CZ302038B6 - Diazabicyklické slouceniny - Google Patents
Diazabicyklické slouceniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302038B6 CZ302038B6 CZ20090553A CZ2009553A CZ302038B6 CZ 302038 B6 CZ302038 B6 CZ 302038B6 CZ 20090553 A CZ20090553 A CZ 20090553A CZ 2009553 A CZ2009553 A CZ 2009553A CZ 302038 B6 CZ302038 B6 CZ 302038B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridyl
- diazabicyclo
- mmol
- heptane
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 488
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- -1 cyanoC | t C O-alkyl Chemical group 0.000 claims description 281
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- BWQKEWGYFNUHHX-VXNVDRBHSA-N (1r,5s)-6-(6-bromo-5-methoxypyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound N1=C(Br)C(OC)=CC(N2[C@@H]3CNC[C@@H]3C2)=C1 BWQKEWGYFNUHHX-VXNVDRBHSA-N 0.000 claims description 3
- RZYCOPGGQSSESS-VXNVDRBHSA-N (1r,5s)-6-(6-chloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@@H]2CNC[C@@H]2C1 RZYCOPGGQSSESS-VXNVDRBHSA-N 0.000 claims description 3
- OSOHWFWLNDUPPP-WPRPVWTQSA-N (1s,6r)-7-(6-chloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@H]2CNCC[C@H]2C1 OSOHWFWLNDUPPP-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IWMPNPIMHCIYMC-HZGVNTEJSA-N (1r,5s)-6-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=CC(N2[C@@H]3CNC[C@@H]3C2)=C1 IWMPNPIMHCIYMC-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VXCWOKWPZDBULP-GMSGAONNSA-N (1r,6s)-7-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=CC(N2[C@@H]3CNCC[C@@H]3C2)=C1 VXCWOKWPZDBULP-GMSGAONNSA-N 0.000 claims 1
- IQCDZVRYLPBQRD-BXKDBHETSA-N (1r,6s)-7-(5-methoxypyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound COC1=CN=CC(N2[C@@H]3CNCC[C@@H]3C2)=C1 IQCDZVRYLPBQRD-BXKDBHETSA-N 0.000 claims 1
- 229910004283 SiO 4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 325
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 320
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 269
- 238000000034 method Methods 0.000 description 209
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 204
- 239000000047 product Substances 0.000 description 193
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 155
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 115
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 113
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 113
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 85
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 78
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 61
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 55
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 55
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 33
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 19
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 18
- JRKBTFBZMOGASJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CNC=1 JRKBTFBZMOGASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- UZGLIIJVICEWHF-UHFFFAOYSA-N octogen Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 UZGLIIJVICEWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=N1 PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=CC(C#N)=C1 FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- VDVJQFLGCFFFBP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC=C1 VDVJQFLGCFFFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 9
- QDJXJOSXFPUXRR-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#Cc1cccnc1.OC(=O)\C=C\C(O)=O QDJXJOSXFPUXRR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 9
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 7
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 6
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- NALWAKMXVXNWCO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.OC(=O)\C=C\C(O)=O NALWAKMXVXNWCO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 5
- QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=N1 QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZWUIWQMJFAWJW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methoxypyridine Chemical compound COC1=CN=CC(Br)=C1 FZWUIWQMJFAWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTSKHJMMNFPBBZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1Cl YTSKHJMMNFPBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CNC=1 LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTLYQPFUPMDNNT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 DTLYQPFUPMDNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBGYBSKNPANADU-XCBNKYQSSA-N N1=C(Cl)C(F)=CC(N2[C@H]3CNC[C@H]3CC2)=C1 Chemical compound N1=C(Cl)C(F)=CC(N2[C@H]3CNC[C@H]3CC2)=C1 MBGYBSKNPANADU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- CUFMQBBKZVRUGE-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C=1C=CNC=1 CUFMQBBKZVRUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSHFSZAXOOQKQS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC(I)=CN=C1Cl XSHFSZAXOOQKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHYQJTGLPJMMEB-PSASIEDQSA-N (1r,5s)-6-pyridin-3-yl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound N1([C@@H]2CNC[C@@H]2C1)C1=CC=CN=C1 XHYQJTGLPJMMEB-PSASIEDQSA-N 0.000 description 2
- PXXBNOWYKAESNH-NKPZAKOOSA-N (1s,6r)-7-(6-chloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@H]2CNCC[C@H]2C1 PXXBNOWYKAESNH-NKPZAKOOSA-N 0.000 description 2
- YKXHWBLCEXDOCR-KOFMYQPTSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(1r,5r)-3-(6-chloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=NC(Cl)=CC=C1N1C[C@@H]2NC[C@@H]2C1 YKXHWBLCEXDOCR-KOFMYQPTSA-N 0.000 description 2
- ZPAUUYOZUOKYRA-FLMPKHPASA-N (e)-but-2-enedioic acid;(1r,5s)-6-(6-chloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@@H]2CNC[C@@H]2C1 ZPAUUYOZUOKYRA-FLMPKHPASA-N 0.000 description 2
- JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptane Chemical compound CCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- RAQPZQAQMHUKTB-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;methanol Chemical compound OC.OC(=O)\C=C\C(O)=O RAQPZQAQMHUKTB-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZTPQWRLHLQVBD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine Chemical class C1=NC=C2CNCCC2=C1 OZTPQWRLHLQVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVFKDAIIAXSEFK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-aminoethyl)hexanedioic acid Chemical compound NCCC(C(N)C(O)=O)CCC(O)=O YVFKDAIIAXSEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMYYCZADDHYKLF-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-hydroxycyclohexyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1CCC(O)CC1 IMYYCZADDHYKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSSPXHUYLWXIIH-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-2-(7-oxoazepan-4-yl)acetic acid Chemical compound C1CNC(=O)CCC1C(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LSSPXHUYLWXIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=CC=C1 WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELDOPUBSLPBCQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CN=CC(Br)=C1 BELDOPUBSLPBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VUUFVZBBGWQHDJ-NZHTYBOASA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;(1s,6r)-7-pyridin-3-yl-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N1([C@H]2CNCC[C@H]2C1)C1=CC=CN=C1 VUUFVZBBGWQHDJ-NZHTYBOASA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PSDCLIQUBHYQIP-UHFFFAOYSA-N N=1C(C=CC2=CC=NC(C=12)=O)=O Chemical compound N=1C(C=CC2=CC=NC(C=12)=O)=O PSDCLIQUBHYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 2
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 2
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGKFNEHBLJDDED-TYYBGVCCSA-N acetonitrile;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O KGKFNEHBLJDDED-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UYIUNJSSOQVGBS-UONRGADFSA-N (1r,5r)-7-(6-chloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@@H]2CCN[C@@H]2C1 UYIUNJSSOQVGBS-UONRGADFSA-N 0.000 description 1
- AXDUZGSNAQMXLT-AXQPOKSYSA-N (1r,5s)-6-(5-bromopyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.BrC1=CN=CC(N2[C@@H]3CNC[C@@H]3C2)=C1 AXDUZGSNAQMXLT-AXQPOKSYSA-N 0.000 description 1
- LPHNATBYCLFLSS-GMSGAONNSA-N (1r,5s)-6-(5-fluoropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound FC1=CN=CC(N2[C@@H]3CNC[C@@H]3C2)=C1 LPHNATBYCLFLSS-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IBEGQZNIXSCPIN-LDYMZIIASA-N (1r,5s)-6-(5-methoxypyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound COC1=CN=CC(N2[C@@H]3CNC[C@@H]3C2)=C1 IBEGQZNIXSCPIN-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- JCZCAQKNEUNINE-JHQAJZDGSA-N (1r,5s)-6-(5-methoxypyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.COC1=CN=CC(N2[C@@H]3CNC[C@@H]3C2)=C1 JCZCAQKNEUNINE-JHQAJZDGSA-N 0.000 description 1
- IJZBDKKZKRRESD-MWLCHTKSSA-N (1r,5s)-6-(6-methylpyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1[C@@H]2CNC[C@@H]2C1 IJZBDKKZKRRESD-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- WYMGCHPOMQGPPC-GMSGAONNSA-N (1r,6r)-8-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-4,8-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=CC(N2[C@@H]3CCNC[C@@H]3C2)=C1 WYMGCHPOMQGPPC-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- DLRFLULJVWWCSZ-LDYMZIIASA-N (1r,6r)-8-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,8-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound FC1=CN=CC(N2[C@@H]3CCNC[C@@H]3C2)=C1 DLRFLULJVWWCSZ-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- GJTHFVDGFBSCBN-MWLCHTKSSA-N (1r,6r)-8-(6-chloro-5-methylpyridin-3-yl)-4,8-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(N2[C@@H]3CCNC[C@@H]3C2)=C1 GJTHFVDGFBSCBN-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- WIXKDPXGNKHZCO-ZYHUDNBSSA-N (1r,6r)-8-(6-methylpyridin-3-yl)-4,8-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1[C@@H]2CCNC[C@@H]2C1 WIXKDPXGNKHZCO-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- QJFNVWSQRAPGRC-MWLCHTKSSA-N (1r,6r)-8-pyridin-3-yl-4,8-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound N1([C@@H]2CCNC[C@@H]2C1)C1=CC=CN=C1 QJFNVWSQRAPGRC-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- DEVIIHJYELEBMM-BXKDBHETSA-N (1r,7r)-4-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,8-diazabicyclo[5.2.0]nonane Chemical compound FC1=CN=CC(N2CC[C@H]3NC[C@H]3CC2)=C1 DEVIIHJYELEBMM-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- CRESACQLOFWVCM-MWLCHTKSSA-N (1r,7r)-4-(6-chloropyridin-3-yl)-4,8-diazabicyclo[5.2.0]nonane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1CC[C@H]2NC[C@H]2CC1 CRESACQLOFWVCM-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- SZCLDOIFQHFHCT-ZYHUDNBSSA-N (1r,7r)-4-pyridin-3-yl-4,8-diazabicyclo[5.2.0]nonane Chemical compound C([C@H]1NC[C@H]1CC1)CN1C1=CC=CN=C1 SZCLDOIFQHFHCT-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- NKPTYRUOSBCXRH-OIBJUYFYSA-N (1s,5s)-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound FC1=CN=CC(N2C[C@H]3NC[C@H]3C2)=C1 NKPTYRUOSBCXRH-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- IGIZQHWJMCRTGE-WCBMZHEXSA-N (1s,5s)-3-(6-chloro-5-methylpyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(N2C[C@H]3NC[C@H]3C2)=C1 IGIZQHWJMCRTGE-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- IJXOAWKUNFLXFM-GXSJLCMTSA-N (1s,5s)-3-(6-methylpyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C[C@H]2NC[C@H]2C1 IJXOAWKUNFLXFM-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- UYZGGVMCTYTMRJ-WCBMZHEXSA-N (1s,5s)-3-pyridin-3-yl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound C([C@H]1NC[C@H]1C1)N1C1=CC=CN=C1 UYZGGVMCTYTMRJ-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- PDNPYVGEHRTDKO-XVKPBYJWSA-N (1s,6r)-4-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=CC(N2C[C@@H]3NC[C@@H]3CC2)=C1 PDNPYVGEHRTDKO-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- VRIYWCYUXQMBTC-JQWIXIFHSA-N (1s,6r)-4-(5-methylpyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound CC1=CN=CC(N2C[C@@H]3NC[C@@H]3CC2)=C1 VRIYWCYUXQMBTC-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- NYHCAFZZTFTEHK-ONGXEEELSA-N (1s,6r)-4-(6-chloro-5-methylpyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(N2C[C@@H]3NC[C@@H]3CC2)=C1 NYHCAFZZTFTEHK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- WQKRIRSAUKKPKU-NKPZAKOOSA-N (1s,6r)-4-(6-chloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=NC(Cl)=CC=C1N1C[C@@H]2NC[C@@H]2CC1 WQKRIRSAUKKPKU-NKPZAKOOSA-N 0.000 description 1
- VXCWOKWPZDBULP-XVKPBYJWSA-N (1s,6r)-7-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=CC(N2[C@H]3CNCC[C@H]3C2)=C1 VXCWOKWPZDBULP-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- RAPANLXWTPJZKU-KWQFWETISA-N (1s,6r)-7-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound FC1=CN=CC(N2[C@H]3CNCC[C@H]3C2)=C1 RAPANLXWTPJZKU-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- IQCDZVRYLPBQRD-CABZTGNLSA-N (1s,6r)-7-(5-methoxypyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound COC1=CN=CC(N2[C@H]3CNCC[C@H]3C2)=C1 IQCDZVRYLPBQRD-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- MIYKMZBHGJTGHB-XVKPBYJWSA-N (1s,6r)-7-(6-chloro-5-fluoropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane Chemical compound N1=C(Cl)C(F)=CC(N2[C@H]3CNCC[C@H]3C2)=C1 MIYKMZBHGJTGHB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- VFBIVKIYFDEEFE-QNTKWALQSA-N (1s,6r)-7-benzyl-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N1([C@H]2CNCC[C@H]2C1)CC1=CC=CC=C1 VFBIVKIYFDEEFE-QNTKWALQSA-N 0.000 description 1
- GOMDSULKVXSPNX-CABZTGNLSA-N (1s,7r)-5-(5-fluoropyridin-3-yl)-5,8-diazabicyclo[5.2.0]nonane Chemical compound FC1=CN=CC(N2C[C@@H]3NC[C@@H]3CCC2)=C1 GOMDSULKVXSPNX-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- FLUPOMDKNWPKQI-KWQFWETISA-N (1s,7r)-5-(6-chloro-5-fluoropyridin-3-yl)-5,8-diazabicyclo[5.2.0]nonane Chemical compound N1=C(Cl)C(F)=CC(N2C[C@@H]3NC[C@@H]3CCC2)=C1 FLUPOMDKNWPKQI-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- QLCHEHPORVLLIS-JQWIXIFHSA-N (1s,7r)-5-(6-chloro-5-methylpyridin-3-yl)-5,8-diazabicyclo[5.2.0]nonane Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(N2C[C@@H]3NC[C@@H]3CCC2)=C1 QLCHEHPORVLLIS-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- MODMHOBWFCOZDT-ONGXEEELSA-N (1s,7r)-5-(6-chloropyridin-3-yl)-5,8-diazabicyclo[5.2.0]nonane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1C[C@@H]2NC[C@@H]2CCC1 MODMHOBWFCOZDT-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)[C@H]1C(O)=O JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FZHVWHFLHSHANF-SCZZXKLOSA-N (3ar,6ar)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@H]2CNC[C@H]2CC1 FZHVWHFLHSHANF-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- UBQWFBOLOFJCDH-PHIMTYICSA-N (3ar,6as)-2-methyl-5-pyridin-3-yl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@@H]1C1)C)N1C1=CC=CN=C1 UBQWFBOLOFJCDH-PHIMTYICSA-N 0.000 description 1
- OHWQUEIYHPZQPN-TXEJJXNPSA-N (3ar,6as)-5-(5-propoxypyridin-3-yl)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound CCCOC1=CN=CC(N2C[C@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 OHWQUEIYHPZQPN-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- GGWINWDBVWLKNK-AOOOYVTPSA-N (3ar,6as)-5-(6-chloro-5-methylpyridin-3-yl)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(N2C[C@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 GGWINWDBVWLKNK-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- FISPSGRYTNKFIR-PHIMTYICSA-N (3ar,6as)-5-(6-methylpyridin-3-yl)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C[C@H]2CNC[C@H]2C1 FISPSGRYTNKFIR-PHIMTYICSA-N 0.000 description 1
- DEARFOHLLIJAOI-AOOOYVTPSA-N (3ar,6as)-5-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound FC(F)(F)COC1=CN=CC(N2C[C@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 DEARFOHLLIJAOI-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- MPPOKNKISDHROJ-BXKDBHETSA-N (3ar,8as)-7-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-2,3,3a,4,5,6,8,8a-octahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]azepine Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=CC(N2C[C@H]3NCC[C@H]3CCC2)=C1 MPPOKNKISDHROJ-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- PYYGTBIEVCBRAC-BXKDBHETSA-N (3ar,8as)-7-(6-chloro-5-fluoropyridin-3-yl)-2,3,3a,4,5,6,8,8a-octahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]azepine Chemical compound N1=C(Cl)C(F)=CC(N2C[C@H]3NCC[C@H]3CCC2)=C1 PYYGTBIEVCBRAC-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- QCAHYIYDXVYFOH-AOOOYVTPSA-N (3as,6ar)-5-(5-methoxypyridin-3-yl)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound COC1=CN=CC(N2C[C@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 QCAHYIYDXVYFOH-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- VPFXUOCTXHVJCT-DTORHVGOSA-N (3as,6ar)-5-(6-chloro-5-methoxypyridin-3-yl)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound N1=C(Cl)C(OC)=CC(N2C[C@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 VPFXUOCTXHVJCT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- WNQHCICGYPNPJA-DTORHVGOSA-N (3as,6ar)-5-(6-chloropyridin-3-yl)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1C[C@H]2CNC[C@H]2C1 WNQHCICGYPNPJA-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- QZPCTRNKBFDOCH-AOOOYVTPSA-N (3as,6ar)-5-(6-chloropyridin-3-yl)-2-methyl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@@H]1C1)C)N1C1=CC=C(Cl)N=C1 QZPCTRNKBFDOCH-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- KOMXDDRATCALPT-AOOOYVTPSA-N (3as,6ar)-5-pyridin-3-yl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C([C@H]1CNC[C@H]1C1)N1C1=CC=CN=C1 KOMXDDRATCALPT-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- GSMPEMQHEGWOHE-JOYOIKCWSA-N (3as,7ar)-5-(5-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound FC1=CN=CC(N2C[C@@H]3CCN[C@@H]3CC2)=C1 GSMPEMQHEGWOHE-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- DVWMQQLOIAODGU-UWVGGRQHSA-N (3as,7ar)-5-(5-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound FC1=CN=CC(N2C[C@@H]3CNC[C@@H]3CC2)=C1 DVWMQQLOIAODGU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DHYKAKGWYYCJMC-IUCAKERBSA-N (3as,7ar)-5-(6-chloro-5-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=C(Cl)C(F)=CC(N2C[C@@H]3CNC[C@@H]3CC2)=C1 DHYKAKGWYYCJMC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VAVFCDBRWCRUOC-CMPLNLGQSA-N (3as,7ar)-5-(6-chloro-5-methylpyridin-3-yl)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(N2C[C@@H]3CCN[C@@H]3CC2)=C1 VAVFCDBRWCRUOC-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- DVKQABJHRNBSDE-GXSJLCMTSA-N (3as,7ar)-5-(6-chloropyridin-3-yl)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1C[C@@H]2CCN[C@@H]2CC1 DVKQABJHRNBSDE-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- MPBWQGNSOFEQIN-RYUDHWBXSA-N (3as,7ar)-5-(6-methylpyridin-3-yl)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C[C@@H]2CNC[C@@H]2CC1 MPBWQGNSOFEQIN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- WWZXCKXCPNFNPS-CMPLNLGQSA-N (3as,8ar)-6-(6-chloropyridin-3-yl)-2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahydro-1h-pyrrolo[2,3-d]azepine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1CC[C@H]2NCC[C@H]2CC1 WWZXCKXCPNFNPS-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- LNJNYZUUTWCJRC-KCJUWKMLSA-N (4ar,7ar)-1-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=CC(N2[C@H]3CNC[C@H]3CCC2)=C1 LNJNYZUUTWCJRC-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- XKBATZFRVPAUPF-KOLCDFICSA-N (4ar,7ar)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@H]2CNC[C@H]2CCC1 XKBATZFRVPAUPF-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- ZRDHUIBTFTYXSF-PWSUYJOCSA-N (4ar,7ar)-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@@H]1NCCC[C@@H]1C1)N1C1=CC=CN=C1 ZRDHUIBTFTYXSF-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- NTYRHVKKVDBMKC-DDSSZZOXSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(1r,5s)-6-pyridin-3-yl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1([C@@H]2CNC[C@@H]2C1)C1=CC=CN=C1 NTYRHVKKVDBMKC-DDSSZZOXSA-N 0.000 description 1
- ZPAUUYOZUOKYRA-FTZFTMOLSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(1s,5r)-6-(6-chloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@H]2CNC[C@H]2C1 ZPAUUYOZUOKYRA-FTZFTMOLSA-N 0.000 description 1
- NTYRHVKKVDBMKC-XXKWJKJXSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(1s,5r)-6-pyridin-3-yl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1([C@H]2CNC[C@H]2C1)C1=CC=CN=C1 NTYRHVKKVDBMKC-XXKWJKJXSA-N 0.000 description 1
- PDGKMPLHZMPYBV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound N1=CC2CNCC2=C1 PDGKMPLHZMPYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LATHDVDCFBYVBB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1CNCC2NCCC21 LATHDVDCFBYVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMWPSCUIQIMVQH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2CNCC21 JMWPSCUIQIMVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRBSTOMXKADSD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrole-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCC=C1 MNRBSTOMXKADSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDPEQRTUFTWID-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrole-1-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)N1CCC=C1 HTDPEQRTUFTWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 2,6-naphthyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NC=CC2=C1 SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=C1 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RLHRYJJOKQQNFP-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-2-(4-oxocyclohexyl)acetic acid Chemical compound C1CC(=O)CCC1C(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 RLHRYJJOKQQNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLLSQQQAYMXAK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound O=C1C2CCNCC2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 QHLLSQQQAYMXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JHARVUVBTAAPLA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O JHARVUVBTAAPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- ZFISALWGLDMIKD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methylhexanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CCC(C)C(O)=O ZFISALWGLDMIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNHDAVAIWEDTG-BETUJISGSA-N 3-[(3ar,6as)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N3C[C@H]4CNC[C@H]4C3)=CN=C21 KLNHDAVAIWEDTG-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- ZMZNDPYHFGGPTR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)COC1=CN=CC(Br)=C1 ZMZNDPYHFGGPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUMRYNAZSTXJV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-ethoxypyridine Chemical compound CCOC1=CN=CC(Br)=C1 FYUMRYNAZSTXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REODJSKVYHWCRS-HSTMFJOWSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;(1r,5r)-4-pyridin-3-yl-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@H]1NC[C@@H]21)CN2C1=CC=CN=C1 REODJSKVYHWCRS-HSTMFJOWSA-N 0.000 description 1
- ZOIXFSXGAIVUID-HSTMFJOWSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;(1r,5r)-7-pyridin-3-yl-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N1([C@@H]2CCN[C@@H]2C1)C1=CC=CN=C1 ZOIXFSXGAIVUID-HSTMFJOWSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 1
- GPXAWLDGWSBLKM-MWLCHTKSSA-N 5-[(1r,5s)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CC(N2[C@@H]3CNC[C@@H]3C2)=C1 GPXAWLDGWSBLKM-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- YKOUMOZMCMIKMG-ZYHUDNBSSA-N 5-[(1r,6s)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octan-7-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CC(N2[C@@H]3CNCC[C@@H]3C2)=C1 YKOUMOZMCMIKMG-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- DHAPEAFRILEWCS-JQWIXIFHSA-N 5-[(1s,6r)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octan-4-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CC(N2C[C@@H]3NC[C@@H]3CC2)=C1 DHAPEAFRILEWCS-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- VUGNXGAJCUBYBO-DTORHVGOSA-N 5-[(3as,6ar)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(N2C[C@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 VUGNXGAJCUBYBO-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CN=C1Cl GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1Cl KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXPMRPRBABWPKL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1O HXPMRPRBABWPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLGGRWUEVCNPY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1N KBLGGRWUEVCNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOQRXZIMSKLRCY-UHFFFAOYSA-N 5-bromonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YOQRXZIMSKLRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZYCOPGGQSSESS-UHFFFAOYSA-N 6-(6-chloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1C2CNCC2C1 RZYCOPGGQSSESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWCTIYOOFSTKG-LDYMZIIASA-N 6-[(1r,5s)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl]furo[3,2-b]pyridine Chemical compound N1=C2C=COC2=CC(N2[C@@H]3CNC[C@@H]3C2)=C1 CWWCTIYOOFSTKG-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- QHCHOFCMFBHGDP-GZMMTYOYSA-N 6-[(1s,5s)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]furo[3,2-b]pyridine Chemical compound N1=C2C=COC2=CC(N2C[C@H]3NC[C@H]3C2)=C1 QHCHOFCMFBHGDP-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 1
- BYSSTXQZDLJWLA-AOOOYVTPSA-N 6-[(3ar,6as)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]furo[3,2-b]pyridine Chemical compound N1=C2C=COC2=CC(N2C[C@H]3CNC[C@H]3C2)=C1 BYSSTXQZDLJWLA-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 6-butyldec-5-en-5-ylstannane Chemical compound CCCCC([SnH3])=C(CCCC)CCCC APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100477360 Arabidopsis thaliana IPSP gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVFIBUJCNCDDNR-GXSJLCMTSA-N C1=NC(Cl)=CC=C1N1C[C@H]2NCC[C@H]2CC1 Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1C[C@H]2NCC[C@H]2CC1 BVFIBUJCNCDDNR-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- AHUSXSPGMPEFKE-UHFFFAOYSA-N C1CNCC2C1CN2C(=O)OC3=CN=C(C=C3)Cl Chemical compound C1CNCC2C1CN2C(=O)OC3=CN=C(C=C3)Cl AHUSXSPGMPEFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150070189 CIN3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- QCSLHKBLBSQXIY-GHMZBOCLSA-N FC1=CN=CC(N2C[C@H]3CCNC[C@H]3CC2)=C1 Chemical compound FC1=CN=CC(N2C[C@H]3CCNC[C@H]3CC2)=C1 QCSLHKBLBSQXIY-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 101000933374 Gallus gallus Brain-specific homeobox/POU domain protein 3 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULBMGFQPTYUEV-CMPLNLGQSA-N N1=C(Cl)C(C)=CC(N2C[C@H]3NCC[C@H]3CC2)=C1 Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(N2C[C@H]3NCC[C@H]3CC2)=C1 FULBMGFQPTYUEV-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- ACIIZSOLSIYIOG-NXEZZACHSA-N N1=C(Cl)C(F)=CC(N2C[C@H]3CCNC[C@H]3CC2)=C1 Chemical compound N1=C(Cl)C(F)=CC(N2C[C@H]3CCNC[C@H]3CC2)=C1 ACIIZSOLSIYIOG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- BTGXSBXMYZUQEA-SJLPKXTDSA-N benzyl (1s,5s)-6-(5-cyanopyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane-3-carboxylate Chemical compound C([C@H]1N(C[C@H]1C1)C=2C=C(C=NC=2)C#N)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BTGXSBXMYZUQEA-SJLPKXTDSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- JEGCOCKTVYVGSS-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound COC(OC)CN(CC=C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JEGCOCKTVYVGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVVZHZJVANCRU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,2-dimethoxyethyl)carbamate Chemical compound COC(OC)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SGVVZHZJVANCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUEMBLJTQGDMMM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxoethyl)-n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound C=CCN(CC=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XUEMBLJTQGDMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N bromine azide Chemical compound BrN=[N+]=[N-] KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UQOMEAWPKSISII-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-3-oxopiperidine-4-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C(=O)C(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 UQOMEAWPKSISII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQODTFRDRREIO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-oxoethyl)-n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(CC=C)CC=O IQQODTFRDRREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000036749 excitatory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000036734 inhibitory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005963 oxadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NC=C1 DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGCXLJWMQGVJA-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CN=CN=C1 DRGCXLJWMQGVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SJSABZBUTDSWMJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 SJSABZBUTDSWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYQASWFHNIEDTI-JSGCOSHPSA-N tert-butyl (1r,5r)-6-(6-bromo-5-ethenylpyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@@H]11)C(=O)OC(C)(C)C)N1C1=CN=C(Br)C(C=C)=C1 WYQASWFHNIEDTI-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- YPCQQZHIBTVQAB-HTQZYQBOSA-N tert-butyl (1r,5s)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane-6-carboxylate Chemical compound C1NC[C@H]2N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]21 YPCQQZHIBTVQAB-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- MRUQWGKGARQRMB-DGCLKSJQSA-N tert-butyl (1r,5s)-3-pyridin-3-yl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane-6-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CN([C@@H]1C1)C(=O)OC(C)(C)C)N1C1=CC=CN=C1 MRUQWGKGARQRMB-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- ITVHTQLHEQGQNG-IUCAKERBSA-N tert-butyl (1s,6r)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane-7-carboxylate Chemical compound C1CNC[C@@H]2N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]21 ITVHTQLHEQGQNG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FJAMHBAVNYXDJV-AAEUAGOBSA-N tert-butyl (1s,6r)-4-(6-chloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane-7-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]1C1)C(=O)OC(C)(C)C)CN1C1=CC=C(Cl)N=C1 FJAMHBAVNYXDJV-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- WUEVXPVJRUPJLC-IYBDPMFKSA-N tert-butyl (3ar,6as)-2-benzyl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@H]1C1)C(=O)OC(C)(C)C)N1CC1=CC=CC=C1 WUEVXPVJRUPJLC-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- CXJWLLXWCAVZNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 CXJWLLXWCAVZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSXLTLXVJGPLHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-hydroxy-2,3-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(O)CC2=C1 HSXLTLXVJGPLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULXATPSIGBJTPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)C(O)C1 ULXATPSIGBJTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIORMANMJBJVIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylsulfonyloxy-4-(methylsulfonyloxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(COS(C)(=O)=O)C(OS(C)(=O)=O)C1 LIORMANMJBJVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHCQPPXAIYZOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=NC=C1NC(=O)OC(C)(C)C DIHCQPPXAIYZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZMGGUBXZBVPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 SGZMGGUBXZBVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Diazabicyklické slouceniny obecného vzorce II, nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli, kde Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH.sub.2 .n.a CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.; Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH.sub.2 .n.a CH.sub.2.n.CH.sub.2.n., za predpokladu, že pokud Y je CH.sub.2.n.CH.sub.2.n., pak Z je kovalentní vazba, a dále za predpokladu, že pokud Z je CH.sub.2.n.CH.sub.2.n., pak Y je kovalentní vazba; a substituenty R.sub.1.n., R.sub.9 .n.mají specifický význam; které jsou aktivní vuci centrálnímu nervovému systému.
Description
Diazabicyklické sloučeniny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká série A-substituovaných diazabicyklických sloučenin, které jsou účinnými prostředky vůči centrálnímu nerovnému systému, dále způsobu selektivní regulace uvolnění neutransmíteru u savců pomocí těchto sloučenin a farmaceutických přípravků je obsahujících.
to
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které selektivně regulují synaptickou transmisi, poskytují terapeutický prostředek pro ošetření poruch, jež jsou spojeny sdysfiinkcí v synaptické transmisi. Tato použitelnost může pocházet od regulace buď presynaptické, nebo postsynaptické chemické transmise. Regulace synaptické chemické transmise je přímý výsledek modulace vzmšivostí synaptické membrány. Presynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z přímého účinku aktivní sloučeniny na organety a enzymy přítomné v nervovém zakončení pro syntézu, skladování a uvolňování neuro20 transmiteru, jakož i procesu aktivního re-uptaku. Postsynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z vlivu aktivní sloučeniny na cytoplazmatické organely, které reagují na účinek neurotransmiteru.
Vysvětlení procesů podílejících se na chemické synaptické transmisi pomůže lépe pochopit potenciální aplikace vynálezu. (Např. podrobnosti o chemické synaptické transmisi lze nalézt v Hoffman et al., „Neuro-transmission: The automatic and somatic motor nervous systems.“ In Goodman and Gilman's, The Pharmacofogical Basis of Therapeutics, 9Λ ed., J. G. Hardmank, L. E. Limbird, P. B. Molinoťf, R. W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp. 105-139).
Typicky začíná chemická synaptícká transmise stimulací, jež depolarízuje transmembránový potenciál synaptického spojení nad prahem, který vyvolá akční potenciál „všechno nebo nic“ v nervovém axonu. Akční potenciál se šíří k nervovému zakončení, kde proud iontů aktivuje proces mobilizace vedoucí k sekreci neurotransmiteru a „transmisi“ do postsynaptických buněk.
Tyto buňky, které obdrží signál od centrálního a periferního nervového systému ve formě neurotransmiterů, jsou označovány jako „excitovatelné buňky“. Tyto excitovatelné buňky jsou buňky, např. nervy, buňky hladkého svalstva, srdeční buňky a žlázy. Účinek neurotransmiteru na excitovatelné buňky může způsobit buď excitační, nebo inhibiční postsynaptický potenciál (EPSP, resp. 1PSP) v závislosti na charakteru postsynaptického receptoru pro konkrétní neurotransmiter a míře dalších přítomných neurotransmiterů. Zda konkrétní neurotransmiter způsobí excitaci nebo inhibici, závisí principiálně na iontových kanálech, které jsou otevřeny v postsynaptické membráně (tzn. v excitovatelné buňce).
ESPS je typicky výsledkem lokální depoíarizace membrány v důsledku celkového zvýšení permeability na kationty (zejména Na+ a K+), kdežto IPSP jsou výsledkem stabilizace nebo hyperpolarízace vzrušivosti membrány v důsledku přírůstku permeability především na menší ionty (včetně K+ a Cl“). Například neurotransmiter acetylcholin excituje v kosterním svalstvu spojení otevřením permeability kanálů pro Na+ a K+. V dalších synapsích, např. srdečních buňkách, může být acetylcholin inhibitorem, především pak výsledkem zvýšení K+ konduktance.
Biologické účinky sloučenin podle předloženého vynálezu vyplývají z modulace konkrétního podtypu receptoru acetylcholinu. Proto je důležité pochopit rozdíly mezi oběma podtypy receptoru. Dvě odlišné podrodiny receptorů acetylcholinu jsou definovány jako nikotinové receptory acetylcholinu a muskarinové receptory acetylcholinu. (Viz Goodman and Gilman's,
The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).
- 1 CZ 302038 B6
Odpovědi těchto podtypů receptoru jsou zprostředkovány dvěma zcela rozdílnými druhy sekundárních dodávkových (messengerových) systémů. Pokud je aktivován nikotinový receptor acetylcholinu, pak je odpověď ve formě zvýšeného toku specifických extracelulámích iontů (např. Na+, Ka+ a Ca ‘) přes neuronovou membránu. Naproti tomu aktivace muskarinového receptoru acetylcholinu vede ke změnám v intracclulárních systémech, které obsahují komplexní molekuly, např. G-proteiny a inositolfosfáty. Biologické důsledky aktivace nikotinového receptoru acetylcholinu jsou tedy odlišné od důsledků způsobených aktivací muskarinového receptoru acetylcholinu. Analogickým způsobem vede inhibice nikotinových receptorů acetylio cholinu k dalším biologickým účinkům, které jsou odlišné od účinků způsobených muskarinovými receptory acetylcholinu.
Jakje uvedeno výše, dva principy, jimiž mohou být léčiva, která ovlivňují chemickou synaptickou transmisi, používána, zahrnují presynaptickou membránu a postsynaptickou membránu,
Účinky léčiv zaměřených na presynaptické působení mohou být zprostředkovány presynaptickými receptory, jež odpovídají na neurotransmiter, který stejnou sekretující strukturu taky uvolnil (tzn. přes autoreceptor), nebo presynaptickým receptorem, jenž odpovídá na další neurotransmiter (tzn. přes heteroreceptor). Účinky léčiv zaměřených na postsynaptickou membránu mimikují účinek endogenního neurotransmíteru nebo inhibují interakci endogenního neurotransmiteru s postsynaptickým receptorem.
Klasickými příklady léčiv, která modelují vzruŠivost postsynaptické membrány, jsou neuromuskulámí blokující agens, která interagují s kanálem nikotinového receptoru řízeného acetylcholinem na kosterním svalstvu, např. kompetitivni (stabilizační) agens, např. kurare, nebo depo25 larizaění agens, např. sukcinylcholin.
V centrálním nervovém systému (CNS) mohou postsynaptické buňky mít mnoho neurotransmiterů dopadajících na ně, což velmi ztěžuje zjištění přesné rovnováhy chemické synaptické transmise potřebné k řízení uvedených buněk. Nicméně navrhováním sloučenin, které selektivně
3o ovlivní pouze jeden pre- nebo postsynaptický receptor, je možné modulovat celkovou rovnováhu všech dalších vstupů. Čím více bude známo o chemické synaptické transmisi při poruchách CNS, tím snadnější bude navrhnout léčiva k ošetření takových poruch.
Se znalostí specifických neurotransmiterů působících v CNS je možno predikovat poruchy, které mohou být ošetřeny určitými CNS aktivními léčivy. Například dopamin je široce uznáván jako důležitý neurotransmiter v centrálním nervovém systému u lidí i zvířat. Mnoho aspektů farmakologie dopaminu bylo popsáno v Roth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons“ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom and
D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, 227— 243. Pacienti trpící Parkinsonovou chorobou mají primární úbytek neuronů nigrostriatální dráhy obsahujících dopamin, což vede k silnému úbytku motorické kontroly. Bylo zjištěno, že terapeutické strategie k odstranění dopaminové deficience dopaminovými mimetikami, jakož i podáváním farmako logických agens, jež modifikují uvolňování dopaminu a dalších neurotransmiterů, mají terapeutický přínos (benefit) (“Parkinson s Disease“, Psychopharmacology: The Fourth Generatioon of Progress, op. cit., pp
1479- 1484).
Proto se nové, selektivní agens regulující neurotransmiter stále hledají. Například demence stejně tak jako Alzheimerova nemoc nebo Parkinsonova nemoc nebylo možno ve větší míře léčit. Symptomy chronického alkoholismu a abstinence nikotinu zahrnují aspekty centrálního nervové50 ho systému stejně jako behav i orální porucha „Attention Deficit Disorder“ (ADD). Specifických látek pro ošetření uvedených a jejich příbuzných poruch je málo nebo vůbec neexistují.
Podrobnější diskuse možné použitelnosti CNS aktivních agens s aktivitou jako cholinergních ligandů selektivních pro neuronové nikotinové receptory (tzn. pro regulaci chemické synaptické transmise) lze nalézt v patentu U. S. 5 472 958, kde obsah je zde uveden jako odkaz.
-2CZ 302038 B6
Existující acetylcholinové agonisty jsou terapeuticky suboptimální při ošetření stavů uvedených výše. Například mají tyto sloučeniny nepříznivé farmakokinetiky (např. arecolin a nikotin), slabou účinnost a nedostatečnou selektivitu (např. nikotin), slabou penetraci do CNS (např. karbachol) nebo slabou perorální biologickou dostupnost (např. nikotin). Navíc mají další agens nežádoucí účinky jako centrální agonisté, včetně hypothermie, hypolokomoce a tremoru a periferních vedlejších účinků, včetně meiózy, slzení, defekace a tachykardie (Benowitz et aí., in Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P, Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112- 157; and M. Davidson, et aí, in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp 333-336).
Použití tnodulátorů cholinergních kanálů k ošetření Parkinsonovy a Aízheimerovy nemoci popsal M. Williams et aí, „Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035 - 1045 (1996). Krátkodobé zlepšení u pacientů, kteří nekouří a trpí depresí, ošetřením nikotinovými náplastmi popsal R. J. Salin- Pascual et aí, „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J. Clin. Psychiatry, v. 57 pp. 387-389 (1996),
WO 94/08922 popisuje pyridylethery, které zlepšují kognitivní funkce. Přihláška vynálezu 08/474,873 a 08/485,537 popisuje konkrétní substituované pyridylethery, jakož i další sloučeniny, které účinkují na nikotinovém receptoru acetylcholinu, a tím stimulují nebo inhibují uvolňování neurotransmiteru. WO 96/31475 popisuje konkrétní deriváty 3-substituovaného pyridinu, které jsou popisovány jako účinné modulátory receptorů acetylcholinu pro různé poruchy. Zatímco některé z těchto odkazů se zmiňují o regulaci bolesti jako potenciálním využití sloučenin nebo analog zde citovaných, vynálezci objevili, že sloučeniny obecného vzorce II uvedené níže mají překvapující a neočekávaný analgetický účinek.
Navíc modulátory cholinergního kanálu mohou být použitelné při ošetření bolesti. Výzkum zaměřený na silnější a účinnější regulátory bolesti nebo analgetika zůstává významným výzkumným záměrem v lékařské komunitě. Podstatné množství nemocí a stavů podporuje vznik bolesti jako součást poruchy nebo stavu. Úleva od těchto bolestí zůstává majoritním aspektem zlepšení nebo ošetření nemoci nebo poruchy. Bolest a její možné zmírnění lze také připsat psychickému a fyzickému stavu pacientů. Jedno léčivo nebo jeden druh léčiva zmírňující bolest nemusí být účinný pro všechny pacienty nebo skupinu pacientů, což vede k potřebě nalézt další sloučeniny nebo farmaceutika, jež jsou účinným analgetiky. Opiátová a neopiátová léčiva jsou dva hlavní druhy analgetik (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacoí Toxicol,, 36: 253-280, 1996). Opiáty, např. morfin, působí na opiátové receptory v mozku, a tím blokují přenos signálů bolesti v mozku a míše (Chemey, Ν. I., Drug, 51: 713- 737, 1996). Opiáty, např. morfin, se dají zneužívat. Neopiáty, např. nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) typicky, ale ne výhradně, blokují produkci prostanglandinů, a tím brání senzibilizaci nervových zakončení, která podporují přenos signálu bolesti do mozku (Dray, et aí, Trends in Pharmacoí Sci., 15: 190- 197, 1994; Carty, T. J. and Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases“, Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and. J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp, 391 - 411). Většina prodejných (OTC) NSAID má běžně alespoň jeden vedlejší účinek nebo více, např. ulceraci žaludku nebo bolest. Ví se, že NSAID, např. aspirin, způsobují iritaci a ulceraci žaludku a duodena.
Zjistilo se, že určité sloučeniny s primárními terapeutickými indikacemi, jinými než analgézie, jsou účinné u některých typů regulace bolesti, klasifikují se jako adjuvants, analgetic a zahrnují tricyklická antidepresiva (TCA) a některá antikonvulziva, např. gabapentin (Williams et aí, J. Med. Chem. (1999), 42, 1481 - 1500). Přesný mechanizmus účinku těchto léčiv není zcela znám, ale stále více se používají pro ošetření, zejména pak pro bolest vyplývající z poranění nervů v důsledku traumatu, ozáření nebo nemoci.
-3 CZ 302038 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, použitelné při ošetření bolesti a mohou být také použitelné při ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné při podání v kombinaci s opiátem, např.
morfinem, nesteroidním protizánětlivým agens, např. aspirinem, tricyklickým antidepresivem nebo antikonvulzivem, např. gabapentinem nebo pregabalinem, pro ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce vynálezu.
io Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje TV-substituované diazabicyklické sloučeniny obecného vzorce II
nebojejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2;
Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2, za předpokladu, že pokud Y je CH2CH2, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH2CH2, pak Y je kovalentní vazba;
substituent Rt je vybrán ze skupiny sestávající se z
substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Cioalkylové skupiny a halogenu;
substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku,
C]-Ci0alkoxyskupiny, Ci-Ci0alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitroskupiny;
Rs je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C2-Ct0alkenylové skupiny, C1-C10alkoxyskupiny, Ct-CioalkoxyCi-C10alkoxyskupiny, Ci-C10alkoxyCi-Cioalkylové, Ci-C|0alkoxykarbonylové, C|-C|oalkoxykarbonylC(-C]oalkylové, Cj-Cioalkylové skupiny, CrC|Oalkylkarbonylové skupiny, C]-C|0alkylkarbonyloxyskupiny, Ci-C!0alkylthioskupiny, C2-C]Oalkyny35 lové skupiny, aminoskupiny, aminoCi-Ci0alkylové skupiny, aminokarbony!ové skupiny, aminokarbony lCi-C]Oalky love skupiny, aminosulfonylové skupiny, karboxy skup iny, karboxyC)-Cioalkylové skupiny, kyanoskupiny, kyanoCi-Ci0alkylové skupiny, formylu, formylC|-C|0alkylové skupiny, halogenCi_Ci0alkoxyskupiny, halogenCi-C|0alkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hy droxy C^-Cioalky lové skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoCi-Cioalkylové skupiny, nitroskupiny, 5-tetrazolylu, -NR^SÍOJR?, -C(NRÓ)NR7R^, -CH2C(NR6)NR7R8, -C(NOR6)R7, -^(NCNjR,, -C(NNR6R7)Rg, -S(O)2OR6 a -S(O)2R6;
substituenty Ró, R7 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a Ct-C]Oalkylové skupiny; a
-4CZ 302038 B6 substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Ci-Cioalkoxykarbonylové skupiny, Ci-Cioal kýlové skupiny, aminoskupiny, aminoCi-Ci0alkylové skupiny, am inokarbonylCi-C]0alkylové skupiny, benzyloxykarbonylu, kyanoCi~Ci0alkylové skupiny, dihydro—3pyridylkarbonylové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyCi-Cioalkylové skupiny a fenoxykarbonylu.
Detailní popis vynálezu
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Rt a R9 jsou definovány výše.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2;
substituent Ri R3 N ^4 ; a substituenty R3, R4, R5 a R« jsou definovány výše.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného v kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány výše.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného v; kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba;
substituent R( R3 N R4; a substituenty R3, R4, R5 a Rg jsou definovány výše.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorci kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány výše.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorci kterých Y je CH2; Z je CH2 a substituenty Rt a Rg jsou definovány výše.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorc< kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2; a substituenty Ri a Rg jsou definovány výše.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2;
substituent Ri R3 N ^4 a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány výše.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y a Z jsou definovány výše; substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
substituent Ri R3 N R4 ; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán
-5CZ 302038 B6 z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylová skupiny, halogenalkoxy skup iny, halogenalkylová skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkýlové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce II zahrnují, ale není to nikterak limitováno:
(1 /2,572)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptan;
(172,57?)-6-(3-pyridyl)-2,6~diazabicyklo[3.2.0]heptan; (c/s)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2,0]heptan; (c/s)-6-(6-chlor-3-pyridyl)~3,6~dÍazabicyklo[3.2.0] heptan;
(1R, 55)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(172.55) -6-{5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(15.572) -6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan;
(15.572) -6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(1R, 55)-6-(6-chlor-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(15.572) -6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(15.572) -6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2,0]heptan;
5-((15,572)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril;
(15.572) -6-(5-brom-3-pyridyI)-3,6-diazabicykIo[3.2.0]heptan;
(15.572) -6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
2-brom-5-[(172,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitriI;
(172.55) -6-(5-ethynyl-3~pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
5-[( 172,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril;
(cw)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicykIo[4.2.0]oktan;
(c/s)-8-(6-ch lor-3-pyridyI}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(15,672Xc/s)-8-(6-chlor-3-pyrÍdy l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(—)—(c/5)-8^-( 6—chlor—3—pyridyl)—3,8—diazabicyklo[4.2.0] oktan;
5-[( 172,65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril;
(15.672) -5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril;
(172.65) -6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo(3.2.0]heptan;
(15.672) -6-(5,6-dichlor-3-pyridyl )-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(¢/5)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(c/5)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8~diazabicyklo[3.2.0]oktan;
(172.55) -6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(15.572) -6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(c/5 )-6-(6-brom-5-methoxy~3~pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan;
(172.55) -6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(15.572) -6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(15.672) (c/5)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(15.65) -8-( 5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.03oktan;
(c/5)—8-( 6—chlor—5—methyl—3-pyridy l)-3,8—diazabicy klo [4.2.0] oktan;
(15,67?)—8—(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan;
(1 /?,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3“pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(15.672) -8-(3-pyridy l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(1 T2,65)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
-6CZ 302038 B6 (cis)- 8-( 5,6-d ichlor-3-pyridy l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0] oktan;
(15,6A)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(1Λ,65)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan;
(ci$)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan;
(l /ř,55)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyI)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan;
(15,5/?)-6-(6-brorn-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6~diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cw)-6-(5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(1 /ř,55)-6-(5-azido-3-pyridy l)-3,6-diazabicykIo[3,2.0]heptan;
a (1 7?,55)-6-(5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny standardním způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cw)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)_3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(có)-6-(6-chlor-5-fluor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(c«)-6-(5-fluor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cis)-6-(6-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(c/s)-6-(furo[3,2-6]pyridin-6-yl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cis )-8-( 6-ch lor-5-fluor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan;
(c«)-8-(5-fluor-3-pyr idy l)-3,8-diazabicyklo [4.2.0]oktan;
(c7s)-8-(6-methy 1-3-pyridy l)-3,8-diazabicyklo [4.2.0]oktan;
(cw)-8-(furo[3,2-6]pyridin-6-yl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(č7s)-7-(3-py ridy l)-3,7-diazabicyklo [4.2.0] oktan;
(czs)-7-(6-ch lor-3-py ridy l)-3,7-diazabtcyklo[4.2.0]oktan;
(cřA )-7-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cis )-7-( 6-ch lor-5-methy 1-3-pyridy l)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(e?Zs)-7-(6-chlor-5-f1uor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(c/5)-7-(5-fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cis )-7-( 6-methyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
a (c/s)—7—(fůro [3,2—6] pyridin—6—yl)—3,7—diazabícy klo[4.2.0] oktan.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, substituenty Rj a R9jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituent Ř| a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba;
-7CZ 302038 B6
substituent R| ^3 N R4 a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituent Rj a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2;
substituent R| fy N ^4 a substituenty R3, R4, R5 a R9jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty R| a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je CH2; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2; a substituenty Rj a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
substituent Rje R3 N R4 ; R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Rje vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylová skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce III zahrnují, ale není to nikterak limitováno: (l/?,57?)-2-(3-pyridyl)“2,6-diazabicykÍo[3.2.0]heptan;
(cis)-1 -(6-ch lor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-Z?] pyrrol;
ch lor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropynOlo[3,4-b] pyrrol;
(3a/?,6a/?)-l-(6—chlor-3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;
(3a7?, 6a/?)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ójpyrrol;
(3aS, 6aS)-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3)4—ájpyrrol;
(3aS·, 6aS)-1 -(3~pyridy I )oktahydropyrrolo [3,4-ó] pyrrol;
5-((3 aR, 6a/ř)-h exahydropyrrolo [3,4—ó] pyrrol-1 (2//)-n i koti non itri 1; (3a5,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ň]pyrrol; a
-8CZ 302038 B6
54(3aS,6aS}-hexahydropynolo[3,4-á]pyrrol“l(2Z/)“nikotinonitril.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce IIΪ mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(c/s)-l-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrTol;
(c/s)-l-(6-chlor-5-methyl“-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol;
(cis)—1 ~(6“Chlor-5-fluor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrrol; (cw)-l-{5-fluor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-č>]pyiTol;
i o (cis)-1 -(6-methy l-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol; a (t7.s)-l-(furo[3,2-ó]pyridin-ó-yl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituent Rj a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba;
xc substituent R| N ; a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném vzorci IL
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci IL
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba;
substituent Ri R3 N R4 a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném 35 vzorci IL
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2;
-9CZ 302038 B6
substituent Rt je vybrán ” a jsou definovány v obecném vzorci II.
a substituenty R3, R4, R5 a R9
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba;
substituent R] je vzorci II,
N ^4 ; a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH2; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent R$ je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
substituent R] je N vodíku nebo halogenu;
substituent R3 je vybrán z atomu substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalky lové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkyny lové skupiny a nítroskupiny.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce IV zahrnují, ale není to nikterak limitováno:
(cis )-5-( 6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol; (3a/?,6a/ř)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—d]pyrrol; (3aS,6a5)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4_ó]pynOl; (3a/?,6a/?)-5-(5,6-dichIor-3~pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó3pyrroI; (3aS,6aS)-5-(5,6-dich]or-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ó]pyrrol;
(3aý6aX)--5—(6—chlor-5-methyI-3-pyridyl)oktahydropyrroio[3,4- Z) ] pyrrol;
(3aV?,6aÁ)-5-(6—chlor-5-methyl-3-pyrÍdyl)oktahydropyrrolo[3,4—Z»]pyrrol; (3aV?,6aÁ)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol;
(3 a/?,6a/?)-5-( 5-methoxy-3-py ridy 1 )oktahy dropyrro Io [3,4—Δ] py rrol;
(3a5,6a5)-5-( 3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol;
(3aÁ,6aSý-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Zř]pyrrol;
(3a5,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol;
(cis)-2-(3-py ridy l)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cis)-2-methyl-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cis)-2-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4—c]pyrrol; (cis)-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cis)-2-(3-chinolyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyiTol; (cís)-2-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
-10CZ 302038 B6 (c/s)-2--(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(čM’)-2-(5-ethoxy-3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4-č>]pyiTol;
(č7s)-2-(5-propoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cis)-2-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(c/s)-2-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cis )-2-(5-(2,2,2-trif1uorethoxy)-3-pyridyI]oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(c/5 )-6-( 6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin;
(cís)-6-(3-pyridy l)oktahydro-l //-pyrrolo[3,4-e] pyridin;
(c/.s)-3-(3-pyridyl)-3,6~diazabicyklo[3.2.0]heptan; io (ew)-3-(6-chlor-3-py ridy 1)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan;
5-[(l/^5/?)-3,6-diazabicyk1o[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonÍtril;
(17ž,5A)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(3a7?,6a7?)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-óJpyrrol;
(3a/ř,6a/ř)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;
5-((3a/2,6a/ř)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(lZ/)-yl)nikotÍnonitril;
(3a/ř,6a/í)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol; 5-((3a/ř,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l/y)-yl)-2-bromnikotinonitril; (3aÁ,6a/?)-5-(5“VÍnyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol; (3a/ř,6a/ř)-5-(5-methyÍ-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4- ó]pyrrol;
(3a/?,6aR)-5-(6-brom-5-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ó]pynOl; (3aÁ,6aÁ)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol;
(3 aÁ,6a/?)-5—(5-ethy 1-3-py ridy 1 )oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol; [5-((3a/?,6a/?)-hexahydropynOlo[3,4-ó]pynOl-5(l//)-yl)-2-brom-3-pyridyl]methanol; (3a/?,6a3?)-5—(6-brom-5-v iny 1-3-py ridy l)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol;
[5-((3aÁ,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4-ó] pyrro 1-5 (1 Hty-yl)-2-brom-3-pyridyIJacetonitril; a (3aÁ,6a/?)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrol.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cw)-3-(5,6-dichlor-3-pyridyl>“3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(c/5)-3-(6—ch!or-5-methyl-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(eZs)-3-(6—chlor-5-fluor-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(c/s)-3-( 5-fluor-3-py ridy l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan;
(c/s)-3-(6-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(c/s)-3-(furo[3,2-Z>]pyridÍn-6-yl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(eis)—2—(5,6—dichlor—3—pyridyl )oktahydropyrrolo[3,4—e]pyrrol;
(c/í)-2-(6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-c]pynOl;
(cw)-2-(5-fluor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-e]pyrrol;
(cís)-2-(6-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-e]pyrrol;
(cw)-2-(furo[3,2-Z>]pyridin-6-yl)oktahydropyrrolo[3,4-e]pyrrol;
(c w)-5-(6-ch Ior-5-fluor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-c] pyrrol; (cw)-5-(5-fluQr-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-í*]pyrrol;
(cis )-5-( 6-methy l-3-pyri dy l)oktahydropyrrolo [ 3,4-c] pyrro I;
a (cís)~5-(furo[3,2-Z>]pyridin-6-yl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl.
-II CZ 302038 B6
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V
(V), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a prolééiva, ve kterých Y, Z, R4 a R9 jsou definovány 5 v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Rj a R9 jsou definovány v obecném vzorci II,
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Rj a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty R| a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je CH2; Z je CH2; a substituenty Rj a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2; a substituenty Rt a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány; substituent
Rj je r3 N R4 . substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkýlové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitro35 skupiny.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cis)-1-(3-pyridyl)oktahydro-1 //-pyrrolo[3,4-7]pyridin;
(c/5 )-1-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-l//“pyrrolo[3,4-ó]pyridin;
(cis)-1 -(5,6-dÍchlor-3-pyridy l)oktahydro-l //-pyrrolo[3,4-Z?]pyridin;
(t'Á$)-I-(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4- ójpyrídin; (m)-!-{6-<hlor-5-fluor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrTolo[3,4-á]pyridin;
-12CZ 302038 B6 (cis)-1 —(5—fl uor-3-pyridy l)oktahydro-1 Zř-py σοίο [3,4-á] py ridin;
(cis)-1-( 6-methyl-3-pyridyl)oktahydro-17/-pyrrolo[3,4-á]pyridin;
(cis)-1 ~(furo[3,2-ó]pyridin-6-y l)oktahydro-177-py rrolo[3,4-/>]pyridin; (cis)-4-(3-pyridyt)oktahydro-líř-pyrrolo[3,2-ó]pyridin;
(cis)-4-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-177-pyrrolo[3,2-ó]pyridin;
(c/s )-4-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydro-lH-pyrrolo[3,2-á]pyridin;
(cis)-*4-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-á]pyridin;
(cis )-4-( 6-chlor-5-fluor-3_pyridyl)oktahydro-1 //-py rrolo [3,2-á] pyridin;
(cis )-4-(5-fluor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-/>]pyridin; (cis)-4-(6-methyl-3-pyridyl)oktahydro-lZ/-pyrrolo[3,2-á]pyridin; a (cis PHfuro[3,2-ó]pyridin-6-yl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-ó]pyridin.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Rt a Rgjsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci Π.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je CH2; Z je CH2; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2; a substituenty Rt a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituenty Rg je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
substituent R] je R3 N substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalky lové skupiny, hatogenalkoxyskupiny, halogenal kýlové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší
-13CZ 302038 B6 alkeny lové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkyny lové skupiny a nitroskupiny.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu. (cw)-5-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridÍn;
(c/s)-5-(6-chlor-3-py ridy l)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c] pyri din;
(cis )-5-(5,6-dichlor~3-pyridyl)oktahydro-l//-pynOlo[3,2-c]pyridin;
(cis )-5-( 6-ch!or-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridin;
(c7.s)-5-(6—ch lor-5-fl uor-3-pyridyl )oktahydro-1 //-pyrrolo [3,2-c] pyridin;
(c/á)-5—(5-fluor—3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridin; (cw)-5-(6-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l/Z-pyrrolo[3,2-c]pyridin; (cw)-5-(furo[3,2-ňjpyridin-6-yl)oktahydro-l H-pyrrolo[3,2-<]pyridin;
(cis )-5-( 3-py ridy l)oktahydro-l 7ř-pyrrolo[3,4-c] pyridin;
(cE')5-(6—chlor-3-py ridy l)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c] pyridin;
(cw)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-cjpyridin;
(cĎ)-5-(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4—cjpyridin;
(cis )-5-(6-chlor-5-fluor-3-pyndyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4—cjpyridin;
(c/Λ’)-5-( 5-f1uor-3-py ridy l)oktahydro-l //-pyrrolo[3,4-c] pyridin;
(cis )-5-( 6-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin; (cw)-5-(furo[3,2~6]pyridin-6-yl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin; (c/3)-2-(3-pyridyl)dekahydro [2,6] nafty ridin;
(c/s)-2-(6-ch lor-3-pyridy l)dekahydro [2, ójnaftyridin;
(c/s)-2-(5,6-dichlor-3-pyridyl)dekahydro[2,ójnaftyridin;
(c/s)-2-(6~chlor-5-methyl-3-pyTÍdy1)dekahydro[2, ójnaftyridin;
(c/s)—2—(6—ch lor—5—fluor—3—pyridy l)dekahydro [2,6]naftyri d in;
(cis)-2-( 5-fluor-3-py ridy l)dekahydro[2,6] nafty ridin;
(c/\)-2-(6-methyl-3-pyridyl)dekahydro[2,ójnaftyridin; a (c/^)-2-(furo[3,2-ůJpyridin“6-yl)dekahydro[2,ójnaftyridin,
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Ri a Rq jsou definovány 35 v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty R[ a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba;
- 14CZ 302038 B6 substituent Ri je R3 N ^4 ; a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; substituent R] je R3 N ^4 ; a substituenty R3, R4, R5 a Re jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Rt a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých Y 15 a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent R$ je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
xc substituent R( je R3 N K4 ; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R$ je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkyny lové skupiny a nitroskupiny.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce VII zahrnují, ale není to nikterak limitováno: (t7s)-3-(3-pyridyl )-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan; (cw)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(1 /?,65)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan; (c/$)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril; a (c/5>-6-(3-pyridy l)oktahydro-17/-pyrrolo[2,3-c]pyridin.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce Vil mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cis )-3-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0Joktan; (c«)-3-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cw )-3-( 6-chlor-5-fluor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cis )-3-(5-methy l-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan;
(Xv)-3-(6-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2,0]oktan;
(cis )-3-( furo[3,2-6]pyridin-6-yl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cis )-6-( 6-ch lor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-cJ pyridin; (cw)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydro-l //-pyrrolo [2,3-c] pyridin;
(cis)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydro-l//_pyrrolo[2,3-c]pyridin;
-15CZ 302038 B6 (c/.v>6-(6-chlor5-fluor3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin; (ciy)-6-(5-fluor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-<| pyridin;
(cis)-6-(6-methyl-3-pyridyI)oktahydro-177-pyrroIo[2,3-c]pyridin; a (c«)-6-(furo[3,2-ó]pyridin-6-yl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vílí), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, R) a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých
Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých
Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Rj a R9 jsou definovány v obecném vzorci II.
Y dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých
Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
Y dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých
Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent Rg je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
substituent Ri je ^3 N R4 ; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent Rs je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylová skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalky lové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cw)-3-(3-pyridyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cZs)-3-(6-chlor-3-pyridy 1)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(czs)—3—(5,6—dichlor—3—pyridyl)—3,9—diazabicyklo[5.2,0]nonan;
(cis)- 3-(6-chlor-5-methyl~3-pyridyl)-3,9-diazabicyklo[5,2.0]nonan;
(cis)—3-(6-chlor-5fluor-3-py ridyl)-3,9-d íazabicyklo[ 5.2.0 ]nonan;
(c/$)-3-(5-fluor-3-pyridyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cř$)-3-(6-methyl~3-pyridy 1)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan; (cw)-3-(furo[3,2-á]pyridin-ó-yl)-3,9-diazabÍcyklo[5.2.0]nonan;
- 16CZ 302038 B6 (cw)-7-(3-pyridyl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin;
(c/Δ')—7—(6—chlor—3—pyridy l)dekahydropyrrolo [2,3—e] azep in;
(c«)-7-( 5,6-dichlor-3-pyridy l)dekahydropyrrolo[2,3-c] azepin; (c/s)-7-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)dekahydropyiTolo[2,3-c]azepin;
(cis )-7-( 6-chlor-5-fluor-3-pyr idy l)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin;
(cis’)-7-(5-fluor-3-pyrÍdyl)dekahydropyrrolo[2,3-r]azepin;
(cis }-7-(6-methyl-3-pyridyl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin; a (cís)-7-(furo[3J2-í)]pyridin-6-yI)dekahydropyiTolo[2,3-c]azepin.
ίο V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, R[ a Rgjsou definovány v obecném vzorci II,
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty R] a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty R] a Rg jsou definovány v obecném vzorci II.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II; substituent Rg je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
xc.
substituent Ri je > substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce IX mohou být 35 připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cis)-4~(3-pyridyl)-4,8-dÍazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cZs)-4-{6-chtor-3-pyridyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cžs>-4-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-4,8-dÍazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cM)-4-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)~4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cís)-4-{6-chlor-5-fluor-3-pyridyl)-4,&-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cis)-4-{5-fluor-3-pyridyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
-17CZ 302038 B6 (č«)-4—(6-methyl-3-pyridyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cw)-4-(furo[3,2-ů]pyridin-6-yl)—4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan; (c/s)~6-(3-pyridyl)dekahydropynOlo[2,3-7]azepÍn;
(cis)-6(6-chlor-3-pyridyl)dekahydropyrrolo[2,3“ť/]azepin;
(cis)—6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)dekahydropyrrolo[2,3-c/]azepin;
(cis )-4>~(6-chlor-5-methy]-3-py ridy l)dekahydropy rrolo[2,3-7] azep i n;
(cis)-6-(6-ch lor-5-fl uor-3-py ridy 1 )dekahy dropy rro Io[2,3-7] azep i n; (ds)-6~(5“fluor-3-pyndyl)dekahydropyrrolo[2,3-7]azepin; (cis)-6-(6-methyl-3-pyridy1)dekahydropynOlo[2,3-7]azepin; a io (c«)-6-(furo[3,2-ů]pyridin-6-yl)dekahydropynOlo[2,3-7]azepin.
Sloučeniny obecného vzorce II - IX mohou mít buď cis, nebo trans konfiguraci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká farmaceutických přípravků zahrnujících is terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce II- IX nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu selektivní regulace uvolňování neurotransmiteru u savce zahrnující podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu ošetření poruch, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Tourettova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperakti vitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a další poruch zažívacího traktu, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemocí, migrén, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva, u hostitelského savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem savci,
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s nesteroidním proti zánět 1 i vým agens a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s trícyklickým antidepresivem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II - IX v kombinaci s antikonvulzivem, např. gabapentinem, a pregabalinem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
- 18CZ 302038 B6
Definice termínu
V popisné části a přiložených nárocích mají termíny následující význam.
Termín „alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomy uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík-uhlík vytvořenou odstraněním dvou atomů vodíku. Reprezentativní příklady alkenylové skupiny zahr10 nují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-l-heptenyl a 3-decenyl.
Termín „alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na níže definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou oxy15 skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy skup ínu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu, tercbutoxyskupinu, pentyloxyskupinu a hexy loxy skupinu.
Termín „alkoxyalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes další výše definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, Zerc-butoxy methoxy skup inu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 2-methoxyethoxy skup inu a methoxy methoxyskupinu.
Termín „alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes další níže definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, terc-butoxymethylovou skupinu, 2-ethoxy ethy lovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu a methoxymethylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k materské molekulové části pres níže definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxy karbony lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu a Zerc-butoxy35 karbonylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbony laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxykarbony laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 3-methoxy karbony Ipropy lovou skupinu, 4-ethoxykarbonylbuty lovou skupinu a 2-Zerc-butoxykarbony lethy lovou skupinu.
Termín „alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, a výhodně v lineárním řetězci. Reprezentativní příklady alkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, «-propyl, /zo-propyl, «-butyl, 5ec-butyl, izo-butyl, /erc-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, «-hexyl, 3-methy lhexyl, 2,2-d i methyl pentyl, 2,3-dimethylpentyl, «-heptyl, «-oktyl, «-nonyl a «-decylové skupiny.
Termín „alky lkarbony lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkytkarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-l-oxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.
- 19 CZ 302038 B6
Termín „alkylkarbonyloxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylkarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou oxy skupí nu. Reprezentativní příklady alky lkarbony loxy skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl skupinu, ethyl karbony loxyskupinu a terc-buty lkarbony loxy skupinu.
Termín „alkylthioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovanou th ioskupinu. Reprezentativní příklady alkylthioskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, terc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.
Termín „alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík—uhlík. Reprezentativní příklady alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl15 enyl, I-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl a 1-butenyl.
Termín „aminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -NR2OR2i skupinu, kde substituenty R20 a R2i jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, výše definované alkylové skupiny a alky lkarbony lové skupiny. Reprezentativní příklady aminoskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acety laminoskup inu, aminoskupínu, methylaminoskupinu, dimethy laminoskupinu, ethy laminoskupinu a methy lkarbony laminoskupinu.
Termín „aminoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupínu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminomethyl, (methylamino)methyl, 2-aminoethyl a (d i methyl amino)methyl.
Termín „aminokarbony 1“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupínu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovaný karbonyl.
Reprezentativní příklady aminokarbonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminokarbonyl, dimethy lam inokarbony 1, methy lam inokarbony 1 a ethylaminokarbonyl.
Termín „aminokarbony laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný aminokarbonyl připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminokarbony laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 2-amino-2-oxoethyl, 2-(methylamino)-2-oxoethyl, 4-amino-4—oxobutyl a4~(dÍmethylamino)-4-oxobutyl.
Termín „aminosulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupínu připojenou k mateřské molekulové části přes níže definovaný sulfonyl. Reprezentativní příklady aminosulfonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, methylaminosulfonyl a ethylaminosuIfony 1.
Termín „arylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na mono45 cyklický-kruhový systém nebo kondenzovaný bicyklický-kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kondenzovaných kruhů jsou aromatické. Reprezentativní příklady arylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azulenyl, indanyl, indenyl, nafty 1, fenyl a tetrahydronafityl.
Arylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxy alky lovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbony laiky lovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alky lkarbony loxyskupinu, alkylthioskupinu, alkynylovou skupinu, aminoskupínu, aminosu Ifony lovou skupinu, karboxyskupínu, karboxyalkylovou skupinu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formyl-20CZ 302038 B6 alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.
Termín „karbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)-.
Termín „karboxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CO2H.
Termín „karboxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou karboxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady karboxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, karboxymethyl, 2-karboxyethyl a 3-karboxypropyl.
Termín „kyanoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu —CN.
Termín „kyanoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou kyanoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady kyanoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kyanomethyl, 2-kyanoethyl a 3-kyanopropy 1.
Termín „formy 1“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)H.
Termín „formy laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný formyl připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady formy laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, formylmethyl a 2-formylethyl.
Termín „halo“ nebo „halogen“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -Cl, -Br, -I nebo -F.
Termín „halogenalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady halogenalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethoxy skupinu, 2-fluorethoxy skupinu, trifluormethoxyskupinu a pentafluor35 ethoxyskupinu.
Termín „halogenalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady halogenalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethyl, 2-fluorethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl a 2-chlor-3-ťluorpentyl.
Termín „heterocykl“ nebo „heterocyklický“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systé45 my jsou exemplifikovány jakýmkoliv 3 nebo 4 členným kruhem obsahujícím heteroatom nezávisle vybraný z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-, 6- nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou nezávisle vybrány z dusíku, kyslíku a síry.
5- členný kruh má 0 až 2 dvojné vazby a 6-ti a 7 členný kruh má 0 až 3 dvojné vazby. Reprezentativní příklady monocyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azetidinyl, azepinyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolinyl, izothiazolidinyl, izoxazolyl, izoxazoíinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydro55 fuiyl, tetrahydrothienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolinyl, thiadiazolidinyl,
-21 CZ 302038 B6 thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyI, thienyl, thiomorfolinyl, 1,1-dioxidothiomorfolinyl (thiomorfolinsulfon), thiopyranyl, triazinyl, triazolyl a trithianyl. Bicyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmikoliv výše uvedenými monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované ary lové skupině, ke zde definované cykloalkylové skupině nebo další5 mu monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady bicyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzim idazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuryl, izobenzothienyl, izoindolyl, izoindolinyl, izochinolyl, ftalazinyl, pyranopyridyl, chinolyl, chinolizinyl, chinoxalio inyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl a thiopyranopyridyl. Trícyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmikoliv výše uvedeným monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované arylové skupině, ke zde definované cykloalkylové skupině nebo monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady tricyklického kruhového systému zahrnují, ale není to nikterak limitováno, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzofuryl, dibenzothiofenyl, naftofuranyl, naflothiofenyl, oxanthrenyl, fenazinyl, fenoxathinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, thianthrenyl, thioxanthenyl a xanthenyl.
Heterocykly podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxy20 skupinu, alkoxyalkylovou, alkoxykarbonylovou, alkoxy karbony la Ikyl ovou, alkylovou a alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylthioskupinu, alkynylovou, aminoskupinu, aminosulfónyl, karboxyskupinu, karboxyalkylovou, kyanoskupinu, kyanoalkylovou, formyl, fonnylalkylovou, halogen, halogenalkylovou, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.
Termín „hydroxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -ΌΗ.
Termín „hydroxyal kýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou hydroxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části pres výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady hydroxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, hydroxy methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 2-ethyl-4-hydroxyheptyl.
Termín „nižší alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupi35 nu zde definované alkenylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlíkuhlík. Reprezentativní příklady nižší alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, vinyl, allyl, 1-propenyl a 3-butenyl.
Termín „nižší alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkoxyskupiny a vztahuje se na výše definovanou nižší alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části pres níže definovanou oxy skup inu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy skupiny, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxy skupinu, butoxyskupinu a Zerc-butoxyskupinu.
Termín „nižší alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupina zde definované alkoxyalkýlové skupiny a vztahuje se na výše definovanou nižší alkoxyskupinu připojenou k materské molekulové části přes níže definovanou nižší alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxymethyl, ethoxy methyl, propoxymethyl, 2-propoxyethyl, butoxymethyl a terc-butoxymethyl.
Termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec
-22CZ 302038 B6 mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady nižší alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, «-propyl, zzo-propyl, «-butyl, /zo-butyl, sec-butyl a Zerc-butyl.
Termín „nižší alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje pod5 skupinu zde definované alkynylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlíkuhlík. Reprezentativní příklady nižší alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl a 3-butynyl.
io Termín „merkaptoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SH.
Termín „merkaptoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou merkaptoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše defmova15 nou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady merkaptoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, sulfanylmethyl, 2-sulfany lethy 1 a 3-sulfanylpropyl.
Termín „dusík chránící skupina“ nebo „Y-chránicí skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím během syntézy. Dusík chránící skupiny zahrnují karbamáty, amidy, yV-benzylderiváty, iminderiváty. Výhodné dusík chránící skupiny zahrnují acetyl, benzoyl, benzyi, benzyloxy karbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, Zerc-butoxykarbonyl (Boc), trifluoracetyl a tri feny lmethy 1 (trityl). Běžně používané V-chránicí skupiny jsou popsány v T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups v Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999).
Termín „nitroskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -NO2. Termín „oxoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část =0.
Termín „oxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část -O-.
Termín „sulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SO2-.
Termín „thioskupina“ jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část -S-.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ve kterých jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra, mohou existovat jako stereoizomery. Tyto stereoizomery jsou označeny symboly ,^2“ nebo „S“ v závislosti na konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Termíny a „5“ používané v předloženém vynálezu jsou konfigurace definované v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistiy, Pure Appi Chem., (1976), 45: 13- 30). Konkrétně může být stereochemie na dvou koncových atomech uhlíku, v obecném vzorci II - IX, nezávisle buď (/ř), nebo (5), a tím může být konfigurace cis nebo trans, pokud není uvedeno jinak.
Předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery ajejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereoizomery a směsi enantiomerů nebo diastereoizomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo přípravou racemických směsí, poté rozlišením pomocí známých technik. Tyto způsoby rozlišení a rozdělení zahrnují: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou látku, separaci výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolnění opticky čistého produktu z pomocné látky nebo (2) přímou separací směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích,
-23CZ 302038 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sůl, která je v rozsahu lékařského posouzení vhodná pro použití při kontaktu s lidskými nebo zvířecími tkáněmi a nezpůsobu5 je podráždění, alergické odpovědi, a která není toxická. Důležitý je také rozumný poměr benefit/riziko.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto oboru dobře známy. Například S. M. Berge et al. popisuje farmaceuticky přijatelné soli v (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq). Soli io mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafran, kafransulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy15 ethansulfonát (izothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartem i zo vány takovými činidly, jako např. nižší alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a buty (chloridy, bromidy a jodídy; dialky lsulfáty, např, dimethyl, diethyl, dibutyl a diamy lsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy ajodidy; ary laiky lhalogenidy, např. benzyl a fenethylbromidy a jiné. Tímto způsobem jsou také získány produkty dispergovatelné nebo rozpustné ve vodě nebo v oleji. Příklady kyselin, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, zahrnují např. anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, a organické kyseliny, např. kyselinu octovou, filmařovou, maleinovou, 4-methylbenzensulfonovou, jantarovou a citrónovou.
Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, např.
hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, farmaceuticky přijatelného kationtů kovu nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, atp., např. Iithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli, atp., a netoxické kvartémí amoniové soli, kationty aminu, včetně amonia, tetramethylamonia, tetra35 ethylamonia, methylaminu, dimethy lam i nu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu a ethylaminu. Další názorné organické aminy použitelné při tvorbě adičních solí s bází zahrnují ethylend i amin, ethanolamin, diethano lamin, piperidin, piperazin, atd.
In vitro data
Stanovení vazebné síly na nikotinový receptor acetylcholinu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly podrobeny in vitro testům s nikotinovým receptorem acetylcholinu podle způsobu popsaného níže a bylo potvrzeno, že se tyto sloučeniny účinně vážou na receptor. In vitro protokoly pro stanovení vazebné síly ligandů k nikotinovému kanálu receptoru acetylcholinu byly provedeny následujícím způsobem.
Vazba [3H]-cytisinu ([3H]-CYT) na neuronové nikotinové receptory acetylcholinu byla provedena pomocí surových preparátů synaptické membrány z celých potkaních mozků (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39:3). Před použitím byly promyté membrány skladovány pri teplotě -80 °C. Zmrazené alikvotní podíly byly pomalu rozmrazovány a resuspendovány ve 20 objemech pufru (obsahujícím: 120 mM NaCI, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCI2 a 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @4 °C). Po 15minutové centrifugaci při 20000 xg byly pelety resuspendovány v 30 objemech pufru.
-24CZ 302038 B6
Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě k připravení 10 mM zásobních roztoků. Každý roztok pak byl zředěn (1:100) pufrem (podle způsobu uvedeného výše) a dále sedmkrát sériové logaritmicky zředěn na testovací roztoky od 10 5 do 10 u M.
Homogenát (obsahující 125 až 150 pg proteinu) byl přidán do třech zkumavek zahrnujících rozsah koncentrací testované sloučeniny popsané výše a [3H]-CYT (1,25 mM) ve finálním objemu 500 μί. Vzorky byly inkubovány po dobu 60 minut pri teplotě 4 °C, pak ihned filtrovány přes filtry Whatman GF/B předem smočené 0,5% póly ethy leniminem s 3 x 4 ml ledově studeného pufru. Filtry byly měřeny v 4 ml Ecolume* (ICN). Nespecifická vazba byla stanovena v přítoio mnosti 10 μΜ (-)-nikotinu a hodnoty byly vyjádřeny jako celková vazba v procentech. Hodnoty IC50 byly stanoveny programem RS-1 (BBN) nelineární metodou nejmenších čtverců a byly konvertovány na hodnoty Kf korekcí podle Chenga a Prusoffa (Ki=IC5o/(l+[ligand]/Kd ligandu).
Výsledkyjsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Vazebná data
Vazebná data
Číslo příkladu | Průměrná hodnota K,(nM) |
1 | 0,12 |
2 | 26 |
3 | 0,20 |
4 | 36 |
5 | 1,7 |
6 | 0,75 |
7 | 0,08 |
8 | 0,04 |
9 | 0,04 |
10 | 0,03 |
11 | 0,04 |
12 | 0,05 |
13 | 1,5 |
14 | 1,1 |
15 | 6,3 |
-25 CZ 302038 B6
16 | 23 |
17 | 31 |
18 | 154 |
19 | 576 |
20 | 122 |
22 | 11 |
23 | 4,1 |
24 | 0,16 |
25 | 1,4 |
26 | 0,62 |
27 | 0,10 |
28 | 0,34 |
29 | 0,35 |
30 | 2,9 |
31 | 14 |
32 | 5,3 |
33 | 0,02 |
35 | 0,13 |
36 | 0,17 |
37 | 1,2 |
38 | 0,16 |
39 | 0,54 |
40 | 6,2 |
41 | 1,9 |
42 | 0,03 |
43 | 0,30 |
44 | 0,23 |
45 | 0,88 |
46 | 0,73 |
47 | 0,80 |
48 | 0,10' |
49 | 0,02 |
-26CZ 302038 B6
50 | 0,51 |
51 | 0,12 |
52 | 13 |
53 | 3,1 |
54 | 13 |
55 | 0,72 |
56 | 0,62 |
57 | 1,2 |
58 | 0,53 |
59 | 0,35 |
60 | 0,11 |
61 | 2,5 |
62 | 0,10 |
63 | 0,56 |
64 | 1,1 |
65 | 3,1 |
66 | 0,26 |
67 | 1,0 |
68 | 0,61 |
69 | 3,2 |
70 | 0,86 |
71 | 1,5 |
72 | 0,60 |
73 | 24 |
74 | 3,2 |
75 | 6,9 |
76 | 0,28 |
77 | 19 |
78 | 25 |
79 | 0,12 |
80 | 0,17 |
81 | 11 |
-27CZ 302038 B6
82 | 363 |
83 | 97 |
84 | 2,4 |
85 | 0,27 |
86 | 0,75 |
87 | 0,20 |
88 | 0,56 |
89 | 0,24 |
90 | 0,04 |
91 | U |
92 | 0,12 |
93 | 0,30 |
94 | 0,12 |
95 | 0,12 |
96 | 1,9 |
In vivo data
Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše
Hot Plate“
Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše Hot Plate“ byl používán in vivo protokol.
Pro každou dávkovači skupinu byly používány oddělené skupiny myší (n = 8/skupina). Všechna léčiva byla podávána intraperitoneálním způsobem. Testovaná léčiva byla rozpuštěna ve vodě, čímž se připravil 6,2 mM zásobní roztok. Zvířata byla dávkována tímto roztokem (lOml/kg tělesné váhy) dávkou 62 mikromol/kg dávky. Nižší dávky byly podávány podobným způsobem, po sériovém zředění zásobního roztoku polologaritmickými přírůstky. Zvířatům byla podána dávka 30 minut před testem. Horká plotna byla vybavena automatizovaným monitorem analgesíe (Model # AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). Teplota horké plotny byla udržována při 55 °C a čas ukončení byl 180 sekund. Jako dependentní měření byla zaznamenávána latence do doby desátého skoku. Jako účinek byl považován přírůstek v latenci desátého skoku v porovnání s kontrolou.
Tabulka 2 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), mezi testovanými dávkami, pri které byl pozorován výše definovaný významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí od 1,9 do 62 pmol/kg.
-28CZ 302038 B6
Tabulka 2
Data z testu „Mouše Hot Plate“
Číslo | (MED) |
příkladu | jxmol/kg |
1 | 19 |
3 | 6,2 |
7 | 19 |
8 | 62 |
9 | 19 |
10 | 6,2 |
11 | 6,2 |
12 | 62 |
13 | 6,2 |
14 | 1,9 |
15 | 19 |
22 | 19 |
23 | 62 |
24 | 6,2 |
26 | 19 |
27 | 1,9 |
28 | 6,2 |
29 | 19 |
33 | 1,9 |
Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při „Formalinovém testu“
Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik byl používán další in vivo protokol.
Ve všech experimentech byli používáni samčí potkani Sprague-Dawley (Charles Ríver, Portage, MI) vážící 200 až 400 gramů. Po 20 minutové aklimatizaci bylo subkutánně injektováno 50 μΐ 5% roztoku formalinu do dorzální strany jedné ze zadních tlapek a potkani pak byli vráceni do čistých klecí zavěšených nad prosklenými panely. Potkani byli sledováni buď průběžně po dobu 60 minut, nebo po dobu odpovídající fázi 1 a fázi 2 formalinového testu. Fáze l formalinového testu byla definována jako doba ihned po injekci formalinu do 10 minut po jeho injekci (tzn. 0 až 10 minut a po podání formalinu). Fáze 2 byla definována jako 20 minut od 30 do 50 minuty po
-29CZ 302038 B6 injekci formalinu. Vynálezci zaznamenali nocifensivní chování v injektované tlapce čtyř zvířat během pozorování každého zvířete (prvních 15 sekund pozorování během každé 1 minuty). Zaznamenané nocifensivní chování zahrnovalo couvání, lízaní nebo kousání do injektované tlapky. Při studiích vztahu dávky a odezvy byla testovaná sloučenina (nebo fyziologický roztok) podávána intraperitoneálně 5 minut před injekcí formalínu.
Tabulka 3 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), při které byl pozorován statisticky významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí io od 0,19 do > 19 pmol/kg.
Tabulka 3
Data z formalinového testu
Číslo | (MED) |
příkladu | |imol/kg |
1 | 0,62 |
7 | 6,2 |
10 | 1,9 |
13 | 0,62 |
14 | 0,62 |
-30CZ 302038 B6
15 | >6,2 |
22 | 1,9 |
23 | 0,62 |
24 | 6,2 |
28 | 1,9 |
29 | 6,2 |
33 | 0,62 |
35 | 1,9 |
36 | 6,2 |
37 | 6,2 |
38 | >6,2 |
40 | 1,9 |
41 | >1,9 |
43 | 6,2 |
44 | 6,2 |
45 | 0,62 |
46 | 0,62 |
47 | 1,9 |
48 | 0,19 |
50 | 6,2 |
51 | 0,62 |
52 | 19 |
53 | >19 |
54 | 1,9 |
55 | >19 |
56 | 1,9 |
57 | 6,2 |
58 | 1,9 |
60 | 0,62 |
62 | 0,19 |
63 | >19 |
64 | >19 |
-31 CZ 302038 B6
65 | >19 |
67 | 19 |
68 | >19 |
69 | >19 |
70 | >19 |
71 | >19 |
72 | >19 |
74 | 1,9 |
76 | 1,9 |
85 | >19 |
86 | >19 |
87 | 6,2 |
Data z tabulek 1, 2 a 3 ukazují, že se sloučeniny podle předloženého vynálezu vážou na nikotinový receptor acetylcholinu a jsou použitelné pro ošetření bolesti. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné pro zlepšení nebo prevenci dalších poruch ovlivněných nikotinovými receptory acetylcholinu, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Touretteova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a další poruch zažívacího traktu, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemoci, migrén, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva.
Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují prášky, spreje, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufry nebo propelanty podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.
Hladiny skutečných dávek aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mohou být různé v závislosti na získání množství aktivních sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je ošetřován, a stavu předcházejícímu lékařskou anamnézi pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány pro ošetření výše uvedených onemocnění nebo pro ošetření jiných onemocnění, může být použito terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu, která jev čisté formě, pokud v takové formě existuje, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo proléčiva. Nebo může být sloučenina aplikována jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření onemocnění v rozumném poměru benefit/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému
-32CZ 302038 B6 ošetření. Nicméně je jasné, že celková denní dávka sloučenin a přípravků podle předloženého vynálezu záleží na posouzení ošetřujícím lékařem. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; lécích používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami sloučeniny, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším savcům může být v rozsahu od asi 0,001 do 1000 mg/kg/denně. Pro perorální aplikaci jsou výhodnější dávky v rozpětí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka k aplikaci rozdělena do několika dávek; tudíž přípravky s jednorázovou dávkou mohou obsahovat taková množství nebo jejich alikvotní podíly k vytvoření denní dávky.
Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu připravené společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně připraveny pro perorální aplikace v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikaci.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným savcům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální sprej. Termín „parenterální“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulámí injekci a infúzí.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly, (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), rostlinné oleje (např. olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát, ajejich vhodné směsi. Vlastní tekutost může být zachována např. použitím potahovacích látek, např. lecithinu, zachována požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.
Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační prostředky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna včleněním různých antibakteriálních a antifimgálních agens, např. parabenu, chlorbutanolu, fenolu, sorbové kyseliny, apod. Také může být požadováno zahrnout izotonické agens, např. cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena příměsí agens, která zpožďují absorpci, např. monostearát hlinitý a želatina.
V některých případech, kvůli prodloužení účinků léčívaje často požadováno zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulámí injekce, čehož může být dosaženo použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčiva pak záleží na jeho rozpustnosti, která závisí na krystalické velikosti a krystalické formě. Nebo může být dosaženo prodloužené absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěném nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.
Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny připravením mikroenkapsulovaných matricí léčiv v biodegradabilních polymerech, např. polylaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léčiva může být řízena (regulována) v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a charakteru používaných polymemích částic. Příklady jiných biodegradabilních polymerů zahrnují poly(orthoestery)
-33 CZ 302038 B6 a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné preparáty jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi těla.
Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorporací sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být před užitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu.
Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilule, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrátem sodným nebo fosforečnanem vápenatým a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý, napr. karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharóza a klovatina, c) humektanty, např. glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo topiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibitory roztoků, např. parafin, f) akcelerátory, absorpce, např. kvartémí amoniové sloučeniny, g) detergenty, např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy, např. mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný ajejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.
Pevné přípravky podobného typu mohou být také použity jako fillery v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích a použitím takových excipientů jako napr. laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.
Dávky v pevné formě, např. tablety, dražé, kapsule, pilule a granule, mohou být připraveny s potahy a chránícími vrstvami, např. enterické potahy a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru farmaceutických přípravků. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou být i takové, že se uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složka(y) v určité části intestinálního traktu, případně se uvolňují do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymemí látky a vosky.
Aktivní sloučeniny mohou být také podle potřeby v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více výše uvedenými excipienty.
Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředicí roztoky běžně používané v oboru napr. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejně, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu ajejich směsi.
Kromě inertních ředicích rozpouštědel, mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, napr. detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a aromatizační prostředky.
Suspenze kromě aktivních sloučenin mohou obsahovat suspendační prostředek, např. ethoxylované izosteary lalkoho ly, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokry statickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth, nebo směsi těchto látek, apod.
Přípravky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými, nedráždi vými excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné pri poko-34CZ 302038 B6 jové teplotě, ale tekuté při teplotě těla, a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozómy jsou vytvářeny monolamelámími nebo multilamelámími hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být používán jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a využitelný lipid schopný vytvářet lipozómy. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou syntetické nebo přírodní fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny) používané dohromady nebo zvlášť.
Způsoby, jak vytvářet lipozómy, jsou známy v oboru. Viz například v Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), stran 33 etseq.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které vznikají in vivo konverzí odlišné sloučeniny, která byla podána savci, spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesokatovaných, jakož i solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem, např. hemi-hydrátů. Obecně jsou pro účely vynálezu solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, např. mezi jinými vodou a ethanolem, ekvivalentní k nesokatovaným formám.
Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“ nebo „proléčiva“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ta proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobeni toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití. Proléčiva podle předloženého vynálezu mohou být rychle transformo vatě lná in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krví. Úplné informace se dají nalézt v knize autorů T. Higuchi and V, Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde uvedeno jako odkaz.
Termín „farmaceuticky přijatelný ester“ nebo „ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny podle předloženého vynálezu, které se hydrolyzují in vivo a zahrnují ty skupiny, které se snadno odštěpí v lidském těle a opustí mateřskou sloučeninu nebo její sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických esterů podle předloženého vynálezu zahrnují Ci-C6alkylestery a C5-C7cykloalkylestery, ačkoliv C[-C4alkyiestery jsou preferovány. Estery sloučenin obecného vzorce II - IX mohou být připraveny podle standardních způsobů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít aktivitu proti poruchám, které jsou zprostředkovány centrálním nervovém systémem. Následující odkazy popisují různé poruchy ovlivněné nikotinovými receptory acetylcholinu:
1) Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8): 1035-1045; 2) Americ, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for centrál nervous systém therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Americ, S. P., Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic stratégy for Alzheimeťs disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; and 5) Lloyd, G.K.; Menzaghi, F.; Bontempi B.; Suto, C.; Siegel, R.; Akong, M.; Stauderman, K.; Velicelebi, G.; Johnson, E.; Harpold, Μ. M.; Rao, T. S.; Sacaan, A. I.; Chavez
-35 CZ 302038 B6
Noriega, L. E.; Washbum, M. S.; Vemier, J. M.; Cosford, N. D. P.; McDonald, L. A.; The potential of subtype selective neuronal nícotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Tyto poruchy zahrnují, ale není to nikterak, limitováno, následující: bolest (odkazy 1 a 2), Alzheimerovu nemoc (odkazy 1 až
5), Parkinsonovu nemoc (odkazy 1, 4 a 5), dysfunkci paměti, Tourettův syndrom (odkazy 1, 2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), lehkou mozkovou dysfunkci s hyperakti vitou (odkazy 1 a 3), neurodegeneraci, zánět, neuroochranu (odkazy 2 a 3), amyotrofní atrální sklerózu, úzkostný stav (odkazy 1, 2 a 3), depresi (odkaz 2), mánii, schizofrenii (odkazy 1, 2 a 4), anorexii a další poruchy zažívacího traktu, demencí indukovanou AIDS, epilepsii (odkazy 1, 2 a 4), inkontinenci io moči (odkaz 1), Crohnovu nemoc, migrénu, předmenstruační syndrom, erektilní dysfunkci, zneužití látek, zastavení kouření (odkazy 1 a 2) a syndrom zánětlivého střeva (odkazy 1 a 4). Zkratky
Zkratky, které mohou být použity v části popisující schémata a příklady, jsou následující: Ac pro acetyl; AcOH pro kyselinu octovou; BINAP pro 2,2-bis(difeny lfosfi no)-Ϊ,Γ-bi naftyl; Boc pro terc-butoxykarbonyl; (Boc)20 pro di-terc-butyldikarbonát; dba pro dibenzylidenaceton; DMF pro Α,Α-dimethylformamid; dppf pro l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen; EtOAc pro ethylacetát; Et2O pro diethylether; EtOH pro ethanol; eq pro ekvivalenty; formalin pro roztok formaldehydu (37% hmotn.) ve vodě; HPLC pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii; LAH pro tetrahydridohlinitan lithný; MeOH pro methanol; Ms pro mesylát (SO2CH3); Tf pro triflát (SO2CF3); TFA pro trifluoroctovou kyselinu; THF pro tetrahydrofuran; TMS pro trimethylsilyl; Ts pro tosylát; a TsOH prop-toluensulfonovou kyselinu.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
Schéma 1
1) benzylamin
2) NaBH4, AcOH
NH2 (3)
2,0ckviv. o-NosylCI Et3N
NHBn
HO
Ύ (3)
(4)
t p2 (5)
Bícyklické diaminy obecného vzorce 5, kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci II a P2 je dusík chránící skupina, např. terc-butoxykarbonyl (Boc), mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 1. β-Ketoestery obecného vzorce l, kde substituent R je nižší alkylová skupina, např. methyl nebo ethyl, mohou být zakoupeny z komerčních zdrojů nebo připraveny podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673-3689; J. Heterocyklic Chem.,
-36CZ 302038 B6 (1990) 27 (7), 1885-1892; a J. Med. Chem., (1986) 29 (2), 224-229). β-Ketoestery obecného vzorce 1 se mohou nechat reagovat s benzylaminem a pak tetrahydridoboritanem sodným v přítomnosti kyseliny octové, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 2. Aminoalkoholy obecného vzorce 2 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem, např. palladium na s aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 3.
Aminoalkoholy obecného vzorce 3 se mohou nechat reagovat s 2,0 ekvivalenty 2-nitrobenzensulfonylchloridu v přítomnosti báze, např. triethylamin, čímž se získá sulfonamidy obecného vzorce 4. Sulfonamidy obecného vzorce 4 se mohou nechat reagovat s alkyl- nebo arylmerkaptany, např. thiofenolem, čímž se získají monochráněné bicyklické diaminy obecného io vzorce 5.
Schéma 2
O o | OH | OMs | |
RO^Y^| NaBH, | MsCl neboTsCI Et3N | ||
V —- | ZNY | Z'N-Y 1 | |
p2 | p2 | p2 | |
0) | (6) | (7) | |
P< | |||
OMs 1) NaN3, DMF I 2) PtO2l H2 | 1)(CF3CO)2O NaHCO3 | 7 YZ | |
ZK xY | |||
N 1 | 2) NaH | N 1 | |
p2 | p2 | ||
(8) | (5) Pi = C(O)CF3 |
benzylamin P2 (5) Pí = Bn
Alternativní způsob přípravy bicyklických diaminů obecného vzorce 5, kde Y a Zjsou definovány v obecném vzorci II a P2 je dusík chránící skupina, např. benzyl, mohou být používány podle způsobu publikovaného v (Jacquet et aL, Tetrahedron Lett, (1991) 32 (12), 1565-1568). β-Ketoestery obecného vzorce 1 se mohou nechat reagovat s tetrahydridoboritanem sodným, čímž se získají dioly obecného vzorce 6. Dioly obecného vzorce 6 se mohou nechat reagovat s methanuslfony(chloridem nebo para-toluensulfonylchloridem, čímž se získají bis sulfonáty obecného vzorce 7. Bis sulfonáty obecného vzorce 7 se mohou nechat reagovat s azidem sodným a pak mohou být hydrogenovaný v přítomnosti platiny jako katalyzátoru, např. oxid platičitý, čímž se získají aminy obecného vzorce 8, Aminy obecného vzorce 8 se mohou nechat reagovat s dusík chránící skupinou, např. anhydridem trifluoroctové kyseliny, a pak s hydridem sodným k uzavření kruhu, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 5.
Alternativním způsobem se bis sulfonáty obecného vzorce 7 mohou nechat reagovat s aminy, např. benzylamin, čímž se získají bicyklické aminy obecného vzorce 5.
-37CZ 302038 B6
Schéma 3
Oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrroly obecného vzorce 10, kde P] a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 3.
l//-Pyrrol-2,5—dion se může nechat reagovat s;V-benzyl-A-(methoxymethyl)-yV-[(trimethylsilyl)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá 5-benzyltetrahydropyrrolo[3,4-e]pyrrol-l,3(2//,3a//}-dion. Tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol se může nechat reagovat s tetrahydridohlinitanem lithným, čímž se získají oktahydropyrrolo[3,4-€,]pyrroly obecného vzorce 10.
io
Oktahydropyrrolo[3,2-ů]pyrroly obecného vzorce 11, kde P) a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999).
Oktahydropyrrolo[3,4-/]pyrroly obecného vzorce 12, kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Kope a Shen, J?íC£(1956) 78, 5916-5920).
(15)
LAH (14)
Pí = Bn PZ = H
Oktahydra-l/ř-pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce 14, kde Pt a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 4. l//-Pyrrolo[3,4_c]pyridin-l,3(2//)-dion, komerčně dostupný, se může nechat reagovat s bází a dusík chránící skupinou, např. benzylbromidern, a pak nechat reagovat s tranzitním kovem jako katalyzátorem, např. platinou, platina na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získá 2-benzylhexahydro-l/ř~pyrrolo[3,4-c]pyridin-l,3(2í/)-dion. Dion se pak může nechat reagovat s redukčním činidlem, např. tetrahydridohlinitanem lithným, Čímž se získají oktahydro-l//pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce 14.
Oktahydro-1//—pyrrolo [3,4-6] pyridiny obecného vzorce 15, kde P| a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (EP 0603887 A2).
-38CZ 302038 B6
Schéma 5
08)
Oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-ó]pyridiny obecného vzorce 16, kde Pj a P2 jsou nezávisle vybrány 5 z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 5. 1//-Pyrrolo[3,2-Z>]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc.
(1948) 198), se může nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, např. benzylbromidem nebo di-Zerc-butyldikarbonátem, čímž se získají TV-chráněné pyrrolopyridiny, které se pak mohou nechat reagovat s platinou jako katalyzátorem, např. platina na aktivním uhlí, pod atmosférou io vodíku, čímž se získají oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-á]pyridiny obecného vzorce 16. \HPyrrolo[3,2-c]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron (1993) 49(4),
2885-2914) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše, Čímž se získají oktahydrolZř_pyrrolo[3,2-c]pyridiny obecného vzorce 17. l7/-Pyrrolo[2,3-c]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Synthesis (1996) 877-882) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridiny obecného vzorce 18.
Schéma 6
(22) F*i = Bn
Dekahydropyrrolo[2,3-c]azepiny obecného vzorce 20, kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. Benzyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-177-indol-l-karboxylát, připravený podle způsobu publikovaného v (Ronn a Andrsson, Tetrahedron Lett., (1995) 36 (42) 7749-7752), se může nechat reagovat s ozonem a methy Isulfidem, čímž se získá dialdehyd, který se může nechat reagovat s aminy, např. benzy lam i nem v přítomnosti kyseliny octové a kyanotrihydridoboritanem sodným, čímž se získají dekahydropyrrolo[2,3-c]azepiny obecného vzorce 20.
-39CZ 302038 B6
Dekahydropyrrolo[3,4-c]azepiny obecného vzorce 22, kde Pj a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. l,5,6,7-Tetrahydro-2//-azepin-2-on, připravený podle způsobu publikovaného v (Reimschuessel a Pascal, JOC (1969) 34 (4) 959-963), se může nechat reagovat s dusík chránícím činidlem a pak nechat reagovat s AU3enzyl-;V-(methoxymethyl)-yV-[(trimethylsilyl)íTiethyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá oktahydropyrrolo[3,4~c]azepinony obecného vzorce 21.
Oktahydropyrrolo[3,4-c]azepinony obecného vzorce 21 se mohou nechat reagovat s redukčním činidlem, např. tetrahydridohlinitanem lithným, čímž se získají dekahydropyrrolo[3,4-c]azepiny obecného vzorce 22.
Schéma 7
1) Pd/CaCO3, H2 n
2) P2Clnebo(P2)20
PVC, h2 'W(25) (26)
Bicyklické diaminy obecného vzorce 26, 28 a 30, kde P| a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 7. [2,7]Naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et al., Synthesis (1999) 2, 306311) se může nechat reagovat s palladiem, např. palladiem na uhličitanu vápenatém, pod atmosférou vodíku podle způsobu publikovaného v (Chem. Pharm. Bull., (1958) 6, 408) a pak nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, čímž se získají tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce 25. Tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce 25 mohou být dále redukovány platinou na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 26.
[2,6]Naftyridin a [l,6]naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et al., Synthesis (1999) 2, 306-311;) mohou být zpracovávány podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 28, resp. obecného vzorce 30.
-40CZ 302038 B6
Schéma 8
(33)
Bicykl ické diaminy obecného vzorce 23, kde P2 je dusík chránící skupina, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Org. Mass Spectrum, (1984) 19 (9), 459-460). Amino(45 hydroxyfenyl)octová kyselina, zakoupená z komerčních zdrojů, se může nechat reagovat s Raneyovým niklem a zahřívat se, čímž se získá amino-(4-hydroxycyklohexyI)octová kyselina. Amino-(4-hydroxycyklohexyl)octová kyselina se může nechat reagovat s benzoylchloridem a pak exidovat Jonsovým činidlem, čímž se získá (benzoylamínoX4-oxocyklohexyl)octová kyselina. (Benzoylamino)(4-oxocyklohexyl)octová kyselina se může podrobit Beckmannovu io presmyku pomocí hydroxylaminu a sulfonylchloridu, např. feny Isulfony Ichlorid, čímž se získá (benzoylamino)(7-oxo-4-azepanyl)octová kyselina. (Benzoylamino)(7-oxo-4-azepanyl)octová kyselina se může nechat reagovat s koncentrovanou HCI a zahřívat, čímž se získá 2-amino-3(2-aminoethyl)hexandiová kyselina. 2-Amino-3-(2-aminoethyl)hexandiová kyselina se může destilovat při 180 - 200 °C/0,l torru (13,3 Pa), čímž se získá oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion.
Oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion se může nechat reagovat s tetrahydridohlinitanem lithným a může být zavedena jedna dusík chránící skupina pomocí činidla, např. acetylchlorid/anhydrid octové kyseliny, di-fórc-butyldikarbonát, benzyloxykarbonylchlorid nebo benzylbromid, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 32. Bicyklické aminy obecného vzorce 33, kde Pt a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Frydman, et aí, JOC (1971) 36 (3), 450-454.
-41 CZ 302038 B6
Schéma 9 (35)
XR-, (36)
X = I, Br, OTf
2'Ňxp Et3N, PhMe, reflux 2 nebo
Pd(0), BINAP, NaOtBu νχΐ (37)
1) odstranění chránící skupiny chránící skupiny A
2) XR9nebo(Rg)2O R^N lp2 báze B
X ~ I, Br, Cl (3gj
R9
Bicyklické diaminy obecného vzorce 38, kde A, Β, Y, Z, Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci II - IX, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 9. Bicyklické diaminy obecné5 ho vzorce 35 ze schémat 1-8, kde P2 je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s heterocyklickým halogen idem obecného vzorce 36 a bází, např, triethy lam inem, Čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Alternativním způsobem se bicyklické diaminy obecného vzorce 35 mohou nechat reagovat s heterocyklickým i halogenidy obecného vzorce 36, palladiem jako katalyzátorem, BINAP a bází, např. íerc-butoxidem sodným podle způsobu publikovaného ve io (Wagaw and Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Ze sloučenin obecného vzorce 37 mohou být odstraněny chránící skupiny a pak případně se nechat reagovat s alkylačním nebo acylačním činidlem, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 38.
Může být výhodné ovlivnit transformaci substituentů R3, R4 a R5 definovaných v obecném vzorci II, po kopulaci substituentu R) na bicyklický diamin. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být dále transformovány na další jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tyto transformace zahrnují Stilleho, Suzukiho, Heckovy a Hegishiho kopulační reakce, kde všechny jsou dobře známy v oboru organické chemie. Ve schématech 10 až 12 jsou uvedeny reprezentativní způsoby takových transformací sloučenin podle předloženého vynálezu na jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu.
-42CZ 302038 B6
Schéma 10 (40) (40)
Br
Sloučeniny obecného vzorce 40, 42 a 46, kde A, B, Y, Z, R3 a R4 jsou definovány v obecném vzorci II - IX, substituent R je alkylová skupina a substituent R' je arylová skupina nebo a heterocykl, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 10. Bicyklické diaminy obecného vzorce 35 ze schémat 1-8, kde P2 je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s BlNAPem, palladiem jako katalyzátorem, Zere-butoxidem sodným a dibromheterocyklem, např, sloučenina obecného vzorce 39, čímž se získají bromidy obecného vzorce 40. Bromidy obecného vzorce 40 se mohou nechat reagovat s organolithným činidlem a trialkylcínchloridem, čímž se získají stannany obecného vzorce 41, které se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42. Bromidy obecného vzorce 40 se mohou také nechat reagovat s organolithným činidlem, trialkoxyborany a vodou, čímž se získají boronové kyseliny obecného vzorce 43. Boronové kyseliny obecného vzorce 43 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.
Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým i boronovými kyselinami (nebo arylovou skupinou nebo heterocyklickým i stannany), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.
Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a alkeny nebo alkyny, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 46.
Alternativní způsob funkcionalizace heterocyklů, definovaných jako substituent Ri v obecném vzorci II, které jsou kopulovány na bicyklické diaminy ze schématu 1 - 8, zahrnuje metalaci řízenou do polohy ortho podle způsobu publikovaného v (Gribbl et aí, Tetrahedron Lett., (1980)
-43CZ 302038 B6
21, 4137). Metalované látky mohou být zachyceny různými elektrofily, čímž se získají meziprodukty, které mohou být dále zpracovávány podle způsobů ze schémat 10 až 12.
Schéma 11
Pd(Ph3P)4
Zn(CN)2 (40) -
(40)
1) RU
2) DMF
R = alkyl
Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10, mohou být dále zpracovávány na nitrily obecného vzorce 48. Nitrily obecného vzorce 48 mohou být podrobeny podmínkám, které jsou známé v oboru organické chemie, k získání karboxylových kyselin, esterů, amidů a aminomethylových sloučenin obecného vzorce 49. Aminomethylové sloučeniny obecného vzorce 49 se mohou nechat reagovat s trimethylsílylazidem podle způsobu publikovaného ve (Wittenberger a Donner, JOC (1993) 58, 4139), čímž se získají tetrazoly obecného vzorce 49.
Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se také mohou dále zpracovávat na aldehydy 15 obecného vzorce 50, které se mohou nechat reagovat s tetrabrommethanem, tri feny lfosfínem a butyllithiem podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett., (1972) 3769-3772), čímž se získají koncové alkyny obecného vzorce 51. Aldehydy obecného vzorce 50 se také mohou zpracovávat standardními způsoby na oximy, hydrazony, olefiny a mono- a di-substituované aminosloučeniny. K aldehydům obecného vzorce 50 se také mohou přidat Grignardova činidla, a tím získat sekundární alkoholy, které mohou být oxidovány na ketony.
Schéma 12
Pd(0), BINAP NaOtBu (40) -~-(Ph^ONH
Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se mohou nechat reagovat s difenylmethaniminem a pak nechat reagovat s kyselinou nebo nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminy obecného vzorce 54. Aminy obecného vzorce 54 mohou být spojeny acylací, sulfonací a/nebo alkylací známými způsoby z organické chemie. K připravení dalších sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být použity kombinace alky30 lácí, sulfonací, a acylací.
Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
-44CZ 302038 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 c/\-2-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyiTol-dihydrochlorid
Příklad IA c ív-5-benzyl tetrahy dropy rrolo [3,4-ť·] py rrol-1,3(2//,3 a//)-dion l//-Pyrrol-2,5-dion (8,0 g, 82 mmol) v dichlormethanu (220 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (0,93 g, 8,2 mmol), nechá reagovat s ;V-benzyl—;V15 (methoxymethyl)-7V-[(trimethylsilyl)methyl]aminem (26 g, 110 mmol), připraveným podle (Organic Synthesis (1988), 67, 133-135) v dichlormethanu (15 ml) po kapkách po dobu 30 minut. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje směsí ethylacetátu a hexanů (3:7, 50 ml), ochladí na teplotu 0 °C a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (5,86 g, 31% výtěžek).
MS (DCI/NHj) m/z 231 (M+H)\
Příklad 1B cís-2-benzyloktahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol
Suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (2,87 g, 76 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) se nechá po částech reagovat s produktem podle příkladu IA (5,80 g, 25 mmol). Smčs se zahřívá při refluxu po dobu 3,5 hodiny, ochladí v ledu a zháší přidáním dostatečného množství vody (2,9 ml), 15% NaOH (2,9 ml) a vody (8,7 ml). Směs se filtruje a pevné látky promyjí etherem (200 mí). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,59 g, 90% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 203 (M+H)+.
Příklad IC řerc-buty l-c/s-5-benzy Ihexahy dropyrrolo[3,4-c] py rrol-2( l H)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 1B (4,59 g, 23 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se nechá reagovat s di-íerc-butyl-dikarbonátem (5,2 g, 24 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, hexan:ethylacetát (7:3)), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,89 g, 71% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)\
Příklad ID
Zerc-butyt-c«-hexahy dropy rrolo[3,4-c]pyrrol-2( l//)~karboxylát
Produkt podle příkladu IC (4,89 g, 16,2 mmol) v ethanolu (150 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,45 g) pří pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) přes noc. Katalyzátor se odstraní filtrací pres křemelinu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes malou vrstvu silikagelu etherem, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,01 g, 88% výtěžek). 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,75 (tn, 4H), 3,09 (m, 2H),
3,20 (br d, J = 11 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
-45CZ 302038 B6
Příklad 1E terc-buty l-c7s-5-(3-pyndyl)hexahydropyrroIo[3,4-c]pynOl-2(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (0,52 g, 2,45 mmol) v toluenu (30 ml) se koncentruje destilací pod atmosférou dusíku (101,3 kPa) na objem přibližně 20 ml. Roztok se ochladí na teplotu 35 °C a nechá reagovat s tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3) (45 mg, 0,049 mmol) dostupný u Alfa Aesar a 2,2'-bis(difenylfosFino)-l,r-binaftyl-(BrNAP) (75 mg, 0,12 mmol) dostupný u Strem Chemicals. Směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 10 minut a pak ochladí io na teplotu 35 °C. 7erc-butoxid sodný (371 mg, 3,86 mmol) a 3-brompyridin (426 mg, 2,70 mmol), oba od Aldrich Chemical Co., se přidají a směs se zahřívá na teplotu 85 °C pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a filtruje přes křemelinu a promyje ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá a červený olej, kteiý se čistí chromatografií (SiO2, 6% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (0,62 g, 87% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad IF c/s-2-(3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4—c] pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 1E (310 mg, 1,07 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4—dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Roztok se koncent25 ruje za sníženého tlaku a zbylé pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (203 mg, 72% výtěžek). Teplota tání 250-252 °C (dec); ]H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,57 (dd, J - 11,3 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 7,78 (m, IH), 7,83 (dd, J = 8,5 Hz, IH), 8,09 (d, J = 5 Hz, IH), 8,12 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ChHi5N3«2HCI: C, 50,39; H, 6,54;
N, 16,03. Zjištěno: C, 50,25; Η, 6,36; N, 15,95.
Příklad 2 c/s-2-methyl-5—(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—cjpyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 1E (200 mg, 0,69 mmol) se nechá reagovat s 8% kyselinou mravenčí (1,8 ml) a 37% formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 3 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná světle žlutá pevná látka se protřepá v 20% vodném roztoku KOH (5 ml) a extrahuje do ethylacetátu (2 x 20 ml). Organické fáze se spojí, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml), nechá reagovat s HCl/l,4-dioxanem (4M, 2 ml) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:20), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé, hygroskopické pevné látky. Teplota tání 207 až 209 °C; ’H NMR (volná báze, CDCt3, 300 MHz) δ 2,35 (s, 3H), 2,48 (dd, J = 9,3 Hz, 2H), 2,72 (dd, J = 10,8 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,23 (dd, J- 10,3 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 6,90 (brd, J = 9 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 8,4 Hz, IH), 7,98 (d, J = 4 Hz, IH), 8,06 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi7N3*2HC1«0,8H2O: C, 49,59; H, 7,14; N, 14,46. Zjištěno: C, 49,44; Η, 6,79; N, 14,29.
Příklad 3 c«-2-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-c]pyrrol-hydrochlorid
-46 CZ 302038 B6
Příklad 3A
Terč-buty 1-c is-5-( 6-chlor-3-py ridy l)hexahydropyrrolo [3,4-c Jpyrro 1-2(17/)-karboxy lát
Produkt podle příkladu ID (1,70 g, 8 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (2,11 g, 8,8 mmol) připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (1,18 g, 46% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324,326 (M+H)+.
Příklad 3B c/5-2-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 3A (360 mg, 1,11 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žluté pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (2:1) po reakci s uhlím, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 69%, výtěžek). Teplota tání 230 až 236 °C (dec); *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,45 (dd, J - 9,3 Hz, IH), 7,52 (d, J = 9 Hz, IH), 7,90 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHi4N3CI*HCl: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno: C, 50,54; H, 5,86; N, 16,03.
Příklad 4 c/s-2-(6-chlor-3-pyridyl)“5-methyIoktahydropyTTolo[3,4-c]pyrrol-dÍhydrochlorid
Příklad 4A c/í-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl
Produkt podle příkladu 3A (207 mg, 0,64 mmol) se nechá reagovat s 88% kyselinou mravenčí (1,8 ml) a formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá při teplotě 95 °C po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:Et2NH, 94:5:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (135 mg, 88% výtěžek). (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+.
Příklad 4B c/5'-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-č]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 3A (30 mg, 0,12 mmol) v ethylacetátu (2 ml) se nechá reagovat s přebytkem směsi HCI a 1,4-dioxanu (4M, 0,7 ml). Přidá se další ethylacetát (2 ml) a po několika minutách se pevné látky začnou oddělovat. Směs se ochladí v ledu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bílé pevné látky (25 mg, 64% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,92 & 2,96 (dvě s, 3H, endo a exo soli), 3,25 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,62 (m, 3H), 3,98 (m, IH), 7,48 (m, 2H), 7,89 (t, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C12H16N3C1»1,8 HCI: C, 47,51; H, 5,91; N, 13,85. Zjištěno: C, 47,88; H, 5,81; N, 13,68.
-47CZ 302038 B6
Příklad 5 c A-2-(3<h ino lyl)oktahy dropy rro lo[3,4_c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 5A /erc-biityl-CM’-5—(3-chinolyí)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrTol-2(l//)-karboxylát io Produkt podle příkladu ID (250 mg, 1,18 mmol) a 3-bromchinolin (270 mg, 1,3 mmol), dostupný u Aldrich Chemical Co., se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (360 mg, 90% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+.
Příklad 5B cw-2-(3-chÍnoIyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyiTol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 5A (360 mg, 1,06 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (1:1, 20 ml) se 20 nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 68% výtěžek). Teplota tání > 260 °C; ]H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,38 (m, 4H), 3,70 (m, 6H), 7,69 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,15 (br s, IH), 8,82 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci5H17N3»2HCl: C, 56,88; H, 6,28; N, 13,27. Zjištěno: C, 57,18; H, 6,11;N, 13,46.
Příklad 6 c/.v-2-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 6A terc-butyl-ctt-5-[5-(benzyloxy)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4“C|pyiTol-2(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (1,0 g, 4,7 mmol) a 3-(benzyloxy)-5-brompyridin (1,37 g, 5,2 mmol), připravený podle (US 5 733 912), se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (1,5 g, 81% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+.
Příklad 6B terí?-butyl-cí.s-5-(5-hydroxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l í/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 6A (1,3 g, 3,8 mmol) v 2-propanolu (100 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,65 g) a pak míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu
18 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje minimálním množstvím ethylacetátu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,76 g, 66% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,05 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 10,5 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 10,7 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 6,42 (t, J - 3 Hz, IH), 7,40 (d, J = 3 Hz, IH), 7,43 (d, J = 3 Hz, IH).
-48 CZ 302038 B6
Příklad 6C c«-2-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Jpyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 6B (150 mg, 0,49 mmol) ve směsi ethylacetátu a methanolu (1:2, 15 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 1 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak ochladí v ledu k dosažení úplné precipitace. Směs se filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (136 mg, 99% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,30 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 10,3 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 7,06 (t, J = 3 Hz, IH), 7,62 (d, J = 3 Hz, IH), 7,69 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+; Anal. vypočteno pro
C,iHi5N3O2HC1»0,5 H2O: C, 46,01; H, 6,32; N, 14,63. Zjištěno: C, 46,29; H, 6,49; N, 14,33.
Příklad 7 cjs-2-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Hí?]pyrrol-dÍhydrochlorid
Příklad 7A
3-brom-5-methoxypyrid in
Roztok methanolu (180 ml) se nechá po částech reagovat sodnými kuličkami (4,7 g, 0,20 mol), zahušťuje do sucha, azeotropuje s toluenem (100 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku. Meth25 oxid sodný v suchém DMF (130 ml) se nechá reagovat s 3,5-dibrompyridinem (32 g, 135 mmol), z Avocado Chemicals. Po zahřívání při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin se směs nalije do směsi ledu a vody (300 g) a filtruje. Filtrační koláč se suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (15,6 g, 62% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)\
Příklad 7B
Zm?-butyl-cw-5-(5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 1D (300 g, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 7A (290 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (310 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Příklad 7C
675-2-( 5-methoxy-3-pyridy l)oktahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol-d ihydrochlor id
Produkt podle příkladu 7B (310 mg, 0,97 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, 45 čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické látky (150 mg, 53% výtěžek).
'HNMR (CD3OD, 300MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,58 (dd, J= 10,3 Hz, 2H), 3,63 (m,4H), 4,00 (s, 3H), 7,21 (t, J = 3 Hz, IH), 7,78 (d, J = 3 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C[2H[7N3O2*HCI: C, 49,33; H, 6,55; N, 14,38. Zjištěno: C, 49,06; H, 6,48; N, 14,19.
Příklad 8 c/5-2—(5—ethoxy-3-pyridy l)oktahy dropy rrolo [3,4—c] pyrrol-d ihy drochlor i d
-49 CZ 302038 B6
Příklad 8A
3-brom-5-ethoxy pyridin
Ethanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A, čímž se získá požadovaná sloučenina (69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 202/204 (M+H)+.
Příklad 8B 10
Zerc-butyl-c/5-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(177)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (600 mg, 2,8 mmol) a produkt podle příkladu 8A (625 mg, 3,1 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg,
64% výtěžek). MS (DCI/NHj) m/z 334 (M+H)+.
Příklad 8C ch-2-(5-ethoxy-3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 8B (600 mg, 1,8 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (3:1, 20 ml) se nechá reagovat se směsí HCl a 1,4—dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 1,5 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí v ledu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické látky (435 mg, 79% výtěžek). Teplota tání 226 až 227 °C; ]HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,57 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,55 (dd, J = 10,3 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 3 Hz, IH), 7,78 (d, J = 3 Hz, IH), 7,84 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci3H)9N3O»2HCl«0,5 H2O: C, 49,53; H, 7,03; N, 13,33. Zjištěno: C, 49,37; H, 6,90; N, 13,35.
Příklad 9 semi(fumarát) c«-2-(5-propoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu
Příklad 9A
-brom-5-propoxypy r id i n n-Propanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 4 hodiny. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody, extrahuje ethyletherem a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany:ethylacetát, 8:2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 216/218 (M+H)+.
Příklad 9B /crc-butyl-e«-5-(5-propoxy-3-pyridyl)hexahydropyiTolo[3,4-c]pyrrol-2(lZ/)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 9A (333 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (300 mg, 27% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
-50CZ 302038 B6
Příklad 9C semi(fumarát) cřs-3-(5-propyloxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu
Produkt podle příkladu 9B (130 mg, 0,38 mmol) v ethylacetátu (8 ml) a ethanolu (2 ml) se nechá reagovat se směsí HCl a 1,4—dioxanu (4M, 1 ml, 1 mmol). Po 3 hodinovém zahřívání při refluxu se směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá hygroskopický olej, který se nanese na sílikagel a eluuje směsí CH2Cl2:EtOH:NH4OH (96:3:0,5), čímž se získá volná báze (70 mg), která se ve směsi ethylacetátu (8 ml) a methanolu (1 ml) nechá po kapkách reagovat s roztokem kyseliny fumarové (34 mg, 1 ekviv.) v methanolu (1,2 ml). Roztok se zředí diethyletherem a krystalizuje. Směs se filtruje a filtrační koláč suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (50 mg, 31% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) 6 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,68 (t,J = 3 Hz, IH), 7,62 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CuH2iN3O*0,5 C4H4O4: C, 62,93; H, 7,59; N, 13,76. Zjištěno: C, 62,81; H, 7,57; N, 13,99.
Příklad 10 c/5-2-(6—chlor-5-methoxy-3-py r idy 1 )oktahy dropy rro 1 o [3,4-c]pyiTol—d i hydrochlorid
Příklad 10A
3-brom-5-hydroxypyridin
3-( Benzy loxy )-5-brompyridin (15,0 g, 56,8 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 733 912), ve směsi 30% HBr a octové kyseliny (200 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem (500 ml) a výsledná bílá pevná látka (12,9g) se izoluje filtrací. Pevné látky v methanolu (300 ml) se nechají reagovat s koncentrovaným NH4OH (50 ml). Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (9,8 g, 89 %). MS (DCI/NH3) m/z 174/176 (M+H)+.
Příklad 10B
5—brom—2—chlor—3—hydroxypy ridin
Produkt podle příkladu 10A (9,8 g, 56,3 mmol) se nechá reagovat svodným roztokem NaOCl (35 ml 10% roztoku), vodou (100 ml) a NaOH (2,40 g, 100 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, zháší kyselinou octovou (5 ml) a pak extrahuje ethylacetátem (500 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na SiO2 (3% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (1 l,20g, 96 %). MS (DCI/NH3) m/z 208, 210 (M+H)+.
Příklad 10C
5-brom-2-chlor-3 -methoxy pyridin
Suspenze hydridu sodného (181 mg, 7,5 mmol) v suchém DMF (30 ml) a diethyletheru (6 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 10B (1,2 g, 5,8 mmol) v diethyletheru (5 ml). Po hodinovém míchání pří pokojové teplotě 30 minut se reakční směs nechá reagovat s roztokem
-51 CZ 302038 B6 jodmethanu (1,06 g, 7,5 mmol) v diethyletheru (3 ml) a v míchání se pokračuje o 30 minut déle. Reakce se zháší vodou (20 ml), extrahuje diethyletherem (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na SiO2 (ethylacetát:hexan, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,83 g, 65% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)\
Příklad 10D terc-butyl-cřs-5-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)karboxylát
Produkt podle příkladu ID (864 mg, 4,1 mmol) a produkt podle příkladu 10C (1,0 g, 4,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg,
34% výtěžek) MS (DC1/NH3) m/z 354/356 (M+H)+.
Příklad 10E c is-2-( 6-ch lor-5-methoxy-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydroch lorid
Produkt podle příkladu 10D (480 mg, 1,36 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (325 mg, 73%). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,96 (d, J = 3 Hz,
IH), 7,47 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 254/256 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C|2H16N3OC1«2HCI: C, 44,12; H, 5,55; N, 12,86. Zjištěno: C, 44,01; H, 5,69; N, 12,72.
Příklad 11 č7.v-2-( 6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4—c]pyrTol-dÍhydrochlorid
Příklad 11A
5-brom-2-hydroxy-3-methy 1 pyrid in
2-Amino-5-brom-3-methylpyridin (5,0 g, 26,7 mmol) v 2,6M H2SO4 (70 ml) se nechá reagovat s dusitanem sodným (5,0 g, 72,5 mmol) ve vodě (10 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrační koláč promyje studenou vodou. Filtrační koláč se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (4,2 g, 84% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)*.
Příklad 11B
5-brom-2-ch lor-3 -methy Ipyrid i n
Produkt podle příkladu 11A (4,1 g, 221,8 mmol) v DMF (40 ml) se nechá reagovat s oxidchloridem fosforečným (10 g, 65,4 mmol) po kapkách pri teplotě 0 °C. Po 2 hodinách zahřívání pri teplotě 120 °C se směs ochladí a nalije do směsi ledu a vody. Směs se zalkalizuje NH4OH, filtruje a filtrační koláč promyje ledovou vodou. Vzniklá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), promyje solankou, suší (MgSO4), roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu s dichlormethanem a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé
-52CZ 302038 B6 pevné látky (3,48 g, 78% výtěžek): 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 7,70 (m, IH), 8,31 (d, J - 3 Hz, IH).
Příklad 11C
Zťrc-butyl-cw-5-{6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2( 1//)-1karboxylát io Produkt podle příkladu ID (320 mg, 1,5 mmol) a produkt podle příkladu 11B (340 mg, 1,7 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 37% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+.
Přikladl ID cis-2-( 6-ch lor-5-methy 1-3—pyridy l)oktahydropy rrolo [3,4—c] pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 11C (190 mg, 0,56 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, 20 čímž se získá, po krystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (135 mg, 77% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,42 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,46 (br s, IH), 7,78 (br d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2HI6N3Ck2 HCI: C, 46,40; H, 5,84; N, 13,53. Zjištěno: C, 46,55; H, 5,93; N, 13,54.
Příklad 12 cřs-2-[ 5-(2,2,2-trifluorethoxy )-3-pyridyl]oktahy dropy rrolo [3,4-c] pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 12A
3-brom-5-(2,2,2-trifl uorethoxy )pyridin 35
2,2,2-Trifluorethanol a 3,5-díbrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 20 hodin při 100 °C. Reakce se zháší nalitím do směsi ledu a vody, extrahuje ethyletherem a koncentruje. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany: ethy lacetát, 8:2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (70% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 256/258 (M+H)+.
Příklad 12B
Zerc-butyl-c/s—5-[ 5-(2,2,2-trifl uorethoxy )-3-pyridyl]hexahy dropy rrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)karboxylát
Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 12A (397 mg, 1,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg, 88% výtěžek).
Příklad 12C c’«-2-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridyl]oktahydrópyrrolo[3,4-€]pyrrol-dihydrochlorid
-53 CZ 302038 B6
Produkt podle příkladu 12B (480 mg, 1,24 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, čímž se získá, po krystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (240 mg, 54% výtěžek). Teplota tání 233 až 234 °C (dec); 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,63 (m, 6H), 4,85 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 3 Hz, IH), 7,89 (d, J - 3 Hz, IH), 7,97 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H/; Anal. vypočteno pro C,3H16N3OF3«2HC1: C, 43,35; H, 5,04; N, 11,67. Zjištěno: C, 43,27; H, 5,23; N, 11,46.
io Příklad 13 cm-5-(6—chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 13A č/s-]-benzyl-5—(6—chlor-3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3,4—ójpyrrol c/5-l-Benzyloktahydropyrrolo[3,4-ό]pyrrol (500 mg, 2,48 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), a 2-chlor-5-jodpyridin (643 mg, 2,69 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett., (1993), 34, 7493-7496), se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky (508 mg, 65% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 314, 316 (M+H)+.
Příklad 13B c/5-7-(6-chlor-3-pyridyl)-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan
Produkt podle příkladu 13A (506 mg, 1,62 mmol) v chloroformu (10 ml) se nechá reagovat s 1-chlorethylchloroformiátem (Aldrich; 1,35 ml, 12,5 mmol) při pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se míchá s methanolem (10 ml) po dobu 60 hodin. Po koncentraci roztoku za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií (SiO2, 95:5:0,5 CífC^MeOHiNILOH), čímž se získá poža35 dováná sloučenina ve formě oleje, který stáním ztuhne (222 mg, 61% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H/.
Příklad 13C c/s-5~(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-ů]pynOl-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 13B (202 mg, 0,906 mmol) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4-dioxanu (Aldrich; 4M, 240 μΙ, 0,96 mmol) podle způsobu z přikladu IF, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (151 mg, 64% výtěžek), 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,36 (m, IH), 3,37 (m, 6H), 3,86 (d, J = 12 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6 Hz, IH), 7,23 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 7,29 (d, J = 9 Hz, IH), 7,83 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H/; Anal. vypočteno pro CnHuClN^HCl: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15, Zjištěno: C, 50,73; H, 5,86; N, 16,12.
Příklad 14 (3aA,6aÁ}5-<6-ehlor3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4- Ajpyrrol-dihydrochlorid
-54CZ 302038 B6
Příklad 14A ethy 1—{ [(1 /?]-1 —feny lethy lamí no} acetát
Ethyl-bromacetát (4,14 g; 24,8 mmol) se nechá reagovat s (/ř)-a-methylbenzy lamině m (3 g, 24,8 mmol) a ethyIdiizopropylaminem (3,2 g; 24,8 mmol) v toluenu (100 ml). Po 18 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí ziych lenou chromatografií (SiO2, 20% ethylacetát/pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+.
io
Příklad 14B {[(l/?)]-l-fenylethylamino}octová kyselina
Produkt podle příkladu 14A (4,5 g; 15,6 mmol) ve vodě (100 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,7 g; 80% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 180 (M+H)\
Příklad 14C ethyl-cw-1—[(1 Λ)-1-feny lethy l]hexahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol-5( 1 //)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14B (27,5 g, 154 mmol) a ethylallyl-(2-oxoethyl)karbamát (26,3 g, 154 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), v toluenu (500 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku, Čímž se získá surový produkt (45 g) téměř jako směs diastereoizomerů (1:1), které se izolují zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi 30% ethylacetátu v pentanu.
Rychlejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rf = 0,42, pentanu:ethylacetát (3:7) 17 g, 38% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (/?, Λ) rentgenovou d i frakcí podle způsobu z příkladu 14E. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
Pomalejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rf = 0,21, pentan:ethylacetát (3:7) 17,8 g, 40% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (S, S) rentgenovou difrakcí podle způsobu z příkladu 15B. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
Příklad 14D (3a/ř,6a/ř)-1 -[(1R)-1 -fenylethyl]oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol
Rychlejší diastereomer podle příkladu 14C (17 g, 59,0 mmol) v kyselině chlorovodíkové (12N, 200 ml) se zahřívá v olejové lázni při teplotě 120 °C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu 20 °C a koncentruje za sníženého tlaku k odstranění přebytku HCl. Zbytek se vytřepá v 10% Na2CO3 (100 ml) a extrahuje CH2C12 (3 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší (Na2CO3) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, eluuje směsí
CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 90:10:1), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,4 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
-55 CZ 302038 B6
Příklad 14E (3a/?,6a/?)-5-[(4—nitrofenyl)sulfonyl]-l-[(l/ř)-l-fenylethyloktahydropynOlo[3,4-6]pyrrol
Produkt podle příkladu 14D se zpracovává podle způsobu z příkladu 15B, čímž se získá požadovaná sloučenina. Absolutní konfigurace se stanoví (Λ, Jt) rentgenovou strukturní analýzou podle způsobu z příkladu 15B.
io Příklad 14F (3 a/?,6aÁ>-1 -[(l /?)-1 -feny lethy l]-5-(trifluoracetyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol
Produkt podle příkladu I4D (11,3 g, 52 mmol) a triethylamin (6,8 g, 68 mmol) v bezvodém THF 15 (200 ml) při teplotě 0 až 5 °C se nechá po kapkách reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny (25,2 g, 63 mmol). Reakční směs se přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. THF se odstraní za sníženého tlaku a odstraní CH2C12 (200 ml), Methylenchlorid se promyje solankou, suší (MgSO4) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, mobilní fází 5-15% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (13,7 g,
84% výtěžek). MS (DCI/NH,) m/z 313 (M+H)+.
Příklad 14G /crc-butyl-(3a/?,6aÁ)-5-(trífluoracetyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(277)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14F (11,2 g; 35,8 mmol) a di-Zerc-butyl-dikarbonát (8,58 g, 39,4 mmol) v methanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,6 g). Směs se míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při teplotě 25 °C po dobu 18 hodin. Po filtraci se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografíí (SiO2, 2:1 ethyl acetát: hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě krystalické pevné látky (9,88 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+.
Příklad 14H
Zerc-butyl-(3a/?,6a/č)-hexahydropynOlo[3,4—Z>]pyrrol-l(2//)“karboxylát
Produkt podle příkladu 14G (9,88 g, 32 mmol) v methanolu (200 ml) a vodě (40 ml) se nechá 40 reagovat s pevným uhličitanem draselným (4,86 g; 35 mmol). Po 18 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a nakonec toluenem (100 ml). Suchý prášek se míchá ve směsi 20% MeOH v CH2C12 (100 ml), filtruje a filtrační koláč se promyje směsí 20% MeOH vCH2Cl2 (100 ml). Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. MS (DCI/NH3) m/z
213 (M+H)+.
Příklad 141 zcrc-butyl-(3a/?,6a/?)-5-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyiTol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (2 g, 4,9 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (1,55 g, 6,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že se použije větší množství zcrc-butoxidu sodného (1,24g, 12,9 mmol). Surový produkt se čistí chromatografíí (SiO2, 20%
-56CZ 302038 Β6 ethylacetát v pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 38% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+.
Příklad 14J (3 a/?,6a/ř)-5-(6-ch lor-3-pyridy l)oktahydropyrrolo [3,4-6]pyrro 1-dihydroch lorid
Produkt podle příkladu 141 (211 mg, 0,65 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s HCI v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (165 mg, 85% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,4 (m, 6H), 3,89 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J - 6 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 7,45 (d, J = 9 Hz, IH), 7,9 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CiiHi4CIN3*2HC1: C, 44,48; H, 5,39; N, 14,15. Zjištěno: C, 44,18; Η, 5,35; N, 14,05.
Příklad 15 (3 aS, 6aS)-5—(6-ch lor-3-pyridy 1 )oktahydropyrrolo[3,4—6] py rrol-d ihydrochlorid
Příklad 15A (3a5,6a.V)-l-[( 17?)-l-fenylethyl]oktahydropyiTolo[3,4—6]pyrrol
Pomalejší diastereomer podle příkladu 14C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14D, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,3 g, 76% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
Příklad 15B (3a£,6aS)-5—[(4—nitrofeny l)sulfonyl]-1 -(1R)-1 -feny lethy l]oktahydropy rrolo[3,4-6] pyrrol
Produkt podle příkladu 15A (148 mg, 0,68 mmol) a triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s 4—nitrobenzensulfonylchloridem (166 mg, 0,75 mmol) v dichlormethanu (2 ml) v průběhu 1 minuty. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se směs zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje 5% NaHCOj (10 ml), solankou (10 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (270 mg, 98 %). Vhodné monokrystaly pro rentgenostruktumí analýzu se získají pomalým odpařováním z ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm. - 401,48, C20H23N3O4S, rozměry krystalu 0,60 x 0,10 x 0,10 mm, orthorhombická, P2,2,2i (#19), a = 0,54031 (5), b = 1,6168 (2), c = 2,2687 (2) nm, V=l,981 8 (3) nm3, Z=4, Dvyp = 1,345 g/crrf\ Krystalografická data byla získána při Mo Κ a záření (λ = 0,71069). Doladění struktury bylo provedeno metodou nej menších čtverců s plnou matricí 253 parametrů na 2005 reflexí s I > 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,117, Rw = 0,123.
Příklad 15C (3aS',6aSř)-l-[(l/ř)-l-fenylethyl]-5-(trifluoracetyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol
-57CZ 302038 Bó
Produkt podle příkladu 15A (11,3 g, 52 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14F, čímž se získá požadovaná sloučenina (1I,2g, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)\
Příklad 15D
Zerc-butyI-(3a5,6aS)-5-(trifluoracetyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l(2//)“karboxylát
Produkt podle příkladu 15C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14G, čímž se získá požado10 váná sloučenina (97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+.
Příklad 15E
Zerc-butyl-(3aiS',6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l (27/)~karboxylát
Produkt podle příkladu 15D se zpracovává podle způsobu z příkladu 14H, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Příklad 15F /m?-butyl-(3aS',6aS)-5-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l(2Z/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 15E se zpracovává podle způsobu z příkladu 141, čímž se získá požadovaná sloučenina (49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+.
Příklad 15G (3a5,6a5)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—6]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 15F se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (45% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,4 (m, 6H), 3,89 (d, J = 12 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 7,4 (m, 2H), 7,9 (d, J = 3 Hz, IH);
MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C„H14CIN3*1,7 HCI: C, 46,19; H, 5,59; N, 14,69. Zjištěno: C, 46,27; H, 5,66; N, 14,70.
Příklad 16 cw-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-hydrochIorid
Příklad 16A /erc~butyR7s-l-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l//)-karboxylát /m?-Butyl^cz.s-hexahydropyrrolo[3,4-6]pynOl-5(l//)-karboxylát (550 mg, 2,60 mmol), 50 připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 071 999), a 2-chlor-5-jodpyridin (660 mg,
2,76 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pěny (750 mg, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+.
-58CZ 302038 B6
Příklad 16B c/5-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-Z>]pyiTol
Produkt podle příkladu 16A (745 mg, 2,31 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Směs se míchá po dobu 5 minut, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Směs se odpařuje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO2, 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (384 mg, 74% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)+,
Příklad 16C c/5—1 —(6—chlor—3—pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4—Z>]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 16B (368 mg, 1,65 mmol) se nechá reagovat s roztokem HCl v 1,4—dioxanu (Aldrich; 4M, 0,43 ml, 1,72 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (300 mg, 70% výtěžek). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,02 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,33 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,69 (m, IH), 4,41 (td, J - 6,2 Hz, IH), 7,14 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 7,29 (d, J = 9 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+; Anal, vypočteno pro ChH14C1N3»HC1: C, 50,78; H, 5,81; Ν, 16,15. Zjištěno: C, 50,88; Η, 5,78; Ν, 16,08.
Příklad 17 c/5-l-(6-chIor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 16C (114 mg, 0,44 mmol) v methanolu (3 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovat s kyanotrihydridoboritanem sodným (70 mg, 1,1 mmol) a formalinem (3 ml, 36 mmol). Po 16 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakce zháší vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje do dichlormethanu (3x10 ml). Organické extrakty se spojí a suší nad uhličitanem draselným. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (80 mg, 77% výtěžek). Volná báze se pak nechá reagovat s roztokem HCl v 1,4-dioxanu (4M, 88 μί, 0,35 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (70 mg, 75% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,95 (s, 3H), 3,30-3,80 (brm, 7H), 4,43 (m, IH), 7,15 (dd, J= 8,3 Hz, IH), 7,29 (d, J = 8 Hz, IH), 7,74 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238, 240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6C1N3»HC1: C, 52,57; H, 6,25; N, 15,33. Zjištěno: C, 52,59; H, 6,29; Ν, 15,26.
Příklad 18 bis(4-methylbenzensulfonát (l/?,5/?)-2-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2,03heptanu
Příklad 18A (2S,3S)-l-(/erc-butoxykarbonyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina
7ran5-3-hydroxy-(L)-prolin (10,0g, 76,3 mmol) v THF (50 ml) se nechá reagovat s hydroxidem sodným (3,36 g, 84 mmol) ve vodě (34 ml) pri pokojové teplotě. Po 10 minutách míchání se směs nechá po částech reagovat s di-řerc-butyl-dikarbonátem (16,63 g, 76,3 mmol). Po 10 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku, okyselí na
-59CZ 302038 B6 pH 2 - 3 nasyceným roztokem KHSO4 (vodný) a extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí solankou (2x30 ml) a koncentrují, Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (12,3 g, 70 %). Teplota tání 156-157 °C.
Příklad 18B
Zerc-buty I—(2 7?, 3 2V)—3—hy droxy-2-( hydroxymethy 1 )pyrro 1 id inkarboxy lát io Produkt podle příkladu 18A (7,73 g, 33,5 mmol) v suchém THF (100 ml) se nechá po kapkách po dobu 10 minut reagovat s komplexem boran-methylsulfidu (10M v THF, 7,4 ml, 74 mmol). Roztok se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny, pak ochladí na teplotu 10 až 20 °C. Methanol se opatrně přidává při teplotě 10 až 20 °C, dokud nelze pozorovat zřetelné uvolňování vodíku. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a bílý zbytek se míchá s vodou (50 ml) po dobu 10 minut a pak extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 10 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (7,24 g, 99% výtěžek), 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,82 (m, IH), 2,10 (m, IH), 3,45 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,30 (m, IH); MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
Příklad 18C
Zerc-butyl-(2/?,35)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pynOlidinkarboxy lát
Produkt podle příkladu 18B (4,6 g, 21,2 mmol) a triethylamin (9,0 g, 89,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při 0 °C se nechá v průběhu 20 minut reagovat s methansulfonylchloridem (4,9 ml, 63,5 mmol). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se směs zháší nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 mí). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 10 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, hexany:ethylacetát 60:40), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (4,6 g, 58% výtěžek). 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48 (brs, 9H), 2,28 (m, 2H), 3,05 (brs, 3H), 3,08 (brs, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,20-4,44 (m, 3H), 5,20 (m, IH); MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)+, 391 (M+NH4/.
Příklad 18D
Zerc-butyl-(l/?,5/ř)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát
Produkt podle příkladu 18C (4,5 g, 12 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (7,7 g, 36 mmol) a zahřívá při refluxu po dobu 20 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs odfiltruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, hexany: ethyl acetát 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,4 g,
70% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60 až 3,75 (m, 4H), 3,98 (m, IH), 4,20 (m, IH), 7,20 až 7,42 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
Příklad 18E (17?,5A)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 18D (1,00 g, 3,4 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 12M HCI 55 (1 ml) a zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs
-60CZ 302038 B6 koncentruje za sníženého tlaku a pak azeotropuje z izopropylacetátu. Zbytek se čistí by rekrystalizací ze směsi izopropylacetátu a heptanu (1:1), čímž se získá bílá pevná látka (0,74 g, 84% výtěžek). ‘HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,20 (m, IH), 2,50 (m, IH), 3,90 (m, IH), 4,00 (m, IH), 4,26 (m, IH), 4,50 (m, IH), 4,76 (m, 3H), 5,10 (m, IH), 7,40- 7,60 (m, 5H);
MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+.
Příklad 18F ίο (1 A,5A)-6-benzyl-2-(3-pyridy l)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 18E (260 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že k neutralizaci soli se použije větší množství terc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5,
Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26g, 98% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,50- 3,80 (m, 4H), 4,10 (m, IH), 4,50 (m, IH), 7,00 - 7,60 (m, 9H); MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)+.
Příklad 18G bis(4-methylbenzensulfonát) (l/ř,5/ř)-2-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 18F (0,26 g, 0,98 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10%
Pd/C (0,13 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs filtruje přes křemelinu za promytí ethanolem (2 x 10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek v izopropylalkoholu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (558 mg, 2,94 mmol). Směs se zahřívá, dokud se pevné látky nerozpustí, následně se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá po dobu 10 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (180mg, 44% výtěžek). ‘HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 2,45 (m, IH), 2,55 (m, IH), 3,70 (dd, J = 11, 8,3, 0 Hz, IH), 3,85 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,46 (dd, J= 11,8,5, 5 Hz, IH), 4,85 (tn, IH), 5,30 (t, 6,6 Hz, IH), 7,24 (d, J - 7,8 Hz, 4H), 6,98 (br d, J= 8,0 Hz, 4H), 7,84 (m, 2H), 8,15 (m, IH), 8,22 (m, IH); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C|0H13N3*2 TsOH: C, 54,71; H, 5,70; N, 7,98. Zjištěno: C, 55,20;
H, 5,51; N, 7,58.
Příklad 19 40 bís(4-methylbenzensulfonát) (17ř,57?)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-2,6-diazabicykIo[3.2.0]heptanu
Příklad 19A
Zerc-butyl-{ 17ř,5/?)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát
Produkt podle příkladu 18D (1,25 g, 4,3 mmol) v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,25 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a promyje ethanolem (2x10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté oleje (0,85 g, 99% výtěžek). ‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 3H), 3,98 (m, 0,5H), 4,20 (m, 0,5H), 7,20 - 7,42 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
-61 CZ 302038 B6
Příklad 19B
Zerc-butyl-(l/?,5/2)-6-{6-chlor-3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát
Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (288 mg, 1,2 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett., (1993), 34, 7493-7496), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26 g, 84% výtěžek). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,95 (m, 1Η), 2,20 (dd, J = 13,5, 6,1 Hz, IH), 3,62 (m, IH), 3,70 (dd, J= 8,5, 1,7 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 4,78 (brt, to J = 5,1 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, IH), 7,22 (dd, J - 8,5, 0,7 Hz, IH), 7,59 (d, J = 3,1 Hz,
1H); MS (DCI/NH3) m/z 310/312 (M+H)+.
Příklad 19C b i s(4-methyl benzen sulfonát) (l/ř,5/?)-6-(6-chlor-3-pyrÍdyl)-2,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 19B (250 mg, 0,83 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (480 mg, 2,49 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin, ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se několikrát azeotropuje v izopropylacetátu (10 ml) a pak krystalizuje ze směsi izopropylacetátu a heptanu (1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,17 g, 37% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,00 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,45 (dd, J = 14,5, 6,0 Hz, 1H), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,98 (dd, J= 9,8, 2,2 Hz, IH), 4,15 (dd, J= 10,2, 2,3 Hz, IH), 4,58 (m, IH), 4,95 (m, IH), 7,09 (m, IH), 7,24 (d, J= 8,1 Hz, 4H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,68 (d, J= 3,3 Hz, IH), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 210/212 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CioH12N3Cl»2TsOH: C, 52,02; H, 5,09; N, 7,58. Zjištěno: C, 52,00; H, 5,27; N, 7,45.
Příklad 20 bis(4-methylbenzensulfonát) (l/ř,5/ř)-6-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 20A
Zerc-butyl-(l/?,5/?)-6-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát
Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (190 mg, 1,2 mmol) se 40 zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,27 g, 99% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 1,95 (m, IH), 2,20 (dd, J = 13,0, 6,1 Hz,
IH), 3,62 (m, IH), 3,70 (dd, J- 8,1, 1,7 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 4,78 (brt, J = 6,8 Hz, IH), 6,90 (m, IH), 7,22 (ddd, J = 8,5, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,80 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,88 (dd, J = 4,7, 0,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.
Příklad 20B bis(4-methylbenzensulfonát) (l/?,57?)-6-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 20A se zpracovává podle způsobu z příkladu 19C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,32 g, 62% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,49 (s, 6H), 2,50 (dd, J- 14,7, 6,0 Hz, IH), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,14 (m, IH), 4,34 (m, IH), 4,68 (m, IH), 5,10 (t, J = 5,0 Hz, IH), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 4H), 7,82
-62CZ 302038 B6 (m, 2H), 8,12 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CioHi3N3»2TsOH: C, 55,47; H, 5,63. Zjištěno: C, 55,81; H, 5,61.
Příklad 22 cw-6-(6-+:hlor-3-pyridyl)oktahydro-t//-pynOlo[3,4-ó]pyridin-dÍhydrochlorid
Příklad 22A
Zďrc-butyl-c/5-6-(6-chíor-3-pyridyl)oktahydro-12/-pyrrolo[3,4-Zř]pyridin-l-karboxylát /erc-Butyl-cí5-oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-l~karboxylát (374 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (EP 0603887 A2) a 5-brom-2-chlorpyridin (314 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett., (1998) 39, 2059-2062) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (273 mg, 49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+.
Příklad 22B c/5-6-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-lZ/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-díhydrochlorid
Produkt podle příkladu 22A v methanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v etheru (IN, 4 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina (191 mg, 76% výtěžek). JHNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,85 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,88 (m, IH), 3,07 (m, IH), 3,32 - 3,58 (m, 4H), 3,70 (dd, J = 12,5 Hz, IH), 3,98 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 7,40 (d, J = 9 Hz, IH), 7,78 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6C1N3»2,1HC1: C, 45,86; H, 5,80; N, 13,37. Zjištěno: C, 45,53; H, 6,10; N, 12,99.
Příklad 23 í75-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-/)]pyridin-dihydrochlorid
Příklad 23A
Zerc-butyl-eri—6—(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrro1o[3,4- ó]pyridin-l-karboxy lát
Produkt podle příkladu 22A (232 mg, 1,03 mmol) a 3-brompyridin (162 mg, 1,03 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 70% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+.
Příklad 23B cřs-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyTrolo[3,4-Z?]pyridin—dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 23A v methanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v etheru (IN, 4 ml, 4 mmol) Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se
-63 CZ 302038 B6 získá požadovaná sloučenina (169 mg, 83% výtěžek). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 3,10 (m, IH), 3,34- 3,70 (m, 4H), 3,83 (dd, J = 12,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J “ 5 Hz, IH), 8,11 (d, J = 2 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+; Anal. vypočteno pro
C12Hi7N3»2,l HCl: C, 51,50; H,6,88;N, 15,02. Zjištěno: C, 51,25; H,6,71;N, 14,91.
Příklad 24 io (3a7ř,6a/ř)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 24A /ru/7.s-butyl-(3a/?,6a/?)-5-(5,6—dichlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4—6] pyrrol-1 (27/)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H a 2,3-dichlor-5-jodpyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (US 5 733 912), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina v 42% výtěžku. MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)\
Příklad 24B (3a72,6a/?>-5-{5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 24A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (65% výtěžek). 'HNMR(CD3OD, 300 ΜΗζ)δ2,05 (m, IH), 2,35 (m, 1H),3,35 (m, 6H), 3,82 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6 Hz, IH), 7,35 (d, J- 3 Hz, IH), 7,8 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ChHi3C12N3HCl-0,5 H2O: C, 43,47; H, 4,93; N, 13,83. Zjištěno: C, 43,82; H, 4,86; N, 13,99.
Příklad 25 (3 aS,6aiS)-5-(5,6-d ic h lor-3-pyri dy 1 )oktahydropy rro lo [3,4-ů] pyrro l-hy droch Ior id
Příklad 25A
Zerc-butyl-(3a5,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-ů]pyrrol-l(27/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 15E a 2,3-dichlor-5-jodpyridin, připravený podle způsobu publiko45 váného v (US 5 773 912), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1 (41% výtěžek), čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+,
Příklad 25 B (3a5,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ůJpynOl-hydrochIorid
Produkt podle příkladu 25A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (78% výtěžek), *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,36 (m, 6H), 3,85 (dd, J= 12, 1,5 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6 Hz, IH), 7,35 (d, J= 3 Hz, IH), 7,8
-64CZ 302038 Β6 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHnCy^HCl: C, 44,79; H, 4,75; N, 14,25. Zjištěno: C, 44,76; H, 4,79; N, 14,24.
Příklad 26 (3a5,6a5)-5-(6-chlor-5-methyl--3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ó]pynOl-hydrochlorid
Příklad 26A rerc-butyl-(3a5,6a5>-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-/ř]pynO 1-1(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (41% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+.
Příklad 26B (3aS',6a5)-5-(6-chlor-5-methyI-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrtol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 26A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (42% výtěžek). lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,95 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 7,55 (d, J = 3 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C12Hi6C1N3.1,8 HCI: C, 47,46; H, 5,93; N, 13,84. Zjištěno: C, 47,24; H, 5,91; N, 13,69.
Příklad 27 (3aA,6a/?)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-hydroch lorid
Příklad 27A řerc-butyl-(3a/?,6a/í)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2//)karboxy lát
Produkt podle příkladu 14H a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridÍn se zpracovává podle způsobu z příkladu 1, čímž se získá požadovaná sloučenina (24% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)\
Příklad 27B (3aÁ,6aÁ )-5-( 6-chlor-5-methyl-3-pyndyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 27A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (40% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 7,52 (d, J = 3 Hz, IH), 7,82 (d, J= 3Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C12H16C1N3*1,75 HCI: C, 47,74; H, 5,96; N, 13,92. Zjištěno: C, 47,57; H, 5,89; N, 13,62.
-65 CZ 302038 B6
Příklad 28 (3aÁ,óaÁ)-5-(3pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 28A /erobuty l-(3 a/?,6a/ř)-5-(3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4—ó] pyrrol-1 (2//)-karboxy lát io Produkt podle příkladu 14H (800 mg, 1,96 mmol) a 3-brompyridín (400 mg, 2,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE (s modifikací: použijí se 2,1 ekviv. /erc-butoxidu sodného (390 mg, 4,1 mmol)). Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO2, 4% MeOH v CH2C12), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (400 mg, 70 %). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)\
Příklad 28B (3aÁ,6a/?)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 28A (400 mg, 1,38 mmol) v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4—dioxanu (4M, 4 ml). Po 2 hodinovém míchání pri teplotě 20 °C se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se čistí chromatografíi (SiO2, 90:10:1 CH2CI2:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (208 mg). Volná báze v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml). Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, a tím se získá světle žlutá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bělavé pevné látky (253 mg, 70% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,11 (m, IH), 2,40 (dq, J = 14,8 Hz, IH), 3,4 (m, 3H), 3,53 (dd, J = 8,5 Hz, IH), 3,61 (m, IH), 3,71 (dd, J = 12,7 Hz,
IH), 3,99 (dd, J = 12,2 Hz, IH), 4,52 (brt, J = 7 Hz, IH), 7,85 (m, 2H), 8,13 (m, IH), 8,18 (br s, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnH^N^HCl-O^ H2O: C, 49,71; H, 6,60; N, 15,81. Zjištěno: C, 49,80; H, 6,59; N, 15,64.
Příklad 29 (3a/?,6a/?)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 29A
Zercbutyl-(3aA.6íiÁ)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2H>karboxyl át
Produkt podle příkladu 14H (0,80 g, 1,96 mmol) a 3-brom-5-methoxypyridin (478 mg, 2,54 mmol) podle příkladu 7A se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE (s modifikací: použijí se 2,1 ekviv. /-butoxidu sodného (400 mg, 4,2 mmol)), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (0,62 g, 100% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 29B (3 aR, 6a/?)-5 -(5-methoxy-3-py ridyl)oktahydropy rro lo[3,4-/)]pyrrol—d i hydrochlorid
-66CZ 302038 Β6
Produkt podle příkladu 29A (260 mg, 1,96 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný žlutý olej se čistí zrychlenou chromatografií (89:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (210 mg). Volná báze se rozpustí v ethanolu (3 ml) a nechá reagovat s HC1 v 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 30 minutovém míchání se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (3:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (317 mg, 57% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,39 (dq, J = 13,7 Hz, IH), 3,35- 3,45 (m, 3H), 3,52 (dd, J = 7,5 Hz, IH), 3,61 (m, IH), 3,69 (m, IH), 3,96 (brd, J = 13 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,49 (br t, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C12HI7N3O*2,6 HC1: C, 45,89; H, 6,29; N, 13,38. Zjištěno: C, 46,02; H, 6,23; N, 13,49.
Příklad 30 (3a5,6a5)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyiTol-4-methylbenzensulfonát
Příklad 30A /erc-buty 1—(3 aS,6a5)-5-(3-pyridy l)hexahydropy rrolo[3,4-Z)]pyrrol-1 (27/)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 15E (0,71 g, 3,30 mmol) v toluenu (33 ml) se nechá reagovat stris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (61 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l, 1 -binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (83 mg, 0,10 mmol), 3-brompyridinem (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,58 g, 3,70 mmol) a /erc-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,54 g, 5,60 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,87 g, 91% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 30B (3aS,6a5)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrroM-methylbenzensulfonát
Produkt podle příkladu 30A (0,87 g, 3,0 mmol) v CH2C12 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,45 g, 79% výtěžek). Sůl se vytvoří smícháním s 4-methylbenzen sulfonovou kyselinou a krystalizaci ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:7). Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. ‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, IH), 2,38-2,42 (m, IH), 3,25-3,41 (m, 5H), 3,50 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, IH), 3,87 (dd, J= 3,0, 12,0 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 2,0, 11,0 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, IH), 7,96 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz, IH), 8,04 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHt5N3.l,15 TsOH: C, 59,08; H, 6,30; N, 10,85. Zjištěno: C, 58,89; H, 6,41; N, 10,96.
Příklad 31
4-methylbenzensulfonát (3aS,6a5)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu
-67CZ 302038 B6
Příklad 31A
Zerc-butyl-(3a5,6a5)-5-(5-brom-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4—ó]pyrrol-l-(2//)—karboxy lát
Produkt podle příkladu 15E (0,56 g, 2,70 mmol) v toluenu (27 ml) se nechá reagovat s tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (50 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,r-binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (68 mg, 0,10 mmol), 3,5-dibrompyridinem (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,69 g, 2,90 mmol) a terc—butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,44 g, 4,60 mmol). Po io 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se reakční směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, 5% MeOH/CH2CI2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,47 g, 47% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 368/370 (M+H)+.
Příklad 31B
4-methylbenzensulfonát (3a5,6aÓj-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4_ó]pyrrol
Produkt podle příkladu 31A (0,47 g, 1,30 mmol) v CH2C12 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání pri pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, 10%MeOH/CH2Cl2/l%NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,32 g, 91% výtěžek). Sůl vznikne smícháním s 4—methylbenzensulfonovou kyselinou. Krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,98-2,14 (m, IH), 2,30-2,42 (m, IH), 3,25-3,52 (m, 6H), 3,85 (d, J = 15,0 Hz, IH), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,00 (d, J - 3,0, IH), 8,05 (d, J= 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 268/270 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CjiH,4N3Br»l,0 TsOH»l,0 EtOH: C, 49,38; H, 5,80; N, 8,64. Zjištěno: C, 49,60; H, 5,99;
N, 8,83.
Příklad 32
4-methylbenzensulfonát (3a5',6a5)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu
Příklad 32A
Zerc-butyl-(3a5,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyiTolo[3,4-ó]pyrrol-l-(2í/)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E (0,549 g, 2,30 mmol) v toluenu (23 ml) se nechá reagovat s tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (43 mg, 0,10 mmol),
2,2'-bÍs(difenylfosfino)-l,r-binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (58 mg, 0,10 mmol), 3-brom-5-methoxypyridinem podle příkladu 7A (0,43 g, 2,30 mmol) a tercbutoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,38 g, 3,90 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, 5%
MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,42 g, 57% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
-68 CZ 302038 B6
Příklad 32B
4-methylbenzensulfonát (3aS,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol
Produkt podle příkladu 32A (0,47 g, 1,50 mmol) v CH2C12 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10%MeOH/CH2Cl2/l%NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,22 g, 63% výtěžek). Sůl vznikne smícháním s 4-methylbenzensulfonovou kyselinou. Krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,09-2,12 (m, IH), 2,30-2,42 (m, IH), 3,32-3,55 (m, 6H), 3,85-3,93 (m, 4H), 4,43 (t, J= 6,0 Hz, IH), 6,89 (d, J = 2,0Hz, IH), 7,70 (d, J-2,0 Hz, IH), 7,75 (d, 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+; Anal. vypočteno pro
C12H7N3O»l,0 TsOH.1,0 H2O: C, 55,73; H, 6,65; N, 10,26. Zjištěno: C, 55,85; H, 6,89; N, 10,02.
Příklad 33 tri s(4—methy lbenzensulfonát) (cw)-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 33A l-íerc-butyl—4—ethy 1-3—oxo—1,4-piperidi ndi karboxy lát
Ethyl-l_benzyl-3-oxopiperidÍn-4-karboxylát-hydrochlorid (24,16 g, 81,1 mmol) v ethanolu (250 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (11,3 ml, 81,1 mmol), di-/erc-butyl-dikarbonátem (18,6g, 85,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g). Po 1 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 50 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje přes křemelinu a promývá ethanolem (2 x 20 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s diethyletherem (200 ml) a znovu filtruje a promývá diethyletherem (2x30 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (20,6 g, 94% výtěžek). ‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,32 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,48 (s,9H), 2,32-2,26 (m, 3H), 3,5 (t, 5,7Hz, IH), 4,0 (brs, IH), 4,24 (q, J= 6,9 Hz, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+, 289 (Μ+ΝΗ4Λ
Příklad 33B
Zerc-butyl-3-hydroxy-4-(hydroxy methy l)-l-piperidinkarboxy lát
Produkt podle příkladu 33A (10,84 g, 40 mmol) v methanolu (200 ml) se nechá pomalu v průběhu 20 minut reagovat s tetrahydridoboritanem sodným (9,12 g, 240 mmol) pri teplotě 0 až 10 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (8,0 g, 86% výtěžek). lHNMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,70- 1,50 (m,3H), 2,90 - 2,70 (m, 2H), 3,72 - 3,40 (m, 2H), 4,18-3,90 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+.
Příklad 33C terc-buty l-3-[(methy Isulfony l)oxy]-4-{ [(methy lsulfonyl)oxy]methvl}-l-piperidinkarboxy lát
-69CZ 302038 B6
Produkt podle příkladu 33B (8,0 g, 34,6 mmol) a triethylaminu (14,0 g, 138,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (6,7 ml, 86,5 mmol) při teplotě 0 °C, Po míchání při pokojové teplotě přes noc se reakce zháší nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x10 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, hexany:ethylacetát, 50:50), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (7,8 g, 58% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, IH), 3,08-3,20 (m, 6H), 3,90-4,60 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/z405 (M+NH4/.
io
Příklad 33D
Zívc-buty I-(cm)—8-benzy 1-3,8-díazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 33C (5,8 g, 15 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (4,8 g, 45 mmol). Po 20 hodinovém zahřívání při refluxu se směs nechá vychladnout na teplotu 25 °C a pak filtruje. Filtrát se koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO2, hexany:ethylacetát, 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,73 g, 15% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
Příklad 33E
4-methylbenzensulfonát (cis)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 33D (0,30 g, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulionové kyseliny (0,57 g, 3 mmol). Po 1 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C po dobu se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje z izopropyl acetátu.
Příklad 33F (cw)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 33E a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E s výjimkou toho, že se použije větší množství Zerc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, hexany:ethylacetát), 20:80, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,16 g, 57% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, 2H), 2,56 (m, IH),
3,00 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, IH), 3,60 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,70 (d, J = 12,5 Hz, IH),
3,55 (m, IH), 3,70 (m, IH), 7,04 (ddd, J = 8,8, 3,0, 1,3 Hz, IH), 7,17 (d,J = 4,8Hz, IH), 7,24 (m, 5H), 7,80 (dd, J= 4,7, 1,3 Hz, IH), 7,84 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+H)+.
Příklad 33G tris(4-methylbenzensulfonát) (cw)-3-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo(4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 33F (150 mg, 0,54 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methyl benzen sulfonové kyseliny (0,25 g, 1,08 mmol) a 10% Pd/C (0,15 g). Po 20 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 60 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje pres křemelinu a promývá ethanolem (2x10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek azeotropuje z izopropanolu (10 ml).
Získaná pevná látka se krystalizuje ze směsi izopropanolu a izopropyl acetátu, čímž se získá poža-70CZ 302038 B6 dováná sloučenina (35,0 mg, výtěžek 9 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, IH), 2,40(s, 9H), 3,20 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,70 (dd,J= 11,8,3,0 Hz, 1H),3,85 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,46 (dd, J = 15,0, 3,0 Hz, IH), 4,00 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,95 (m, IH), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 7,70 (d, J - 8,0 Hz, 6H), 7,84 (dd, J - 9,0, 5,7 Hz, IH), 8,00 (ddd, J = 9,3, 3,3, 1,2 Hz, IH), 8,10 (d, J = 5,4 Hz, IH), 8,30 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C]iHi5N3*3 TsOH: C, 54,45; H, 5,57; N, 5,95. Zjištěno: C, 54,10; H, 5,79; N, 5,58.
Příklad 35
Dihydrochlorid (3a/?,6a/?)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3,4-ó]pyrrol-hydrochloridu
Příklad 35A terc-buty l-(3a/?,6a/?)-5-{ 5-[(trimethylsilyl)ethynyl]-3-pyridyl} hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-1 (2//)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 36A (980 mg, 2,66 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem (0,73 ml, 5,2 mmol) v suchém DMF (15 ml) v přítomnosti PdCl2(Ph3P)2 (93,4 mg, 0,133 mmol), jodidu měďného (25,3 mg, 0,133 mmol) a triethylaminu (1,0 g, 9,9 mmol) při teplotě 56 až 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, suší (MgSO4), filtrují a filtrát odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiÓ2, ethylacetát:hexany, 1:9), čímž se získá požadovaná sloučenina (550 mg, 55% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)\
Příklad 35B
Zerc-butyl-(3a7?,6a/?)“5-(5-ethynyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2H>karboxylát
Produkt podle příkladu 35A (550 mg, 1,42 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s tetrabutylamonium-fluoridem (4 ml, 4 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, 63% výtěžek).
Příklad 35C dihydrochlorid (3a/č,6a/?)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4_ů]pyrrol-hydrochloridu
Produkt podle příkladu 35B (280 mg, 0,89 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 94% výtěžek). 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J= 12,1, 5 Hz, IH), 4,18 (s, IH), 4,45 (t, J = 6Hz, IH), 7,83 (m, IH), 8,18 (d, J - 3 Hz, IH), 8,25 (s, IH); MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci3Hi5N3*2HCl· 0,25 H2O: C, 53,64; H, 5,80; N, 14,14. Zjištěno: C, 53,53; H, 6,06; N, 14,36.
-71 CZ 302038 B6
Příklad 36 (3 a/ř,6a/?)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo [3,4-6] pyrrol-d i hydrochlorid
Příklad 36A
Zerc-buty l-(3 a/?,6a/ř)-5-( 5-brom-3-pyri dy I )hexahydropy rro lo[3,4—6] pyrrol-1 (2//)~karboxy lát io Produkt podle příkladu 14H (910 mg, 4,3 mmol) a 3,5—dibrompyridin (1,0 g, 4,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (520 mg, 33% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)\
Příklad 36B (3a7?,6a/ř)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—6] pyrrol-d i hydrochlorid
Produkt podle příkladu 36A (210 mg, 0,57 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (169 mg, 87% výtěžek). *HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ2,05 (m, IH), 2,35 (m, 1H),3,45 (m, 6H); 3,92 (dd, J= 12,1,5 Hz, 1H),4,45 (t, J - 6 Hz, IH), 7,95 (d, J = 3 Hz, IH), 8,18 (d, J = 3 Hz, IH), 8,32 (d, J = 1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C,iH14BrN3»2HCl: C, 38,69; H, 4,69; N, 12,31. Zjištěno: C, 38,38; H, 4,73; N, 12,17.
Příklad 37
5-((3 a/ř,6a/ř)-hexahydropyrrol o [3,4-6] pyrrol-5 (1 Z/)ni kotinon itri 1
Příklad 37A
3—brom-5—kyanopyridin
Chlorid fosforečný (5 ml) se přidá do 5-bromnikotinamidu (2 g, 10 mmol, Avocado Research Chemicals, Ltd.) a směs se zahřívá k mírnému refluxu po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do ledu (100 g) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodným roztokem hydroxidu amonného a vody, suší (MgSO4), filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexany, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,5 g, 82% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 184 (M+H)+.
Příklad 37B
Zerc-buty l-( 3 a/?,6a/?)-5-( 5-kyano-3-pyridy 1 )hexahy dropy rro lo [3,4—6 ] py rro 1-1 (2//)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 14H (1,7 g, 8 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridin (1,46 g, 8 mmol, podle 50 příkladu 37A) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, Čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 24% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
-72CZ 302038 B6
Příklad 37C
5-((3 a/?, 6aA)-hexahy dropy rrolo [3,4—ájpyrro 1-5 (17/)-y l)n ikotinon itri 1-fiimarát
Produkt podle příkladu 37B (300 mg, 0,95 mmol) v ethanolu (8 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (2 ml, 8 mmol) po dobu 4 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze (100 mg, 42% výtěžek). Volná báze se rozpustí v 10% methanolu v diethyletheru (35 ml) a nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (65 mg, 0,56 mmol) v 10% methanolu v diethyletheru (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (154 mg, 83% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,90 (dd, J = 12,1, 5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,45 (m, IH), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, IH), 8,35 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H/; Anal. vypočteno pro CnHuN^RtC^: C, 58,12; H, 5,44; N, 16,95. Zjištěno: C, 58,20; H, 5,49; N, 17,00.
Příklad 38 bis(4-methylbenzensulfonát (c«)-3-(3-pyridy 1)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 38A benzyí-2,2-dimethoxyethylkarbamát
Benzyl-chloroformiát (231,3 g, 1,3 mol) se pomalu přidá do směsi dimethylacetalu aminoacetaldehydu (152,0 g, 1,3 mmol) v toluenu (750 ml) a vodného roztoku NaOH (72,8 g, 1,82 mol; v 375 ml vody) při teplotě 10 až 20 °C. Po přidání se směs míchá při pokojové teplotě v průběhu 4 hodin. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou (2 x 100 ml) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (281,5 g, 90% výtěžek). ‘HNMR (CDC14, 300 MHz) δ 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 6H), 4,37 (t, J = 6,0 Hz, IH), 5,11 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+NH,/, 340 (M+H/.
Příklad 38B
Benzyl-allyl-(2,2-dimethoxyethyI)karbamát
Produkt podle příkladu 38A (281,0 g, 1,18 mmol) v suchém toluenu (1,0 L) se nechá reagovat s práškovými KOH (291,2 g, 5,20 mol) a triethylbenzylamonium-chloridem (4,4 g, 0,02 mol). Pak se po kapkách po dobu 1 hodiny při teplotě 20 až 30 °C přidává roztok allylbromidu (188,7 g, 1,56 mol) v toluenu (300 mi). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a pak se v průběhu 20 minut při teplotě 20 až 30 °C přidává voda (300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje toluenem (2 x 300 ml). Organické fáze se spojí, promyje solankou (2 x 100 ml), suší (K2CO3), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (315,6g, 96% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,32 (s, 3H), 3,37 (m, 5H), 3,97 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,50—4,40 (m, IH), 5,15 (m, 4H), 5,75 (m, IH), 7,23 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+NH4/, 280 (M+H/.
Příklad 38C
Benzyl-allyl-(2-oxoethyl)karbamát
-73 CZ 302038 B6
Produkt podle příkladu 38B (314,0 g, 1,125 mol) se nechá reagovat s kyselinou mravenčí (88%, 350 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 15 hodin. Většina kyseliny mravenčí se odstraní koncentrací za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Extrakty se spojí a promývají solankou, dokud není pH = 6 až 7. Organická fáze se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (260,0 g, 99% výtěžek). ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,20 (m, IH), 3,97 (m, 2H), 4,10 (m, IH), 5,10 (m, 4H), 5,75 (m, IH), 7,45 (m, 5H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)í
Příklad 38D
Benzy l-allyl[2-(hydroxyimino)ethyl]karbamát
Produkt podle příkladu 38C (260 g, 1,115 mol) v acetonitrilu (1,5 L) se nechá reagovat strihydrátem octanu sodného (170,6g, 4,41 mol, v 0,751 destilované vody) a hydrochloridem NH2OH (98,0 g, 4,41 mol) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při pokojové teplotě v průběhu 20 hodin. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethylacetátem (2 x 750 ml). Spojené organické fáze se promývají solankou, dokud není pH = 7. Organická fáze se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (271 g, 98% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,94 (m, 2H), 3,98 (d, J = 5,5 Hz, IH), 4,17 (d, J = 4,4 Hz, IH), 5,30 (m, 4H), 5,60 (m, IH), 7,40 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/z 266 (M + NH4)+, 249 (M+H)+.
Příklad 38E benzy lýc/5)-3-am i no-4-(hy droxy methy I)-1 -pyrrolidinkarboxylát
Roztok produktu podle příkladu 38D (240 g, 0,97 mol) v xylenu (1,01) se zahřívá při teplotě refluxu pod atmosférou dusíku v průběhu 10 hodin. Výsledný hnědý roztok se ochladí na teplotu 10 až 15 °C a pod atmosférou dusíku se přidá kyselina octová (1,0 1). Pomalu se přidá zinkový prášek (100 g, 1,54 mol) a šedá směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs se filtruje a do filtrátu se přidá voda (1,0 1). Filtrát se míchá po dobu 10 minut a hnědá organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se dobře promyje xyleny (4 x 400 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku na objem přibližně 200 ml. Tento zbytek se alkalizuje na pH 9 až 10 opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku Na2CO3. Precipitované bílé pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje CHCl3 (3 x 600 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem Na2CO3 (2 x 50 ml) a suší nad bezvodým Na2CO3. Směs se filtruje přes malý sloupec křemeliny a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (145 g, 60% výtěžek). *HNMR (MeOH-d.b 300 MHz) δ 2,40 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 251 (M+H)+.
Příklad 38F benzy'l-(e/5)-3'-[Zerc-butoxy karbony l)amino-4-(hydroxy methy 1)-1-pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 38E (7,0 g, 28 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% roztokem NaOH (vodný) (10 ml) a di-terc-butyl-dikarbonátem (10,9 g, 50 mmol) pri pokojové teplotě a míchá přes noc. Většina ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (2 x 20 ml) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (7,5 g, 77% výtěžek). ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,50 (brs, 9H), 2,50 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,60 (m, 4H), 4,32 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+, 351 (M+H)+.
-74CZ 302038 B6
Příklad 38G benzy l-(c7s)-3-[(ferc-butoxykarbonyl)amino]-4-{[(inethylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 38F (4,80 g, 13,7 mmol) v CH2C12 (60 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (2,77 g, 27,4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě 5 minut, zchladí na teplotu -10 °C a pak nechá reagovat s methansulfonylchloridem (1,73 g, 15,1 mmol) v CH2CI2 (10 ml) po kapkách po dobu 10 minut. Výsledný hnědý roztok se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a zháší vodou (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (4,38 g, 75% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,80 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 3,42 (m, IH), 3,70 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,40 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH»)*, 429 (M+H)+.
Příklad 38H benzy l-(c/5)-3-amino-4-{[(methylsulfonyl)oxy]inethyl}-l-pynOlidinkarboxylát
Roztok produktu podle příkladu 38G (4,30 g, 10,0 mmol) vCH2Cl2 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě v průběhu 1 hodiny. Směs se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje, který se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,05 (m, IH), 3,15 (s, 3H), 3,44 (m, IH), 3,85-3,62 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 4,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+NH4)+, 329 (M+H)\
Příklad 381
3-benzy l-XcZsj-ó-terc-buty 1-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-3,6-dikarboxy lát
Produkt podle příkladu 38H v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem NaOH (~ 25 ml, pH > 10) při teplotě 60 °C po dobu 10 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak se nechá reagovat s di-terc-butyl-dikarbonátem (2,40 g, 11 mmol). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se těkavé látky odstraní za sníženého tlaku a vodný zbytek se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5:1, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 96% pro kroky 38H a 381). 'H NMR (MeOH-di, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,90 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 63. 4,4 Hz, IH), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+NH,)*, 333 (M+H)+.
Přiklad 38J terc-butyl-(c/s)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 381 (2,3 g, 6,92 mmol) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (0,23 g) a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) po dobu 10 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (1,27 g, 92% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, J= 12,9, 3,7 Hz, IH), 2,64 (dd, J = 12,2, 5,7 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,05 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,24 (d, J = 12, 5 Hz, IH), 3,46
-75CZ 302038 B6 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,64 (dd, J= 6,1, 3,8 Hz, IH). MS (DCI/NH3) m/z216 (M+NH4)+, 199 (M+H)+.
Příklad 38K terc-butyl-(cw)-3-(3-pyrídyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se Čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 53% výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. 'H NMR (MeOH~d4, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 2,88 (m, IH), 3,00 (dd, J = 10,2, 6,5 Hz, IH), 3,25 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,82 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,97 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,84 (dd, J= 6,8, 4,1 Hz, IH), 7,30 (m, 2H), 7,82 (m, IH), 8,10 (m, IH). MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+NH4)+, 276 (M+H)+.
Příklad 38L bis(4-methylbenzensulfonát) (czs)-3-(3-pyridy 1)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 38K (100 mg, 0,36 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (144 mg, 0,76 mmol) pri teplotě 80 °C a míchá po dobu 6 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí horkým methy 1-tercbutyl-etherem (20 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku pri teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (140 mg, 86% výtěžek). !H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,28 (dd, J - 10,9, 6,4 Hz, IH), 3,40 (dd, J= 12,9, 5,5 Hz, IH), 3,60 (m, IH), 3,78 (dd, J= 11,1, 5,0Hz, IH), 4,04 (d, J = 10,8 Hz, IH), 4,28 (d, J = 12,9 Hz, IH), 4,30 (m, IH), 5,14 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, IH), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,88 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 9,1, 2,7, 1,3 Hz, IH), 8,20 (d, J= 5,4 Hz, IH), 8,34 (d, J = 3,0 Hz, IH); m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C10H13N3.2,4 TsOH»H2O: C, 53,07; H, 5,68; N, 6,93. Zjištěno: C, 52,99; H, 5,23; N, 6,62.
348896 Příklad 39 <cíj)~6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-ť]pyridin-dihydrochlorid
Příklad 39A
-am i n o-4-methy 1 py rid i n
2-Chlor-3-nitro-4 -methylpyridin (4,0 g, 23,2 mmol) v methanolu se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a bezvodým octanem sodným (2,14 g, 26 mmol) a míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,5 g, 100% výtěžek). MS (DC1/NH3) m/z 109 (M+H)+,
Příklad 39B terc-b uty 1—4-methy 1-3-py ridy Ikarbamát
-76CZ 302038 B6
Produkt podle příkladu 39A (300 mg, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s bis(trimethylsilyl)amidem sodným (5,5 ml, ÍM roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě, poté se přidá di-íerc-butyl-dikarbonát (605 mg, 2,8 mmol). Směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 3 hodin a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, ethylacetát:hexany, 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (400 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+.
Příklad 39C /erc-butyl 2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát
Produkt podle příkladu 39B (900 mg, 4,32 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplotu —40 °C a nechá reagovat s «-butyl lithiem (5,4 ml, 1,6M roztok v hexanu, 8,6 mmol) při teplotě ^10 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 2 hodin a pak se přidá Λ+V-dimethylformamid (0,2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, nalije do vody (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+.
Příklad 39D ferc-butyl-1 //-pyrrolo [2,3-ť] pyridin-1-karboxy lát
Produkt podle příkladu 39C (1,5 g, 6,4 mmol) a triethylamin (1,6 g, 15,8 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (0,54 ml, 7 mmol). Po 18 hodinovém míchání pri pokojové teplotě, reakce zháší vodou (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,05 g, 79% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+.
Příklad 39E
Zerc-butyl-2,3-dihydro-l/f-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát
Produkt podle příkladu 39D (360 mg, 1,65 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (750 mg) a míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) po dobu 3 dnů. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (240 mg, 64% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+.
Příklad 39F
Zerc-butyl-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát
Produkt podle příkladu 39E (226 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (158 mg, 1,0 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 20% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+.
-77CZ 302038 B6
Příklad 39G <cí5>-6-( 3-py r i dyl)oktahydro-l//-pyrrolo [2,3-c]pyridin-dihydroch lorid
Produkt podle příkladu 39F (60 mg, 0,19 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (37 mg, 71% výtěžek). lH NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 1,70 (m, IH), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,65 (m, IH), 3,1^1,0 (m, 7H), 7,85 (dd, J - 9,6 Hz, IH), 8,18 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 8,42 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C,2H17N3»2HC1: C, 52,12; H, 6,87; N, 15,20. Zjištěno: C, 51,87; H, 6,88; N, 15,04.
Příklad 40 (cis)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 40A benzy l-(cis)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 381 (1,0 g, 6,92 mmol) vCH2C12 (5 ml) se nechá reagovat strifluoroctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek se zředí CHCI3 (50 ml). Hnědý chloroformový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml, pH = 8 - 9) a solankou (5 ml), suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,64 g, 97% výtěžek), který se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,80 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 6,4 Hz, 4,8 Hz, IH), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)\ 233 (M+H)+.
Příklad 40B benzy l-(cis)-6-(3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 40A (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiÓ2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (130 mg, 42% výtěžek: lHNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,6 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Příklad 40C
6-(3-pyridyI)-3,6-diazabicyklo[3.2.03heptan
Produkt podle příkladu 40B (120 mg, 0,39 mmol) v MeOH (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (120 mg) a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (65 mg, 94% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,72 (dd, J = 12,6, 6,5 Hz, IH), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 7,5,
3.4 Hz, IH), 3,90 (t, J - 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J =6,1, 3,4 Hz, IH), 6,88 (ddd, J= 8,5, 3,1,
1.4 Hz, IH), 7,18 (dd, J - 8,4, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,0 Hz, IH). 7,83 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, IH); m/z 176 (M+H)\
-78CZ 302038 B6
Příklad 40D (cA)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 40C (65 mg, 0,37 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (46,4 mg, 0,4 mmol) ve směsi methanolu a izopropylacetátu (1:10 v/v, 20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se spojí filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (47 mg, 44% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 io (t, J='7,5Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J= 8,2, 2,7 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, J = 4,8, 1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C10Hl3N3<,25C4H4O4*0,6H2O: C, 54,41; H, 5,84; N, 12,69. Zjištěno:
C, 54,96; H, 5,50; N, 12,10.
Příklad 41 (c/v)-3-(6—chlor-3-pyridy 1)—3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 41A /čV6-butyl-(r/5)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan:ethylacetát, 50:50, Rf0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 48% výtěžek): lHNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,90 (dd, J - 10,6, 4,1 Hz, IH), 3,00 (dd, J = 10,2, 6,4 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,77 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,92 (m, IH), 4,08 (m, IH), 7,26 (d, J = 1,7 Hz,
2H), 7,85 (t, J = 1,8 Hz, 1H); MS (DCI/NHj) m/z 329 (M+2_NH4)\ 327 (M+NH,)'.
Příklad 41B (čm)-3-(6—ch lor-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2 .OJheptan
Produkt podle příkladu 41A (150 mg, 0,48 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek se neutralizuje na pH = 9 s 5 % NaOH. Směs se extrahuje s CHC13 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (90 mg, 90% výtěžek) NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,95 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, IH), 3,05 (dd, J = 10,2, 6,8 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,75 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,87 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,58 (dd, J = 6,8, 4,7 Hz, IH), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)+. (M+2+NK,/, 227 (M+NFLt/.
Příklad 41C (c«)-3-(6-ch lor-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 41B (90 mg, 0,43 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (53,0 mg, 0,47 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (100,2 mg, 73% výtěžek). *HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,05 (dd, J = 10,1,5,1 Hz, IH), 3,15 (dd, J = 12,2, 5,1 Hz, lH),3,5O(m, 1H),3,75 (dd, J = 9,9, 5,8 Hz, IH), 3,90 (d, J = 10,5 Hz, IH),
4,16 (d, J = 12,2 Hz, IH), 4,46 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, IH), 5,00 (dd, J = 6,1, 5,7 Hz, IH), 6,68
-79CZ 302038 B6 (s, 2H), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J- 8,8, 2,7 Hz, IH), 7,96 (d, J= 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NHÚ m/z 229 (M+2+NH4)\ 227 (M+NH4)+. Anal. vypočteno pro C|0H12C1N3*0,5C4H404»0,5H20: C, 52,09; H, 5,46; N, 15,18. Zjištěno: C, 50,31; H, 4,920; N, 14,41.
Příklad 42 bis(4-methylbenzensulfonát) (cw)-3-(6-chlor-3-pyrÍdyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2.0]oktan
Příklad 42A terc-butyl~fc«)-3-(benzylamino)-4-(hydroxymethyl)- 1-piperidinkarboxylát
Benzylamin (17,8 g, 0,166 mol) a produkt podle příkladu 33A (41,0 g, 0,151 mol) v směsi kyseliny octové (27,3 g, 0,454 mol), Směs se míchá po dobu 18 hodin pri pokojové teplotě, pak se přidá voda (200 ml) a organická fáze se oddělí, suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olej (40 g), který se rozpustí v tetrahydrofuranu (300 ml) a nechá reagovat s LiAlH4 (1M v THF, 121 ml, 121 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodina pak zháší opatrným přidáním Na2SO4-l 0H2O. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (28,2 g, 58% výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
Příklad 42B
Zerc-butyl-(í?í.v)-3-amino-4-Thydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 42A (28,2 g, 0,088 mol) v ethanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a směs se míchá pod atmosférou vodíku pri teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (18,0 g, 89 %). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
Příklad 42C
Zerc-butyl-{c/5)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Roztok produktu podle příkladu 42B (ll,2g, 48,7 mmol) v triethylaminu (14,8 g, 146 mmol) aCH2Cl2 (500 mí) se nechají reagovat s 2-nitrobenzensulfonylchloridem (23,6 g, 107 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se protřepá v ethanolu (150 ml) a nechá reagovat s uhličitanem draselným (7,4 g, 53,6 mmol). Po 40hodinovém míchání při pokojové teplotě se pevné látky odstraní filtrací a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (6,1 g, 30% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)+.
Příklad 42D benzyKcw)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 42C (1,25 g, 3,2 mmol) v CH2C12 (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (20 ml) a roztok míchá pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se
-80CZ 302038 B6 koncentruje za sníženého tlaku a zbytek protřepá v 5% NaOH (10 ml) a pořádně extrahuje sCHCh (10 x 10 ml). Spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (20 ml) a nechá reagovat s triethy laminem (0,26 g, 2,6 mmol) a benzyl chloroformiátem (0,41 g, 2,4 mmol) při teplotě 0°C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak promyje postupně s IN HCI (10 Ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a Filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,71 g, 83% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+NH)+.
Příklad 42E benzyl—(cw)-8-(terc-butoxykarbonyl)-3,8—diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 42D (3,1 g, 7,2 mmol) v DMF (25 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (2,98 g, 21,6 mmol) a thiofenolem (0,95 g, 8,6 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se dále nechá reagovat s di-Zerc-butyl-dikarbonátem (3,14 g, 14,4 mmol) a míchá po další 4 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředí diethyletherem (100 ml), promyje solankou, suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, methanol:CH2Cl2, 3:97), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,45 g, 58% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+.
Příklad 42F
Zerc-butyl-(cw)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát
Produkt podle příkladu 42E (190 mg, 0,50 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí a směs pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 42G
Zerc-buty í-(c/j)-3-(6-ch Ior-3-py ridy l)-3,8-diazabicy klo [4.2.0]oktan-8-karboxy lát
Roztok produktu podle příkladu 42F (0,32 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,319 g, 1,70 mmol), Pd2(dba)3 (0,22 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,29 g, 3,0 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin, Reakční směs se nalije do diethyletheru (150 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO4 a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá žlutý olej (0,257 g, 53 %). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+.
Příklad 42H bis(4—methy lbenzensulfonát) (cžs)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 42G (0,25 g, 0,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10% methanol/CH2CI2/l%NH4OH), čímž se získá žlutý olej (0,185g) v 83% výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě žlutého pěnovitého oleje. 'HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,88-1,98 (m, IH), 2,04-2,19 (m, IH), 2,83-2,96 (m, IH), 3,21-3,48 (m, 4H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,25^1,33 (m, IH),
-81 CZ 302038 Β6
7,18-7,29 (m, 2H), 7,86 (d, J = 3,0 MHz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro CnH^NjCl·!^ TsoHl,2IPA: C, 55,18; H, 6,49; N, 7,60. Zjištěno: C, 55,07; H, 6,16; N, 7,23.
Příklad 43 (3a/?,6a/?}-5-(6-brom~5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol
Příklad 43A
Zerc-buty 1—(3 a/?,6a/?)-5-(6~brom-5-methoxy-3-py ri dy l)hexahydropy rrolo [3,4-ά] py rro 11 (2//)-karboxylát-hydrochÍondu
Produkt podle příkladu 29A (260 mg, 0,81 mmol) pří teplotě 0 až 5 °C v acetonitrilu (8 ml) se nechá reagovat s/V-bromsukcinimidem (215 mg, 1,2 mmol) předem ochlazeným na teplotu 0 až 5 °C v acetonitrilu (4 ml). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, díethylether:hexany 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+.
Příklad 43B
Zerc-buty l-(3a/?,6aÁ )-5-( 6-brom-5-methoxy-3-py ridy l)hexahydropyrrolo[3,4—ójpyrrol-1 (2//)-karboxylát-hydroch lorid
Produkt podle příkladu 43 A (200 mg, 0,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (142,5 mg, 78% výtěžek). H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J = 12,1, 5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,95 (d, J - 3 Hz, IH), 7,55 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C,2Hi6N3OBr*l,75 HCI; C, 39,77; H, 4,90; N, 11,60, Zjištěno: C, 39,93; H, 5,01; N, 11,64.
Příklad 44 bis(4-methylbenzensulfonát) (cís)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 44A /erc-butyl-(czj)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 42C (2,5 g, 6,3 mmol) v DMF (50 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (2,62 g, 18,9 mmol) a thiofenolem (0,84 g, 7,6 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Směs se nalije do diethyletheru (100 ml) a promyje solankou (4 x 50 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 5:94:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,40 g, 30% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 44B /crc-butyl-(m)-8-(3pyridyl}~3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
- 82 CZ 302038 B6
Produkt podle příkladu 44A (0,090 g, 0,40 mmol) v toluenu (14 ml) se nechá reagovat s 3-brompyridinem (0,074 g, 0,50 mmol), Pd2(dba)3 (8,0 mg, 0,008 mmol), BINAP (11 mg, 0,010 mmol) a íerc-butoxidem sodným (0,70 g, 0,7 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, 5% MeOH/CH2CI2), čímž se získá žlutý oleje (99 %, 0,156 g). MS DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 44C bis(4-methylbenzensulfonát) (c«)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0joktanu
Produkt podle příkladu 44B (0,15 g, 0,5 mmol) v díchlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, 10% methanol/CH2Cl2/l% NH4OH), čímž se získá žlutý olej (0,09 g) v 99 % výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. ‘HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 2,0-2,10 (m, IH), 2,25-2,35 (m, IH), 2,93-3,07 (m, IH), 3,19-3,30 (m, IH), 3,38 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,53-3,67 (m, IH), 3,73 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,94 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, IH), 4,04 (m, IH), 4,60 (dt, J = 2,0, 5,0 Hz, IH), 7,71-7,85 (m, 2H), 8,14 (d, J= 3,0 Hz, IH), 8,18 (d, J= 9,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)'; Analyticky vypočteno pro C25H3iN3S2O6*2,0EtOH: C, 55,66; H, 6,93; N, 6,71. Zjištěno: C, 55,43; H, 6,76; N, 6,39.
Příklad 45 bis(4-methylbenzensulfonát) (c/s)-8-(6-chlor-3-pyridyl}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 45 A /erc-butyl-(c/s)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 44A (0,391 g, 1,8 mmol) v toluenu (50 ml) (0,391 g, 1,8 mmol) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,388 g, 2,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,34 g, 0,04 mmol), BINAP (0,046 g, 0,010 mmol) a /erc-butoxidem sodným (0,30 g, 3,10 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do diethyletheru (125 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO4 a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá žlutý olej (37 %, 0,215 g). MS (DCÍ/NH3) m/z 324 (M+H)+.
Příklad 45B bis(4- methy lbenzen sulfonát) (cis )-8-( 6-chlor-3-py ridy l)-3,8-diazabicy klo[4.2.0] oktanu
Produkt podle příkladu 45A (0,215 g, 0,7 mmol) v díchlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (20 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí (SÍO2, 10% methanol/CH2Cl2/l% NH4OH), čímž se získá žlutý olej (0,100 g) v 67% výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonová) sůl se připraví ve formě žluté pěny. 'HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,81-1,98 (m, IH), 2,09-2,23 (m, IH), 2,67-2,80 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,17-3,27 (m, IH), 3,34-3,42 (m, IH), 3,68 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, IH), 3,72-3,84 (m, IH), 4,07-4,15 (m, IH), 7,05 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 7,22 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,68 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro C25H3oN3S206Cl: C, 52,85; H, 5,32; N, 7,40. Zjištěno: C, 52,47; H, 5,38; N, 7,61.
-83 CZ 302038 B6
Příklad 46 (cis)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 46A benzy l-(czs)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát io Produkt podle příkladu 40A (0,8 g, 3,4 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin (0,98 g, 5,1 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan:ethylacetát, 60:40, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,59 g, 51% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, J - 5,7, 3,7 Hz, ÍH), 5,10 (m, 2H),
6,90 (dd, J= 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J - 3,0 Hz, 1H), MS (DC1/NH3) m/z 346 (M t-2-ϊ I)+, 344 (Μ l Ϊ I)+.
Příklad 46B
6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 46A (250 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 m) při pokojové teplotě a míchá po dobu 50 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:methanol:NH3, H2O, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (140 mg, 86% výtěžek). ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,54 (dd, J = 12,8, 3,4 Hz, IH), 2,74 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,16 (m, IH), 3,18 (d, J= 12,2 Hz, IH), 3,26 (d, J - 12,9 Hz, IH), 3,62 (dd, J = 7,7, 3,3 Hz, IH), 3,92 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, IH);
MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+H)+.
Příklad 46C (cis)-6-(6-chlor-3-pyridyl}“3,6-diazabicykto[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 46B (130 mg, 0,62 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (78,4 mg, 0,70 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). 'HNMR (MeOH-dt, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,04 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,68 (s, IH), 7,20 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,65 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS(DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Cl0H)2ClN3«10C4H4O4: C, 51,62; H, 4,95; N, 12,90. Zjištěno: C, 51,40; H, 4,84; N, 12,65.
Příklad 47 (15,6/^)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2.Q]oktan-difumarát
Příklad 47A /erc-buty l-( 15,6^)-8-(6-chlor-3-pyridy 1)—3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxy lát
-84CZ 302038 B6
Produkt podle příkladu 61F (212 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan: ethy lacetát, 60:40, Rf 0,45), čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 68% výtěžek), *H NMR (MeOH—d4, 300 MHz) δ 1,30 (s, 5H), 1,45 (s, 4H), 1,90 (m, IH), 2,10 (m, IH), 2,94 (m, IH), 3,30-3,50 (m, IH), 3,68-3,88 (m, 4H), 4,10-4,30 (m, 2H), 6,96 (m, IH), 7,20 (m, IH), 7,58 (d, J = 3,1 Hz);
MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+2-NH4/, 324 (M+NH4/.
Příklad 47B (15,6/2)-8-/6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-difumarát
Produkt podle příkladu 47A (210 mg, 0,65 mmol) v CH2C12 (2 ml) se nechá reagovat strifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek neutralizuje na pH - 9 pomocí 5% NaOH. Směs se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 40D, Čímž se získá požadovaná sloučenina (210 mg, 72% výtěžek). *HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,08 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,30 (m, IH), 3,50-3,68 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, IH), 3,88 (t, J - 7,5 Hz, IH), 4,38 (dt, J = 7,8, 2,4 Hz, IH),
6,70 (s, 4H), 7,14 (dd, J = 8,8 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8,8 Hz), 7,74 (d, J= 3,1 Hz, IH);
MS CI/NH3) m/z 226 (M+2+NH4/, 224 (M+NH4/. Anal. vypočteno pro
C1)HI4C1N3.2,2C4H4O4*1,1H2O: C, 47,67; H, 5,05; N, 8,42. Zjištěno: C, 47,81; H, 4,35; N, 8,06.
Příklad 48 (1 Λ,ό,Τ)—8—(6—chlor-3-pyridyl)—3,8—diazabicyklo[4.2.0]oktan—fumarát
Příklad 48A íerc-butyl-(l/ř,65)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-dtazabicyklo[4,2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90C (0,310 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor35 5-brompyridinem (0,308 g, 1,60 mmol), Pd2(dba)3 (0,28 g, 0,03 mmol), ΒΓΝΑΡ (0,038 g, 0,010 mmol) a terc-butoxidem sodným (0,246 g, 2,60 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá žlutý olej (69 %, 0,382 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H/.
Příklad 48B (1/ř,6S)-8-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 48A (0,33 g, 1,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), Čímž se získá bezbarvý olej (0,119 g) v 53% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, IH), 2,25-2,38 (m, IH), 2,81-2,93 (m, IH), 3,12-3,23 (m, IH), 3,27-3,35 (m, IH), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,76-3,89 (m, 2H), 4,35 (dt, J = 2,0, 10,0 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 7,27 (d, J = 12,0 Hz, IH), 7,32 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H/; Analyticky vypočteno pro Ci1Hi4N3Cl«l,2C4H4O4: C, 52,28; H, 5,22; N, 11,58.
Zjištěno: C, 52,08; H, 5,25; N, 11,51.
-85 CZ 302038 B6
Příklad 49 (17ř,65)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Příklad 49A terc-butyl-( 1R, 65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxy lát io Produkt podle příkladu 90B se zpracovává podle způsobů z příkladů 42D, 42E, a 42F, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 49B terč butyl (1/ϊ,65) 3 (6 chlor 3 pyridyl} 3,8 diazabicyklo[4.2.0]oktan 8 karboxylát
Produkt podle příkladu 49A (0,265 g, 1,30 mmol) v toluenu (13 ml) se nechá reagovat s 2-chlor5-brompyridÍnem (0,263 g, 1,40 mmol), Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,03 mmol), BINAP (0,032 g,
0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,204 g, 2,10 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 3% MeOH/CH2CI2), čímž se získá bezbarvý olej (36 %, 0,182 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+.
Příklad 49C (1 7?,65)-3-( 6-chlor-3-pyrídyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 49B (0,182 g, 0,60 mmol) v dichlormethanu (7,5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7,5 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,112 g) v 84% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. lHNMR (MeOH,
300 MHz) δ 1,97-2,09 (m, IH), 2,15-2,30 (m, IH), 3,09-3,23 (m, IH), 3,25-3,47 (m, IH), 3,51 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,81-3,98 (m, 3H), 4,12-4,22 (m, IH), 4,70 (dt, J = 3,0, 9,0 Hz, IH), 7,30 (d, J- 3,0, 12,0 Hz, IH), 7,38 (dd, J= 3,0, 9,9 Hz, IH), 7,98 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro CnH]4N3Cl*l,lC4H4O4»l,OIPA: C, 54,03; H, 6,31; N, 9,27. Zjištěno: C, 54,36; H, 5,82; N, 9,19.
Příklad 50
5-[(17ř,65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 50A
Zerc-butyK lÁ,65)-8-(5kyano-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90C (0,726 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,748 g, 4,10 mmol), Pd2(dba)3 (0,063 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,56 g, 5,8 mmol) a zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za
-86CZ 302038 B6 sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá žlutý olej (21 %, 0,231 g). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
Příklad 50B
5-((1/2,65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 50A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml), míchá pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Reakční směs se čistí chromatografíi (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,062 g) v 41% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. *HNMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, IH), 2,25-2,39 (m, IH), 2,85-2,97 (m, IH), 3,13-3,22 (m, IH), 3,35 (d, J = 2,0 Hz, IH), 3,53-3,62 (m, IH), 3,68 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, IH), 3,75 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz,
IH), 3,94 (t, J = 9,0 Hz, IH), 4,45 (dt, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, IH), 8,18 (d, J= 3,0 Hz, IH), 3,81 (d, J= 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro C^H^CVO^OCdUC^O^SC^O: C, 56,01; H, 5,52; N, 14,89. Zjištěno: C, 55,93; H, 5,37; N, 14,61.
Příklad 51
5-((3a/2,6a/2)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(l//)-yl)-2-bromnikotinonitril-fumarát
Příklad 51A tórc-buty l-(3 a/?, 6a/2 )-5-( 6-brom-5-kyano-3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-1 -(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 37B (380 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 0 až 5 °C se nechá reagovat s V-bromsukcinimidem (215 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (4 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 až 5 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 30 minut a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO2, ethylacetát:hexany 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (250 mg, 53% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+.
Příklad 51B
5—((3a/?,6a/Č)—hexahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol-5(l//)-yl)-2-bromnikotinonitriI-fumarát
Produkt podle příkladu 51A (250 mg, 0,63 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíi (SiO2, CH2Cl2:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (180 mg, 90% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (242 mg, 96% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH),
3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,65 (s, 2H), 7,50 (d, J = 3 Hz,
IH), 8,05 (d, J= 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+; Anal. vypočteno pro
-87 CZ 302038 B6
Příklad 52 (16—(3-pyr idy 1)-3,6—diazabicyklo[3.2.0 jheptan—fumarát
Příklad 52A (/?)—mandě lát benzyl-(c/.v)-2,2—dimethy Ihexahy dropy rro lo [3,4-r/][ 1,3]oxazin—6—(4//)-karboxylátu
Produkt podle příkladu 38E (140 g, 0,56 mmol) v suchém acetonu (150 ml) se nechá reagovat s 2-methoxy propenem (55 ml, 0,57 mol) při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v suchém acetonu (750 ml). Přidá se (A)-mandlová kyselina (85 g, 0,56 mol) a hnědý roztok se míchá pri pokojové teplotě po dobu
48 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (57,0 g, výtěžek 23 %). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) směs požadované sloučeniny a hydrolyzované sloučeniny (czs)-3-amino-4-hy droxy methy 1-Wbenzyl oxykarbony 1-pyrro lid iny l-(/ř)-mandelát δ 1,20-1,40 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 3,48-3,75 (m, 6H), 4,20 (m, IH), 5,10 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+ (pro produkt podle příkladu 52A); 251 (M+H)+ (pro hydrolyzovaný produkt podle příkladu 52A).
Příklad 52B benzy 1-(35,45)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]—4—(hydroxymethyl)-1 -pyrrol idinkarboxy lát
Produkt podle příkladu 52A (56 g, 127 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H2SO4 (100 ml) pri pokojové teplotě a míchá po dobu 16 hodin. Směs se zalkalizuje na pH přibližně 10 pomocí 20% vodného roztoku NaOH (50 ml) a směs nechá reagovat s di-/-butyl—dikarbonátem (41,5 g, 190 mmol) v ethanolu (50 ml) 10 - 20 °C. Po 4 hodinovém míchání pri pokojové teplotě se ethanol odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (43,7 g, 98% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300
MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)\ 351 (M+H)+. Enantiomemí čistota požadované sloučeniny je > 99 % ee HPLC (podmínky HPLC: sloupec Chiracel AD; ethanol/hexany=20/80, rychlost průtoku, 1,0 ml/min; uv 215 nm; retenční čas požadované sloučeniny pro rychlejší izomer: 10,8 minut; retenční čas pro pomalejší izomer: 13,9 minut; odkaz JP 2000
026408).
Příklad 52C benzyl-(35,45)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino)-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pyrrolidinkar boxy lát
Produkt podle příkladu 52B (43,7 g, 125 mmol) a triethylamin (25,2 g, 250 mmol) v CH2C12 (600 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (12,6 ml, 163 mmol) v průběhu 30 minut při teplotě -10 °C. Roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak zháší vodou (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje CH2C12 (2 x 400 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml), suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (52,0 g, výtěžek 97%). 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,80 (m, IH), 3,08 (s, 3H),3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10
-88CZ 302038 B6 (m, IH), 4,40 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 5,16 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4/, 429 (M+H)+.
Příklad 52D benzy l-( 15,5 5>-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 52C (43,7 g, 125 mmol) v CH2CI2 (150 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (50 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethanolu (250 ml) a alkalizuje na pH přibližně 10 pomocí 10% vodného roztoku NaOH. Směs se zahřívá na teplotu 60 °C při teplotě 10 hodin. Reakce se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní většina ethanolu. Zbytek se extrahuje CHC13 (2 x 500 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (3 x 50 ml) a pak filtrují přes krátký sloupec křemeliny. Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (28,Og, 97 %), jenž se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. ]H NMR (MeOH-di, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,82 (m, 3H), 4,55 (m, IH), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (Μ+ΝΗ4Λ 233 (M+H)+.
Příklad 52E benzy l-( 15,55)-6-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2C12:methanol, 95:5, Rf 0,3), Čímž se získá požadovaná sloučenina (190mg, 61% výtěžek). ‘HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ3,24 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,64 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92-4,08 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,86 (d, J = 4,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Příklad 52F (lA,55)-ó-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.03heptan
Produkt podle příkladu 52E (190 mg, 0,61 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (100 mg) pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého oleje (100mg, výtěžek 94 %). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,53 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, IH), 2,72 (dd, J = 12,5, 6,4 Hz, IH), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,88 (ddd, J = 8,4, 3,0, 1,3 Hz, IH), 7,18 (dd, J = 8,5, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d, 3,1 Hz, IH), 7,83 (dd, 4,7, 1,4 Hz, IH); m/z 176 (M+H)\
Příklad 52G (1 A,55}-ó-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt (100 mg, 0,57 mmol) podle příkladu 52F se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (120 mg, 73% výtěžek). lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J= 7,8 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J - 8,2, 2,7, 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, J = 4,8,
-89CZ 302038 B6
1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C^hCIN^I,25C4H4O4»0,3H2O: C, 55,31; H, 5,76. Zjištěno: C, 54,97; H, 5,47.
Příklad 53 (17?,5S)-6-(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát io Příklad 53 A benzy 1-( 15,55)-6-( 5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 47% výtěžek). 'iINMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, IH), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,64 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,95^1,10 (m, 3H), 4,75 (m, IH), 5,15 (m, 2H), 7,05 (t, J = 2,1 Hz, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+2+H)+, 388 (M+H)+.
Příklad 53 B (172,55)-6-( 5-brom-3-pyridy 1 )-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan
Produkt podle příkladu 53A (180 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2C12:methanekNHíOH, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 69% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,94 (dd, J = 12,4, 3,3 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 12,2,
6,8 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,52 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,56 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,74 (dd, J = 8,2,
3,4 Hz, IH), 4,00 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 7,15 (t, J = 1,7 Hz, IH), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,96 (d, J - 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+.
Příklad 53C (1/?,55)-6—(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 53B (100 mg, 0,57 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle 40 způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (100 mg,
48% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, IH), 3,75 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,94 (m, IH), 6,30 (s, 2H), 7,22 (t, J = 2,3 Hz, IH), 7,84 (d, J= 2,3 Hz, IH), 8,04 (d, J= 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C|0H)2BrN3*l,0C4H4O4:
C, 45,42; H, 4,36; N, 11,35. Zjištěno: C, 45,50; H, 4,34; N, 10,22.
Příklad 54 (lÁ,5A)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-ťumarát
-90CZ 302038 B6
Příklad 54A (5)-mandelát benzy l-{c/5 )-2,2-dimethylhexahydropyrrolo[3,4-d][l,3]oxazin-6-(4//)-karboxylatu
Produkt podle příkladu 38E (110 g, 0,44 mol) v suchém acetonu (100 ml) se nechá reagovat s 2-methoxypropenem a (YHnandlovou kyselinou podle způsobu z příkladu 52A. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (48,0 g, výtěžek 25 %). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) směs požadované sloučeniny a hydrolyzovaná sloučenina (c«)-3-amino-4~hydroxymethyl-Y-benzyloxykarbonyl-pynolidinyl-(S)-niandelát δ 1,20 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 2,09 (s,2H), 3,30-3,75 (m, 7H), 4,10 (m, IH), 5,00 (s, IH), 5,10 (m, 2H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCí/NH3) m/z 291 (M+H)+ (pro produkt podle příkladu 54A); 251 (M+H)+ (pro hydrolyzovaný produkt podle příkladu 54A).
Příklad 54B benzyl-(3/?,4/?)-3-[(rerc-butoxykarbonyl)amino]^k-(hydroxymethyl)-l“pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 54A (6,2 g, 14 mmol) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H2SO4 po dobu 2 hodin, pak neutralizuje 20% vodným roztokem NaOH a nechá reagovat s di-/erc-butyl-dikarbonátem podle způsobu z příkladu 52B. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle žlutého oleje (4,4 g, výtěžek, 90 %). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 5,10 (s,2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NHJ*, 351 (M+H)+. Enantiomemí čistota požadované sloučeniny je 98 % ee podle HPLC (podmínky HPLC: sloupec Chiracel AD; ethanol/hexan = 20/80, rychlost průtoku, l,0nL/min; uv 215 nm; retenční čas pro rychlejší izomer: 10,8 minut; retenční čas pro požadovanou sloučeninu jako pomalejšího izomeru: 13,9 minut; odkaz: JP 2000 026408).
Příklad 54C benzy l~(3^,47?)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]^l-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 54B (4,2 g, 12 mmol) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem podle způsobu z příkladu 38G. Požadovaná sloučenina se získá ve formě hnědého oleje (5,10 g, 99% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,80 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,16 (m, IH), 4,35 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)+, 429 (M+H)+.
Příklad 54D benzy l-(l/ř, 55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54C (5,10 g, 11,9 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 52D. Surový produkt se Čistí chromatografíí (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,91 g, 69% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,48 (m, IH), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH,)*, 233 (M+H)+.
-91 CZ 302038 B6
Příklad 54E benzy l-( 17?,5/ř)—6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor— 5-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, ethyl acetát: hexan, 50:50, Rf0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (120mg, 35% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,7, 3,7 Hz, IH), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 6,4, 3,9 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, ío J = 8,9, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz,
IH); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+, 344 (M+H)+.
Přiklad 54F (1S,57?> 6 (6 chlor 3 pyridyl)-3,6-4iazabicyklo[3.2.03hcptan
Produkt podle příkladu 54E (120 mg, 0,35 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:20 NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, výtěžek 94%). lH NMR (MeOH-rLi, 300 MHz) δ 2,64 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,80 (dd, J = 12,5, 6,8 Hz, IH), 3,20 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 3,64 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92 (t, J= 8,2 Hz, IH), 4,68 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+.
Příklad 54G (1 S,5/?)-6-(6-chlor-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 54F (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žluté pevné látky (95 mg, 90% výtěžek). 'HNMR (MeOH-44, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,00 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,70 (s, IH), 7,05 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,68 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z212 (M+2+H)\ 210 (M+H)\ Anal. vypočteno pro C10H|2ClN3M,25C4H4O4»0,lH2O: C, 50,53; H, 4,86; Ν, 11,78. Zjištěno: C, 50,07; H, 4,20; Ν, 11,10.
Příklad 55 (lS,57?)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 55A benzy l-(1/?,5/?)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu 50 z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (210 mg, 68% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,86 (d, J = 4,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
-92CZ 302038 B6
Příklad 55B (1 £,57?)-6-(3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 55A (210 mg, 0,68 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s palladiem na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě oleje (110 mg, 92% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J= 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,75 (dd, J- 12,5, 6,5 Hz, IH); 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J= 7,5, 3,4 Hz, IH), 3,94 (t, J= 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J= 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,88 (ddd, J= 8,5, 3,1, io 1,4 Hz, IH), 7,18 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,83 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz,
IH); m/z 176 (M+H)+.
Příklad 55C (1 S,5/ř)-6-(3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2 .Ojheptan-ťumarát
Produkt podle příkladu 55B (105 mg, 0,60 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (155 mg,
90% výtěžek). 'HNMR (MeOH-tl,, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,2, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH),
3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J= 7,5 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J = 8,2, 2,7, 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, J = 4,8, 1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C1oHi3N3«l,30C4H404«0,5H20: C, 54,48; H, 5,77. Zjištěno: C, 54,61; H, 5,25.
Příklad 56 (3 aR, 6a7?)-5—(5-v iny 1-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-6] pyrrol-d ihydroch lorid
Příklad 56A fó/r-butyl-(3a/?,6aK)-5-(5-brom-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-l(2ř/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (4,50 g, 21,2 mmol) v toluenu (200 ml) se refluxuje na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce. Roztok se pak ochladí na teplotu nižší než 50 °C a přidá se tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3, Alfa Aesar) (0,194 g, 0,210 mmol) a 2,2 bis(difenylfosfino)-l, 1 '-binaftyl (BINAP, Strem Chemicals) (0,396 g,
0,63 6 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 90 °C a míchá po dobu 15 minut, pak se znovu ochladí na teplotu pod 50 °C. Přidá se Zerc-butoxid sodný (4,07 g, 42,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin (5,50 g, 23,0 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 95 °C a míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (5,85 g, 15,9 mmol, 75% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+.
Příklad 56B terc-butyl-(3a/ř,6a/?)-5-(5-vÍnyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4—Z>] pyrrol-l(27/)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 56A (2,40 g, 6,52 mmol) a Pd(Ph3)4 (0,301 g, 0,261 mmol) v toluenu (50 ml) se nechají reagovat s tributy Iv iny Icínem (2,87 ml, 9,78 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu 100 °C a míchá po dobu 36 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2,
-93 CZ 302038 B6
50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,00 g, 6,34 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NHj) m/z 316 (M+H)+.
Příklad 56C (3a7?,6a7?)-5-(5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—Λ ] pyrrol
Produkt podle příkladu 56B (0,500 g, 1,59 mmol) v CH2CI2 (5 ml) při teplotě 0 °C se nechá po kapkách přes stříkačku reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1, CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,180 g, 0,836 mmol, 52% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+.
Príkíad 56D (3a/ř,6a/ř)-5-(5-vinyl~3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 56C (0,170 g, 0,790 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N HCl v 1,4—dioxanu (2 ml). Precipitát, který se vytvoří ihned po přidání kyseliny, se izoluje filtrací a rekrystalizuje z methanolu a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,190 g, 0,620 mmol, 79% výtěžek). 'HNMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,40 (m, IH), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,70 (dd, J= 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,96 (dd, J = 12,6, 1,7 Hz, IH), 4,50 (m, IH), 5,68 (d, J = 11,2 Hz, IH), 6,19 (d, J = 17,9 Hz, IH), 6,86 (dd, J = 17,9, 11,2 Hz, IH),
7,80 (m, IH), 8,08 (m, IH), 8,28 (m, IH); MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H-2HC1); Anal. vypočteno pro C13H17N3*2HC1-2H2O:C, 48,16; H, 7,15; N, 12,96. Zjištěno: C, 48,53; H, 6,69; N, 13,08.
Příklad 57 (12?,5S)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabieyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 57A benzyl-(l1S',55)~6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxyIát
Produkt podle příkladu 52D (0,23 g, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin (0,29 g, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SÍO2, hexan:ethylacetát, 60:40, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,13 g, 38% výtěžek). 'H NMR (MeOH—d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 5,7, 3,7 Hz, IH), 5,10 (m, 2H),
6,90 (dd, J= 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J - 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+Hf, 344 (M+H)+.
Příklad 57B (1 /ř,55)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6--diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 57A (130 mg, 0,38 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Produkt se čistí chromatografií (SiO2) CH2Cl2:MeOH:NH4OH,
90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 88% výtěžek). 'HNMR
-94CZ 302038 B6 (MeOH-ď,, 300 MHz) δ 2,54 (dd, J = 12,8, 3,4 Hz, IH), 2,74 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,16 (m, IH), 3,18 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,26 (d,J= 12,9 Hz, IH), 3,62 (dd, J = 7,7, 3,3 Hz, 1H),3,92 (t, J= 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J= 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,90 (dd, J= 8,8,3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, IH); MS (DC1/NH3) m/z 212 (M+2+H/, 210 (M+H)\
Příklad 57C (17ř,5iS)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát io
Produkt podle příkladu 57B (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 12,5, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,68 (s, IH), 7,05 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,65 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H/, 210 (M+H)+.
Anal. vypočteno pro C10H,2ClN3»l,25C4H4O4*0,3H2O: C, 50,02; H, 4,93; N, 11,67. Zjištěno: C, 50,07; H, 4,20; N, 11,10.
Příklad 58 (3 aR, 6a/?)-5—( 5-methy 1-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-£]pyrrol-trihydroch lorid
Příklad 58A /erc-buty l-(3a/?,6a/?)-5-(6-€hlor-5-methy 1-3-pyridy l)hexahy dropy rrolo[ 3,4-ójpyrrol-1 (2H)~ karboxylát
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 56A z produktu podle příkladu 14H (1,50 g, 7,07 mmol), Pd2(dba)3 (64,7 mg, 0,0707 mmol), ΒΓΝΑΡ (0,132 g, 0,212 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridinu (1,60 g, 7,77 mmol, podle příkladu 1 IB) a fórc-butoxidu sodného (l,36g, 14,1 mmol), čímž se získá 1,76 g požadované sloučeniny (5,21 mmol, 74% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)\
Příklad 58B
Zerc-butyl-(3aA,6a/ř)-5-(5-methyI-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-ů]pyrrol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 58A (0,880 g, 2,61 mmol) v ethanolu (200proof, 15 ml) se nechá reagovat s 30 mg Pd/C (10%) a triethy laminem (1,00 ml, 7,17 mmol) pod 101,3 kPa H2. Po 36 hodinovém míchání se směs filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 25% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, 1,65 mmol, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+.
Příklad 58C (3a/ř,6aR)-5-(5-methyl-3~pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol
Produkt podle příkladu 58B (0,500 g, 1,65 mmol) v CH2C12 (7 ml) při teplotě 0 °C se nechá po kapkách reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1,50 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1
-95 CZ 302038 B6
CH2C12: CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 1,48 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+.
Příklad 58D (3 aÁ, 6a/?)-5-( 5-methy 1-3 -py ridy l)oktahydropyrrol o [3,4—ójpyrrol-tri hydrochlorid
Produkt podle příkladu 58C (0,300 g, 1,48 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N io HCl v 1,4-dioxanu (1 ml), Precipitát vytvořený ihned po přidání kyseliny se izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,385 g, 1,10 mmol, 75% výtěžek). NMR (CH3OH-d4,
300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,50 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,95 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, IH), 4,49 (m, IH), 7,70 (m, IH), 8,05 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H-2HCI/; Anal. vypočteno pro C,2H17N3»3HCt-H2O: C, 43,59;
is H, 6,71; N, 12,71. Zjištěno: C, 43,93; H, 6,53; N, 12,35.
Příklad 59 (3a/?,6a/í)-5-(6—brom-5-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 24A (330 mg, 0,92 mmol) v HBr (30% v AcOH, 5 ml) se zahřívá při teplotě 110 °C po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zahušťuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:methanol:NH4OH (vodný),
94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (119 mg, 43% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (160 mg, 98% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J = 12,1, 5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,65 (s, 2H), 7,35 (d, J - 3 Hz, IH), 7,80 (d, J = 3Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+; Anal. vypočteno pro
CnHisBrClNa^H^: C, 42,99; H, 4,06; N, 10,03. Zjištěno: C, 42,74; H, 4,19; N, 9,87.
Příklad 60 (3a/Č,6a/ř)-5-(6—brom—5-methyl-3—pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ójpyrrol—dihydrochlorid
Příklad 60A (3a/ř,6a72)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—Ď]pyrrol
Produkt podle příkladu 58A (0,250 g, 0,740 mmol) v 30% HBr/octové kyseliny (20 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C v uzavřené nádobě po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, převede do děličky a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,355 mmol, 48% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)\
Příklad 60B (3afí,6a/2)-5-{6-brom-5-methyl-3“pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol—dihydrochlorid
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 58D z produktu podle příkladu 60A (0,100 g, 0,355 mmol), čímž se získá sůl (0,129 g, 3,54 mmol, 99% výtěžek). 'HNMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,38 (m, 3H),
-96CZ 302038 B6
3,46 (tn, 2H), 3,87 (d, J = 11,9, 1,0 Hz, IH), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H-2HC1)+; Anal. vypočteno pro C12H,6BrN3»2HCk0,5H2O: C, 39,58; H, 5,26; N, 11,54. Zjištěno: C, 39,87; H, 5,43; N, 11,46.
Příklad 61
5-[(15,672)-3,8-diazabicykIo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 61A l-Zerc-butyl-4-ethyl-5-{[(15)-l-fenylethyl]amino}-3,6-dihydro-l,4-(2/7)-pyridinkarboxylát
Produkt podle příkladu 33A (90,4 g, 0,333 mol) v toluenu (250 ml) se nechá reagovat s (5)-a-methylbenzylaminem (42,4 g, 0,350 mol). Směs se zahřívá pri refluxu na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce do té doby, dokud není destilát čirý (7 hodin) a izoluje se přibližně 7 ml H2O. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Příklad 61B l-/erc-buty 1 4-ethyl-(c/s)-3 {[(15)-1-feny lethy l]amino}-l ,4-piperidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 61A (62,3 g, 0,167 mol) v baňce s kruhovým dnem a 3 krky vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a přikapávačkou se nechají po kapkách při teplotě 0 °C reagovat kyselinou octovou (191 ml, 3,30 mol). Po ukončení reakce se ledová lázeň odstraní a směs se míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1000 ml) a zháší pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá produkt jako směs dvou (cis) izomerů v poměru přibližně 1:1,5 (60,0 g, 0,159 mol, 94% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+.
Příklad 61C l-terc-butyl (35,45)-4-(hydroxy methy 1—3—{[(15)-1 -feny lethy l]amino} -piperidinkarboxy lát aZerc-butyl-(3a/ř,4/ř)-4-(hydroxymethyl)H-3-{[(15)-l“fenyIethyl]amino}-l-piperidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 61B (60,0 g, 0,159 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá po kapkách do směsi tetrahydridohlinitanu lithného (7,00 g, 0,175 mol, 95%) v tetrahydrofuranu (300 ml) při teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a zháší pomalým přidáním Na2SO4-l 0 H2O (přebytek). Směs se míchá po dobu 16 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získají dva diastereomery. Rychlejší diastereoizomer je (35,45) diastereoizomer s Rf = 0,27 v 75% ethylacetát/hexany, 15,0g, 44,8 mmol, 28% výtěžek, a pomalejší diastereoizomer je (37?,47?) diastereoizomer (Rf = 0,20 v 75% ethylacetát/hexany, 22,5 g, 67,3 mmol, 42% výtěžek).MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Rychlejší diastereoizomer se podrobí rentgenostruktumí analýze. Monokrystaly vhodné pro rentgenostruktumí analýzu se vypěstují pomalým odpařováním ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm. = 334,46, C|9H3oN203, rozměry krystalu 0,40 x 0,20 x 0,05 mm, orthorhombická,
-97CZ 302038 B6
P2,2,2, (#19), a = 0,65862 (5), b = 1,26216 (2), c = 2,35983 (2) nm, V = 1,96269 (4) nm3, Z=4, Dvyp= 1,13 g/cm“3. Krystalografická data byla získána při Mo Κ a záření (λ = 0,71069). Doladění struktury bylo provedeno metodou nejmenších čtverců s plnou matricí 217 parametrů na 2349 reflexí s 1 > 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,067, Rw = 0,087.
Příklad 61D
Zerc-buty1-(35,45)-3-amino-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát io
Rychlejší di astereo i zomer podle příkladu 61C (13,3 g, 39,8 mmol) v ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (1,95 g) pod 101,3 kPa H2 při teplotě 50 °C. Po 20hodinovém míchání se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje pres Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
Příklad 61E /erc-butyl-( 15,6/?)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61D (39,8 mmol) v CH2C12 (200 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s triethy lam inem (16,7 ml, 0,120 mol), poté 2-nitrobenzensulfonylchloridem (19,5 g, 88,0 mmol). Ledová lázeň se odstraní a roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin.
Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi ethanolu a 5% vodného roztoku NaOH (2:1, 200 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem (200 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (11,0 g, 27,0 mmol, 70% výtěžek pro dva kroky).
MS (DCI/NHÚ m/z 415 (M+NH,)*.
Příklad 61F
Zerc-butyI-( 15,6Á)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61E (11,Og, 27,7 mmol) v .V,/V—dimethylformamidu (llOml) se nechá reagovat s K2CO3 (11,8 g, 85,8 mmol), poté thiofenolem (3,70 ml, 36,0 mmol) při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,50 g, 11,8 mmol, 43% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)\
Příklad 61G terc-butyl-(]5,6/?)-8-(5-kyano-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd2(dba)3 (34mg, 0,0368 mmol), ΒΓΝΑΡ (69 mg, 0,110 mmol) 3-brom-5-kyanopyridinem (0,810 g, 4,41 mmol),
Cs2CO3 (2,60 g, 8,09 mmol) a zpracovává podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,630 g, 2,01 mmol, 55% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
-98CZ 302038 B6
Příklad 61H
5-[(lS,6/ř)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 61G (0,630 g, 2,01 mmol) v CH2C12 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7 ml) podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, > 100% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
io Příklad 611
5-[(15,6/2)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 66D z produktu podle příkladu 61H (2,01 mmol) a 0,230 g kyseliny fumarové (2,01 mmol), čímž se získá sůl (0,325 g, 0,953 mmol,
47% výtěžek pro dva kroky). NMR (CFfOH—d4, 300 MHz) 8 2,06 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,92 (m, IH), 3,20 (ddd, J = 11,9, 7,5, 4,4 Hz, IH), 3,34 (d, J = 3,1 Hz, IH), 3,57 (ddd, J = 13,2, 9,2, 4,4 Hz, IH), 3,67 (dd, J= 14,5, 2,0 Hz, IH), 3,85 (dd, 7,5, 2,7 Hz, IH), 3,94 (t, J = 7,5 Hz, IH), 4,46 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, IH), 6,67 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, IH), 8,17 (d, J= 3,1 Hz, IH), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4O4)+; Anal.
vypočteno pro Ci2Hi4N4»C4H4O4O*0,6H2O: C, 56,33 H, 5,67; N, 16,42. Zjištěno: C, 56,15; H, 5,39; N, 16,14.
Příklad 62 (czs)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 62A
Zerc-butyl~(c/5>-3-(5-kyano-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát
Produkt podle příkladu 42F (0,220 g, 1,0 mmol) v (0,220 g, 1,0 mmol) v toluenu (10 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,206 g, 1,10 mmol), Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,02 mmol), BINAP (0,026 g, 0,040 mmol) a zerc-butoxidem sodným (0,170 g, 1,80 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku.Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (77 %, 0,232 g). MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+.
Příklad 62 B (c«)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 62A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá žlutý olej (0,059 g) v 39% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. lHNMR (MeOH, 300 MHz) 5 2,01-2,12 (m, IH), 2,37-2,48 (m, IH), 2,87-2,96 (m, IH), 3,15-3,35 (m, IH), 3,47 (d, J= 3,0 Hz, IH), 3,52-3,63 (m, IH), 3,68 (dd, J-2,0, 12,0 Hz, IH), 3,86 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, IH), 3,45 (t, J = 8,0 Hz, IH), 4,47 (dt, J - 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 2,0 Hz, IH), 8,18 (d, J = 3,0 Hz, IH), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro Ci2H]4N4«l,50C4H8O4*l,0H2O: C, 53,20; H, 5,46;
N, 13,79. Zjištěno: C, 53,21; H, 5,16; N, 13,38.
-99CZ 302038 B6
Příklad 63 (3éi7?,6aÁ>-5-(5-ethy l-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-6] pyrrol
Příklad 63A
ZmM>utyl-(3a/?,6a/ř)--5-(5-ethy l-3-pyridyl)hexahydropyrro!o[3,4~6]pyrrol-1 (2//)-karboxy lát io Produkt podle příkladu 56B (1,00 g, 3,17 mmol) a Pd/C (0,100 g, 10 %) v ethanolu (20 ml) se umístní pod 101,3 kPa H2. Po 5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,900 g, 2,84 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+.
Příklad 63B (3 a/?, 6a/?)-5-( 5-ethy I-3-py r i dy 1 )oktahydropyrrolo [3,4-6] pyrrol
Produkt podle příkladu 63A (0,360 g, 1,13 mmol) v CH2C12 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (3 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se další 3 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,176 g, 0,810 mmol, 72% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
Příklad 63C (3a/ř,6a/ř)-5-(5-ethyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyiTol
Roztok kyseliny fumarové (94,0 mg, 0,810 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (7 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 63B (0,176 g, 0,810 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml). Po 20hodinovém míchání se vytvořený precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,220 g, 0,643 mmol, 79% výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,65 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,34 (m, 5H), 3,49 (m, IH), 3,87 (dd, J= 11,5, 1,1 Hz, IH), 4,40 (m, IH), 6,67 (s, 2H), 7,06 (m, IH), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,87 (d, J - 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H»C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro C13Hi9N3*C4H4O4»0,5H2O: C, 59,63; H, 7,07; N, 12,27. Zjištěno: C, 59,73; H, 6,91;N, 12,16.
Příklad 64 [ 5-((3 a/?,6a/ř)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5( 1 H)-y l)-2-brom-3-pyridyl] methanol-fumarát
Příklad 64A /erc-buty l-(3 a/?,6aR)-5-[5-(hydroxymethyl)-3-pyridy l]hexahydropyrrolo[3,4—6]pyrrol_ 1 (2H)~ karboxylát
Produkt podle příkladu 56A (3,40 g, 9,23 mmol) v A,A-dimethylformamid (1,43 ml, 18,5 mmol) v THF (100 ml) se nechá reagovat s řerc-butyllithiem v pentanu (1,7M, 15,2 ml) po kapkách při teplotě -78 °C. Po přidání se směs míchá po dobu 20 minut a pak pomocí kanyly přemístí do směsi NaBH4 (1,75 g, 46,0 mmol) vCH3OH (100 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut při
- 100CZ 302038 B6 pokojové teplotě a pak se přidá ethylacetát (100 ml) a H2O (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad NaSO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Surová látka se ukáže jako nezreagovaný aldehyd, proto se směs rozpustí v CH3OH (100 ml) a NaBH, (1,75 g, 46,0 mmol). Směs se znovu míchá po dobu 2 hodin a pak zpracovává podle výše uvedeného způsobu, čímž se získá surový olej, který se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,10 g, 6,57 mmol, 71% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Příklad 64B fórc-butyl-(3a/ř,6atf}-5-[6-brom-5-(hydroxymethyiy-3-pyridyl]hexahydropyiTolo[3,4-6]pyrrol-1 -(2Z/)“karboxylát
Produkt podle příkladu 64A (1,1 lg, 3,48 mmol) v CH3CN (30 ml) se nechá po kapkách reagovat s V-bromsukcinimidem (0,606 g, 3,41 mmol) v CH3CN (10 ml) při teplotě -10 °C. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -10 °C a reakce se zháší H2O (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje CH2CI2 (10 ml). Spojené organické podíly se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,32 g, 3,31 mmol, 95% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+.
Příklad 64C [ 5-((3 a/ř, 6a/?)-hexahy dropyrro Io [3,4-6] pyrrol-5 (1 H)-y l)-2-brom-3-py ridy 1] methanol
Produkt podle příkladu 64B (0,143 g, 0,359 mmol) v CH2C12 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Roztok se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,090 g, 0,302 mmol, 84% výtěžek).
Příklad 64D [5-((3 aÁ,6aÁ)-hexahydropyrrolo[3,4-b\ pyrrol-5( 1 H)-y I)-2-brom-3-pyridy l]methanol-fumarát
Produkt podle příkladu 64C (90 mg, 0,302 mmol) v 20% CH3OH v diethyletheru (10 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny filmařové (35,0 mg, 0,302 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (91,3 mg, 0,211 mmol, 70% výtěžek). lH NMR (CH3OH-d4, 300 Hz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,32 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,84 (dd, J - 11,5, 1,2 Ηζ,ΙΗ), 4,39 (m, IH), 4,57 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,72 (d, J = 3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H*C4H4O4/; Anal. vypočteno pro ΟπΗ^ΒγΝ,Ο^Η,Ο^Η,Ο: C, 44,46; H, 5,13; N, 9,72. Zjištěno: C, 44,39; H, 4,79; N, 9,66.
Příklad 65 (3aÁ,6aA )-5-( 6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pynOl-dihydrochlorid
- 101 CZ 302038 B6
Příklad 65A
Zerc-butyl-(3a/?,6a7?)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4—&]pyrrol-1 (2H)karboxylát
Produkt podle příkladu 56B (0,550 g, 1,74 mmol) v CH3CN (10 ml) se nechá reagovat s pevným jV-bromsukcinimidem (0,330 g, 1,83 mmol). Směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, zháší vodou a extrahuje CH2C12. Organická fáze se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií, čímž se získá požadovaná slouče10 nina (0,210 g, 0,533 mmol, 31% výtěžek).MS (DC1/NH3) m/z 394 (M+H)+.
Příklad 65B (3a/?,6a/?)-5-(6—brom-5-vinyl-3-pyr idyl)oktahy dropy rrolo[3,4-ó]pyrrol
Produkt podle příkladu 65A (0,200 g, 0,507 mmol) v CH2C12 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1
CH2C12:CH3OH:NH4OH), Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,140 g, 0,476 mmol, 94% výtěžek).MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+.
Příklad 65C (3aÁ,6aÁ)-5-(6—brom-5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrTol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 65B (0,140 g, 0,476 mmol) v ethylacetátu (10 ml) se nechá reagovat s 4N HCl v 1,4-dioxanu (1 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak koncent30 ruje za sníženého tlaku. Surová látka se krystalizuje zCH3OH a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (50,0 mg, 0,130 mmol, 27% výtěžek).1 H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,07 (m, IH), 2,36 (m, IH), 3,40 (m, 7H), 3,88 (dd, J = 11,9, 1,3 Hz, IH), 5,50 (dd, J = 11,5, 1,0 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 17,3, 1,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 17,3, 11,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,77 (d, J- 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H-2HC1)+; Anal. vypočteno pro
C13HlĎN3.2HCl»H2O:C, 40,54; H, 5,23; N, 10,91. Zjištěno: C, 40,86; H, 5,17; N, 10,41.
Příklad 66 [5-(3a5,6a/?)-hcxahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-5( l//)-yl)-2-brom-3-pyridyl]acetonitril-fumarát
Příklad 66 A terc-butyl-(3a/?,6a/?)-5~(6_brom-5-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 64B (0,300 g, 0,753 mmol) a triethylamin (0,231 ml, 1,66 mmol) vCH2Cl2 (5 ml) se nechají reagovat s methansulfonylehloridem (0,0641 ml, 0,829 mmol) pri pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 20 hodin a pak zháší vodou (5 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad Na2SC>4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 0,630 mmol, 84% výtěžek).
- 102CZ 302038 B6
Příklad 66 B íÉTO-butyl-(3a/ř,6a/ř)-5-[6-brom-5-(kyanomethyl)-3-pyndyl]hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrroll(27/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 66A (0,300 g, 0,630 mmol) v A, .Y-d i methyl formám idu (5 ml) se nechá reagovat s KCŇ (61 mg, 0,945 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C a míchá po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,246 mmol, 39% výtěžek). MS (DCI/NHs) m/z 409 (M+H)\
Příklad 66C [5-((3a7ř,6a/?)-hexahydropyiTolo[3,4-6]pyrrol-5(lZ/)-yl)-2-brom-3-pyridyl]acetonitril
Produkt podle příkladu 66B (0,100 g, 0,246 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá volný amin (70 mg, 93% výtěžek).
Příklad 66D [5-((3a/ř,6a/?)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(l//)-yl)-2-brom-3-pyridyI]acetoni1rilfumarát
Produkt podle příkladu 66C (70,0 mg, 0,228 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (26,4 mg, 0,228 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (15 mg, 0,0347 mmol, 15% výtěžek).'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,34 (m, IH), 3,33 (m, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,83 (dd, J = 11,9, 1,7 Hz, IH), 3,95 (s, 2H), 4,38 (m, IH), 6,68 (s, 2H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,82 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 307 (Μ+Η-Α?4Η4θ4)+; Anal. vypočteno pro C13H15BrN4*C4H4O4*0,5H2O: C, 47,24; H, 4,66; N, 12,96. Zjištěno: C, 47,39; H, 4,37; N, 12,76.
Příklad 67 (3a/ř,6a/ř)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-fumarát
Příklad 67A
Zerc-butyl-(3aA,6aÁ>-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]hexahydropynOlo[3,4-Z»]pyrrol—1 (2//)—karboxy lát
Produkt podle příkladu 64B (0,251 g, 0,630 mmol) v Λζ/V-dimethyIformamidu (3 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovat s NaH (38 mg, 0,940 mmol). Ledová lázeň se odstraní a směs míchá po dobu 20 minut. Směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se CH3I (41,0 μί, 0,660 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs míchá po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu 0 °C a reakce zháší ve směsi ledu a vody, směs se zředí CH2Cl2 a fáze oddělí.Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát-hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,200 g, 0,485 mmol, 77% výtěžek). MS (DCl/NH3) m/z 412 (M+H)+.
- 103CZ 302038 B6
Příklad 67B (3a/?,6aÁ)5-[6-broin-5-(methoxyniethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol
Produkt podle příkladu 67A (0,200 g, 0,485 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,145 g, 0,464 mmol, 96% výtěžek).
io Příklad 67C (3a7?,6a/?)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropynOlo[3,4-ó]pyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 67B (0,145 g, 0,464 mmol) a kyselina fumarová (54 mg, 0,464 mmol) se 15 zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,155 g,
0,362 mmol, 78% výtěžek). :HNMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,26 (m, IH), 3,35 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 11,5, 1,3 Hz, IH), 4,39 (m, IH),
4,44 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro Ci3H18BrN3O»C4H4O4: C, 47,68; H, 5,18; N, 9,81.
Zjištěno: C, 47,31; H, 4,93; N, 9,56,
Příklad 68 (lS,5S)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,4-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 68A
Zerc-butyl-(lÁ,5Á)-6-{5-[(trirnethylsilyl)ethynyl]-3-pyridyl}-3,6~diazabieyklo[3,2.0]heptan3-karboxylát
Produkt podle příkladu 69A (140 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem (100 mg, 1 mmol), triethylaminem (122 mg, 1,2 mmol), PdClr^PPh^ (5,6 mg, 0,008 mmol) a Cul (7,6 mg, 0,004 mmol) v A/A-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku při teplotě 60 až 70 °C a míchá po dobu 10 hodin. Směs se zředí 10 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc:hexany, 50:50: Rf 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 80% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16-3,35 (m, 3H), 3,50 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,50 (m, JH), 6,68 (m, IH), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,67 (m, J= 1,7 Hz, IH);
MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+.
Příklad 68B terc-buty l-( 1Λ, 5 A)-6_( 5-ethyny l-3-pyridy l)-3,6-d iazab icyklo [3.2.0] heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 68A (120 mg, 0,32 mmol) se nechá reagovat s Bu4N+F“ (1M v THF, 2 ml) při pokojové teplotě v průběhu 20 minut. Těkavé látky se odstraní při sníženém tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, EtOAc:hexan, 50:50: Rf 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90mg, 94% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J= 12,5, 4,1 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,65 (s, IH), 3,85^1,05 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 6,1, 4,4 Hz, IH), 6,95 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCÍ/NH3) m/z 300 (M+H)+.
- 104CZ 302058 B6
Příklad 68C (15,5A)-6-(5-ethynyl-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 68B (90 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 69C. Produkt se čistí chromatografíí (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 99% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J= 12,6, 4,1 Hz, IH), 2,75 (dd, J = 12,5, 6,4 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,60 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,70 (s, IH), 3,96 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,70 (dd, J= 6,1, 3,3 Hz, IH), 6,94 (dd, J= 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,72 (d, J= 2,7 Hz, IH), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+.
Příklad 68D (Ϊ 5,57?)—6-(5-ethyny l-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 68C (60 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (86 mg, 92% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,16 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 3H),
3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,4, 3,3 Hz, IH), 6,70 (s,2H), 7,10 (dd, J= 2,3, 1,7 Hz, IH), 7,85 (d, J= 2,7 Hz, IH), 8,00 (d, J= 1,7Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Ct2H)3N3*l,20C4H404»0,8H20: C, 57,17; H, 5,54; N, 11,91. Zjištěno: C, 57,69; H, 5,06; N, 11,03.
Příklad 69 (15,5/č')-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 69A /erc-butyl—(17?,57?)—6—(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 71B (510 mg, 2,0 mmol) se nechá reagovat s di-Zerc-butyldikarbonátem (660 mg, 3,0 mmol) a triethy lam inem (404 mg, 4 mmol) v CH2C12 (20 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek čistí chromatografíí (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (700 mg, 98% výtěžek). lHNMR (MeOH-ďi, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,14 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85—4,05 (m, 3H), 4,74 (dd, J= 5,4, 3,7 Hz, IH), 7,07 (t, J= 2,0 Hz, IH), 7,68 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+2+H)\ 354 (M+H)+.
Příklad 69B
Zerc-butyl-( 17?,57?)—6—(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 69A (600 mg, 17 mmol) se nechá reagovat s tributylvinyl stannanem (1,1 g, 3,4 mmol) a Pd(PPh3)4 (79 mg, 0,068 mmol) v toluenu (20 ml) a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se Čistí chromatografíí (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,45), čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, 55% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85-1,05 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 5,8, 4,1 Hz, IH), 5,42 (d, J= 10,8 Hz, IH), 5,90
- 105 CZ 302038 B6 (d, J= 17,6 Hz. IH), 6,70 (dd, J - 17,7, 10,9 Hz, IH), 6,95 (t, J- 2,0 Hz, IH), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)+.
Příklad 69C (15,5/?)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 69B (140 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou 10 (2 ml) v CH2C12 (2 ml) při pokojové teplotě. Po hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 86% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz,
IH), 2,75 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J= 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,95 (t,J- 8,1 Hz, IH), 4,70 (m, IH), 5,40 (d, J= 11,5 Hz, IH), 5,90 (d, J= 17,6 Hz), 6,70 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H);.
Příklad 69D (15,5/?)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 69C (80 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (62 mg,
50%výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 5,40 (d, J = 10,8 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,6 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,76 (dd, J = 17,9, 11,2 Hz, IH), 7,10 (t, J = 2,4 Hz, IH), 7,75 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Cl0Hi2BrN3*l,60C4H4O4»l,3H2O: C, 42,52; H, 4,57;
Zjištěno: C, 42,16; H, 4,60.
Příklad 70
5-[(15,5/ř)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-ťumarát
Příklad 70A benzyl-(lÁ,5/?)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (930 mg, 4 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf0,2), Čímž se získá požadovaná sloučenina (810mg, 61%výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4,
300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,4 Hz, IH),
3,96—4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,15 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Příklad 70B terc-butyl-( 1 /?,5/?)-6-<5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
- 106CZ 302038 B6
Roztok produktu podle příkladu 70A (800 mg, 2,40 mmol) v ethanolu (40 ml) se smíchá s 10% palladiem na aktivním uhlí (400 mg) a suspenze se míchá pod atm, H2 (101,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se nechá reagovat s di-fórc-butyl-dikarbonátem (660 mg, 3 mmol) a míchá po dalších 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,6), čímž se získá požadovaná sloučenina (300 mg, 41% výtěžek). ‘HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,20 (dd, J= 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,68 (m, IH), 3,85^,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, IH), 7,15 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,15 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
io
Příklad 70C
5-[(15,5/2)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 70B (300 mg, 1,0 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografíi (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 55% výtěžek). lHNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,58 (dd, J= 12,9, 3,0 Hz, IH), 2,76 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,8 Hz, IH), 4,00 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,75 (dd, J = 5,7, 3,4 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, IH), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)\ [a]D 20: 20,6° (c, 0,335, MeOH).
Příklad 70D
5-[( 15,5/2)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fiimarát
Produkt podle příkladu 70C (100 mg, 0,50 mmol) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle 30 způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (140 mg,
90% výtěžek). *HNMR (MeOH-d,, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,50 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,10 (t, J = 8,1 Hz, IH), 5,00 (dd, J - 6,5, 3,8 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 7,36 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 8,10 (d, J = 3,0 Hz, IH), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CnHi2N4»2,00C4H4O4»l,20H2O: C,50,27;
Η, 4,97. Zjištěno: C, 49,83; Η, 4,30.
Příklad 71 (15,5/2)-6-(5-brom-3-pyridyI)-3,6-dÍazabicyklo[3.2,0]heptan
Příklad 71A benzyl-( 1/2,5/2)-6-( 5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3“karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (920 mg, 4 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,03 g, 66% výtěžek). ‘HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ
3,20 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,7 Hz, IH), 3,92-4,10 (m,
3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 7,05 (t, J = 2,1 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,90 (d, J = 1,3 Hz, IH); MS (DCl/NH3) m/z 390 (M+2+H)\ 388 (M+H)+.
- 107 CZ 302038 B6
Příklad 71Β (15',5A)-6-(5-brom-3-pyrÍdyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 71A (1,00 g, 2,58 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH: NH3, H2O, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,58 g, 89% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, IH), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, H), 3,75 (m, 2H), 4,09 (m, IH), 4,68 (dd, J= 6,1, 3,4 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, J= 2,4 Hz, IH), 8,04 io (d, J = 2,0 Hz, IH); MS (DCl/NH3) m/z 256 (M+2+H/, 254 (M+H)+.
Příklad 71C (15,5/?)-6-(5-brom-3-py ridy 1)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 71B (75 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg, 78% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J= 12,7, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,70-3,82 (m, 3H), 4,05 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, IH),
6,70 (s, IH), 7,22 (m, IH), 7,84 (s, IH), 8,04 (s, IH); MMS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H/, 254 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C|0Hi2BrN3*2,45C4H4O4·! ,00H2O: C, 42,46; H, 4,35; N, 7,50. Zjištěno: C, 42,16; H, 4,30; N, 7,74.
Příklad 72 (15,57?)-6—(6-brom-5-vinyl-3-pyridyI)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 72A terc-butyl-(l^,5/?)“6-(6_brom-5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 69B (130 mg, 0,43 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě -20 °C se nechá reagovat s A-bromsukcinimidem (73 mg, 0,41 mmol) v acetonitrilu předem ochlazeném na teplotu -10 až -20 °C. Reakční směs se zháší vodou (5 ml) a zředí ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2x10 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromato40 grafií (SiO2, EtOAc: hexan, 30:70: Rf 0,60), čímž se získá požadovaná sloučenina (100 mg, 61% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85^1,05 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,42 (d, J= 10,8 Hz, IH), 5,90 (d, J= 17,6 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 17,7, 10,9 Hz, IH), 7,05 (d, J= 3,1 Hz, IH), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+2+H)\ 380 (M+H)+.
Příklad 72B (1 5,5/?)-6-(6-brom-5-v iny 1-3-py ridy l)-3,6-díazabicy klo[3.2.0] heptan
Produkt podle příkladu 72A (100 mg, 0,26 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 69C. Surová látka se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 96% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J= 12,6, 4,1 Hz, IH), 2,75 (dd, J= 12,5, 6,4 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,70 (dd,
- 108 CZ 302038 B6
J = 6,1, 3,3 Hz, IH), 5,45 (d, J = 11,9 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,3 Hz), 6,95 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, IH), 7,00 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,46 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)\ 280 (M+H)\
Příklad 72C (1S,5/ř)-6-(6-brom-5-viny 1—3—py ridy 1)—3,6-diazabicyklo[3.2.0 Jheptan-fumarát
Produkt podle příkladu 72B (70 mg, 0,25 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg, 87% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,16 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 2H),
3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 5,50 (d, J= 11,9 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,6 Hz, lH),6,70(s, IH), 6,96 (dd, J = 17,9, 10,9 Hz, IH), 7,10 (t, J= 2,4 Hz, IH), 7,15 (d, J= 3,1 Hz, IH), 7,60 (d, J= 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)+, 282 (M+H)\ Anal. vypočteno pro C,oHi2BrN3*l,OOC4H404: C, 48,50; H, 4,58. Zjištěno: C, 48,15;H, 4,14.
Příklad 73 (3a/?,6a/?)-l—(6—chlor-3-py ridy! )oktahydropy rrolo [3,4-Z? jpyrrol-fumarát
Příklad 73A
Zerc-butyl-(3aA,6a/?)-l-[(lR)-l-fenylethyl]hexahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol-5(17/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14D (3,53 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) ve vodě (10 ml) se nechá reagovat s di-terc-dikarbonátem (3,60 g, 16,3 mmol). Směs se míchá po dobu 15 minut a pak zředí diethyletherem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (10 ml), suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,70 g, 14,9 mmol, 91% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
Příklad 73B terc-buty l-(3a/í,6a/ř)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 73A (4,70 g, 14,9 mmol) a 20% Pd(OH)2/C (wet, 1,01 g) vCH3OH (50 ml) se míchá při teplotě 50 °C pod atm. 413,7 kPa H2 Po skončení absorpce H2 se reakční směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2,9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,19 g, 10,3 mmol, 69% výtěžek). MS (DCÍ/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 73C /crc-butyl-(3a/ř,6a/ř)-l-(t-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(17/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 73B (0,510 g, 2,40 mmol) Pd2(dba)3 (22 mg, 0,0240 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brom-5-ch1orpyridin (0,510 g, 2,60 mmol) a terc-butoxid sodný (0,460 g, 4,80 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,450 g, 1,39 mmol, 58% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+.
- 109CZ 302038 B6
Příklad 73D (3a/?,6aÁ)-l-(6—chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6Jpyrrol
Produkt podle příkladu 73C (0,450 g, 1,39 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podte způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 1,34 mmol, 96% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+.
Příklad 73 E (3 a/?, 6a/ř)-1-(6-ch lor-3-pyridy 1 )oktahydropy rrolo [3,4-6] py rro 1-fumarát
Produkt podle příkladu 73D (0,300 g, 1,34 mmol) a kyselina fumarová (0,516 g, 1,34 mmol) se 15 zpracovávají podle způsobu z příkladu 64D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g,
1,12 mmoí, 83% výtěžek). !HNMK (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,00 (m, ÍH), 2,30 (m, ÍH), 3,30 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,66 (m, IH), 4,38 (m, IH), 6,68 (s, 2H), 7,13 (dd, J - 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, J - 8,5 Hz, IH), 7,73 (d, J= 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro ChH,4C1N3«C4H4O4: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,84;
H, 5,43; N, 12,22.
Příklad 74 bis(4—methy lbenzensulfonát-5-[(l/ř, 55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu
Příklad 74A benzyl-(lS,55)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (830 mg, 3,58 mmol) v toluenu (20 ml) se nechá reagovat s Pd2(dba)3 (71,0 mg, 0,072 mmol), BINAP (134 mg, 0,214 mmol), Cs2CO3 (2,32 g, 7,16 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridinem (0,98 g, 5,37 mmol). Směs se zahřívá při teplotě I00°C pod atmosférou dusíku po dobu 10 hodin a pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem (100 ml). Hnědý roztok se promyje vodou (2x10 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (770 mg, 64% výtěžek). *H NMR (MeOH-čL,, 300 MHz) δ 3,2 (dd, J= 12,9, 4 Hz, IH), 3,30-3,4 (m, 2H), 3,6 (dd, J = 8,2, 3 Hz, IH), 3,96-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz,
IH), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,15 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Příklad 74B
5-[( 1 /?,5S)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-6-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 74A (600 mg, 1,8 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) pri teplotě 65 až 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se alkalizuje na pH= 10 pomocí 10% roztoku NaOH a míchá pri pokojové teplotě po dobu 10 minut. Směs se extrahuje s CHC13 (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2x10 ml) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (290 mg, 80% výtěžek). Ή NMR (MeOH-d,, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J - 12,9, 3,0 Hz,
IH), 2,74 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,8 Hz, IH), 4,00
- 110 CZ 302038 B6 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,75 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, IH), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)\ a[D1 20: -20,0° (c, 0,520, MeOH).
Příklad 74C bis(4-methylbenzensulfonát) 5—[(17?,55)- 3,6-diazabicyklo[3.2.03hept-6-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 74B (250 mg, 1,25 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4—methylbenzensulfonové kyseliny (450 mg, 2,5 mmol) ve směsi 2-propanolu (10 ml) a ethylacetátu (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku pri teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (565 mg, 83% výtěžek). lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,20 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,72 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,85 (d, J - 12,9 Hz, IH), 3,90 (dd, J = 8,5, 3,4 Hz, IH), 4,16 (t, J = 8,2 Hz, IH), 5,10 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,74 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, IH), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,44 (d, J = 1,4 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CnH12N4»2,OOTsOH: C, 55,13; H,5,18; N, 10,29. Zjištěno: C, 54,90; H, 5,12; N, 9,96.
Příklad 74D (D)-tartarát 5~[(17?,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu
Produkt podle příkladu 74B (100 mg, 0,5 mmol) v methanolu (5 ml) se nechá reagovat s (D)-vÍnnou kyselinou (75 mg, 0,5 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku pri teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (137 mg, 78% výtěžek). Teplota tání 205 až 210 °C; *H NMR (DMSO-cU, 300 MHz) δ 2,74 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,86 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,20 (m, IH), 3,30 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,45 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,7 Hz, IH), 3,96 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,80 (dd, J= 6,4, 3,7 Hz, IH), 7,34 (dd, J= 2,8, 2,0 Hz, IH), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,24 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CiiHi2N4«0,5C4H6O6»l,00H2O: C, 53,24; H, 5,84; N, 19,10. Zjištěno: C, 53,76; H, 5,80; N, 17,81.
Příklad 75 (3a7?,6a7?)-l-(3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4—Z>] pyrr o 1-fumarát
Příklad 75A terc-buty l-(3a7?,6a/?)-l-(3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-5(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 73B (0,500 g, 2,36 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,0236 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brompyrÍdin (0,250 ml, 2,59 mmol) a terc-butoxid sodný (0,45 g, 4,70 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g, 1,31 mmol, 56% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 75B (3a7?,6a7?)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol
-111 CZ 302038 B6
Produkt podle příkladu 75A (0,380 g, 1,31 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,240 g, 1,28 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)\
Příklad 75C (3a/ř,6a/?)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—ůjpyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 75B (0,240 g, 1,28 mmol) a kyselina fumarová (0,147 g, 1,28 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,130 g, 0,385 mmol, 30% výtěžek). 'HNMR (CH3OH-d4, 300 ΜΗζ)δ 2,01 (m, IH), 2,32 (m, IH), 3,30 (m, 4H). 3,50 (dt, J = 12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,71 (dt, J = 9,5, 7,1 Hz, IH), 4,40 (m, IH), 6,68 (s, 2H),
7,12 (ddd, J= 8,5, 2,7, 1,0 Hz, IH), 7,29 (ddd, J- 8,5, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,94 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H-C4O4O4)+; Anal. vypočteno pro Ci1H15N3»C4H4O4«0,5CH3OH»H2O: C, 56,44; H, 6,57; N, 12,74. Zjištěno:C, 56,71; H, 6,42; N, 12,46.
Příklad 76
2-brom-5-[(l/ř, 55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 76A benzyH IS,55)-6-( 5-kyano-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (0,800 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,690 g, 3,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,064 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a Cs2SO3 (0,221 g, 6,80 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje(47 %, 0,530 g). MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Příklad 76B
Zerc-butyl-(15',55)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 76A (0,312 g) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,100 g) a směs se míchá při pokojové teplotě pod 101,3 kPa H2 po dobu 1 hodiny. Reakce se filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a nechá reagovat s di-terc-butyl-dikarbonátem (0,387 g, 1,80 mmol) a triethy lam inem (0,152 g, 1,50 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc a koncentruje za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého olej (59 %, 0,265 g), MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
Příklad 76C /erc-butyl-( 151,55)-6-( 6-brom-5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2,0]heptan-3“karboxylát
Produkt podle příkladu 76B (0,263 g, 0,90 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se nechá reagovat 55 s V-bromsukcinimidem (0,149 g, 0,80 mmol) při teplotě -20 °C. Po 10 minutovém míchání se
-112CZ 302038 B6 reakční směs zháší vodou (5,0 ml) a extrahuje methy lenchloridem (100 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (29 %, 0,098 g). MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+.
Příklad 76D
2-brom-5-[( 1/ř, 55)-3,6—diazab icyklo [3.2.0]hept-6—y 1] n i kotinonitri 1-fumarát
Produkt podle příkladu 76C (0,098 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5,0 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10% methanol/CH2Cl2/1%NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,051 g) v 61% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 3,17-3,28 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, IH), 3,68-3,72 (m, 2H), 4,08 (t, J - 9,0 Hz, IH), 4,93-4,98 (m, IH), 7,40 (d, J - 3,0 Hz, IH), 7,90 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro Ci9H|9N4OgBr: C, 44,63; H, 3,75; N, 10,96. Zjištěno: C, 44,26; H, 3,91; N, 10,68.
Příklad 77 (3a5',6aS)-l—(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-fumarát
Příklad 77A
Zerc-butyl-(3a5,6a5)-l-[( 17?)-l -feny lethy l]hexahy dropyrro lo[3,4—6] pyrrol-5 (l//)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 15A (4,33 g, 20,0 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a vodě (15 ml) se nechá reagovat s di-/erc-butyl—dikarbonátem (4,15 g, 19,0 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a pak zředí diethyletherem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (20 ml). Spojené vodné vrstvy se znovu extrahují diethyletherem (30 ml) a spojené diethyletherové fáze se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,90 g, 15,5 mmol, 77 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
Příklad 77B terc-butyl-(3 aSjóaST-hexahydropyrrolo [3,4—6] pyrrol-5 (17/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 77A (4,90 g, 15,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 73B, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,24 g, 15,3 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213(M+H)+.
Příklad 77C
Zero-butyl-(3a5',6a5)-l-(6-chlor-3-py ridy l)hexahyd ropy rrolo[3,4-6] pyrrol-5 (17/)-kar boxy lát
Produkt podle příkladu 77B (0,520 g, 2,45 mmol), Pd2(dba)3 (22,4 mg, 0,0245 mmol), BINAP (46,0 mg, 0,0735 mmol), 5-brom-2-chlorpyridin (0,520 g, 2,69 mmol) a Zerc-butoxid sodný
- 113 CZ 302038 B6 (0,470 g, 4,90 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 1,20 mmol, 49 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+.
Příklad 77D (3ax9,6aiS)-I-( l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol
Produkt podle příkladu 77C (0,390 g, 1,20 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle io způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,260 g, 1,16 mmol, 97 % výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku.
Příklad 77E (3aS,6a5)~l-(6-chIor-3-pyridyl)oktahydropynOlo|3,4-6JpyrroÍ-tumarát
Produkt podle příkladu 77D (0,260 g, 1,16 mmol) a kyselina fumarová (0,135 g, 1,16 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,310 g,
0,912 mmol, 79% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 500 MHz) δ 2,00 (m, lH),2,30(m, IH), 3,32 (m, 4H), 3,50 (dt, J = 12,5, 5,9 Hz, 2H), 3,67 (dt, J = 9,7, 6,3 Hz, IH), 4,39 (m, IH), 6,67 (s, 2H),
7,12 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, IH), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro CnHuCI^K^H^: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,86; H, 5,31; N, 12,30.
Příklad 78 (3a5,6aS)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-dÍhydrochlorÍd
Příklad 78A /erc-butyl-(3a5,6aS)-l-(3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4- ójpyrro 1-5(1//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 77B (0,560 g, 2,64 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,0262 mmol), BINAP (49 mg, 0,0787 mmol), 3-brompyridin (0,28 ml, 2,90 mmol) a Zerc-butoxid sodný (0,510 g, 5,30 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,600 g, 2,07 mmol, 79 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 78B (3a5,6aS)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol
Produkt podle příkladu 78A (0,600 g, 2,07 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 2,06 mmol, 99 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+.
Příklad 78C (3a5,6axS)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo|3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid
-114CZ 302038 B6
Produkt podle příkladu 78B (0,390 g, 2,06 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,362 g, 1,36 mmol, 66 % výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,11 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (dt, J = 12,9, 6,1 Hz, IH), 3,77 (dt, J = 10,2, 7,4 Hz, IH), 4,60 (m, IH), 7,84 (m, 2H), 8,12 (d, J = 5,1 Hz, IH), 8,17 (d, J= 2,4 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H-2HCl)+; Anal. vypočteno pro CuH,5N3«2HCI»0,25H2O: C, 49,54; H, 6,61; N, 15,76. Zjištěno: C, 49,46; H, 6,65; N, 15,76.
Příklad 79
5-[(l/?,5/?)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fiimarát
Příklad 79A tórc-butyl-(lS,55)-3-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5—brom—3—kyanopyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan: EtOAc, 50:50, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 40% výtěžek). ’H NMR (MeOH—d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,00 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, IH), 3,10 (dd, J = 10,5, 6,8 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,85 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,97 (d, J = 12,2 Hz, m, IH), 4,10 (m, IH), 7,55 (m, IH), 8,20 (d, J = 1,7 Hz, IH), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
Příklad 79B
5-[(l/?,5/ř)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 79A (120 mg, 0,40 mmol) v CH2C12 (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se pak extrahuje s CHC13 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (84 mg, 67% výtěžek). ]H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,14 (dd, J = 10,6, 6,2 Hz, IH), 3,24 (dd, J = 12,8, 5,0 Hz, IH), 3,55 (m, IH), 3,75 (dd, J= 11,0, 5,0 Hz, IH), 3,96 (d, J= 10,6Hz, IH), 4,18 (d, J = 12,2 Hz, IH), 4,28 (dd, J = 10,9, 8,4 Hz, IH), 6,40 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 2,9, 1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, IH), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CllH,2N4H«l,0C4H4O4*0,5H2O: C, 55,38; H, 5,27; N, 17,22. Zjištěno: C, 55,00; H, 5,27; N, 17,00.
Příklad 80 (l/č,5/ř)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 80A terc-butyl-(lS,5/0-3,6-diazabicyk1o[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (2,32 g, 10 mol) se nechá reagovat s di-řerc-butyl-dikarbonátem podle způsobu z příkladu 381, pak hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí podle způsobu z příkladu 38J, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,52 g, 76% výtěžek). *H NMR
- 115 CZ 302038 B6 (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, IH), 2,64 (dd, J = 12,2, 5,7 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,05 (d, J= 12,2 Hz, IH), 3,24 (d, J= 12,5 Hz, IH), 3,46 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,64 (dd, .1 = 6,1 3,8 Hz, IH). MS(DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4)+, 199(M+H)+.
Příklad 80B /erc-butyl-( 15,57?)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát io Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-3-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan: EtOAc, 50:50, Rf0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 25% výtěžek). *H NMR (MeOH—d4, 300 MHz) δ 1.48 (s. 9H). 2.90 (dd. J = 10.6. 4,1 Hz, IH), 3,00 (dd, J = 10,2, 6,4 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,77 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,92 (m, IH), 4,08 (m, IH), 7,26 (d, J = 1,7 Hz,
2H), 7,85 (t, J = 1,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 329 (Μ+2+ΝΗ4Λ 327 (M+NH4/.
Příklad 80C (17ř,5/í)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 80B (80 mg, 0,26 mmol) v CH2C12 (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se extrahuje CHC13 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (26,0 mg, 31 % výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,05 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, IH), 3,15 (dd, J = 12,6, 5,1 Hz, IH), 3,50 (m, IH), 3,75 (dd, J = 11,2, 3,1 Hz, IH), 3,90 (d, J = 10,5 Hz, IH), 4,10 (d, J = 12,2 Hz, IH), 4,25 (dd, J = 11,2, 8,8 Hz, IH), 5,05 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, IH),
6,68 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz., IH), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH);
MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)\ 227 (M+NH,)1. Anal. vypočteno pro
C!0H12CIN3*l,lC4H6O6»0,30H2O: C, 50,46; H, 12,26; N, 19,10. Zjištěno: C, 50,25; H, 4,65; N, 11,73.
Příklad 81
5-((3a72,6a7?)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l(27/)-yl)nikotinonitril
Příklad 81A rerc-butyl-(3a/?,6a7?)-l“{5-kyano-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4—6]pyrrol-5(17/)~karboxylát
Produkt podle příkladu 73B (0,570 g, 2,69 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,0269 mmol), ΒΓΝΑΡ (50 mg, 0,0810 mmol), 3-brom-5-kyanopyridin (0,540 g, 2,95 mmol) a /erc-butoxid sodný (0,520 g, 5,40 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,400 g, 1,27 mmol, 47 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
Příklad 81B
5-((3a/?,6a/ř)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pynOl~l(2//)-yl)nikotinonitril
- 116CZ 302038 B6
Produkt podle příkladu 81A (0,400 g, 1,27 mmol) a trifluoroctová kyseliny se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg, 0,450 mmol, 35% výtěžek), která se použije přímo v následující reakci.
Příklad 81C
5-((3a/2,6a/í)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2ZO-yl)nikotinonitril-íumarát
Produkt podle příkladu 81B (97 mg, 0,450 mmol) a kyselina fumarová (53 mg, 0,450 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,301 mmol, 67 % výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,40 (m, 4H), 3,55 (dt, J = 12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 9,8, 7,1 Hz, IH), 4,47 (ddd, J = 7,8, 7,2, 2,4 Hz, IH), 6,66 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, IH), 8,20 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro C)2Hi4N4*l,3C4H4O4; C, 56,57; H, 5,30; N, 15,34. Zjištěno; C, 56,63; H, 5,32; N, 14,99.
Příklad 82 (3a5,6a5)-l-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-á]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 82A fórc-butyl-(3aS,6aS)-l-[5“{benzyloxy)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5(l//)karboxylát
Produkt podle příkladu 77B (1,05 g, 4,95 mmol), Pd2(dba)3 (45 mg, 0,0495 mmol), ΒΓΝΑΡ (92 mg, 0,148 mmol), 3-benzyloxy-5-brompyridin (1,44 g, 5,40 mmol) a fórc-butoxid sodný (0,950 g, 9,89 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,27 g, 3,21 mmol, 65 % výtěžek).
Příklad 82B
Zé’rc-butyl-{3aó',6a5)-l-(5-hydroxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l//)karboxylát
Produkt podle příkladu 82A (1,27 g, 3,21 mmol) v methanolu (25 ml) se nechá reagovat s formiátem amonným (2,00 g, 30,2 mmol) a 10% Pd/C (0,27 g, wet). Směs se zahřívá při refluxu a míchá po dobu 20 hodin, pak se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surová požadovaná sloučenina, které se použije přímo v následující reakci bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Příklad 82C (3aS,6aS)-1 -(5--hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo [3,4-6] pyrrol
Produkt podle příkladu 82B (3,21 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,250 g, 1,22 mmol, 38% výtěžek pro dva kroky). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+.
-117CZ 302038 B6
Příklad 82D (3 a5,6a5)-1 -(5-hydroxy-3-pyridy l)oktahy dropy rrolo[3,4-ólpyrrol—dihydroch lorid
Produkt podle příkladu 82C (0,250 g, 1,22 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 59D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,320g, 0,793 mmol, 65% výtěžek), 'HNMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,08 (m, IH), 2,33 (m, IH), 3,40 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,62 (m, IH), 3,72 (dt, J = 9,5, 6,8 Hz, IH), 4,55 (ddd, J = 7,8, 6,8, 2,4 Hz, 1), 7,04 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, IH), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H-2HC1)+; Anal. io vypočteno pro C„Ht5N3O*2,5HCl»2NH4Cl: C, 32,75; H, 6,37; N, 17,36. Zjištěno: C, 33,11;
H, 6,71; N, 17,77.
Příklad 83
5-((3a5,6a5)-hexahydropyrrolo|3,4_&JpyrroI-1 (2//)-y í jnikotinonitrií-fumarát
Příklad 83 A /erc-buty l-(3a5,6aS)-1 -(5-kyano-3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5( 177)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 77B (1,15 g, 5,42 mmol), Pd2(dba)3 (55mg, 0,0596 mmol), ΒΓΝΑΡ (101 mg, 0,160 mmol), 3-brom-5-kyanopyridin (1,09 g, 5,96 mmol) a Zerc-butoxid sodný (1,04 g, 10,8 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,35 g, 4,29 mmol, 79% výtěžek).
Příklad 83 B
5-((3a5,6a5)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrcol-l(277)-nikotinonitril
Produkt podle příkladu 83A (1,35 g, 4,29 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (> 100 %), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Příklad 83C
5-((3a5,6a5)-hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-l-(2//)-yl)nikotinonitril-fumarát
Surový produkt podle příkladu 83B (přibližně 4,29 mmol) a kyselina fumarová (0,501 g, 4,29 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,510 g, 1,54 mmol, 36% výtěžek pro dva kroky). !H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,03 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,26 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,42 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, IH), 3,46 (m, 2H),
3,52 (dd, J = 12,5, 5,7 Hz, IH), 3,70 (dt, J = 9,9, 6,8 Hz, IH), 4,46 (m, IH), 6,67 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, IH), 8,21 (d, J = 3,1 Hz, IH), 8,23 (d, J - 1,7 Hz, IH); MS (DCf/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro Cl2H14N4«C4H4G4: C, 58,17; H, 5,49; N, 16,96. Zjištěno: C, 58,17; H, 5,73; N, 17,32.
Příklad 84 (1 /?,5S)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
-118CZ 302038 Β6
Příklad 84A /erc-buty 1-( 15,55)-6-( 5-[(trimethylsilyl)ethyny l]-3-pyridyl }-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan3-karboxylát
Produkt podle příkladu 96A (120 mg, 0,34 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem podle způsobu z příkladu 68A. Požadovaná sloučenina se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90 mg, 71% výtěžek). lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,6, 3,6 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 6,68 (m, IH), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,67 (m, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+.
Příklad 84B (17?,55)-6-(5-ethynyl-3-pyridyí)-3,6-diazabicykIo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 84A (90 mg, 0,24 mmol) se nechá reagovat s roztokem Bu4N'F (1M v THF, 2 ml) při pokojové teplotě. Po 20 minutovém míchání se směs zředí ethylacetátem (50 ml), promyje vodou (2x5 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2,5 ml) v CH2C12 (2,5 ml) při pokojové teplotě. Po 1 hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 94% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) 8 2,75 (dd, J - 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,90 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, IH), 3,10 (m, IH), 3,30 (d, J = 12,6 Hz, IH), 3,40 (d, J = 12,9 Hz, IH), 3,70 (dd, J = 7,8, 3,3 Hz, IH), 3,76 (s, IH), 3,96 (t, J - 7,8 Hz, IH), 4,70 (dd, J = 6,1, 3,3 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,77 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DC1/NH3) m/z 200 (M+H)+.
Příklad 84C (1 A,55)-6-{5-ethyny 1-3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptanfumarát
Produkt podle příkladu 84B (45 mg, 0,226 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (51,0 mg, 73% výtěžek), 'H NMR (MeOH-cU 300 MHz) δ 3,16 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 3,95 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, J - 2,4, 2,0 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,96 (d, J= 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)\ Anal. vypočteno pro Cl2Hi3N3«l,2C4H6O6»l,00H2O: C, 56,59; H, 5,60; N, 11,78. Zjištěno: C, 56,92; H, 4,98; N, 11,18.
Příklad 85 (1Λ, 55)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptanfumarát
Příklad 85A benzyl-( 15,55)-5,6-(5,6--dÍchlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (451 mg, 1,94 mmol) se kopuluje s 2,3-dichIor-5-jodpyridinem (805 mg, 2,94 mmol; US patent 7 733 912) pomocí tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (Pd2(dba)3,
-119CZ 302038 B6 mg, 0,039 mmol; Alfa Aesar), 2,2 -bis(difenyl fosfino)-l,r-bi nafty lu (ΒΓΝΑΡ, 82 mg, 0,13 mmol; Strem) a /erc-butoxidu sodného (360 mg, 3,75 mmol; Aldrich) podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (184 mg, 25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 378, 380 (M+H)+.
Příklad 85B (l/ř,55)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 85A (184 mg, 0,49 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se zahřívá pri teplotě 65 °C po dobu 3 hodin, nechá vychladnout na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek čistí chromatografíi na silikagelu (10 až 50% A-CH2C12, A=CH2Cl2-MeOH-NH4OH, 75:22,5:2,5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (112 mg, 94% výtěžek).
MS (DCI/NH3) m/z 244,246 (M+H)+.
Příklad 85C (1/2,55)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fiimarát
Produkt podle příkladu 85B (110 mg, 0,45 mmol) v ethanolu se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (52 mg, 0,45 mmol, Aldrich) v ethanolu a míchá po dobu 2 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (105 mg, 65% výtěžek). lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,12 (dd, J = 13,4 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,44 (ddd, J = 14, 7,3 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 12,12 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 8,3 Hz, IH), 4,04 (dd, J = 8,8 Hz, IH), 4,92 (dd, J= 6,3 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,20 (d, J = 3 Hz, IH), 7,62 (d, J = 3 Hz, IH); MS(DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)*; Anal. vypočteno pro C,0H1iCl2N3«C4H4O4: C, 46,68; Η, 4,20; N, 11,67. Zjištěno:C, 46,61; H, 4,19; N, 11,59.
Příklad 86 (l/ř,55)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-inethylbenzensulfonát
Příklad 86A benzy l-( 15,55)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (940 mg, 4,05 mmol) a 3-brom-5-methoxypyridin (1,13 g, 6,07 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO2, ethylacetát: hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,50 g, 37% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+.
Příklad 86B (l/ř,55)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 86A (300 mg, 0,88 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se zahřívá pri teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 83% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)\
- 120CZ 302038 Β6
Příklad 86C (1/ř, 55)-6-( 5-methoxy-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzensulfonát
Produkt podle příkladu 86B (150 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (153 mg, 0,84 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá pri pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (182mg, 67% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, J= 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,72 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,16 (t, J = 8,2 Hz, IH), 4,90 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 6,54 (t, J = 2,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,69 (d, J= 6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CuH15N3O»C7H8O3S: C, 57,28; H, 6,14; N, 11,13. Zjištěno: C, 57,16; H,6,15;N, 11,0.
Příklad 87 (17?,55)-6-(5-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzensulfonát
Příklad 87A benzy l-{ 15,55)—6-(6—chÍor-5-methyl-3-pyridyl)—3,6—diazabícyklo[3,2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (1,30 g, 5,60 mmol) a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridÍn (1,73 g, 8,39 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografíí (SiO2, ethylacetát: hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,22 g, 11% výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 358, 360 (M+H)+.
Příklad 87B (l/?,55H>-(6-chlor-5-inethyl-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 87A (220 mg, 0,61 mmol) v trifluoroctové kyselině (6 ml) se zahřívá pri teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a čistí chromatografíí na silikagelu (CHaC^MeOHiNPUOH, 90:10:1), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (100 mg, 80% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)\
Příklad 87C (l/?,55)—6—(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan—l—methylbenzensulfonát
Produkt podle příkladu 87B (100 mg, 0,47 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (85 mg, 0,48 mmol) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4, 20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku pri teplotě 40 až 50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 72% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,41 (m, 2H), 3,72 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, 2H), 3,76 (d, 3,7 Hz, IH), 3,98 (t, J = 8,2 Hz, IH), 4,87 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,68
-121 CZ 302038 B6 (d,J= 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)\ Anal. vypočteno pro CnHuNaCNCyHsOíS: C, 54,61; H, 5,60; N, 10,61. Zjištěno: C, 54,47; H, 5,51;N, 10,46.
Příklad 88 (15,6/0-8-( 5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Příklad 88A terc-butyl-(15,6/?)-8-<5“methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd2(dba)3 (34 mg, 15 0,0368 mmol), BINAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-brom-5-methoxypyridinem (1,03 g, 5,50 mmol) a Cs2CO3 (3,60 g, 11,0 mmol) podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,548 mg, 1,72 mmol, 47% výtěžek).
Příklad 88B (15,6/ž)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 88A (0,540 g, 1,70 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle 25 způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,340 g, 1,55 mmol, 91% výtěžek).
Příklad 88C (15,6/?)-8—(5-methoxy-3-pyridyl)—3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 88B (1,55 g, 0,710 mmol) a kyseliny fumarové (83 mg, 0,710 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (116 mg,
0,346 mmol, 49% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,31 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J = 12,6, 8,2, 4,5 Hz, IH), 3,34 (m, 2H), 3,56 (m, IH), 3,64 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, IH), 3,79 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 3,86 (m, IH), 4,36 (dt, J = 8,1, 2,7 Hz, IH), 6,62 (dd, J= 2,2, 2,2 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,72 (d, J= 2,2 Hz, IH); MS(DCI/NH3) m/z 220 (M+HT4H4O4)'; Anal. vypočteno pro CI2H17N3»C4H4O4»0,5H2O:
C, 55,81; H, 6,44; N, 12,20. Zjištěno: C, 55,69; H, 6,10; N, 11,95.
Příklad 89 (15,6/ř)-8-(6-chlor-5-methyI-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Příklad 89A terc-butyl-(15,6/ř)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (0,35 g, 1,65 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol, 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (0,372 g, 1,82 mmol) a Cs2CO3
-122CZ 302038 B6 (0,860 g, 2,64 mmol), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (141 mg, 0,418 mmol, 25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
Příklad 89B (15,6/?)-8-(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 89A (0,140 g, 0,418 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (85 mg, 0,359 mmol, 86% výtěžek).
Příklad 89C (15,67?)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 89B (0,850 g, 0,359 mmol) a kyselina fumarová (42 mg, 0,359 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg, 0,250 mmol, 70% výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz), δ 2,05 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, >12,5, 8,1, 4,4 Hz, IH), 3,31 (m, IH), 3,57 (ddd, >12,5, 8,5, 4,1 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, IH), 3,77 (dd, >7,1, 2,3 Hz, IH), 3,38 (t, >7,4 Hz, IH), 4,34 (dt, >7,8, 2,3 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,04 (d, >2,8 Hz, IH), 7,57 (d, 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro C12C16CIN3«1,3C4H4O4: C, 3,16; H, 5,50; N, 10,81. Zjištěno: C,52,91; H, 5,62; N, 10,86.
Příklad 90 (17?,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridy l)-3,8diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Příklad 90A terc-buty 1-(35,45)-3-ami no-4-(hy droxy methy 1)-1-piperidinkarboxy lát
Pomalejší diastereoizomer podle příkladu 61C (14,4 g, 43,4 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% palladie na aktivním uhlí (1,50 g) a míchá pod 1 atm. H2 (101,3 kPa) při teplotě 50 °C po dobu 20 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (9,90 g, 43,0 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)\
Příklad 90B
Zcrc-butyl-(17ř,65)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90A (9,90 g, 43,0 mmol), triethylamin (17,9 ml, 0,129 mol) a 2-nitrobenzensulfonylchlorid (20,9 g, 94,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61E, čímž se získá požadovaná sloučenina (7,84 g, 19,7 mmol, 46% výtěžek). MS (DCI/NH3), m/z 415 (Μ+ΝΗ4Λ
- 123CZ 302038 B6
Příklad 90C /erc-butyl-( 1R,65)-3,8-diazabicyk lo [4.2.0] oktan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 90B 7,80 g, 19,7 mmol), K2CO3 (8,40 g, 60,8 mmol) a thiofenol (2,60 ml, 25,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61F, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,80 g, 13,2 mmol, 67% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 90D rerc-butylj 1R,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyk1o[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90C (365 mg, 1,72 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (388 mg, 1,89 mmol) a Cs2CO3 (897 mg, 2,75 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 0,564 mmol, 33% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
Příklad 90E (lR,65)-8“(6-chIor-5-methyl-3-pyridy])-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 90D (0,190 g, 564 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 0,561 mmol, 99% výtěžek).
Příklad 90F (lR,65)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 90E (0,130 g, 0,548 mmol) a kyselina fumarová (64 mg, 0,548 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (77 mg, 0,182 mmol, 33% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz), δ 2,08 m, IH), 2,30 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J=12,6, 8,2, 4,4 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,57 (ddd, J-12,8, 8,4, 4,0 Hz, IH), 3,64 (dd, J=14,2, 1?7 Hz, IH), 3,76 (dd, J=7,l, 2,3 Hz, IH), 3,84 (t, J=7,4 Hz, IH), 4,34 (dt, J=8,l, 2,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,05 (d, J=2,7 Hz), IH), 7,57 (d, J=2,7 Hz, 1H); MS (DCFNHs) m/z 238 (M+H-QHA)'; Anal. vypočteno pro Ci2Hl6ClN3»l,6C4H4O4: C, 52,19; H, 5,33; N, 9,92. Zjištěno: C, 52,09; H, 5,22; N, 10,10.
Příklad 91
4-methylbenzensulfonát (15,6R)-8~(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 91A řerc-buty l-( 15,6R)-8-( 3-pyridy t)-3,8-diazabicy k lo [4.2.0] oktan-3 -kar boxy lát
Produkt podle příkladu 61F (390 mg, 1,84 mmol). Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 3-brompyridin (320 mg, 2,02 mmol) a Zerc-butoxid sodný (283 mg,
-124CZ 302038 B6
2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (360 mg, 1,25 mmol, 68% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 91B (15,6A)-8-(3-pyridyl}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 91A (0,360 g, 1,25 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (230 mg, 1,22 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+.
Příklad 91C
4- methy lbenzensulfonát (15,6A)-8-(3-pyridyt)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 91B (60,0 mg, 0,317 mmol) v ethylacetátu (10 ml) a ethanolu (2 ml) se nechají po kapkách reagovat s monohydrátem 4-methyIbenzensulfonové kyseliny (61 mg, 0,317 mmol) v ethylacetátu (2 ml). Po přidání se směs chladí po dobu 16 hodin. Výsledný precipitát se izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,304 mmol, 96% výtěžek). 'HNMR (CH3OH—d4, 300MHz) δ 2,06 (m, IH, 2,33 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,86 (m, IH), 3,16 (ddd, J=12,5, 8,1, 4,4 Hz, IH), 3,35 (d, J=2,7 Hz, IH), 3,57 (ddd, J=12,9, 8,9, 4,5 Hz, IH), 3,65 (dd, J=14,6, 2,4 Hz, IH), 3,79 (dd, J=7,l, 2,7 Hz, IH), 3,85 (t, J=7,4 Hz, IH), 4,35 (dt, J=8,l, 2,7 Hz, IH), 7,12 (ddd, J=8,3, 3,1, 1,4 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,27 (ddd, J=8,3, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,70 (m, 2H), 7,95 (dd, >3,1, 0,7 Hz, IH), 8,1 (dd, J=4,7, 1,3 Hz, IH); MS(DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHi5N3«C7H8O3S: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zjištěno: C, 59,68; H, 6,40; N, 11,47.
Příklad 92
4-methylbenzensulfonát (l/?,6S)-8-(3-pyridyl)-3,&-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 92A térť-butylj l/?,65)-8-(3-py ridy l>—3,8-diazabicy klo [4.2.0] oktan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 90C (400 mg, 1,89 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0,0378 mmol), BINAP (47 mg, 0,0755 mmol), 3-brompyridin (328 mg, 2,08 mmol) a Zerc-butoxid sodný (290 mg, 3,02 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (325 mg, 1,12 mmol, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 92B (1 A,65)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 92A (0,325 g, 1,12 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (188 mg, 0,995 mmol, 890 výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+.
- 125 CZ 302038 B6
Příklad 92C
4-methyl benzen sulfonát (1 /?,65)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 92B (0,120 g, 0,634 mmol) a monohydrát 4—methylbenzensulfonové kyseliny (121 mg, 0,634 mmol) se spojí podle způsobu z příkladu 91C, Čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 0,553 mmol., 87% výtěžek). 'HNMR (CH3OH-d4, 300 MHz), δ 2,05 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, >12,2, 7,8, 4,1 Hz, IH), 3,32 (d, >2,7 Hz, IH), 3,56 (ddd, >12,9, 8,8, 4,4 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,5, 2,0 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,1, 2,4 Hz, IH), 3,86 (t, >7,1 Hz, IH), 4,35 (dt, >8,1, 2,4 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,1, 2,4 Hz, Hl), 3,86 (t, >7,1 Hz, IH), 4,35 (dt, >8,1 2,4 Hz, IH), 7,12 (ddd, >8,1, 3,1, 1,3 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,28 (ddd, >8,4, 4,8, 0,7 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,93 (dd, >3,1, 0,7 Hz, IH), 8,02 (dd, >4,8, 1,3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C|!H15N3»C7H8O3S: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zjištěno: C, 59,58; H, 6,39; N, 11,59.
Příklad 93
4-methylbenzensulfonát (15,6/0-8-(5,6-dichloro-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 93A /erc.butyH>,6/0-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.O]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (392 mg, 1,84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg,, 0,0736 mmol), 2,3-dichlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a terc-butoxid sodný (283 mg, 2,94mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 0,224 mmol, 12% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)\
Příklad 93B (15,6/?)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 93A (80 mg, 0,224 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle příkladu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 0,175 mmol, 78% výtěžek).
Příklad 93C
4-methylbenzensulfonát (15,6/0-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 93B (45,0 mg, 0,175 mmol) a monohydrát 4-methylbenzensulfonové kyseliny (33,3 mg, 0,175 mmol) se zpracovávají podle příkladu z příkladu 91C, Čímž se získá požadovaná sloučenina (58 mg, 0,135 mmol, 77% výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 2,89 (m, IH), 3,16 (ddd, >12,2, 7,4, 4,1, Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,57 (ddd, >12,9, 8,8, 4,1 Hz, IH), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, IH), 3,79 (dd, >7,5, 2,7 Hz, IH), 3,90 (t, >7,5 Hz, IH), 4,41 (dt, >8,1,2,4 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,27 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C,,H,3Cl2N3«C7H8O3S: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,14; H, 4,88; N, 9,67.
- 126CZ 302038 B6
Příklad 94
4—methy lbenzensulfonát (1/2,65)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 94A terc-butyl-(l/ř,65)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát io Produkt podle příkladu 90C (390 mg, 1,84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dichlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a terc-butoxid sodný (283 mg, 2,94mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,308 mmol, 17% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+.
Příklad 94B (1Λ, 65)-8-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 94A (110,0 mg, 0,308 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina 74 mg, 0,288 mmol, 93% výtěžek).
Příklad 94C
4-methylbenzensulfonát (1/2,65)-8-( 5,6-dich lor-3-py ridy l)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktanu
Produkt podle příkladu 94B (74 mg, 0,288 mmol) a monohydrát 4—methylbenzensulfonové 30 kyseliny (55 mg, 0,288 mmol) se sloučí podle způsobu z příkladu 91C, čímž se získá požadovaná sloučenina (83 mg, 0,193 mmol, 670 výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH),
2,31 (m, IH), 2,36 (S, 2H), 2,88 (tn, IH), 3,17 (ddd, J=11,8, 7,8, 4,0 Hz, IH), 3,29 (m, 1H),3,56 (ddd, J=13,2, 9?1, 4,4 Hz, IH), 3,64 (,dd, J=14,6, 2,0 Hz, IH), 3m80 (dd, J=7,4, 2,7 Hz, IH), 3,89 (t, J=7,4 Hz, IH), 4,41 (dt, J=8,l, 2,4 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,27 (d, J=2,7 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,71 (d, J=2; 7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+; Anal. vypočteno pro
CuHjjCljNjeCTHeCbS: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,09; H, 4,94; N, 9,64.
Příklad 95
4-methylbenzensulfonát (1/2,55)-6-( 6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 95 A benzyl-{ 15,55)-6-{6-brom-5-methoxy-3-pyridyI)-3,6—diazabicyklo[3,2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 86A (330 mg, 0,99 mmol) v acetonitrilu (8 ml) se nechá reagovat s ;V-bromsukcinimidem (176 mg, 0,99 mmol) v acetonitrilu (4 ml) při teplotě -42 °C. Po 20 minutách se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexan, 30:70), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 26% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+H)+.
- 127CZ 302038 B6
Příklad 95 B (l/?,5S)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 95A (110 mg, 0,26 mmol) v trifluoroctové kyselině (6 ml) se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 83% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (M+H)+.
Příklad 95C
4-methylbenzensulfonát (1/?, 5 5>6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl )-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 95B (60 mg, 0,26 mmoí) se nechá reagovat s mononydrátem 4-metnyibenzensulfonové kyseliny (40 mg, 0,26 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (61 mg, 52% výtěžek), *H NMR (MeOH-d4 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, J=12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,72 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (t, J=8,2 Hz, IH), 4,95 (dd, J=6,5, 3,8 Hz, IH), 6,61 (d, J=2,4 Hz, IH), 7,22 (d, J=6,0 Hz, 2H); 7,27 (d, J=2,8 Hz, IH), 7,70 (d, J=6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NHO m/z 2,84, 286 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C11Hi5N3O3S*l,33C7H8O3S»0,33H2O: C, 46,99; H, 4,91; N, 8,09. Zjištěno: C, 46,93; H, 4,88; N, 8,07 w
Příklad 96 (1 /?,55>-6-(5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 96A
Zerc-butyl-(liS’,51V)-6-(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 53B (360 mg, 1,42 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s di-Zerc-butyl-dikarbonátem (463 mg, 2,13 mmol; Aldrich). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10-50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (475 mg, 94% výtě40 žek). MS (DCI/NH3) m/z 354, 356 (M+H)+.
Příklad 96B /erc-butyH 10,55)-6-( 5-azido-3-pyridyl)-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0jheptan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 96A (475 mg, 1,34 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s n-butyllithiem (1,6 M v hexanech, 0,900 ml, 1,44 mmol; Aldrich) po kapkách po dobu
10 minut při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Tmavý roztok se míchá při teplotě
-78 °C po dobu 15 minut, poté se přes kanylu v průběhu 5 minut přidává roztok trisylazidu (673 mg, 2,18 mmol; připravený podle Org. Synthe. Coli, vol. V, 179) v tetrahydrofuranu (5 ml). Barva směsi rychle zesvětlá na oranžovou. Po dalších 30 minutovém míchání se reakce zháší přidáním kyseliny octové (0,4 ml) a pak nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu. Směs se
- 128CZ 302038 B6 nechá reagovat s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje (2x) s ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10-100% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (275 mg, 65% výtěžek). MS (DCI/NH3)m/z 317 (M+H)+.
Příklad 96C (1 A,55)-6-( 5-azido-3-pyridy 1-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát io
Roztok produktu podle příkladu 96B (134 mg, 0,42 mmol) vbezvodém dichlormethanu (2 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Směs se nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu, pak koncentruje za vakua a čistí chromatografií na silikagelu (10 až 50% A/CH2C12, A=CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 75:22 5:2,5) čímž se získá volná báze požado15 váné sloučeniny (77 mg, 0,36 mmol, 84% výtěžek). Volná báze v ethanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (40 mg, 0,34 mmol; Aldrich) ve směsi ethanol a ethylacetátu (4 ml) a míchá po dobu 12 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 51% výtěžek) ve formě hnědé pevné látky. *H NMR (CD3OD, 300 MHz), S 3,15 (dd, J=13,3 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,45 (ddd, J=14,7, 3 Hz), IH), 3,71 (dd, J=13,12 Hz, 2H), 2H),
3,78 (dd, J= 8,3 Hz, IH), 4,05 (t, J=8 Hz), IH), 4,94 (dd, J = 6,4 Hz, IH), 6,67 (m, IH), 6,68 (s,
2H), 7,66 (d, J=3 Hz, IH), 7,72 (d, J=2 Hz, IH); MS (DCl/NH3) m/z 217 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C10H12N6*l,08C4H4O4: C, 50,35; H, 4,82; N, 24,60. Zjištěno: C, 50,75; H, 4,96; N, 24,23.
Předchozí popis slouží pouze pro ilustraci a nemá nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu. Změny, které jsou odborné veřejnosti zřejmé, spadají rovněž do rozsahu a charakteru předloženého vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY35 1. Diazabicyklická sloučenina obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kdeY je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2;Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2, za předpokladu, že pokud Y je CH2CH2, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH2CH2, pak Y je kovalentní vazba;45 substituent Rt je vybrán ze skupiny sestávající se z- 129CZ 302038 B6R3 N K4 a R3 r5R4 substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C]-C)oalkylové skupiny a halogenu;substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku,Cj-Cioalkoxyskupiny, C|-Ci0alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitroskupiny;R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C2-Ci0alkenylové skupiny, C1-C10alkoxyskupiny, C[—CioalkcxyCi—Cmalkoxyskupiny, Ci—CmalkoxyCi—Cmalkylovc, Cj—Cioalkoxykarbony lové, C|-Ci0alkoxykarbonylCi-C)0alkylové, Ci-CiOal kýlové skupiny, Ci-C|OalkyIkarbonylové skupiny, Ci-Cicalkylkarbonyloxyskupiny, Ct-Cinalkylthioskupiny, C2-C!Oalkynylové skupiny, aminoskupiny, aminoCi-Ci0alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, aminokarbonylCi-Cioalkylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, karboxy skup Íny, karboxyC]-Ci0alkylové skupiny, kyanoskupiny, kyanoC|-Ctoalkylové skupiny, formylu, formylCi-Cioalkylové skupiny, halogenCi-Ci0alkoxyskupiny, halogenC]-Ci0alkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyCi-C)0alkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoCi~C10alkylové skupiny, nitroskupiny, 5-tetrazolylu, -NR^SíO^Rv, -C(NR6)NR7R8, -CH2C(NR6)NR7R8, -C(NOR^)R7, -C(NCN)Ré, -C(NNR6R7)R8, -S(O)2OR<> a -S(O)2R6;substituenty R«, R7 a R$ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a Cι-Cioalkylové skupiny; a substituent Rg je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku,C i-C ^alkoxy karbony lové skupiny, C[-CiOal kýlové skupiny, aminoskupiny, aminoCi-Ci0alkylové skupiny, am i nokarbonylC|-C]0al kýlové skupiny, benzy loxy karbony lu, kyanoCi-Ci0alkylové skupiny, díhydro-3-pyridylkarbonylové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyCi-Cioalkylové skupiny a fenoxykarbonylu.
- 2. Diazabtcyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je kovalentní vazba; ZjeCH2.
- 3. Diazabtcyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kdeY je kovalentní vazba;Z je CH2;substituent Rt je
- 4. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce II, vybraná ze skupiny sestávající z (c zs )-6-(3-pyridyl >-3,6-diazabicyk1o[3.2.0]heptanu;(c/s)-6-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0] heptan u;(l/řř5LS)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;- 130CZ 302038 B6 (l/2,55)-6-{5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(15,5/2)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0] heptanu;(15,5/2)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(1/2,55)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(l5,5/2)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(15,5/?)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
- 5-[( 15,5/2)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu;(15,5/2)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;2-brom-5-[(l/2,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu;(1/2,55)-6-( 5-ethynyl-3-pyridyl)-3)6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptanu;(1/2,55)-6-(5,6-dichlor—3—pyridyl)—3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(15,5/2)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(cis)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptanu;(172,55)—6—(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(15,5/2)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(cis)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(1 /2,55)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(15,5/2)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(cis)—6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(l/2,55)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;(15,5/2)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;5. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce II, kterou je5-[ 1 /2,55)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-y I]nikotinonitril.
- 6. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
- 7. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kdeY jeCH2;Z je kovalentní vazba;a substituent R| jeRs r< 'r 'R4.
- 8. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce II vybraná ze skupiny sestávající z (1 /2,5/2)-6-{6-chlor-3-pyridy l)-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptanu a (1/2,5/2)-ó-(3-pyridy l)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu.
- 9. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II kde Y je CH2CH2 a Z je kovalentní vazba.- 131 CZ 302038 B6
- 10. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je CH2 a Z je CH2.
- 11. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2CH2,
- 12. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Y je kovalentní vazba:io Z jeCH2CH2;a substituent R! je
- 13. Diazabicyklická sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce II vybraná ze skupiny
- 15 sestávající se z (cú)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;(cis )-8-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicykJo[4.2.0]oktanu;(LS',67?)-(c/x)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;(-Xc/x )-8-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
- 20 5-[(lA, 65)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitrilu;(lS,6A)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonÍtrilu; (lS,6/č)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4,2.0]oktanu;(c/x )-8—(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8—diazabicyklo[4.2.OJoktanu;(1/ř, 65)-8-( 5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
- 25 (c/s)-8(6-chlor-5-methoxy-3-pyridy1)-3,8-diazabicyklo[4.2.OJoktanu;(lS,6/?)-8-(6—chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;(1 65)-8-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridy 1)—3,8-diazabicyklo[4.2 .OJoktanu; (lS,6/2)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;(17?,6S)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
- 30 (c/x)-8-X5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.OJoktanu;(lS,67ř}~8-(5,6-dichlor-3-pyridyl}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu; a (1Λ, 65)-8-(5,6-<iichlor-(3-pyridyl)“3,8-dÍazabicyklo[4.2.0]oktanu;
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55994300A | 2000-04-27 | 2000-04-27 | |
US09/833,914 US6809105B2 (en) | 2000-04-27 | 2001-04-12 | Diazabicyclic central nervous system active agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ302038B6 true CZ302038B6 (cs) | 2010-09-15 |
Family
ID=27072208
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20023765A CZ301324B6 (cs) | 2000-04-27 | 2001-04-27 | Diazabicyklický derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití |
CZ20090553A CZ302038B6 (cs) | 2000-04-27 | 2001-04-27 | Diazabicyklické slouceniny |
CZ20080677A CZ302072B6 (cs) | 2000-04-27 | 2001-04-27 | Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití |
CZ20100538A CZ302795B6 (cs) | 2000-04-27 | 2001-04-27 | Diazabicyklický derivát a farmaceutická kompozice ho obsahující |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20023765A CZ301324B6 (cs) | 2000-04-27 | 2001-04-27 | Diazabicyklický derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20080677A CZ302072B6 (cs) | 2000-04-27 | 2001-04-27 | Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití |
CZ20100538A CZ302795B6 (cs) | 2000-04-27 | 2001-04-27 | Diazabicyklický derivát a farmaceutická kompozice ho obsahující |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1284976A2 (cs) |
JP (2) | JP4981232B2 (cs) |
KR (4) | KR100947187B1 (cs) |
CN (3) | CN102863441A (cs) |
AR (1) | AR030421A1 (cs) |
AU (2) | AU2001266559C1 (cs) |
BG (2) | BG66151B1 (cs) |
BR (1) | BR0107246A (cs) |
CA (2) | CA2683045A1 (cs) |
CZ (4) | CZ301324B6 (cs) |
HK (1) | HK1054375A1 (cs) |
HU (1) | HUP0300602A3 (cs) |
IL (3) | IL152231A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02010594A (cs) |
MY (3) | MY145722A (cs) |
NO (1) | NO324250B1 (cs) |
NZ (1) | NZ521734A (cs) |
PE (1) | PE20011305A1 (cs) |
PL (2) | PL398491A1 (cs) |
SK (2) | SK287273B6 (cs) |
TW (4) | TWI311137B (cs) |
WO (1) | WO2001081347A2 (cs) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EE05351B1 (et) | 1999-12-10 | 2010-10-15 | Pfizer Products Inc. | Prrolo[2,3-d]primidiinhendid |
SE0100326D0 (sv) * | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Astrazeneca Ab | New compounds |
CA2506016C (en) | 2002-11-21 | 2009-03-17 | Pfizer Products Inc. | 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation |
US7354937B2 (en) | 2004-05-21 | 2008-04-08 | Abbott Laboratories | (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane |
US20040242641A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-02 | Buckley Michael J. | (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent |
US20050261348A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Buckley Michael J | (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent |
US20050043407A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
US20050065178A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-24 | Anwer Basha | Substituted diazabicycloakane derivatives |
US7399765B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Substituted diazabicycloalkane derivatives |
GB0322140D0 (en) * | 2003-09-22 | 2003-10-22 | Pfizer Ltd | Combinations |
US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US20050171079A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-04 | Schrimpf Michael R. | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
JP2007535553A (ja) | 2004-04-29 | 2007-12-06 | アボット・ラボラトリーズ | アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法 |
US7351833B2 (en) | 2004-07-23 | 2008-04-01 | Abbott Laboratories | (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate |
US7425556B2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
US20070184490A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-08-09 | Marleen Verlinden | Neuronal nicotinic receptor ligands and their use |
US7728031B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
WO2008028903A2 (en) | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
US8076350B2 (en) | 2006-12-22 | 2011-12-13 | Abbott Laboratories | Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use |
UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
ATE509931T1 (de) | 2007-03-23 | 2011-06-15 | Abbott Lab | Azaadamantanester- und carbamatderivate sowie anwendungsverfahren dafür |
EP2188288A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-05-26 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides |
PE20091017A1 (es) | 2007-10-31 | 2009-07-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa |
EP2604611A1 (en) * | 2007-11-21 | 2013-06-19 | AbbVie Inc. | N-Biaryl substituted diazabicycloalkane derivatives as agonists of the alpha7 and alpha4beta2 nACh Receptor |
US8703774B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases |
US8703775B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses |
EP2623504A1 (de) | 2007-12-07 | 2013-08-07 | Abbott GmbH & Co. KG | 5,6-Disubstituierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen |
US9023854B2 (en) | 2007-12-07 | 2015-05-05 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressin-dependent diseases |
ES2380398T3 (es) | 2007-12-18 | 2012-05-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados 5-aminociclilmetil-oxazolidin-2-ona |
US7939527B2 (en) | 2008-04-11 | 2011-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene A4 hydrolase |
US8148408B2 (en) | 2008-05-09 | 2012-04-03 | Abbott Laboratories | Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors |
EP2411012A4 (en) * | 2009-03-24 | 2012-08-22 | Msd Kk | NOVEL AMINOPYRIDINE DERIVATIVES HAVING SELECTIVE INHIBITORY ACTION OF AURORA A |
US8399465B2 (en) | 2009-05-14 | 2013-03-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase |
US9040568B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
WO2010151815A2 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Abbott Laboratories | 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof |
ES2891543T3 (es) | 2009-09-04 | 2022-01-28 | Biogen Ma Inc | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton |
KR101859409B1 (ko) | 2009-10-23 | 2018-05-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 |
US9062044B2 (en) | 2009-10-23 | 2015-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators |
JP5847087B2 (ja) * | 2009-10-23 | 2016-01-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 |
US9586962B2 (en) | 2011-04-20 | 2017-03-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators |
AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
KR101655787B1 (ko) | 2014-05-08 | 2016-09-22 | 대우조선해양 주식회사 | 선박의 하이브리드 공기조화시스템 및 그 방법, 그리고 이를 포함하는 선박 또는 해양구조물 |
KR20160021679A (ko) | 2014-08-18 | 2016-02-26 | 대우조선해양 주식회사 | 극저온 환경의 장비용 히팅장치 및 방법 그리고 이를 구비하는 선박 |
CN107108597B (zh) | 2014-10-31 | 2020-04-17 | 英立维尔英国有限公司 | 多巴胺d3受体拮抗剂化合物 |
SG11201807597UA (en) | 2016-03-10 | 2018-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists |
SG11201900515PA (en) | 2016-07-21 | 2019-02-27 | Biogen Ma Inc | Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors |
US11266640B2 (en) * | 2017-09-20 | 2022-03-08 | Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. | Polycyclic compound acting as IDO inhibitor and/or IDO-HDAC dual inhibitor |
GB201809295D0 (en) | 2018-06-06 | 2018-07-25 | Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital | Lox inhibitors |
RS65638B1 (sr) | 2018-11-14 | 2024-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Unapređene sintetičke metode pravljenja fuzionisanih heterocikličnih jedinjenja kao modulatora receptora oreksina |
JP7390401B2 (ja) * | 2019-05-30 | 2023-12-01 | シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | 縮合環化合物、その製造方法及び用途 |
CN112047878B (zh) * | 2020-10-15 | 2022-04-19 | 郑州猫眼农业科技有限公司 | 4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法 |
WO2024189472A1 (en) | 2023-03-14 | 2024-09-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Improved synthetic methods of making substituted pyrimidine intermediates for synthesis of orexin receptor modulators |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996006093A1 (en) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | University Of Virginia | 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
WO1997005139A1 (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Abbott Laboratories | Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
WO1997011949A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Diazabicyclooctane derivatives |
WO1999021834A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
WO1999032117A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Sibia Neurosciences, Inc. | Novel substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
WO1999051602A1 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Azatricyclo[3.3.1.1] decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO2000034284A1 (fr) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2000044755A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands |
WO2000066586A1 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use |
WO2000071534A1 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Abbott Laboratories | Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
WO2001044243A2 (en) * | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Neurosearch A/S | Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0393424B1 (de) * | 1989-04-17 | 1995-09-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,7-Diazabicyclo(3.3.0)octanen |
NL9201810A (nl) | 1992-10-19 | 1994-05-16 | Dsm Nv | Werkwijze voor de omzetting van een olefine of een olefinemengsel. |
NO301165B1 (no) | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
US5478939A (en) * | 1994-07-20 | 1995-12-26 | American Cyanamid Company | (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives |
US5472958A (en) | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
US5585388A (en) | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
JPH09172344A (ja) | 1995-12-19 | 1997-06-30 | Murata Mfg Co Ltd | 圧電共振子 |
US5733912A (en) | 1997-02-19 | 1998-03-31 | Abbott Laboratories | 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
DK0984966T3 (da) * | 1997-05-30 | 2003-05-05 | Neurosearch As | 9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en derivater, som er cholinerge ligander på nikotin-ACh receptorer |
CA2289574C (en) * | 1997-05-30 | 2007-04-24 | Neurosearch A/S | 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors |
GB9722343D0 (en) * | 1997-10-22 | 1997-12-17 | British Telecomm | Distributed virtual environment |
PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
JP2000026408A (ja) | 1998-07-02 | 2000-01-25 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 対掌体的に純粋なピロリジン誘導体、その塩、それらの製造方法 |
US6804251B1 (en) | 1998-11-12 | 2004-10-12 | Broadcom Corporation | System and method for multiplexing data from multiple sources |
-
2001
- 2001-04-26 MY MYPI20055633A patent/MY145722A/en unknown
- 2001-04-26 MY MYPI20011984A patent/MY137020A/en unknown
- 2001-04-27 CA CA002683045A patent/CA2683045A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 KR KR1020097010331A patent/KR100947187B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 CZ CZ20023765A patent/CZ301324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 WO PCT/US2001/013798 patent/WO2001081347A2/en active Application Filing
- 2001-04-27 AU AU2001266559A patent/AU2001266559C1/en not_active Ceased
- 2001-04-27 AU AU6655901A patent/AU6655901A/xx active Pending
- 2001-04-27 AR ARP010101990A patent/AR030421A1/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 KR KR1020027014385A patent/KR100899950B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 SK SK1681-2002A patent/SK287273B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 BR BR0107246-3A patent/BR0107246A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 EP EP01944118A patent/EP1284976A2/en not_active Withdrawn
- 2001-04-27 KR KR1020097021390A patent/KR100947188B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 CA CA002407094A patent/CA2407094C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 MX MXPA02010594A patent/MXPA02010594A/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 CZ CZ20090553A patent/CZ302038B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 CZ CZ20080677A patent/CZ302072B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 JP JP2001578437A patent/JP4981232B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 CZ CZ20100538A patent/CZ302795B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 SK SK10-2010A patent/SK287658B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 HK HK03104885.7A patent/HK1054375A1/zh unknown
- 2001-04-27 IL IL15223101A patent/IL152231A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 PE PE2001000385A patent/PE20011305A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 PL PL398491A patent/PL398491A1/pl unknown
- 2001-04-27 PL PL01358340A patent/PL358340A1/xx unknown
- 2001-04-27 HU HU0300602A patent/HUP0300602A3/hu unknown
- 2001-04-27 EP EP10177411A patent/EP2295437A1/en not_active Withdrawn
- 2001-04-27 KR KR1020087031655A patent/KR100961406B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 CN CN2012103509141A patent/CN102863441A/zh active Pending
- 2001-04-27 CN CN2010102450796A patent/CN101935322A/zh active Pending
- 2001-04-27 CN CNB018117112A patent/CN100430398C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 NZ NZ521734A patent/NZ521734A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 EP EP10177450A patent/EP2298775A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-22 TW TW090110172A patent/TWI311137B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 TW TW097145362A patent/TWI357903B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 TW TW100130949A patent/TW201141871A/zh unknown
- 2001-05-22 TW TW095100404A patent/TWI323733B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-24 NO NO20025107A patent/NO324250B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 BG BG107303A patent/BG66151B1/bg unknown
-
2005
- 2005-03-07 MY MYPI20094589A patent/MY168244A/en unknown
-
2006
- 2006-08-06 IL IL177316A patent/IL177316A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-29 IL IL203035A patent/IL203035A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-17 BG BG110620A patent/BG110620A/bg unknown
-
2011
- 2011-09-15 JP JP2011202172A patent/JP2012041349A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996006093A1 (en) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | University Of Virginia | 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
WO1997005139A1 (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Abbott Laboratories | Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
WO1997011949A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Diazabicyclooctane derivatives |
WO1999021834A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
WO1999032117A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Sibia Neurosciences, Inc. | Novel substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
WO1999051602A1 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Azatricyclo[3.3.1.1] decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO2000034284A1 (fr) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2000044755A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands |
WO2000066586A1 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use |
WO2000071534A1 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Abbott Laboratories | Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
WO2001044243A2 (en) * | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Neurosearch A/S | Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Barlocco D. et al.:"Mono- and disubstituted 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane derivatives as analgesics structurally related to epibatidine: synthesis, activity and modeling" J. Med. Chem., 1998, vol. 41, str. 674-681 (abstrakt) * |
Decker M. W. et al.:"Therapeutic potential of neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as novel analgesics" Biochem. Pharmacol., 1999, vol. 58, str. 917-923 (str. 919, Fig. 1) * |
Jacquet J.-P. et al.:"Synthesis of a new bridged diamine 3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane: applications to the synthesis of quinolone antibacterials" Tetrahedron Lett., 1991, vol. 32, str. 1565-1568 (slouceniny 6 a× 15) * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ302038B6 (cs) | Diazabicyklické slouceniny | |
US8119635B2 (en) | Diazabicyclic central nervous system active agents | |
AU773795B2 (en) | Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
AU2001266559A1 (en) | Diazabicyclic central nervous system active agents | |
US7265115B2 (en) | Diazabicyclic CNS active agents | |
HK1154235A (en) | Diazabicyclic central nervous system active agents | |
HK1154234A (en) | Diazabicyclic central nervous system active agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140427 |