alfa Aesar a 2,2'-bis(difenylfosFino)-l,r-binaftyl-(BrNAP) (75 mg, 0,12 mmol) dostupný u Strem Chemicals. Směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 10 minut a pak ochladí io na teplotu 35 °C. 7erc-butoxid sodný (371 mg, 3,86 mmol) a 3-brompyridin (426 mg, 2,70 mmol), oba od Aldrich Chemical Co., se přidají a směs se zahřívá na teplotu 85 °C pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a filtruje přes křemelinu a promyje ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá a červený olej, kteiý se čistí chromatografií (SiO₂, 6% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (0,62 g, 87% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad IF c/s-2-(3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4—c] pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 1E (310 mg, 1,07 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4—dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Roztok se koncent25 ruje za sníženého tlaku a zbylé pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (203 mg, 72% výtěžek). Teplota tání 250-252 °C (dec); ^]H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,57 (dd, J - 11,3 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 7,78 (m, IH), 7,83 (dd, J = 8,5 Hz, IH), 8,09 (d, J = 5 Hz, IH), 8,12 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro ChHi₅N₃«2HCI: C, 50,39; H, 6,54;

N, 16,03. Zjištěno: C, 50,25; Η, 6,36; N, 15,95.

Příklad 2 c/s-2-methyl-5—(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—cjpyrrol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 1E (200 mg, 0,69 mmol) se nechá reagovat s 8% kyselinou mravenčí (1,8 ml) a 37% formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 3 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná světle žlutá pevná látka se protřepá v 20% vodném roztoku KOH (5 ml) a extrahuje do ethylacetátu (2 x 20 ml). Organické fáze se spojí, suší (MgSO₄) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml), nechá reagovat s HCl/l,4-dioxanem (4M, 2 ml) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:20), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé, hygroskopické pevné látky. Teplota tání 207 až 209 °C; ’H NMR (volná báze, CDCt₃, 300 MHz) δ 2,35 (s, 3H), 2,48 (dd, J = 9,3 Hz, 2H), 2,72 (dd, J = 10,8 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,23 (dd, J- 10,3 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 6,90 (brd, J = 9 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 8,4 Hz, IH), 7,98 (d, J = 4 Hz, IH), 8,06 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₂Hi₇N₃*2HC1«0,8H₂O: C, 49,59; H, 7,14; N, 14,46. Zjištěno: C, 49,44; Η, 6,79; N, 14,29.

Příklad 3 c«-2-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-c]pyrrol-hydrochlorid

-46 CZ 302038 B6

Příklad 3A

Terč-buty 1-c is-5-( 6-chlor-3-py ridy l)hexahydropyrrolo [3,4-c Jpyrro 1-2(17/)-karboxy lát

Produkt podle příkladu ID (1,70 g, 8 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (2,11 g, 8,8 mmol) připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (1,18 g, 46% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 324,326 (M+H)⁺.

Příklad 3B c/5-2-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 3A (360 mg, 1,11 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žluté pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (2:1) po reakci s uhlím, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 69%, výtěžek). Teplota tání 230 až 236 °C (dec); *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,45 (dd, J - 9,3 Hz, IH), 7,52 (d, J = 9 Hz, IH), 7,90 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224/226 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnHi₄N₃CI*HCl: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno: C, 50,54; H, 5,86; N, 16,03.

Příklad 4 c/s-2-(6-chlor-3-pyridyl)“5-methyIoktahydropyTTolo[3,4-c]pyrrol-dÍhydrochlorid

Příklad 4A c/í-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl

Produkt podle příkladu 3A (207 mg, 0,64 mmol) se nechá reagovat s 88% kyselinou mravenčí (1,8 ml) a formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá při teplotě 95 °C po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:Et2NH, 94:5:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (135 mg, 88% výtěžek). (DCI/NH₃) m/z 238/240 (M+H)⁺.

Příklad 4B c/5'-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-č]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 3A (30 mg, 0,12 mmol) v ethylacetátu (2 ml) se nechá reagovat s přebytkem směsi HCI a 1,4-dioxanu (4M, 0,7 ml). Přidá se další ethylacetát (2 ml) a po několika minutách se pevné látky začnou oddělovat. Směs se ochladí v ledu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bílé pevné látky (25 mg, 64% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,92 & 2,96 (dvě s, 3H, endo a exo soli), 3,25 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,62 (m, 3H), 3,98 (m, IH), 7,48 (m, 2H), 7,89 (t, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₂H₁₆N₃C1»1,8 HCI: C, 47,51; H, 5,91; N, 13,85. Zjištěno: C, 47,88; H, 5,81; N, 13,68.

-47CZ 302038 B6

Příklad 5 c A-2-(3<h ino lyl)oktahy dropy rro lo[3,4_c]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 5A /erc-biityl-CM’-5—(3-chinolyí)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrTol-2(l//)-karboxylát io Produkt podle příkladu ID (250 mg, 1,18 mmol) a 3-bromchinolin (270 mg, 1,3 mmol), dostupný u Aldrich Chemical Co., se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (360 mg, 90% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 340 (M+H)⁺.

Příklad 5B cw-2-(3-chÍnoIyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyiTol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 5A (360 mg, 1,06 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (1:1, 20 ml) se 20 nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 68% výtěžek). Teplota tání > 260 °C; ^]H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,38 (m, 4H), 3,70 (m, 6H), 7,69 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,15 (br s, IH), 8,82 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₅H₁₇N₃»2HCl: C, 56,88; H, 6,28; N, 13,27. Zjištěno: C, 57,18; H, 6,11;N, 13,46.

Příklad 6 c/.v-2-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—c]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 6A terc-butyl-ctt-5-[5-(benzyloxy)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4“C|pyiTol-2(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (1,0 g, 4,7 mmol) a 3-(benzyloxy)-5-brompyridin (1,37 g, 5,2 mmol), připravený podle (US 5 733 912), se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (1,5 g, 81% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 396 (M+H)⁺.

Příklad 6B terí?-butyl-cí.s-5-(5-hydroxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l í/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 6A (1,3 g, 3,8 mmol) v 2-propanolu (100 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,65 g) a pak míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu

18 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje minimálním množstvím ethylacetátu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,76 g, 66% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,05 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 10,5 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 10,7 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 6,42 (t, J - 3 Hz, IH), 7,40 (d, J = 3 Hz, IH), 7,43 (d, J = 3 Hz, IH).

-48 CZ 302038 B6

Příklad 6C c«-2-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Jpyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 6B (150 mg, 0,49 mmol) ve směsi ethylacetátu a methanolu (1:2, 15 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 1 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak ochladí v ledu k dosažení úplné precipitace. Směs se filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (136 mg, 99% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,30 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 10,3 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 7,06 (t, J = 3 Hz, IH), 7,62 (d, J = 3 Hz, IH), 7,69 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 206 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

C,iHi₅N₃O2HC1»0,5 H₂O: C, 46,01; H, 6,32; N, 14,63. Zjištěno: C, 46,29; H, 6,49; N, 14,33.

Příklad 7 cjs-2-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Hí?]pyrrol-dÍhydrochlorid

Příklad 7A

3-brom-5-methoxypyrid in

Roztok methanolu (180 ml) se nechá po částech reagovat sodnými kuličkami (4,7 g, 0,20 mol), zahušťuje do sucha, azeotropuje s toluenem (100 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku. Meth25 oxid sodný v suchém DMF (130 ml) se nechá reagovat s 3,5-dibrompyridinem (32 g, 135 mmol), z Avocado Chemicals. Po zahřívání při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin se směs nalije do směsi ledu a vody (300 g) a filtruje. Filtrační koláč se suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (15,6 g, 62% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 188/190 (M+H)\

Příklad 7B

Zm?-butyl-cw-5-(5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 1D (300 g, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 7A (290 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (310 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 320 (M+H)⁺.

Příklad 7C

675-2-( 5-methoxy-3-pyridy l)oktahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol-d ihydrochlor id

Produkt podle příkladu 7B (310 mg, 0,97 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, 45 čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické látky (150 mg, 53% výtěžek).

'HNMR (CD3OD, 300MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,58 (dd, J= 10,3 Hz, 2H), 3,63 (m,4H), 4,00 (s, 3H), 7,21 (t, J = 3 Hz, IH), 7,78 (d, J = 3 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 220 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C[2H[7N₃O2*HCI: C, 49,33; H, 6,55; N, 14,38. Zjištěno: C, 49,06; H, 6,48; N, 14,19.

Příklad 8 c/5-2—(5—ethoxy-3-pyridy l)oktahy dropy rrolo [3,4—c] pyrrol-d ihy drochlor i d

-49 CZ 302038 B6

Příklad 8A

3-brom-5-ethoxy pyridin

Ethanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A, čímž se získá požadovaná sloučenina (69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 202/204 (M+H)⁺.

Příklad 8B 10

Zerc-butyl-c/5-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(177)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (600 mg, 2,8 mmol) a produkt podle příkladu 8A (625 mg, 3,1 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg,

64% výtěžek). MS (DCI/NHj) m/z 334 (M+H)⁺.

Příklad 8C ch-2-(5-ethoxy-3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 8B (600 mg, 1,8 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (3:1, 20 ml) se nechá reagovat se směsí HCl a 1,4—dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 1,5 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí v ledu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické látky (435 mg, 79% výtěžek). Teplota tání 226 až 227 °C; ^]HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,57 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,55 (dd, J = 10,3 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 3 Hz, IH), 7,78 (d, J = 3 Hz, IH), 7,84 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro Ci3H₎₉N3O»2HCl«0,5 H₂O: C, 49,53; H, 7,03; N, 13,33. Zjištěno: C, 49,37; H, 6,90; N, 13,35.

Příklad 9 semi(fumarát) c«-2-(5-propoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu

Příklad 9A

-brom-5-propoxypy r id i n n-Propanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 4 hodiny. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody, extrahuje ethyletherem a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany:ethylacetát, 8:2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 216/218 (M+H)⁺.

Příklad 9B /crc-butyl-e«-5-(5-propoxy-3-pyridyl)hexahydropyiTolo[3,4-c]pyrrol-2(lZ/)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 9A (333 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (300 mg, 27% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 348 (M+H)⁺.

-50CZ 302038 B6

Příklad 9C semi(fumarát) cřs-3-(5-propyloxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu

Produkt podle příkladu 9B (130 mg, 0,38 mmol) v ethylacetátu (8 ml) a ethanolu (2 ml) se nechá reagovat se směsí HCl a 1,4—dioxanu (4M, 1 ml, 1 mmol). Po 3 hodinovém zahřívání při refluxu se směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá hygroskopický olej, který se nanese na sílikagel a eluuje směsí CH2Cl2:EtOH:NH4OH (96:3:0,5), čímž se získá volná báze (70 mg), která se ve směsi ethylacetátu (8 ml) a methanolu (1 ml) nechá po kapkách reagovat s roztokem kyseliny fumarové (34 mg, 1 ekviv.) v methanolu (1,2 ml). Roztok se zředí diethyletherem a krystalizuje. Směs se filtruje a filtrační koláč suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (50 mg, 31% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) 6 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,68 (t,J = 3 Hz, IH), 7,62 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 248 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C_uH₂iN₃O*0,5 C4H4O4: C, 62,93; H, 7,59; N, 13,76. Zjištěno: C, 62,81; H, 7,57; N, 13,99.

Příklad 10 c/5-2-(6—chlor-5-methoxy-3-py r idy 1 )oktahy dropy rro 1 o [3,4-c]pyiTol—d i hydrochlorid

Příklad 10A

3-brom-5-hydroxypyridin

3-( Benzy loxy )-5-brompyridin (15,0 g, 56,8 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 733 912), ve směsi 30% HBr a octové kyseliny (200 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem (500 ml) a výsledná bílá pevná látka (12,9g) se izoluje filtrací. Pevné látky v methanolu (300 ml) se nechají reagovat s koncentrovaným NH4OH (50 ml). Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (9,8 g, 89 %). MS (DCI/NH3) m/z 174/176 (M+H)⁺.

Příklad 10B

5—brom—2—chlor—3—hydroxypy ridin

Produkt podle příkladu 10A (9,8 g, 56,3 mmol) se nechá reagovat svodným roztokem NaOCl (35 ml 10% roztoku), vodou (100 ml) a NaOH (2,40 g, 100 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, zháší kyselinou octovou (5 ml) a pak extrahuje ethylacetátem (500 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na SiO₂ (3% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (1 l,20g, 96 %). MS (DCI/NH3) m/z 208, 210 (M+H)⁺.

Příklad 10C

5-brom-2-chlor-3 -methoxy pyridin

Suspenze hydridu sodného (181 mg, 7,5 mmol) v suchém DMF (30 ml) a diethyletheru (6 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 10B (1,2 g, 5,8 mmol) v diethyletheru (5 ml). Po hodinovém míchání pří pokojové teplotě 30 minut se reakční směs nechá reagovat s roztokem

-51 CZ 302038 B6 jodmethanu (1,06 g, 7,5 mmol) v diethyletheru (3 ml) a v míchání se pokračuje o 30 minut déle. Reakce se zháší vodou (20 ml), extrahuje diethyletherem (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na SiO₂ (ethylacetát:hexan, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,83 g, 65% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 222/224/226 (M+H)\

Příklad 10D terc-butyl-cřs-5-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)karboxylát

Produkt podle příkladu ID (864 mg, 4,1 mmol) a produkt podle příkladu 10C (1,0 g, 4,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg,

34% výtěžek) MS (DC1/NH₃) m/z 354/356 (M+H)⁺.

Příklad 10E c is-2-( 6-ch lor-5-methoxy-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydroch lorid

Produkt podle příkladu 10D (480 mg, 1,36 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (325 mg, 73%). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,96 (d, J = 3 Hz,

IH), 7,47 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 254/256 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C|₂H₁₆N₃OC1«2HCI: C, 44,12; H, 5,55; N, 12,86. Zjištěno: C, 44,01; H, 5,69; N, 12,72.

Příklad 11 č7.v-2-( 6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4—c]pyrTol-dÍhydrochlorid

Příklad 11A

5-brom-2-hydroxy-3-methy 1 pyrid in

2-Amino-5-brom-3-methylpyridin (5,0 g, 26,7 mmol) v 2,6M H₂SO₄ (70 ml) se nechá reagovat s dusitanem sodným (5,0 g, 72,5 mmol) ve vodě (10 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrační koláč promyje studenou vodou. Filtrační koláč se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (4,2 g, 84% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 188/190 (M+H)*.

Příklad 11B

5-brom-2-ch lor-3 -methy Ipyrid i n

Produkt podle příkladu 11A (4,1 g, 221,8 mmol) v DMF (40 ml) se nechá reagovat s oxidchloridem fosforečným (10 g, 65,4 mmol) po kapkách pri teplotě 0 °C. Po 2 hodinách zahřívání pri teplotě 120 °C se směs ochladí a nalije do směsi ledu a vody. Směs se zalkalizuje NH₄OH, filtruje a filtrační koláč promyje ledovou vodou. Vzniklá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu s dichlormethanem a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé

-52CZ 302038 B6 pevné látky (3,48 g, 78% výtěžek): 'HNMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 7,70 (m, IH), 8,31 (d, J - 3 Hz, IH).

Příklad 11C

Zťrc-butyl-cw-5-{6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2( 1//)-1karboxylát io Produkt podle příkladu ID (320 mg, 1,5 mmol) a produkt podle příkladu 11B (340 mg, 1,7 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 37% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Přikladl ID cis-2-( 6-ch lor-5-methy 1-3—pyridy l)oktahydropy rrolo [3,4—c] pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 11C (190 mg, 0,56 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, 20 čímž se získá, po krystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (135 mg, 77% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,42 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,46 (br s, IH), 7,78 (br d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₂H_I6N₃Ck2 HCI: C, 46,40; H, 5,84; N, 13,53. Zjištěno: C, 46,55; H, 5,93; N, 13,54.

Příklad 12 cřs-2-[ 5-(2,2,2-trifluorethoxy )-3-pyridyl]oktahy dropy rrolo [3,4-c] pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 12A

3-brom-5-(2,2,2-trifl uorethoxy )pyridin 35

2,2,2-Trifluorethanol a 3,5-díbrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 20 hodin při 100 °C. Reakce se zháší nalitím do směsi ledu a vody, extrahuje ethyletherem a koncentruje. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany: ethy lacetát, 8:2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (70% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 256/258 (M+H)⁺.

Příklad 12B

Zerc-butyl-c/s—5-[ 5-(2,2,2-trifl uorethoxy )-3-pyridyl]hexahy dropy rrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)karboxylát

Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 12A (397 mg, 1,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg, 88% výtěžek).

Příklad 12C c’«-2-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridyl]oktahydrópyrrolo[3,4-€]pyrrol-dihydrochlorid

-53 CZ 302038 B6

Produkt podle příkladu 12B (480 mg, 1,24 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, čímž se získá, po krystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (240 mg, 54% výtěžek). Teplota tání 233 až 234 °C (dec); 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,63 (m, 6H), 4,85 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 3 Hz, IH), 7,89 (d, J - 3 Hz, IH), 7,97 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 288 (M+H/; Anal. vypočteno pro C,₃H₁₆N₃OF₃«2HC1: C, 43,35; H, 5,04; N, 11,67. Zjištěno: C, 43,27; H, 5,23; N, 11,46.

io Příklad 13 cm-5-(6—chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-hydrochlorid

Příklad 13A č/s-]-benzyl-5—(6—chlor-3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3,4—ójpyrrol c/5-l-Benzyloktahydropyrrolo[3,4-ό]pyrrol (500 mg, 2,48 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), a 2-chlor-5-jodpyridin (643 mg, 2,69 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett., (1993), 34, 7493-7496), se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky (508 mg, 65% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 314, 316 (M+H)⁺.

Příklad 13B c/5-7-(6-chlor-3-pyridyl)-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan

Produkt podle příkladu 13A (506 mg, 1,62 mmol) v chloroformu (10 ml) se nechá reagovat s 1-chlorethylchloroformiátem (Aldrich; 1,35 ml, 12,5 mmol) při pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se míchá s methanolem (10 ml) po dobu 60 hodin. Po koncentraci roztoku za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 95:5:0,5 CífC^MeOHiNILOH), čímž se získá poža35 dováná sloučenina ve formě oleje, který stáním ztuhne (222 mg, 61% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 224,226 (M+H/.

Příklad 13C c/s-5~(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-ů]pynOl-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 13B (202 mg, 0,906 mmol) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4-dioxanu (Aldrich; 4M, 240 μΙ, 0,96 mmol) podle způsobu z přikladu IF, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (151 mg, 64% výtěžek), 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,36 (m, IH), 3,37 (m, 6H), 3,86 (d, J = 12 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6 Hz, IH), 7,23 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 7,29 (d, J = 9 Hz, IH), 7,83 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (M+H/; Anal. vypočteno pro CnHuClN^HCl: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15, Zjištěno: C, 50,73; H, 5,86; N, 16,12.

Příklad 14 (3aA,6aÁ}5-<6-ehlor3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4- Ajpyrrol-dihydrochlorid

-54CZ 302038 B6

Příklad 14A ethy 1—{ [(1 /?]-1 —feny lethy lamí no} acetát

Ethyl-bromacetát (4,14 g; 24,8 mmol) se nechá reagovat s (/ř)-a-methylbenzy lamině m (3 g, 24,8 mmol) a ethyIdiizopropylaminem (3,2 g; 24,8 mmol) v toluenu (100 ml). Po 18 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí ziych lenou chromatografií (SiO₂, 20% ethylacetát/pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 63% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 208 (M+H)⁺.

io

Příklad 14B {[(l/?)]-l-fenylethylamino}octová kyselina

Produkt podle příkladu 14A (4,5 g; 15,6 mmol) ve vodě (100 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,7 g; 80% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 180 (M+H)\

Příklad 14C ethyl-cw-1—[(1 Λ)-1-feny lethy l]hexahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol-5( 1 //)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14B (27,5 g, 154 mmol) a ethylallyl-(2-oxoethyl)karbamát (26,3 g, 154 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), v toluenu (500 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku, Čímž se získá surový produkt (45 g) téměř jako směs diastereoizomerů (1:1), které se izolují zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi 30% ethylacetátu v pentanu.

Rychlejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rf = 0,42, pentanu:ethylacetát (3:7) 17 g, 38% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (/?, Λ) rentgenovou d i frakcí podle způsobu z příkladu 14E. MS (DCI/NH₃) m/z 289 (M+H)⁺.

Pomalejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rf = 0,21, pentan:ethylacetát (3:7) 17,8 g, 40% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (S, S) rentgenovou difrakcí podle způsobu z příkladu 15B. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)⁺.

Příklad 14D (3a/ř,6a/ř)-1 -[(1R)-1 -fenylethyl]oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol

Rychlejší diastereomer podle příkladu 14C (17 g, 59,0 mmol) v kyselině chlorovodíkové (12N, 200 ml) se zahřívá v olejové lázni při teplotě 120 °C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu 20 °C a koncentruje za sníženého tlaku k odstranění přebytku HCl. Zbytek se vytřepá v 10% Na₂CO₃ (100 ml) a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší (Na₂CO₃) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, eluuje směsí

CH2Cl₂:MeOH:NH4OH; 90:10:1), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,4 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)⁺.

-55 CZ 302038 B6

Příklad 14E (3a/?,6a/?)-5-[(4—nitrofenyl)sulfonyl]-l-[(l/ř)-l-fenylethyloktahydropynOlo[3,4-6]pyrrol

Produkt podle příkladu 14D se zpracovává podle způsobu z příkladu 15B, čímž se získá požadovaná sloučenina. Absolutní konfigurace se stanoví (Λ, Jt) rentgenovou strukturní analýzou podle způsobu z příkladu 15B.

io Příklad 14F (3 a/?,6aÁ>-1 -[(l /?)-1 -feny lethy l]-5-(trifluoracetyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol

Produkt podle příkladu I4D (11,3 g, 52 mmol) a triethylamin (6,8 g, 68 mmol) v bezvodém THF 15 (200 ml) při teplotě 0 až 5 °C se nechá po kapkách reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny (25,2 g, 63 mmol). Reakční směs se přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. THF se odstraní za sníženého tlaku a odstraní CH₂C1₂ (200 ml), Methylenchlorid se promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, mobilní fází 5-15% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (13,7 g,

84% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 313 (M+H)⁺.

Příklad 14G /crc-butyl-(3a/?,6aÁ)-5-(trífluoracetyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(277)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14F (11,2 g; 35,8 mmol) a di-Zerc-butyl-dikarbonát (8,58 g, 39,4 mmol) v methanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,6 g). Směs se míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při teplotě 25 °C po dobu 18 hodin. Po filtraci se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografíí (SiO₂, 2:1 ethyl acetát: hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě krystalické pevné látky (9,88 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 326 (M+NH₄)⁺.

Příklad 14H

Zerc-butyl-(3a/?,6a/č)-hexahydropynOlo[3,4—Z>]pyrrol-l(2//)“karboxylát

Produkt podle příkladu 14G (9,88 g, 32 mmol) v methanolu (200 ml) a vodě (40 ml) se nechá 40 reagovat s pevným uhličitanem draselným (4,86 g; 35 mmol). Po 18 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a nakonec toluenem (100 ml). Suchý prášek se míchá ve směsi 20% MeOH v CH₂C1₂ (100 ml), filtruje a filtrační koláč se promyje směsí 20% MeOH vCH₂Cl₂ (100 ml). Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. MS (DCI/NH3) m/z

213 (M+H)⁺.

Příklad 141 zcrc-butyl-(3a/?,6a/?)-5-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyiTol-l(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14H (2 g, 4,9 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (1,55 g, 6,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že se použije větší množství zcrc-butoxidu sodného (1,24g, 12,9 mmol). Surový produkt se čistí chromatografíí (SiO₂, 20%

-56CZ 302038 Β6 ethylacetát v pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 38% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)⁺.

Příklad 14J (3 a/?,6a/ř)-5-(6-ch lor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo [3,4-6]pyrro 1-dihydroch lorid

Produkt podle příkladu 141 (211 mg, 0,65 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s HCI v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (165 mg, 85% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,4 (m, 6H), 3,89 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J - 6 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 7,45 (d, J = 9 Hz, IH), 7,9 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CiiHi₄CIN₃*2HC1: C, 44,48; H, 5,39; N, 14,15. Zjištěno: C, 44,18; Η, 5,35; N, 14,05.

Příklad 15 (3 aS, 6aS)-5—(6-ch lor-3-pyridy 1 )oktahydropyrrolo[3,4—6] py rrol-d ihydrochlorid

Příklad 15A (3a5,6a.V)-l-[( 17?)-l-fenylethyl]oktahydropyiTolo[3,4—6]pyrrol

Pomalejší diastereomer podle příkladu 14C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14D, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,3 g, 76% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)⁺.

Příklad 15B (3a£,6aS)-5—[(4—nitrofeny l)sulfonyl]-1 -(1R)-1 -feny lethy l]oktahydropy rrolo[3,4-6] pyrrol

Produkt podle příkladu 15A (148 mg, 0,68 mmol) a triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s 4—nitrobenzensulfonylchloridem (166 mg, 0,75 mmol) v dichlormethanu (2 ml) v průběhu 1 minuty. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se směs zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje 5% NaHCOj (10 ml), solankou (10 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (270 mg, 98 %). Vhodné monokrystaly pro rentgenostruktumí analýzu se získají pomalým odpařováním z ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm. - 401,48, C20H23N3O4S, rozměry krystalu 0,60 x 0,10 x 0,10 mm, orthorhombická, P2,2,2i (#19), a = 0,54031 (5), b = 1,6168 (2), c = 2,2687 (2) nm, V=l,981 8 (3) nm³, Z=4, D_vyp = 1,345 g/crrf\ Krystalografická data byla získána při Mo Κ a záření (λ = 0,71069). Doladění struktury bylo provedeno metodou nej menších čtverců s plnou matricí 253 parametrů na 2005 reflexí s I > 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,117, Rw = 0,123.

Příklad 15C (3aS',6aS^ř)-l-[(l/ř)-l-fenylethyl]-5-(trifluoracetyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol

-57CZ 302038 Bó

Produkt podle příkladu 15A (11,3 g, 52 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14F, čímž se získá požadovaná sloučenina (1I,2g, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)\

Příklad 15D

Zerc-butyI-(3a5,6aS)-5-(trifluoracetyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l(2//)“karboxylát

Produkt podle příkladu 15C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14G, čímž se získá požado10 váná sloučenina (97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH₄)⁺.

Příklad 15E

Zerc-butyl-(3aiS',6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l (27/)~karboxylát

Produkt podle příkladu 15D se zpracovává podle způsobu z příkladu 14H, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 15F /m?-butyl-(3aS',6aS)-5-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l(2Z/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15E se zpracovává podle způsobu z příkladu 141, čímž se získá požadovaná sloučenina (49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)⁺.

Příklad 15G (3a5,6a5)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—6]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 15F se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (45% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,4 (m, 6H), 3,89 (d, J = 12 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 7,4 (m, 2H), 7,9 (d, J = 3 Hz, IH);

MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C„H₁₄CIN3*1,7 HCI: C, 46,19; H, 5,59; N, 14,69. Zjištěno: C, 46,27; H, 5,66; N, 14,70.

Příklad 16 cw-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-hydrochIorid

Příklad 16A /erc~butyR7s-l-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l//)-karboxylát /m?-Butyl^cz.s-hexahydropyrrolo[3,4-6]pynOl-5(l//)-karboxylát (550 mg, 2,60 mmol), 50 připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), a 2-chlor-5-jodpyridin (660 mg,

2,76 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pěny (750 mg, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)⁺.

-58CZ 302038 B6

Příklad 16B c/5-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-Z>]pyiTol

Produkt podle příkladu 16A (745 mg, 2,31 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Směs se míchá po dobu 5 minut, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Směs se odpařuje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 95:5:0,5 CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (384 mg, 74% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 224,226 (M+H)⁺,

Příklad 16C c/5—1 —(6—chlor—3—pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4—Z>]pyrrol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 16B (368 mg, 1,65 mmol) se nechá reagovat s roztokem HCl v 1,4—dioxanu (Aldrich; 4M, 0,43 ml, 1,72 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (300 mg, 70% výtěžek). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,02 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,33 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,69 (m, IH), 4,41 (td, J - 6,2 Hz, IH), 7,14 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 7,29 (d, J = 9 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (M+H)⁺; Anal, vypočteno pro ChH₁₄C1N₃»HC1: C, 50,78; H, 5,81; Ν, 16,15. Zjištěno: C, 50,88; Η, 5,78; Ν, 16,08.

Příklad 17 c/5-l-(6-chIor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 16C (114 mg, 0,44 mmol) v methanolu (3 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovat s kyanotrihydridoboritanem sodným (70 mg, 1,1 mmol) a formalinem (3 ml, 36 mmol). Po 16 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakce zháší vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje do dichlormethanu (3x10 ml). Organické extrakty se spojí a suší nad uhličitanem draselným. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 95:5:0,5 CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (80 mg, 77% výtěžek). Volná báze se pak nechá reagovat s roztokem HCl v 1,4-dioxanu (4M, 88 μί, 0,35 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (70 mg, 75% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,95 (s, 3H), 3,30-3,80 (brm, 7H), 4,43 (m, IH), 7,15 (dd, J= 8,3 Hz, IH), 7,29 (d, J = 8 Hz, IH), 7,74 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238, 240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₂Hi₆C1N₃»HC1: C, 52,57; H, 6,25; N, 15,33. Zjištěno: C, 52,59; H, 6,29; Ν, 15,26.

Příklad 18 bis(4-methylbenzensulfonát (l/?,5/?)-2-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2,03heptanu

Příklad 18A (2S,3S)-l-(/erc-butoxykarbonyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina

7ran5-3-hydroxy-(L)-prolin (10,0g, 76,3 mmol) v THF (50 ml) se nechá reagovat s hydroxidem sodným (3,36 g, 84 mmol) ve vodě (34 ml) pri pokojové teplotě. Po 10 minutách míchání se směs nechá po částech reagovat s di-řerc-butyl-dikarbonátem (16,63 g, 76,3 mmol). Po 10 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku, okyselí na

-59CZ 302038 B6 pH 2 - 3 nasyceným roztokem KHSO₄ (vodný) a extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí solankou (2x30 ml) a koncentrují, Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (12,3 g, 70 %). Teplota tání 156-157 °C.

Příklad 18B

Zerc-buty I—(2 7?, 3 2V)—3—hy droxy-2-( hydroxymethy 1 )pyrro 1 id inkarboxy lát io Produkt podle příkladu 18A (7,73 g, 33,5 mmol) v suchém THF (100 ml) se nechá po kapkách po dobu 10 minut reagovat s komplexem boran-methylsulfidu (10M v THF, 7,4 ml, 74 mmol). Roztok se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny, pak ochladí na teplotu 10 až 20 °C. Methanol se opatrně přidává při teplotě 10 až 20 °C, dokud nelze pozorovat zřetelné uvolňování vodíku. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a bílý zbytek se míchá s vodou (50 ml) po dobu 10 minut a pak extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 10 ml), suší (Na₂SO₄) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (7,24 g, 99% výtěžek), 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,82 (m, IH), 2,10 (m, IH), 3,45 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,30 (m, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 218 (M+H)⁺.

Příklad 18C

Zerc-butyl-(2/?,35)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pynOlidinkarboxy lát

Produkt podle příkladu 18B (4,6 g, 21,2 mmol) a triethylamin (9,0 g, 89,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při 0 °C se nechá v průběhu 20 minut reagovat s methansulfonylchloridem (4,9 ml, 63,5 mmol). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se směs zháší nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 mí). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 10 ml), suší (Na₂SO₄) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, hexany:ethylacetát 60:40), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (4,6 g, 58% výtěžek). 'HNMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,48 (brs, 9H), 2,28 (m, 2H), 3,05 (brs, 3H), 3,08 (brs, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,20-4,44 (m, 3H), 5,20 (m, IH); MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)⁺, 391 (M+NH4/.

Příklad 18D

Zerc-butyl-(l/?,5/ř)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát

Produkt podle příkladu 18C (4,5 g, 12 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (7,7 g, 36 mmol) a zahřívá při refluxu po dobu 20 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs odfiltruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO₂, hexany: ethyl acetát 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,4 g,

70% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60 až 3,75 (m, 4H), 3,98 (m, IH), 4,20 (m, IH), 7,20 až 7,42 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 289 (M+H)⁺.

Příklad 18E (17?,5A)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 18D (1,00 g, 3,4 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 12M HCI 55 (1 ml) a zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs

-60CZ 302038 B6 koncentruje za sníženého tlaku a pak azeotropuje z izopropylacetátu. Zbytek se čistí by rekrystalizací ze směsi izopropylacetátu a heptanu (1:1), čímž se získá bílá pevná látka (0,74 g, 84% výtěžek). ‘HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,20 (m, IH), 2,50 (m, IH), 3,90 (m, IH), 4,00 (m, IH), 4,26 (m, IH), 4,50 (m, IH), 4,76 (m, 3H), 5,10 (m, IH), 7,40- 7,60 (m, 5H);

MS (DCI/NH₃) m/z 189 (M+H)⁺.

Příklad 18F ίο (1 A,5A)-6-benzyl-2-(3-pyridy l)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 18E (260 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že k neutralizaci soli se použije větší množství terc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5,

Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26g, 98% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,50- 3,80 (m, 4H), 4,10 (m, IH), 4,50 (m, IH), 7,00 - 7,60 (m, 9H); MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)⁺.

Příklad 18G bis(4-methylbenzensulfonát) (l/ř,5/ř)-2-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Produkt podle příkladu 18F (0,26 g, 0,98 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10%

Pd/C (0,13 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs filtruje přes křemelinu za promytí ethanolem (2 x 10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek v izopropylalkoholu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (558 mg, 2,94 mmol). Směs se zahřívá, dokud se pevné látky nerozpustí, následně se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá po dobu 10 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (180mg, 44% výtěžek). ‘HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 2,45 (m, IH), 2,55 (m, IH), 3,70 (dd, J = 11, 8,3, 0 Hz, IH), 3,85 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,46 (dd, J= 11,8,5, 5 Hz, IH), 4,85 (tn, IH), 5,30 (t, 6,6 Hz, IH), 7,24 (d, J - 7,8 Hz, 4H), 6,98 (br d, J= 8,0 Hz, 4H), 7,84 (m, 2H), 8,15 (m, IH), 8,22 (m, IH); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C|₀H₁₃N₃*2 TsOH: C, 54,71; H, 5,70; N, 7,98. Zjištěno: C, 55,20;

H, 5,51; N, 7,58.

Příklad 19 40 bís(4-methylbenzensulfonát) (17ř,57?)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-2,6-diazabicykIo[3.2.0]heptanu

Příklad 19A

Zerc-butyl-{ 17ř,5/?)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát

Produkt podle příkladu 18D (1,25 g, 4,3 mmol) v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,25 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a promyje ethanolem (2x10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté oleje (0,85 g, 99% výtěžek). ‘H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 3H), 3,98 (m, 0,5H), 4,20 (m, 0,5H), 7,20 - 7,42 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)⁺.

-61 CZ 302038 B6

Příklad 19B

Zerc-butyl-(l/?,5/2)-6-{6-chlor-3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát

Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (288 mg, 1,2 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett., (1993), 34, 7493-7496), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26 g, 84% výtěžek). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,95 (m, 1Η), 2,20 (dd, J = 13,5, 6,1 Hz, IH), 3,62 (m, IH), 3,70 (dd, J= 8,5, 1,7 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 4,78 (brt, to J = 5,1 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, IH), 7,22 (dd, J - 8,5, 0,7 Hz, IH), 7,59 (d, J = 3,1 Hz,

1H); MS (DCI/NH₃) m/z 310/312 (M+H)⁺.

Příklad 19C b i s(4-methyl benzen sulfonát) (l/ř,5/?)-6-(6-chlor-3-pyrÍdyl)-2,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptanu

Produkt podle příkladu 19B (250 mg, 0,83 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (480 mg, 2,49 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin, ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se několikrát azeotropuje v izopropylacetátu (10 ml) a pak krystalizuje ze směsi izopropylacetátu a heptanu (1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,17 g, 37% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,00 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,45 (dd, J = 14,5, 6,0 Hz, 1H), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,98 (dd, J= 9,8, 2,2 Hz, IH), 4,15 (dd, J= 10,2, 2,3 Hz, IH), 4,58 (m, IH), 4,95 (m, IH), 7,09 (m, IH), 7,24 (d, J= 8,1 Hz, 4H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,68 (d, J= 3,3 Hz, IH), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 4H); MS (DCI/NH₃) m/z 210/212 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CioH₁₂N₃Cl»2TsOH: C, 52,02; H, 5,09; N, 7,58. Zjištěno: C, 52,00; H, 5,27; N, 7,45.

Příklad 20 bis(4-methylbenzensulfonát) (l/ř,5/ř)-6-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Příklad 20A

Zerc-butyl-(l/?,5/?)-6-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát

Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (190 mg, 1,2 mmol) se 40 zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,27 g, 99% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 1,95 (m, IH), 2,20 (dd, J = 13,0, 6,1 Hz,

IH), 3,62 (m, IH), 3,70 (dd, J- 8,1, 1,7 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 4,78 (brt, J = 6,8 Hz, IH), 6,90 (m, IH), 7,22 (ddd, J = 8,5, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,80 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,88 (dd, J = 4,7, 0,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 276 (M+H)⁺.

Příklad 20B bis(4-methylbenzensulfonát) (l/?,57?)-6-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Produkt podle příkladu 20A se zpracovává podle způsobu z příkladu 19C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,32 g, 62% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,49 (s, 6H), 2,50 (dd, J- 14,7, 6,0 Hz, IH), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,14 (m, IH), 4,34 (m, IH), 4,68 (m, IH), 5,10 (t, J = 5,0 Hz, IH), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 4H), 7,82

-62CZ 302038 B6 (m, 2H), 8,12 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CioHi₃N₃»2TsOH: C, 55,47; H, 5,63. Zjištěno: C, 55,81; H, 5,61.

Příklad 22 cw-6-(6-+:hlor-3-pyridyl)oktahydro-t//-pynOlo[3,4-ó]pyridin-dÍhydrochlorid

Příklad 22A

Zďrc-butyl-c/5-6-(6-chíor-3-pyridyl)oktahydro-12/-pyrrolo[3,4-Zř]pyridin-l-karboxylát /erc-Butyl-cí5-oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-l~karboxylát (374 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (EP 0603887 A2) a 5-brom-2-chlorpyridin (314 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett., (1998) 39, 2059-2062) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (273 mg, 49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Příklad 22B c/5-6-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-lZ/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-díhydrochlorid

Produkt podle příkladu 22A v methanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v etheru (IN, 4 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina (191 mg, 76% výtěžek). ^JHNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,85 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,88 (m, IH), 3,07 (m, IH), 3,32 - 3,58 (m, 4H), 3,70 (dd, J = 12,5 Hz, IH), 3,98 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 7,40 (d, J = 9 Hz, IH), 7,78 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro Ci2Hi₆C1N₃»2,1HC1: C, 45,86; H, 5,80; N, 13,37. Zjištěno: C, 45,53; H, 6,10; N, 12,99.

Příklad 23 í75-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-/)]pyridin-dihydrochlorid

Příklad 23A

Zerc-butyl-eri—6—(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrro1o[3,4- ó]pyridin-l-karboxy lát

Produkt podle příkladu 22A (232 mg, 1,03 mmol) a 3-brompyridin (162 mg, 1,03 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 70% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 304 (M+H)⁺.

Příklad 23B cřs-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyTrolo[3,4-Z?]pyridin—dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 23A v methanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v etheru (IN, 4 ml, 4 mmol) Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se

-63 CZ 302038 B6 získá požadovaná sloučenina (169 mg, 83% výtěžek). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 3,10 (m, IH), 3,34- 3,70 (m, 4H), 3,83 (dd, J = 12,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J “ 5 Hz, IH), 8,11 (d, J = 2 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 204 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

C₁₂H_i7N₃»2,l HCl: C, 51,50; H,6,88;N, 15,02. Zjištěno: C, 51,25; H,6,71;N, 14,91.

Příklad 24 io (3a7ř,6a/ř)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid

Příklad 24A /ru/7.s-butyl-(3a/?,6a/?)-5-(5,6—dichlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4—6] pyrrol-1 (27/)karboxylát

Produkt podle příkladu 14H a 2,3-dichlor-5-jodpyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 733 912), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina v 42% výtěžku. MS (DCI/NH₃) m/z 358/360/362 (M+H)\

Příklad 24B (3a72,6a/?>-5-{5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 24A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (65% výtěžek). 'HNMR(CD₃OD, 300 ΜΗζ)δ2,05 (m, IH), 2,35 (m, 1H),3,35 (m, 6H), 3,82 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6 Hz, IH), 7,35 (d, J- 3 Hz, IH), 7,8 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 258/260/262 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C_hHi₃C1₂N₃HCl-0,5 H₂O: C, 43,47; H, 4,93; N, 13,83. Zjištěno: C, 43,82; H, 4,86; N, 13,99.

Příklad 25 (3 aS,6aiS)-5-(5,6-d ic h lor-3-pyri dy 1 )oktahydropy rro lo [3,4-ů] pyrro l-hy droch Ior id

Příklad 25A

Zerc-butyl-(3a5,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-ů]pyrrol-l(27/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15E a 2,3-dichlor-5-jodpyridin, připravený podle způsobu publiko45 váného v (US 5 773 912), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1 (41% výtěžek), čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH₃) m/z 358/360/362 (M+H)⁺,

Příklad 25 B (3a5,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ůJpynOl-hydrochIorid

Produkt podle příkladu 25A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (78% výtěžek), *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,36 (m, 6H), 3,85 (dd, J= 12, 1,5 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6 Hz, IH), 7,35 (d, J= 3 Hz, IH), 7,8

-64CZ 302038 Β6 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 258/260/262 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnHnCy^HCl: C, 44,79; H, 4,75; N, 14,25. Zjištěno: C, 44,76; H, 4,79; N, 14,24.

Příklad 26 (3a5,6a5)-5-(6-chlor-5-methyl--3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ó]pynOl-hydrochlorid

Příklad 26A rerc-butyl-(3a5,6a5>-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-/ř]pynO 1-1(2//)karboxylát

Produkt podle příkladu 15E a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (41% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Příklad 26B (3aS',6a5)-5-(6-chlor-5-methyI-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrtol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 26A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (42% výtěžek). ^lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,95 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 7,55 (d, J = 3 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C12H_i6C1N₃.1,8 HCI: C, 47,46; H, 5,93; N, 13,84. Zjištěno: C, 47,24; H, 5,91; N, 13,69.

Příklad 27 (3aA,6a/?)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-hydroch lorid

Příklad 27A řerc-butyl-(3a/?,6a/í)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2//)karboxy lát

Produkt podle příkladu 14H a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridÍn se zpracovává podle způsobu z příkladu 1, čímž se získá požadovaná sloučenina (24% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)\

Příklad 27B (3aÁ,6aÁ )-5-( 6-chlor-5-methyl-3-pyndyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 27A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (40% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 7,52 (d, J = 3 Hz, IH), 7,82 (d, J= 3Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₂H₁₆C1N₃*1,75 HCI: C, 47,74; H, 5,96; N, 13,92. Zjištěno: C, 47,57; H, 5,89; N, 13,62.

-65 CZ 302038 B6

Příklad 28 (3aÁ,óaÁ)-5-(3pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 28A /erobuty l-(3 a/?,6a/ř)-5-(3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4—ó] pyrrol-1 (2//)-karboxy lát io Produkt podle příkladu 14H (800 mg, 1,96 mmol) a 3-brompyridín (400 mg, 2,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE (s modifikací: použijí se 2,1 ekviv. /erc-butoxidu sodného (390 mg, 4,1 mmol)). Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO₂, 4% MeOH v CH₂C1₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (400 mg, 70 %). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)\

Příklad 28B (3aÁ,6a/?)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 28A (400 mg, 1,38 mmol) v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4—dioxanu (4M, 4 ml). Po 2 hodinovém míchání pri teplotě 20 °C se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, 90:10:1 CH₂CI₂:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (208 mg). Volná báze v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml). Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, a tím se získá světle žlutá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bělavé pevné látky (253 mg, 70% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,11 (m, IH), 2,40 (dq, J = 14,8 Hz, IH), 3,4 (m, 3H), 3,53 (dd, J = 8,5 Hz, IH), 3,61 (m, IH), 3,71 (dd, J = 12,7 Hz,

IH), 3,99 (dd, J = 12,2 Hz, IH), 4,52 (brt, J = 7 Hz, IH), 7,85 (m, 2H), 8,13 (m, IH), 8,18 (br s, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnH^N^HCl-O^ H₂O: C, 49,71; H, 6,60; N, 15,81. Zjištěno: C, 49,80; H, 6,59; N, 15,64.

Příklad 29 (3a/?,6a/?)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 29A

Zercbutyl-(3aA.6íiÁ)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2H>karboxyl át

Produkt podle příkladu 14H (0,80 g, 1,96 mmol) a 3-brom-5-methoxypyridin (478 mg, 2,54 mmol) podle příkladu 7A se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE (s modifikací: použijí se 2,1 ekviv. /-butoxidu sodného (400 mg, 4,2 mmol)), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (0,62 g, 100% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 29B (3 aR, 6a/?)-5 -(5-methoxy-3-py ridyl)oktahydropy rro lo[3,4-/)]pyrrol—d i hydrochlorid

-66CZ 302038 Β6

Produkt podle příkladu 29A (260 mg, 1,96 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný žlutý olej se čistí zrychlenou chromatografií (89:10:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (210 mg). Volná báze se rozpustí v ethanolu (3 ml) a nechá reagovat s HC1 v 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 30 minutovém míchání se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (3:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (317 mg, 57% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,39 (dq, J = 13,7 Hz, IH), 3,35- 3,45 (m, 3H), 3,52 (dd, J = 7,5 Hz, IH), 3,61 (m, IH), 3,69 (m, IH), 3,96 (brd, J = 13 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,49 (br t, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 220 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₂H_I7N₃O*2,6 HC1: C, 45,89; H, 6,29; N, 13,38. Zjištěno: C, 46,02; H, 6,23; N, 13,49.

Příklad 30 (3a5,6a5)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyiTol-4-methylbenzensulfonát

Příklad 30A /erc-buty 1—(3 aS,6a5)-5-(3-pyridy l)hexahydropy rrolo[3,4-Z)]pyrrol-1 (27/)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 15E (0,71 g, 3,30 mmol) v toluenu (33 ml) se nechá reagovat stris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd₂(dba)₃, dostupný u Alfa Aesar) (61 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l, 1 -binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (83 mg, 0,10 mmol), 3-brompyridinem (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,58 g, 3,70 mmol) a /erc-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,54 g, 5,60 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,87 g, 91% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 30B (3aS,6a5)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrroM-methylbenzensulfonát

Produkt podle příkladu 30A (0,87 g, 3,0 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10% MeOH/CH₂Cl₂/l% NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,45 g, 79% výtěžek). Sůl se vytvoří smícháním s 4-methylbenzen sulfonovou kyselinou a krystalizaci ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:7). Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. ‘H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, IH), 2,38-2,42 (m, IH), 3,25-3,41 (m, 5H), 3,50 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, IH), 3,87 (dd, J= 3,0, 12,0 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 2,0, 11,0 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, IH), 7,96 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz, IH), 8,04 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnH_t5N₃.l,15 TsOH: C, 59,08; H, 6,30; N, 10,85. Zjištěno: C, 58,89; H, 6,41; N, 10,96.

Příklad 31

4-methylbenzensulfonát (3aS,6a5)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu

-67CZ 302038 B6

Příklad 31A

Zerc-butyl-(3a5,6a5)-5-(5-brom-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4—ó]pyrrol-l-(2//)—karboxy lát

Produkt podle příkladu 15E (0,56 g, 2,70 mmol) v toluenu (27 ml) se nechá reagovat s tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd₂(dba)₃, dostupný u Alfa Aesar) (50 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,r-binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (68 mg, 0,10 mmol), 3,5-dibrompyridinem (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,69 g, 2,90 mmol) a terc—butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,44 g, 4,60 mmol). Po io 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se reakční směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, 5% MeOH/CH₂CI₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,47 g, 47% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 368/370 (M+H)⁺.

Příklad 31B

4-methylbenzensulfonát (3a5,6aÓj-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4_ó]pyrrol

Produkt podle příkladu 31A (0,47 g, 1,30 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání pri pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, 10%MeOH/CH₂Cl₂/l%NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,32 g, 91% výtěžek). Sůl vznikne smícháním s 4—methylbenzensulfonovou kyselinou. Krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky. 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,98-2,14 (m, IH), 2,30-2,42 (m, IH), 3,25-3,52 (m, 6H), 3,85 (d, J = 15,0 Hz, IH), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,00 (d, J - 3,0, IH), 8,05 (d, J= 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 268/270 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CjiH,₄N₃Br»l,0 TsOH»l,0 EtOH: C, 49,38; H, 5,80; N, 8,64. Zjištěno: C, 49,60; H, 5,99;

N, 8,83.

Příklad 32

4-methylbenzensulfonát (3a5',6a5)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu

Příklad 32A

Zerc-butyl-(3a5,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyiTolo[3,4-ó]pyrrol-l-(2í/)karboxylát

Produkt podle příkladu 15E (0,549 g, 2,30 mmol) v toluenu (23 ml) se nechá reagovat s tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd₂(dba)₃, dostupný u Alfa Aesar) (43 mg, 0,10 mmol),

2,2'-bÍs(difenylfosfino)-l,r-binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (58 mg, 0,10 mmol), 3-brom-5-methoxypyridinem podle příkladu 7A (0,43 g, 2,30 mmol) a tercbutoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,38 g, 3,90 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, 5%

MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,42 g, 57% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)⁺.

-68 CZ 302038 B6

Příklad 32B

4-methylbenzensulfonát (3aS,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol

Produkt podle příkladu 32A (0,47 g, 1,50 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10%MeOH/CH₂Cl₂/l%NH₄OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,22 g, 63% výtěžek). Sůl vznikne smícháním s 4-methylbenzensulfonovou kyselinou. Krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky. ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,09-2,12 (m, IH), 2,30-2,42 (m, IH), 3,32-3,55 (m, 6H), 3,85-3,93 (m, 4H), 4,43 (t, J= 6,0 Hz, IH), 6,89 (d, J = 2,0Hz, IH), 7,70 (d, J-2,0 Hz, IH), 7,75 (d, 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 220 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

C₁₂H₇N₃O»l,0 TsOH.1,0 H₂O: C, 55,73; H, 6,65; N, 10,26. Zjištěno: C, 55,85; H, 6,89; N, 10,02.

Příklad 33 tri s(4—methy lbenzensulfonát) (cw)-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 33A l-íerc-butyl—4—ethy 1-3—oxo—1,4-piperidi ndi karboxy lát

Ethyl-l_benzyl-3-oxopiperidÍn-4-karboxylát-hydrochlorid (24,16 g, 81,1 mmol) v ethanolu (250 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (11,3 ml, 81,1 mmol), di-/erc-butyl-dikarbonátem (18,6g, 85,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g). Po 1 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 50 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje přes křemelinu a promývá ethanolem (2 x 20 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s diethyletherem (200 ml) a znovu filtruje a promývá diethyletherem (2x30 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (20,6 g, 94% výtěžek). ‘H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,32 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,48 (s,9H), 2,32-2,26 (m, 3H), 3,5 (t, 5,7Hz, IH), 4,0 (brs, IH), 4,24 (q, J= 6,9 Hz, 2H);

MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)⁺, 289 (Μ+ΝΗ4Λ

Příklad 33B

Zerc-butyl-3-hydroxy-4-(hydroxy methy l)-l-piperidinkarboxy lát

Produkt podle příkladu 33A (10,84 g, 40 mmol) v methanolu (200 ml) se nechá pomalu v průběhu 20 minut reagovat s tetrahydridoboritanem sodným (9,12 g, 240 mmol) pri teplotě 0 až 10 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (8,0 g, 86% výtěžek). ^lHNMR(CD₃OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,70- 1,50 (m,3H), 2,90 - 2,70 (m, 2H), 3,72 - 3,40 (m, 2H), 4,18-3,90 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/z 232 (M+H)⁺.

Příklad 33C terc-buty l-3-[(methy Isulfony l)oxy]-4-{ [(methy lsulfonyl)oxy]methvl}-l-piperidinkarboxy lát

-69CZ 302038 B6

Produkt podle příkladu 33B (8,0 g, 34,6 mmol) a triethylaminu (14,0 g, 138,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (6,7 ml, 86,5 mmol) při teplotě 0 °C, Po míchání při pokojové teplotě přes noc se reakce zháší nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x10 ml), suší (Na₂SO₄) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetát, 50:50), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (7,8 g, 58% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, IH), 3,08-3,20 (m, 6H), 3,90-4,60 (m, 7H); MS (DCI/NH₃) m/z405 (M+NH₄/.

io

Příklad 33D

Zívc-buty I-(cm)—8-benzy 1-3,8-díazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 33C (5,8 g, 15 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (4,8 g, 45 mmol). Po 20 hodinovém zahřívání při refluxu se směs nechá vychladnout na teplotu 25 °C a pak filtruje. Filtrát se koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetát, 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,73 g, 15% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 303 (M+H)⁺.

Příklad 33E

4-methylbenzensulfonát (cis)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 33D (0,30 g, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulionové kyseliny (0,57 g, 3 mmol). Po 1 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C po dobu se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje z izopropyl acetátu.

Příklad 33F (cw)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 33E a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E s výjimkou toho, že se použije větší množství Zerc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetát), 20:80, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,16 g, 57% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, 2H), 2,56 (m, IH),

3,00 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, IH), 3,60 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,70 (d, J = 12,5 Hz, IH),

3,55 (m, IH), 3,70 (m, IH), 7,04 (ddd, J = 8,8, 3,0, 1,3 Hz, IH), 7,17 (d,J = 4,8Hz, IH), 7,24 (m, 5H), 7,80 (dd, J= 4,7, 1,3 Hz, IH), 7,84 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 280 (M+H)⁺.

Příklad 33G tris(4-methylbenzensulfonát) (cw)-3-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo(4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 33F (150 mg, 0,54 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methyl benzen sulfonové kyseliny (0,25 g, 1,08 mmol) a 10% Pd/C (0,15 g). Po 20 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 60 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje pres křemelinu a promývá ethanolem (2x10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek azeotropuje z izopropanolu (10 ml).

Získaná pevná látka se krystalizuje ze směsi izopropanolu a izopropyl acetátu, čímž se získá poža-70CZ 302038 B6 dováná sloučenina (35,0 mg, výtěžek 9 %). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, IH), 2,40(s, 9H), 3,20 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,70 (dd,J= 11,8,3,0 Hz, 1H),3,85 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,46 (dd, J = 15,0, 3,0 Hz, IH), 4,00 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,95 (m, IH), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 7,70 (d, J - 8,0 Hz, 6H), 7,84 (dd, J - 9,0, 5,7 Hz, IH), 8,00 (ddd, J = 9,3, 3,3, 1,2 Hz, IH), 8,10 (d, J = 5,4 Hz, IH), 8,30 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C]iHi₅N₃*3 TsOH: C, 54,45; H, 5,57; N, 5,95. Zjištěno: C, 54,10; H, 5,79; N, 5,58.

Příklad 35

Dihydrochlorid (3a/?,6a/?)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3,4-ó]pyrrol-hydrochloridu

Příklad 35A terc-buty l-(3a/?,6a/?)-5-{ 5-[(trimethylsilyl)ethynyl]-3-pyridyl} hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-1 (2//)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 36A (980 mg, 2,66 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem (0,73 ml, 5,2 mmol) v suchém DMF (15 ml) v přítomnosti PdCl₂(Ph₃P)2 (93,4 mg, 0,133 mmol), jodidu měďného (25,3 mg, 0,133 mmol) a triethylaminu (1,0 g, 9,9 mmol) při teplotě 56 až 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, suší (MgSO₄), filtrují a filtrát odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiÓ₂, ethylacetát:hexany, 1:9), čímž se získá požadovaná sloučenina (550 mg, 55% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 386 (M+H)\

Příklad 35B

Zerc-butyl-(3a7?,6a/?)“5-(5-ethynyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2H>karboxylát

Produkt podle příkladu 35A (550 mg, 1,42 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s tetrabutylamonium-fluoridem (4 ml, 4 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, 63% výtěžek).

Příklad 35C dihydrochlorid (3a/č,6a/?)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4_ů]pyrrol-hydrochloridu

Produkt podle příkladu 35B (280 mg, 0,89 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 94% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J= 12,1, 5 Hz, IH), 4,18 (s, IH), 4,45 (t, J = 6Hz, IH), 7,83 (m, IH), 8,18 (d, J - 3 Hz, IH), 8,25 (s, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 214 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₃Hi₅N₃*2HCl· 0,25 H₂O: C, 53,64; H, 5,80; N, 14,14. Zjištěno: C, 53,53; H, 6,06; N, 14,36.

-71 CZ 302038 B6

Příklad 36 (3 a/ř,6a/?)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo [3,4-6] pyrrol-d i hydrochlorid

Příklad 36A

Zerc-buty l-(3 a/?,6a/ř)-5-( 5-brom-3-pyri dy I )hexahydropy rro lo[3,4—6] pyrrol-1 (2//)~karboxy lát io Produkt podle příkladu 14H (910 mg, 4,3 mmol) a 3,5—dibrompyridin (1,0 g, 4,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (520 mg, 33% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 370 (M+H)\

Příklad 36B (3a7?,6a/ř)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—6] pyrrol-d i hydrochlorid

Produkt podle příkladu 36A (210 mg, 0,57 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (169 mg, 87% výtěžek). *HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ2,05 (m, IH), 2,35 (m, 1H),3,45 (m, 6H); 3,92 (dd, J= 12,1,5 Hz, 1H),4,45 (t, J - 6 Hz, IH), 7,95 (d, J = 3 Hz, IH), 8,18 (d, J = 3 Hz, IH), 8,32 (d, J = 1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 270 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,iH₁₄BrN₃»2HCl: C, 38,69; H, 4,69; N, 12,31. Zjištěno: C, 38,38; H, 4,73; N, 12,17.

Příklad 37

5-((3 a/ř,6a/ř)-hexahydropyrrol o [3,4-6] pyrrol-5 (1 Z/)ni kotinon itri 1

Příklad 37A

3—brom-5—kyanopyridin

Chlorid fosforečný (5 ml) se přidá do 5-bromnikotinamidu (2 g, 10 mmol, Avocado Research Chemicals, Ltd.) a směs se zahřívá k mírnému refluxu po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do ledu (100 g) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodným roztokem hydroxidu amonného a vody, suší (MgSO₄), filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexany, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,5 g, 82% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 184 (M+H)⁺.

Příklad 37B

Zerc-buty l-( 3 a/?,6a/?)-5-( 5-kyano-3-pyridy 1 )hexahy dropy rro lo [3,4—6 ] py rro 1-1 (2//)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 14H (1,7 g, 8 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridin (1,46 g, 8 mmol, podle 50 příkladu 37A) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, Čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 24% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (M+H)⁺.

-72CZ 302038 B6

Příklad 37C

5-((3 a/?, 6aA)-hexahy dropy rrolo [3,4—ájpyrro 1-5 (17/)-y l)n ikotinon itri 1-fiimarát

Produkt podle příkladu 37B (300 mg, 0,95 mmol) v ethanolu (8 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (2 ml, 8 mmol) po dobu 4 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze (100 mg, 42% výtěžek). Volná báze se rozpustí v 10% methanolu v diethyletheru (35 ml) a nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (65 mg, 0,56 mmol) v 10% methanolu v diethyletheru (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (154 mg, 83% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,90 (dd, J = 12,1, 5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,45 (m, IH), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, IH), 8,35 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 214 (M+H/; Anal. vypočteno pro CnHuN^RtC^: C, 58,12; H, 5,44; N, 16,95. Zjištěno: C, 58,20; H, 5,49; N, 17,00.

Příklad 38 bis(4-methylbenzensulfonát (c«)-3-(3-pyridy 1)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Příklad 38A benzyí-2,2-dimethoxyethylkarbamát

Benzyl-chloroformiát (231,3 g, 1,3 mol) se pomalu přidá do směsi dimethylacetalu aminoacetaldehydu (152,0 g, 1,3 mmol) v toluenu (750 ml) a vodného roztoku NaOH (72,8 g, 1,82 mol; v 375 ml vody) při teplotě 10 až 20 °C. Po přidání se směs míchá při pokojové teplotě v průběhu 4 hodin. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou (2 x 100 ml) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (281,5 g, 90% výtěžek). ‘HNMR (CDC1₄, 300 MHz) δ 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 6H), 4,37 (t, J = 6,0 Hz, IH), 5,11 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 257 (M+NH,/, 340 (M+H/.

Příklad 38B

Benzyl-allyl-(2,2-dimethoxyethyI)karbamát

Produkt podle příkladu 38A (281,0 g, 1,18 mmol) v suchém toluenu (1,0 L) se nechá reagovat s práškovými KOH (291,2 g, 5,20 mol) a triethylbenzylamonium-chloridem (4,4 g, 0,02 mol). Pak se po kapkách po dobu 1 hodiny při teplotě 20 až 30 °C přidává roztok allylbromidu (188,7 g, 1,56 mol) v toluenu (300 mi). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a pak se v průběhu 20 minut při teplotě 20 až 30 °C přidává voda (300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje toluenem (2 x 300 ml). Organické fáze se spojí, promyje solankou (2 x 100 ml), suší (K₂CO₃), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (315,6g, 96% výtěžek). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,32 (s, 3H), 3,37 (m, 5H), 3,97 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,50—4,40 (m, IH), 5,15 (m, 4H), 5,75 (m, IH), 7,23 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 297 (M+NH4/, 280 (M+H/.

Příklad 38C

Benzyl-allyl-(2-oxoethyl)karbamát

-73 CZ 302038 B6

Produkt podle příkladu 38B (314,0 g, 1,125 mol) se nechá reagovat s kyselinou mravenčí (88%, 350 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 15 hodin. Většina kyseliny mravenčí se odstraní koncentrací za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Extrakty se spojí a promývají solankou, dokud není pH = 6 až 7. Organická fáze se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (260,0 g, 99% výtěžek). ’H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 3,20 (m, IH), 3,97 (m, 2H), 4,10 (m, IH), 5,10 (m, 4H), 5,75 (m, IH), 7,45 (m, 5H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 234 (M+H)í

Příklad 38D

Benzy l-allyl[2-(hydroxyimino)ethyl]karbamát

Produkt podle příkladu 38C (260 g, 1,115 mol) v acetonitrilu (1,5 L) se nechá reagovat strihydrátem octanu sodného (170,6g, 4,41 mol, v 0,751 destilované vody) a hydrochloridem NH₂OH (98,0 g, 4,41 mol) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při pokojové teplotě v průběhu 20 hodin. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethylacetátem (2 x 750 ml). Spojené organické fáze se promývají solankou, dokud není pH = 7. Organická fáze se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (271 g, 98% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,94 (m, 2H), 3,98 (d, J = 5,5 Hz, IH), 4,17 (d, J = 4,4 Hz, IH), 5,30 (m, 4H), 5,60 (m, IH), 7,40 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/z 266 (M + NH₄)⁺, 249 (M+H)⁺.

Příklad 38E benzy lýc/5)-3-am i no-4-(hy droxy methy I)-1 -pyrrolidinkarboxylát

Roztok produktu podle příkladu 38D (240 g, 0,97 mol) v xylenu (1,01) se zahřívá při teplotě refluxu pod atmosférou dusíku v průběhu 10 hodin. Výsledný hnědý roztok se ochladí na teplotu 10 až 15 °C a pod atmosférou dusíku se přidá kyselina octová (1,0 1). Pomalu se přidá zinkový prášek (100 g, 1,54 mol) a šedá směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs se filtruje a do filtrátu se přidá voda (1,0 1). Filtrát se míchá po dobu 10 minut a hnědá organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se dobře promyje xyleny (4 x 400 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku na objem přibližně 200 ml. Tento zbytek se alkalizuje na pH 9 až 10 opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku Na₂CO₃. Precipitované bílé pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje CHCl₃ (3 x 600 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem Na₂CO₃ (2 x 50 ml) a suší nad bezvodým Na₂CO₃. Směs se filtruje přes malý sloupec křemeliny a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (145 g, 60% výtěžek). *HNMR (MeOH-d._b 300 MHz) δ 2,40 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 251 (M+H)⁺.

Příklad 38F benzy'l-(e/5)-3'-[Zerc-butoxy karbony l)amino-4-(hydroxy methy 1)-1-pyrrolidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 38E (7,0 g, 28 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% roztokem NaOH (vodný) (10 ml) a di-terc-butyl-dikarbonátem (10,9 g, 50 mmol) pri pokojové teplotě a míchá přes noc. Většina ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (2 x 20 ml) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (7,5 g, 77% výtěžek). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,50 (brs, 9H), 2,50 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,60 (m, 4H), 4,32 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+NH₄)⁺, 351 (M+H)⁺.

-74CZ 302038 B6

Příklad 38G benzy l-(c7s)-3-[(ferc-butoxykarbonyl)amino]-4-{[(inethylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pyrrolidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 38F (4,80 g, 13,7 mmol) v CH₂C1₂ (60 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (2,77 g, 27,4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě 5 minut, zchladí na teplotu -10 °C a pak nechá reagovat s methansulfonylchloridem (1,73 g, 15,1 mmol) v CH₂CI₂ (10 ml) po kapkách po dobu 10 minut. Výsledný hnědý roztok se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a zháší vodou (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (4,38 g, 75% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,80 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 3,42 (m, IH), 3,70 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,40 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH»)*, 429 (M+H)⁺.

Příklad 38H benzy l-(c/5)-3-amino-4-{[(methylsulfonyl)oxy]inethyl}-l-pynOlidinkarboxylát

Roztok produktu podle příkladu 38G (4,30 g, 10,0 mmol) vCH₂Cl₂ (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě v průběhu 1 hodiny. Směs se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje, který se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. ^lH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,05 (m, IH), 3,15 (s, 3H), 3,44 (m, IH), 3,85-3,62 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 4,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+NH₄)⁺, 329 (M+H)\

Příklad 381

3-benzy l-XcZsj-ó-terc-buty 1-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-3,6-dikarboxy lát

Produkt podle příkladu 38H v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem NaOH (~ 25 ml, pH > 10) při teplotě 60 °C po dobu 10 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak se nechá reagovat s di-terc-butyl-dikarbonátem (2,40 g, 11 mmol). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se těkavé látky odstraní za sníženého tlaku a vodný zbytek se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5:1, R_f 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 96% pro kroky 38H a 381). 'H NMR (MeOH-di, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,90 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 63. 4,4 Hz, IH), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 350 (M+NH,)*, 333 (M+H)⁺.

Přiklad 38J terc-butyl-(c/s)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 381 (2,3 g, 6,92 mmol) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (0,23 g) a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) po dobu 10 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (1,27 g, 92% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, J= 12,9, 3,7 Hz, IH), 2,64 (dd, J = 12,2, 5,7 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,05 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,24 (d, J = 12, 5 Hz, IH), 3,46

-75CZ 302038 B6 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,64 (dd, J= 6,1, 3,8 Hz, IH). MS (DCI/NH₃) m/z216 (M+NH₄)⁺, 199 (M+H)⁺.

Příklad 38K terc-butyl-(cw)-3-(3-pyrídyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se Čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, R_f 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 53% výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. 'H NMR (MeOH~d4, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 2,88 (m, IH), 3,00 (dd, J = 10,2, 6,5 Hz, IH), 3,25 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,82 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,97 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,84 (dd, J= 6,8, 4,1 Hz, IH), 7,30 (m, 2H), 7,82 (m, IH), 8,10 (m, IH). MS (DCI/NH₃) m/z 293 (M+NH₄)⁺, 276 (M+H)⁺.

Příklad 38L bis(4-methylbenzensulfonát) (czs)-3-(3-pyridy 1)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Produkt podle příkladu 38K (100 mg, 0,36 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (144 mg, 0,76 mmol) pri teplotě 80 °C a míchá po dobu 6 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí horkým methy 1-tercbutyl-etherem (20 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku pri teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (140 mg, 86% výtěžek). ^!H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,28 (dd, J - 10,9, 6,4 Hz, IH), 3,40 (dd, J= 12,9, 5,5 Hz, IH), 3,60 (m, IH), 3,78 (dd, J= 11,1, 5,0Hz, IH), 4,04 (d, J = 10,8 Hz, IH), 4,28 (d, J = 12,9 Hz, IH), 4,30 (m, IH), 5,14 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, IH), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,88 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 9,1, 2,7, 1,3 Hz, IH), 8,20 (d, J= 5,4 Hz, IH), 8,34 (d, J = 3,0 Hz, IH); m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C10H₁₃N₃.2,4 TsOH»H₂O: C, 53,07; H, 5,68; N, 6,93. Zjištěno: C, 52,99; H, 5,23; N, 6,62.

348896 Příklad 39 <cíj)~6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-ť]pyridin-dihydrochlorid

Příklad 39A

-am i n o-4-methy 1 py rid i n

2-Chlor-3-nitro-4 -methylpyridin (4,0 g, 23,2 mmol) v methanolu se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a bezvodým octanem sodným (2,14 g, 26 mmol) a míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,5 g, 100% výtěžek). MS (DC1/NH₃) m/z 109 (M+H)⁺,

Příklad 39B terc-b uty 1—4-methy 1-3-py ridy Ikarbamát

-76CZ 302038 B6

Produkt podle příkladu 39A (300 mg, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s bis(trimethylsilyl)amidem sodným (5,5 ml, ÍM roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě, poté se přidá di-íerc-butyl-dikarbonát (605 mg, 2,8 mmol). Směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 3 hodin a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, ethylacetát:hexany, 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (400 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)⁺.

Příklad 39C /erc-butyl 2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát

Produkt podle příkladu 39B (900 mg, 4,32 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplotu —40 °C a nechá reagovat s «-butyl lithiem (5,4 ml, 1,6M roztok v hexanu, 8,6 mmol) při teplotě ^10 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 2 hodin a pak se přidá Λ+V-dimethylformamid (0,2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, nalije do vody (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)⁺.

Příklad 39D ferc-butyl-1 //-pyrrolo [2,3-ť] pyridin-1-karboxy lát

Produkt podle příkladu 39C (1,5 g, 6,4 mmol) a triethylamin (1,6 g, 15,8 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (0,54 ml, 7 mmol). Po 18 hodinovém míchání pri pokojové teplotě, reakce zháší vodou (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,05 g, 79% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)⁺.

Příklad 39E

Zerc-butyl-2,3-dihydro-l/f-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát

Produkt podle příkladu 39D (360 mg, 1,65 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (750 mg) a míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) po dobu 3 dnů. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (240 mg, 64% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)⁺.

Příklad 39F

Zerc-butyl-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát

Produkt podle příkladu 39E (226 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (158 mg, 1,0 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 20% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 304 (M+H)⁺.

-77CZ 302038 B6

Příklad 39G <cí5>-6-( 3-py r i dyl)oktahydro-l//-pyrrolo [2,3-c]pyridin-dihydroch lorid

Produkt podle příkladu 39F (60 mg, 0,19 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (37 mg, 71% výtěžek). ^lH NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 1,70 (m, IH), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,65 (m, IH), 3,1^1,0 (m, 7H), 7,85 (dd, J - 9,6 Hz, IH), 8,18 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 8,42 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,2H₁₇N₃»2HC1: C, 52,12; H, 6,87; N, 15,20. Zjištěno: C, 51,87; H, 6,88; N, 15,04.

Příklad 40 (cis)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 40A benzy l-(cis)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 381 (1,0 g, 6,92 mmol) vCH₂C1₂ (5 ml) se nechá reagovat strifluoroctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek se zředí CHCI3 (50 ml). Hnědý chloroformový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (2 x 20 ml, pH = 8 - 9) a solankou (5 ml), suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,64 g, 97% výtěžek), který se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,80 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 6,4 Hz, 4,8 Hz, IH), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH₄)\ 233 (M+H)⁺.

Příklad 40B benzy l-(cis)-6-(3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 40A (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiÓ₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (130 mg, 42% výtěžek: ^lHNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,6 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)⁺.

Příklad 40C

6-(3-pyridyI)-3,6-diazabicyklo[3.2.03heptan

Produkt podle příkladu 40B (120 mg, 0,39 mmol) v MeOH (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (120 mg) a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (65 mg, 94% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,72 (dd, J = 12,6, 6,5 Hz, IH), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 7,5,

3.4 Hz, IH), 3,90 (t, J - 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J =6,1, 3,4 Hz, IH), 6,88 (ddd, J= 8,5, 3,1,

1.4 Hz, IH), 7,18 (dd, J - 8,4, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,0 Hz, IH). 7,83 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, IH); m/z 176 (M+H)\

-78CZ 302038 B6

Příklad 40D (cA)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 40C (65 mg, 0,37 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (46,4 mg, 0,4 mmol) ve směsi methanolu a izopropylacetátu (1:10 v/v, 20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se spojí filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (47 mg, 44% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 io (t, J='7,5Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J= 8,2, 2,7 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, J = 4,8, 1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₀H_l3N₃<,25C₄H₄O4*0,6H₂O: C, 54,41; H, 5,84; N, 12,69. Zjištěno:

C, 54,96; H, 5,50; N, 12,10.

Příklad 41 (c/v)-3-(6—chlor-3-pyridy 1)—3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 41A /čV6-butyl-(r/5)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, hexan:ethylacetát, 50:50, R_f0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 48% výtěžek): ^lHNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,90 (dd, J - 10,6, 4,1 Hz, IH), 3,00 (dd, J = 10,2, 6,4 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,77 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,92 (m, IH), 4,08 (m, IH), 7,26 (d, J = 1,7 Hz,

2H), 7,85 (t, J = 1,8 Hz, 1H); MS (DCI/NHj) m/z 329 (M+2_NH₄)\ 327 (M+NH,)'.

Příklad 41B (čm)-3-(6—ch lor-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2 .OJheptan

Produkt podle příkladu 41A (150 mg, 0,48 mmol) v CH₂CI₂ (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek se neutralizuje na pH = 9 s 5 % NaOH. Směs se extrahuje s CHC1₃ (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (90 mg, 90% výtěžek) NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,95 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, IH), 3,05 (dd, J = 10,2, 6,8 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,75 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,87 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,58 (dd, J = 6,8, 4,7 Hz, IH), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 229 (M+H)⁺. (M+2+NK,/, 227 (M+NFLt/.

Příklad 41C (c«)-3-(6-ch lor-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 41B (90 mg, 0,43 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (53,0 mg, 0,47 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (100,2 mg, 73% výtěžek). *HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,05 (dd, J = 10,1,5,1 Hz, IH), 3,15 (dd, J = 12,2, 5,1 Hz, lH),3,5O(m, 1H),3,75 (dd, J = 9,9, 5,8 Hz, IH), 3,90 (d, J = 10,5 Hz, IH),

4,16 (d, J = 12,2 Hz, IH), 4,46 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, IH), 5,00 (dd, J = 6,1, 5,7 Hz, IH), 6,68

-79CZ 302038 B6 (s, 2H), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J- 8,8, 2,7 Hz, IH), 7,96 (d, J= 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NHÚ m/z 229 (M+2+NH₄)\ 227 (M+NH₄)⁺. Anal. vypočteno pro C|₀H₁₂C1N₃*0,5C₄H₄04»0,5H20: C, 52,09; H, 5,46; N, 15,18. Zjištěno: C, 50,31; H, 4,920; N, 14,41.

Příklad 42 bis(4-methylbenzensulfonát) (cw)-3-(6-chlor-3-pyrÍdyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2.0]oktan

Příklad 42A terc-butyl~fc«)-3-(benzylamino)-4-(hydroxymethyl)- 1-piperidinkarboxylát

Benzylamin (17,8 g, 0,166 mol) a produkt podle příkladu 33A (41,0 g, 0,151 mol) v směsi kyseliny octové (27,3 g, 0,454 mol), Směs se míchá po dobu 18 hodin pri pokojové teplotě, pak se přidá voda (200 ml) a organická fáze se oddělí, suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olej (40 g), který se rozpustí v tetrahydrofuranu (300 ml) a nechá reagovat s LiAlH₄ (1M v THF, 121 ml, 121 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodina pak zháší opatrným přidáním Na₂SO₄-l 0H₂O. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (28,2 g, 58% výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

Příklad 42B

Zerc-butyl-(í?í.v)-3-amino-4-Thydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 42A (28,2 g, 0,088 mol) v ethanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a směs se míchá pod atmosférou vodíku pri teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (18,0 g, 89 %). MS (DCI/NH₃) m/z 231 (M+H)⁺.

Příklad 42C

Zerc-butyl-{c/5)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Roztok produktu podle příkladu 42B (ll,2g, 48,7 mmol) v triethylaminu (14,8 g, 146 mmol) aCH₂Cl₂ (500 mí) se nechají reagovat s 2-nitrobenzensulfonylchloridem (23,6 g, 107 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se protřepá v ethanolu (150 ml) a nechá reagovat s uhličitanem draselným (7,4 g, 53,6 mmol). Po 40hodinovém míchání při pokojové teplotě se pevné látky odstraní filtrací a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (6,1 g, 30% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 415 (M+NH₄)⁺.

Příklad 42D benzyKcw)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 42C (1,25 g, 3,2 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (20 ml) a roztok míchá pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se

-80CZ 302038 B6 koncentruje za sníženého tlaku a zbytek protřepá v 5% NaOH (10 ml) a pořádně extrahuje sCHCh (10 x 10 ml). Spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ (20 ml) a nechá reagovat s triethy laminem (0,26 g, 2,6 mmol) a benzyl chloroformiátem (0,41 g, 2,4 mmol) při teplotě 0°C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak promyje postupně s IN HCI (10 Ml) a nasyceným roztokem NaHCO₃ (10 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄), filtruje a Filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,71 g, 83% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 449 (M+NH)⁺.

Příklad 42E benzyl—(cw)-8-(terc-butoxykarbonyl)-3,8—diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 42D (3,1 g, 7,2 mmol) v DMF (25 ml) se nechá reagovat s K₂CO₃ (2,98 g, 21,6 mmol) a thiofenolem (0,95 g, 8,6 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se dále nechá reagovat s di-Zerc-butyl-dikarbonátem (3,14 g, 14,4 mmol) a míchá po další 4 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředí diethyletherem (100 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂, 3:97), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,45 g, 58% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)⁺.

Příklad 42F

Zerc-butyl-(cw)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát

Produkt podle příkladu 42E (190 mg, 0,50 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí a směs pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad 42G

Zerc-buty í-(c/j)-3-(6-ch Ior-3-py ridy l)-3,8-diazabicy klo [4.2.0]oktan-8-karboxy lát

Roztok produktu podle příkladu 42F (0,32 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,319 g, 1,70 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,22 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,29 g, 3,0 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin, Reakční směs se nalije do diethyletheru (150 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO₄ a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá žlutý olej (0,257 g, 53 %). MS (DCI/NH₃) m/z 324 (M+H)⁺.

Příklad 42H bis(4—methy lbenzensulfonát) (cžs)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 42G (0,25 g, 0,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10% methanol/CH2CI₂/l%NH₄OH), čímž se získá žlutý olej (0,185g) v 83% výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě žlutého pěnovitého oleje. 'HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,88-1,98 (m, IH), 2,04-2,19 (m, IH), 2,83-2,96 (m, IH), 3,21-3,48 (m, 4H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,25^1,33 (m, IH),

-81 CZ 302038 Β6

7,18-7,29 (m, 2H), 7,86 (d, J = 3,0 MHz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro CnH^NjCl·!^ TsoHl,2IPA: C, 55,18; H, 6,49; N, 7,60. Zjištěno: C, 55,07; H, 6,16; N, 7,23.

Příklad 43 (3a/?,6a/?}-5-(6-brom~5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol

Příklad 43A

Zerc-buty 1—(3 a/?,6a/?)-5-(6~brom-5-methoxy-3-py ri dy l)hexahydropy rrolo [3,4-ά] py rro 11 (2//)-karboxylát-hydrochÍondu

Produkt podle příkladu 29A (260 mg, 0,81 mmol) pří teplotě 0 až 5 °C v acetonitrilu (8 ml) se nechá reagovat s/V-bromsukcinimidem (215 mg, 1,2 mmol) předem ochlazeným na teplotu 0 až 5 °C v acetonitrilu (4 ml). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, díethylether:hexany 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)⁺.

Příklad 43B

Zerc-buty l-(3a/?,6aÁ )-5-( 6-brom-5-methoxy-3-py ridy l)hexahydropyrrolo[3,4—ójpyrrol-1 (2//)-karboxylát-hydroch lorid

Produkt podle příkladu 43 A (200 mg, 0,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (142,5 mg, 78% výtěžek). H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J = 12,1, 5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,95 (d, J - 3 Hz, IH), 7,55 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,₂Hi₆N₃OBr*l,75 HCI; C, 39,77; H, 4,90; N, 11,60, Zjištěno: C, 39,93; H, 5,01; N, 11,64.

Příklad 44 bis(4-methylbenzensulfonát) (cís)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 44A /erc-butyl-(czj)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 42C (2,5 g, 6,3 mmol) v DMF (50 ml) se nechá reagovat s K₂CO₃ (2,62 g, 18,9 mmol) a thiofenolem (0,84 g, 7,6 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Směs se nalije do diethyletheru (100 ml) a promyje solankou (4 x 50 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl2:NH₄OH, 5:94:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,40 g, 30% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad 44B /crc-butyl-(m)-8-(3pyridyl}~3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

- 82 CZ 302038 B6

Produkt podle příkladu 44A (0,090 g, 0,40 mmol) v toluenu (14 ml) se nechá reagovat s 3-brompyridinem (0,074 g, 0,50 mmol), Pd₂(dba)₃ (8,0 mg, 0,008 mmol), BINAP (11 mg, 0,010 mmol) a íerc-butoxidem sodným (0,70 g, 0,7 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, 5% MeOH/CH₂CI₂), čímž se získá žlutý oleje (99 %, 0,156 g). MS DCI/NH3) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 44C bis(4-methylbenzensulfonát) (c«)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0joktanu

Produkt podle příkladu 44B (0,15 g, 0,5 mmol) v díchlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, 10% methanol/CH₂Cl₂/l% NH₄OH), čímž se získá žlutý olej (0,09 g) v 99 % výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. ‘HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 2,0-2,10 (m, IH), 2,25-2,35 (m, IH), 2,93-3,07 (m, IH), 3,19-3,30 (m, IH), 3,38 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,53-3,67 (m, IH), 3,73 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,94 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, IH), 4,04 (m, IH), 4,60 (dt, J = 2,0, 5,0 Hz, IH), 7,71-7,85 (m, 2H), 8,14 (d, J= 3,0 Hz, IH), 8,18 (d, J= 9,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)'; Analyticky vypočteno pro C₂₅H₃iN₃S₂O₆*2,0EtOH: C, 55,66; H, 6,93; N, 6,71. Zjištěno: C, 55,43; H, 6,76; N, 6,39.

Příklad 45 bis(4-methylbenzensulfonát) (c/s)-8-(6-chlor-3-pyridyl}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 45 A /erc-butyl-(c/s)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 44A (0,391 g, 1,8 mmol) v toluenu (50 ml) (0,391 g, 1,8 mmol) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,388 g, 2,0 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,34 g, 0,04 mmol), BINAP (0,046 g, 0,010 mmol) a /erc-butoxidem sodným (0,30 g, 3,10 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do diethyletheru (125 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO₄ a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá žlutý olej (37 %, 0,215 g). MS (DCÍ/NH₃) m/z 324 (M+H)⁺.

Příklad 45B bis(4- methy lbenzen sulfonát) (cis )-8-( 6-chlor-3-py ridy l)-3,8-diazabicy klo[4.2.0] oktanu

Produkt podle příkladu 45A (0,215 g, 0,7 mmol) v díchlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (20 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SÍO₂, 10% methanol/CH₂Cl₂/l% NH₄OH), čímž se získá žlutý olej (0,100 g) v 67% výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonová) sůl se připraví ve formě žluté pěny. 'HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,81-1,98 (m, IH), 2,09-2,23 (m, IH), 2,67-2,80 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,17-3,27 (m, IH), 3,34-3,42 (m, IH), 3,68 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, IH), 3,72-3,84 (m, IH), 4,07-4,15 (m, IH), 7,05 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 7,22 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,68 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro C₂₅H₃oN₃S₂0₆Cl: C, 52,85; H, 5,32; N, 7,40. Zjištěno: C, 52,47; H, 5,38; N, 7,61.

-83 CZ 302038 B6

Příklad 46 (cis)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 46A benzy l-(czs)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát io Produkt podle příkladu 40A (0,8 g, 3,4 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin (0,98 g, 5,1 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, hexan:ethylacetát, 60:40, R_f 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,59 g, 51% výtěžek). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, J - 5,7, 3,7 Hz, ÍH), 5,10 (m, 2H),

6,90 (dd, J= 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J - 3,0 Hz, 1H), MS (DC1/NH₃) m/z 346 (M t-2-ϊ I)⁺, 344 (Μ l Ϊ I)⁺.

Příklad 46B

6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 46A (250 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 m) při pokojové teplotě a míchá po dobu 50 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:methanol:NH₃, H₂O, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (140 mg, 86% výtěžek). ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,54 (dd, J = 12,8, 3,4 Hz, IH), 2,74 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,16 (m, IH), 3,18 (d, J= 12,2 Hz, IH), 3,26 (d, J - 12,9 Hz, IH), 3,62 (dd, J = 7,7, 3,3 Hz, IH), 3,92 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, IH);

MS (DCI/NH₃) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+H)⁺.

Příklad 46C (cis)-6-(6-chlor-3-pyridyl}“3,6-diazabicykto[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 46B (130 mg, 0,62 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (78,4 mg, 0,70 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). 'HNMR (MeOH-dt, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,04 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,68 (s, IH), 7,20 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,65 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS(DCI/NH₃) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C_l0H₎₂ClN₃«10C₄H₄O₄: C, 51,62; H, 4,95; N, 12,90. Zjištěno: C, 51,40; H, 4,84; N, 12,65.

Příklad 47 (15,6/^)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2.Q]oktan-difumarát

Příklad 47A /erc-buty l-( 15,6^)-8-(6-chlor-3-pyridy 1)—3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxy lát

-84CZ 302038 B6

Produkt podle příkladu 61F (212 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, hexan: ethy lacetát, 60:40, Rf 0,45), čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 68% výtěžek), *H NMR (MeOH—d₄, 300 MHz) δ 1,30 (s, 5H), 1,45 (s, 4H), 1,90 (m, IH), 2,10 (m, IH), 2,94 (m, IH), 3,30-3,50 (m, IH), 3,68-3,88 (m, 4H), 4,10-4,30 (m, 2H), 6,96 (m, IH), 7,20 (m, IH), 7,58 (d, J = 3,1 Hz);

MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+2-NH4/, 324 (M+NH4/.

Příklad 47B (15,6/2)-8-/6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-difumarát

Produkt podle příkladu 47A (210 mg, 0,65 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) se nechá reagovat strifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek neutralizuje na pH - 9 pomocí 5% NaOH. Směs se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 40D, Čímž se získá požadovaná sloučenina (210 mg, 72% výtěžek). *HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,08 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,30 (m, IH), 3,50-3,68 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, IH), 3,88 (t, J - 7,5 Hz, IH), 4,38 (dt, J = 7,8, 2,4 Hz, IH),

6,70 (s, 4H), 7,14 (dd, J = 8,8 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8,8 Hz), 7,74 (d, J= 3,1 Hz, IH);

MS CI/NH3) m/z 226 (M+2+NH4/, 224 (M+NH4/. Anal. vypočteno pro

C₁₎H_I4C1N3.2,2C4H₄O4*1,1H₂O: C, 47,67; H, 5,05; N, 8,42. Zjištěno: C, 47,81; H, 4,35; N, 8,06.

Příklad 48 (1 Λ,ό,Τ)—8—(6—chlor-3-pyridyl)—3,8—diazabicyklo[4.2.0]oktan—fumarát

Příklad 48A íerc-butyl-(l/ř,65)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-dtazabicyklo[4,2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90C (0,310 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor35 5-brompyridinem (0,308 g, 1,60 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,28 g, 0,03 mmol), ΒΓΝΑΡ (0,038 g, 0,010 mmol) a terc-butoxidem sodným (0,246 g, 2,60 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá žlutý olej (69 %, 0,382 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H/.

Příklad 48B (1/ř,6S)-8-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Produkt podle příkladu 48A (0,33 g, 1,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂:NH4OH, 10:89:1), Čímž se získá bezbarvý olej (0,119 g) v 53% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, IH), 2,25-2,38 (m, IH), 2,81-2,93 (m, IH), 3,12-3,23 (m, IH), 3,27-3,35 (m, IH), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,76-3,89 (m, 2H), 4,35 (dt, J = 2,0, 10,0 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 7,27 (d, J = 12,0 Hz, IH), 7,32 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H/; Analyticky vypočteno pro Ci₁Hi₄N3Cl«l,2C₄H4O₄: C, 52,28; H, 5,22; N, 11,58.

Zjištěno: C, 52,08; H, 5,25; N, 11,51.

-85 CZ 302038 B6

Příklad 49 (17ř,65)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Příklad 49A terc-butyl-( 1R, 65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxy lát io Produkt podle příkladu 90B se zpracovává podle způsobů z příkladů 42D, 42E, a 42F, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad 49B terč butyl (1/ϊ,65) 3 (6 chlor 3 pyridyl} 3,8 diazabicyklo[4.2.0]oktan 8 karboxylát

Produkt podle příkladu 49A (0,265 g, 1,30 mmol) v toluenu (13 ml) se nechá reagovat s 2-chlor5-brompyridÍnem (0,263 g, 1,40 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,024 g, 0,03 mmol), BINAP (0,032 g,

0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,204 g, 2,10 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 3% MeOH/CH₂CI₂), čímž se získá bezbarvý olej (36 %, 0,182 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)⁺.

Příklad 49C (1 7?,65)-3-( 6-chlor-3-pyrídyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Produkt podle příkladu 49B (0,182 g, 0,60 mmol) v dichlormethanu (7,5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7,5 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,112 g) v 84% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. ^lHNMR (MeOH,

300 MHz) δ 1,97-2,09 (m, IH), 2,15-2,30 (m, IH), 3,09-3,23 (m, IH), 3,25-3,47 (m, IH), 3,51 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,81-3,98 (m, 3H), 4,12-4,22 (m, IH), 4,70 (dt, J = 3,0, 9,0 Hz, IH), 7,30 (d, J- 3,0, 12,0 Hz, IH), 7,38 (dd, J= 3,0, 9,9 Hz, IH), 7,98 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro CnH]4N3Cl*l,lC4H₄O₄»l,OIPA: C, 54,03; H, 6,31; N, 9,27. Zjištěno: C, 54,36; H, 5,82; N, 9,19.

Příklad 50

5-[(17ř,65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Příklad 50A

Zerc-butyK lÁ,65)-8-(5kyano-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90C (0,726 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,748 g, 4,10 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,063 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,56 g, 5,8 mmol) a zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za

-86CZ 302038 B6 sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá žlutý olej (21 %, 0,231 g). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (M+H)⁺.

Příklad 50B

5-((1/2,65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Produkt podle příkladu 50A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml), míchá pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Reakční směs se čistí chromatografíi (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,062 g) v 41% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. *HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, IH), 2,25-2,39 (m, IH), 2,85-2,97 (m, IH), 3,13-3,22 (m, IH), 3,35 (d, J = 2,0 Hz, IH), 3,53-3,62 (m, IH), 3,68 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, IH), 3,75 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz,

IH), 3,94 (t, J = 9,0 Hz, IH), 4,45 (dt, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, IH), 8,18 (d, J= 3,0 Hz, IH), 3,81 (d, J= 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro C^H^CVO^OCdUC^O^SC^O: C, 56,01; H, 5,52; N, 14,89. Zjištěno: C, 55,93; H, 5,37; N, 14,61.

Příklad 51

5-((3a/2,6a/2)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(l//)-yl)-2-bromnikotinonitril-fumarát

Příklad 51A tórc-buty l-(3 a/?, 6a/2 )-5-( 6-brom-5-kyano-3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-1 -(2//)karboxylát

Produkt podle příkladu 37B (380 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 0 až 5 °C se nechá reagovat s V-bromsukcinimidem (215 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (4 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 až 5 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 30 minut a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, ethylacetát:hexany 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (250 mg, 53% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 393 (M+H)⁺.

Příklad 51B

5—((3a/?,6a/Č)—hexahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol-5(l//)-yl)-2-bromnikotinonitriI-fumarát

Produkt podle příkladu 51A (250 mg, 0,63 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, CH₂Cl₂:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (180 mg, 90% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (242 mg, 96% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH),

3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,65 (s, 2H), 7,50 (d, J = 3 Hz,

IH), 8,05 (d, J= 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 294 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

-87 CZ 302038 B6

Příklad 52 (16—(3-pyr idy 1)-3,6—diazabicyklo[3.2.0 jheptan—fumarát

Příklad 52A (/?)—mandě lát benzyl-(c/.v)-2,2—dimethy Ihexahy dropy rro lo [3,4-r/][ 1,3]oxazin—6—(4//)-karboxylátu

Produkt podle příkladu 38E (140 g, 0,56 mmol) v suchém acetonu (150 ml) se nechá reagovat s 2-methoxy propenem (55 ml, 0,57 mol) při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v suchém acetonu (750 ml). Přidá se (A)-mandlová kyselina (85 g, 0,56 mol) a hnědý roztok se míchá pri pokojové teplotě po dobu

48 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (57,0 g, výtěžek 23 %). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) směs požadované sloučeniny a hydrolyzované sloučeniny (czs)-3-amino-4-hy droxy methy 1-Wbenzyl oxykarbony 1-pyrro lid iny l-(/ř)-mandelát δ 1,20-1,40 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 3,48-3,75 (m, 6H), 4,20 (m, IH), 5,10 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH₃) m/z 291 (M+H)⁺ (pro produkt podle příkladu 52A); 251 (M+H)⁺ (pro hydrolyzovaný produkt podle příkladu 52A).

Příklad 52B benzy 1-(35,45)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]—4—(hydroxymethyl)-1 -pyrrol idinkarboxy lát

Produkt podle příkladu 52A (56 g, 127 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H₂SO₄ (100 ml) pri pokojové teplotě a míchá po dobu 16 hodin. Směs se zalkalizuje na pH přibližně 10 pomocí 20% vodného roztoku NaOH (50 ml) a směs nechá reagovat s di-/-butyl—dikarbonátem (41,5 g, 190 mmol) v ethanolu (50 ml) 10 - 20 °C. Po 4 hodinovém míchání pri pokojové teplotě se ethanol odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (43,7 g, 98% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300

MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+H)\ 351 (M+H)⁺. Enantiomemí čistota požadované sloučeniny je > 99 % ee HPLC (podmínky HPLC: sloupec Chiracel AD; ethanol/hexany=20/80, rychlost průtoku, 1,0 ml/min; uv 215 nm; retenční čas požadované sloučeniny pro rychlejší izomer: 10,8 minut; retenční čas pro pomalejší izomer: 13,9 minut; odkaz JP 2000

026408).

Příklad 52C benzyl-(35,45)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino)-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pyrrolidinkar boxy lát

Produkt podle příkladu 52B (43,7 g, 125 mmol) a triethylamin (25,2 g, 250 mmol) v CH₂C1₂ (600 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (12,6 ml, 163 mmol) v průběhu 30 minut při teplotě -10 °C. Roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak zháší vodou (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje CH₂C1₂ (2 x 400 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml), suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (52,0 g, výtěžek 97%). 'HNMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,80 (m, IH), 3,08 (s, 3H),3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10

-88CZ 302038 B6 (m, IH), 4,40 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 5,16 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 446 (M+NH4/, 429 (M+H)⁺.

Příklad 52D benzy l-( 15,5 5>-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 52C (43,7 g, 125 mmol) v CH₂CI₂ (150 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (50 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethanolu (250 ml) a alkalizuje na pH přibližně 10 pomocí 10% vodného roztoku NaOH. Směs se zahřívá na teplotu 60 °C při teplotě 10 hodin. Reakce se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní většina ethanolu. Zbytek se extrahuje CHC1₃ (2 x 500 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (3 x 50 ml) a pak filtrují přes krátký sloupec křemeliny. Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (28,Og, 97 %), jenž se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. ^]H NMR (MeOH-di, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,82 (m, 3H), 4,55 (m, IH), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 250 (Μ+ΝΗ4Λ 233 (M+H)⁺.

Příklad 52E benzy l-( 15,55)-6-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂C1₂:methanol, 95:5, R_f 0,3), Čímž se získá požadovaná sloučenina (190mg, 61% výtěžek). ‘HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ3,24 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,64 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92-4,08 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,86 (d, J = 4,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 310 (M+H)⁺.

Příklad 52F (lA,55)-ó-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.03heptan

Produkt podle příkladu 52E (190 mg, 0,61 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (100 mg) pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého oleje (100mg, výtěžek 94 %). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,53 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, IH), 2,72 (dd, J = 12,5, 6,4 Hz, IH), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,88 (ddd, J = 8,4, 3,0, 1,3 Hz, IH), 7,18 (dd, J = 8,5, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d, 3,1 Hz, IH), 7,83 (dd, 4,7, 1,4 Hz, IH); m/z 176 (M+H)\

Příklad 52G (1 A,55}-ó-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt (100 mg, 0,57 mmol) podle příkladu 52F se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (120 mg, 73% výtěžek). ^lH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J= 7,8 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J - 8,2, 2,7, 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, J = 4,8,

-89CZ 302038 B6

1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C^hCIN^I,25C₄H₄O₄»0,3H₂O: C, 55,31; H, 5,76. Zjištěno: C, 54,97; H, 5,47.

Příklad 53 (17?,5S)-6-(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát io Příklad 53 A benzy 1-( 15,55)-6-( 5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát, R_f 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 47% výtěžek). 'iINMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, IH), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,64 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,95^1,10 (m, 3H), 4,75 (m, IH), 5,15 (m, 2H), 7,05 (t, J = 2,1 Hz, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 390 (M+2+H)⁺, 388 (M+H)⁺.

Příklad 53 B (172,55)-6-( 5-brom-3-pyridy 1 )-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan

Produkt podle příkladu 53A (180 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂C1₂:methanekNHíOH, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 69% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,94 (dd, J = 12,4, 3,3 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 12,2,

6,8 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,52 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,56 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,74 (dd, J = 8,2,

3,4 Hz, IH), 4,00 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 7,15 (t, J = 1,7 Hz, IH), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,96 (d, J - 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H)⁺, 254 (M+H)⁺.

Příklad 53C (1/?,55)-6—(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 53B (100 mg, 0,57 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle 40 způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (100 mg,

48% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, IH), 3,75 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,94 (m, IH), 6,30 (s, 2H), 7,22 (t, J = 2,3 Hz, IH), 7,84 (d, J= 2,3 Hz, IH), 8,04 (d, J= 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H)⁺, 254 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C|₀H)₂BrN₃*l,0C₄H₄O₄:

C, 45,42; H, 4,36; N, 11,35. Zjištěno: C, 45,50; H, 4,34; N, 10,22.

Příklad 54 (lÁ,5A)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-ťumarát

-90CZ 302038 B6

Příklad 54A (5)-mandelát benzy l-{c/5 )-2,2-dimethylhexahydropyrrolo[3,4-d][l,3]oxazin-6-(4//)-karboxylatu

Produkt podle příkladu 38E (110 g, 0,44 mol) v suchém acetonu (100 ml) se nechá reagovat s 2-methoxypropenem a (YHnandlovou kyselinou podle způsobu z příkladu 52A. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (48,0 g, výtěžek 25 %). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) směs požadované sloučeniny a hydrolyzovaná sloučenina (c«)-3-amino-4~hydroxymethyl-Y-benzyloxykarbonyl-pynolidinyl-(S)-niandelát δ 1,20 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 2,09 (s,2H), 3,30-3,75 (m, 7H), 4,10 (m, IH), 5,00 (s, IH), 5,10 (m, 2H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCí/NH₃) m/z 291 (M+H)⁺ (pro produkt podle příkladu 54A); 251 (M+H)⁺ (pro hydrolyzovaný produkt podle příkladu 54A).

Příklad 54B benzyl-(3/?,4/?)-3-[(rerc-butoxykarbonyl)amino]^k-(hydroxymethyl)-l“pyrrolidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 54A (6,2 g, 14 mmol) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H₂SO₄ po dobu 2 hodin, pak neutralizuje 20% vodným roztokem NaOH a nechá reagovat s di-/erc-butyl-dikarbonátem podle způsobu z příkladu 52B. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle žlutého oleje (4,4 g, výtěžek, 90 %). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 5,10 (s,2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NHJ*, 351 (M+H)⁺. Enantiomemí čistota požadované sloučeniny je 98 % ee podle HPLC (podmínky HPLC: sloupec Chiracel AD; ethanol/hexan = 20/80, rychlost průtoku, l,0nL/min; uv 215 nm; retenční čas pro rychlejší izomer: 10,8 minut; retenční čas pro požadovanou sloučeninu jako pomalejšího izomeru: 13,9 minut; odkaz: JP 2000 026408).

Příklad 54C benzy l~(3^,47?)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]^l-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pyrrolidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 54B (4,2 g, 12 mmol) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem podle způsobu z příkladu 38G. Požadovaná sloučenina se získá ve formě hnědého oleje (5,10 g, 99% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,80 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,16 (m, IH), 4,35 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH₄)⁺, 429 (M+H)⁺.

Příklad 54D benzy l-(l/ř, 55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 54C (5,10 g, 11,9 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 52D. Surový produkt se Čistí chromatografíí (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,91 g, 69% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,48 (m, IH), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH,)*, 233 (M+H)⁺.

-91 CZ 302038 B6

Příklad 54E benzy l-( 17?,5/ř)—6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor— 5-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, ethyl acetát: hexan, 50:50, Rf0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (120mg, 35% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,7, 3,7 Hz, IH), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 6,4, 3,9 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, ío J = 8,9, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz,

IH); MS (DCI/NH₃) m/z 346 (M+2+H)⁺, 344 (M+H)⁺.

Přiklad 54F (1S,57?> 6 (6 chlor 3 pyridyl)-3,6-4iazabicyklo[3.2.03hcptan

Produkt podle příkladu 54E (120 mg, 0,35 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:20 NH₄OH, 90:10:1, R_f 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, výtěžek 94%). ^lH NMR (MeOH-rLi, 300 MHz) δ 2,64 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,80 (dd, J = 12,5, 6,8 Hz, IH), 3,20 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 3,64 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92 (t, J= 8,2 Hz, IH), 4,68 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)⁺, 210 (M+H)⁺.

Příklad 54G (1 S,5/?)-6-(6-chlor-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 54F (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žluté pevné látky (95 mg, 90% výtěžek). 'HNMR (MeOH-4₄, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,00 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,70 (s, IH), 7,05 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,68 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z212 (M+2+H)\ 210 (M+H)\ Anal. vypočteno pro C₁₀H|₂ClN₃M,25C₄H₄O₄»0,lH₂O: C, 50,53; H, 4,86; Ν, 11,78. Zjištěno: C, 50,07; H, 4,20; Ν, 11,10.

Příklad 55 (lS,57?)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 55A benzy l-(1/?,5/?)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu 50 z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, R_f 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (210 mg, 68% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,86 (d, J = 4,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 310 (M+H)⁺.

-92CZ 302038 B6

Příklad 55B (1 £,57?)-6-(3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 55A (210 mg, 0,68 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s palladiem na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě oleje (110 mg, 92% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J= 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,75 (dd, J- 12,5, 6,5 Hz, IH); 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J= 7,5, 3,4 Hz, IH), 3,94 (t, J= 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J= 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,88 (ddd, J= 8,5, 3,1, io 1,4 Hz, IH), 7,18 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,83 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz,

IH); m/z 176 (M+H)⁺.

Příklad 55C (1 S,5/ř)-6-(3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2 .Ojheptan-ťumarát

Produkt podle příkladu 55B (105 mg, 0,60 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (155 mg,

90% výtěžek). 'HNMR (MeOH-tl,, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,2, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH),

3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J= 7,5 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J = 8,2, 2,7, 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, J = 4,8, 1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C₁oHi₃N₃«l,30C₄H₄0₄«0,5H₂0: C, 54,48; H, 5,77. Zjištěno: C, 54,61; H, 5,25.

Příklad 56 (3 aR, 6a7?)-5—(5-v iny 1-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-6] pyrrol-d ihydroch lorid

Příklad 56A fó/r-butyl-(3a/?,6aK)-5-(5-brom-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-l(2ř/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14H (4,50 g, 21,2 mmol) v toluenu (200 ml) se refluxuje na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce. Roztok se pak ochladí na teplotu nižší než 50 °C a přidá se tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd₂(dba)₃, Alfa Aesar) (0,194 g, 0,210 mmol) a 2,2 bis(difenylfosfino)-l, 1 '-binaftyl (BINAP, Strem Chemicals) (0,396 g,

0,63 6 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 90 °C a míchá po dobu 15 minut, pak se znovu ochladí na teplotu pod 50 °C. Přidá se Zerc-butoxid sodný (4,07 g, 42,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin (5,50 g, 23,0 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 95 °C a míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (5,85 g, 15,9 mmol, 75% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+H)⁺.

Příklad 56B terc-butyl-(3a/ř,6a/?)-5-(5-vÍnyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4—Z>] pyrrol-l(27/)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 56A (2,40 g, 6,52 mmol) a Pd(Ph₃)₄ (0,301 g, 0,261 mmol) v toluenu (50 ml) se nechají reagovat s tributy Iv iny Icínem (2,87 ml, 9,78 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu 100 °C a míchá po dobu 36 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂,

-93 CZ 302038 B6

50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,00 g, 6,34 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NHj) m/z 316 (M+H)⁺.

Příklad 56C (3a7?,6a7?)-5-(5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—Λ ] pyrrol

Produkt podle příkladu 56B (0,500 g, 1,59 mmol) v CH2CI2 (5 ml) při teplotě 0 °C se nechá po kapkách přes stříkačku reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1, CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,180 g, 0,836 mmol, 52% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 216 (M+H)⁺.

Príkíad 56D (3a/ř,6a/ř)-5-(5-vinyl~3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 56C (0,170 g, 0,790 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N HCl v 1,4—dioxanu (2 ml). Precipitát, který se vytvoří ihned po přidání kyseliny, se izoluje filtrací a rekrystalizuje z methanolu a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,190 g, 0,620 mmol, 79% výtěžek). 'HNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,40 (m, IH), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,70 (dd, J= 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,96 (dd, J = 12,6, 1,7 Hz, IH), 4,50 (m, IH), 5,68 (d, J = 11,2 Hz, IH), 6,19 (d, J = 17,9 Hz, IH), 6,86 (dd, J = 17,9, 11,2 Hz, IH),

7,80 (m, IH), 8,08 (m, IH), 8,28 (m, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 216 (M+H-2HC1); Anal. vypočteno pro C₁₃H₁₇N₃*2HC1-2H₂O:C, 48,16; H, 7,15; N, 12,96. Zjištěno: C, 48,53; H, 6,69; N, 13,08.

Příklad 57 (12?,5S)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabieyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 57A benzyl-(l₁S',55)~6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxyIát

Produkt podle příkladu 52D (0,23 g, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin (0,29 g, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SÍO₂, hexan:ethylacetát, 60:40, R_f 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,13 g, 38% výtěžek). 'H NMR (MeOH—d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 5,7, 3,7 Hz, IH), 5,10 (m, 2H),

6,90 (dd, J= 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J - 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 346 (M+2+Hf, 344 (M+H)⁺.

Příklad 57B (1 /ř,55)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6--diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 57A (130 mg, 0,38 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Produkt se čistí chromatografií (SiO₂₎ CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH,

90:10:1, R_f 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 88% výtěžek). 'HNMR

-94CZ 302038 B6 (MeOH-ď,, 300 MHz) δ 2,54 (dd, J = 12,8, 3,4 Hz, IH), 2,74 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,16 (m, IH), 3,18 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,26 (d,J= 12,9 Hz, IH), 3,62 (dd, J = 7,7, 3,3 Hz, 1H),3,92 (t, J= 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J= 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,90 (dd, J= 8,8,3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, IH); MS (DC1/NH₃) m/z 212 (M+2+H/, 210 (M+H)\

Příklad 57C (17ř,5iS)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát io

Produkt podle příkladu 57B (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 12,5, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,68 (s, IH), 7,05 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,65 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 212 (M+2+H/, 210 (M+H)⁺.

Anal. vypočteno pro C₁₀H,₂ClN₃»l,25C₄H4O4*0,3H₂O: C, 50,02; H, 4,93; N, 11,67. Zjištěno: C, 50,07; H, 4,20; N, 11,10.

Příklad 58 (3 aR, 6a/?)-5—( 5-methy 1-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-£]pyrrol-trihydroch lorid

Příklad 58A /erc-buty l-(3a/?,6a/?)-5-(6-€hlor-5-methy 1-3-pyridy l)hexahy dropy rrolo[ 3,4-ójpyrrol-1 (2H)~ karboxylát

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 56A z produktu podle příkladu 14H (1,50 g, 7,07 mmol), Pd₂(dba)₃ (64,7 mg, 0,0707 mmol), ΒΓΝΑΡ (0,132 g, 0,212 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridinu (1,60 g, 7,77 mmol, podle příkladu 1 IB) a fórc-butoxidu sodného (l,36g, 14,1 mmol), čímž se získá 1,76 g požadované sloučeniny (5,21 mmol, 74% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)\

Příklad 58B

Zerc-butyl-(3aA,6a/ř)-5-(5-methyI-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-ů]pyrrol-l(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 58A (0,880 g, 2,61 mmol) v ethanolu (200proof, 15 ml) se nechá reagovat s 30 mg Pd/C (10%) a triethy laminem (1,00 ml, 7,17 mmol) pod 101,3 kPa H₂. Po 36 hodinovém míchání se směs filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 25% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, 1,65 mmol, 63% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 304 (M+H)⁺.

Příklad 58C (3a/ř,6aR)-5-(5-methyl-3~pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol

Produkt podle příkladu 58B (0,500 g, 1,65 mmol) v CH₂C1₂ (7 ml) při teplotě 0 °C se nechá po kapkách reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1,50 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1

-95 CZ 302038 B6

CH₂C1₂: CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 1,48 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 204 (M+H)⁺.

Příklad 58D (3 aÁ, 6a/?)-5-( 5-methy 1-3 -py ridy l)oktahydropyrrol o [3,4—ójpyrrol-tri hydrochlorid

Produkt podle příkladu 58C (0,300 g, 1,48 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N io HCl v 1,4-dioxanu (1 ml), Precipitát vytvořený ihned po přidání kyseliny se izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,385 g, 1,10 mmol, 75% výtěžek). NMR (CH₃OH-d₄,

300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,50 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,95 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, IH), 4,49 (m, IH), 7,70 (m, IH), 8,05 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 204 (M+H-2HCI/; Anal. vypočteno pro C,₂H₁₇N₃»3HCt-H₂O: C, 43,59;

is H, 6,71; N, 12,71. Zjištěno: C, 43,93; H, 6,53; N, 12,35.

Příklad 59 (3a/?,6a/í)-5-(6—brom-5-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol-fumarát

Produkt podle příkladu 24A (330 mg, 0,92 mmol) v HBr (30% v AcOH, 5 ml) se zahřívá při teplotě 110 °C po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zahušťuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:methanol:NH₄OH (vodný),

94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (119 mg, 43% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (160 mg, 98% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J = 12,1, 5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,65 (s, 2H), 7,35 (d, J - 3 Hz, IH), 7,80 (d, J = 3Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 303 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

CnHisBrClNa^H^: C, 42,99; H, 4,06; N, 10,03. Zjištěno: C, 42,74; H, 4,19; N, 9,87.

Příklad 60 (3a/Č,6a/ř)-5-(6—brom—5-methyl-3—pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ójpyrrol—dihydrochlorid

Příklad 60A (3a/ř,6a72)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—Ď]pyrrol

Produkt podle příkladu 58A (0,250 g, 0,740 mmol) v 30% HBr/octové kyseliny (20 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C v uzavřené nádobě po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, převede do děličky a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,355 mmol, 48% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 282 (M+H)\

Příklad 60B (3afí,6a/2)-5-{6-brom-5-methyl-3“pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol—dihydrochlorid

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 58D z produktu podle příkladu 60A (0,100 g, 0,355 mmol), čímž se získá sůl (0,129 g, 3,54 mmol, 99% výtěžek). 'HNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,38 (m, 3H),

-96CZ 302038 B6

3,46 (tn, 2H), 3,87 (d, J = 11,9, 1,0 Hz, IH), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 282 (M+H-2HC1)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₂H,₆BrN₃»2HCk0,5H₂O: C, 39,58; H, 5,26; N, 11,54. Zjištěno: C, 39,87; H, 5,43; N, 11,46.

Příklad 61

5-[(15,672)-3,8-diazabicykIo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Příklad 61A l-Zerc-butyl-4-ethyl-5-{[(15)-l-fenylethyl]amino}-3,6-dihydro-l,4-(2/7)-pyridinkarboxylát

Produkt podle příkladu 33A (90,4 g, 0,333 mol) v toluenu (250 ml) se nechá reagovat s (5)-a-methylbenzylaminem (42,4 g, 0,350 mol). Směs se zahřívá pri refluxu na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce do té doby, dokud není destilát čirý (7 hodin) a izoluje se přibližně 7 ml H₂O. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příklad 61B l-/erc-buty 1 4-ethyl-(c/s)-3 {[(15)-1-feny lethy l]amino}-l ,4-piperidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 61A (62,3 g, 0,167 mol) v baňce s kruhovým dnem a 3 krky vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a přikapávačkou se nechají po kapkách při teplotě 0 °C reagovat kyselinou octovou (191 ml, 3,30 mol). Po ukončení reakce se ledová lázeň odstraní a směs se míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1000 ml) a zháší pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO₃. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá produkt jako směs dvou (cis) izomerů v poměru přibližně 1:1,5 (60,0 g, 0,159 mol, 94% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 377 (M+H)⁺.

Příklad 61C l-terc-butyl (35,45)-4-(hydroxy methy 1—3—{[(15)-1 -feny lethy l]amino} -piperidinkarboxy lát aZerc-butyl-(3a/ř,4/ř)-4-(hydroxymethyl)H-3-{[(15)-l“fenyIethyl]amino}-l-piperidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 61B (60,0 g, 0,159 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá po kapkách do směsi tetrahydridohlinitanu lithného (7,00 g, 0,175 mol, 95%) v tetrahydrofuranu (300 ml) při teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a zháší pomalým přidáním Na₂SO₄-l 0 H₂O (přebytek). Směs se míchá po dobu 16 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získají dva diastereomery. Rychlejší diastereoizomer je (35,45) diastereoizomer s Rf = 0,27 v 75% ethylacetát/hexany, 15,0g, 44,8 mmol, 28% výtěžek, a pomalejší diastereoizomer je (37?,47?) diastereoizomer (R_f = 0,20 v 75% ethylacetát/hexany, 22,5 g, 67,3 mmol, 42% výtěžek).MS (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺.

Rychlejší diastereoizomer se podrobí rentgenostruktumí analýze. Monokrystaly vhodné pro rentgenostruktumí analýzu se vypěstují pomalým odpařováním ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm. = 334,46, C|₉H₃oN₂0₃, rozměry krystalu 0,40 x 0,20 x 0,05 mm, orthorhombická,

-97CZ 302038 B6

P2,2,2, (#19), a = 0,65862 (5), b = 1,26216 (2), c = 2,35983 (2) nm, V = 1,96269 (4) nm³, Z=4, D_vyp= 1,13 g/cm“³. Krystalografická data byla získána při Mo Κ a záření (λ = 0,71069). Doladění struktury bylo provedeno metodou nejmenších čtverců s plnou matricí 217 parametrů na 2349 reflexí s 1 > 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,067, Rw = 0,087.

Příklad 61D

Zerc-buty1-(35,45)-3-amino-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát io

Rychlejší di astereo i zomer podle příkladu 61C (13,3 g, 39,8 mmol) v ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (1,95 g) pod 101,3 kPa H₂ při teplotě 50 °C. Po 20hodinovém míchání se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje pres Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH₃) m/z 231 (M+H)⁺.

Příklad 61E /erc-butyl-( 15,6/?)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61D (39,8 mmol) v CH₂C1₂ (200 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s triethy lam inem (16,7 ml, 0,120 mol), poté 2-nitrobenzensulfonylchloridem (19,5 g, 88,0 mmol). Ledová lázeň se odstraní a roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin.

Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi ethanolu a 5% vodného roztoku NaOH (2:1, 200 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem (200 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (11,0 g, 27,0 mmol, 70% výtěžek pro dva kroky).

MS (DCI/NHÚ m/z 415 (M+NH,)*.

Příklad 61F

Zerc-butyI-( 15,6Á)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61E (11,Og, 27,7 mmol) v .V,/V—dimethylformamidu (llOml) se nechá reagovat s K₂CO₃ (11,8 g, 85,8 mmol), poté thiofenolem (3,70 ml, 36,0 mmol) při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,50 g, 11,8 mmol, 43% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)\

Příklad 61G terc-butyl-(]5,6/?)-8-(5-kyano-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd₂(dba)₃ (34mg, 0,0368 mmol), ΒΓΝΑΡ (69 mg, 0,110 mmol) 3-brom-5-kyanopyridinem (0,810 g, 4,41 mmol),

Cs₂CO₃ (2,60 g, 8,09 mmol) a zpracovává podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,630 g, 2,01 mmol, 55% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (M+H)⁺.

-98CZ 302038 B6

Příklad 61H

5-[(lS,6/ř)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril

Produkt podle příkladu 61G (0,630 g, 2,01 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7 ml) podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, > 100% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H)⁺.

io Příklad 611

5-[(15,6/2)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 66D z produktu podle příkladu 61H (2,01 mmol) a 0,230 g kyseliny fumarové (2,01 mmol), čímž se získá sůl (0,325 g, 0,953 mmol,

47% výtěžek pro dva kroky). NMR (CFfOH—d₄, 300 MHz) 8 2,06 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,92 (m, IH), 3,20 (ddd, J = 11,9, 7,5, 4,4 Hz, IH), 3,34 (d, J = 3,1 Hz, IH), 3,57 (ddd, J = 13,2, 9,2, 4,4 Hz, IH), 3,67 (dd, J= 14,5, 2,0 Hz, IH), 3,85 (dd, 7,5, 2,7 Hz, IH), 3,94 (t, J = 7,5 Hz, IH), 4,46 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, IH), 6,67 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, IH), 8,17 (d, J= 3,1 Hz, IH), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal.

vypočteno pro Ci₂Hi₄N₄»C₄H₄O₄O*0,6H₂O: C, 56,33 H, 5,67; N, 16,42. Zjištěno: C, 56,15; H, 5,39; N, 16,14.

Příklad 62 (czs)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril-fumarát

Příklad 62A

Zerc-butyl~(c/5>-3-(5-kyano-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát

Produkt podle příkladu 42F (0,220 g, 1,0 mmol) v (0,220 g, 1,0 mmol) v toluenu (10 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,206 g, 1,10 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,019 g, 0,02 mmol), BINAP (0,026 g, 0,040 mmol) a zerc-butoxidem sodným (0,170 g, 1,80 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku.Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (77 %, 0,232 g). MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)⁺.

Příklad 62 B (c«)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril-fumarát

Produkt podle příkladu 62A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂:NH₄OH, 10:89:1), čímž se získá žlutý olej (0,059 g) v 39% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. ^lHNMR (MeOH, 300 MHz) 5 2,01-2,12 (m, IH), 2,37-2,48 (m, IH), 2,87-2,96 (m, IH), 3,15-3,35 (m, IH), 3,47 (d, J= 3,0 Hz, IH), 3,52-3,63 (m, IH), 3,68 (dd, J-2,0, 12,0 Hz, IH), 3,86 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, IH), 3,45 (t, J = 8,0 Hz, IH), 4,47 (dt, J - 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 2,0 Hz, IH), 8,18 (d, J = 3,0 Hz, IH), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro Ci₂H_]4N₄«l,50C₄H8O₄*l,0H₂O: C, 53,20; H, 5,46;

N, 13,79. Zjištěno: C, 53,21; H, 5,16; N, 13,38.

-99CZ 302038 B6

Příklad 63 (3éi7?,6aÁ>-5-(5-ethy l-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-6] pyrrol

Příklad 63A

ZmM>utyl-(3a/?,6a/ř)--5-(5-ethy l-3-pyridyl)hexahydropyrro!o[3,4~6]pyrrol-1 (2//)-karboxy lát io Produkt podle příkladu 56B (1,00 g, 3,17 mmol) a Pd/C (0,100 g, 10 %) v ethanolu (20 ml) se umístní pod 101,3 kPa H₂. Po 5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,900 g, 2,84 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 318 (M+H)⁺.

Příklad 63B (3 a/?, 6a/?)-5-( 5-ethy I-3-py r i dy 1 )oktahydropyrrolo [3,4-6] pyrrol

Produkt podle příkladu 63A (0,360 g, 1,13 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (3 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se další 3 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,176 g, 0,810 mmol, 72% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 218 (M+H)⁺.

Příklad 63C (3a/ř,6a/ř)-5-(5-ethyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyiTol

Roztok kyseliny fumarové (94,0 mg, 0,810 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (7 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 63B (0,176 g, 0,810 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (5 ml). Po 20hodinovém míchání se vytvořený precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,220 g, 0,643 mmol, 79% výtěžek). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,65 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,34 (m, 5H), 3,49 (m, IH), 3,87 (dd, J= 11,5, 1,1 Hz, IH), 4,40 (m, IH), 6,67 (s, 2H), 7,06 (m, IH), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,87 (d, J - 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 218 (M+H»C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₃Hi₉N₃*C₄H₄O₄»0,5H₂O: C, 59,63; H, 7,07; N, 12,27. Zjištěno: C, 59,73; H, 6,91;N, 12,16.

Příklad 64 [ 5-((3 a/?,6a/ř)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5( 1 H)-y l)-2-brom-3-pyridyl] methanol-fumarát

Příklad 64A /erc-buty l-(3 a/?,6aR)-5-[5-(hydroxymethyl)-3-pyridy l]hexahydropyrrolo[3,4—6]pyrrol_ 1 (2H)~ karboxylát

Produkt podle příkladu 56A (3,40 g, 9,23 mmol) v A,A-dimethylformamid (1,43 ml, 18,5 mmol) v THF (100 ml) se nechá reagovat s řerc-butyllithiem v pentanu (1,7M, 15,2 ml) po kapkách při teplotě -78 °C. Po přidání se směs míchá po dobu 20 minut a pak pomocí kanyly přemístí do směsi NaBH₄ (1,75 g, 46,0 mmol) vCH₃OH (100 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut při

- 100CZ 302038 B6 pokojové teplotě a pak se přidá ethylacetát (100 ml) a H₂O (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad NaSO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Surová látka se ukáže jako nezreagovaný aldehyd, proto se směs rozpustí v CH₃OH (100 ml) a NaBH, (1,75 g, 46,0 mmol). Směs se znovu míchá po dobu 2 hodin a pak zpracovává podle výše uvedeného způsobu, čímž se získá surový olej, který se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,10 g, 6,57 mmol, 71% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 320 (M+H)⁺.

Příklad 64B fórc-butyl-(3a/ř,6atf}-5-[6-brom-5-(hydroxymethyiy-3-pyridyl]hexahydropyiTolo[3,4-6]pyrrol-1 -(2Z/)“karboxylát

Produkt podle příkladu 64A (1,1 lg, 3,48 mmol) v CH₃CN (30 ml) se nechá po kapkách reagovat s V-bromsukcinimidem (0,606 g, 3,41 mmol) v CH₃CN (10 ml) při teplotě -10 °C. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -10 °C a reakce se zháší H₂O (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje CH₂CI₂ (10 ml). Spojené organické podíly se suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,32 g, 3,31 mmol, 95% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)⁺.

Příklad 64C [ 5-((3 a/ř, 6a/?)-hexahy dropyrro Io [3,4-6] pyrrol-5 (1 H)-y l)-2-brom-3-py ridy 1] methanol

Produkt podle příkladu 64B (0,143 g, 0,359 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Roztok se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,090 g, 0,302 mmol, 84% výtěžek).

Příklad 64D [5-((3 aÁ,6aÁ)-hexahydropyrrolo[3,4-b\ pyrrol-5( 1 H)-y I)-2-brom-3-pyridy l]methanol-fumarát

Produkt podle příkladu 64C (90 mg, 0,302 mmol) v 20% CH3OH v diethyletheru (10 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny filmařové (35,0 mg, 0,302 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (91,3 mg, 0,211 mmol, 70% výtěžek). ^lH NMR (CH₃OH-d₄, 300 Hz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,32 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,84 (dd, J - 11,5, 1,2 Ηζ,ΙΗ), 4,39 (m, IH), 4,57 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,72 (d, J = 3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 299 (M+H*C₄H4O₄/; Anal. vypočteno pro ΟπΗ^ΒγΝ,Ο^Η,Ο^Η,Ο: C, 44,46; H, 5,13; N, 9,72. Zjištěno: C, 44,39; H, 4,79; N, 9,66.

Příklad 65 (3aÁ,6aA )-5-( 6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pynOl-dihydrochlorid

- 101 CZ 302038 B6

Příklad 65A

Zerc-butyl-(3a/?,6a7?)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4—&]pyrrol-1 (2H)karboxylát

Produkt podle příkladu 56B (0,550 g, 1,74 mmol) v CH₃CN (10 ml) se nechá reagovat s pevným jV-bromsukcinimidem (0,330 g, 1,83 mmol). Směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, zháší vodou a extrahuje CH₂C1₂. Organická fáze se suší nad Na₂SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií, čímž se získá požadovaná slouče10 nina (0,210 g, 0,533 mmol, 31% výtěžek).MS (DC1/NH₃) m/z 394 (M+H)⁺.

Příklad 65B (3a/?,6a/?)-5-(6—brom-5-vinyl-3-pyr idyl)oktahy dropy rrolo[3,4-ó]pyrrol

Produkt podle příkladu 65A (0,200 g, 0,507 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1

CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,140 g, 0,476 mmol, 94% výtěžek).MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)⁺.

Příklad 65C (3aÁ,6aÁ)-5-(6—brom-5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrTol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 65B (0,140 g, 0,476 mmol) v ethylacetátu (10 ml) se nechá reagovat s 4N HCl v 1,4-dioxanu (1 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak koncent30 ruje za sníženého tlaku. Surová látka se krystalizuje zCH₃OH a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (50,0 mg, 0,130 mmol, 27% výtěžek).¹ H NMR (CH₃OH-d4, 300 MHz) δ 2,07 (m, IH), 2,36 (m, IH), 3,40 (m, 7H), 3,88 (dd, J = 11,9, 1,3 Hz, IH), 5,50 (dd, J = 11,5, 1,0 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 17,3, 1,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 17,3, 11,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,77 (d, J- 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H-2HC1)⁺; Anal. vypočteno pro

C₁₃H_lĎN₃.2HCl»H₂O:C, 40,54; H, 5,23; N, 10,91. Zjištěno: C, 40,86; H, 5,17; N, 10,41.

Příklad 66 [5-(3a5,6a/?)-hcxahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-5( l//)-yl)-2-brom-3-pyridyl]acetonitril-fumarát

Příklad 66 A terc-butyl-(3a/?,6a/?)-5~(6_brom-5-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-l(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 64B (0,300 g, 0,753 mmol) a triethylamin (0,231 ml, 1,66 mmol) vCH₂Cl₂ (5 ml) se nechají reagovat s methansulfonylehloridem (0,0641 ml, 0,829 mmol) pri pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 20 hodin a pak zháší vodou (5 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad Na₂SC>4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 0,630 mmol, 84% výtěžek).

- 102CZ 302038 B6

Příklad 66 B íÉTO-butyl-(3a/ř,6a/ř)-5-[6-brom-5-(kyanomethyl)-3-pyndyl]hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrroll(27/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 66A (0,300 g, 0,630 mmol) v A, .Y-d i methyl formám idu (5 ml) se nechá reagovat s KCŇ (61 mg, 0,945 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C a míchá po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,246 mmol, 39% výtěžek). MS (DCI/NHs) m/z 409 (M+H)\

Příklad 66C [5-((3a7ř,6a/?)-hexahydropyiTolo[3,4-6]pyrrol-5(lZ/)-yl)-2-brom-3-pyridyl]acetonitril

Produkt podle příkladu 66B (0,100 g, 0,246 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá volný amin (70 mg, 93% výtěžek).

Příklad 66D [5-((3a/ř,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(l//)-yl)-2-brom-3-pyridyI]acetoni1rilfumarát

Produkt podle příkladu 66C (70,0 mg, 0,228 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (26,4 mg, 0,228 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (15 mg, 0,0347 mmol, 15% výtěžek).'H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,34 (m, IH), 3,33 (m, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,83 (dd, J = 11,9, 1,7 Hz, IH), 3,95 (s, 2H), 4,38 (m, IH), 6,68 (s, 2H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,82 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 307 (Μ+Η-Α?₄Η4θ₄)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₃H₁₅BrN₄*C₄H₄O₄*0,5H₂O: C, 47,24; H, 4,66; N, 12,96. Zjištěno: C, 47,39; H, 4,37; N, 12,76.

Příklad 67 (3a/ř,6a/ř)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-fumarát

Příklad 67A

Zerc-butyl-(3aA,6aÁ>-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]hexahydropynOlo[3,4-Z»]pyrrol—1 (2//)—karboxy lát

Produkt podle příkladu 64B (0,251 g, 0,630 mmol) v Λζ/V-dimethyIformamidu (3 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovat s NaH (38 mg, 0,940 mmol). Ledová lázeň se odstraní a směs míchá po dobu 20 minut. Směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se CH₃I (41,0 μί, 0,660 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs míchá po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu 0 °C a reakce zháší ve směsi ledu a vody, směs se zředí CH₂Cl₂ a fáze oddělí.Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát-hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,200 g, 0,485 mmol, 77% výtěžek). MS (DCl/NH₃) m/z 412 (M+H)⁺.

- 103CZ 302038 B6

Příklad 67B (3a/?,6aÁ)5-[6-broin-5-(methoxyniethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol

Produkt podle příkladu 67A (0,200 g, 0,485 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,145 g, 0,464 mmol, 96% výtěžek).

io Příklad 67C (3a7?,6a/?)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropynOlo[3,4-ó]pyrrol-fumarát

Produkt podle příkladu 67B (0,145 g, 0,464 mmol) a kyselina fumarová (54 mg, 0,464 mmol) se 15 zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,155 g,

0,362 mmol, 78% výtěžek). ^:HNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,26 (m, IH), 3,35 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 11,5, 1,3 Hz, IH), 4,39 (m, IH),

4,44 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₃H₁₈BrN₃O»C₄H₄O₄: C, 47,68; H, 5,18; N, 9,81.

Zjištěno: C, 47,31; H, 4,93; N, 9,56,

Příklad 68 (lS,5S)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,4-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 68A

Zerc-butyl-(lÁ,5Á)-6-{5-[(trirnethylsilyl)ethynyl]-3-pyridyl}-3,6~diazabieyklo[3,2.0]heptan3-karboxylát

Produkt podle příkladu 69A (140 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem (100 mg, 1 mmol), triethylaminem (122 mg, 1,2 mmol), PdClr^PPh^ (5,6 mg, 0,008 mmol) a Cul (7,6 mg, 0,004 mmol) v A/A-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku při teplotě 60 až 70 °C a míchá po dobu 10 hodin. Směs se zředí 10 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc:hexany, 50:50: R_f 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 80% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16-3,35 (m, 3H), 3,50 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,50 (m, JH), 6,68 (m, IH), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,67 (m, J= 1,7 Hz, IH);

MS (DCI/NH₃) m/z 372 (M+H)⁺.

Příklad 68B terc-buty l-( 1Λ, 5 A)-6_( 5-ethyny l-3-pyridy l)-3,6-d iazab icyklo [3.2.0] heptan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 68A (120 mg, 0,32 mmol) se nechá reagovat s Bu₄N⁺F“ (1M v THF, 2 ml) při pokojové teplotě v průběhu 20 minut. Těkavé látky se odstraní při sníženém tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SÍO₂, EtOAc:hexan, 50:50: R_f 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90mg, 94% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J= 12,5, 4,1 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,65 (s, IH), 3,85^1,05 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 6,1, 4,4 Hz, IH), 6,95 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCÍ/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺.

- 104CZ 302058 B6

Příklad 68C (15,5A)-6-(5-ethynyl-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 68B (90 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 69C. Produkt se čistí chromatografíí (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 99% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J= 12,6, 4,1 Hz, IH), 2,75 (dd, J = 12,5, 6,4 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,60 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,70 (s, IH), 3,96 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,70 (dd, J= 6,1, 3,3 Hz, IH), 6,94 (dd, J= 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,72 (d, J= 2,7 Hz, IH), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 200 (M+H)⁺.

Příklad 68D (Ϊ 5,57?)—6-(5-ethyny l-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 68C (60 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (86 mg, 92% výtěžek). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,16 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 3H),

3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,4, 3,3 Hz, IH), 6,70 (s,2H), 7,10 (dd, J= 2,3, 1,7 Hz, IH), 7,85 (d, J= 2,7 Hz, IH), 8,00 (d, J= 1,7Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C_t2H₎₃N₃*l,20C₄H₄0₄»0,8H₂0: C, 57,17; H, 5,54; N, 11,91. Zjištěno: C, 57,69; H, 5,06; N, 11,03.

Příklad 69 (15,5/č')-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 69A /erc-butyl—(17?,57?)—6—(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 71B (510 mg, 2,0 mmol) se nechá reagovat s di-Zerc-butyldikarbonátem (660 mg, 3,0 mmol) a triethy lam inem (404 mg, 4 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek čistí chromatografíí (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (700 mg, 98% výtěžek). ^lHNMR (MeOH-ďi, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,14 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85—4,05 (m, 3H), 4,74 (dd, J= 5,4, 3,7 Hz, IH), 7,07 (t, J= 2,0 Hz, IH), 7,68 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+2+H)\ 354 (M+H)⁺.

Příklad 69B

Zerc-butyl-( 17?,57?)—6—(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 69A (600 mg, 17 mmol) se nechá reagovat s tributylvinyl stannanem (1,1 g, 3,4 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (79 mg, 0,068 mmol) v toluenu (20 ml) a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se Čistí chromatografíí (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, R_f 0,45), čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, 55% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85-1,05 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 5,8, 4,1 Hz, IH), 5,42 (d, J= 10,8 Hz, IH), 5,90

- 105 CZ 302038 B6 (d, J= 17,6 Hz. IH), 6,70 (dd, J - 17,7, 10,9 Hz, IH), 6,95 (t, J- 2,0 Hz, IH), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 302 (M+H)⁺.

Příklad 69C (15,5/?)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 69B (140 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou 10 (2 ml) v CH₂C1₂ (2 ml) při pokojové teplotě. Po hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 86% výtěžek). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz,

IH), 2,75 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J= 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,95 (t,J- 8,1 Hz, IH), 4,70 (m, IH), 5,40 (d, J= 11,5 Hz, IH), 5,90 (d, J= 17,6 Hz), 6,70 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)^;.

Příklad 69D (15,5/?)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 69C (80 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (62 mg,

50%výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 5,40 (d, J = 10,8 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,6 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,76 (dd, J = 17,9, 11,2 Hz, IH), 7,10 (t, J = 2,4 Hz, IH), 7,75 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C_l0Hi₂BrN3*l,60C₄H₄O₄»l,3H₂O: C, 42,52; H, 4,57;

Zjištěno: C, 42,16; H, 4,60.

Příklad 70

5-[(15,5/ř)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-ťumarát

Příklad 70A benzyl-(lÁ,5/?)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (930 mg, 4 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, Rf0,2), Čímž se získá požadovaná sloučenina (810mg, 61%výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄,

300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,4 Hz, IH),

3,96—4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,15 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)⁺.

Příklad 70B terc-butyl-( 1 /?,5/?)-6-<5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

- 106CZ 302038 B6

Roztok produktu podle příkladu 70A (800 mg, 2,40 mmol) v ethanolu (40 ml) se smíchá s 10% palladiem na aktivním uhlí (400 mg) a suspenze se míchá pod atm, H₂ (101,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se nechá reagovat s di-fórc-butyl-dikarbonátem (660 mg, 3 mmol) a míchá po dalších 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf 0,6), čímž se získá požadovaná sloučenina (300 mg, 41% výtěžek). ‘HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,20 (dd, J= 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,68 (m, IH), 3,85^,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, IH), 7,15 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,15 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 301 (M+H)⁺.

io

Příklad 70C

5-[(15,5/2)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril

Produkt podle příkladu 70B (300 mg, 1,0 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografíi (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, R_f 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 55% výtěžek). ^lHNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,58 (dd, J= 12,9, 3,0 Hz, IH), 2,76 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,8 Hz, IH), 4,00 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,75 (dd, J = 5,7, 3,4 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, IH), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 201 (M+H)\ [a]_D ²⁰: 20,6° (c, 0,335, MeOH).

Příklad 70D

5-[( 15,5/2)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fiimarát

Produkt podle příkladu 70C (100 mg, 0,50 mmol) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle 30 způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (140 mg,

90% výtěžek). *HNMR (MeOH-d,, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,50 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,10 (t, J = 8,1 Hz, IH), 5,00 (dd, J - 6,5, 3,8 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 7,36 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 8,10 (d, J = 3,0 Hz, IH), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C_nHi₂N₄»2,00C₄H₄O₄»l,20H₂O: C,50,27;

Η, 4,97. Zjištěno: C, 49,83; Η, 4,30.

Příklad 71 (15,5/2)-6-(5-brom-3-pyridyI)-3,6-dÍazabicyklo[3.2,0]heptan

Příklad 71A benzyl-( 1/2,5/2)-6-( 5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3“karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (920 mg, 4 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, Rf0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,03 g, 66% výtěžek). ‘HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ

3,20 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,7 Hz, IH), 3,92-4,10 (m,

3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 7,05 (t, J = 2,1 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,90 (d, J = 1,3 Hz, IH); MS (DCl/NH₃) m/z 390 (M+2+H)\ 388 (M+H)⁺.

- 107 CZ 302038 B6

Příklad 71Β (15',5A)-6-(5-brom-3-pyrÍdyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 71A (1,00 g, 2,58 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH: NH₃, H₂O, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,58 g, 89% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, IH), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, H), 3,75 (m, 2H), 4,09 (m, IH), 4,68 (dd, J= 6,1, 3,4 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, J= 2,4 Hz, IH), 8,04 io (d, J = 2,0 Hz, IH); MS (DCl/NH₃) m/z 256 (M+2+H/, 254 (M+H)⁺.

Příklad 71C (15,5/?)-6-(5-brom-3-py ridy 1)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 71B (75 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg, 78% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J= 12,7, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,70-3,82 (m, 3H), 4,05 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, IH),

6,70 (s, IH), 7,22 (m, IH), 7,84 (s, IH), 8,04 (s, IH); MMS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H/, 254 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C|₀Hi₂BrN₃*2,45C₄H₄O₄·! ,00H₂O: C, 42,46; H, 4,35; N, 7,50. Zjištěno: C, 42,16; H, 4,30; N, 7,74.

Příklad 72 (15,57?)-6—(6-brom-5-vinyl-3-pyridyI)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 72A terc-butyl-(l^,5/?)“6-(6_brom-5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3karboxylát

Produkt podle příkladu 69B (130 mg, 0,43 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě -20 °C se nechá reagovat s A-bromsukcinimidem (73 mg, 0,41 mmol) v acetonitrilu předem ochlazeném na teplotu -10 až -20 °C. Reakční směs se zháší vodou (5 ml) a zředí ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2x10 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromato40 grafií (SiO₂, EtOAc: hexan, 30:70: R_f 0,60), čímž se získá požadovaná sloučenina (100 mg, 61% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85^1,05 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,42 (d, J= 10,8 Hz, IH), 5,90 (d, J= 17,6 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 17,7, 10,9 Hz, IH), 7,05 (d, J= 3,1 Hz, IH), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 382 (M+2+H)\ 380 (M+H)⁺.

Příklad 72B (1 5,5/?)-6-(6-brom-5-v iny 1-3-py ridy l)-3,6-díazabicy klo[3.2.0] heptan

Produkt podle příkladu 72A (100 mg, 0,26 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 69C. Surová látka se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 96% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J= 12,6, 4,1 Hz, IH), 2,75 (dd, J= 12,5, 6,4 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,70 (dd,

- 108 CZ 302038 B6

J = 6,1, 3,3 Hz, IH), 5,45 (d, J = 11,9 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,3 Hz), 6,95 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, IH), 7,00 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,46 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 282 (M+2+H)\ 280 (M+H)\

Příklad 72C (1S,5/ř)-6-(6-brom-5-viny 1—3—py ridy 1)—3,6-diazabicyklo[3.2.0 Jheptan-fumarát

Produkt podle příkladu 72B (70 mg, 0,25 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg, 87% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,16 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H),

3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 5,50 (d, J= 11,9 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,6 Hz, lH),6,70(s, IH), 6,96 (dd, J = 17,9, 10,9 Hz, IH), 7,10 (t, J= 2,4 Hz, IH), 7,15 (d, J= 3,1 Hz, IH), 7,60 (d, J= 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)⁺, 282 (M+H)\ Anal. vypočteno pro C,oHi₂BrN₃*l,OOC₄H₄0₄: C, 48,50; H, 4,58. Zjištěno: C, 48,15;H, 4,14.

Příklad 73 (3a/?,6a/?)-l—(6—chlor-3-py ridy! )oktahydropy rrolo [3,4-Z? jpyrrol-fumarát

Příklad 73A

Zerc-butyl-(3aA,6a/?)-l-[(lR)-l-fenylethyl]hexahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol-5(17/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14D (3,53 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) ve vodě (10 ml) se nechá reagovat s di-terc-dikarbonátem (3,60 g, 16,3 mmol). Směs se míchá po dobu 15 minut a pak zředí diethyletherem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (10 ml), suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,70 g, 14,9 mmol, 91% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)⁺.

Příklad 73B terc-buty l-(3a/í,6a/ř)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 73A (4,70 g, 14,9 mmol) a 20% Pd(OH)₂/C (wet, 1,01 g) vCH₃OH (50 ml) se míchá při teplotě 50 °C pod atm. 413,7 kPa H₂ Po skončení absorpce H₂ se reakční směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂,9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,19 g, 10,3 mmol, 69% výtěžek). MS (DCÍ/NH₃) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad 73C /crc-butyl-(3a/ř,6a/ř)-l-(t-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(17/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 73B (0,510 g, 2,40 mmol) Pd₂(dba)₃ (22 mg, 0,0240 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brom-5-ch1orpyridin (0,510 g, 2,60 mmol) a terc-butoxid sodný (0,460 g, 4,80 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,450 g, 1,39 mmol, 58% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 324 (M+H)⁺.

- 109CZ 302038 B6

Příklad 73D (3a/?,6aÁ)-l-(6—chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6Jpyrrol

Produkt podle příkladu 73C (0,450 g, 1,39 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podte způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 1,34 mmol, 96% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺.

Příklad 73 E (3 a/?, 6a/ř)-1-(6-ch lor-3-pyridy 1 )oktahydropy rrolo [3,4-6] py rro 1-fumarát

Produkt podle příkladu 73D (0,300 g, 1,34 mmol) a kyselina fumarová (0,516 g, 1,34 mmol) se 15 zpracovávají podle způsobu z příkladu 64D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g,

1,12 mmoí, 83% výtěžek). ^!HNMK (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,00 (m, ÍH), 2,30 (m, ÍH), 3,30 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,66 (m, IH), 4,38 (m, IH), 6,68 (s, 2H), 7,13 (dd, J - 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, J - 8,5 Hz, IH), 7,73 (d, J= 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4O4)⁺; Anal. vypočteno pro ChH,4C1N₃«C₄H4O₄: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,84;

H, 5,43; N, 12,22.

Příklad 74 bis(4—methy lbenzensulfonát-5-[(l/ř, 55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu

Příklad 74A benzyl-(lS,55)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (830 mg, 3,58 mmol) v toluenu (20 ml) se nechá reagovat s Pd₂(dba)₃ (71,0 mg, 0,072 mmol), BINAP (134 mg, 0,214 mmol), Cs₂CO₃ (2,32 g, 7,16 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridinem (0,98 g, 5,37 mmol). Směs se zahřívá při teplotě I00°C pod atmosférou dusíku po dobu 10 hodin a pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem (100 ml). Hnědý roztok se promyje vodou (2x10 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, R_f 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (770 mg, 64% výtěžek). *H NMR (MeOH-čL,, 300 MHz) δ 3,2 (dd, J= 12,9, 4 Hz, IH), 3,30-3,4 (m, 2H), 3,6 (dd, J = 8,2, 3 Hz, IH), 3,96-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz,

IH), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,15 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺.

Příklad 74B

5-[( 1 /?,5S)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-6-yl]nikotinonitril

Produkt podle příkladu 74A (600 mg, 1,8 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) pri teplotě 65 až 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se alkalizuje na pH= 10 pomocí 10% roztoku NaOH a míchá pri pokojové teplotě po dobu 10 minut. Směs se extrahuje s CHC1₃ (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2x10 ml) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (290 mg, 80% výtěžek). Ή NMR (MeOH-d,, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J - 12,9, 3,0 Hz,

IH), 2,74 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,8 Hz, IH), 4,00

- 110 CZ 302038 B6 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,75 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, IH), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 201 (M+H)\ a_[D1 ²⁰: -20,0° (c, 0,520, MeOH).

Příklad 74C bis(4-methylbenzensulfonát) 5—[(17?,55)- 3,6-diazabicyklo[3.2.03hept-6-yl]nikotinonitril

Produkt podle příkladu 74B (250 mg, 1,25 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4—methylbenzensulfonové kyseliny (450 mg, 2,5 mmol) ve směsi 2-propanolu (10 ml) a ethylacetátu (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku pri teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (565 mg, 83% výtěžek). ^lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,20 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,72 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,85 (d, J - 12,9 Hz, IH), 3,90 (dd, J = 8,5, 3,4 Hz, IH), 4,16 (t, J = 8,2 Hz, IH), 5,10 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,74 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, IH), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,44 (d, J = 1,4 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro CnH₁₂N₄»2,OOTsOH: C, 55,13; H,5,18; N, 10,29. Zjištěno: C, 54,90; H, 5,12; N, 9,96.

Příklad 74D (D)-tartarát 5~[(17?,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu

Produkt podle příkladu 74B (100 mg, 0,5 mmol) v methanolu (5 ml) se nechá reagovat s (D)-vÍnnou kyselinou (75 mg, 0,5 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku pri teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (137 mg, 78% výtěžek). Teplota tání 205 až 210 °C; *H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 2,74 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,86 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,20 (m, IH), 3,30 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,45 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,7 Hz, IH), 3,96 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,80 (dd, J= 6,4, 3,7 Hz, IH), 7,34 (dd, J= 2,8, 2,0 Hz, IH), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,24 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro CiiHi₂N₄«0,5C₄H6O6»l,00H₂O: C, 53,24; H, 5,84; N, 19,10. Zjištěno: C, 53,76; H, 5,80; N, 17,81.

Příklad 75 (3a7?,6a7?)-l-(3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4—Z>] pyrr o 1-fumarát

Příklad 75A terc-buty l-(3a7?,6a/?)-l-(3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-5(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 73B (0,500 g, 2,36 mmol), Pd₂(dba)₃ (22 mg, 0,0236 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brompyrÍdin (0,250 ml, 2,59 mmol) a terc-butoxid sodný (0,45 g, 4,70 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g, 1,31 mmol, 56% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 75B (3a7?,6a7?)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol

-111 CZ 302038 B6

Produkt podle příkladu 75A (0,380 g, 1,31 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,240 g, 1,28 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)\

Příklad 75C (3a/ř,6a/?)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ůjpyrrol-fumarát

Produkt podle příkladu 75B (0,240 g, 1,28 mmol) a kyselina fumarová (0,147 g, 1,28 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,130 g, 0,385 mmol, 30% výtěžek). 'HNMR (CH₃OH-d₄, 300 ΜΗζ)δ 2,01 (m, IH), 2,32 (m, IH), 3,30 (m, 4H). 3,50 (dt, J = 12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,71 (dt, J = 9,5, 7,1 Hz, IH), 4,40 (m, IH), 6,68 (s, 2H),

7,12 (ddd, J= 8,5, 2,7, 1,0 Hz, IH), 7,29 (ddd, J- 8,5, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,94 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H-C₄O₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₁H₁5N₃»C₄H₄O4«0,5CH₃OH»H₂O: C, 56,44; H, 6,57; N, 12,74. Zjištěno:C, 56,71; H, 6,42; N, 12,46.

Příklad 76

2-brom-5-[(l/ř, 55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát

Příklad 76A benzyH IS,55)-6-( 5-kyano-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (0,800 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,690 g, 3,8 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,064 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a Cs₂SO₃ (0,221 g, 6,80 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje(47 %, 0,530 g). MS (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺.

Příklad 76B

Zerc-butyl-(15',55)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 76A (0,312 g) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,100 g) a směs se míchá při pokojové teplotě pod 101,3 kPa H₂ po dobu 1 hodiny. Reakce se filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a nechá reagovat s di-terc-butyl-dikarbonátem (0,387 g, 1,80 mmol) a triethy lam inem (0,152 g, 1,50 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc a koncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého olej (59 %, 0,265 g), MS (DCI/NH₃) m/z 301 (M+H)⁺.

Příklad 76C /erc-butyl-( 15¹,55)-6-( 6-brom-5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2,0]heptan-3“karboxylát

Produkt podle příkladu 76B (0,263 g, 0,90 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se nechá reagovat 55 s V-bromsukcinimidem (0,149 g, 0,80 mmol) při teplotě -20 °C. Po 10 minutovém míchání se

-112CZ 302038 B6 reakční směs zháší vodou (5,0 ml) a extrahuje methy lenchloridem (100 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (29 %, 0,098 g). MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)⁺.

Příklad 76D

2-brom-5-[( 1/ř, 55)-3,6—diazab icyklo [3.2.0]hept-6—y 1] n i kotinonitri 1-fumarát

Produkt podle příkladu 76C (0,098 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5,0 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10% methanol/CH₂Cl₂/1%NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,051 g) v 61% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 3,17-3,28 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, IH), 3,68-3,72 (m, 2H), 4,08 (t, J - 9,0 Hz, IH), 4,93-4,98 (m, IH), 7,40 (d, J - 3,0 Hz, IH), 7,90 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro Ci9H|₉N₄OgBr: C, 44,63; H, 3,75; N, 10,96. Zjištěno: C, 44,26; H, 3,91; N, 10,68.

Příklad 77 (3a5',6aS)-l—(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-fumarát

Příklad 77A

Zerc-butyl-(3a5,6a5)-l-[( 17?)-l -feny lethy l]hexahy dropyrro lo[3,4—6] pyrrol-5 (l//)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 15A (4,33 g, 20,0 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a vodě (15 ml) se nechá reagovat s di-/erc-butyl—dikarbonátem (4,15 g, 19,0 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a pak zředí diethyletherem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (20 ml). Spojené vodné vrstvy se znovu extrahují diethyletherem (30 ml) a spojené diethyletherové fáze se suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,90 g, 15,5 mmol, 77 % výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 317 (M+H)⁺.

Příklad 77B terc-butyl-(3 aSjóaST-hexahydropyrrolo [3,4—6] pyrrol-5 (17/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 77A (4,90 g, 15,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 73B, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,24 g, 15,3 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213(M+H)⁺.

Příklad 77C

Zero-butyl-(3a5',6a5)-l-(6-chlor-3-py ridy l)hexahyd ropy rrolo[3,4-6] pyrrol-5 (17/)-kar boxy lát

Produkt podle příkladu 77B (0,520 g, 2,45 mmol), Pd₂(dba)₃ (22,4 mg, 0,0245 mmol), BINAP (46,0 mg, 0,0735 mmol), 5-brom-2-chlorpyridin (0,520 g, 2,69 mmol) a Zerc-butoxid sodný

- 113 CZ 302038 B6 (0,470 g, 4,90 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 1,20 mmol, 49 % výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 324 (M+H)⁺.

Příklad 77D (3ax9,6aiS)-I-( l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol

Produkt podle příkladu 77C (0,390 g, 1,20 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle io způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,260 g, 1,16 mmol, 97 % výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku.

Příklad 77E (3aS,6a5)~l-(6-chIor-3-pyridyl)oktahydropynOlo|3,4-6JpyrroÍ-tumarát

Produkt podle příkladu 77D (0,260 g, 1,16 mmol) a kyselina fumarová (0,135 g, 1,16 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,310 g,

0,912 mmol, 79% výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d₄, 500 MHz) δ 2,00 (m, lH),2,30(m, IH), 3,32 (m, 4H), 3,50 (dt, J = 12,5, 5,9 Hz, 2H), 3,67 (dt, J = 9,7, 6,3 Hz, IH), 4,39 (m, IH), 6,67 (s, 2H),

7,12 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, IH), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro CnHuCI^K^H^: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,86; H, 5,31; N, 12,30.

Příklad 78 (3a5,6aS)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-dÍhydrochlorÍd

Příklad 78A /erc-butyl-(3a5,6aS)-l-(3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4- ójpyrro 1-5(1//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 77B (0,560 g, 2,64 mmol), Pd₂(dba)₃ (24 mg, 0,0262 mmol), BINAP (49 mg, 0,0787 mmol), 3-brompyridin (0,28 ml, 2,90 mmol) a Zerc-butoxid sodný (0,510 g, 5,30 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,600 g, 2,07 mmol, 79 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 78B (3a5,6aS)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol

Produkt podle příkladu 78A (0,600 g, 2,07 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 2,06 mmol, 99 % výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺.

Příklad 78C (3a5,6axS)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo|3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid

-114CZ 302038 B6

Produkt podle příkladu 78B (0,390 g, 2,06 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,362 g, 1,36 mmol, 66 % výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d4, 300 MHz) δ 2,11 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (dt, J = 12,9, 6,1 Hz, IH), 3,77 (dt, J = 10,2, 7,4 Hz, IH), 4,60 (m, IH), 7,84 (m, 2H), 8,12 (d, J = 5,1 Hz, IH), 8,17 (d, J= 2,4 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H-2HCl)⁺; Anal. vypočteno pro CuH,₅N₃«2HCI»0,25H₂O: C, 49,54; H, 6,61; N, 15,76. Zjištěno: C, 49,46; H, 6,65; N, 15,76.

Příklad 79

5-[(l/?,5/?)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fiimarát

Příklad 79A tórc-butyl-(lS,55)-3-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5—brom—3—kyanopyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, hexan: EtOAc, 50:50, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 40% výtěžek). ’H NMR (MeOH—d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,00 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, IH), 3,10 (dd, J = 10,5, 6,8 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,85 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,97 (d, J = 12,2 Hz, m, IH), 4,10 (m, IH), 7,55 (m, IH), 8,20 (d, J = 1,7 Hz, IH), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 301 (M+H)⁺.

Příklad 79B

5-[(l/?,5/ř)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fumarát

Produkt podle příkladu 79A (120 mg, 0,40 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se pak extrahuje s CHC1₃ (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (84 mg, 67% výtěžek). ^]H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,14 (dd, J = 10,6, 6,2 Hz, IH), 3,24 (dd, J = 12,8, 5,0 Hz, IH), 3,55 (m, IH), 3,75 (dd, J= 11,0, 5,0 Hz, IH), 3,96 (d, J= 10,6Hz, IH), 4,18 (d, J = 12,2 Hz, IH), 4,28 (dd, J = 10,9, 8,4 Hz, IH), 6,40 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 2,9, 1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, IH), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro CllH,2N4H«l,0C₄H₄O₄*0,5H₂O: C, 55,38; H, 5,27; N, 17,22. Zjištěno: C, 55,00; H, 5,27; N, 17,00.

Příklad 80 (l/č,5/ř)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 80A terc-butyl-(lS,5/0-3,6-diazabicyk1o[3.2.0]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (2,32 g, 10 mol) se nechá reagovat s di-řerc-butyl-dikarbonátem podle způsobu z příkladu 381, pak hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí podle způsobu z příkladu 38J, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,52 g, 76% výtěžek). *H NMR

- 115 CZ 302038 B6 (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, IH), 2,64 (dd, J = 12,2, 5,7 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,05 (d, J= 12,2 Hz, IH), 3,24 (d, J= 12,5 Hz, IH), 3,46 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,64 (dd, .1 = 6,1 3,8 Hz, IH). MS(DCI/NH₃) m/z 216 (M+NH₄)⁺, 199(M+H)⁺.

Příklad 80B /erc-butyl-( 15,57?)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát io Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-3-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, hexan: EtOAc, 50:50, Rf0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 25% výtěžek). *H NMR (MeOH—d₄, 300 MHz) δ 1.48 (s. 9H). 2.90 (dd. J = 10.6. 4,1 Hz, IH), 3,00 (dd, J = 10,2, 6,4 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,77 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,92 (m, IH), 4,08 (m, IH), 7,26 (d, J = 1,7 Hz,

2H), 7,85 (t, J = 1,8 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 329 (Μ+2+ΝΗ4Λ 327 (M+NH4/.

Příklad 80C (17ř,5/í)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 80B (80 mg, 0,26 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se extrahuje CHC1₃ (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (26,0 mg, 31 % výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,05 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, IH), 3,15 (dd, J = 12,6, 5,1 Hz, IH), 3,50 (m, IH), 3,75 (dd, J = 11,2, 3,1 Hz, IH), 3,90 (d, J = 10,5 Hz, IH), 4,10 (d, J = 12,2 Hz, IH), 4,25 (dd, J = 11,2, 8,8 Hz, IH), 5,05 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, IH),

6,68 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz., IH), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH);

MS (DCI/NH₃) m/z 229 (M+2+NH₄)\ 227 (M+NH,)¹. Anal. vypočteno pro

C_!0H₁₂CIN₃*l,lC₄H₆O₆»0,30H₂O: C, 50,46; H, 12,26; N, 19,10. Zjištěno: C, 50,25; H, 4,65; N, 11,73.

Příklad 81

5-((3a72,6a7?)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l(27/)-yl)nikotinonitril

Příklad 81A rerc-butyl-(3a/?,6a7?)-l“{5-kyano-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4—6]pyrrol-5(17/)~karboxylát

Produkt podle příkladu 73B (0,570 g, 2,69 mmol), Pd₂(dba)₃ (25 mg, 0,0269 mmol), ΒΓΝΑΡ (50 mg, 0,0810 mmol), 3-brom-5-kyanopyridin (0,540 g, 2,95 mmol) a /erc-butoxid sodný (0,520 g, 5,40 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,400 g, 1,27 mmol, 47 % výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (M+H)⁺.

Příklad 81B

5-((3a/?,6a/ř)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pynOl~l(2//)-yl)nikotinonitril

- 116CZ 302038 B6

Produkt podle příkladu 81A (0,400 g, 1,27 mmol) a trifluoroctová kyseliny se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg, 0,450 mmol, 35% výtěžek), která se použije přímo v následující reakci.

Příklad 81C

5-((3a/2,6a/í)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2ZO-yl)nikotinonitril-íumarát

Produkt podle příkladu 81B (97 mg, 0,450 mmol) a kyselina fumarová (53 mg, 0,450 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,301 mmol, 67 % výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,40 (m, 4H), 3,55 (dt, J = 12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 9,8, 7,1 Hz, IH), 4,47 (ddd, J = 7,8, 7,2, 2,4 Hz, IH), 6,66 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, IH), 8,20 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro C₎₂Hi₄N₄*l,3C₄H4O₄; C, 56,57; H, 5,30; N, 15,34. Zjištěno; C, 56,63; H, 5,32; N, 14,99.

Příklad 82 (3a5,6a5)-l-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-á]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 82A fórc-butyl-(3aS,6aS)-l-[5“{benzyloxy)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5(l//)karboxylát

Produkt podle příkladu 77B (1,05 g, 4,95 mmol), Pd₂(dba)₃ (45 mg, 0,0495 mmol), ΒΓΝΑΡ (92 mg, 0,148 mmol), 3-benzyloxy-5-brompyridin (1,44 g, 5,40 mmol) a fórc-butoxid sodný (0,950 g, 9,89 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,27 g, 3,21 mmol, 65 % výtěžek).

Příklad 82B

Zé’rc-butyl-{3aó',6a5)-l-(5-hydroxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l//)karboxylát

Produkt podle příkladu 82A (1,27 g, 3,21 mmol) v methanolu (25 ml) se nechá reagovat s formiátem amonným (2,00 g, 30,2 mmol) a 10% Pd/C (0,27 g, wet). Směs se zahřívá při refluxu a míchá po dobu 20 hodin, pak se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surová požadovaná sloučenina, které se použije přímo v následující reakci bez dalšího čištění. MS (DCI/NH₃) m/z 306 (M+H)⁺.

Příklad 82C (3aS,6aS)-1 -(5--hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo [3,4-6] pyrrol

Produkt podle příkladu 82B (3,21 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,250 g, 1,22 mmol, 38% výtěžek pro dva kroky). MS (DCI/NH₃) m/z 206 (M+H)⁺.

-117CZ 302038 B6

Příklad 82D (3 a5,6a5)-1 -(5-hydroxy-3-pyridy l)oktahy dropy rrolo[3,4-ólpyrrol—dihydroch lorid

Produkt podle příkladu 82C (0,250 g, 1,22 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 59D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,320g, 0,793 mmol, 65% výtěžek), 'HNMR (CH₃OH-d4, 300 MHz) δ 2,08 (m, IH), 2,33 (m, IH), 3,40 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,62 (m, IH), 3,72 (dt, J = 9,5, 6,8 Hz, IH), 4,55 (ddd, J = 7,8, 6,8, 2,4 Hz, 1), 7,04 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, IH), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 206 (M+H-2HC1)⁺; Anal. io vypočteno pro C„H_t5N₃O*2,5HCl»2NH4Cl: C, 32,75; H, 6,37; N, 17,36. Zjištěno: C, 33,11;

H, 6,71; N, 17,77.

Příklad 83

5-((3a5,6a5)-hexahydropyrrolo|3,4_&JpyrroI-1 (2//)-y í jnikotinonitrií-fumarát

Příklad 83 A /erc-buty l-(3a5,6aS)-1 -(5-kyano-3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5( 177)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 77B (1,15 g, 5,42 mmol), Pd₂(dba)₃ (55mg, 0,0596 mmol), ΒΓΝΑΡ (101 mg, 0,160 mmol), 3-brom-5-kyanopyridin (1,09 g, 5,96 mmol) a Zerc-butoxid sodný (1,04 g, 10,8 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,35 g, 4,29 mmol, 79% výtěžek).

Příklad 83 B

5-((3a5,6a5)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrcol-l(277)-nikotinonitril

Produkt podle příkladu 83A (1,35 g, 4,29 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (> 100 %), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příklad 83C

5-((3a5,6a5)-hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-l-(2//)-yl)nikotinonitril-fumarát

Surový produkt podle příkladu 83B (přibližně 4,29 mmol) a kyselina fumarová (0,501 g, 4,29 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,510 g, 1,54 mmol, 36% výtěžek pro dva kroky). ^!H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,03 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,26 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,42 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, IH), 3,46 (m, 2H),

3,52 (dd, J = 12,5, 5,7 Hz, IH), 3,70 (dt, J = 9,9, 6,8 Hz, IH), 4,46 (m, IH), 6,67 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, IH), 8,21 (d, J = 3,1 Hz, IH), 8,23 (d, J - 1,7 Hz, IH); MS (DCf/NH₃) m/z 215 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro C_l2H₁₄N4«C₄H₄G4: C, 58,17; H, 5,49; N, 16,96. Zjištěno: C, 58,17; H, 5,73; N, 17,32.

Příklad 84 (1 /?,5S)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

-118CZ 302038 Β6

Příklad 84A /erc-buty 1-( 15,55)-6-( 5-[(trimethylsilyl)ethyny l]-3-pyridyl }-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan3-karboxylát

Produkt podle příkladu 96A (120 mg, 0,34 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem podle způsobu z příkladu 68A. Požadovaná sloučenina se čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, R_f 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90 mg, 71% výtěžek). ^lH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,6, 3,6 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 6,68 (m, IH), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,67 (m, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 372 (M+H)⁺.

Příklad 84B (17?,55)-6-(5-ethynyl-3-pyridyí)-3,6-diazabicykIo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 84A (90 mg, 0,24 mmol) se nechá reagovat s roztokem Bu₄N'F (1M v THF, 2 ml) při pokojové teplotě. Po 20 minutovém míchání se směs zředí ethylacetátem (50 ml), promyje vodou (2x5 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2,5 ml) v CH₂C1₂ (2,5 ml) při pokojové teplotě. Po 1 hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 94% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 8 2,75 (dd, J - 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,90 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, IH), 3,10 (m, IH), 3,30 (d, J = 12,6 Hz, IH), 3,40 (d, J = 12,9 Hz, IH), 3,70 (dd, J = 7,8, 3,3 Hz, IH), 3,76 (s, IH), 3,96 (t, J - 7,8 Hz, IH), 4,70 (dd, J = 6,1, 3,3 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,77 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DC1/NH₃) m/z 200 (M+H)⁺.

Příklad 84C (1 A,55)-6-{5-ethyny 1-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptanfumarát

Produkt podle příkladu 84B (45 mg, 0,226 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (51,0 mg, 73% výtěžek), 'H NMR (MeOH-cU 300 MHz) δ 3,16 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 3,95 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, J - 2,4, 2,0 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,96 (d, J= 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 200 (M+H)\ Anal. vypočteno pro C_l2Hi₃N₃«l,2C₄H₆O₆»l,00H₂O: C, 56,59; H, 5,60; N, 11,78. Zjištěno: C, 56,92; H, 4,98; N, 11,18.

Příklad 85 (1Λ, 55)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptanfumarát

Příklad 85A benzyl-( 15,55)-5,6-(5,6--dÍchlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (451 mg, 1,94 mmol) se kopuluje s 2,3-dichIor-5-jodpyridinem (805 mg, 2,94 mmol; US patent 7 733 912) pomocí tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (Pd₂(dba)₃,

-119CZ 302038 B6 mg, 0,039 mmol; Alfa Aesar), 2,2 -bis(difenyl fosfino)-l,r-bi nafty lu (ΒΓΝΑΡ, 82 mg, 0,13 mmol; Strem) a /erc-butoxidu sodného (360 mg, 3,75 mmol; Aldrich) podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (184 mg, 25% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 378, 380 (M+H)⁺.

Příklad 85B (l/ř,55)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 85A (184 mg, 0,49 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se zahřívá pri teplotě 65 °C po dobu 3 hodin, nechá vychladnout na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek čistí chromatografíi na silikagelu (10 až 50% A-CH₂C1₂, A=CH₂Cl₂-MeOH-NH4OH, 75:22,5:2,5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (112 mg, 94% výtěžek).

MS (DCI/NH₃) m/z 244,246 (M+H)⁺.

Příklad 85C (1/2,55)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fiimarát

Produkt podle příkladu 85B (110 mg, 0,45 mmol) v ethanolu se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (52 mg, 0,45 mmol, Aldrich) v ethanolu a míchá po dobu 2 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (105 mg, 65% výtěžek). ^lH NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,12 (dd, J = 13,4 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,44 (ddd, J = 14, 7,3 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 12,12 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 8,3 Hz, IH), 4,04 (dd, J = 8,8 Hz, IH), 4,92 (dd, J= 6,3 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,20 (d, J = 3 Hz, IH), 7,62 (d, J = 3 Hz, IH); MS(DCI/NH₃) m/z 244, 246 (M+H)*; Anal. vypočteno pro C,₀H₁iCl₂N₃«C₄H₄O₄: C, 46,68; Η, 4,20; N, 11,67. Zjištěno:C, 46,61; H, 4,19; N, 11,59.

Příklad 86 (l/ř,55)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-inethylbenzensulfonát

Příklad 86A benzy l-( 15,55)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (940 mg, 4,05 mmol) a 3-brom-5-methoxypyridin (1,13 g, 6,07 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO₂, ethylacetát: hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,50 g, 37% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 340 (M+H)⁺.

Příklad 86B (l/ř,55)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 86A (300 mg, 0,88 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se zahřívá pri teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek čistí chromatografií na silikagelu (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 83% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)\

- 120CZ 302038 Β6

Příklad 86C (1/ř, 55)-6-( 5-methoxy-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzensulfonát

Produkt podle příkladu 86B (150 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (153 mg, 0,84 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá pri pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (182mg, 67% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, J= 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,72 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,16 (t, J = 8,2 Hz, IH), 4,90 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 6,54 (t, J = 2,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,69 (d, J= 6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 206 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro CuH₁₅N₃O»C₇H₈O₃S: C, 57,28; H, 6,14; N, 11,13. Zjištěno: C, 57,16; H,6,15;N, 11,0.

Příklad 87 (17?,55)-6-(5-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzensulfonát

Příklad 87A benzy l-{ 15,55)—6-(6—chÍor-5-methyl-3-pyridyl)—3,6—diazabícyklo[3,2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (1,30 g, 5,60 mmol) a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridÍn (1,73 g, 8,39 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografíí (SiO₂, ethylacetát: hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,22 g, 11% výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH₃) m/z 358, 360 (M+H)⁺.

Příklad 87B (l/?,55H>-(6-chlor-5-inethyl-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 87A (220 mg, 0,61 mmol) v trifluoroctové kyselině (6 ml) se zahřívá pri teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a čistí chromatografíí na silikagelu (CHaC^MeOHiNPUOH, 90:10:1), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (100 mg, 80% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (M+H)\

Příklad 87C (l/?,55)—6—(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan—l—methylbenzensulfonát

Produkt podle příkladu 87B (100 mg, 0,47 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (85 mg, 0,48 mmol) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4, 20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku pri teplotě 40 až 50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 72% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,41 (m, 2H), 3,72 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, 2H), 3,76 (d, 3,7 Hz, IH), 3,98 (t, J = 8,2 Hz, IH), 4,87 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,68

-121 CZ 302038 B6 (d,J= 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (M+H)\ Anal. vypočteno pro CnHuNaCNCyHsOíS: C, 54,61; H, 5,60; N, 10,61. Zjištěno: C, 54,47; H, 5,51;N, 10,46.

Příklad 88 (15,6/0-8-( 5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Příklad 88A terc-butyl-(15,6/?)-8-<5“methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd₂(dba)₃ (34 mg, 15 0,0368 mmol), BINAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-brom-5-methoxypyridinem (1,03 g, 5,50 mmol) a Cs₂CO₃ (3,60 g, 11,0 mmol) podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,548 mg, 1,72 mmol, 47% výtěžek).

Příklad 88B (15,6/ž)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 88A (0,540 g, 1,70 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle 25 způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,340 g, 1,55 mmol, 91% výtěžek).

Příklad 88C (15,6/?)-8—(5-methoxy-3-pyridyl)—3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Produkt podle příkladu 88B (1,55 g, 0,710 mmol) a kyseliny fumarové (83 mg, 0,710 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (116 mg,

0,346 mmol, 49% výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,31 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J = 12,6, 8,2, 4,5 Hz, IH), 3,34 (m, 2H), 3,56 (m, IH), 3,64 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, IH), 3,79 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 3,86 (m, IH), 4,36 (dt, J = 8,1, 2,7 Hz, IH), 6,62 (dd, J= 2,2, 2,2 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,72 (d, J= 2,2 Hz, IH); MS(DCI/NH₃) m/z 220 (M+HT₄H₄O₄)'; Anal. vypočteno pro C_I2H₁₇N₃»C₄H₄O₄»0,5H₂O:

C, 55,81; H, 6,44; N, 12,20. Zjištěno: C, 55,69; H, 6,10; N, 11,95.

Příklad 89 (15,6/ř)-8-(6-chlor-5-methyI-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Příklad 89A terc-butyl-(15,6/ř)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (0,35 g, 1,65 mmol), Pd₂(dba)₃ (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol, 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (0,372 g, 1,82 mmol) a Cs₂CO₃

-122CZ 302038 B6 (0,860 g, 2,64 mmol), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (141 mg, 0,418 mmol, 25% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺.

Příklad 89B (15,6/?)-8-(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 89A (0,140 g, 0,418 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (85 mg, 0,359 mmol, 86% výtěžek).

Příklad 89C (15,67?)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Produkt podle příkladu 89B (0,850 g, 0,359 mmol) a kyselina fumarová (42 mg, 0,359 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg, 0,250 mmol, 70% výtěžek). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz), δ 2,05 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, >12,5, 8,1, 4,4 Hz, IH), 3,31 (m, IH), 3,57 (ddd, >12,5, 8,5, 4,1 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, IH), 3,77 (dd, >7,1, 2,3 Hz, IH), 3,38 (t, >7,4 Hz, IH), 4,34 (dt, >7,8, 2,3 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,04 (d, >2,8 Hz, IH), 7,57 (d, 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C₄H4O₄)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₂C₁₆CIN₃«1,3C₄H4O₄: C, 3,16; H, 5,50; N, 10,81. Zjištěno: C,52,91; H, 5,62; N, 10,86.

Příklad 90 (17?,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridy l)-3,8diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Příklad 90A terc-buty 1-(35,45)-3-ami no-4-(hy droxy methy 1)-1-piperidinkarboxy lát

Pomalejší diastereoizomer podle příkladu 61C (14,4 g, 43,4 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% palladie na aktivním uhlí (1,50 g) a míchá pod 1 atm. H₂ (101,3 kPa) při teplotě 50 °C po dobu 20 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (9,90 g, 43,0 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)\

Příklad 90B

Zcrc-butyl-(17ř,65)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90A (9,90 g, 43,0 mmol), triethylamin (17,9 ml, 0,129 mol) a 2-nitrobenzensulfonylchlorid (20,9 g, 94,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61E, čímž se získá požadovaná sloučenina (7,84 g, 19,7 mmol, 46% výtěžek). MS (DCI/NH3), m/z 415 (Μ+ΝΗ4Λ

- 123CZ 302038 B6

Příklad 90C /erc-butyl-( 1R,65)-3,8-diazabicyk lo [4.2.0] oktan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 90B 7,80 g, 19,7 mmol), K₂CO₃ (8,40 g, 60,8 mmol) a thiofenol (2,60 ml, 25,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61F, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,80 g, 13,2 mmol, 67% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad 90D rerc-butylj 1R,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyk1o[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90C (365 mg, 1,72 mmol), Pd₂(dba)₃ (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (388 mg, 1,89 mmol) a Cs₂CO₃ (897 mg, 2,75 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 0,564 mmol, 33% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺.

Příklad 90E (lR,65)-8“(6-chIor-5-methyl-3-pyridy])-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 90D (0,190 g, 564 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 0,561 mmol, 99% výtěžek).

Příklad 90F (lR,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Produkt podle příkladu 90E (0,130 g, 0,548 mmol) a kyselina fumarová (64 mg, 0,548 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (77 mg, 0,182 mmol, 33% výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz), δ 2,08 m, IH), 2,30 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J=12,6, 8,2, 4,4 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,57 (ddd, J-12,8, 8,4, 4,0 Hz, IH), 3,64 (dd, J=14,2, 1?7 Hz, IH), 3,76 (dd, J=7,l, 2,3 Hz, IH), 3,84 (t, J=7,4 Hz, IH), 4,34 (dt, J=8,l, 2,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,05 (d, J=2,7 Hz), IH), 7,57 (d, J=2,7 Hz, 1H); MS (DCFNHs) m/z 238 (M+H-QHA)'; Anal. vypočteno pro Ci₂H_l6ClN₃»l,6C₄H₄O₄: C, 52,19; H, 5,33; N, 9,92. Zjištěno: C, 52,09; H, 5,22; N, 10,10.

Příklad 91

4-methylbenzensulfonát (15,6R)-8~(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 91A řerc-buty l-( 15,6R)-8-( 3-pyridy t)-3,8-diazabicy k lo [4.2.0] oktan-3 -kar boxy lát

Produkt podle příkladu 61F (390 mg, 1,84 mmol). Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 3-brompyridin (320 mg, 2,02 mmol) a Zerc-butoxid sodný (283 mg,

-124CZ 302038 B6

2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (360 mg, 1,25 mmol, 68% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 91B (15,6A)-8-(3-pyridyl}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 91A (0,360 g, 1,25 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (230 mg, 1,22 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺.

Příklad 91C

4- methy lbenzensulfonát (15,6A)-8-(3-pyridyt)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 91B (60,0 mg, 0,317 mmol) v ethylacetátu (10 ml) a ethanolu (2 ml) se nechají po kapkách reagovat s monohydrátem 4-methyIbenzensulfonové kyseliny (61 mg, 0,317 mmol) v ethylacetátu (2 ml). Po přidání se směs chladí po dobu 16 hodin. Výsledný precipitát se izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,304 mmol, 96% výtěžek). 'HNMR (CH₃OH—d₄, 300MHz) δ 2,06 (m, IH, 2,33 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,86 (m, IH), 3,16 (ddd, J=12,5, 8,1, 4,4 Hz, IH), 3,35 (d, J=2,7 Hz, IH), 3,57 (ddd, J=12,9, 8,9, 4,5 Hz, IH), 3,65 (dd, J=14,6, 2,4 Hz, IH), 3,79 (dd, J=7,l, 2,7 Hz, IH), 3,85 (t, J=7,4 Hz, IH), 4,35 (dt, J=8,l, 2,7 Hz, IH), 7,12 (ddd, J=8,3, 3,1, 1,4 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,27 (ddd, J=8,3, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,70 (m, 2H), 7,95 (dd, >3,1, 0,7 Hz, IH), 8,1 (dd, J=4,7, 1,3 Hz, IH); MS(DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnHi5N₃«C₇H₈O₃S: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zjištěno: C, 59,68; H, 6,40; N, 11,47.

Příklad 92

4-methylbenzensulfonát (l/?,6S)-8-(3-pyridyl)-3,&-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 92A térť-butylj l/?,65)-8-(3-py ridy l>—3,8-diazabicy klo [4.2.0] oktan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 90C (400 mg, 1,89 mmol), Pd₂(dba)₃ (35 mg, 0,0378 mmol), BINAP (47 mg, 0,0755 mmol), 3-brompyridin (328 mg, 2,08 mmol) a Zerc-butoxid sodný (290 mg, 3,02 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (325 mg, 1,12 mmol, 60% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 92B (1 A,65)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 92A (0,325 g, 1,12 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (188 mg, 0,995 mmol, 890 výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺.

- 125 CZ 302038 B6

Příklad 92C

4-methyl benzen sulfonát (1 /?,65)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 92B (0,120 g, 0,634 mmol) a monohydrát 4—methylbenzensulfonové kyseliny (121 mg, 0,634 mmol) se spojí podle způsobu z příkladu 91C, Čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 0,553 mmol., 87% výtěžek). 'HNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz), δ 2,05 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, >12,2, 7,8, 4,1 Hz, IH), 3,32 (d, >2,7 Hz, IH), 3,56 (ddd, >12,9, 8,8, 4,4 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,5, 2,0 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,1, 2,4 Hz, IH), 3,86 (t, >7,1 Hz, IH), 4,35 (dt, >8,1, 2,4 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,1, 2,4 Hz, Hl), 3,86 (t, >7,1 Hz, IH), 4,35 (dt, >8,1 2,4 Hz, IH), 7,12 (ddd, >8,1, 3,1, 1,3 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,28 (ddd, >8,4, 4,8, 0,7 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,93 (dd, >3,1, 0,7 Hz, IH), 8,02 (dd, >4,8, 1,3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C|_!H₁₅N3»C7H₈O₃S: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zjištěno: C, 59,58; H, 6,39; N, 11,59.

Příklad 93

4-methylbenzensulfonát (15,6/0-8-(5,6-dichloro-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 93A /erc.butyH>,6/0-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.O]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (392 mg, 1,84 mmol), Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg,, 0,0736 mmol), 2,3-dichlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a terc-butoxid sodný (283 mg, 2,94mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 0,224 mmol, 12% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)\

Příklad 93B (15,6/?)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 93A (80 mg, 0,224 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle příkladu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 0,175 mmol, 78% výtěžek).

Příklad 93C

4-methylbenzensulfonát (15,6/0-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 93B (45,0 mg, 0,175 mmol) a monohydrát 4-methylbenzensulfonové kyseliny (33,3 mg, 0,175 mmol) se zpracovávají podle příkladu z příkladu 91C, Čímž se získá požadovaná sloučenina (58 mg, 0,135 mmol, 77% výtěžek). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 2,89 (m, IH), 3,16 (ddd, >12,2, 7,4, 4,1, Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,57 (ddd, >12,9, 8,8, 4,1 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,5, 2,7 Hz, IH), 3,90 (t, >7,5 Hz, IH), 4,41 (dt, >8,1,2,4 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,27 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,,H,3Cl2N3«C₇H₈O₃S: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,14; H, 4,88; N, 9,67.

- 126CZ 302038 B6

Příklad 94

4—methy lbenzensulfonát (1/2,65)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 94A terc-butyl-(l/ř,65)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát io Produkt podle příkladu 90C (390 mg, 1,84 mmol), Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dichlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a terc-butoxid sodný (283 mg, 2,94mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,308 mmol, 17% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 358 (M+H)⁺.

Příklad 94B (1Λ, 65)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 94A (110,0 mg, 0,308 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina 74 mg, 0,288 mmol, 93% výtěžek).

Příklad 94C

4-methylbenzensulfonát (1/2,65)-8-( 5,6-dich lor-3-py ridy l)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktanu

Produkt podle příkladu 94B (74 mg, 0,288 mmol) a monohydrát 4—methylbenzensulfonové 30 kyseliny (55 mg, 0,288 mmol) se sloučí podle způsobu z příkladu 91C, čímž se získá požadovaná sloučenina (83 mg, 0,193 mmol, 670 výtěžek). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH),

2,31 (m, IH), 2,36 (S, 2H), 2,88 (tn, IH), 3,17 (ddd, J=11,8, 7,8, 4,0 Hz, IH), 3,29 (m, 1H),3,56 (ddd, J=13,2, 9?1, 4,4 Hz, IH), 3,64 (,dd, J=14,6, 2,0 Hz, IH), 3m80 (dd, J=7,4, 2,7 Hz, IH), 3,89 (t, J=7,4 Hz, IH), 4,41 (dt, J=8,l, 2,4 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,27 (d, J=2,7 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,71 (d, J=2; 7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

CuHjjCljNjeCTHeCbS: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,09; H, 4,94; N, 9,64.

Příklad 95

4-methylbenzensulfonát (1/2,55)-6-( 6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Příklad 95 A benzyl-{ 15,55)-6-{6-brom-5-methoxy-3-pyridyI)-3,6—diazabicyklo[3,2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 86A (330 mg, 0,99 mmol) v acetonitrilu (8 ml) se nechá reagovat s ;V-bromsukcinimidem (176 mg, 0,99 mmol) v acetonitrilu (4 ml) při teplotě -42 °C. Po 20 minutách se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexan, 30:70), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 26% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+H)⁺.

- 127CZ 302038 B6

Příklad 95 B (l/?,5S)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 95A (110 mg, 0,26 mmol) v trifluoroctové kyselině (6 ml) se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 83% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 284, 286 (M+H)⁺.

Příklad 95C

4-methylbenzensulfonát (1/?, 5 5>6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl )-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Produkt podle příkladu 95B (60 mg, 0,26 mmoí) se nechá reagovat s mononydrátem 4-metnyibenzensulfonové kyseliny (40 mg, 0,26 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (61 mg, 52% výtěžek), *H NMR (MeOH-d₄ 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, J=12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,72 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (t, J=8,2 Hz, IH), 4,95 (dd, J=6,5, 3,8 Hz, IH), 6,61 (d, J=2,4 Hz, IH), 7,22 (d, J=6,0 Hz, 2H); 7,27 (d, J=2,8 Hz, IH), 7,70 (d, J=6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NHO m/z 2,84, 286 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C₁₁Hi₅N₃O₃S*l,33C₇H₈O₃S»0,33H₂O: C, 46,99; H, 4,91; N, 8,09. Zjištěno: C, 46,93; H, 4,88; N, 8,07 w

Příklad 96 (1 /?,55>-6-(5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 96A

Zerc-butyl-(liS’,5₁V)-6-(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 53B (360 mg, 1,42 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s di-Zerc-butyl-dikarbonátem (463 mg, 2,13 mmol; Aldrich). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10-50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (475 mg, 94% výtě40 žek). MS (DCI/NH₃) m/z 354, 356 (M+H)⁺.

Příklad 96B /erc-butyH 10,55)-6-( 5-azido-3-pyridyl)-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0jheptan-3karboxylát

Produkt podle příkladu 96A (475 mg, 1,34 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s n-butyllithiem (1,6 M v hexanech, 0,900 ml, 1,44 mmol; Aldrich) po kapkách po dobu

10 minut při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Tmavý roztok se míchá při teplotě

-78 °C po dobu 15 minut, poté se přes kanylu v průběhu 5 minut přidává roztok trisylazidu (673 mg, 2,18 mmol; připravený podle Org. Synthe. Coli, vol. V, 179) v tetrahydrofuranu (5 ml). Barva směsi rychle zesvětlá na oranžovou. Po dalších 30 minutovém míchání se reakce zháší přidáním kyseliny octové (0,4 ml) a pak nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu. Směs se

- 128CZ 302038 B6 nechá reagovat s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje (2x) s ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10-100% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (275 mg, 65% výtěžek). MS (DCI/NH₃)m/z 317 (M+H)⁺.

Příklad 96C (1 A,55)-6-( 5-azido-3-pyridy 1-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát io

Roztok produktu podle příkladu 96B (134 mg, 0,42 mmol) vbezvodém dichlormethanu (2 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Směs se nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu, pak koncentruje za vakua a čistí chromatografií na silikagelu (10 až 50% A/CH₂C1₂, A=CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH, 75:22 5:2,5) čímž se získá volná báze požado15 váné sloučeniny (77 mg, 0,36 mmol, 84% výtěžek). Volná báze v ethanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (40 mg, 0,34 mmol; Aldrich) ve směsi ethanol a ethylacetátu (4 ml) a míchá po dobu 12 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 51% výtěžek) ve formě hnědé pevné látky. *H NMR (CD₃OD, 300 MHz), S 3,15 (dd, J=13,3 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,45 (ddd, J=14,7, 3 Hz), IH), 3,71 (dd, J=13,12 Hz, 2H), 2H),

3,78 (dd, J= 8,3 Hz, IH), 4,05 (t, J=8 Hz), IH), 4,94 (dd, J = 6,4 Hz, IH), 6,67 (m, IH), 6,68 (s,

2H), 7,66 (d, J=3 Hz, IH), 7,72 (d, J=2 Hz, IH); MS (DCl/NH₃) m/z 217 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₀H₁₂N₆*l,08C₄H₄O₄: C, 50,35; H, 4,82; N, 24,60. Zjištěno: C, 50,75; H, 4,96; N, 24,23.

Předchozí popis slouží pouze pro ilustraci a nemá nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu. Změny, které jsou odborné veřejnosti zřejmé, spadají rovněž do rozsahu a charakteru předloženého vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   35 1. Diazabicyklická sloučenina obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde

   Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂;

   Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂, za předpokladu, že pokud Y je CH₂CH₂, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH₂CH₂, pak Y je kovalentní vazba;

   45 substituent R_t je vybrán ze skupiny sestávající se z

   - 129CZ 302038 B6

   R3 N ^K4 _a R3 r₅

   R4 substituent R₃ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C]-C)oalkylové skupiny a halogenu;

   substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku,

   Cj-Cioalkoxyskupiny, C|-Ci₀alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitroskupiny;

   R₅ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C₂-Ci₀alkenylové skupiny, C1-C10alkoxyskupiny, C[—CioalkcxyCi—Cmalkoxyskupiny, Ci—CmalkoxyCi—Cmalkylovc, Cj—Cioalkoxykarbony lové, C|-Ci₀alkoxykarbonylCi-C)₀alkylové, Ci-Ci_Oal kýlové skupiny, Ci-C|_OalkyIkarbonylové skupiny, Ci-Cicalkylkarbonyloxyskupiny, Ct-Cinalkylthioskupiny, C₂-C_!Oalkynylové skupiny, aminoskupiny, aminoCi-Ci₀alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, aminokarbonylCi-Cioalkylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, karboxy skup Íny, karboxyC]-Ci₀alkylové skupiny, kyanoskupiny, kyanoC|-C_toalkylové skupiny, formylu, formylCi-Cioalkylové skupiny, halogenCi-Ci₀alkoxyskupiny, halogenC]-Ci₀alkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyCi-C₎₀alkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoCi~C₁₀alkylové skupiny, nitroskupiny, 5-tetrazolylu, -NR^SíO^Rv, -C(NR₆)NR₇R₈, -CH₂C(NR6)NR₇R₈, -C(NOR^)R₇, -C(NCN)Ré, -C(NNR₆R₇)R₈, -S(O)₂OR<> a -S(O)₂R6;

   substituenty R«, R₇ a R$ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a Cι-Cioalkylové skupiny; a substituent Rg je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku,

   C i-C ^alkoxy karbony lové skupiny, C[-Ci_Oal kýlové skupiny, aminoskupiny, aminoCi-Ci₀alkylové skupiny, am i nokarbonylC|-C_]0al kýlové skupiny, benzy loxy karbony lu, kyanoCi-Ci₀alkylové skupiny, díhydro-3-pyridylkarbonylové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyCi-Cioalkylové skupiny a fenoxykarbonylu.
2. 2. Diazabtcyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je kovalentní vazba; ZjeCH₂.
3. 3. Diazabtcyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde

   Y je kovalentní vazba;

   Z je CH₂;

   substituent R_t je
4. 4. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce II, vybraná ze skupiny sestávající z (c zs )-6-(3-pyridyl >-3,6-diazabicyk1o[3.2.0]heptanu;

   (c/s)-6-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan u;

   (l/ř_ř5_LS)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   - 130CZ 302038 B6 (l/2,55)-6-{5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (15,5/2)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptanu;

   (15,5/2)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (1/2,55)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (l5,5/2)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (15,5/?)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
5. 5-[( 15,5/2)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu;

   (15,5/2)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   2-brom-5-[(l/2,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu;

   (1/2,55)-6-( 5-ethynyl-3-pyridyl)-3₎6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptanu;

   (1/2,55)-6-(5,6-dichlor—3—pyridyl)—3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (15,5/2)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (cis)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptanu;

   (172,55)—6—(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (15,5/2)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (cis)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (1 /2,55)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (15,5/2)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (cis)—6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (l/2,55)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   (15,5/2)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

   5. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce II, kterou je

   5-[ 1 /2,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-y I]nikotinonitril.
6. 6. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je CH₂ a Z je kovalentní vazba.
7. 7. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde

   Y jeCH₂;

   Z je kovalentní vazba;

   a substituent R| je

   Rs r< 'r 'R4.
8. 8. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce II vybraná ze skupiny sestávající z (1 /2,5/2)-6-{6-chlor-3-pyridy l)-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptanu a (1/2,5/2)-ó-(3-pyridy l)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu.
9. 9. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II kde Y je CH₂CH₂ a Z je kovalentní vazba.

   - 131 CZ 302038 B6
10. 10. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je CH₂ a Z je CH₂.
11. 11. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH₂CH₂,
12. 12. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je kovalentní vazba:

    io Z jeCH₂CH₂;a substituent R! je
13. 13. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce II vybraná ze skupiny
14. 15 sestávající se z (cú)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;

    (cis )-8-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicykJo[4.2.0]oktanu;

    (LS',67?)-(c/x)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;

    (-Xc/x )-8-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
15. 20 5-[(lA, 65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitrilu;

    (lS,6A)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonÍtrilu; (lS,6/č)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4,2.0]oktanu;

    (c/x )-8—(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8—diazabicyklo[4.2.OJoktanu;

    (1/ř, 65)-8-( 5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
16. 25 (c/s)-8(6-chlor-5-methoxy-3-pyridy1)-3,8-diazabicyklo[4.2.OJoktanu;

    (lS,6/?)-8-(6—chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;

    (1 65)-8-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridy 1)—3,8-diazabicyklo[4.2 .OJoktanu; (lS,6/2)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;

    (17?,6S)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
17. 30 (c/x)-8-X5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.OJoktanu;

    (lS,67ř}~8-(5,6-dichlor-3-pyridyl}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu; a (1Λ, 65)-8-(5,6-<iichlor-(3-pyridyl)“3,8-dÍazabicyklo[4.2.0]oktanu;