TWI323733B - Diazabicyclic central nervous system active agents - Google Patents

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TWI323733B
TWI323733B TW095100404A TW95100404A TWI323733B TW I323733 B TWI323733 B TW I323733B TW 095100404 A TW095100404 A TW 095100404A TW 95100404 A TW95100404 A TW 95100404A TW I323733 B TWI323733 B TW I323733B
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R Tietje Karin
B Toupence Richard
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H Bunnelle William
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Mary Pace Jennifer
B Sippy Kevin
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Description

1323733 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明範圍 本發明係針對一系列N-取代之二氮雙環化合物，使用此 等化合物選擇性控制神經遞質在哺乳動物中釋出之方法， 及包含此等化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 發明背景 _ 選擇性控制化學胞突接合傳遞之化合物，在治療與胞突 接合傳遞上之機能障礙有關聯之病症中，係提供治療利用 性。此利用性可來自控制無論是胞突接合前或胞突接合後 化學傳遞‘。胞突接合化學傳遞之控制，係依次為胞突接合 膜應激性調制之直接結果。膜應激性之胞突接合前控制， 係由於活性化合物對存在於神經末端以供合成、儲存及釋 出神經遞質之細胞器與酵素，以及活性物再吸收過程，所 具有之直接作用所造成。膜應激性之胞突接合後控制，係 • 由於活性化合物對於會回應神經遞質作用之胞體漿細胞 器，所具有之影嚮所造成。 涉及化學胞突接合傳遞之過程，其解釋將有助於更充分 地說明本發明之潛在應用（例如，化學胞突接合傳遞之更 完整解釋，Hoffman等人，”神經傳遞：自主與體細胞運動 神經系統"，在Goodman與Gilman之治療學之藥理學基 礎，第 9版，J.G. Hardman，L. E. Limbird, P.B. Molinoff, R. W. Ruddon及 A. Goodman Gilman編著，Pergamon出版社， 104792.doc i 1323733 紐約（1996)，第 105-139 頁中）。 典型上，化學胞突接合傳遞，係由會使高於閥值之胞突 接合跨膜電位去極之刺激開始，該閥值會在神經軸索中引 出全有或全無作用電位。此作用電位會傳播至神經末端， 其中離子流束會活化一種活動過程，導致神經遞質分泌及 傳遞至胞突接合後細胞。以神經遞質形式，接收來自中 樞與末梢神經系統連絡之細胞，係被稱為"易激細胞"。易 激細胞係為譬如神經、平滑肌細胞、心臟細胞及腺之細 胞。神經ϋ質對於易激細胞之作肖’彳㊣會造成刺激或抑 制胞突接合後電位（個別為EPSP或lpsp)，依胞突接合後受 體對於特定神經遞質之性質，及其他神經遞質存在之程度 而定。無論特定神經遞質會造成刺激或抑制，其主要係依 在胞突接合後膜中（意即，在易激細胞中）被打開之離子通 道而定。 EPSP典型上係由於薄膜之局部去極化作用所造成，而 其係由於一般化增加對陽離子（特別是Na+與κ+)之滲透性 所致，然而IPSP係為膜應激性之安定化或過度極化之結 果此係由於增加對主要為較小離子（包括Κ+與cr)之渗 透性所致。例如，神經遞質乙醯膽鹼，係藉由打開Na+與 K之滲透性通道，而在骨骼肌接合處激發。在其他胞突接 合處，譬如心臟細胞，乙醯膽鹼可為抑制性，主要是由於 增加K+電導所造成。 本發明化合物之生物學作用，係由於乙醯膽鹼受體特定 亞型之調制所造成。因此，瞭解兩種受體亞型間之差異是 104792.doc 很重要的。乙醯膽鹼受體之兩種不同亞族群，係被定義為 於驗酸乙酿膽鹼受體與蠅蕈鹼乙醯膽鹼受體（參閱Goodman 與Gilman之治療學之藥理學基礎，在所引述之著作中）。 此等受體亞型之回應，係藉由第二信使系統之兩種完全 不同種類所媒介。當菸鹼酸乙醯膽鹼受體被&%町^ ^ 應係為增加特定胞外離子（例如Na+、κ+及Ca++)經過神經 元膜之通量。對照上而言，蠅簟鹼乙醯膽鹼受體活化作 用，會導致胞内系統上之改變，該系統含有複合分子，譬 如G-蛋白質與磷酸肌醇酯。因此，菸鹼酸乙醯膽鹼受體活 化作用之生物學結果，係與题蕈驗受體活化作用之結果不 同。以類似方式，菸鹼酸乙醯膽鹼受體之抑制作用，又會 化成其他生物學作用，其係為獨特的，且與由於蠅蕈鹼受 體抑制作用而發生者不同。 办如上文所指出者，藥物化合物可能被引導而影嚮化學胞 突接合傳遞之兩個主要位置’係為胞突接合前膜與胞突接 合後膜。藥物被引導至胞突接合前位置之作用，可 於神經遞質有回應之胞突接合前受體所媒介，該神經 已釋出相同分泌結構(意即，經過自身受體)，或經過對 一種神經遞質有回應之胞突接合前受體（意即，經過^ 體）。藥物被引導至胞突接合後膜 "- 經#晳夕& « 係杈擬内源神 :遞貝之作用’或抑制内源神經遞質與胞突 父互作用。 又體之 ’其標準實例係為神經 之菸鹼酸乙醯膽鹼-選 調制胞突接合後膜應激性之藥物 與肌肉阻斷劑，其會與在骨骼肌上 104792.doc 1323733 通通道受體交互作用，例如競爭性（安定化）劑，譬如箭 毒，或去極化劑，譬如琥珀膽鹼。 在中樞神經系統（CNS)中，胞突接合後細胞可具有許多 碰撞於其上之神經遞質。這使得難以明瞭控制特定細胞所 需要化學胞突接合傳遞之精確淨平衡。雖然如此，藉由設 计/、會選擇性地影嚮一種胞突接合前或胞突接合後受體之 化σ物，則旎夠調制所有其他輸入之淨平衡。關於CNS病 症中之化學胞突接合傳遞瞭解得更多，則更容易設計治療 此種病症之藥物。 明瞭特定神經遞質如何作用在（:]^8上，允許吾人預測可 以某些CNS活性藥物治療之病症。例如，多巴胺係廣泛地 被5忍為是在人類與動物之枢神經系統中之重要神經遞質。 多巴胺藥理學之許多方面，已由尺以匕與Elsw〇rth作回顧，” 中月6J夕巴神經元之生化藥理學„，精神藥理學：第四代 發展，F. E. Bloom與 D. J. Kupfer編著，Raven 出版社，Νγ， 1995，第227-243頁。患有巴金生氏病之病人，具有黑紋 狀體途徑之含多巴胺神經元之主要損失，其會造成運動神 經控制之深遠損失。以多巴胺擬似物替代多巴胺缺乏，以 及投予會改變多巴胺釋出與其他神經遞質之藥理學作用劑 之治療策略，已發現具有治療利益（”巴金生氏病"，精神藥 理學：第四代發展，在所引述之著作中，第1479_1484 頁）。 新穎與選擇性神經遞質控制劑仍在尋找中，期待一或多 種將可用於重要但至今還是不良控制之疾病狀態或行為模 104792.doc / 弋例如，在本發明之前，痴 氏疾病或巴金生氏徵候箱所見及正者，“關於：耳滋海默 療。慢性酒精中毒與於驗戒除 ：未能治 統之諸t I 、 係涉及中抱神經牵 %之渚方面，例如行為病症注 糸 況，治療此等及相關病症之:二不二病;iADD)之情 存在。 又特夂樂劑，為數很少或不 …有作為對神經元菸鹼酸受 活性之仆人仏 又遛具選擇性之膽鹼能配位體 外與作為CNS活性劑之可能利用性（意即，控制 化子胞突接合傳遞）更完整八 工 J 才，可參閱美國專利5，42 58，其揭示内容係以引用方式併於本文。 ，， 現行乙ϋ膽驗催動劑，m文所討論之症狀中，於 治療上係為最適宜以下的。例如，此種化合物具有不利之 藥物動力學（例如檳榔鹼與菸鹼）、不良藥效及缺少選擇性 (例如菸鹼）、不良CNS穿透性（例如胺甲醯膽鹼）或不良口 服生物利用率（例如菸鹼）。此外，其他藥劑具有許多不想 要之中柩催動劑作用，包括體溫過低、運動不足及震顏， 以及末梢副作用，包括減數分裂、催淚、排便及心博過速 (Benowitz等人，在於驗精神藥理學中，S w〇nnacott， M.A.H. Russell & Ι.Ρ. Stolerman編著，牛津大學出版 社’牛津’ 1990，第112-157頁；及M. Davidson等人，在 阿耳滋海默氏療法之目前研究中，E. Giacobini與R.
Becker編著；Taylor & Francis :紐約，1988 ;第 333-336 頁）。 利用膽鹼能通道調節劑以治療巴金生氏病與阿耳滋海默 104792.doc -10- 1323733 氏疾病，係由M. Williams等人描述於"除了煙草爭論之 外：於驗治療可能性之解析”，Exp. 〇pin. Invest. Drugs 5，第1035-1045頁（1996)。患有抑鬱之未抽煙病人，以菸 鹼貼藥治療之短期改善，係由R.J. Salin-Pascual等人描述 於"經皮菸鹼貼藥在患有主要抑鬱之未抽煙病人中之抗抑 鬱作用J. Clin. Psychiatry，第 57 卷，第 387-389 頁 (1996)。 WO 94/08922係描述會提高認知功能之吡啶基醚化合
物。美國專利申請案08/474，873與08/485,537，描述某些 經取代之吡啶基醚化合物，以及其他化合物，亦在終驗酸 乙醯膽驗受體上發生作用’以刺激或抑制神經遞質釋出。
WO 96/3 1475描述某些3-取代之吡啶衍生物，其係被描述 為可用於多種病症，作為乙醯膽鹼受體之調節劑。雖然有 些此等參考資料已暗示疼痛控制，作為此等化合物或其中 引述類似物之潛在用途，但本申請人已發現下文所示之式 I化合物具有令人驚訝且令人意外之止痛作用。 此外，膽鹼能通道調節劑可用於治療疼痛。搜尋更具藥 效且更有效之疼痛控制劑或止痛劑，一直是醫學團體之重 要研究目#。極大數目之醫療病症與症狀，會產生疼痛， 作為病症或症狀之_部份。此疼叙減輕，係輕善或治 療整體疾病或症狀之主要方面。疼痛及其可能之減輕，亦 可歸因於個別病人之精神狀態與身體狀態。-種疼痛減和 劑’或-種類，對於特定病人或—組病人可能無效，這導 致必須尋找其他有效止痛劑之化合物或醫藥。類阿片Μ 104792.doc 類阿片藥物為兩種主要止痛劑種類（Dray，A與Urban，l，
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol” 36: 253-280，1996)。類阿 片，譬如嗎啡，係在腦中之類阿片受體處發生作用，以阻 斷疼痛訊息在腦部與脊髓中傳遞（Cherney，N丄，藥物， 51 : 7U-737, 1996)。類阿片，譬如嗎4，具有濫用與上 癮之傾向。非類阿片，譬如非類固醇消炎劑（NSaid)，典 型上但並非唯一地阻斷前列腺素之產生，以防止神經末梢 之敏化作用，否則其會幫助疼痛訊息傳至腦部⑺『π等 人，Trends in Pharmacol. Sci.，15 : 190-197，1994 ; Carty， T.J.與Marfat，A.，"C0X_2抑制劑，在治療炎性疾病中減少 NSAID副作用之可能性”’浮現之藥物：改良醫藥之展望 (W.C. B〇Wman，j.D. FitzgeraldAJB Tayl〇r 編著），八…巧 出版公司，倫敦，第19章，第391411頁）。大部份一般開 立之成藥（OTC) NSAID，亦常伴隨著至少一種副作用或另 一種，譬如胃潰瘍或疼痛。例如，NSAID譬如阿斯匹靈’ 亦已知會造成胃與十二指腸之刺激與潰瘍。 具有止痛以外之主要治療適應徵之某些化合物，已被証 實在某些類型之疼痛控制上有效。其係被分類為止痛佐 劑，且包括二環抗抑鬱劑（TCA),及一些抗搐搦藥，譬如 加巴潘亭（gabapentin)(wmiams 等人，】Med· chem (1999)，42, USi-boo)。此等藥物之正確作用機制並不完 全明瞭，但其逐漸被使用於治療，尤其是神經傷害所造成 之疼痛，此係由於外傷、輻射或疾病所致。 本發明化合物係為新穎的’在治療疼痛上具有利用性， I04792.doc -12- 1323733 第095100404號專利申請案 中文說明書替換頁(99年2月） - 且在治療本文所列示之病症與醫療症狀上，亦可具有利用 性。本發明化合物，當與類阿片，譬如嗎啡，非類固醇消 炎劑’譬如阿斯匹靈，三環抗抑鬱劑或抗搐搦藥，譬如加 巴潘亭或普瑞加巴林（pregabalin)合併投藥，以治療本文戶斤 列示之病症與醫療症狀時，亦可具有利用性。 【發明内容】 發明摘述 本發明係揭示N-取代之二氮雙環化合物，使用此等化合 # 物選擇性地控制神經遞質在哺乳動物中釋出之方法，在哺 乳動物中控制疼痛之方法，及包含此等化合物之醫藥組合 物。更特定言之，本發明係針對式Η匕合物
或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中 A係選自包括共價鍵、CH2、CH2CH2及CH2CH2CH2 ; B係選自包括CH2、CH2CH2及CH2CH2CH2，其條件是 當 A為 CH2CH2CH2 時，則 B 為 CH2 ; Y係選自包括共價鍵、CH2及CH2CH2 ; Z係選自包括共價鍵、CH2及CH2CH2，其條件是當Y為 CH2CH2時，則Z為共價鍵，及進一步條件是當Z為 CH2CH2時，貝1JY為共價鍵；
Rl係選自包括 104792-990201.doc •13- 1323733
R3係選自包括氫、烷基及鹵素；
R_4係選自包括氫、烧氧基、烧基、胺基、鹵素及硝基； R5係選自包括氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基、烷羰基 氧基、烷硫基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基 羰基烷基、胺基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、甲醯基、甲醯基烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、齒素、羥 基、羥烷基、巯基、魏基烧基、硝基、5 -四唑基、· NR6S(0)2R7 ' _C(NR6)NR7R8、-CH2C(NR6)NR7R8、- C(NOR6)R7、-C(NCN)R6、-C(NNR6R7)R8、_S(0)2〇R6 及-S(0)2R6 ; R6、R7及R8係獨立選自包括氫與烧基；及 R9係選自包括氲、烷氧幾基、烧基、胺基、胺基烷基、 胺基羰基烷基、 卞氡羰基、氰基烷基 104792.doc -14· 、羥棊、羥烷基及苯氧基羰基。 發明詳述 係揭示式I化合物，其 在本發明之一項具體實施例中，
Rl係選自R. ，與R:
R4，R5及R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中， ;且 A，B，Y，Z, R3 係揭示式II化合物
或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中γ，ζ,幻及“均 如式I中之定義。 於另一項具體實施例中’係揭示式Η化合物，其中Υ為 共價鍵；Ζ為CH2;及Ri與R9均如式I中之定義β 於另一項具體實施例中’係揭示式Π化合物，其中γ為 共價鍵；Ζ為CH2 ;
民1為〜in〜：且^^屯以及^^均如式”之定義。 於另一項具體實施例中’係揭示式II化合物，其中γ為 CH2，Z為共價鍵；及Ri與R9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式II化合物，其中Y為 CH2 ; Z為共價鍵； I04792.doc 15 111為〜 N〜；且R3, R4, R5及R9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式II化合物，其申γ為 CH2CH2 ; Z為共價鍵；及Ri與R9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係掲示式II化合物，其中γ為 CH2 ; Z為CH2 ;且Rl與R9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式II化合物，其中Y為 共價鍵；Z為CH2CH2 ;且Ri與R9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式II化合物，其中γ為 共價鍵；Z為CH2CH2 ; 、iccR5 以為〜N〜：且^^以及“均如式^之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式II化合物，其中Y與Z 均如式I中之定義；R9係選自氫與低碳烷基，其中氫與甲 基係為較佳的； 以為R3 N R4 ; R3係選自氫或_素；尺4係選自氫、鹵素 及低碳烷基；r5係選自氫、氰基、氰基烷基、鹵烷氧基、 齒烧基、i素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷 基、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 代表性式π化合物，包括但不限於： (lR’5R)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷； (lR，5R)-6-(3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3·2·0]庚烷； 104792.doc •16- 1323733 (順式）-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (111，5 8)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (111，5 8)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (15.511) -6-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (15.511) -6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (lR，5S)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (15.511) -6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (18.511) -6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； 5-[(18,511)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈； (18.511) -6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lS，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷； 2-溴基-5-[(111，5 8)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼 腈； (lR，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 炫； 104792.doc -17· 5-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈； (順式）-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (順式）-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (1S，6R)(順式）-8-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (-)(順式）-8-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4_2.0]辛 烧； 5-[(111，68)-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基]菸鹼腈； (18,611)-5-[3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基]菸鹼腈； (111，5 3)-6-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (18.511) -6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-8-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (lR,5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (18.511) -6-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； 104792.doc .18- 1323733 (lR，5S)-6-(6-氣基-5-曱基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (lS，5R)-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (1S，6R)(順式）-8-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (1尺，65)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； • (順式）-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2_0]辛烷； (lS，6R)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (lR，6S)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (18,6尺)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (1尺，68)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； ^ (順式）-8-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (13,611)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (lR，6S)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2_0]庚烷； 104792.doc -19- 1323733 (lR，5S)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (lS,5R)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-6-(5-豐氮基-3-p比咬基）-3,6-二氣雙壤并[3.2.0]庚 烧； (1尺，5 8)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷；及 # (111，5 8)-6-(5-疊氮基-3-说啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷。 下列代表式II之其他化合物，可由熟諳此藝者，使用已 知合成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述 之合成化學方法製備。 (順式）-6-(6-氣基-5-甲基-3-说啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-6-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 ® [3.2.0]庚烷； (順式）-6-(5-氟基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 统； (順式）-6-(6-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-8-(6-氯基-5-氟基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 104792.doc -20- 1323733 [4.2.0] 辛烷； (順式）-8-(5-氟基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-8-(6-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-8-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-7-(3-吡啶基）-3, 7-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； • (順式）-7-(6-氣基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-7-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-7-(6-氣基-5-曱基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-7-(6-氯基-5-氟基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； ® (順式）-7-(5-氟基-3-峨啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-7-(6-甲基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷；及 (順式）·7-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3，7-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物 104792.doc -21 - 1323733 r9 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中Y，Z，Ri及R9均 如式I中之定義。
III， 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ΠΙ化合物， 其中Y為共價鍵；z為共價鍵；及尺丨與R9均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y為共價鍵；z為共價鍵；
Rc
Rl 為 n r4 且R3，R4，R~5及r9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y為CH2 ; Z為共價鍵；及Ri與R9均如式I中之定義。
於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y為共價鍵；乙為（：112 ;及Rl與R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2 ;
及尺3,尺4，尺5及厌9均如式1中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵；及1^與119均如式I中之定 義。 104792.doc -22- 1323733 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ΠΙ化合物， ”中Υ為CH2，Ζ為CH2 ;及均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式m化合物， 其中Y為共價鍵；z為ch2ch2 ;及以與“均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式ΙΠ化合物， 其中Υ與Ζ均如式I中之定義；r9係選自氫與低碳烷基，其 中氫與甲基係為較佳的；Ri為
R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、鹵素及低 碳烧基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、鹵烷氧基、鹵烷 基、鹵素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 代表性式III化合物，包括但不限於： (111，511)-2-(3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.〇]庚烷；
(順式）-1-(6-氣基-3-峨咬基）八氫p比洛并[3，4-b]p比洛； (順式）-1-(6-氣基-3-*»比咬基）-5-甲基八氫p比π各并[3,4-b]p比 咯； (3aR，6aR)-l-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡洛； (3已11，6&11)-1-(3-*1比啶基）八氫吡嘻并[3,4-1)]峨。各； (3aS，6aS)-l-(6 -氯基- 3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4-b]p比洛； (3&8,6&8)-1-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-1)]吡咯； 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H,)-基）菸鹼 腈； 104792.doc •23 · 1323733 及（3aS，6aSH-(5.經基·3·峨咬基）八氯七各并[3，q风洛； 5-((3aS，6aS)·六氫⑲并⑽咖嘻]㈣韻驗骑。 下列代表式III之其他化合物，可由熟諸此藝者使
知合成化學方法’或利用包含於本文之圖式與實例中 之合成化學方法製備。 /C (順式二氯-34咬基）八氣p比洛并[3,4_b风咯；
。（順式HI氯基_5_甲基·3·㈣基）八氫❹并[3,4灿比 咯 (順式）-1-(6-氣基_5•氟基_34咬基）八氫心并[3,4外比 9 咯 (順式）· 1-(5-氣基_3·峨咬基）八氫吨洛并[3,4_b风咯； (順式H-(6-甲基-3如基）八氫吨咯并[3,4_b财；及 (順式）_ W咬喃并[3, 2-b],比咬·6_基）八氫咐洛并[3,4#比
於本發明之另 項具體實施例中，係揭示式IV化合物
R1-N
IV, 或其藥學上可接受 如式I中之定義。 於本發明之另一 其中Y為共價鍵； 之鹽及前體藥物’其中Y，z，1^及尺9均 項具體實施例中，係揭示式IV化合物， Ζ為共價鍵；及R1與R9均如式I中之定 104792.doc -24- 1323733
於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ιν化合物， 其中Y為共價鍵；z為共價鍵；
r5
Rl 為 n r4 ;且尺3，尺4，尺5及R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中Y為CH2 ; Z為共價鍵；及Ri與R9均如式I中之定義。
於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中Y為CH2 ; Z為共價鍵； 尺1為R3 N R4 ;且R3, R4, R5及R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2 ;及Rl與R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2 ;
、iccR5 R 1係選自R3 N R4與
:且 R3, R4, R5 及 R9均 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵；及Rl與R9均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵； 104792.doc -25 - 幻為\ N (^:且尺弘^以及以均如式^中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式以化合物， 其中Y為CH2 ; Z為CH2 ;及以與尺9均如式J中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中Y與Z均如式之定義；R9係選自氫與低碳烷基，其 中虱與曱基係為較佳的；R i為
^5
R -N R4 斑 'Ν— ▽、R4 . 〇 衫.西 Α Λ·丄 '、 ，R3係k自盘或鹵素；R4係選 自氫、鹵素及低碳烷基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、 鹵烷氧基、鹵烷基、i素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低 碳烷氧基烷基、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝 基。 代表性式IV化合物，包括但不限於： (順式）-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； (3aR，6aR)-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； (3aS，6aS)-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4吨]吡咯； (3aR，6aR)-5-(5,6 - —氯-3- p比咬基）八氫咐B各并[3,4_b]竹匕 咯； (3aS，6aS)-5-(5,6- 一氣-3-峨咬基）八氫咐B各并[3 4-b] 口比 咯； (3aS，6aS)-5-(6-氣基_5-曱基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3 4 b] 吡咯； (3aR，6aR)-5-(6-氣基-5-曱基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4· 104792.doc •26· 1323733 b]<»比洛； (3&11，6&11)-5-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4吨]吡咯； (3aR，6aR)-5-(5-甲氧基_3_吡啶基）八氫吡咯并* b]比 (3aS，6aS)-5-(3-p比唆基）八氫吡„各并[3,4_b]咕哈 (3aS，6aS)-5-(5·演基·3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]峨落. (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基·3_吡啶基）八氫吡咯并[3冬’ 咯； ’ ' ]吡
(順式）-2-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯； (順式）-2-甲基-5-(3·,比咬基）八氫，比咯并[3,4_小比口各； (順式）-2-(6-氯基·3_,比唆基）八氫峨D各并[3,4_+比洛； (順式）-2-(6-氯基_3_吡啶基）_5•甲基八氫吡 咯； 开me]吡 (順式）-2-(3-喳啉基）八氫吡咯并[3,4_^吡咯；
(順式）-2-(5-經基-3_峨咬基）八氫？比n各并[Μ中卜各； (順式）-2-(5-甲氧基-3_P比咬基）八氫峨嘻并[3,4斗比哈； (順式）-2-(5-乙氧基-3-峨咬基）八氫峨„各并[3,4_c]十各； (順式）-2-(5-丙氧基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯. (順式）-2-(6-氣基-5-甲氧基_3·吡啶基）八氫吡咯并[3 I»比洛； 咯 (順式）-2-(6-氣基-5-曱基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4<]吡 (順式）-2-[5-(2,2,2_二氟乙氧基）_3_p比鳴美·| & 心签j八氣p比p各并 [3,4-c]p 比洛； 104792.doc -27· 1323733 (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）八氫_1H_吡咯并[3 4_b]比 啶； (順式）-6-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4_b]吡啶； (順式）-3-(3-咐啶基）-3,6-二氮雙環并[3 2 〇]庚垸； (順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基二氮雙環并[3.2 〇]庚 烷； 5-[(111，511)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]菸驗猜； (lR，5R)-3-(6 -氣基- 3-0比咬基）-3,6-二氮雙環并[3 2 〇]庚 貌； (3aR，6aR)- 5·(5 -乙快基-3 -p比咬基）八氮p比η各并[3 4匕]匕 咯； (3aR，6aR)-5-(5-溴基-3-说啶基）八氫吡咯并洛. 5-((3aR，6aR)-六氫 p比 β各并[3,4-b] ρ比洛-5 (1H)-基）终驗^ 腈； (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-曱氧基-3-吡啶基）八氫吨洛并 [3,4-b]吡咯； 5-((3&11，6&11)-六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯-5(1印-基）_2_填、爲 终驗腈； (3aR，6aR)-5-(5-乙稀基-3- p比咬基）八氫p比π各并[3 4匕]ρ比 咯； (3aR，6aR)-5-(5-曱基-3-p比啶基）八氫吡咯并[3,4_b]^b 〇各. (3aR，6aR)-5-(6-漠基-5-氯基-3-<»比咬基）八氫？比n各并[3 4 b]的l:p各； (3 aR，6 aR)- 5 - (6- >臭基-5 ·甲基-3 - p比咬基）八氫？比。各并[3 4 104792.doc -28· 1323733 b]?比π各； (3aR,6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯； [5-((3aR，6aR)_ 六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）-2-溴 基-3-吡啶基]甲醇； (3aR,6aR)-5-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）八氫吡咯并 [3,4-b]吡咯； [5-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）-2-溴 基-3-吡啶基]乙腈；及 • (3aR，6aR)-5-[6-溴基-5-(曱氧基甲基）-3-吡啶基]八氫吡 咯并[3,4-b]吡咯。 下列代表式IV之其他化合物，可由熟諳此藝者，使用已 知合成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述 之合成化學方法製備。 (順式）-3-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-3-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 ® [3.2.0]庚烧； (順式）-3-(6-氣基-5-氟基-3-峨啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷； (順式）-3-(5-氟基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-3-(6-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-3-(呋喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）-3,6-二氮雙環并 104792.doc -29- 1323733 [3.2.0]庚烷； (順式）-2-(5,6-二氣-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯. (順式）-2-(6-二氣-5-氟基-3·吡啶基）八氫吡咯 m4-e]咐 咯； (順式）-2-(5-氟基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯. (順式）-2-(6-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯； (順式）-2-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）八氫吡„各其 才N，4-c]吡 咯；
(順式）-5-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4吒]吡 咯； (順式）-5-(-5-氟基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； (順式）-5-(6-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯；及 (順式）-5_(呋喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）八氫吡咯并[3,4，b]吡 洛。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合
或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中γ，ζ，以及汉9均 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Υ為共價鍵；Ζ為共價鍵；及1^與汉9均如式[中之定 義0 104792.doc • 30· 1323733 於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式v化合物， 其中Y為CH2 ; Z為共價鍵；及Ri與R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y為共價鍵；z為CH2 ;及Ri與R9均如式Ϊ中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式V化合物， 其中Y為CH2CH2; Z為共價鍵；及Ri與均如式I中之定 義。
於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式V化合物， 其中Y為CH2 ; Z為CH2 ;及Ri與R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2 ;及以與^均如式J中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式乂化合物， 其中讀2均*式1中之定義；R9係選自氫與低碳烧基，其 中氫與曱基係為較佳的；以為
:iCC. 自氫、鹵素及低 鹵烷氧基、鹵烷 ’ R3係選自氫或鹵素；R4係選 碳烷基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、 基、鹵素、經基、經烧基、低碳烯基、低碳貌氧基院基、 低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 下列代表式V之化合物，可由熟諳此藝者，使用已知合 成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之合 成化學方法製備。 (順式）-1_(3·吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶； 104792.doc •31 · 1323733 (順式）-1-(6-氯基-3-p比咬基）八氫-lH-p比B各并[3,4-b]p比 啶； (順式）-1-(5,6-二氯-3-吡啶基）八氫-111-1»比咯并[3,4-15]吡 啶； (順式）-1-(6-氣基-5 -曱基-3 -p比咬基）八氮-1Η -被洛弁[3，4 · b]?比咬； (順式）-1-(6-氣基-5-亂基- 3- p比咬基）八氮-1H-P比洛并[3,4_ b]p比咬； # (順式）-1-(5-氟基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡 咬； (順式）-1-(6-甲基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡 咬； (順式）-l-(p夫喃弁[3，2-1)]^比咬-6-基）八氮- IH-p比洛并[3,4· b ]峨咬； (順式）-4-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶； (順式）-4-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-b]吡 • (順式）-4-(5，6-·—氣- 3-p比咬基）八氮-1Η - p比B各弁[3，2 - b ] p比 啶； (順式）-4-(6-氯基-5-甲基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-b] p比咬； (順式）-4-(6-氣基-5 -亂基-3 - p比咬基）八氮-1Η - p比洛弁[3， 2-b]吡啶； (順式）-4-(5 -氟基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡 104792.doc -32- 1323733 啶； (順式）-4-(6-曱基_3_吡啶基）八氫· 1H_吡咯并[3，2_b]吡 啶；及 (順式）_4-(呋喃并[3，2_b]吡啶_6_基）八氫-ιΗ吡咯 2-b]吡啶。 ， 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物
VI, 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中Y，z，R1及尺9均 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；及尺丨與以均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式¥1化合物， 其中Y為CH2 ’ Z為共價鍵；及Ri與尺9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2 ;及Rl與R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵；及尺丨與！^均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中Y為CH2 ; Z為CH2 ;及以與R9均如式I中之定義。 104792.doc •33- 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中γ為共價鍵；z為CH2CH2 ;及Ri與R9均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中Y與Z均如式[中之定義；R9係選自氫與低碳烷基，其 中氫與甲基係為較佳的；R1為
R3係選自氫或鹵素；r4係選自氩、鹵素及低 碳烧基；r5係選自氫、氰基 氰基烷基、鹵烷氧基、鹵烷 基、齒素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烧氧基、低碳烧基、低碳快基及硝基。 下列代表式VI之化合物，可由熟諳此藝者，使用已知合 成化學方法’或利用包含於本文之圖式與實例中所述之合 成化學方法製備。 σ (順式）_5-(3-吡啶基）八氫·1Η_吡咯并[3, 2_c]吡啶； (順式）-5-(6-氯基-3-吡啶基）八氫“比吡咯并[3 2 啶； ’ (順式）-5-(5,6-二氣-3-吡啶基）八氫_1H-吡咯并[3, 吡 咬； (順式)-5-(6-氯基-5-甲基_3·吡啶基)八氫_ih”比咯并& 2-c]p比咬； 吡咯并[3, (順式）-5-(6-氯基-5-氟基吡啶基）八氫 2-c]<»比咬； )-5-(5- 104792.doc -34. 1323733 啶； (順式）-5-(6-甲基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡 啶； (順式）-5-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-c] p比咬； (順式）-5-(3-峨咬基）八氫-111-峨'7各并[3,4-〇]被咬； (順式）-5-(6 -氯基-3- p比咬基）八氫-1H_ p比°各并[3,4-c] p比 啶； Φ (順式）-5-(5,6-二氣-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡 啶； (順式）-5-(6 -氣基-5-甲基- 3-p比咬基）八氮- lH-p比洛弁[3,4_ c ] p比咬； (順式）-5-(6 -鼠基-5-亂基- 3-p比咬基）八鼠-1H-P比洛弁[3,4_ c ] p比咬； (順式）-5-(5-氟基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡 咬； ® (順式）-5-(6-曱基·3_吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4_c]吡 咬； (順式）-5-(咬**南弁[3，2-b]p比咬-6-基）八氮-1H-V1比洛弁[3,4_ c]p比咬； (順式）-2-(3-吡啶基）十氫[2,6]莕啶； (順式）-2-(6-氣基-3-吡啶基）十氫[2,6]莕啶； (順式）-2-(5,6-二氯-3-吡啶基）十氫[2,6]萘啶； (順式）-2-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）十氫[2,6]莕啶； 104792.doc -35 - 1323733 (順式）-2-(6-氣基-5-氟基_3-吡啶基）十氫[2,6]莕啶； (順式）-2-(5-氟基-3-吡啶基）十氫[2,6]莕啶； (順式）-2-(6-甲基-3-吡啶基）十氫[2,6]莕啶；及 (順式）-2-(呋喃并[3, 2_b]吡啶_6•基）十氫[2,6]萘啶。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式νπ化合物 R9
R
VII， 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中Y，z，R1及尺9均 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物，其中Y為共價鍵；z為共價鍵；及Rl與r9均如式I中之 定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物’其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；
R!為
且^，^，《^及^^均如式：中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物’其中Y為CH2 ; Z為共價鍵；及Ri與R9均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物，其中γ為共價鍵；z為共價鍵； 104792.doc -36 - 1323733
r5 尺1為R广、K、r4 ;且R3, R4,尺5及尺9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物，其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵；及Ri與r9均如式I中 之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物’其中Υ與Ζ均如式I中之定義；R9係選自氫與低碳烷 基’其中氫與曱基係為較佳的；R!為 R3 N心；R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、鹵素及低 碳烷基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、鹵烷氧基、鹵烷 基、素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 代表性式VII化合物，包括但不限於： (順式）-3-(3-吡啶基）·3,8·二氮雙環并[4 2 〇]辛烷； (順式）-3-(6-氣基-3_吡啶基）_3,8•二氮雙環并2 〇]辛 烷； (lR’6S)-3-(6-氯基_3·吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4 2 〇]辛 烷； (順式）-5-[3, 8-二氮雙環并[4 2 〇]辛_3•基]於驗赌；及 (项式）-6-(3-咐唆基）八氫_1H4嘻并ο。风啶。 下列代表式VII之其他化合物，可由熟諸此藝者，使用 已知合成化學方法，戍利用&入 次利用包含於本文之圖式與實例中所 返之合成化學方法製備。 I04792.doc •37· 1323733 (順式）-3-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷； (順式）-3-(6-氣基-5-曱基-3-π比啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-3-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-3-(5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； # (順式）-3-(6-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4·2·0]辛 烧； (順式）-3-(呋喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶； (順式）-6-(5,6-二氯-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶； ® (順式）-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3- c ]17 比 ， (順式）-6-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c] p比咬； (順式）-6-(5-氟基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 咬； (順式）-6-(6-曱基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶；及 104792.doc -38· 1323733 (順式）-6-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）八氫-iH-吡咯并[2,3-c]吡啶。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式νιπ化合物
VIII, 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中γ，Ζ，尺1及尺9均 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式νιπ化合 物，其中Υ為共價鍵；Ζ為共價鍵；及^與以均如式工中之 定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VIII化合 物，其中¥為CH2 ; ζ為共價鍵；及Rl與R9均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VIII化合 物’其中丫為共價鍵；乙為啤；及Ri與R9均如式！中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VIII化合 物’其中Y與Z均如式艸之定義；R9係選自氫與低碳烷 基，其中氫與甲基係為較佳的；R1為
R:i〇C J 4，R3係選自氫或i素；R4係選自氫、自素及低 以基，R5係選自氫、氰基、氰基烧基、齒燒氧基、齒烧 104792.doc -39- 1323733 基、卣素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烧氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 下列代表式VIII之化合物，可由熟諳此藝者，使用已知 化學方去’或利用包含於本文之圖式與實例中所述之化學 方法製備。 (順式）-3-(3-吡啶基）-3, 9-二氮雙環并[5·2·〇]壬烷； (順式）-3-(6-氣基-3·吡啶基）·3，9·二氮雙環并[5 2 〇]壬 烷；
(順式）-3-(5,6-二氣-3-吡啶基）_3，9-二氮雙環并[5·2 〇]壬 烷； (順式）-3-(6-氣-S-甲基-3-吡啶基）_3，9_二氮雙環并 [5.2.〇]壬烷； (順式）-3-(6-氣基-5-氟基吡啶基）_3，9_二氮雙環并 [5,2.0]壬烷； (順式）-3-(5-氟基-3-吡啶基）-3, 9·二氤雙環并[5 2 〇]壬 烧；
(順式）-3-(6-甲基-3-吡啶基）_3, 烧； 9-二氮雙環并[5.2.〇]壬 (順式）-3-(呋喃并[3，2-b]吡啶·6_*)_3，9·二氮雙環并 [5.2.0]壬烷； (順式）-7-(3-峨咬基）十氫峨D各并[2,3_c] 一氮七園烯； (順式氣基-3·吡啶基）十氫吡咯并[2,3^ —氮七園 烯； (順式）'7-(5,6-二氯.Μ $基）十氫㈣并[2,3-c] -氮七 104792.doc •40. 1323733 圜烯； .3-吡咬基）十氫p比σ各并[2,3_c]_ (順式）-7-(6-氣基甲基_ 氮七園烯； (順式）-7-(6-氣基·5_ι基 氮七圜烯； 3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_c] 一 (順式）-7私氟基_3._基）十 婦， 氫峨咯并[2,3-c]—氮七圜 (順式）-7-(6-甲其q π
圜 土_ _吡疋基）十氫吡咯并[2,3_c] 一氮七 烯；及 b]p比咬-6-基）十氫峨略并[2,3_c]_ (順式）-7-(呋喃并[3, 2- 氮七圜烯。 於本發明之另―箱且 a 項八體貫鈀例中，係揭示式IX化合物
或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中Y，Z，〜及〜均 如式I中之定義。 於本發明之另-項具體實施例中，係、#示式難合物， 其中Υ為共價鍵；Ζ為共價鍵；及恥與以均如式J中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ΙΧ化合物， 其中Υ為CH2，Ζ為共價鍵；及Ri與R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式以化合物， 104792.dc 1323733 其令Y為共價鍵；取叱；及幻與〜均如式工令之定義。 =本發明之另—項具體實施例中，係揭示式難合物， ' 均如式β之定fR9係選自氫與低碳炫基，其 _氫與甲基係為較佳的；Rl為 ft" 3 N h，R3係選自氫或函素；選自氫、函素及低 碳烷基；R5係選自氫、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、齒素、 羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。
下列代表式IX之化合物，可由熟諳此藝者，使用已知化 學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之化學方 法製備。 (順式）-4-(3-毗啶基）-4, 8-二齔雙環并[5 ·2 〇]壬烷； (順式）-4_(6_氯基-3-吨啶基）-4，8-二氮雙環并[5 2 〇]壬 烧； (順式）-4-(5,6-二氣-3-吡啶基）_4，8-二氮雙環并[5 2 〇]壬 烷；
(順式）-4-(6-氣基-5-曱基-3-吡啶基）_4，8_二氮雙環并 [5.2.0] 壬烷； (順式）-4-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）_4，8_二氮雙環并 [5.2.0] 壬烷； (順式）-4-(5-氟基·3-吡啶基）-4，8-二氮雙環并[5 2 〇]壬 烧； (順式）-4-(6-甲基·3-吡啶基）_4，8-二氮雙環并[5 2 〇]壬 烧； 104792.doc -42- (順式）-4-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-4，8-二氮雙環并 [5 2 〇]壬烷； (順式）-6-(3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3-d]—氮七園烯； (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3-d] —氮七園 稀； (順式）-6-(5，6-二氯吡啶基）十氫吡咯并[2，3-d]—氤七 圜烯； (順式）-6-(6-氣基-5-甲基·3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_d]__ 氮七圜烯； (順式）-6-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_d] — 氮七圜炸， (順式）-6-(5-氟基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_d] 一氮七園 (順式）-6-(6-曱基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_d卜氮七園 烯；及 氮七圜烯。
(順式）-6_(吱喊并[3, 2-bM咬冬基）十氫p比略并[2,3_d卜 用藥學上可接受之載劑。
樂組合物，其包含 可接受之鹽，且併 關於一種選擇性控制神經 其包括對需要此種治療之 I04792.doc 、 之另項具體實施例係關於一種治療病症之方 :t k病症s如阿耳滋海默氏疾冑、巴金生氏病、記憶機 此障礙、杜萊德氏徵候簇、睡眠病症、注意力不足活動過 又病症才申匕變性、發炎、神經保護、肌萎縮前房硬化、 …、慮抑# 木狂、精神分裂症、食您缺乏及其他進食病 症、AIDS引致之痴呆症、癲癇、尿失禁、克隆氏病、偏 頭痛月I别徵候簽、勃起機能障礙、物質溢用、停止吸 煙及炎性腸徵㈣，其包括在需要此種治療之宿主哺乳動 物中，投予治療上有效量之式〗化合物。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法，其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 1之式I化合物，且併用藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用類阿片及藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用非類固醇消炎劑及藥學上可接受 之載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用三環抗抑鬱劑及藥學上可接受之 載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 t04792.doc -44 - 1323733 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用抗搐搦藥，譬如加巴潘亭 (gabapentin)或普瑞加巴林（pregabalin)，及藥學上可接受 之載劑。 術語之定義 當於整個本專利說明書與隨文所附之申請專利範圍中使 用時’下述術語具有下述意義。 於本文中使用之"烯基” 一詞’係指直鏈或分枝鏈烴，含 有2至10個碳，較佳為2至6個碳原子，較佳係呈直鏈，及 含有至少一個藉由移除兩個氫所形成之碳_碳雙鍵。烯基 之代表性實例，包括但不限於乙烯基、2_丙烯基、2_甲基_ 2-丙烯基、3-丁稀基、4_戊稀基、5_己稀基、2•庚稀基、2· 甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。 燒氧基"一詞，係指如本文中定義之燒
於本文中使用之" 基，經過如本文中另 氧基之代表性實例， 基、2-丙氧基、丁氧
104792.doc 係指如本文中定義之 附加至母分子部份。 •45- 1323733 燒氧烧基之代表性實例，包括但不限於第三-丁氧基甲 基、2-乙氧基乙基、2_甲氧基乙基及甲氧基曱基。
於本文中使用之"烧氧耧昊” 一叫 L 少疋我嵌丞 d 係指如本文中定義之 烧氧基，經過如本文中宗羞, 4人1f疋義之斂基，附加至母分子部份。 烷氧羰基之代表性實例，句衽佃尤肪~ m — Λ 1 J已栝但不限於甲氧羰基、乙氧羰 基及第三-丁氧羰基。
於本文中使用之，，烷氧羰基烷基"一詞，係指如本文中定 義之烷氧羰基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子 部份。絲幾基院基之代表性實例，包括但不限於％甲氧 羰基丙基、4-乙氧羰基丁基及2_第三丁氧羰基乙基。 於本文中使用之”烷基”一詞，係指直鏈或分枝鏈烴， 有1至10個碳原子，較佳為丨至6個碳原子，且較佳係呈: 鏈。烷基之代表性實例，包括但不限於甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、二三_ 基、正-戊基、異戊基、新戊基、正_己基、3_甲基己基
2, 2-二甲基戊基、2,3·二甲基戊基、正_庚基、正-辛基 正-壬基及正-癸基。 於本文中使用之"烷羰基”一詞，係指如本文中定義之烷 基’經過如本文中定義之羰基’附加至母分子部份。烷羰 基之代表性實例，包括但不限於乙醯基、^氧丙基、2, 2_ 二甲基-1-氧丙基、1_酮基丁基及酮基戊基。 於本文中使用之"炫羰基氧基”一詞，係指如本文中定義 之烷羰基，經過如本文中定義氧基部份，附加至母分子部 份。烷羰基氧基之代表性實例’包括但不限於乙醯基氧 104792.doc • 46· 1323733 基、乙基緩基氧基及第三-丁基幾基氧基。 於本文中使用之，，烧硫基”一詞，係指如本文中定義之烷 基，經過如本文中定義之硫基部份，附加至母分子部份。 烷硫基之代表性實例，包括但不限於甲硫基、乙硫基第 二-丁硫基及己疏基。 於本文中使用之”炔基”一詞，係指直鏈或分枝鏈烴基， 含有2至1〇個碳原子，較佳為2至6個碳原子，較佳係呈直 鏈，及含有至少一個碳-碳參鍵。炔基之代表性實例，包 括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3· 丁炔基、2_ 戊炔基及1 - 丁炔基〇 於本文中使用之"胺基"一詞，係指_NR2〇R2i基團，其中 R20與R21係獨立選自氫，如本文中定義之烷基與烷羰 基°胺基之代表性實例’包括但不限於乙醯胺基、胺基、 甲胺基、二甲胺基、乙胺基及曱基羰基胺基。 於本文中使用之”胺基烷基”一詞，係指如本文中定義之 胺基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。胺 基烷基之代表性實例，包括但不限於胺基甲基、（甲胺基） 曱基、2-胺基乙基及（二曱胺基）甲基。 於本文中使用之"胺基羰基"一詞，係指如本文中定義之 胺基，經過如本文中定義之羰基，附加至母分子部份。胺 基羰基之代表性實例，包括但不限於胺基羰基、二甲胺基 幾基、甲胺基羰基及乙胺基羰基。 於本文中使用之"胺基羰基烷基"一詞，係指如本文中定 義之胺基幾基，經過如本文中定義之烧基，附加至母分子 I04792.doc -47- 1323733 部份。胺基羰基烷基之代表性實例，包括但不限於2_胺基· 2- 酮基乙基、2-(甲胺基）-2-酮基乙基、4·胺基_4_酮基丁基 及4-(二甲胺基）-4-酮基丁基。 於本文中使用之”胺基磺醯基"一詞，係指如本文中定義 之胺基’經過如本文中定義之磺醯基，附加至母分子部 份。胺基磺醯基之代表性實例，包括但不限於胺基磺醯 基、二甲胺基磺醯基、甲胺基磺醯基及乙胺基磺醯基。 於本文中使用之"芳基"一詞，係指單環狀環系統或稠合 雙環狀環系統’其中一或多個稠合環為芳族。芳基之代表 性實例’包括但不限於藍香油烴基、氫茚基、印基、審 基、苯基及四氫莕基。 本發明之芳基，可被1、2或3個取代基取代，取代基獨 立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰 基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基、烷羰基氧基、烷硫 基、炔基、胺基、胺基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、 氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、齒素、齒烷基、羥基、 羥烷基、巯基及硝基。 於本文中使用之，，幾基”一詞，係指_c(〇)_基團。 於本文中使用之·，羧基”一詞，係指_c〇2H基團。 於本文中使用之”羧基烷基”一詞，係指如本文中定義之 羧基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。鲮 基烷基之代表性實例，包括但不限於羧曱基、2•綾乙基及 3- 羧丙基》 土 於本文中使用之·，氰基"一詞，係指_CN基團。 104792.doc -48- 1323733 好於本文中使用之”氰基烷基"一詞，係指如本文中定義之 吼基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。氰 基烷基之代表性實例，包括但不限於氰基甲基、2_氰基乙 基及3 -乳基丙基。 於本文中使用之”甲醯基"一詞，係指_c(〇)h基團。 於本文中使用之"曱酸基燒基”一詞，係指如本文中定義 之甲醯基’經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部 份。曱醯基烧基之代矣，卜4音仅,4 2
η表I·生貫例，包括但不限於甲醯基甲基 與2-曱醯基乙基。 於本文中使用之，，函基"或"齒素"術語，係指-Cb-Br、] 或-F。 …中使用之”画烧氧基”一詞，係指至少—個如本文 中定義之i素’經過如本文^義之烧氧基，附加至母分 子P f乃鹵烧氧基之代表性實例，包括但不限於氣甲氧 基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
於本文中使用之”齒燒基"—詞，係指至少一個如本文中 定義之函f，經過如本文中定義之炫基，附加至母 份。齒烧基之代表性實例，包括但不限於氣甲基 ^ 基、三氣甲基、五氣乙基及2_氣_3_氣戍基。 -氣乙 於本文中使用之"雜環，，或”雜環族"術語，係指 雙«或三環狀環系統。單環狀環系統之實例為任何^ 心貝環：^有一個雜原子，獨立選自氧、氮及硫；或5_: 6 -或7-員環’含有一、- 一或二個雜原子，其中雜 立選自氮、氧及硫。5•員環具有Q_2個雙鍵，而6•與= 104792.doc -49- 1323733
具有0-3個雙鍵。單環狀環系統之代表性實例，包括但不 限於-氮四圜I、-氮七園歸基、氮丙咬基、二氮七園稀 基、1, 3.二氧伍園基、二氧陸圜基、二硫陸囷基、咬喃 基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異噻唑基、異嚙 坐啉基、異嘧唑啶基、異噚唑基、異二氫呤唑基、異四氫 彷唑基、嗎福啉基、号二唑基、二氫噚二唑基、四氫二咩 唾基ϋ基、H嗤基、四氫$唾基、六氫说啡基、 六氫吡啶基、哌喃基、吡畊基、吡唑基、二氫吡唑基、四 氫吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡咯基、二氫吡咯 基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四呼基、四
唑基”塞二唑基、喳二唑啉基、噻二唑啶基”塞唑基、噻 唑啉基、噻唑啶基、嘍吩基、硫代嗎福啉基、丨，卜二氧化 硫代嗎福啉基（硫代嗎福啉砜）、硫代哌喃基、三啡基、三 唾基及二硫陸圜基。雙環狀環系統之實例為任何上述單環 狀：系統，經稠合至如本文中定義之芳基，如本文中定義 之：烷基’或另一個單環狀環系統。雙環狀環系統之代表 性只例，包括但不限於例如笨并咪嗤基、笨并遠嗤基、苯 并噻吩基、笨并峄地其 〜 土、本弁呋喃基、苯并哌喃基、苯并 硫綱基、笨并二氧陸園烯基、 基、料基、m 21几 才％位_坏 土吲ρ衣基、二氫吲哚基、吲啩基、嗉 疋基、異本并咬喃基、異笨^塞吩基、異 淋基、異切基十井基、味喃并㈣基、料基 基、喳喏啉基、,备唑啾其 堂錄查井 硫代備吨咬基。三二：氫異基、四綱基及 ^ 一展狀環系統之實例為任何上述雙環 104792.doc -50- 狀㈣統合至如本文中定義之芳基，如本文中定義 之％烧基或單環狀環系統。三環狀環系統之代表性實例， 包括但不限於叶咬基、叶嗤基"卡嘛基、二笨并吱味、二 笨'苯硫基、莕并唉嗔基、茶并笨硫基、，嗯基叫"井 基、本氧硫陸園稀基、啡十井基、啡㈣基”塞嗯基”塞 "号烯基及基。 本發明之雜環可被丨、2或3個取代基取代’取代基獨立 選自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰 基、烷氧碳基烷基、烷基、烷羰基、烷羰基氧基、烷硫 基、炔基、胺基、胺基磺醯基、羧基、絲烷&、氰基、 亂基烧基、甲酿基、甲醯基烧基、画素、齒烧基、經基、 羥烷基、巯基及硝基。 於本文t使用之’’經基"一詞，係指_〇H基團。 於本文中使用之"經烷基”一詞，係指如本文中定義之羥 基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。羥烷 基之代表性實例，包括但不限於羥甲基、2羥乙基、弘羥 丙基及2-乙基-4-羥庚基。 於本文中使用之"低碳烯基"一詞，係為如本文中定義之 烯基之子集，且係指直鏈或分枝鏈烴基，含有2至4個碳原 子，及含有至少一個碳-碳雙鍵。低碳烯基之代表性實 例’包括但不限於乙烯基、烯丙基、丨_丙烯基及3_ 丁稀 基。 於本文中使用之"低碳烷氧基"一詞，係為如本文中定義 之炫氧基之子集，且係指如本文中定義之低碳烷基，經過 104792.doc 1323733 如本文中定義之氧基，附加至母分子部份。低碳統氧基之 代表性實例，包括但不限於尹氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基及第三-丁氧基。 —於本文中使用之”低碳貌氧基炫基"―詞，係為如本文中 定義之烷氧烷基之子集’且係指如本文中定義之低碳烷氧 基，經過如本文中定義之低碳烧基，附加至母分子部份。 低碳烷氧基烷基之代表性實例，包括但不限於甲氧基甲 基、乙氧基甲基、丙氧基，纟、2-丙氧基乙基、丁氧基甲 基及第三-丁氧基甲基。 於本文中使用之"低碳烷基"一詞，係為如本文中定義之 炫基之子集’且係指直鏈或分枝鏈烴基，含有山個礙原 子。低碳烷基之實例為甲基、乙基、正_丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、第二_丁基及第三·丁基。 於本文中使用之，，低碳炔基"一詞，係為如本文中定義之 炔基之子集，且係指直鏈或分枝鏈烴基，含有2至4個碳原 子，及含有至少一個碳_碳參鍵。低碳炔基之代表性實 例，包括但不限於乙炔基、i丙炔基、2•丙炔基及3· 丁炔 基。 於本文中使用之"酼基”一詞，係指_SH基團。 於本文中使用之"巯基烷基"一詞，係指如本文中定義之 疏基’經過如本文中定義之烧基，附加至母分子部份。綺 基烷基之代表性實例，包括但不限於硫基曱基、2硫基乙 基及3 -硫基丙基。 於本文中使用之"氮保護基"或"N•保護基"術語，係指意 104792.doc 〇2· 1323733 欲保護胺基以在合成程序期間防止不期望反應之基團。氮 保護基包括胺基曱酸酯類、醯胺類、Ν-苄基衍生物及亞胺 衍生物。較佳氮保護基為乙醯基、苯甲醯基、辛基、辛氧 羰基（Cbz)、甲醯基、笨磺醯基、三曱基乙醯基、第三_丁 氧幾基（Boc)、三氟乙酿基及三苯甲基。常用之ν·保護基 係揭示於T.W.Greene與P.G.M.Wuts，有機合成之保護基，第 3版，John Wiley & Sons，NewYork(1999) 〇 於本文中使用之"硝基"一詞，係指-NO〕基團。 於本文中使用之”酮基"一詞，係指=〇部份。 於本文中使用之，，氧基"一詞，係指部份。 於本文中使用之"磺醯基"一詞，係指·S02•基團。 於本文中使用之"硫基"一詞，係指_S-部份。 ’其中有不對稱或
本發明之化合物可以立體異構物存在 對草中心存在。立體異構物係被稱為 掌性碳原子之取代基組態而定。於本文 術語’係如在（IUPAC1974關於pure 學，可獨立為（R)或（S)，而造成順式或 有明確指出。
104792.doc 子映異構物之混合物。本發明 可以合成方式製自含有不對稱 -53- 1323733 :對掌中，之市構可得起始物質，或藉由製備外消旋混合 〜接f解析，以-般熟諳此項技藝者所習知之方式進 :此等解析方法係舉例如下，⑴使對掌異構物之混合物 接至對掌性辅助劑，藉再結晶作用或層析，分離所形成 之非對映異構物混合物，及自辅助劑釋出光學純產物，或 ⑺在對掌性層析管柱上，直接分離光學對掌異構物之混合 物0
發明化合物可以衍生自無機或有機 鹽之形式使用。”藥學上可接受越”…二T接又 设又里之措辭，係意謂此等鹽 係在安全可靠醫療判斷範圍内，適用於與人類及低等動物 之組織接觸’而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且 伴隨著合理利益/風險比。
藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。例如， S.M.Berge等人在（醫藥科學期刊，1977,66: !及其後文）中 詳細描述藥學上可接受之鹽^此等鹽可在本發明化合物之 最後單離與純化期間當場製成’或個別經由使自由態驗官 能基與適當有㈣反應而製成。代表性酸加成鹽包括但不 限於醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽 '擰檬酸鹽、天冬胺酸 孤、苯甲酸鹽、苯石買酸鹽、g曼性硫酸鹽、丁酸鹽、掉腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽' 氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽（異硫磺酸鹽）、乳酸 鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2_苯磺酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3_笨基 104792.doc •54. 1323733 丙酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀醆鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、重碳酸鹽、 對-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。而且，鹼性含氮基團可以 作用劑四級化，譬如低碳院基自化物，譬如甲基、乙美 丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，例如 一甲基、一乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物， 譬如癸基、月桂基、肉豆薙基及硬脂基氯化物、溴化物及 碘化物；芳烷基_化物，例如苄基與笨乙基溴化物等。於 疋獲仵水或油可溶性或可分散性產物。可採用以形成藥學 上可接受酸加成鹽之酸類，其實例包括無機酸，譬如鹽 酸、氫溴酸、硫酸及麟酸等’及有機酸，譬如醋酸、反丁 烯二酸、順丁烯二酸、4-曱苯磺酸、琥珀酸及檸檬酸。 驗性加成鹽可在本發明化合物最後單離與純化期間，經 由使含羧酸部份與適當鹼，譬如藥學上可接受金屬陽離子 之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機一級、二 級或三級胺反應，而當場製成。藥學上可接受之鹽，包括 但不限於以驗金屬或驗土金屬為基礎之陽離子，嬖如經、 鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽等’及無毒性四級氨與胺陽離子， 包括銨、四甲基銨、四乙基銨、曱胺、二甲胺、三甲胺、 三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用於形成鹼加成鹽之代 表性有機胺類’包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫，比 咬、六氫p比17并等。 活趙外數據 菸鹼酸乙醯膽鹼受體結合功效之測定 104792.doc -55 - 1323733 按下文所述，使本發明化合物接受對菸鹼酸乙醯膽鹼受 體之活體外檢測，且發現係為對該受體之有效結合劑。關 於測定配位體之於絵酸乙醯膽驗通道受體結合功效之活體 外擬案，係按下述測定。 [3H]-野靛鹼（[3H]-CYT)結合至神經元菸鹼酸乙醯膽鹼受 體’係使用得自整個大白鼠腦部之粗製胞突接合膜製劑而 達成（Pabreza等人，Molecular Pharmacol.，1990，9)。 在使用之前，將已洗滌之細胞膜儲存於_8〇°C下。使已冷 凍之液份慢慢地解凍，及再懸浮於2〇體積緩衝劑（含有： 120 Mm NaCl，5 mM KC1，2 mM MgCl〗，2 mM CaCl2及 50 mM Tris-Cl，pH 7.4 @ 4°C)中。在 20, 〇〇〇x克下，離心 15 分鐘後’使丸粒再懸浮於30體積緩衝劑中。 使待測化合物溶於水中，以製造1〇 mM儲備溶液。然 後，將各溶液以緩衝劑（如上述）稀釋（1 : 1〇〇)，及再經過 七次一序列對數稀釋，以產生從丨〇-5至J〇-11M之待測溶 液。 將勻漿（含有125-150微克蛋白質）添加至一式三份管件 中’其中含有上述待測化合物濃度範圍，與[3h]_cyt (1.25 nM)在最後體積500微升中。將試樣在4t下培養⑽分 鐘，然後迅速經過已在〇.5%聚乙烯亞胺中預浸泡過之 Whatman GF/B濾器，使用3x4毫升冰冷緩衝劑過濾。將此 等濾器在4毫升Ec〇lume®(ICN)中計數。非專一性結合係於 10 μΜ(-)-菸鹼存在下測定，且數值係以總結合之百分比表 示。IC50值係以RSd (ΒΒΝ)非線性最小平方曲線吻合程 104792.doc •56· 1323733 式測定，並使用Cheng與Prusoff修正式（Ki=IC5〇/(l+[配位 體]/配位體之Kd)，使IC50值轉化成Ki值。 其結果詳述於表1中。 表1 結合數據
實例 平均 編號 Ki(Nm) 1 0.12 2 26 3 0.20 4 36 5 1.7 6 0.75 7 0.08 8 0.04 9 0.04 10 0.03 11 0.04 12 0.05 13 1.5 14 1.1 15 6.3 16 23 17 31 18 154 19 576 20 122 104792.doc -57- 1323733
22 11 23 4.1 24 0.16 25 1.4 26 0.62 27 0.10 28 0.34 29 0.35 30 2.9 31 14 32 5.3 33 0.02 35 0.13 36 0.17 37 1.2 38 0.16 39 0.54 40 6.2 41 1.9 42 0.03 43 0.30 44 0.23 45 0.88 46 0.73 47 0.80 48 0.10 49 0.02 50 0.51 51 0.12 -58- 104792.doc 1323733
52 1.3 53 3.1 54 1.3 55 0.72 56 0.62 57 1.2 58 0.53 59 0.35 60 0.11 61 2.5 62 0.10 63 0.56 64 1.1 65 3.1 66 0.26 67 1.0 68 0.61 69 3.2 70 0.86 71 1.5 72 0.60 73 24 74 3.2 75 6.9 76 0.28 77 19 78 25 79 0.12 80 0.17 104792.doc •59- 1323733 81 11 82 363 83 97 84 2.4 85 0.27 86 0.75 87 0.20 88 0.56 89 0.24 90 0.04 91 1.1 92 0.12 93 0.30 94 0.12 95 0.12 96 1.9
活體内數據 終驗駿乙酿膽驗受體配位體在老鼠加熱板範例中作為止痛
劑之有效性測定 矛J用活體内擬案，以測定於驗酸乙酿膽驗受體配位體在 老鼠加熱板範例中，作為止痛劑之有效性。 對每一劑量組，使用個別組群之老鼠（n=8/組）。所有藥 物係藉由腹膜腔内投藥途徑投藥。使待測藥物溶於水中， 以製造6.2 mM儲備溶液。使動物服用此溶液（1〇毫升/公斤 體重）’以提供62微莫耳/公斤杳丨吾。 ) 1别里。在儲備溶液以半對數 增量連續稀釋之後’以類似方式γ早护把士，θ 武杈予較低劑量。在加熱板 104792.doc -60- 1323733 中測試之前，使動物服藥30分鐘。所使用之加熱板，為自 動化止痛監視器（#ΑΗΡ16ΑΝ型’ Omnitech電子公司 (Columbus，Ohio))。加熱板之溫度係保持在55(>c下並使 用180秒之截止時間。將直到第十次跳躍之潛伏期，記錄 為依賴度量值。在第十次跳躍潛伏期相對於對照組之增 加’係被認為是其效果。
表2顯示在所測試劑量中之最低有效劑量（med),在此 Μ里下，對本發明化合物發現如上文定義之顯著作用。數 據不，經選擇之本發明化合物，在劑量範圍從1.9至a 微莫耳/公斤下，顯示顯著抗感受傷害作用。 表2 老鼠加熱板數據 實例 (MED)~ 編號 微莫耳/公斤 1 19 3 6.2 7 19 8 6.2 9 ------- 19 10 ---- 6.2 11 6.2 12 62 13 6.2 14 1.9 15 19 22 _- ------- 19
104792.doc • 61 - 1323733 23 62 24 6.2 26 19 27 1.9 28 6.2 29 19 33 1.9 菸鹼酸乙醯膽鹼受體配位體在福馬林試驗中作為止痛劑之 有效性測定
用以測定菸鹼酸乙醯膽鹼受體配位體作為止痛劑有效性 之另一個活體内擬案，係為福馬林試驗。
將體重為200至400克之雄性史泊格多利（Sprague_ Dawley)大白鼠（Charles River, Portage，MI)使用於所有實 驗。適應個別籠子20分鐘期間之後，將5〇微升5%福馬林 溶液皮下注射至其中一個後足掌之背面，然後使大白鼠返 回懸掛在鏡子面板上方之透明觀察籠中β觀察大白鼠，無 論是60分鐘之連續期間，或相應於福馬林試驗第1期與第2 期之時間。福馬林試驗之第1期’係定義為緊接於福馬林 注射後之時間’直到福馬林注射後1 〇分鐘之間期（意即， 福馬林注射後0-10分鐘）。第2期係定義為於福馬林注射 後，從30至50分鐘之20分鐘期間。研究人員記錄在活動期 間’於四隻動物之經注射足掌中之護傷行為，其方式是在 每1分鐘間隔期間，觀察每隻動物15秒觀察期。所記錄之 護傷行為，包括畏縮、紙或咬被注射之足掌。在劑量回應 研究中，係在注射福馬林之前，將待測化合物（或鹽水）以 104792.doc -62 · 1323733 腹膜腔内方式投藥5分鐘。 表3顯示最低有效劑量（MED)，在此劑量下，對本發明 化合物發現其統計學上顯著之作用。數據顯示所選擇之本 發明化合物，在劑量範圍從0.1 9至>19微莫耳/公斤下，顯 示抗感受傷害作用。 表3 福馬林試驗數據
實例 (MED) 編號 微莫耳/公斤 1 0.62 7 6.2 10 1.9 13 0.62 14 0.62 15 >6.2 22 1.9 23 0.62 24 6.2 28 1.9 29 6.2 33 0.62 35 1.9 36 6.2 37 6.2 38 >6.2 40 1.9 41 >1.9 104792.doc •63 · 1323733
43 6.2 44 6.2 45 0.62 46 0.62 47 1.9 48 0.19 50 6.2 51 0.62 52 19 53 >19 54 1.9 55 >19 56 1.9 57 6.2 58 1.9 60 0.62 62 0.19 63 >19 64 >19 65 >19 67 19 68 >19 69 >19 70 >19 71 >19 72 >19 74 1.9 76 1.9 85 >19 104792.doc • 64 · 86 >19 87 6.2 在表1、2及3中之數據’証實本發明之化合物會結合至 終驗酸乙酿膽驗受體，並可用於治療疼痛。本發明化合物 亦可用於改善或預防受菸鹼酸乙醯膽鹼受體所影嚮之其他 病症，譬如阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、記憶機能障 礙、杜萊德氏徵候簇、睡眠病症、注意力不足活動過度病 症、神經變性、發炎、神經保護、肌萎縮前房硬化、焦 慮、抑鬱、躁狂、精神分裂症、食慾缺乏及其他進食病 症、aids所引致之痴呆症、瘤痛、尿失禁、克隆氏病、 偏頭痛、PMS、勃起機能障礙、物質濫用、停止吸煙及炎 性腸徵候簇。
命供本發明化合物局部投藥用之劑量形式，包括粉末 '喷 霧劑軟B及吸入藥。活性化合物係在無菌狀態下，與藥 子可接又之載齊卜及任何必須之防腐劑、緩衝劑，或可 能需要之推進劑混合。眼用配方、眼用軟膏、粉末及溶 液亦忍欲涵蓋在本發明之範圍内。 活性成份在本發明醫藥組合物中之實際劑量程度可以改 以獲得對特定病人、組合物及投藥模式，有效達成所 應之活性化合物量。所選擇之劑量程度，係依特 物之活性’投藥途徑，被治療症狀之嚴重性，及被 f口療病人之症狀盘沐 之技術㈣肉…病歷而定。但是’在此項技藝 所η 在化合物劑量低於為達成所要治療作用 所需要之程度下開始，且逐漸增加劑量，直到所要= I04792.doc
-65- 1323733 達成為止。 當使用t上述或其他治㈣時，-種本發明化合物之治 療上有效量，可以绅$垃α ^ 了（，4式_，或在此種形式存在之情況 :’以樂學上可接受之鹽、醋或前體藥物形式採 者，：化合物可以醫藥組合物投藥，其中含有吾人感興趣 之化口物，且併用一或多種藥學上可接受之賦形劑。本發 ^匕合物之”治療上有效量·,之措辭，係意収量化合物: 冶療病症，在可適用於任何醫療處理之合理利益/風險比 之下。但是，應明瞭的是，本發明化合物與組合物之 日用量，係由負責醫師’在安全可靠醫療判斷之範圍心 ^種^任何特定病人之特定治療上有效劑量程度，係依 定，包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採 用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病人之年 齡、體重、—般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化人 物之投藥時間、投藥途徑及㈣速率；治療之延續時門: 與所採用之特定化合物合併或同時使用之藥物；及醫學技 藝上所習知之類似因素。例如’在化合物劑量低於為 所要治療作用所需要之程度下開始，且逐漸增加劑量，直 到所要之作用達成為止’係良好地在此項技藝之技術範圍 内。 被扠予人類或低等動物之本發明化合物之總日服劑量， :涵蓋從約0.001至約1000毫克/公斤/天之範圍。對月口月里艮投 藥之目的而言，更佳劑量可在約0.001至約5毫克/公斤/天 之靶圍内。若需要，可將有效日服劑量區分成多劑量，以 104792.doc -66- 1323733 k供投藥之目的；因此，單一劑量組合物可含有此種量戍 其約數，以構成曰服劑量。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含與一或多種無毒性藥 學上可接受之載劑一起調配之本發明化合物。此等醫藥組 合物可特別經調配，呈固體或液體形式，以供口服投藥， 供非經腸注射或供直腸投藥。
可將本發明之醫藥組合物以口服、直腸、非經腸、腦池 内、陰道内、腹膜腔内、局部（譬如藉由粉末、軟膏或滴 劑）、面頰方式，或作成口腔或鼻喷霧劑，投予人類及其 他哺乳動物。於本文中使用之"非經腸方式"一詞係指— 種技藥模式’其包括靜脈内、肌内、腹膜腔内、胸骨内、 皮下及關節内注射與灌注。
供非纟二腸注射用之本發明醫藥組合物，係包含藥學上可 接又之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化 2以及無®粉末，在即將使用之前，供重配成無菌可注 ::或分散液。㉟當水性與非水性載劑、 :媒!:實例，包括水、乙•、多元㈣如甘油、丙! (譬如油：乙醇二)及Γ油(譬如橄視油)、可注射有機㈣ 著，例如利用3塗層二當：合物，流動…保持 藉由維持所需要之包：大：如卵磷知，在分散液之情況中 此 要粒子大小，及利用界面活性劑。 劑及分=物;T有佐劑’譬如防腐劑'湖濕.丨、乳化 劑與抗4::生物之作用，可藉由加入各種抗細菌 “劑而確保’例如尉經基笨甲酸酿'氣丁醇 104792.doc •67· 、化楸酸等。亦可令人立 ,^ 人滿思地加入等滲劑，譬如糖'惠 =:可注射醫藥形式之長期吸收，可藉由加八會遲: 用劑而產生，譬如單硬脂酸鋁與明膠。 二些情況中’為延長藥物之作用，一般 =:::射之藥物之吸收。這可利用具有不良 :厂非晶質物質之液體懸浮液而達成。於是，藥 逮率而定’其依次可依晶體大小 及結晶形式而定。或去 J、 ^ 卜溋腸方式投予之藥物形式之 吸收，係經由使藥物溶解或懸浮在油媒财而達成。 可注射積貯形式係經由形成藥物在生物可降解聚 (譬如聚内交酯·聚乙交gy中 σ體 乂自日）〒之姣膠囊基質而製成。 對聚合體之比例，及所椟田杜Α 呆物 匕例及所知用特定聚合體之性質而定 釋出之速率可加以控制β立从止 、 俨制其他生物可降解聚合體之實例， 包括聚(原酸醋)類與聚(野)類。積貯可注射配方， 將藥物捕獲在可血身體έΗ媸如a ^ 曰 饺牡』豸體組織相容之脂質體或微乳化 製成。 向 可注射配方可經滅菌，例如經過細菌保留慮器過濟，或 在無菌固體組合物形式中’捧入滅菌劑，該固體組合物可 在即將使用之前，溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射 媒質中。 供口服投藥之固體劑量形式，包括膠囊、片齊卜丸劑、 粉末及顆粒。在此種固體劑量形式中，可將活性化合物與 至少-種惰性藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如摔 檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳 -68- 104792.doc 糖、嚴糖、葡萄糖、甘露醇及石夕酸；b)黏合劑，譬如缓甲 基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙稀基四氫^各_、嚴糖 與阿拉伯膠；c)保濕劑，譬如甘油；d)崩解劑，譬如瓊 脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸，某些矽酸鹽與 碳酸鈉、)溶解阻滯劑，譬如石蝶；f)吸收加速劑，：： 四級銨化合物；g)濶濕劑，譬如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油 酯；h)吸收劑’譬如高嶺土與膨i，及i)潤滑劑，譬如滑 石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、gj態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉 及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑量形式亦 可包含緩衝劑。 類似型式之固體組合物，亦可作為填料，被採用於柔軟 與硬質充填明膠膠囊中，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶 糖’以及高分子量聚乙二醇等。 片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑量形式，可 以塗層與殼層製成，譬如腸溶性塗層及在醫藥調配技藝上 習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種 組合物，以致其只會在或優先在腸道之某_部份中釋出活 性成份，視情況以延遲方式β可使用之包埋用組合物之實 例’包括聚合體物質與蠟類。 此等活性化合物亦可呈微包膠形式，若適當則使用一或 多種上述賦形劑β 供口服投藥之液體劑量形式，包括藥學上可接受之乳化 液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外， 液體劑量形式可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例 104792.doc -69· 1323733 如水或其他溶劑’促溶劑，及乳化劑，譬如乙醇、異丙 醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸芊酯、丙二醇、 1，3- 丁二醇、二甲基甲醯胺、油類（特別是棉籽、落花 生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類）、甘油、四氫 呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯，及其混合 物。 除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如 潤濕劑’乳化與懸浮劑，増甜、矯味及芳香劑。
懸浮液，除了活性化合物以外，可含有懸浮劑，例如乙 氧基化之異硬脂基醇類、聚氧化乙烯花楸醇及花楸聚糖 酯、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂、西黃蓍樹 膠及其混合物。 供直腸或陰道投藥用之組合物，較佳係為栓劑，其可經 由將本發明化合物與適當無刺激性賦賴或制混合而製 :，該賦形劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在室
’皿下為固冑’但在體溫下為液體，因此會在直腸或陰道穴 中炫解’並釋出活性化合物。 本發明化合物亦可以脂質體形式投藥。正如此項技藝中 月曰質體通常係衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質 =係由被分散在水性媒f中之單·或多層水合液晶形成。 任何能夠形成脂質體之無毒性生理學上可接受且可生物代 謝之脂質，均可使用。呈脂質體形式之本發明組合物，除 了本發明化合物以外，可含有 望。^ 卜了 3有女疋劑、防腐齊卜賦形劑 *又脂質為天然與合成磷脂與磷脂醯膽鹼（印磷脂）， 104792.doc -70- 個別或一起使用。 形成脂質體之方法，係為此項技藝中已知的。參閱，例 如presc〇u編著之細胞生物學方法，第χιν卷大學出版社 (NewY〇rk，N.Y.)(i976)，第 33 頁及其後文。 藉由被投予哺乳動物之不同化合物之活體内轉化所形成 之本發明化合物，係欲被包含在本發明範圍内。 本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在， 包括水&形式，％•如半水合物。一般而言，溶劑化合形 式，使用藥學上可接受之溶劑，其中尤其是譬如水與乙 醇，對本發明之目的而言，係為與未溶劑化合形式等效。 於本文中使用之”藥學上可接受之前體藥物”或”前體藥 物"術語，係表示此等本發明化合物之前體藥物，係在安 全可靠醫療判斷之範圍内，適用於與人類及低等動物之組 織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴隨著 合理利益/風險比，及對於其所意欲之用途有效。本發明 之前體藥物，可於活體内迅速地轉化成式〗化合物，例如 藉由在血液中水解。充分討論係提供於τ. Higuchi與v. Stella ’作為新穎傳輸系統之前體藥物，A c s論文集系列 第14卷中，及在EdwardB.R〇che編著之藥物設計上之生物 可迚載劑，美國醫藥協會與pergam〇n出版社（1987)。 於本文中使用之”藥學上可接受s旨”或"醋"術語，係指本 發明化合物之賴，其會在活體内水解，i包括會在人類 身體中立即分解而留下母體化合物或其鹽者。本發明藥學 上可接受之無毒性酯類之實例’包括至*烷基旨類： I04792.doc 1323733 c5-至-C7環烷基酯類，惟c卜至_c4烷基酯類係為較佳的。 式I化合物之酯類，可根據習用方法製備。
本發明化合物可具有抵抗經過中樞神經系統所媒介病症 之活性。下列參考資料係描述受菸鹼酸乙醯膽鹼受體所影 嚮之各種病症：l)Williams，Μ. ; Arneric S.p.:除 了煙草 爭論之外··菸鹼治療可能性之解析"，Εχρ 〇pin化以化 Drugs (1996) 5 (8) ： 1035-1045 ； 2)Arneric, S.P. ; Sullivan, J.P· ; Williams，W. ··神經元菸鹼酸乙醯膽鹼受體，中樞神 經系統療法之新穎標的，在：精神藥理學：第四代發展， Bloom FE，Kupfer DJ(編著），Raven 出版社，紐約（1995): 95-109 ； 3)Arneric, S.P. ； Holladay, M.W. ； Sullivan, J.P.: 膽鹼能通道調節劑作為阿耳滋海默氏疾病之新穎治療策 略，Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1) : 79-100 ;
乙酿膽驗受 及 5)Lloyd, Siegel, R ; 4)LindStr〇m，J.:在健康與疾病中之菸鹼酸 體’分子神經生物學（1997)15 : 193-222 ; GK ； Menzaghi, F ； Bontempi B ； Suto, C ；
Johnson, E ;
Akong, M ； Stauderman, K ； Velicelebi, G
Harpold, MM ； Rao, TS ； Sacaan, AI ； Chavez-Noriega LE ； Washburn, MS ； Vernier, JM ； Cosford, NDP ；
McDonald，LA:亞型選擇性神經元菸鹼酸乙醯膽鹼受體催 動劑作為治療劑之可能性，生命科學期刊（1998) Μ (17/18) · 1601-1606。此等病症包括但不限於下列：尤其 是疼痛（參考資料1與2)、阿耳滋海默氏疾病（參考資料^ 5)、巴金生氏病（參考資料丨’ 4及5)、記憶機能障礙、杜萊 I04792.doc •72· 德^徵㈣（參考資料1，2及4)、睡眠病症（參考資料υ、 注意力不足活動過度病症(參考資料W3)、神經變性、發 =神經保護（參考資料2與3)、肌萎縮前房硬化、焦都 考貝枓1 ’ 2及3)、抑鬱(參考資料2)、躁狂、精神分裂症 (參考資料1 ’ 2及4)、食懲缺乏及其他進食病症、趟§所 引致之痴呆症、癲癇（參考資料丨，2及4)、尿失禁（參考資 料1 )、克隆氏病、偏頭痛、PMS、勃起機能障礙、物質濫 用、停止吸煙（參考資料1與2)及炎性腸徵候簇（參考資料 1 與4)。 缩寫 已使用於下文圖式與實例說明文中之縮寫，係為：&為 乙醯基；AcOH為醋酸；BINAP為2,2，_雙（二笨基膦基）_ U1·聯莕；Boc為第三-丁氧羰基；（B〇c)2〇為二碳酸二第 二-丁酯；dba為二苯亞甲基丙酮；1)]^117為^二甲基甲醯 胺；dppf為1，1’·雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵；价〇心為 醋酸乙酯；Et20為乙醚；Et0H為乙醇；eq為當量；福馬 林為甲醛（3 7重量〇/〇)在水中之溶液；HpLC為高壓液相層析 法；LAH為氫化鋰鋁；Me〇H為甲醇；Ms為甲烷磺酸鹽 (SO2CH3) ’ Tf為三氣甲烧續酸鹽（s〇2CF3) ; tfa為三氟醋 酸；THF為四氫呋喃；TMS為三甲基矽烷基；Ts為甲苯磺 酸鹽；及TsOH為對·甲苯續酸。 本發明化合物之製備 本發明之化合物與方法，伴隨著下述圖式與實例，將更 為明瞭，其係說明可藉以製備本發明化合物之方式。 I04792.doc •73- 1323733 圖式1 ΝΗΒη
h〇"yS z、N，丫
I p2
2.0當量 (3) __
” ΐ胺 2) NaBH4. AcOH
通式（5)雙環二胺’其中Y與z均如式I中之定義，且！>2為 氮保護基’譬如第三-丁氧羰基（B〇c)，可按圖式1中所述製 成。通式（1)之β-酮基酯，其中R為低碳烷基，譬如甲基或 乙基’可市購而得’或按（j. Chem. Soc. Perkin I 3673-3689 ; J. Heterocyclic Chem. (1990) 27 (7)，1885- 1892 ;及 J. Med. Chem. (1986) 29 (2)，224-229)中所述製 成。可將通式（1)之β-酮基酯以笮胺處理，然後於醋酸存在 下，以硼氫化鈉處理，以提供通式胺基醇。通式（2)胺 基醇可以鈀觸媒，譬如鈀/碳，於氫大氣下處理，以提供 通式（3)胺基醇。通式（3)胺基醇’可以2 〇當量之氯化2_；g肖 基苯磺醯，於鹼譬如三乙胺存在下處理，以提供通式（4)磺 醯胺。通式（4)續醢胺可以院基或芳基硫醇，譬如硫酚處 理，以提供通式（5)單保護之雙環二胺。 I04792.doc -74- 1323733
圖式2
MsCI 或 TsCI Et3N 1) NaN3, DMF ?MS 1)(CF3C0)20 2) Pt〇2, H2 NaHC03 OMs
P2 (5) P, = C(0)CF3 Z、N，丫 2) NaH I p2 (8) M$〇 OMs Pi 芊胺 一 ZY丫 Ζ、Ν，Υ 1 ρ2 P2 (7) (5) Pi = Bn 製備通式（5)雙環二胺，其中Y與z均如式I中之定義，且 P2為氮保護基，譬如芊基，可使用一種替代方法，例如在 (Jacquet等人，Tetrahedron Lett. (1991) 32 (12)，1565- 1568)中所述者。通式（丨）之β_酮基酯’可以硼氫化鈉處 理’以提供通式（6)二醇。通式（6)二醇可以氣化甲烷磺醯 或氣化對-曱苯磺醯處理，以提供通式（7)雙磺酸酯。通式 (7)雙磺酸酯可以疊氮化鈉處理，然後於鉑觸媒，譬如氧化 链（IV)存在下氫化’以提供通式（8)胺。通式（8)胺可以氮保 瘦基’譬如三象醋酸針處理，然後，以氫化鋼處理，以達 成閉環作用，以提供通式（5 )雙環二胺。 或者’通式（7)雙續酸酯可以胺類，譬如芊胺處理，以 104792.doc -75- 提供通式(5)雙環胺β 圖式3
(11) (12) Ρ2 k式（10)八氫峨嘻并[3,4-c]p比嘻，其中Pl與ρ2係獨立選 自氫或氮保護基，其可按圖式3中所述製成。lH_吡咯_2,5_ 二酮，可於催化量之酸’譬如三氟醋酸存在下，以Μ·苄 基-Ν-(甲氧基甲基）_Ν·[(三甲基錢基）曱基]胺處理，以提 供5-卞基四氫吡咯并[3,4-c]吡咯」，3(2η，3&Η)_二酮。四氯 吡咯并[3,4-c]吡咯可以氫化鋰鋁處理，以提供通式（ι〇)八 氫吡咯并[3,4-c]吡咯。 通式（11)八氫吡咯并[3, 2_b]吡咯，其中^與匕係獨立選 自氫或氮保護基，其可以（美國專利5，〇71，999)中所述製 成。 通式（12)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯，其中匕與匕係獨立選 自氫或氮保護基，其可以（C0pe與Shen，JACS (195幻π 5916-5920)中所述製成。 ’ I04792.doc -76-
I JJ 圖式4
(15) 通式（14)八虱·1H_吡咯并 fr，g白气七备/ ’ C]吡啶，其中pl與P2係獨 4 圖式4中所述製成。市購可 付之1H-吡咯开[3,4_c]吡啶_丨 護基，譬如漠化节處理，缺後以 (7二_’可以驗及氮保 ,,…、後以過渡金屬觸媒，譬如鉑觸 媒’例如鉑/碳’於氫大氣 、， U八孔下處理，以提供2_苄基六氫_旧· 比咯并[3,4 C]吡啶-1，3(2H)-二嗣。然後，可將此二酮以還 原劑’言如氳化链鋁處理’以提供通式（丨4)八氫_1H-吨哈 并[3,4-c]p比咬β 通式（15)八氫-ΐΗ-17比洛并[3,4_b]p比咬’其中Pi與ί>2係獨 立選自氫或氮保護基，其可以（ΕΡ〇603887 Α2)中所述製 成。 104792.doc -77· 1323733
圖式5
Π 8) 通式（16)八氫-iH-ptk0各并[3，2-b]!7比.咬，其中與ρ2係獨 立選自氫或氮保護基’其可按圖式5中所述製成。按（】 Chem. Soc· (I948) 198)中所述製成之1Η-吡咯并[3, 2_b]p比 啶，可以氮保護試劑，譬如溴化芊或二碳醆二_第三-丁醋 處理’以提供N-保護之吡咯并吡啶，然後可將其以始觸 媒，譬如鉑/碳，於氫大氣下處理，以提供通式（1◦八氫_ 1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶。
I4)’ 2885-2914)中所述製成 按（Tetrahedron (1993) 各并[3, 2_e]❹，可按上述進行處理，以提供通式 (17)八氫-1H-吡咯并[3, 2-c]吡啶。 按（合成（1996)877-882)中所诚制士 ^ τ Μ或製成之1H_吡咯并f2 3_c] 吡啶’可按上述進行處理，以接 ’ 、，μ， 钕供通式（18)八氫-1Η-吡咯 并[2,3-c]p比咬。 104792.doc -78- 1323733 圖式6
通式（20)十氫ρ比ρ各并[2,3-c]—氮七圜，其中卩丨與！^係獨 立選自氫或氮保護基，其可以圖式6中所述製成。按（R〇nn 與 Andersson, Tetrahedron Lett.，(1995) 36 (42 7749-7752) 中所述裝成之2，3，3a，4,5，7a·六氮-1H-P5丨嗓-1 -緩酸爷自旨， 可以臭氧及硫化甲炫處理’以提供二醒·。此二路可以胺 通，言如卞私，於醋酸及乱基删氯化納存在下處理，以提 供通式（2〇)十氣ρ比"各并[2,3-c]—氮七圜。 通式（22)十氫吡咯并[3,4-c]_氮七圜，其中卩丨與匕係獨 立選自氩或氮保護基，其可按圖式6中所述製成。按 (Reimschuessel與 Pascale，J0C (1969) 34 (4) Μ、％” 中所 述製成之1，5,6，7-四氫-2H-—氮七圜烯_2_酮，可以氮保護 試劑處理，然後以Ν·节基善（甲氧基曱基）例（三曱基石夕 烷基)曱基]胺，於催化量之酸’譬如三氟醋酸存在下處 理’以提供通式（21)八氫峨洛并[3,4_c]一氮七園明。通式 (川八氫吡咯并[3,4-c] 一氮七圜_可以還原劑，譬如氫化 I04792.doc •79- 1323733
鋰鋁處理，以提供通式（22)十氫吨咯并[3,4_c]__氮七園 圖式7
1) Pd/CaC03, H2 2> p2ci 或（P2)20 ^A^-NP2 1) Pd/CaC03, H2 ^ 2)P2CI 或(P2)20
Pt/C, H2 (25) 1) Pd/CaQ03, H2 2) P2C 丨或（P2)2cT kANJ P2 pt/c, h2 Pt/c. h2
it式（26)、（28)及（30)雙環n令Pi與？2係獨立選 自氣或氮保護基’可按圖式7中所述製成。按…咖咖等 人，合成（1999)2, 306-311)中所述製成之[2, 7]茶咬可以 叙，譬如叙/碳酸妈，於氫大氣下，按似⑽抑咖關_， (1958) 6, 4G8)中所述進行處理’然後以氮保護試劑處理，’ 以提供通式（25)四氫[2, 7]M。通式（25)四氫[2,服咬， 可進-步以鉑/碳’於氫大氣下還原，以提供通式(Μ)雙環 二胺。 又衣 按（N_ia等人，合成（1999) 2, 306_311)中所述製 [2,6]茶咬與Π，6]以，可按上述進行處理，以個别 式（28)與通式（30)雙環二胺。 ’、迫 I04792.doc 1323733
圖式8
通式（32)雙環二胺，其十p2為氮保護基，可按（〇rg
Mass Spectrum. (1984) 19 (9)，459-460)中所述製成。市購 可得之胺基（4-羥苯基）醋酸，可以阮尼鎳處理，並加熱， 以提供胺基（4-羥基環己基）醋酸。胺基（4_羥基環己基）醋酸 可以氣化本甲醯處理’然後以j〇nes氏試劑氧化，以提供 (苯甲醯胺基）(4-酮基環己基）醋酸。可使（苯甲醯胺基）（4_ 闕基環己基）醋酸接受Beckmann重排，使用經胺與氯化續 醯，譬如氯化苯磺醯，以提供（苯甲醯胺基）（7-酮基-4-一氮 七圜烷基）醋酸。（苯曱醯胺基）（7-酮基-4-一氮七圜烷基）醋 酸可以濃HC1處理，及加熱，以提供2-胺基-3-(2-胺基乙 104792.doc -81 - 1323733 基）己二酸。2-胺基-3-(2_胺基乙基）己二酸可於i8〇-2〇〇<>c /〇·1托下蒸餾，以提供八氫π，7]茶啶4 8•二酮。八氫[!， 7]奈啶-2, 8-二酮可以氫化鋰鋁處理，並以氮保護試劑單保 護，譬如氣化乙醯/醋酸酐、二碳酸二_第三·丁酯、芊氧羰 基氣或溴化芊，以提供通式（32)雙環二胺。 通式（33)雙環胺，其中^與”係獨立選自氫或氮保護 基，其可按（Frydman等人，jrOC (1971) % (3)，45〇 454)中 所述製成。 圖式9
N
(35)
(36) X= I. Br. OTf A
Et3N, PhMe.回流 或 Pd(0), BINAP^NaOtBu
1) 去除保護 2) XR9 或(R9)2〇 鹼 (37) X = I, Br. Cl
通式（38)雙環二胺，其中A，B，Y，Z，以及尺今均如式J中之 定義’其可按圖式9中所述製成。得自圖式之通式（35) 雙ί衣一胺’其中Ρ2為氣保瘦基’其可以通式（35)雜環族自 化物’及驗譬如三乙胺處理’以提供通式（3 7)化合物。或 者，通式（35)雙環二胺可以通式（36)雜環族齒化物、鈀觸 媒、ΒΙΝΑΡ ’及鹼譬如第三丁醇鈉，按（Wagaw與 Buchwald，J0C (1996) 61，7240·7241)中所述進行處理，以 提供通式（37)化合物。可使通式（37)化合物去除保護，然 後視情況以炫基化或酿化劑處理，以提供通式（38)雙環二 胺。 在Rl已偶合至雙環二胺後’可優先達成以之！^、艮4及 104792.doc •82· R5取代基之轉變，其中Rl、及R5均如式J中之定 義因此’本發明化合物可進一步轉變成其他不同之本發 月化口物此等轉變係涉及StiUe，Suzuki，Heck及Negishi 偶合反應’其全部均為熟諳有機化學技藝者所習知。於下 文圖式1G_12中所示者’係、為本發明化合物之此種轉變成 其他本發明化合物之代表性方法。 圖式10
Br、 Βγ
Pd(〇). BINAP. NaOtBu P,
(35) (39) 1) RLi SnR3 Pd(PPh3)4 ::善 (40) R3
R =烷基 «_曰(〇叫2或p R'SnR3 y R_ =芳基，雜環 Pd(〇Ac)2 (42) R R, /~N (40) rch=ch2 R =烷基p2
通式（40)、（42)及（46)化合物，其中A，B，Y，Z，均 如式I中之定義，R為烷基，及R，為芳基或雜環，其可按圖 式10中所述製成。得自圖式1-8之通式（35)雙環二胺，其中 P2為氮保護基，其可以BINAP，鈀觸媒，第三_丁醇鈉， !〇4792.doc •83 . 及二溴基雜環，譬如通式（39)化合物，進行處理，以提供 通式（40)溴化物。通式（4〇)溴化物可以有機鋰試劑及氯化 三烷基錫處理，以提供通式（41)錫烷。通式（41)錫烷可以 鈀觸媒及芳基或雜環族參化物（或三氟甲烷磺酸鹽）處理， 以提供通式（42)化合物。 通式（40)溴化物亦可以有機鋰試劑、三烷氧基硼烷及水 處理，以提供通式（43)二羥基硼烷。通式（43)二羥基硼烷 可以鈀觸媒及芳基或雜環族齒化物（或三氟甲烷磺酸鹽）處 理’以提供通式（42)化合物。 通式（40)溴化物亦可以鈀觸媒及芳基或雜環族二羥基硼 烧（或芳基或雜環族錫烧）處理，以提供通式（42)化合物。 通式（40)溴化物亦可以鈀觸媒及烯烴或炔烴處理，以提 供通式（46)化合物》 於式I中被疋義為Rl之雜環，其係偶合至得自圖式U之 雙環二胺，使其官能基化之替代方法，係涉及鄰位指向之 至屬化作用’如在（Gribble等人，Tetrahedron Lett. (1980) 2 1，41 37)中所述者。經金屬化之物種，可以各種親電子試 劑捕獲，而得中間物，其可按圖式1〇_12中所述，進一步 竭力完成。 104792.doc • 84 · 1323733 (40) 圖式11 Pd(Ph3P)4 Zn(CN)2
RM = C〇2H =COzR D =C〇NH2 r4 = ch2nh2
CCH (40) 1) RLi 2) DMf" R=烷基
1) C8r4l PPh3 2) RU
(51) R3 得自圖式10之通式（40)溴化物，可進一步竭力完成通式 (48)腈。可使通式（48)腈接受熟諳有機化學技藝者所習知 之條件，以提供通式（49)之缓酸、醋、醯胺及胺甲基化合 物。通式（49)胺曱基化合物可以疊氮化三甲基矽烷’按 (Wittenberger 與Donner，JOC (1993) 58，4139)中所述處 理，以提供通式（49)四唑。 得自圖式10之通式（40)溴化物，亦可進一步竭力完成通 式（50)醛》通式（50)醛可以四溴化碳、三苯膦及丁基鋰， 按（Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772)中所述處理，以提 供通式（51)末端炔烴。通式（50)醛亦可以熟諳有機化學技 蟄者所習知之方式，竭力完成而形成譬如肟、腙' 烯烴及 單與雙取代胺基化合物。亦可將GrignarcU<劑添加至通式 (50)醛’以提供二級醇類，可使其氧化成酮類。 104792.doc -85 - 1323733 圖式12 (40)
Pd(0)( BINAP NaOtBu (Ph)2C=NH
NH2
(54) R3 得自圖式（10)之通式（40)溴化物，可以二笨基甲基亞胺 處理，然後以酸處理，或以鈀觸媒，於氫大氣下處理，以 提供通式（54)胺。通式（54)胺可銜接熟諳有機化學技藝者 所習知之醯化、磺醯化及/或烷基化方法。可採用炫基 化、磺醯化及醯化作用之組合，以製備本發明之其他化合 物。 【實施方式】 本發明之化合物與方法’伴隨著下述實例，將更良好地 明瞭，其係意欲作為說明，而非限制本發明之範圍。 實例1 順式-2-(3-吡啶基）八氩吡咯并[3,4-c]吡咯二鹽酸鹽
實例1A 順式-s-苄基四氫吡咯并[3,4_c】吡咯3(2H，3aH)二酮 丄將1H-响咯·2,5-二酮（8.0克’ 82毫莫耳）在二氣曱烷（22〇 毫升）中，於0。(：下，以三氟醋酸（0.93克，8.2毫莫耳）處 …、'後以根據（有機合成（1988)，67，133-135)製成之N-芊 土 N (甲氧基曱基）·Ν·[(三甲基矽烷基）甲基]胺（26克，工切 毫莫且 、）在二氯甲烷（15毫升）中逐滴處理3〇分鐘。使混合物 ;衣丨兄溫度下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。將殘留物以 '04792.doc •86- 1323733 醋酸乙酯：己烷（3 : 7,50毫升）研製，冷卻至〇t，及過 遽’以提供標題化合物’為白色固體（5 86克，31 %產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+。
實例IB 順式-2·宇基八氫p比嘻并[3,4_c]t»比咯 將氫化經銘（2.87克’ 76毫莫耳）在無水四氫咬喃（25〇毫 升）中之懸浮液，以得自實例1A之產物（5 ·8〇克，25毫莫耳） 分次處理。使混合物於回流下加熱3 5小時，，在冰中冷 部，及藉由連續添加水（2.9毫升）、15% NaOH(2.9毫升）及 水（8.7毫升），使反應淬滅。過濾混合物，並將固體以醚 (2〇〇毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮。以提供標題化合 物’為無色油（4.59克，90%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 203 (M+H)+。
實例1C 順式-5-苄基六氫吡咯并[3,4_e]吡咯_2 (1H)_羧酸第三丁酯 將得自實例1B之產物（4.59克，U毫莫耳）在二氣甲烷（8〇 笔升）中，以二碳酸二-第三-丁酯（5.2克，24毫莫耳）處理。 將混合物於環境溫度下攪拌1>5小時，然後在減壓下濃 縮。殘留物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酯（7 : 3))，
以提供標題化合物，為無色油（4.89克，71❶/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+。
實例ID 順式-六氫吡咯并[3,4_c】吡咯_2 (1Ιί)-綾酸第三丁酯 將得自實例1C之產物（4_89克，16.2毫莫耳）在乙醇（15〇 I04792.doc -87- 1323733 毫升）中，以10% Pd/C(0.45克），於環境溫度下’在氫（1大 氣壓）下處理過夜。經過梦藻土，藉過濾移除觸媒，並使 濾液在減壓下濃縮。使殘留物通過小矽膠充填柱，使用 醚，以提供標題化合物，為白色固體（3.01克，88%產 率）。4 NMR (CDCI3，300 MHz)(5 1.46 (s，9H)，2.75 (m， 4H), 3.09 (m, 2H), 3.20 (brd, J=ll Hz, 2H), 3.54 (m, 2H)； MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例IE 順式-5-(3-吡啶基）六氫毗咯并[3,4-c】吡咯-2 (1H)-羧酸第 三-丁酯 將得自實例1D之產物（0_52克，2.45毫莫耳）在甲苯（30毫 升）中，於N2 (1大氣壓）下，藉蒸餾濃縮至〜20毫升體積。 使溶液冷卻至35°C，並以可得自Alfa Aesar之參（二苯亞甲 基丙酮）二把（〇)(Pd2 (dba)3)(45毫克，0.049毫莫耳），及可 得自Strem化學公司之2,2'-雙（二苯基膦基）n_聯答 (BINAP)(75毫克’ 0_12毫莫耳）處理。使此混合物溫熱至μ C ’歷經10分鐘’然後冷卻至35°C。添加第三-丁醇鈉（3 71 毫克’ 3·86毫莫耳）與3·溴基p比咬（426毫克，2.70毫莫耳）， 兩者均得自Aldrich化學公司’並將混合物於Ν2下溫熱至 85°C ’歷經2小時。使混合物冷卻至30。(：，並經過石夕藻土 過濾，使用醋酸乙酯（100毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃 縮，以提供紅色油，將其藉層析純化（Si〇2，6% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為淡黃色固體（0.62 克 ’ 87%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。 104792.doc • 88 · 1323733
實例IF 順式-2-(3-0比咬基）八氫p比洛并[3,4-c]p比略二鹽酸鹽 將得自實例1E之產物（3 10毫克，1.07毫莫耳）在乙醇（5毫 升）中’以HC1在1，4-二氧陸圜中之溶液（4M，2毫升，8毫 莫耳），於環境溫度下處理4小時。使溶液在減壓下濃縮， 並使殘留固體自乙醇：醋酸乙酯（1 : 5)結晶，以提供標題 化合物，為白色固體（203毫克，72%產率）。溶點250-252 °C (分解）；1h NMR (CD3OD，300 MHz)6 3.32 (m，4H)， 3.57 (dd, J=ll, 3 Hz, 2H), 3.65 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 7.83 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=3 Hz, 1H) ’ MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C11H15N3 · 2HC1之分析計算值：c，5〇 μ ; h，6.54 ; N，16.03。實測 值：C，50.25 ; H，6.36 ; N，15.95。 實例2 順式-2-甲基-5-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c】吡咯鹽酸鹽 將得自實例1E之產物（2〇〇毫克，0.69毫莫耳）以88%甲酸 (1·8毫升）與37%福馬林（3.5毫升）處理，然後溫熱至95。(3歷 經3小時。使溶液在減壓下濃縮，並使所形成之淡黃色固 體/谷於20〇/〇 ΚΟΗ水溶液（5毫升）中，及於醋酸乙酯中萃取 (2χ2〇毫升）。將有機相合併，脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓 下濃縮。使殘留物溶於乙醇（1〇毫升）中，以hc1/1，4_二氧 陸圜（4 Μ，2毫升）處理，及在減壓下濃縮，留下油性固 體。使此油性固體自乙醇：醋酸乙酯（丨：2〇)結晶，以提供 標題化合物，為灰白色吸濕性固體。熔點2〇7_2〇9它；1h 104792.doc * 89 - 1323733 NMR (自由態驗，CDCI3，300 MHz)(5 2.35 (s, 3H), 2.48 (dd, J=9, 3 Hz, 2H), 2.72 (dd, J=10, 8 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.23 (dd, J=10, 3 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 6.90 (brd, J=9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3 Hz, 1H) » MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C12H17N3 · 2HC1 · 0.8 H2O之分析計算值： C, 49.59 ; Η, 7.14 ; N, 14.46。實測值：C，49.44 ; Η, 6_79 ; Ν，14.29。 • 實例3 順式-2-(6-氣基-3->*比咬基）八氫峨洛并丨3,4-c】p比洛鹽酸鹽
實例3A 順式- 5-(6 -氣基-3-?比咬基）六氮〃比洛并【3,4-c】《»比1(1H)·* 羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（1·70克，8毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett. (1993)，34，7493-7496)中所述製成之 2_ 氯-5-碘吡啶（2.11克，8.8毫莫耳），按實例1E中所述進行處 ^ 理，以提供標題化合物，為黃色固體（1.18克，46%產 率）》MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+。
實例3B 順式- 2- (6 -氣基-3-〃比咬基）八氮〃比洛并[3,4-c]?比略鹽酸鹽 將得自實例3A之產物（360毫克，1.11毫莫耳）在二氣甲烧 (20毫升）中，以HC1在1，4-二氧陸圜中之溶液（4 Μ，2毫 升’ 8毫莫耳）處理。於環境溫度下攪拌2小時後，使混合 物在減壓下濃縮。在碳處理後，將此黃色固體自乙醇：㈣ 104792.doc -90· 1323733 酸乙S旨（2. 1)結晶，以k供標題化合物，為白色固體（I%
毫克’ 69%產率）。熔點230-236 °C (分解）；In NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 3.28 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 7.45 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.9〇 (d, J=3 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+ ;對 CllH14N3Cl · HC1之分析計算值：c，50.78 ; H，5.81 ; N， 16.15。實測值：C，5 0.54 ; H，5.86 ; N，16.03。 實例4 順式-2-(6-氣基-3-^咬基）·5_甲基八氫p比略并[3,4_c】 吡咯二鹽酸鹽
實例4A 順式-2-(6-氯基-3-«»比咬基）-5-甲基八氩p比嘻并[3,4-c]i»比洛 將得自實例3A之產物（207毫克，0.64毫莫耳）以88%甲酸 (1.8毫升）及福馬林（3 · 5毫升）處理，然後在95下加熱2小 枯。使溶液在減壓下濃縮，並將所形成之固體藉層析純化 (Si〇2’ CH2C12 : MeOH : Et2NH，94 : 5 : 1)，以提供標題 化合物（135 毫克，88% 產率）。（DCI/NH3) m/z 238/24〇 (M+H)+。
實例4B 順式-2-(6-氣基-3-吡啶基）-5_甲基八氫吡咯并[3,4 c] 吡咯二鹽酸鹽 將得自實例4A之產物（30毫克’ 0.12毫莫耳）在醋酸乙酯 (2毫升）中，以過量Ηα/1，4•二氧陸圜（4M，〇 7毫升）處理。 添加另外之醋酸乙酯（2毫升），且在數分鐘後，固體開始分 I04792.doc -91 · 1323733 離。使混合物在冰中冷卻’及過遽以提供標題化合物，為 吸濕性白色固體（25毫克，64%產率）。1H NMR (cd3〇d， 300 MHz)(5 2.92 & 2.96 (兩個 s，3H，内向與外向鹽），3 25 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.62 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 7.48 (m5 2H), 7.89 (t, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 Ci2H16N3C1 · 1.8HC1 之分析計算值：c 47.51 ; H, 5.91 ; N, 13.85。實測值：C，47 88 ; H，5 8l ; N， 13.68 。 實例5 順式-2_(3-喳啉基）八氫吡咯并丨3,4_c]吡咯二鹽酸鹽
實例5A 順式-5-(3-p|：啉基）六氫吡咯并丨3,4_c】吡咯_2 (1H)_缓酸第 三-丁酯 將得自實例1D之產物（250毫克，1·18毫莫耳）與可得自 Aldrich化學公司之3-溴基喳啉（270毫克，h3毫莫耳）按實 例1E中所述進行處理，以提供標題化合物（36〇毫克，％% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+。
實例5B 順式-2-(3-〃查林基）八氫ι»比洛并[3,4-c]峨洛二鹽酸鹽 將得自實例4A之產物（360毫克’ 1.06毫莫耳）在醋酸乙 酯：乙醇（1 : 1，20毫升）中，以HC1/1，4-二氧陸園（4M，3毫 升’ 12毫莫耳）處理。於環境溫度下攪拌2小時後，使混合 物在減壓下濃縮β使所形成之固體自乙醇：乙驗結晶，以 提供標題化合物，為白色固體（198毫克，68〇/〇產率）。炫點 -92· 104792.doc 1323733 >260〇C ； lU NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 3.38 (m, 4H), 3.70 (m, 6H), 7.69 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.82 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+ ;對 Ci5H17N3 · 2HCI之分析計算值：C，56.88 ; H，6.28 ; N， 13.27。實測值：C, 57.18 ; H，6.11 ; N，13.46。 實例6 順式-2-(5-經基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4·<：Ιρ比洛二鹽酸鹽 實例6Α 順式-5·[5-(芊氧基）-3-吡啶基）六氩吡咯并[3,4-c】吡咯_2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（1.0克，4.7毫莫耳）與根據（US5, 733，912)製成之3-(芊氧基）-5-溴基吡啶（1.37克，5.2毫莫 耳）按實例1E中所述進行處理，以提供標題化合物，為固 體（1.5克’81%產率）。148(0€1/]^113)111/2 396 (]\1+11)+。
實例6B 順式_5_(5-經基-3-?比咬基）六氫p比洛并[3,4-c】i»比洛-2 (1H)· 羧酸第三-丁酯 將知自貫例6A之產物（1.3克，3.8毫莫耳）在2-丙醇（1〇〇 毫升）中，以10% Pd/C(0.65克）處理，然後在氫（4大氣壓）及 環境溫度下振盪18小時。藉過濾移除觸媒，並使遽液在減 壓下遭縮。將殘留物以最少量之醋酸乙酯研製，及過渡， 以^供標通化合物’為固體（〇·76克，66%產率）。1 η NMR (CD3OD, 300 MHz)<5 3.05 (m, 2H), 3.20 (dd, J=l〇, 5 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.51 (dd, J=l〇, 7 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 104792.doc •93· 1323733 6.42 (t, J=3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3 HZj 1H) »
實例6C 順式-2-(5•經基-3·«»比咬基）八氫p比洛并[3,4-c】《»比洛二里酸鹽 將得自實例6B之產物（150毫克，0.49毫莫耳）在醋酸乙 酯··曱醇（1 : 2，15毫升）中，以HCl/1,4-二氧陸園（4 Μ，1 毫升，4毫莫耳）處理❶將混合物於環境溫度下攪拌過夜， 然後，在冰中冷卻以完成沉澱作用。將混合物過濾，以提 供標題化合物，為白色固體（136毫克，99%產率）。1Η NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ)(5 3.30 (m，4Η)，3.51 (dd，J=i〇, 3
Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 7.06 (t, J = 3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+ ;對 CiiH15N30 · 2HC1 · 0.5H2O之分析計算值： C，46.01 ; H，6.32 ; N, 14.63。實測值：c，46.29 ; H， 6.49 ; N，14.33。 實例7 順式-2-(5-曱氧基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c】吡咯二鹽
酸鹽 實例7A 3-溴基-5·曱氧基吡啶 將甲醇（180毫升）溶液，以納球（4.7克，〇.2〇莫耳）分次處 理’蒸發至乾涸，與甲苯（100毫升）共沸，然後在減壓下濃 縮。將此甲醇鈉在無水DMF(130毫升）中，以得自Av〇cad〇 化學之3,5-二溴基吡啶（32克，135毫莫耳）處理。在几它下 104792.doc •94- 1323733 加熱4小時後’將混合物傾倒在冰/水（300克）中，及過濾β 使遽餅在減壓下乾燥，以提供標題化合物（15.6克，6 2 %產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (Μ+Η)+ » 實例7Β 順式-5-(5-甲氧基·3-吡啶基）六氫吡咯并【3,4-c]吡咯 (1Η)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（300毫克，1.4毫莫耳）與得自實例 7Α之產物（290毫克，1.5毫莫耳）按實例1Ε中所述進行處 理，以提供標題化合物（310毫克，69%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+。
實例7C 順式- 2- (5 -甲氧基- 3->*比咬基）八氫p比洛并[3,4-c]i*比洛二里 酸鹽 將得自實例7B之產物（310毫克，0.97毫莫耳）按實例5B 中所述進行處理，以提供標題化合物，為白色結晶性固體 (150毫克，53%產率）。1HNMR(CD3OD，300 MHz)(5 3·32 (m, 4H), 3.58 (dd, J=10, 3 Hz, 2H), 3.63 (m, 4H), 4.〇〇 (Sj 3H), 7.21 (t, J=3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ ;對 C12H17N3O · 2HC1之分析計算值：C，49.33; H，6.55; n 14.38。實測值：C，49.06 ; H, 6.48 ; N, 14.19。 實例8 順式-2-(5-乙氧基-3-吡啶基）八氫吡洛并[3,4-c]吡洛二鹽 酸鹽 104792.doc -95· 1323733
實例8A 3·澳基-5-乙氧基p比咬 將乙醇與3,5-二溴基吡啶按實例7八中所述進行處理，以 提供標題化合物（69%產率MS (DCI/NH3) m/z 2〇2/2〇4 (M+H)+。
實例8B 順式-5-(5-乙氧基_3_吡啶基）六氫吡咯并丨3,4_c]吡咯·2 (1Η)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（600毫克，2.8毫莫耳）與得自實例 8Α之產物（625毫克，3.1毫莫耳）實例1Ε中所述進行處理， 以提供標題化合物（600毫克，64%產率）。Ms (dci/NH3) m/z 334 (M+H)+。
實例8C 順式-2-(5-乙氧基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3，4-c]吡咯二鹽 酸鹽 將得自實例8B之產物（600毫克，1.8毫莫耳）在醋酸乙 酯：乙醇（3 : 1，20毫升）中，以HC1/1，4-二氧陸圜（4M，3毫 升’ 12毫莫耳）處理❶加熱至回流1.5小時後，使混合物在 冰中冷卻，及過濾’以提供標題化合物，為白色結晶性固 體（435 毫克，79% 產率）。炫點 226-227 °C ; h NMR (CD3OD，300 MHz)5 1.57 (t，J=7 Hz，3H)，3.30 (m, 4H)， 3.55 (dd, J= 1 03 3 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.25 (q, J=7 Hz, 2H), 7.19 (t, J=3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+ ;對 104792.doc -96- 1323733 C13H19N3O · 2HC1 · 0·5Η2〇之分析計算值：C，49 Η . η •』J，Hs 7·03 ; N, 13_33。實測值：C，49.37 ; H，6.90 ; N, 13.35。 實例9 順式-2-(5-丙氧基比咬基）八氫峨洛并[3,4_c】^洛半（反 丁烯二酸鹽）
實例9A 3·溴基-5-丙氧基吡啶 將正-丙醇與3，5 -二溴基吡啶，按實例7 A中所述進行處 理’惟加熱時間延長至4小時。於冰/水上，使反應混合物 淬滅’以乙醚萃取’及在減壓下濃縮。使殘留物於石夕膠上 純化（己烷：醋酸乙酯，8 : 2)，以提供標題化合物，為無 色油（25%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 216/218 (M+H)+。
實例9B 順式-5-(5-丙氧基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-c】吡咯_2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（300毫克’ 1.4毫莫耳）與得自實例 9A之產物（333毫克，1.5毫莫耳）按實例1E中所述進行處 理，以提供標題化合物（130毫克，27%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+ 〇
實例9C 順式-3-(5-丙氧基-3-吡啶基）·3,7_二氮雙環并[3 3 〇】辛烷半 (反丁烯二酸鹽） 將得自實例9Β之產物（130毫克，0.38毫莫耳）在醋酸乙酯 (8毫升）與乙醇（2毫升）中，以hci/1，4-二氧陸圜（4Μ，丄毫 I04792.doc •97· 1323733 升’ 1笔莫耳）處理。於回流下加熱3小時後’使混合物在 減壓下濃縮’以提供吸濕、性油。將此油塗覆於矽膠上，並 以 CH2CI2 : EtOH : NH4〇H(96 : 3 : 0.5)溶離，以提供自 由態鹼（70毫克）。將此自由態鹼在醋酸乙酯（8毫升）與甲醇 (1毫升）中’以反丁烯二酸（34毫克，1當量）在甲醇（1.2毫 升）中之溶液逐滴處理。將此溶液以乙醚稀釋，及刮搔以 引致結晶化作用。將混合物過濾，並使濾餅在減壓下乾 燥’以提供標題化合物（5〇毫克，31%產率）。NMR (CD3OD, 300 MHz) ^ 1.06 (t, J=7 Hz, 3H), 1.81 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.40 (m5 4H), 3.54 (m, 2H), 3.99 (t, J=7 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.68 (t, J=3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+;對 C14H21N3O· 0,5C4H4〇4 之分析計算值：C, 62.93 ; H, 7.59 ; N, 13.76。實測值：C， 62.81 ; H，7.57 ; N，13.99。 實例10 順式-2-(6-氣基-5-曱氧基-3-ί»比咬基）八氫p比洛并[3,4_c]ij比咯
二鹽酸鹽 實例10A 3 -演基-5-經基p比咬 將按（US5，733, 912)中所述製成之3-(苄氧基）_5·溴基吡 咬（15.0克’ 56.8毫莫耳）在30% HBr/醋酸（2〇〇毫升）中，於 室溫下授拌16小時。將反應混合物以乙謎（5 〇 〇毫升）稀釋， 並將所形成之白色固體（12.9克）藉過滤分離。將固體在曱 醇（300毫升）中以濃ΝΗ4〇Η(50毫升）處理。於環境溫度下授 104792.doc -98- 1323733 拌12小時後，使反應混合物在減壓下濃縮，以提供標題化 合物’為白色固體（9.8 克，89%)。MS (DCI/NH3) m/e 174/176 (M+H)+。
實例10B 5 -溪基-2-氣基·3-經基p比咬 將得自實例10A之產物（9.8克，56.3毫莫耳）以NaOCl水 溶液（35毫升，10%溶液）、水（1〇〇毫升）及NaOH(2.40克， 100毫莫耳）處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌丨6小 時，以醋酸（5毫升）使反應淬滅’然後以醋酸乙酯（5〇〇毫 升）萃取。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。 使殘留物於Si〇2上純化（3% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題 化合物’為黃色固體（11 ·2〇克’ 96%)。MS (DCI/NH3) m/e 208, 210 (M+H)+。
實例10C 5-溴基-2-氣基_3_甲氧基吡啶 將氫化納（181毫克，7.5毫莫耳）在無水DMF(30毫升）與 乙醚（6毫升）中之懸浮液，以得自實例丨〇B之產物（丨2克， 5.8毫莫耳）在乙醚（5毫升）中處理。於環境溫度下攪拌3〇分 鐘後，將反應混合物以碘化甲烷（1.〇6克，7 5毫莫耳）在乙 醚（3毫升）中之溶液處理，並持續攪拌3〇分鐘以上。以水 (20毫升）使混合物淬滅，以乙醚萃取（1〇〇毫升），脫水乾燥 (MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物於Si〇2上純化（醋酸乙 酯：己烷，1 : 4)，以提供標題化合物，為無色油（〇 83 克 ’ 65/〇產率）。MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+。 104792.doc -99- 1323733
實例10D 順式-5-(6-氣基-5-甲氧基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4_c】吡 咯-2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（864毫克，4.1毫莫耳）與得自實例 l〇C之產物（1.〇克，4.5毫莫耳）按實例1E中所述進行處理， 以提供標題化合物（480毫克，34。/。產率）。Ms (dci/NH3) m/z 354/356 (M+H)+。
實例10E 貭式-2-(6 -氣基-5-甲氧基-3-峨咬基）八氫p比略并[3,4-c】 吡咯二里酸鹽 將得自實例10D之產物（480毫克，1_36毫莫耳）按實例5B 中所述進行處理’以提供標題化合物，為白色固體（325毫 克 ’ 73%)。b NMR (CD3OD，300 MHz)53.28 (m，4H)， 3·51 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.96 (d, J=3 Hz, 1H)> 7.47 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 254/256 (M+H)+ ;對 C12H16N3OCl · 2HC1之分析計算值：C， 44.12 ; H，5.55 ; N，12.86。實測值：C，44.01 ; H，5.69 ; N， 12,72 〇 實例11 顺式氣基-5_甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-c】
吡咯二鹽酸鹽 實例11A 5-溴基-2-羥基-3-甲基吡啶 將2-胺基-5-溴基-3-曱基吡啶（5.0克，26.7毫莫耳）在 104792.doc •100· 1323733 2.6MH2S〇4(70毫升）中，以亞硝酸鈉（5.0克，72.5毫莫界） 在水（10毫升）中，於下逐滴處理。使混合物溫熱至環境 溫度’並攪拌1.5小時。將混合物過濾，並以冷水洗滌濾 餅。使濾餅溶於二氣甲烷（1〇〇毫升）中，脫水乾燥（MgS〇4) 及濃縮’以提供標題化合物（4.2克，84°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)+。
實例11B 5 -演基-2-氣基-3-甲基p比咬 將得自實例11A之產物（4.1克，221.8毫莫耳）在DMF(40 毫升）中’以氣化麟酿（1〇克，65.4毫莫耳）於〇ec下逐滴處 理。於12 0 °C下加熱2小時後’使混合物冷卻，及傾倒在冰 /水上。以NH4OH使混合物呈鹼性’過濾及以冰水洗滌濾 餅。使所獲得之固體溶於二氣甲烷（1〇〇毫升）中，以鹽水洗 滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。使已脫水乾燥之溶液經過矽膠 塾’使用一氯曱院過渡’並使渡液濃縮，以提供標題化合 物’為白色固體（3.48克’ 78%產率）：NMR (CDC13, 300 MHz) 5 2.39 (s, 3H), 7.70 (m, lH), 8.31,d, J=3 Hz, 1H)。 實例lie 順式-5_(6-氣基-5-甲基-3-毗啶基）六氫吡咯并[3,4 c]p比洛2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（320毫克，M毫莫耳）與得自實例 11B之產物（340毫克，i.7毫莫耳），按實例1E中所述進行處 理，以提供標題化合物（190毫克，37%產率）。Ms I04792.doc • 101 - 1323733 (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例11D 順式-2·(6-氯基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-c] 吡咯二鹽酸鹽 將得自實例11C之產物（190毫克，0.56毫莫耳）按實例8C 中所述進行處理，自醋酸乙酯/甲醇結晶化作用後，提供 標題化合物（135毫克，77%產率）。4 NMR (CD3〇D，300 MHz)5 2_42 (s，3H)，3.28 (m，4H)，3.50 (m，4H)，3·62 (m， 2Η)，7.46 (brs，1Η)，7.78 ( brd，J=3 Ηζ，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+ ;對 C12H16N3CI · 2HC1 之 分析計算值：C，46·40 ; H，5.84 ; N，13.53。實測值：C， 46.55 ; Η，5·93 ; Ν，13·54。 實例12 順式-2-[5-(2,2,2-三氟乙氧基）-3_吡啶基】八氫吡咯并[34(!】 吡咯二鹽酸鹽 實例12Α 3·演基-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶 · 將2,2,2-二氟乙醇與3,5·二溴基吡啶，按實例7Α中所述 進行處理，惟加熱時間在10CTC下延長至20小時。於冰/水 上，使反應淬滅’以乙醚萃取及濃縮。使殘留物於矽膠上 純化（己烧.醋酸乙醋’ 8 : 2)，以提供標題化合物，為無 ^ (70/〇^ ^ ) 〇 jv[S (DCI/NH3) m/z 256/258 (Μ+Η)+ 〇 實例12Β Κ式5 [5 (2’2’2-二氣乙氧基）_3_ρ比咬基】六氫说洛并 104792.doc 102· 1323733 吡咯-2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（300毫克，1.4毫莫耳）與得自實例 12A之產物（397毫克’ 1·5毫莫耳）按實例1E中所述進行處 理’以提供標題化合物（480毫克，88%產率）。
實例12C 順式-2-[5·(2,2,2-三氟乙氧基）_3_?比咬基】八氫吡哈并[3,4_c】 吡咯二鹽酸鹽 將得自實例128之產物（480毫克，1.24毫莫耳）按實例8〇 中所述進行處理，自醋酸乙酯/曱醇結晶化作用後，提供 標題化合物（240毫克，54%產率）。熔點233-234°C (分解）； lH NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 3.32 (m, 4H), 3.63 (m, 6H), 4.85 (q, J=8 Hz, 2H), 7.34 (t, J=3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+ ;對 C13H16N3〇F3 · 2HC1 之分析計算值：C， 43.35 ; H，5.04 ; N，11.67。實測值：C，43.27 ; H，5.23 ; N，11.46。 實例13 順式-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯鹽酸鹽
實例13A 順式-1-芊基-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯 將按（US5071999)中所述製成之順式-1-苄基八氫吡咯并 [3,4-b]吡咯（500毫克 ’ 2.48毫莫耳）與按 (TetrahedronLett.(1993)，34，7493-7496)中所述製成之 2-氣 基-5-蛾基吡啶（643毫克，2.69毫莫耳）按實例1E中所述進 104792.doc -103 - 1323733 行處理’以提供標題化合物，為黃褐色固體（508毫克， 65 /〇產率）。MS (DCI/NH3) m/z 3 14，3 16 (M+H)+。
實例13B 順式-7-(6-氣基-3_吡啶基）_2,7_二氮雙環并[33〇】辛烷 將得自實例13A之產物（506毫克，1.62毫莫耳）在氣仿（1〇 毫升）中’以氣甲酸1_氯乙酯（Aldrich ; 135毫升，12 5毫 莫耳）’於環境溫度下處理丨5分鐘，然後溫熱至回流歷經1 小時。使混合物在減麼下濃縮，並將殘留物與曱醇（1 〇毫 升）一起攪拌60小時《在溶液於減壓下濃縮之後，使殘留 物藉層析純化（Si〇2，95 : 5 : O.5CH2CI2 : MeOH : NH4OH)，產生標題化合物，為油狀物，於靜置時固化 (222 毫克，61。/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 224，226 (M+H)+。
實例13C 順式-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯鹽酸鹽 將得自實例13B之產物（202毫克，0.906毫莫耳），以HC1 在M-二氧陸圜（Aldrich ; 4M，240微升，0,96毫莫耳）中之 溶液’按實例1F中所述處理，以提供標題化合物，為白色 固體（151毫克 ’ 64%產率）。1h NMR (CD3OD，3 00 MHz)古 2.05 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.37 (ms 6H), 3.86 (d, J=12 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 224, 226 (M+H)+ ;對CuHhCINs · HC1之分析計算值·· C， 50.78 ; H，5.81 ; N，16.15。實測值：C，50.73 ; H，5.86 ; I04792.doc • 104 . 1323733 N, 16.12。 實例14 (3aR，6aR)-5-(6-氣基-3-峨啶基）八氫吡咯并[3,4·1φ比落二 鹽酸鹽 實例14Α {【（1R)-1-苯基乙基】胺基}醋酸乙酯 將溴醋酸乙酯（4.14克；24.8毫莫耳）以（R) 〇：-甲基罕胺（3 克’ 24.8毫莫耳）及乙基二異丙基胺（3 2克；24 8毫莫耳）在 甲笨（100毫升）中處理。於回流下加熱18小時後，使混合物 冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純 化（Si〇2，20°/◦醋酸乙酯/戊烷），以提供標題化合物（3 2克， 63%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
實例14B {[(1R)-1-苯基乙基】胺基}醋酸 將得自實例14A之產物（4_5克；15.6毫莫耳）在水（1〇〇毫 升）中加熱至回流歷經1 8小時。使混合物冷卻至3〇。(：，並 在減壓下濃縮’以提供標題化合物，為白色固體（2 7克； 80%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 180 (M+H)+。
實例14C 順式-1-[(1R)-1·苯基乙基】六氫p比咯并[3,4_b】吡咯_5 (1H)· 羧酸乙酯 將得自實例14B之產物（27.5克，154毫莫耳）與按 (1；85 071999)中所述製成之烯丙基（2_酮基乙基）胺基甲酸乙 醋（26.3克’ 154毫莫耳），在甲苯（5〇〇毫升）中於®流下加 104792.doc -105- 1323733 熱17小時》在減壓下蒸發溶劑’以提供粗產物（45克），為 非對映異構物之接近1 : 1混合物。於石夕膠上藉急驟式層 析’以30%醋酸乙酯在戊烷中溶離，使其分離。 較可移動之非對映異構物係以濃漿液獲得（Rf=〇.42,戊 烷：醋酸乙酯（3 : 7) 17克’ 3 8%產率）。使用如實例14E中 所述之X-射線繞射，測定立體中心係為（R，R)。MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+。 較不可移動之非對映異構物係以濃漿液獲得（Rf=〇.21，戊 烷：醋酸乙酯（3 : 7)17.8克’ 4〇%產率）。使用如實例 中所述之X-射線繞射，測定立體中心係為（S，S)。MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+。
實例14D (3aR，6aR)-l-[(1R)-1 -苯基乙基]八氫u比洛并丨3,4-b】p比洛 將得自實例14C之較可移動非對映異構物（丨7克，59·0毫 莫耳）在鹽酸（12Ν ’ 200毫升）中，於i2〇°C油浴中，加熱20 小時。使混合物冷卻至20°C，及在減壓下濃縮，以移除過 量HC1。使殘留物溶於1 0% Na2C〇3(100毫升）中，並以 CH2CI2萃取（3x200毫升）。將有機層合併，以鹽水洗滌， 脫水乾燥（Na2C〇3)及濃縮。將殘留物藉層析純化（Si〇2， 以 CH2CI2 : MeOH : NH4OH ; 90 : 10 : 1 溶離），而得標題 化合物，為褐色油（11.4克，89°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+ »
實例14E (3aR，6aR)-5 -[(4-确基苯基）項酿基】-1 -[(1 _苯基乙基】八 104792.doc •106- 1323733 氫吡咯并[3,4-b]吡咯 將得自實例14D之產物，按實例丨5B中所述進行處理， 以提供標題化合物。使用如實例丨5B中所述之χ_射線繞 射’測定立體中心係為（r，r)。
實例14F (3aR，6aR)-l-[(lR)-i_笨基乙基】_5 (三氟乙醯基）八氫吡咯 并[3,4-b】i»比洛 將得自實例刚之產物⑴.3克，52毫莫耳）與三乙胺（68 克68先莫耳）在無水THF(200毫升）中，於〇_5。〇下，以三 氟醋I酐(25.2克’ 63毫莫耳)逐滴處理。使反應混合物溫 熱至室溫過夜。在減壓下移除THF，並以CH2Ci2 (2〇〇毫 升）取代。將一氣甲烷以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)及濃 縮。殘留物使用層析純化（Si〇2 ,以5_15%醋酸乙酯7己烷 洛離），以提供標題化合物，為淡黃色油（丨3 7克，料％產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 3 1 3 (M+H)+。
實例14G (3aR，6aR)-5_(二氟乙醢基）六氫吡咯并[3,4·μ吡咯】（2H)_ 羧酸第三-丁酯 將得自實例！4F之產物⑴.2克；35.8毫莫耳）與二碳酸二 第丁 is (8.58克，39.4毫莫耳）在曱醇（4〇〇毫升）中，以 。/。Pd/C(0.6克）處理。使混合物於氫大氣（4大氣塵）及25 C下振㈣小時。於過渡後，使溶液在減壓下濃縮，並使 ^留物藉層析純化（Si〇2, 2 : !錯酸乙g| :己烧），以提供 標題化合物，為結晶性固體（9 88克，89%產率）。ms i04792.doc -107· 1323733 (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+。
實例14H (3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)·羧酸第三-丁醋 將付自實例14G之產物（9.88克，32毫莫耳）在曱醇（2〇〇毫 升）與水（40毫升）中，以固體碳酸鉀（4.86克；35毫莫耳）處 理。於2 0 C下搜掉1 8小時後’在減壓下移除溶劑。使殘留 物與醋酸乙酯（50毫升）共沸兩次，及最後與甲苯（1〇〇毫 升）。將乾粉與20% MeOH/CH2Cl2 (100毫升）一起授拌，過 濾’並將濾餅以20% MeOH/CH2Cl2 (1〇〇毫升）沖洗。使滤 液濃縮’以提供標題化合物’為白色固體。MS (DCI/NH^) m/z 213 (M+H)+。 實例141 (3珏1^，6311)-5-(6-氣基-3-，比咬基）六氫峨洛并[3,4-1)]峨洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物（2克，4.9毫莫耳）與2-氣基-5_埃 基吡啶（1.55克，6.5毫莫耳）按實例1E中所述進行處理，惟 使用較大量之第三-丁醇鈉（1.24克，12.9毫莫耳）。使粗產 物藉層析純化（S i Ο 2，在戍炫中之2 0 %醋酸乙自旨），以提供標 題化合物（600毫克，38%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+。
實例14J (3珏只，63只)-5-(6-氣基-3-峨咬基）八氫?比洛并[3,4-1)】1»比洛二 鹽酸鹽 將得自實例141之產物（211毫克，0.65毫莫耳）在乙醇（5 104792.doc -108· 1323733 毫升）中，以HC1在1，4-二氧陸園（4M，2毫升8毫莫耳）中處 理°於環境溫度下攪拌4小時後，使溶液在減壓下濃縮， 並使殘留物自乙醇：醋酸乙酯（1 : 5)結晶，以提供標題化 合物，為白色固體（165毫克，85%產率）。【H NMR (CD3〇D, 300 MHz)(5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.4 (m, 6H), 3.89 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9 Hz, 1H), 7.9 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+ ;對 C11H14CIN3 · 2HC1之分析計算值：C, 44.48 ; H，5.39 ; n 14.15。實測值：C，44.18 ; H，5.3 5 ; N, 14.05。 實例15 (3aS，6aS)-5-(6-氣基-3-峨咬基）八氫it比洛并[3,4-1)】峨洛二鹽 酸鹽
實例15A (33 8,638)-1-[(111)-1-苯基乙基】八氫峨洛并【3,41)]5|比洛 將得自實例14C之較不可移動之非對映異構物，按實例 14D中所述進行處理，，以提供標題化合物，為褐色油 (11.3 克 ’ 76%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+。
實例15B (3aS，6aS)-S-[(4-硝基苯基）磺醢基〇•苯基乙基]八 氫吡咯并[3,4-b】吡咯 將得自實例15A之產物（148毫克，〇,68毫莫耳）與三乙胺 (0.15毫升，1_〇8毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中，於〇。〇下， 以氯化4·硝基苯磺醯（166毫克，〇 75毫莫耳）在二氯甲烷（2 104792.doc -109· 1323733 毫升）中處理1分鐘。使反應混合物溫熱至室溫。1小時 後，將混合物以二氣甲烷（20毫升）稀釋，並以5% NaHC03(l〇毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) 及在減壓下濃縮’以提供標題化合物，為淡黃色固體（27〇 毫克’ 98%)。適用於χ—射線繞射之單晶，係自醋酸乙醋溶 液緩’fe蒸發而生長。結晶數據：mw=4〇1 48 C20H23N3O4，晶體尺寸0.60X0.10X0.10毫米，斜方晶 系 ’ P2i2i2i (#19)，a=5.403 1 (5)，b=16.168 (2), c=22.687 (2)A，V=1981_8 (3)A3，Z=4，D 計算值= 1.345 克 / 公分-3。結晶 于數據係使用ΜοΚα轄射（又=0.71069 A)收集。使用2 5 3個 參數之全矩陣最小平方精製，於2005反射上，使用1>3 〇〇 σ (I)之結構精製，獲得R=0.117, rw=0.123。
實例15C (3aS，6aS)-l-[(lR)-l-苯基乙基卜5_(三氟乙醯基）八氫吡咯并 [3,4-b】吡咯 將得自實例15A之產物（11.3克，52毫莫耳），按實例14F 中所述進行處理，以提供標題化合物（11.2克，69。/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+。
實例15D (3aS,6aS)-5-(三氟乙醯基）六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-1(2H)-羧 酸第三-丁酯 將得自實例1 5C之產物’按實例14G中所述進行處理， 以提供標題化合物（97%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+。 110 104792.doc
實例15E (3aS，6aS)_六氫峨洛并【3,4_bHb嘻_ι(2Η)敌酸第三丁醋 將得自實例15D之產*，按實例刚中所述進行處理曰’ 以提供標題化合物。
實例15F (3aS，6aS)-5-(6-氣基-3_吡啶基）六氫吡咯并丨3 4 b】吡咯_ 1(2H)-羧酸第三_丁酯 將得自實例15E之產物，按實例141中所述進行處理，以 提供標題化合物（49%產率pMS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+。
實例15G (3aS，6aS)-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫,比咯并[3,4-b】吡洛二鹽 酸鹽 將得自實例1 5F之產物，按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（45%產率）。1h NMR (CD3〇D，300 MHz) 占 2.05 (m，1H)，2.35 (m, 1H)，3.4 (m，6H)，3.89 (d，J=l2
Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 CUH14C1N3 · 1.7HC1之分析計算值：C，46.19 ; Η, 5·59 ; N，14.69。實測 值：C，46.27 ; H，5.66 ; N，14.70。 實例16 順式-1-(6 -氣基-3-〃比咬基）八氮**比洛并[3,4-b]i*比洛鹽酸鹽
實例16A 順式氣基-3-p比咬基）六氮p比嗜并[3,4-b] pj：b鳴· -5 (1H)- 104792.doc • 111 · 1323733 羧酸第三-丁酯 將按（US5071999)中所述製成之順式·六氫吡咯并[3,4_b] 吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯（550毫克，2.60毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett.(1993)，34，7493-7496)中所述製成之2_氣 基-5-蜗基吡咬（660毫克，2.76毫莫耳），按實例ιέ中所述 進行處理，以提供標題化合物’為黃褐色泡；末物（75〇毫 克 ’ 89%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324，326 (M+H)+。
實例16B 順式-1·(6 -氮基-3- *1比咬基）八氮'^比嗜·并[3,4-b】〃比洛 使得自實例16A之產物（745毫克，2.31毫莫耳）在二氣曱 烷（10毫升）中’冷卻至0°C，並以三氟醋酸（1〇毫升）處理。 將混合物攪拌5分鐘’使其溫熱至環境溫度，並攪拌2小 時。使混合物在減壓下蒸發，並使殘留物藉層析純化 (Si〇2，95 : 5 : 0_5CH2Cl2 : MeOH : NH4OH)，以提供標 題化合物’為黃色油（3 84毫克，74%產率）。：\18(0(^1/1^113) m/z 224, 226 (M+H)+ »
實例16C 順式-1-(6-氣基-3-峨咬基）八氫P比哈并[3，4-b]«*比略鹽酸鹽 將得自實例16B之產物（368毫克，1.65毫莫耳）以HC1在 1，4 -二氧陸圜（Aldrich ; 4M，0.43毫升，1.72毫莫耳）中之 溶液’按實例1F中所述進行處理，以提供標題化合物，為 白色固體（300 毫克 ’ 70%產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz) <5 2·02 (m，1H)，2.31 (m, 1H)，3.33 (m，4H)，3.52 (m， 2H), 3.69 (m, 1H), 4.41 (td, J=6, 2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9, I04792.doc •112· 1323733
3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+ ;對 C11H14CIN3 · HC1 之 分析計算值：C，50.78 ; H，5.81 ; N，16.15 » 實測值：C， 50.88 ; H，5.78 ; N，16.08。 實例17 順式-1-(6-氣基-3-吡啶基）-5-甲基八氫吡咯并【3,4_b]吡咯鹽 酸鹽 使得自實例16C之產物（114毫克，0.44毫莫耳）在甲醇（3 毫升）中，冷卻至0°C，並以氰基硼氫化鈉（7〇毫克，1.1毫 莫耳）及福馬林（3毫升’ 36毫莫耳）處理。於環境溫度下攪 拌16小時後，以碳酸鈉水溶液’使混合物淬滅，並於二氯 曱烧中萃取（3xl〇t升）。合併有機萃液並以碳酸卸脫水乾 燥。殘留物藉層析純化（Si〇2，95 : 5 : ：
MeOH : NH4OH)，而得標題化合物之自由態鹼（8〇毫克， 77%產率）。然後，將此自由態鹼以hci在1，4_二氧陸圜中 之溶液（4M，88微升，0.35毫莫耳），按實例11?中所述處 理’以提供標題化合物，為白色固體（7〇毫克，75〇/0產 率）。h NMR (CD3OD，300 MHz) 5 2.04 (m，1H)，2.33 (m， 1H), 2.95 (s, 3H), 3.30-3,80(brm, 7H), 4.43 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 238，240 (M+H)+ ;對 C12H16CIN3 · HCI之分析計算值：c，52.57 ; H，6.25 ; N， 15.33。實測值：C，52.59 ; H，6.29 ; N，15.26。 實例18 104792.doc •113- 1323733 (lR，5R)-2-(3-吡啶基）·2,6-二氮雙環并【3.2.0]庚烷雙（4-苯 磺酸甲酯） 實例18Α (2S，3S)-1·(第三·丁氧羰基）_3•羥基·2_四氫吡咯羧酸 將反式-3-羥基（L)-脯胺酸（1〇.〇克，76.3毫莫耳）在 THF(50毫升）中，以氫氧化鈉（3.36克，84毫莫耳）在水（34 毫升）中，於環境溫度下處理，攪拌10分鐘後，將混合物 以二破酸二-第三-丁酯（16.63克，76·3毫莫耳）分次處理。 於環境溫度下攪拌1 〇小時後，將混合物在減壓下濃縮，以 飽和KHS04 (水溶液）酸化至pH2-3，並以醋酸乙酯萃取 (2x200毫升）。將有機萃液合併，以鹽水洗滌（2χ3〇毫升）及 濃縮’以提供標題化合物，為白色固體（12 3克，7〇%產 率）。炫點 156-157°C。
實例18B (2R，3S)-3-經基-2-(經甲基）-1-四氫p比洛叛酸第三_丁醋 將得自實例18A之產物（7.73克’ 33·5毫莫耳）在無水 THF(10〇毫升）中’以硼烷-硫化甲烷複合物（10 Μ，在THF 中’ 7.4毫升，74毫莫耳）逐滴處理1〇分鐘》使溶液溫熱至 回流1小時，然後冷卻至l〇_2(TC。在1〇_20。(：下，小心添加 甲醇’直到沒有明顯之氫釋出為止。使混合物在減壓下濃 細’並將白色殘留物與水（50毫升）一起搜拌1〇分鐘，然後 以醋酸乙酯萃取（3x100毫升）。合併之萃液以鹽水洗蘇 (2x10毫升），脫水乾燥（Na2S04)及濃縮，以提供標題化合 物，為白色固體（7_24克，99%產率）。NMR (MeOH-d4, 104792.doc -114- 1323733 300 MHz)“.48 (s，9H)，1·82 (m，1H)，2.10 (m, 1H)，3.45 (m，3H)，3.66 (m，2H)，4.30 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+。
實例18C (2R，3S)-3-[(甲磺醢基）氧基】_2_{[(甲磺醯基）氧基】甲基卜ι 四氩吡咯羧酸第三-丁酯 將得自實例18B之產物（4.6克，21.2毫莫耳）與三乙胺（9.〇 克’ 89.0毫莫耳）在二氣甲烷（100毫升）中，於下，以氯 化曱烷磺醯（4.9毫升’ 63.5毫莫耳）處理20分鐘。於環境溫 度下攪拌過夜後，以飽和碳酸氫鈉（50毫升）使混合物淬 滅’並以一氟甲烧萃取（2x100毫升）。將合併之萃液以鹽水 洗滌（2x10毫升）’脫水乾燥（Na2S〇4)及濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si〇2 ’己院：醋酸乙酯60 : 40)，以提供標題化 合物，為淡黃色固體（4.6克，58%產率）βlHNMR(CDCl3 300 MHz)(5 1.48 (brs, 9H), 2.28 (m, 2H), 3.05 (brs, 3H), 3.08 (brs, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.20-4.44 (m, 3H), 5.20 (m5 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)+，391 (M+NH4)+。
實例18D (111，5 8)-6-苄基-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷-2-羧酸第三_ 丁酯 將得自實例18C之產物（4.5克，12毫莫耳）在無水甲笨 (100毫升）中，以苄胺（7.7克’ 36毫莫耳）處理，並於回流 下加熱20小時。於冷卻至環境溫度後，將混合物過濾，並 使慮液濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，己烧：酷酸乙 104792.doc -115 - 1323733 酯40 : 60)，以提供標題化合物’為白色固體（2 4克，70% 產率）。4 NMR (CD3OD，300 MHz)5 1.46 (s4.5H)，1.48 (s, 4.5H), 1.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 289 (M+H)+。
實例18E (lR，5S)-6-苄基-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 將得自實例18D之產物（1.00克，3.4毫莫耳）在乙醇（10毫 升）中’以12MHC1(1毫升）處理’並於5〇。〇下加熱1小時。 於冷卻至環境溫度後，使混合物在減壓下濃縮，然後自醋 酸異丙酯共沸。使殘留物自醋酸異丙酯：庚院（丨：丨），藉 再結晶純化，以提供白色固體（0.74克，84%產率）。1h NMR (CD3〇D, 300 MHz) 5 2.20 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4·76 (m, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+。
實例18F (lR，5S)-6-苄基-2-(3-吡咬基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚炫 將得自實例18E之產物（260毫克，1·〇毫莫耳）與3_溴基峨 咬’按實例1E中所述進行處理，惟使用較大量之第三_ 丁 醇鈉（3 84 4克’ 4.0毫莫耳）以中和鹽。使粗產物藉層析純 化（Si〇2’ CH2CI2 : MeOH，95 : 5，Rf0.3) ’ 以提供標題化 合物（0.26 克，98%產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz)(5 2.40 (m，2H)，3·20 (m，2H)，3.50-3.80 (m，4H)，4,10 (m， 104792.doc -116· 1323733 1H), 4.50 (m, 1H), 7.00-7.60 (m, 9H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 266 (M+H)+。
實例18G (111，58)-2-(3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷雙（4-苯磺 酸甲酯） 將得自實例18F之產物（0·26克，0.98毫莫耳）在乙醇（10 亳升）中，以10% Pd/C(0.13克）於氫大氣及5(TC下處理16小 時。於冷卻至環境溫度後，使混合物經過矽藻土過濾，以 乙醇（2x10毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮，並使褐色殘 留物在異丙醇（10毫升）中，以4-甲苯磺酸單水合物（558毫 克，2.94毫莫耳）處理。使混合物溫熱，直到固體溶解，然 後使其冷卻至環境溫度，並攪拌10小時。藉過濾分離沉澱 物’並在減壓及40-50°C下乾燥，以提供標題化合物（180毫 克，44%產率）。NMR (CD3OD，300 MHz)5 2.40 (s， 6H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.70 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.46 (dd, J=11.8,5.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.30(t6.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H), 6.98 (brd, J=8.0 Hz, 4H), 7.84 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.22 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+ ;對 C10H13N3 · 2TsOH之分析計算值：C54.71 ; H，5.70 ; N， 7.98。實測值：C，55.20 ; H，5.51 ; N，7.58。 實例19 (lR，5S)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 104792.doc -117 - 1323733
實例19A (lR，5S)-2,6·二氮雙環并[3·2·0]庚烷_2_羧酸第三-丁輯 將得自實例18D之產物（1.25克，4.3毫莫耳）在乙醇（25毫 升）中，以10% Pd/C(0.25克）於氫大氣及60°C下處理16小 時。使混合物經過矽藻土過濾’以乙醇沖洗（2X1 〇毫升）。 使濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物，為黃色油（〇85 克 ’ 99%產率）。4 NMR (CD3OD，300 ΜΗζ)δ 1.46 (s， 4.5Η), 1.48 (s, 4.5H), 1.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.98 (m, 0.5H), 4.20 (m, 0.5H), 7.20-7.42 (m, 5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+。
實例19B (1R，5 S)-6-(6-氯基-3-»»比咬基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烧· 2-羧酸第三-丁酯 將得自實例19A之產物（200毫克，1.0毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett.(1993)，34，7493-7496)中所述製成之2-氯 基-5-雄基吡啶（288毫克，1.2毫莫耳），按實例1E中所述進 行處理，以提供標題化合物（0.26克，84%產率）。ΪΗ NMRCD3OD, 300 MHz)5 1.48 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (dd, J=13.5,6.1 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.78 (brt, J=5.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 310/312 (M+H)+。
實例19C 104792.doc 118- 1323733 (11^，58)-6-(6-氯基-3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 將得自實例19B之產物（250毫克，〇·83毫莫耳）在乙醇（10 毫升）中’以4 -甲笨確酸單水合物（480毫克，2.49毫莫耳） 處理。將混合物加熱至回流歷經2小時，冷卻至25 °C，及 在減壓下濃縮。使褐色殘留物在醋酸異丙酯（1 〇毫升）中共 薄數次，然後自醋酸異丙酯：庚烷（丨：丨）結晶，以提供標 題化合物（0.17 克，37%產率）。4 NMR (CD3OD，300
MHz)d 2.00 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.45 (dd, J=14.5,6.0 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.98dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (dd，J=l〇_2, 2.3 Hz，1H)，4.58 (m，1H)，4.95 (m，1H), 7.09 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 4H) ； MS (DCI/NH3) m/z 210/212 (M+H)+ ； ^Ci〇Hi2N3C1· 2TsOH 之分析計算值：C, 52.02 ; H，5.09 ; N，7.58。實測值：C， 52.00 ; H，5.27 ; N，7.45 ° 實例20 (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷雙（4-苯磺 酸甲酯）
實例20A (lR，5S)-6-(3-吡啶基）·2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-2-羧酸第 三-丁酯 將得自實例19Α之產物（200毫克’ 1.0毫莫耳）與3-溴基吡 啶（190毫克，1.2毫莫耳）按實例1Ε中所述進行處理，以提 I04792.doc 119 1323733 供標題化合物（0.27克，99%產率）》1h NMR (CD3OD，300 MHz)5 1.50 (s，9H)，1.95 (m，1H)，2·20 (dd，J=13.0,6.1 Hz， 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H)S 4.50 (m, 1H), 4.78 (brt, J=6.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.22 (ddd, J=8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=4.7, 0.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+。
實例20B (1^58)-6-(3-11比咬基）-2，6 —氣雙環并[3.2.0】庚烧雙（4_苯續 酸甲酯） 將得自實例20A之產物，按實例1 9C中所述進行處理， 以提供標題化合物（0.32克，62%產率）。4 NMR (CD3OD， 300 MHz) (5 2.10 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.50 (dd, J=14.7,6.0 Hz, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.70 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 4H), 7.82 (m, 2H), 8.12 (m, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+ ;對 CioHnNs · 2TsOH之分析計算值：C，55.47 ; Η, 5·63。實測值：c， 55.81 ; H，5·61。 實例22 順式- 6- (6 -氣基- 3-ρ》1ΐ咬基）八氮- lH-p比洛并[3,4-b】*1比咬二鹽 酸鹽
實例22A 順式_6_(6-氣基·3_毗咬基）八氫-lH-p比嘻并[3,4-b】p比咬-1-梭 104792.doc -120. 1323733 酸第三-丁酯 將按（EP0603887A2)中所述製成之順式-八氫·ιΗ_吡咯并 [3,4-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯（374毫克，1.65毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett.(1998)，39, 2059-2062)中所述製成之5·溴 基-2-氣吡啶（3 14毫克，1.65毫莫耳），按實例1E中所述進 行處理’以提供標題化合物（273毫克，49%產率）。Ms (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+ »
實例22B 順式-6-(6-氣基-3-吡啶基）八氫-1 Η-吡咯并[3,4-b]吡啶二鹽 酸鹽 將得自實例22A之產物在甲醇（1毫升）中，以HC1在醚中 之溶液（1N ’ 4毫升，4毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度 下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。使所形成之固體自乙 醇/乙醚結晶，以提供標題化合物（191毫克，76%產率）。 lH NMR(CD3〇D, 300 MHz) 5 1.85 (m, 2H), 1.94 (m, 2H),
2.88 (m5 1H), 3.07 (m, 1H), 3.32-3.58 (m, 4H), 3.70 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.98 (t, J=5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 Ci2H16ClN3 · 2.1HC1 之分析計算值：C，45.86 ; H，5.80 ; N，13.37。實測值：C， 45.53 ; H，6.10 ; N，12.99。 實例23 順式比咬基）八氫-lH-p比洛并[3,4-b】p比咬二鹽酸鹽
實例23A 104792.doc -121 - 1323733 順式-6-(3-峨咬基）八氫_1Η·,比洛并[3,4 b卜⑷ι缓酸第 三·丁酯 將得自實例22A之產物（232毫克，1〇3毫莫耳）與3漠基 吡啶(162毫克’ 1.03毫莫耳），按實例1E中所述進行處理， 以提供標題化合物（220毫克，70%產率）。Ms (Dci/nh3) m/z 304 (M+H)+。
實例23B 順式-6-(3-吡啶基）八氫_1H_吡咯并【3,4_b】吡啶二鹽酸鹽 將得自貫例23 A之產物在甲醇（丨毫升）中，以HCi在醚中 之溶液（1N，4毫升，4毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度 下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。使所形成之固體自乙 醇/乙趟結晶，以提供標題化合物（丨6 9毫克，8 3 %產率）。 k NMR(CD3OD，300 MHz)5 1.88 (m，2H)，1.97 (m，2H)， 2.95 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.34-3.70 (m, 4H), 3.83 (dds J=12, 5 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5 Hz, 1H), 8.11 (d，J=2 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+ ;對 C12H17N32.1HC1 之分析計算值：C, 51.50 ; H，6.88 ; N， 15.02。實測值：C，51.25 ; H，6.71 ; N，14.91。 實例24 (3811，6&11)-5-(5,6-二氣-3-峨咬基）八氫11比洛并[3,4-4)]11比洛鹽 酸鹽
實例24A (3aR，6aR)-5-(5,6-二氣-3-吡唆基）六氫吡洛并[3,4-b]p比洛- 104792.doc •122- 1323733 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物與按（US5，733，912)中所述製成 之2,3-二氣-5-碘基吡啶，按實例1E中所述進行處理，以提 供標題化合物’ 42%產率。MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+ »
實例24B (38厌,6311)-5-(5,6-二氣-3-〃比咬基）八氫1»比洛并[3,4_|3]|1比略蔑 酸鹽 將得自實例24A之產物’按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（65%產率）。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 6H), 3.82 (dd, J=12 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7 8 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 258/ 260/262 (M+H)+ ;對CHHUC12N3 · HCM · 0.5H2O之分析計算值： C, 43.47 ; H，4.93 ; N, 13.83。實測值：C，43.82 ; Η 4.86 ; N, 13.99 。 實例25 (3aS,6aS)-5-(5,6-.一氣- 3-?比咬基）八氮?比略并[3,4-b】p比略鹽 酸鹽
實例25A (3aS，6aS)-5-(5,6-二氣-3-p比咬基）六氫I»比洛并【3,4-b]吡略_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15E之產物與按（US5，773，912)中所述製成 之2,3-二氣-5-碘基吡啶，按實例1E中所述進行處理（41%產 -123· 104792.doc 1323733 率）’以提供標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+。
實例25B (3aS，6aS)-5-(5,6-二氯-3-吡啶基）八氫吡咯并丨3,4_b】吡洛鹽 酸鹽 將得自實例25A之產物，按實例14J中所述進行處理，以 k 供標題化合物（78°/。產率）。1h NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.36 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7.8 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 258/ 260/262 (M+H)+ ;對 cllHi3Cl2N3 · HC1 之分析計算值：c， 44.79 ’ H，4.75 ; N，14.25。實測值：C，44.76 ; H，4.79 ; N, 14.24。 實例26 (3aS，6aS)-5-(6-氣基-5-甲基-3·^比咬基）八氫吹洛并【3 4 b]
吡咯鹽酸鹽 實例26A
(3aS，6aS)-5-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-bJ 吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 .將得自實例15E之產物與5_溴基_2·氣基-3-甲基吡啶，按 實例1E中所述進行處理’以提供標題化合物（41%產率）。 MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+ °
實例26B (3aS，6aS)-5-(6-氣基_5·甲基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b] -124- 104792.doc 1323733 吡咯鹽酸鹽 將得自實例26A之產物，按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（42%產率）。4 NMR (CD3OD, 300 MHz) ^2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 3.95 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 238/240 (M + H)+ ;對（^2Η16(：1Ν3 · 1.8HC1之分析計算 值：C，47.46 ; Η，5.93 ; Ν，13.84。實測值：C，47.24 ; Η, 5.91 ; Ν， 13.69 。 實例27 (3aR，6aR)-5_(6 -氣基-5-甲基-3-rt匕唆基）八氫比1并【3,4_b]
吡咯鹽酸鹽 實例27A (3aR，6aR)-5-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b] 吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物與5-溴基-2-氣基-3-甲基吡啶，按 實例1E中所述進行處理，以提供標題化合物（24%產率）。 MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例27B (3aR，6aR)-5-(6·氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b] 吡咯鹽酸鹽 將得自實例27A之產物，按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（40%產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz) δ 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, ih), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 104792.doc -125- 1323733 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 238/240 (M+H)+;對 Ci2H16CIN3· 1.75HC1之分析計算 值：C，47.74 ; H，5.96 ; N, 13.92。實測值：C，47.5 7 ; Η, 5.89 ; N， 13.62 。 實例28 (3aR，6aR)-5-(3-吡啶基）八氫毗咯并[3,4-b]吡咯二鹽酸鹽
實例28A (3aR，6aR)-5-(3-吡咬基）六氫吡洛并丨3,4-b]吡咯-1(2H)-羧 酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物（800毫克，1.96毫莫耳）與3-溴基 吡啶（400毫克，2.5毫莫耳），按實例1E中所述進行處理（其 中之修正為使用2.1當量之第三-丁醇鈉（390毫克，4.1毫莫 耳））。使粗產物藉層析純化（Si〇2，4% MeOH在CH2CI2 中）’以提供標題化合物’為淡黃色固體（4〇〇毫克， 70%)。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例28B (3aR，6811)-5-(3-11比咬基）八氫p比洛并[3,4-b]p比略二鹽酸鹽 將得自實例28A之產物（400毫克，1.38毫莫耳）在乙醇（3 笔升）中’以HCI/1，4-·一乳陸圜（4M，4毫升）處理。於2〇 下攪拌2小時後，使混合物在減壓下濃縮。使黃色油狀殘 留物藉層析純化（Si〇2，90 : 1〇 : iCH2Cl2 : MeOH : NH4OH)，以提供自由態驗，為淡色油（2〇8毫克）。將自由 態鹼在乙醇（3毫升）中’以HCl/l，4-二氧陸圜（4M，3毫升） 104792.doc -126- 1323733 處理。於減壓下移除溶劑，留下淡黃色固體，使其自乙 醇.醋酸乙酯（1 : 4)結.晶，以提供標題化合物，為吸濕性 灰白色固體（253毫克，70%產率）。1H NMR (CD3〇D，3〇〇 MHz)d2.11 (m, 1H)’ 2.40 (dq，J=h，8 Hz，1H)，3.4 (m， 3H), 3.53 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 3.61 (m, iH)} 3.71 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4.52 (brt, J=7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.13 (m5 1H), 8.18 (brs, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z i9〇 (M+H)+ ;對 CuHi5N3 · 2Ha · 0.2H2O之分析計算值：c，49 7I ; H，6 6〇 ; N，i5 8i。實 測值：C，49.80 ; H，6.59 ; N，15.64。 實例29 (3aR，6aR)-5-(5-甲氧基_3_吡啶基）八氫吡咯并丨3,4 b】吡咯
二鹽酸鹽 實例29A (3aR，6aR)-5-(5_甲氧基_3_吡啶基）六氫吡咯并[3,4_b】吡咯_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物（0.80克，1>96毫莫耳）與得自實例 7A之3-溴基_5_甲氧基吡啶（478毫克，2 54毫莫耳）按實例 1E中所述進行處理（其中之修正為使用2.丨當量之第三-丁醇 鈉（400毫克，4.2毫莫耳）），以提供標題化合物，為淡黃色 油（〇·62克，100%產率）。MS(DCI/NH3)m/z29〇(M+H广
實例29B (3aR，6aR)-5_(5_甲氧基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4 b】吡咯 二鹽酸鹽 104792.doc -127- 1323733 將得自實例29A之產物（620毫克，1·96毫莫耳）在二氣曱 烷（20毫升）中，以三氟醋酸（1〇毫升）處理。於環境溫度下 攪拌2小時後，使混合物在減壓下濃縮。使所形成之黃色 油藉急驟式層析純化（89 : 1〇 : 1CH2Cl2 : Me〇H : NH4OH)，以提供自由態驗，為淡色油（21〇毫克）。使自由 態驗溶於乙醇（3毫升）中，並以HC1在1,4-二氧陸園中（4M， 3毫升12毫莫耳）處理。在攪拌30分鐘後，使混合物在減壓 下濃縮。使殘留物自乙醇：醋酸乙酯（3 :丨）結晶，以提供 標題化合物，為灰白色固體（317毫克，57%產率）。1H NMR (CD3OD, 3 00 MHz) 5 2.10 (m, 1H), 2.3 9 (dq, J=13, 7
Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.52 (dd, J=7,5 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.96 (brd, J=13 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)，4_49 (brt，J=7 Hz，1H), 7.24 (m，1H)，7.83 (d，J=2 Hz, 1H)，7.91d, J=2 Hz，1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ ;對（：12化7力0 · 2.6HC1之分析計算值：C， 45.89 ; H，6.29 ; N，13.38。實測值：C, 46.02 ; H，6.23 ; N，13.49。 實例30 (3aS，6aS)-5-(3-i»比咬基）八氫p比嘻并[3,4-b】p比洛4-苯項酸甲酯
實例30A (3aS，6aS)-5-(3-吡啶基）六氩吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸 第三-丁酯 將得自實例15E之產物（0.71克，3·30毫莫耳）在甲笨（33 毫升）中，以參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0)(Pd2(dba)3，可得 104792.doc -128- 1323733 自Alfa Aesar)(61毫克，0.10毫莫耳）、2,2'-雙（二苯基膦 基）-1，1'-聯莕（BINAP，可得自Strem化學公司）（83毫克， 0.10毫莫耳）、3-溴基吡啶（可得自Aldrich化學公司）(0.58 克，3.70毫莫耳）及第三-丁醇鈉（可得自Aldrich化學公 司）(0.54克，5.60毫莫耳）處理。在80°C下加熱16小時後， 將混合物倒入乙醚（100毫升）中，以鹽水洗滌（1 〇〇毫升）， 脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2,5% MeOH/CH2Cl2) ’以提供標題化合物，為黃色油 (0.87克，91%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例30B (3aS，6aS)-5-(3-p比咬基）八氩叶b洛并[3,4_b]p比洛4-苯續酸甲酯 將得自實例30A之產物（0.87克，3.0毫莫耳）在CH2Cl2 (10毫升）中’以三氟醋酸（10毫升）處理。於環境溫度下攪 拌一小時後，使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（Si〇2，10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH)，以提供標題化 合物之自由態鹼，為無色油（0.45克，79%產率）^其鹽係 經由與4-曱苯績酸合併而形成，並自乙醇：醋酸乙酯（1 : 7)結晶，以提供標題化合物，為白色固體。ljj NMR (CD3〇D, 300 MHz) 5 1.98-2.11 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 3.25-3.41 (m, 5H), 3.50 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.0, 11.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.0,5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C11H15N3 · 1.15TsOH 之分析計算 104792.doc -129· 1323733 值：C，59.08 ; H，6.30 ; N，10.85。實測值：C，58.89 ; H， 6.41 ; N, 10.96 » 實例31 (3aS，6aS)-5_(5-溴基-3-p比咬基）八氩p比洛并[3,4-b】>»比洛4-苯 磺酸甲酯 實例31 (3aS，6aS)-5-(5-溪基吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b】吡咯- 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15E之產物（〇·56克，2.70毫莫耳）在甲苯（27 毫升）中，以參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)(Pd2 (dba)3，可得 自Alfa Aesar)(50毫克，o.io毫莫耳）、2,2'-雙（二苯基膦 基）-1，Γ -聯茶（BINAP，可得自Strem化學公司）(68毫克， 0.10毫莫耳）、3,5-二溴基吡啶（可得自Aldrich化學公 司）(0.69克’ 2.90毫莫耳）及第二-丁酵納（可得自Aldrich化 學公司）（0.44克，4.60毫莫耳）處理》於80°C下加熱16小時 後，將反應混合物倒入乙醚（1 〇〇毫升）中，以鹽水（1 〇〇毫 升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si〇2,5% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物， 為黃色油（0.47克，47%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 368/370 (M+H)+。
實例31B (3aS，6aS)-5-(5-溴基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯4-苯 磺酸甲酯 將得自實例31A之產物（0.47克，1.30毫莫耳）在CH2Cl2 104792.doc • 130- 1323733 (ίο毫升）中’以三氟醋酸（ίο毫升）處理。於環境溫度下搜 拌一小時後，使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（Si〇2, 10% MeOH/CH2Cl2/l% ΝΗ4ΟΗ)，以提供標題化 合物之自由態鹼，為無色油（〇·32克，91%產率）。其鹽係 經由與4-甲苯磺酸合併而形成，及自乙醇：醋酸乙醋〇 : 10)結晶’以提供標題化合物，為淡褐色固體。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 1.98-2.14 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.25-3.52 (m, 6H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.43 (t5 J=6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J—2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, 1=3.0, 1H), 8 05 (d，J-2.0 Hz, 1H) ’ MS (DCI/NH3) m/z 268/270 (M+H)+ ; 對 CuHmNsBi·· l.OTsOH· l.OEtOH之分析計算值：c， 49.38 ’ H，5.80 ; N，8.64。實測值：c，49.60 ; H，5.99 ; N， 8.83。 實例32 (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-p比咬基）八氫P比洛并比洛4_
苯磺酸甲酯 實例32A (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-p比咬基）六氫P比嘻并[3,4-bp比洛· 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15E之產物（0.549克，2.30毫莫耳）在甲苯（23 爱升）中’以參（二苯亞甲基丙酮）二纪（〇)(Pd2(dba)3，可得 自Alfa Aesar)(43毫克，〇.1〇毫莫耳）、2,2，-雙（二苯基膦 基）-1，1’-聯莕（BINAP，可得自Strem化學公司）（58毫克， 0.10毫莫耳）、得自實例7A之3-溴基-5-曱氧基吡啶（〇.43 104792.doc -131 - 1323733 克，2.30毫莫耳）及第三-丁醇鈉（可得自Aldrich化學公 司）(0.38克，3_90毫莫耳）處理。於8〇。〇下加熱16小時後， 將混合物倒入乙醚（100毫升）中，以鹽水洗滌（1 〇〇毫升）， 脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2,5% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為黃色油 (0.42克 ’ 57%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+。
實例32B (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-峨啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯4- • 苯磺酸甲酯 將得自實例32A之產物（0.47克，1.50毫莫耳）在CH2CI2 (10毫升）中，以三氟醋酸（1〇毫升）處理。於環境溫度下搜 拌一小時後’使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（Si02，10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH)，以提供標題化
合物之自由態驗’為無色油（0.22克，63%產率）。其鹽係 經由與4-甲苯續酸合併而形成，及自乙醇：醋酸乙自旨（J : 10)結晶’以提供標題化合物，為黃色固體。lpj NMR 籲 （CD3OD，300 ΜΗζ) δ 2·09-2· 12 (m，1H)，2.30-2.42 (m，1H) 3.32-3.55 (m, 6H), 3.85-3.93 (m, 4H), 4.43 (t, J=6.0 Hz 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.0, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ ;對 C12H17N3O · 1.0 TsOH · 1.0H2〇 之分析計算值：c 55.73 ; H，6.65 ; N，10.26。實測值：C，55.85 ; H，0.89 ; N， 10.02 。 實例33 104792.doc 132- 1323733 (順式）-3-(3-吡啶基）_3,8·二氮雙環并丨42〇】辛烷參（心苯磺 酸甲酯）
實例33A 3·酮基-1，4·六氫吡啶二羧酸^第三_丁基4乙酯 將1-芊基-3-酮基六氫吡啶_4_羧酸乙酯鹽酸鹽（2416克， 81_1毫莫耳）在乙醇（250毫升）中，以三乙胺（η 3毫升， 81.1笔莫耳）、二碳酸二-第三_丁酯（18 6克，85 3毫莫耳）及 10% Pd/C(0.13克）處理。於η2 (1大氣壓）及5〇。〇下授拌η、 時後’使混合物冷卻至環境溫度，及經過矽藻土過遽，以 乙醇（2x20毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮。將殘留物以 乙醚（200毫升）處理’及以乙醚漂沖洗（2χ3〇毫升）再過渡。 使濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物，為黃色油（2〇 6 克 ’ 94。/〇產率）。4 NMR (CD3OD，300 MHz)(5 1.32 (t， J = 6.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.32-2.26 (m, 3H), 3.5 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.0(brs, 1H), 4.24 (q, J=6.9 Hz, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+，289 (M+NH4)+。
實例33B 3-羥基_4-(羥甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三·丁酯 將得自實例33A( 10.84克，40毫莫耳）在曱醇（200毫升）中 之產物，以硼氫化鈉（9.12克，240毫莫耳）在〇-1〇。(：下慢慢 處理20分鐘。使混合物溫熱至環境溫度，並攪拌20小時。 使混合物在減壓下濃縮，以水（50毫升）處理，及以氣仿萃 取（2x100毫升）。使有機相在減壓下濃縮，以提供標題化合 物（8.0克，86%產率）。iH NMR (CD3OD，300 MHz) 5 1.48 104792.doc • 133- 1323733 (s, 9H), 1.70-1.50 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 3.72-3.40 (m, 2H), 4.18-3.90 (m, 4H) ； MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+ 〇
實例33C 3-[(甲磺醯基）氧基】-4-{[(甲磺醯基）氧基】曱基}·ι_六氫吡啶 羧酸第三-丁酯 將得自實例33Β之產物（8.0克，34.6毫莫耳）與三乙胺 (14.0克，138.4毫莫耳）在二氯甲烷（200毫升）中，以氯化甲 烷磺醯（6.7毫升，86.5毫莫耳）在0°C下處理。於環境溫度 下攪拌過夜後，以飽和碳酸氫鈉（50毫升），使混合物泮 滅’及以一氣曱烧卒取（2x100^：升）。將合併之萃液以鹽水 洗滌（2x10毫升），脫水乾燥（Na2S〇4)及在減壓下濃縮。使 殘留物藉層析純化（Si〇2，己烷··醋酸乙酯50 : 50)，以提 供仏通化合物’為褐色油（7.8克’ 58%產率）。Ipj NMR (CD3OD, 300 MHz)(5 1.48 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.10-2.30
(m, 1H), 3.08-3.20 (m, 6H), 3.90-4.60 (m, 7H) ； MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+NH4)+。
實例33D (順式）-8-苄基-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷_3_羧酸第三_丁酯 將得自實例33C之產物（5,8克，15毫莫耳）在無水甲苯 (100毫升）中，以苄胺（4.8克，45毫莫耳）處理。於回流下 加熱20小時後，使混合物冷卻至25t，然後過濾。使濾液 濃縮’及使殘留物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酯 40 : 60)，以提供標題化合物，為褐色油（〇 73克，15%產 104792.doc •134- 1323733 率）。MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+。
實例33E (順式）-8-苄基-3,8-二氮雙環并【4.2.0]辛烷4-苯磺酸甲酯 將得自實例33D之產物（0.30克，1.0毫莫耳）在乙醇（1〇毫 升）中’以4-曱苯確酸單水合物（0.57克，3毫莫耳）處理。 於8 0 C下加熱1小時後’使混合物冷卻至環境溫度，及在 減壓下濃縮。使殘留物自醋酸異丙酯共彿。
實例33F (順式）-8-苄基-3-(3-1»比咬基）-3,8-二氮雙環并μ·2·〇]辛烧 將得自實例3 3 E之產物與3 -溴基吡啶，根據實例1 e之程 序進行處理’惟使用較大量之第三-丁醇鈉（384毫克，4.0 毫莫耳）。使殘留物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙醋 20 : 80，Rf0.2)，以提供標題化合物（0.16克，57%產率）。 NMR (CD3OD, 300 MHz) ^ 2.04 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=8.8S 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.80 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+H)+。
實例33G (順式）-3-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷參（4-苯磺 酸甲酯） 將得自實例33F之產物（150毫克，0.54毫莫耳）在甲醇（10 毫升）中，以4-甲苯磺酸單水合物（0.205克，1.08毫莫耳）及 104792.doc -135- 1323733 10% Pd/C(0.15克）處理。於H2 (1大氣壓）及60°C下攪拌2〇 小時後，使混合物冷卻至環境溫度，及經過矽藻土過濾， 以乙醇（2x10毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮，並使褐色 殘留物自異丙醇（10毫升）共沸。使所獲得之固體自異丙醇/ 醋酸異丙酯結晶’以提供標題化合物（35.0毫克，產率 9%)。4 NMR(CD3〇D，300 MHz)5 2.10 (m，2H)，2.35 (m， 1H)，2.40 (s，9H)，3.20 (m，1H)，3.46 (m，1H)，3.70 (dd， J=11.8, 3.0 Hz，1H)，3.85 (m, 1H)，4.08 (m，1H)，4.46 (dd， J=15.0, 3.0 Hz，1H), 4.00 (m，2H)，4.20 (m，1H)，4.95 (m，
1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 6H), 7.84 (dd, J=9.0,5.7 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J=9.3, 3.3, 1.2 Hz, 1H)S 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C11H15N3 · 3TsOH 之分析 計算值：C，54.45 ; Η, 5·57 ; N，5.95。實測值：C，54.10 ; H，5.79 ; N，5.58。 實例35 (3aR，6aR)-5_(5-乙炔基-3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b】吡咯
鹽酸鹽二鹽酸鹽 實例35A (3aR，6aR)-5-{5-[(三甲基矽烷基）乙炔基]_3_峨啶基}六氫吡 咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將貫例36A之產物（980毫克，2.66毫莫耳）’以乙炔基三 甲基矽烷（0.73毫升，5.2毫莫耳）在無水DMF(15毫升）中， 於卩(1(：12(?113?)2(93.4毫克’〇133毫莫耳）、碘化亞銅（253 104792.doc -136. 1323733 毫克，0.133毫莫耳）及三乙胺（丨〇克，9 9毫莫耳）存在下， 於56-6(TC處理1小時。將混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯 萃取（3x100毫升）。合併有機層’脫水乾燥（MgS〇心，過 慮’並使渡液在減壓下蒸發。使殘留物藉層析純化 (Si02，醋酸乙酯：己烷！ ： 9)，以提供標題化合物（55〇毫 克’ 55¾產率）。MS (DCI/ NH3) m/z 386 (M+H)+。
實例35B (3aR，6aR)-5-(5-乙块基-3-»»比咬基）六氫p比嘻并[3,4_b]«i比嘻_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例35A之產物（550毫克，1.42毫莫耳）在無水四氫呋 喃（10毫升）中，以四丁基氟化銨（4毫升，4毫莫耳，在四氣 吱喃中之1M溶液），於室溫下處理丨小時。使溶液在減壓下 濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯：己貌j : 4)，以提供標題化合物（280毫克，63%產率）。
實例35C (3aR，6aR)-5_(5-乙炔基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡洛 鹽酸鹽二鹽酸鹽 將實例35B之產物（280毫克，0.89毫莫耳）根據實例14J之 程序進行處理’以提供標題化合物（18〇毫克’ 94%產率）。 lU NMR(CD3OD, 300 MHz)5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H) 3.45 (m，6H)，3.92 (dd，J=12，1.5 Hz, 1H)，4.18 (s，1H) 4.45 (t，J=6 Hz，1H)，7.83 (m, 1H)，8.18(d, J=3 Hz，1H)， 8.25 (s, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+ ;對 c13Hi5N3 · 2HC1 · 10·2 5Η2〇之分析計算值：C，53.64 ; 104792.doc •137· 1323733 Η, 5.80 ; N，14.14。實測值：C，53.53 ; Η, 6_06 ; N， 14.36。 實例36 (3aR，6aR)-5-(5_溴基-3-吡啶基）八氩吡咯并[3,4-b】吡咯二
鹽酸鹽 實例36A (3aR，6aR)-5-(5-溴基-3-p比咬基）六氫峨洛并[3,4-b]i*比洛. 1(2H)·羧酸第三·丁酯 將實例14H之產物（910毫克，4.3毫莫耳）與3,5-二溴基峨 啶（1.0克，4.3毫莫耳），根據實例1E之程序進行處理，以 提供標題化合物（520毫克，33%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+ °
實例36B (3aR,6aR)-5-(5-溴基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯二 鹽酸鹽 將實例36A之產物（210毫克，0.57毫莫耳）根據實例i4J之 程序進行處理，以提供標題化合物（169毫克，87%產率 lK NMR(CD3OD, 300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12} 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m’z 270 (M+H)+ ;對 CuHi4BrN3 · 2HC1 之分析計算值：C，38.69 ; H, 4.69 ; N, 12.31。實測值：C, 38.38 ; H, 4.73 ; N，12.17。 實例37 104792.doc •138· 1323733 5-((3aR，6aR)-六氩吡咯并[3,4_b】吡咯_5 (1Η)·基）菸鹼腈 實例37Α 3->臭基-5-氰基υ比咬 將氯化磷酿（5毫升）添加至5-溴基於鹼醯胺（2克，1〇毫莫 耳，Avocado研究化學公司）中，並將混合物加熱至溫和回 流3小時。使混合物冷卻至室溫，傾倒在冰（1〇〇克）上，並 以醋酸乙酯萃取（3x100毫升）。將合併之萃液連續以氫氧化 銨水溶液及水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾並使濾液在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯：己 烷1 : 1) ’以提供標題化合物（1.5克，82%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 184 (M+H)+ 〇
實例37B (3311，63只)-5-(5-氣基-3->»比咬基）六氫1»比略并[3,4-1)]1»比洛· 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例14H之產物（1.7克，8毫莫耳）與3-溴基-5-氰基吡 啶（1.46克’ 8毫莫耳’得自實例37A)，根據實例ιέ中所述 之程序進行處理，以提供標題化合物（6〇〇毫克，24%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例37C 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)·基）菸驗腈反 丁烯二酸鹽 將實例37B之產物（300毫克，0.95毫莫耳）在乙醇（8毫升） 中，以4NHC1在1，4·二氧陸圜中（2毫升，8毫莫耳）處理4小 時。使混合物在減壓下濃縮’並使殘留物藉層析純化 I04792.doc •139· 1323733 (Si02, CH2Cl2 :甲醇：NH4〇H(水溶液），94 : 5 : 1)，以提 供自由態鹼（100毫克，42%產率）。使此自由態鹼溶於1〇% 甲醇/乙醚（35毫升）中，並以反丁烯二酸（65毫克，0.56毫莫 耳）在10%甲醇/乙醚（10毫升）中之溶液處理。將混合物於室 溫下攪拌16小時，及藉過濾分離沉澱物，並於減壓下乾 燥，以提供標題化合物（154毫克，83%產率）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz) 5 2.05 (m, 1H)S 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.90 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=3 Hz，1H); MS (DCI/NH3)mtz214 (M+H)+;對 C12H14N4· C4H4〇4之分析計算值：C，58.12 ; H，5.44 ; N，16.95。實 測值：C，58.20 ; Η, 5.49 ; N，17.00。 實例38 (順式）-3-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷雙（4-苯磺 酸甲酯）
實例38A 2, 2-二甲氧基乙基胺基甲酸苄酯 將氣甲酸苄酯（23 1.3克，1.3莫耳），於10-201：下慢慢添 加至胺基乙醛二甲基縮醛（152.0克，1.3莫耳）在曱苯（750毫 升）與NaOH水溶液（72.8克，1.82莫耳；在375毫升水中）中 之混合物内。在添加完成後，將混合物於環境溫度下攪拌 4小時。分離有機層，以鹽水洗滌（2χι〇〇毫升）及濃縮，以 k供k通化合物，為油（28 1.5克，90¾產率）。1；H NMR (CDC14, 300 MHz) (5 3.33 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 104792.doc •140· 1323733 4.37 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.30 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+NH4)' 340 (M+H)+。
實例38B 烯丙基（2，2-二曱氧基乙基）胺基曱酸竿醋 將實例38A之產物（281.0克’ 1.18莫耳）在無水曱苯（1〇 升）中，以粉末狀〖〇11(291.2克，5.20莫耳）及三乙基芊基氣 化敍（4·4克’ 0.02莫耳）處理。然後’在1小時内，於20-30 °C下逐滴添加臭丙稀（188.7克’ 1.56莫耳）在甲苯（3〇〇毫 升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後於2〇分 鐘内，在20-30°C下添加水（300毫升）。分離液層，並將水 相以甲笨萃取（2x300毫升）。將有機相合併，以鹽水洗滌 (2乂100毫升）’脫水乾燥（反2€〇3)’過濾，並使濾液濃縮， 以¼供標7ί|化合物’為油（315.6克，96%產率）βlHNMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.32 (s, 3H)3.37 (m, 5H), 3.97 (d3 J=5.4 Hz, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 5.15 (m, 4H), 5.75 (m, 1H), 7.23 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+NH4) + , 280 (M+H)+。
實例38C 烯丙基（2-嗣基乙基）胺基曱酸苄酯 將貫例38B之產物（314·〇克，！ 125莫耳）以甲酸， 35〇毫升）在室溫下處理，並將其授掉15小時。在4〇_贼減 壓下，藉濃縮移除大部份甲豸。將殘留物以醋酸乙醋萃取 (3x500毫升）。將萃液合併’並以鹽水洗蘇，直到洗液具有 ρΗ=6-7為止。使有機相濃縮’以提供標題化合物，為微黃 I04792.doc • 141 - 1323733
色油（260·0克，99%產率）。h NMR (CDC13，300 MHz)d 3.20 (m，1H)，3.97 (m，2H)，4.10 (m，iH)，5.10 (m，4H)， 5.75 (m，1H)，7.45 (m，5H)，9.50 (d，J=6.4 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+。
實例38D 烯丙基[2-(羥亞胺基）乙基]胺基甲酸芊酯 將實例38C之產物（260克，1.115莫耳）在乙腈（1·5升）中， 以醋酸鈉三水合物（170.6克’ 4‘41莫耳，在0.75升蒸館水 中）及ΝΗ2〇Η鹽酸鹽（98.0克，4.41莫耳）於Ν2下處理。將混 合物於室溫下攪拌20小時。在減壓下移除揮發性物質，並 將殘留物以醋酸乙酯萃取（2x750毫升）。合併之有機相以鹽 水洗滌，直到洗液具有ρΗ=7為止。使有機相濃縮，以提供 標題化合物，為油狀物（271克，98%產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 3.94 (m, 2H), 3.98 (d, J=5.5 Hz, 1H)，4.17 (d，J=4.4 Hz，1H)，5.30 (m，4H)，5.60 (m，1H)， 7.40 (m, 5H).MS (DCI/NH3) m/z 266M+NH4) + , 249 (M+H)+。
實例38E (順式）-3-胺基-4-(羥甲基）-1-四氫吡咯羧酸苄酯 將實例38D之產物（240克，0.97莫耳）在二曱苯（1·〇升）中 之溶液，於回流及N2下加熱小時。使所形成之揭色溶液 冷卻至1(M5°C，並於N2下添加醋酸（1.0升）。慢慢添加辞 粉（100克，1 ·54莫耳），並將灰色混合物於室溫下攪拌3小 時。將混合物過濾，並將水（1.0升）添加至濾液中。將濾液 104792.doc • 142· 1323733 攪拌ίο分鐘，並分離褐色有機層。將水相以二甲苯（4χ4〇〇 毫升）充分.洗滌，然後在減壓下濃縮至約2〇〇毫升之體積。 藉由小心添加飽和Na2C03水溶液，使此殘留物鹼化至 PH9-10。藉過濾移除已沉澱之白色固體，並將濾液以 CHCI3萃取（3x600毫升）。將合併之有機相以飽和Na2(：〇3 >谷液洗膝（2x5 0毫升），並以無水Na2 CO3脫水乾燥。使混合 物經過短>5夕藻土管柱過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化 合物，為微黃色油（145克，60。/。產率）。lHNMR(MeOH-d4, 300 MHz)5 2.40 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 5H)，5_10 (s，2H)，7.35 (m，5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 251 (M+H)+。
實例38F (順式）-3-[(第三-丁氧羰基）胺基】_4-(羥甲基）4•四氫吡咯羧 酸苄酯 將實例38E之產物（7.0克’ 28毫莫耳）在乙醇（50毫升） 中’以5% NaOH(水溶液）（10毫升）與二碳酸二-第三-丁酯 (10.9克’ 50毫莫耳），在室溫下處理，並將其攪拌過夜。 在減壓下移除大部份乙醇，並將殘留物以醋酸乙酯萃取 (2x100毫升）。將萃液合併’以鹽水洗滌（2χ2〇毫升）及濃 縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，CH2Cl2 : MeOH，95 : 5, Rf.0.5) ’以提供標題化合物（7_5克，77%產率）。h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 1.50 (brs, 9H), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.30 (m，5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+, 351 104792.doc • 143· 1323733
實例38G (順式）-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]_4·{[(甲磺醢基）氧基】甲 基}-1-四氫吡咯羧酸芊酯 將實例38F之產物（4.80克’13.7毫莫耳）在CH2Cl2(;60毫 升）中，以三乙胺（2_77克，27.4毫莫耳）處理。將混合物於 室溫下搜拌5分鐘，冷卻至-101，然後以氣化甲烷續酿 (1.73克，15·1毫莫耳）在CH2Cl2(10毫升）中逐滴處理1〇分
鐘。將所形成之褐色溶液在室溫下攪拌丨小時，並以水（1〇 毫升）使反應淬滅。分離液層，及以CH2Cl2(2x5〇毫升）萃 取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌（2χ2〇毫升），以 Na2S04脫水乾燥，過據，並使濾液濃縮，以提供標題化 合物，為深褐色油（4.38克’ 75。/。產率）。lHNMR(MeOH- d4, 300 MHZ)d 1.48 (s，9H)，2.80 (m，1H)，3.08 (s，3H)，
3-30 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4) +，429 (M+H)+。
實例38H (順式）·3·胺基·4-{[(曱確酿基）氧基]甲基卜1-四氫峨咯叛酸 芊酯 將實例38G之產物（4.30克，10.0毫莫耳）在CH2C12 (5毫 升）中之溶液’.以三氟醋酸（5毫升）在室溫下處理1小時。使 混合物濃縮’以提供標題化合物，為深 使用於下—步驟，無需進-步純化。lHNMR(Me；^ I04792.doc •144· 1323733 300 MHz)6 3.05(m，lH)，3.15(s，3H)，3.44(m，lH)，3.85- 3.62 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 5.15 (s，2H)，7.36 (m，5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+NH4)+，329 (M+H)+ e 實例381 (順式）-6-第三-丁基3,6-二氮雙環并[3·2·0]庚烷·3,6-二叛酸 3·苄酯 將實例38Η之產物，在乙醇（25毫升）中，以5% NaOH水 溶液（〜25毫升，pH> 10)於60°C下處理10小時。使混合物冷 卻至室溫，然後以二碳酸二-第三-丁酯（2.4〇克，11毫莫耳） 處理。於室溫下授掉過彳文後’在減壓下移除揮發性物質， 並將含水殘留物以CHC13萃取（3x50毫升）。合併之有機相 以鹽水洗務（2x20毫升）’濃縮及使殘留物藉層析純化 (Si〇2，CH2CI2 : MeOH，95 : 5 : 1，Rf〇.5)，以提供標題化 合物（3.2克，96%，對步驟38H與381而言）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 1.46 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.25 (m 1H), 3.46 (m, 1H), 3.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H) 4.68 (dd, J=6.3, 4.4 Hz, 1H), 5.20 (Sj 2H), 7.36 (m, 5H); MS (DCI/ NH3) m/z 350(M+NH4) +，333 (M十H)+。
實例38J (順式）·3,6 -二氣雙環并[3.2.0]庚院·6 -缓酸第三_丁 g旨 將實例381之產物（2.3克’ 6.92毫莫耳）在甲醇（3〇毫升） 中，以10%鈀/碳（0.23克）處理，並於室溫及& (1大氣屋） 下攪拌1 〇小時。經過矽藻土藉過濾移除觸媒，並使遽液濃 I04792.doc -145 - 1323733 縮，以提供標題化合物，為黃色油（1.27克’ 92%產率）。 lU NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 1.46 (s, 9H), 2.47 (dd, J=12.9, 3.7 Hz，1H)，2.64 (dd，J=12.2,5.7 Hz，1H)，2.95 (m， 1H)，3.05 (d，J=12.2 Hz, 1H)，3.24 (d，J=12.5 Hz, 1H)，3.46
(m，1H)，3.95 (m，1H)，4.64 (dd, J=6.1，3.8 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4) +，199 (M+H)+。
實例38K (順式）-3-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-6-羧酸第 三·丁酯 將實例38J之產物（150毫克，0.75毫莫耳）與3-溴基咐 啶’根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析 純化（Si〇2，CH2Cl2 : MeOH，95 : 5，Rf0.3)，以提供標題 化合物（110毫克，53°/。產率），其係直接使用於下一步驟， 無需進一步純化。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 1.50 (s 9H)，2.88 (m, 1H)，3.00 (dd，J=l〇.2,6.5 Hz, 1H)，3.25 (m， 1H)，3.60 (m，1H)，3.82 (d，J=l〇.2 Hz，1H)，3.97 (m，1H) 4.08 (m，1H)，4.84 (dd，J=6.8，4.1 Hz，1H)，7.30 (m，2H)， 7.82 (m，1H)，8.10 (m，1H).MS (DCI/NH3) m/z 293(M+NH4) + , 276 (M+H)+。
實例38L (順式）-3-(3-〃比咬基）-3,6-二氮雙環并【3·2·〇】庚烧雙（4_苯續 酸甲酯） 將實例38K之產物（100毫克’ 0J6毫莫耳）在乙醇（1〇毫 升）中’以4-甲本石寅酸單水合物（144毫克，ο.%毫莫耳）在 104792.doc -146- 8 0 C下處理’並將其攪拌6小時。使混合物在減壓下濃 縮，並將殘留物以溫熱甲基第三-丁基醚（2〇毫升）稀釋，及 於環境溫度攪拌10小時。藉過濾分離沉澱物，並在減壓 下，於40-50°C下乾燥’以提供標題化合物（14〇毫克，86% 產率）。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 2.40 (s，6H)，3.28 (dd, J=10.9,6.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=12.9,5.5 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (dd, J=ll.1,5.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.14 (dd, J=7.1,5.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.88 (dd, J=8.8,5.4 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J=9.1, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.〇 Hz, 1H) ; m/z 176 (M+H)+ ;對 Ci〇Hi3N3 · 2.4Ts〇H · H2〇之 分析計算值：C，53.07 ; H, 5.68 ; N，6.93。實測值：c， 52.99 ; H，5.23 ; N，6.62。 348896實例 39 (順式）-6-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c】吡啶二鹽酸鹽
實例39A 3-胺基-4-甲基吡啶 將2-氣基-3-硝基-4-甲基吡啶（4.0克，23.2毫莫耳）在甲醇 中，以10%鈀/碳（2克）及無水醋酸鈉（2.14克，26毫莫耳）處 理，並於H2 (4大氣壓）及室溫下攪拌45分鐘。將混合物過 濾，並使濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物（2.5克， 100%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+。
實例39B I04792.doc • 147· 1323733 4-甲基-3-吡啶基胺基甲酸第三丁醋 將實例39A之產物（300毫克，2·8毫莫耳）在四氫呋喃（1〇 毫升）中，以鈉雙（三甲基矽烷基）胺（5.5毫升，在四氫呋喃 中之1Μ溶液）於室溫下處理，接著添加二碳酸二-第三-丁 酯（605毫克，2.8毫莫耳）^將混合物於室溫下攪拌3小時， 及在減壓下濃縮。使殘留物於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（2〇 毫升）之間作分液處理。分離有機層，脫水乾燥（MgS〇4)及 在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙龍： 己炫>3 · 7)，以&供#示：《|化合物（4〇〇毫克，69%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+。
實例39C 2·經基-2,3-二氫- lH-p比略并[2,3-c】p比咬-i_叛酸第三-丁酯 使實例39B之產物（900毫克，4.32毫莫耳）在四氫呋喃（20 毫升）中，冷卻至40°C ’並以正-丁基鋰（5.4毫升，在己烷 中之1.6厘溶液，8.6毫莫耳）於40。(：下處理。使混合物溫熱 至室溫’歷經2小時，然後添加n，N-二曱基甲酿胺（〇.2毫 升）。將反應混合物搜拌0.5小時，倒入水（2〇毫升）中，並 以醋酸乙酯萃取（100毫升）。使有機層脫水乾燥（Mgs〇4) 及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙 酯：己烷1 : 4)，以提供標題化合物（6〇〇毫克，6〇%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+。
實例39D 1H-P比洛并[2,3-c]p比咬-1-羧酸第三-丁酯 將實例39C之產物（1.5克，6.4毫莫耳）與三乙胺（1.6克， 104792.doc -148- 1323733 15.8毫莫耳）在二氣甲烷（5〇毫升）中，以氣化甲烷磺醯（0.54 毫升，7毫莫耳）處理》在室溫下攪拌18小時後，以水（20毫 升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取（3x100毫升）。 使有機層脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si〇2，醋酸乙酯：己烷1 : 4)，以提供標題化合 物（1.05 克，79%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+。
實例39E 2,3_二氫-1H-吡咯并[2,3_c】吡啶羧酸第三-丁酯 將實例39D之產物（360毫克，1.65毫莫耳）在甲醇（1〇毫 升）中，以10%鈀/碳（750毫克）處理，並於H2 (4大氣壓）下 攪拌3天。將混合物過濾，並使濾液在減壓下濃縮，以提 供標題化合物（240毫克，64%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+ °
實例39F 6_(3_吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3_c]吡啶小羧酸第三_ 丁酯 將實例39E之產物（226毫克’ 1.0毫莫耳）與3_溴基吡啶 (1 5 8毫克，1. 〇毫莫耳），根據實例丨£中所述之程序進行處 理’以提供標題化合物（60毫克，20%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+。
實例39G (順式）_6_(3·吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3_c]吡啶二鹽酸鹽 將實例39F之產物（60毫克，0.19毫莫耳）根據實例14J之 程序進行處理，以提供標題化合物（3 7毫克，7丨％產率）。 iH 丽R(CD3OD，300 MHz)d 1.70 (m，1Η), 2·〇 (m，2H)， 104792.doc -149 - 1323733 2.3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3.1-4.0 (m, 7H), 7.85 (dd, J=9,6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=3 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+ ;對 C12H17N3 · 2HC1 之分 析計算值：C, 52.12 ; H，6·87 ; N, 15.20。實測值：C， 51.87 ; Η, 6·88 ; N，15.04。 實例40 (順式）-6-(3_吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反丁烯二 酸鹽
實例40A (順式）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-3-羧酸芊酯 將實例381之產物（1_〇克’6.92毫莫耳）在(：112(：12(5毫升） 中，以二氟醋酸（5毫升）在室溫下處理1小時。使混合物濃 縮，並將殘留物以CHC13(50毫升）稀釋。將褐色氯仿溶液 以飽和NaHC03水溶液（2x20毫升，ρΗ=8·9)及鹽水（5毫升》 洗滌’脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾’並使濾液濃縮，以提供 標題化合物，為褐色油（〇·64克，97%產率），將其使用於 下一個步驟，無需純化。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5
3.30-3.16 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.80 (m> 3H), 4.45 (dd, J = 6.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 250(M+NH4) +，233 (M+H)+。
實例40B (順式）-6-(3-吨咬基）_3.6_二氮雙環并丨3 2 〇】庚烧3缓酸苄酉旨 將實例4〇Α之產物（230毫克，1·〇毫莫耳）與3漠基吡啶， 根據實韻巾所述之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 104792.doc -150· 1323733 (Si02，CH2CI2 : MeOH，95 : 5, Rf0.3)，以提供標題化合 物（130毫克，42%產率）：iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m,
2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H) + .
實例40C 6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3, 2.0]庚烷 將實例40B之產物（120毫克，0.39毫莫耳）在MeOH(10毫 升）中，以10°/。鈀/碳（120毫克）處理，並於環境溫度及h2(1 大氣壓）下攪拌2小時。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以 提供標題化合物，為褐色油（65毫克，94%產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 2.55 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.636.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H)} 6.88 (ddd, J=8.5, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 4.8
Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)+。
實例40D (順式）-6-(3-吡啶基）-3,6_二氮雙環并[3 2 〇】庚烷反丁烯二 酸鹽 將實例40C之產物（65毫克，0.37毫莫耳），以反丁烯二酸 (46.4毫克’ 0.4毫莫耳）在甲醇/醋酸異丙酷（1 : i〇Wv，2〇毫 104792.doc • 151 - 1323733 升）中處理。將混合物於室溫下授拌過夜。藉過遽收集沉 澱物’並在減壓下，於40-50°C下乾燥，以提供標題化合 物（47毫克，44°/。產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 3.18 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H) ; m/z 176 (M+H)+ ;對 C10H13N3 · 1.25C4H4〇4 · 0.6H2〇之分析計算值·· C, 54.41 ; H, 5.84 ; N，12.69。實 測值：C，54.96 ; H，5.50 ; N，12.10。 實例41 (順式）-3-(6-氣基-3-p比咬基）-3，6·二氮雙環并[3.2.0】庚燒反 丁烯二酸鹽 實例41Α (順式）-3_(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-6- 羧酸第三-丁酯 將實例38J之產物（150毫克，0.75毫莫耳）與5-溴基-2-氯 吡啶，根據實例1Ε中所述之程序進行處理。使粗產物藉層 析純化（Si〇2 ’己烷：醋酸乙酯50 : 50，Rf0.3)，以提供標 題化合物（150毫克，48%產率：h NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 1.48 (s，9H)，2.90 (dd，J=10.6，4.1 Hz，1H)，3.00 (dd, J=10.2,6.4 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.85 (t, J=1.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 104792.doc -152· 1323733 329 (M+2+NH4)+，327 (M+NH4)+。
實例41B (順式）-3-(6-氣基-3·吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0】庚烷 將實例41A之產物（150毫克，0.48毫莫耳）在CH2Cl2(5毫 升）中，以三氟醋酸（5毫升）在室溫下處理，並將其攪拌1小 時。使混合物濃縮，並以5% NaOH使褐色殘留物中和至 pH=9。將混合物以CHC丨3萃取（3x50毫升），並使合併之有 機相濃縮’以提供標題化合物，為褐色油（9 〇毫克，9 0 %產
率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 2.95 (dd，J=l〇.l，5.1
Hz, 1H), 3.05 (dd, J=10.2,6.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.75 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=6.8, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H) ’ MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4) + 227 (M+NH4)+ 〇
實例41C
(順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2 〇】庚烷反 丁稀二酸鹽 將實例41B之產物（90毫克，〇.43毫莫耳）以反丁烯二酸 (5 3 ·0毫克，0.47毫莫耳）’根據實例4〇D中所述之程序處 理，以提供標題化合物（100.2亳克，73%產率卜1h nmr (Me〇H-d4, 300 MHz)5 3.05 (dd，J=1〇151 Hz, ih)，3 i5 (dd，J = 12.2,5.1 Hz，1H), 3.50 (m，1H)，3 75 ⑽，㈣ 9 8
Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, lH),4.16(d, 1=12.2 Hz 1H) 4.46 (dd，J=U.2, 8·5 Ηζ，1Η)，5·〇〇 (dd J=6 i 5 7Hz’ 岡， I04792.doc -153- 1323733 6.68 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)' 227 (M+NH4)+ 。對 c10H12C1N3 · O.5C4H4O4 · 0.5H2〇之分析計算值：C，52.09 ; H, 5.46 ; N，15.18。實測值：C，50.31. ; H，4.920 ; N, 14.41。 實例42 (順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷雙 (4-苯磺酸甲酯）
實例42A (順式）-3-(苄胺基）·4-(經甲基）_1_六氫p比咬叛酸第三_丁酯 將芊胺（17.8克，0.166莫耳）與實例33Α之產物（41.0克， 0.151莫耳）在醋酸（27.3克，0.454莫耳）與CH2CI2 (600毫 升）中之混合物’以固體NaBH3CN(96.2克，0.454莫耳）慢 慢處理3 0分鐘。將混合物在室溫下授拌丨8小時。添加水 (200毫升），並分離有機相，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾並使 濾液在減壓下濃縮，以提供油（40克）。使所獲得之油溶於 四氫呋喃（300毫升）中’並以LiAlH4(l M，在THF中，121 毫升’ 121毫莫耳）在〇°c下處理。使混合物溫熱至室溫， 並授拌2小時’然後藉由小心添加過量Na2S〇4· 101^2〇使 反應淬滅。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化 合物’為油狀物（28.2克，58°/。產率），其係直接使用於下 一步驟，無需進一步純化。MS (dci/NH3) m/z 321 (M+H)+。
實例42B 104792.doc 154- 1323733 (順式）·3-胺基-4·(羥甲基）-i-六氫吡啶羧酸第三·丁酯 將實例42A之產物（28_2克，〇·〇88莫耳）在乙醇（400毫升） 中，以10%纪/碳（2克）處理，並將混合物於η]及5〇。〇下授 拌4小時。藉過濾移除觸媒，並使濾液在減壓下濃縮，以 k 供標通化合物（18.0 克，89%)。MS (DCI/NH；3) m/z 231 (M+H)+。
實例42C (順式）-8-[(2_頌基苯基）續醯基】-3,8-二氮雙環并【4.2.0】辛 烷-3-羧酸第三-丁酯 將貫例42B之產物（11.2克’ 48.7毫莫耳）在三乙胺（14.8 克，M6毫莫耳）與CH2CI2 (500毫升）中之溶液，以氣化2_ 硝基苯磺醯（23.6克’ 107毫莫耳）處理，並將混合物於室溫 下搜拌16小時。使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於 乙醇（150¾升）中’並以碳酸鉀（7.4克，53.6毫莫耳）處理。 在室溫下攪拌40小時後，藉過濾移除固體，並使濾液濃 縮，以提供標題化合物（6.1克，30%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)4· 0
實例42D (順式）-8-[(2·硝基苯基）磺醯基]·3,8_二氮雙環并[42〇】辛 烷-3-羧酸芊酯 將實例42C之產物（1.25克’ 3.2毫莫耳）在CH2Ci2(2〇毫 升）中’以二氟醋酸（2〇毫升）處理’並使溶液於室溫下授拌 1小時《使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於5% NaOH(10毫升）中，並以CHC13充分地萃取（ιοχίο毫升）。使 104792.doc •155· 1323733 合併之有機相在減壓下濃縮。使殘留物溶於CH2ci2 (20毫 升）中，並以三乙胺（〇·2ό克，2.6毫莫耳）及氯甲酸芊酯 (0’41克，2.4毫莫耳）在〇。〇下處理。將混合物於室溫下授 拌2小時’然後連續以1NHC1(1〇毫升）及飽和NaHc〇3(1(^ 升）洗滌。使有機相乾燥（MgS〇4)，過濾並使濾液在減壓下
/辰縮’以提供標題化合物（〇71克，83%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+NH4)+ 0
實例42E (順式）-8-(第三-丁氧羰基）_3,8·二氮雙環并【4.2 〇】辛烷_3•羧 酸苄酯 將實例42D之產物（3.1克，7_2毫莫耳）在DMF(25毫升） 中，以〖2(：〇3(2.98克，21.6毫莫耳）及硫酚（0_95克，8.6毫 莫耳）處理’並將其在室溫下攪拌16小時。將混合物進一 步以二碳酸二-第三-丁酯（3.14克，μ.4毫莫耳）處理，並將 其在室溫下再攪拌4小時。將混合物以乙醚（丨00毫升）稀 釋’以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾並使濾液在減 壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，甲醇：CH2CI2, 3 : 97) ’以提供標題化合物（1.45克，58%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+ 0
實例42F (順式）-3,8-二氮雙環并[4.2.〇】辛烷·8_羧酸第三·丁酯 將實例42Ε( 190毫克，〇.5〇毫莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之 產物，以10%鈀/碳處理，並將混合物κΗ2 (丨大氣壓）及40_ 45 °C下攪拌4小時。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以提 104792.doc -156- 1323733 供標題化合物（6〇毫克，60%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例42G (順式）-3-(6-氯基-3-吡啶基）_3,8•二氮雙環并[4.2.〇】辛烷_8_ 羧酸第三-丁酯 將實例42F之產物（0.32克，1.50毫莫耳）在甲苯（15毫升） 中之溶液，以2-氯基-5-溴基吡啶（0.319克，丨7〇毫莫耳）、
Pd2(dba)3(0.22 克 ’ 〇.〇3 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(〇.〇38 克，0.010 毫莫耳）及第二-丁醇鈉（0.29克，3.0毫莫耳）處理，並將反 應物在80°C下加熱6小時。將反應混合物倒入乙醚（15〇毫 升）中，以鹽水洗滌（1〇〇毫升），以]^0〇4脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, 3%
MeOH/CH2cl2) ’ 以提供黃色油（0.257 克，53%)。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。
實例42H (順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基）_3,8·二氮雙環并丨4.2.〇】辛烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 將實例42G之產物（0.25克，0.8毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫 升）中’以二氟醋酸（1 〇毫升）處理，於室溫下撥拌i小時， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉由層析純化（si02，10%甲醇 /CH2Cl2/l°/〇 NH4OH)，以提供黃色油（〇 185 克），83% 產 率。形成其雙（4_苯磺酸甲酯）鹽，而得黃色泡沫物/油。1h NMR (MeOH, 300 MHz) ^ 1.88-1.98 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.21-3.48 (m, 4H), 3.76-3.87 (m, i04792.doc -157- 1323733 2H)，4.25-4.33 (m，1H)，7.18-7.29 (m，2H)，7.86 (d，J=3.0 M Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 C11H14N3CI · 1.2TsOH · 1.2IPA 之分析計算值：C， 55·18 ; H，6.49 ; N，7.60。實測值：C，55.07 ; H，6.16 ; N， 7.23。 實例43 (3811，6311)-5-(6-漢基-5-甲氧基-3-?比咬基）八氫1»比哈并【3,4_ 比嘻
實例43A (33只，63只)-5-(6-漠基-5-甲氧基-3-1»比咬基）六氫1»比洛并【3,4-b]吡咯-1(2H)·羧酸第三·丁酯鹽酸鹽 將實例29A之產物（260毫克，〇·81毫莫耳）在〇-5。〇下，於 乙腈（8毫升）中，以預先冷卻至〇_5〇c，而在乙腈（4毫升）中 之N-溴基琥珀醯亞胺（2〗5毫克，1.2毫莫耳）處理。使混合 物溫熱至室溫歷經1小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物 藉層析純化（Si02,乙醚：己烷3 : 7)，以提供標題化合物 (200毫克，63%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
實例43B (3aR，6aR)-5-(6-溴基_5_甲氧基_3_吡啶基）六氫吡咯并[3 4· b】吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯鹽酸鹽 將實例43A之產物（2〇〇毫克，〇.5毫莫耳）根據實例14J中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（142 5毫克， 78%產率）。4 NMR (CD3OD，300 MHz)(5 2.05 (m，ιΗ) 2.35 (m，1H)，3.45 (m，6H)，3.92 (dd，J=12，1·5 Hz，1H) 104792.doc -158· 1323733 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+ ;對 C12H16N3OB1· · 1.75HC1 之分析計算值：C, 39.77 ; H, 4.90 ; N, 11.60。實 測值：C, 39.93 ; H，5.01 ; N, 11.64。 實例44 (順式）-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷雙（4_苯磺 酸甲酯）
實例44A (順式）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛燒_3_敌酸第三-丁酯 將實例42C之產物（2.5克’ 6.3毫莫耳）在DMF(50毫升） 中，以K2C〇3(2.62克’ 18.9毫莫耳）及硫酚（0 84克，7.6毫 莫耳）處理，並將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物 倒入乙醚（100毫升）中’並以鹽水洗滌（4χ5〇毫升）β使有機 相乾燥（MgS〇4)，過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物 藉層析純化（Si〇2 ’ 甲醇：CH2CI2 : NH4OH，5 : 94 : 1)， 以提供標題化合物（0.40克，30%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例44B (順式）-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷-3-羧酸第 三-丁酯 將實例44A之產物（0_090克，〇.4〇毫莫耳）在甲苯（14毫 升）中’以3-溴基吡啶（0.074克，〇·5〇毫莫耳）、Pd2 (dba)3(8.0毫克 ’ 0.008 毫莫耳）、BINAP(11 毫克，0.010毫 莫耳）及第三-丁醇鈉（0.70克’ 0.7毫莫耳）處理，於80°C下 104792.doc • 159· 1323733 加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃 縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2,5% MeOH/CH2Cl2)，以提 供黃色油（99%，0.156 克）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例44C (順式）-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷雙（4-苯績 酸甲酯） 將實例44B之產物（0.15克’ 0.5毫莫耳）在二氯甲烷（1()毫 升）中，以三氟醋酸（1 0毫升）處理，於室溫下攪拌1小時， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，10〇/〇甲醇 /CH2C12/1% NH40H)，以提供黃色油（〇.〇9 克），99% 產 率。形成其雙（4-苯續酸甲酯）鹽，而得白色固體。1h NMR (MeOH, 300 MHz) ά 2.0-2.10 (m, 1Η), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.38 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.73 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.60(dt, J=2.0,5.0 Hz, 1H), 7.71-7.85 (m, 2H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H)} 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C25H3lN3S2〇6 · 2.0EtOH之分析計算值：C， 55.66 ; H，6.93 ; N，6,71。實測值：C，55.43 ; H, 6.76 ; N， 6.39。 實例45 (順式）-8·(6_氣基- 3-p比咬基）_3,8·二氣雙環并[4·2·〇]辛院雙 (4-苯磺酸曱酯） 104792.doc -160- 1323733
實例45A (順式）-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷_3- 羧酸第三-丁酯 將實例44A之產物（0.391克，1.8毫莫耳）在曱苯（5〇毫升） 中’以2-氯基-5-溴基峨咬（0.388克，2.0毫莫耳）、pd2 (dba)3(0.34 克，0.04 毫莫耳）、BINAP(0.046 克，0_〇1〇 毫莫 耳）及第三-丁醇鈉（0.30克，3.10毫莫耳）處理，並於8〇。〇下 加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入乙趟（丨25毫 升）中’以鹽水（100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2， 5%
MeOH/CH2Cl2)，以提供黃色油（37%，0.215 克）。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+ »
實例45B (順式）-8-(6-氣基-3-p比咬基）-3，8-二氮雙環并[4.2.〇】辛燒雙 (4-苯磺酸甲酯） 將實例45Α之產物（0.215克，0.7毫莫耳）在二氯甲院（2〇 毫升）中，以三氟醋酸（20毫升）處理，於室溫下搜拌i小 時’及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，丨〇0/。甲 醇/CH2CI2/I% NH4OH)，以提供黃色油（〇.100克），67% 產 率。形成其雙（4-苯磺酸甲酯）鹽，而得黃色泡沫物β ιΗ NMR (MeOH, 300 MHz) 5 1.81-1.98 (m, 1H), 2.09-2.23 (m 1H), 2.67-2.80 (m, 2H), 3.04 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 3.72-3.84 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 7.05 (dd, 104792.doc -161 - 1323733 J=3.0, 12.0 Hz, 1H)，7.22 (d，J=15.0 Hz, 1H)，7.68 (d，J=3 〇
Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 C25H3〇N3S2〇6C1 之分析計算值：C，52.85 ; H，5.32 ; N 7.40。實測值：C，52.47 ; H，5.38 ; N，7.61。 實例46 (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0】庚燒反
丁烯二酸鹽 實例46A (順式）-6-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2,0】庚燒 羧酸苄酯 將實例40A之產物（0.8克，3.4毫莫耳）與2-氣基-5_溴基咐 啶（0.98克，5_1毫莫耳），根據實例1E中所述之程序進行處 理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酯60 : 40 Rf0.3) ’以提供標題化合物59克，51%產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 3.24 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.3〇
(m, 1H)} 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3-92 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+, 344 (M+H)+。
實例46B 6-(6-氯基-3-吡啶基）_3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 將實例46A之產物（250毫克，〇·73毫莫耳）以三氟醋酸（1〇 毫升）於環境溫度下處理，並將其攪拌5〇小時。使混合物 104792.doc -162- 1323733 濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2，CH2CI2 :甲醇： NH3.H2〇，90: 10: 1，Rf〇.4)’以提供標題化合物（140毫 克，860/〇產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz) 5 2.54 (dd， J=12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 7.7} 3.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+，210 (M+H)+。
實例46C (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例46B之產物（130毫克，0.62毫莫耳）以反丁烯二酸 (78.4毫克，0.70毫莫耳），根據實例40D中所述之程序處 理’以提供標題化合物（195毫克，99%產率）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz)<5 3.15 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H) +，210 (M+H)+。對 Ci〇H12C1N3 · I.OC4H4O4之分析計算值：C，51.62 ; H， 4.95 ; N，12.90。實測值：C, 51.40 ; H，4.84 ; N, 12.65。 實例47 (lS，6R)-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烧二 -163. 104792.doc 1323733
反丁烯二酸鹽 實例47A (lS，6R)-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并【4.2.0】辛烷- 3-羧酸第三-丁酯 將實例61F之產物（212毫克，1.〇毫莫耳）與5_溴基_2_氣吡 啶’根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析 純化（Si〇2，己烧：醋酸乙酯’ 60 : 40，Rf〇.45)，以提供標 題化合物（220毫克，68%產率）》4 NMR (MeOH-d4，300 MHz) 5 1.30 (s, 5H), 1.45 (s, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 1H), 3.68 -3.88 (m, 4H), 4.10-4.30 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.58 (d, J = 3.1Hz) ; MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+2+NH4)+, 324 (M+NH4)+。
實例47B (lS,6R)-8-(6-氣基-3-〃比咬基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烧二 反丁烯二酸鹽 胺實例47A之產物（210毫克’ 〇.65毫莫耳）在CH2CI2 (2毫 升）中，以三氟醋酸（2毫升）在室溫下處理1小時。使混合物 濃縮’並以5% NaOH ’使褐色殘留物中和至pH=9。將混 合物以CHCI3萃取（3x50毫升）。將萃液合併及濃縮。將殘 留物以反丁烯二酸’根據實例40D中所述之程序處理，以 提供標題化合物（210毫克，72%產率）。1HNMR(MeOH-d4, 300 MHz)(5 2.08 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.80 (dd, 104792.doc •164· J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 4H), 7.14 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+2+NH4)+，224 (M+NH4)+。對 C11H14CIN3 · 2.2 C4H4O4之分析計算值：C, 47.67 ; H，5.05 ; N，8.42。實測 值：C，47.81 ; H，4.35 ; N，8.06 0 實例48 (111，68)-8-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4,2.〇】辛烷反
丁烯二酸鹽 實例48A (lR，6S)-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷_ 3-羧酸第三-丁酯 將實例90C之產物（0.310克，1.50毫莫耳）在甲苯（15毫升） 中’以2-氯基-5-溴基吡啶（0.308克，1.60毫莫耳）、 Pd2(dba)3(0.28 克，0.03 毫莫耳）、BINAP(0.038 克，0.010 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.246克，2.60毫莫耳）處理，並在 8 0 C下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓 下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，3% MeOH/CH^Ciy， 以提供黃色油（69% ’ 〇·382 克）。MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+。
實例48B (1只，68)-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.〇】辛烷反 丁烯二酸鹽 將得自實例48A之產物（0.33克，1.0毫莫耳）在二氯甲烧 104792.doc •165· 1323733 (10毫升）中，以三氟醋酸（10毫升）處理，於室溫下攪拌1小 時’在減壓下濃縮，並以3% NH4〇H水溶液在甲醇中進行 中和。使殘留物藉層析純化（Si〇2，甲醇：CH2CI2 : NH4〇H, 10 : 89 : 1)，以提供無色油（0.119 克），53% 產 率。形成其反丁烯二酸鹽，而得白色泡沫物。iH NMR (MeOH, 300 MHz) <5 1.98-2.11 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 2H), 4.35 (dt, J=2.0, 10.0
Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 ChHmMCI · I.2C4H4O4之分析計算值：C， 52.28 ; H，5.22 ; N，11.58。實測值：C，52.08 ; H，5.25 ; N, 11.51 。 實例49 (lR，6S)-3-(6-氣基_3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷反
丁烯二酸鹽 實例49A (lR,6S)-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷-8_羧酸第三-丁酯 將實例90B之產物，根據實例42D、42E及42F之程序進 行處理，以提供標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例49B (lR，6S)-3-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷- 8_羧酸第三-丁酯 104792.doc -166- 1323733 將實例49A之產物（0.265克，Mo毫莫耳）在甲苯（13毫 升）中，以2-氣基-5-溴基吡啶（0.263克，1.40毫莫耳）、pd2 (dba)3(0.0.24 克，0·03毫莫耳）、BINAp(〇 〇32克，〇 〇1〇毫 莫耳）及第三-丁醇鈉（0.204克，2.10毫莫耳）處理，並在8〇 C下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, 3% MeOH/CH2Cl2)，以 提供無色油（36%，0.182 克）。MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+。
實例49C (lR，6S)-3-(6-氣基_3_吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷反 丁烯二酸鹽
將實例49B之產物（0·182克，0·60亳莫耳）在二氣甲烷（75 笔升）中’以三氟醋酸（7.5毫升）處理，於室溫下擾拌1小 時’在減壓下濃縮，及以3% ΝΗ4ΟΗ水溶液在甲醇中進行 中和。使殘留物藉層析純化（Si〇2，曱醇：cii2ci2 : NH4OH，10 : 89 : 1)，以提供無色油（0.112 克），84% 產 率。形成反丁烯二酸鹽，而得白色固體。1H NMR (MeOH， 300 MHz) 5 1.97-2.09 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 1H), 3.25-3.47 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 3.0, 15.0 Hz, 1H)，3.81-3.98 (m，3H)，4.12-4.22 (m，1H)，4.70(dt，J=3.〇, 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.〇, 12.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+;對 Ci1Hi4N3C1· I.IC4H4O4之分析計算 值：C，54.03 ; h，6_31 ; N，9.27。實測值：C，54.36 ; H， 104792.doc • 167· 1323733 5.82 ; N，9.19。
實例SO 5-[(lR，6S)-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8_基】菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例50A (1只，68)-8-(5-氰基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并【4.2.〇】辛烷· 3-羧酸第三·丁酯 將得自實例90C之產物（0.726克，3.40毫莫耳）在甲苯（34 耄升）中’以3-氰基-5-漠基p比咬（〇·748克，4.10毫莫耳）、 Pd2(dba)3(0.0_63 克，0.10 毫莫耳）' βινΑΡ(0.086 克，0.010 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.56克’ 5.8毫莫耳）處理，並在8〇 C下加熱1 6小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2,5% MeOH/CH2Cl2)，以 提供黃色油（21%，0.231 克）。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例50B 5-[(111，68)_3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
將實例50A之產物（0.212克，0.7〇毫莫耳）在二氣甲烷（1〇 毫升）中，以三氟醋酸（10毫升）處理，於室溫下攪拌1小 時，在減壓下濃縮，及以3% NH4OH水溶液在甲醇中進行 中和。使反應混合物藉層析純化（Si〇2，甲醇：CH2CI2 : ΝΗ4〇Η，10 : 8.9 : 1)，以提供無色油（0.062克），41%產 率。形成反丁烯二酸鹽，而得白色泡沫物^NMR 104792.doc -168 - 1323733 (MeOH, 300 MHz) 5 1.98-2.11 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.0,6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 215 (M+H)+ ;對 C16H18N4〇4 · (K3OC4H4O4 · 0.35CH4〇 之分析計算值：C，56.01 ; H，5.52 ; N，14.89。實測值：C， 55.93 ; H，5.37 ; N，14.61° 實例51 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并【3,4_b】毗咯-5 (1H)-基）-2-溴基菸
鹼腈反丁烯二酸鹽 實例51A (33只，63只)_5-(6-演基-5-!1基-3-〃比咬基）六氫11比洛并[3,4-1)] 吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例37B之產物（380毫克，1.2毫莫耳）在乙腈（1〇毫升） 中，於0-5 °C下，以N-溴基琥珀醯亞胺（215毫克，1.2毫莫 耳）在預先冷卻至0-5 °C下之乙腈（4毫升）中處理。使混合物 溫熱至室溫歷經3 0分鐘，然後在減壓下濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si02，醋酸乙酯：己烷丨：4)，以提供標題化合 物（250毫克，53%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 393 广
實例51B 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4_b]吡咯 _5 溴基菸 驗腈反丁歸二酸鹽 104792.doc -169- 1323733 將實例51A之產物（250毫克’ 0.63毫莫耳）在二氯甲烷（4 毫升）中，以三氟醋酸（2毫升）在室溫下處理2小時β使溶液 在減壓下濃縮’及使殘留物藉層析純化（Si〇2，CH2Cl2 : 甲醇：NH4OH(水溶液），94 : 5 : 1)，以提供標題化合物 之自由態驗（180毫克，90%產率）。將此自由態驗以反丁烯 二酸’根據實例37C中所述之程序處理，以提供標題化合 物（242¾ 克 ’ 96%產率）。4 NMR (CD3OD，300 ΜΗζ)δ 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.50 (d, J=3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+ ;對 Ci2Hi3BrN4 · C4H4O4 之分析計算值：c， 46·91 ; H，4.15 ; N，13.68。實測值：C，46.83 ; H，3.97 ; N， 13.82 e 實例52 (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-3,6_二氮雙環并[3.2.0〗庚烷反丁稀二 酸鹽
實例52A (順式）-2, 2-二甲基六氫吡咯并[3,4-d】丨1，3】哼畊_6 (4H，卜 羧酸芊酯（R)-苯乙醇酸鹽 將實例38E之產物（140克’ 0.56莫耳）在無水丙酮（15〇毫 升）中’以2-曱氧基丙烯（55毫升，0.57莫耳）在室溫下處理 過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於無水 丙酮（750毫升）中。添加（R)-苯乙醇酸（85克，〇.56莫耳）， 並將褐色浴液於室溫下授掉4 8小時。藉過渡分離沉澱物， 104792.doc • 170· 並在減壓下乾燥，以提供標題化合物，為白色固體（57 ο 產率 23 4) H NMR (MeOH-D4，300 MHz)，為標題 化合物與經水解化合物（順式）_3_胺基_4羥曱基·ν·苄氧羰 基四氫吡咯基（R)-苯乙醇酸酯之混合物，<5 1.20-1.40 (m， 3H), 2.09 (s, 3H), 3.30 (m, 1H)} 3.48-3.75 (m, 6H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 7.25-7.52 (m, 10H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 291 (M+H) + (對實例 52A 之產物而言）；251 (M+H)+(對實例52A之經水解產物而言）。
實例52B (3S,4S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基丨_4 (羥甲基卜j四氫吡咯 羧酸苄酯 將貫例52A之產物（56克，127毫莫耳）在乙醇（50毫升） 中，以5%H2S〇4水溶液（1〇〇亳升）在室溫下處理，並將其 攪拌16小時。以20% NaOH水溶液（5〇毫升）使混合物鹼化 至pH〜10，然後將混合物以二碳酸二-第三·丁酯（415克， 190毫莫耳）在乙醇（5〇毫升）中，於1〇_2〇〇c下處理。在室溫 下授拌4小時後，於減壓下移除乙醇，並將殘留物以醋酸 乙酯萃取（3x500¾升）。將合併之有機相以鹽水洗滌（2χ1〇〇 笔升）及濃縮，以提供標題化合物（4^.7克，％%產率）。1η NMR (MeOH-d4，300 MHz)占 1.46 (s，9Η)，2.50 (m, 1Η)， 3.25 (m，1H)，3.40 (m，1H)，3.50-3.75 (m，4H)，4.20 (m，
1H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 368 (M+NH4)' 351 (M+H)+.標題化合物之對掌純度，藉HpLC 測疋係為g 99% ee(HPLC條件：chiracel AD管柱；乙醇/己 104792.doc -171 - 1323733 烷=20/80，流率i.o毫微升/分鐘；uv 215毫微米；對標題 化合物之滯留時間，當為較可移動之異構物時：1〇=分 鐘，較不可移動之異構物之滞留時間：13 9分鐘；參考資 料JP2000026408)。
實例52C (3S，4S)-3-[(第三-丁氧幾基）胺基μ_{【（甲磺醢基）氧基】甲 基}-1·四氫吡咯羧酸苄酯 將實例52B之產物（43·7克，125毫莫耳）與三乙胺（Μ』 克，250毫莫耳）在CH2C12(600毫升）中，以氣化甲烷磺醯 (12.6毫升，163毫莫耳）在_10艽下處理3〇分鐘。使溶液溫 熱至室溫歷經1小時，然後，以水（1〇〇毫升）使反應淬滅。 分離液層，並將水相以CH2C12萃取（2x400毫升）。合併之 有機相以鹽水洗滌（2乂1〇〇毫升），以]^328〇4脫水乾燥，過 /慮，並使;慮液》辰、%5，以提供標題化合物，為褐色深褐色油 (52.0克，產率 97%)。k NMR (CDC13, 300 MHz) (5 1.46 (s， 9H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.30m,5H) » MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)+, 429 (M 十 H)+。
實例52D (18,58)-3,6-二氣雙環并[3.2.0】庚燒_3_叛酸字輯 將實例52C之產物（43.7克，125毫莫耳）在CH2CI2 (150毫 升）中，以三氟醋酸（50毫升）在室溫下處理，並將其攪拌1 小時。使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於乙醇（2 5 〇 104792.doc •172· 1323733 毫升）中，及以10% NaOH水溶液鹼化至pH〜10。將混合物 溫熱至60°C歷經10小時。使反應冷卻至室溫，並在減壓下 濃縮，以移除大部份乙醇。將殘留物以CHCI3萃取（2x500 毫升）。將萃液合併，以鹽水洗滌（3x50毫升），然後通過短 矽藻土管柱。使濾液濃縮，以提供標題化合物，為黃色油 (28.0克，97%) ’將其使用於下一個步驟’無需進一步純 化。1H NMR (MeOH-d4，300 MHz) (5 3.30-3.16 (m，3H)， 3.36 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 250(M+NH4) + , 233 (M+H)+。
實例52E (IS,5S)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸 芊酯 將實例52D之產物（230毫克，1.〇毫莫耳）與3-溴基吡啶， 根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2, CH2Cl2 :甲醇，95 : 5, Rf〇.3)，以提供標題化合物
(190毫克，61%產率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.08 (m, 3H)} 4.70 (m5 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H)，7.73 (d, J=2.7 Hz，1H)，7.86 (d，J=4.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+ 0
實例52F (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 104792.doc -173· 1323733 將實例52E(190毫克’ 0.61毫莫耳）在甲醇（i〇毫升）中之 產物’以10%鈀/碳（100毫克）在H2下，根據實例40C中所述 之程序處理。獲得標題化合物，為黃色油（1〇〇毫克，產率 94%)。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz)(5 2.53 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.5,6.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=8.4, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, 3.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, 4.7, 1.4 Hz，1H) m/z 176 (M+H)+。
實例52G (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.01庚烷反丁烯二 酸鹽 將實例52F之產物（100毫克，0.57毫莫耳）以反丁烯二 酸，根據實例40D之程序處理。獲得標題化合物，為白色 固體（120 毫克，73%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 3.18 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H)} 7.27 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H) ； m/z 176 (M+H)+ ;對 CuHmCINs · 1.25C4H4〇4 · 0.3H2〇之分析計算值：C，55.31 ; H，5.76。 實測值：C，54.97 ; H，5.47。 實例53 (111,58)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反 104792.doc -174- 1323733
丁烯二酸鹽 實例53A (lS，5S)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷― 3-羧酸苄酯 將實例52D之產物（230毫克，1.0毫莫耳）與3,5_二溴基吡 啶，按實例1E中所述進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2，醋酸乙酯，Rf〇.2)，以提供標題化合物（180毫克， 47%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 3.20 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.95-4.10 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 7.05 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 390(M+2+H)+，388 (M+H)+ °
實例53B (lR，5S)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 將實例53A之產物（180毫克，0.46毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例46B中所述之程序處理。使粗產物藉層析純化 (Si02, CH2C12 :曱醇：NH40H，90 : 10 : 1，Rf0_4)，以提 供標題化合物（80毫克’ 69%產率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2.94 (dd, J=12.4, 3.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=12.2,6.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.74 (dd} J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.15 (t, J=1.7 Hz, 1H),
7.78 (d，J=2.3 Hz, 1H)，7.96 (d, J = 2.0 Hz，1H) ; MS 104792.doc -175· 1323733 (DCI/NH3) m/z 256 (M+2十H) +，254 (M+H)+。
實例53C (lR，5S)-6-(5-溪基-3-p比咬基）-3,6-二氣雙環并[3·2.〇】庚燒反 丁烯二酸鹽 將實例53B之產物（100毫克，0.57毫莫耳），以反丁稀二 酸，根據實例40D中所述之程序處理。獲得標題化合物， 為白色固體（100毫克，48。/。產率）。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz)<5 3.15 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.06 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 7.22 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+。對 Ci〇Hi2BrN3 · 1.0C4H4〇4之分析計算值：c，45.42 ; Η, 4.3 6 ; N，11.35。實測值：C，45.50 ; H，4.34 ; N，10.22。 實例54 (lS，5R)-6-(6-氣基-3·吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反
丁烯二酸鹽 實例54A (順式）-2, 2-二甲基六氫吡咯并[3,4-d][l，3】噚畊-6 (4H)-羧 酸芊酯（S)-苯乙醇酸酯 將實例38E之產物（110克，0.44莫耳）在無水丙酮（100毫 升）中’以2-甲氧基丙烯與（S)-苯乙醇酸，根據實例52A之 程序處理。獲得標題化合物，為白色固體（48.0克，產率 25%)。b NMR (MeOH-D4，300 MHz)。標題化合物與經 104792.doc .176- 1323733 水解化合物（順式）-3-胺基-4-經甲基-N-字氧幾基-四氫^比0各 基（S)-苯乙醇酸酯之混合物，5 L20 (s，2H)，1.40 (s，2H)， 2.09 (s，2H)，3.30-3.75 (m，7H)，4.10 (m，1H)，5.00 (s，1H)， 5.10 (m，2H)，7.25-7.52 (m，10H) ; MS (DCI/NH3) m/z 291
(M+H)+(對實例54A之產物而言）；251 (M+H) + (對實例54A 之經水解產物而言）。
實例54B (3R，4R)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-4-(羥曱基）-i_w氫吡洛 羧酸苄酯 將實例54A之產物（6.2克，14毫莫耳）以5%H2S04水溶液 處理2小時，然後以20% NaOH水溶液中和，並以二碳酸 二-第三-丁酯，根據實例52B中所述之程序處理。獲得標 題化合物，為微黃色油（4.4克，產率90%)。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 1.46 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H)，3.40 (m，1H)，3.50-3.75 (m，4H)，4.20 (m，1H)，5.10 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)' 351 (M+H) + .標題化合物之對掌純度，藉 HPLC測定’係為98%ee(HPLC條件：ChiracelAD管柱；乙 醇/己烷=20/80,流率1.0毫微升/分鐘；uV215毫微米；較可 移動異構物之滯留時間：10.8分鐘；標題化合物當為較不 可移動異構物時之滯留時間：13.9分鐘；參考資料： JP2000026408 。
實例54C (3R，4R)-3-[(第三-丁氧幾基）胺基]_4-{丨（甲磺醯基）氧基]甲 I04792.doc •177· 1323733 基}-1·四氫吡咯羧酸苄酯 將實例54B之產物（4.2克，12毫莫耳）以氣化甲烷磺醯， 根據實例38G中所述之程序處理。獲得標題化合物，為褐 色油（5.10克，99%產率）。1HNMR(MeOH-D4，300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.30 (m, 5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4) + , 429 (M+H)+。
# 實例54D (lR，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-3-羧酸芊酯 將實例54C之產物（5.10克，11.9毫莫耳）根據實例52D之 程序進行處理。使粗產物藉層析純化（Si02，CH2Cl2 : MeOH : NH4〇H, 90 : 10 : 1，RfO.l) ’ 以提供標題化合物 (1.91 克，69%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 3.30-3.16 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 250 ® (M+NH4)+，233 (M+H)+。
實例54E (lR，5R)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷- 3-羧酸苄酯 將實例54D之產物（230毫克，1.0毫莫耳）與2-氯基-5-溴 基吡啶，根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉 層析純化（Si〇2，醋酸乙酯：己烷，50 : 50，Rf0.4)，以提 供標題化合物（120毫克，35%產率）。4 NMR (MeOH-d4, 104792.doc • 178· 300 MHz)5 3.20 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (dd, J = 6.4, 3.9 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+，344 (M+H)+。
實例54F (lS，SR)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 將實例54E之產物（120毫克，0·35毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例46Β之程序處理》使粗產物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf0.2)，以提供標 題化合物（70毫克，產率94%)。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 2.64 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=12.5,6.8 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.94 dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+。
實例54G (18,511)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例54F之產物（70毫克，0.33毫莫耳），以反丁烯二 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為黃色 固體（95 毫克，90%產率）：iH NMR (MeOH-d4，300 MHz) 104792.doc •179- 1323733 5 3.15 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.76m, 3H), 4.00t, J=7.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+， 210 (M+H)+ 。對 Ci〇H12C1N3 · I.25C4H4O4 · 0.1 H2O之分析計算值：C，50.53; H，4.86; N，11.78。實測值：C，5 0.07 ; H，4.20 ; N，11.10。 實例55 (lS，5R)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3·2·0】庚烷反丁烯二 酸鹽 實例55Α (lR，5R)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烧-3-羧酸 苄酯 將實例54D之產物（230毫克，1.0毫莫耳）與3·溴基吡啶， 根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2，CH2C12 : MeOH，95 : 5, Rf0_2)，以提供標題化合 物（210毫克，68%產率）。h NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m,
2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+。
實例55B (18,51〇-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 104792.doc -180- 1323733 將實例55A之產物（210毫克’ 0.68毫莫耳）在甲醇〇〇毫 升）中，以鈀/碳’在H2下，根據實例40C中所述之程序處 理。獲得標題化合物，為油狀物（110毫克，92%產率1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 2.55 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H) 2.75 (dd, J=12.5,6.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.l, 3.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=8.5, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)+。
實例55C (lS，5R)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反丁烯二 酸鹽 將實例55B之產物（105毫克，0.60毫莫耳）以反丁烯二 酸’根據實例40D中所述之程序處理。獲得標題化合物， 為白色固體（155毫克，90%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.18 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8，1.1 Hz，1H) ; m/z 176 (M+H)+ ;對（：ι〇Η13Ν3 · I.3OC4H4O4 · 0.5H2〇之分析計算值：C，54·48 ; H，5.77。 實測值：C，54.61 ; H，5.25。 實例56 (3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯 104792.doc -181 - 1323733
二鹽酸鹽 實例56A (3珏11，6311)-5-(5-演基-3-'»比咬基）六氫1»比洛并[3,4-1>】》1比洛- 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例14H之產物（4.50克，21.2毫莫耳）在甲苯（200毫 升）中’以Dean-Stark集氣瓶回流，以移除任何水。然後， 使溶液冷卻至低於50 °C，並添加參（二笨亞甲基丙酮）二纪 (0)(Pd2(dba)3 ’ Alfa Aesar)(0.194克，0.210毫莫耳）與 2,2’- 雙（二苯基膦基）-1/-聯莕（BINAP，StrenHt學公司）（0 396 克，0.636毫莫耳）。將混合物溫熱至90°C，並將其授拌15 分鐘’然後再一次冷卻至低於5 0 °C。添加第三-丁醇鈉 (4.07克，42.0毫莫耳）與3,5-二溴基吡啶（5_50克，23·0毫莫 耳）’並使混合物溫熱至95°C，及攪拌2小時。然後，使反 應混合物冷卻至環境溫度，經過矽蒸土過濾，並使濾液在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，50% EtOAc/己 烷）’以提供標題化合物（5.85克，15.9毫莫耳，75。/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+。
實例56B (3aR，6aR)-5-(5·乙烯基_3_吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b】吡洛· 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56A之產物（2_40克，6.52毫莫耳）與卩£1(??113)4 (0.301克’ 0.261毫莫耳）在甲苯（50毫升）中，以三丁基乙稀 基錫（2.87毫升，9.78毫莫耳）處理。使溶液溫熱至1〇〇。〇， 並將其搜摔3 6小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，經過 I04792.doc -182- 1323733 石夕藻土過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物經由層析純化 (81〇2,50%£〖0八(；/己烧），以提供標題化合物（2.〇〇克，6.34 毫莫耳 ’ 97°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 3 16 (M+H)+。
實例56C (3aR，6aR)-5-(5-乙稀基-3·ι»比咬基）八氫ι»比洛并[3,4-b]»»比哈 將實例56B之產物（0.500克，1.59毫莫耳）在CH2CI2 (5毫 升）中，於0°C下，以三氟醋酸（1毫升），經由注射器逐滴處 理。將混合物在0。(：下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。使 殘留物經由層析純化（Si02，9 : 1 : 0.1CH2Cl2 : CH30H : NH4OH)，以提供標題化合物（0.180克，0.836毫莫耳， 52。/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+。
實例56D (3aR，6aR)-5-(5-乙稀基-3-1»比咬基）八氫1»比略并[3,4-b】p比洛 二鹽酸鹽 將實例56C之產物（0.170克，0.790毫莫耳）在醋酸乙酯（5 毫升）中’以4NHC1在1，4-二氧陸圜中（2毫升）處理。沉澱 物’其係在添加酸時立即形成，係經由過濾分離，並自甲 醇與醋酸乙醋再結晶’以提供標題化合物（〇19〇克，〇.620 毫莫耳 ’ 79%產率）。1h NMR (CH3〇H-d4，300 ΜΗζ)δ 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.40 (m, 3H)} 3.60 (m, 2H), 3.70 (dd，J=12.2,6.4 Hz’ 1H)，3.96 (dd，J=12.6, 1.7 Hz，1H)， 4.50 (m，1H)，5.68 (d，J=11.2 Hz，1H)，6.19 (d，J=17.9 Hz， 1H), 6.86 (dd, J=17.9, 11.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.08 (m, 1H)，8.28 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H- 104792.doc • 183 - 1323733 2HC1)+ ;對 CnH17N3 · 2HC1 · 2H2〇之分析計算值：C， 48.16 ; Η，7·15 ; N，12.96。實測值：C，48.53 ; H，6.69 ; N， 13.08 。 實例57 (lR，5S)-6-(6-氮基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并[3.2.0]庚烷反 丁烯二酸鹽 實例57Α (lS，5S)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.；2.0】庚烷_ 3-羧酸苄酯 將實例52D之產物（0.23克’ 1.0毫莫耳）與2-氣基-5-溴基 吡啶（0.29克，1.5毫莫耳），根據實例1E中所述之程序進行 處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，己烧：醋酸乙酯， 60 : 40，Rf〇·3)，以提供標題化合物（0.13克，38%產率）。 lU NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.24 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H)S 6.90 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+，344 (M+H)+。
實例57B (11^，58)-6-(6-氣基-3-吡咬基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0】庚烧 將實例57A之產物（130毫克，0.38毫莫耳）以三氟醋酸， 根據貫例46B之程序處理。使產物藉層析純化（§丨〇2, CH2C12 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : I Rf0 4)，以提供標 104792.doc •184- 1323733 題化合物（70毫克 ’ 88%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 2.54 (dd, J=12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2 + H) + , 210 (M+H)+。
實例57C (lR，5S)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例57B之產物（70毫克，0.33毫莫耳）以反丁烯二酸， 根據實例46C中所述之程序處理，以提供標題化合物（195 毫克，99%產率）。b NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 3.15 (dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.76 (m, 3H), 4.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H) + , 210 (M+H)+。對 Ci〇H12C1N3 · I.25C4H4O4 · 〇.3H2〇 之分 析計算值：C，50.02 ; H，4.93 ; N, 11.67。實測值：C, 50.07 ; H，4.20 ; N，11.10。 實例58 (3aR，6aR)-5-(5-甲基比咬基）八氫比洛并[3,4-b】<»比洛三
鹽酸鹽 實例58A 104792.doc -185- 1323733 (3aR，6aR)-5-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b】 吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 標題化合物係根據實例56A中所述之程序製備，使用實 例14H之產物（1.50克，7.07毫莫耳）、Pd〗（dba)3(64.7毫 克，0.0707毫莫耳）、6以八？（0.132克，0.212毫莫耳）、5-溴基-2-氣基-3-甲基吡啶（1.60克，7·77毫莫耳，得自實例 11Β)及第三-丁醇鈉（1.36克，14.1毫莫耳），以提供丨76克 標題化合物（5.21毫莫耳，74%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+ °
實例58B (3aR，6aR)-5-(5·甲基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b]吡洛· 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例58A之產物（0.880克，2.61毫莫耳）在乙醇（2〇〇標 準純度，15毫升），以30毫克Pd/C(l〇4t%)及三乙胺（1 〇〇 毫升’ 7.17毫莫耳）於1大氣壓H2下處理^在攪拌36小時 後’使混合物經過矽藻土過濾’並使濾液在減壓下濃縮。 使殘留物經由層析純化（Si02, 25% EtOAc/己烷），以提供 標題化合物（0.500克’ 1.65毫莫耳，63%產率）。Ms (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+。
實例58C (3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b】吡咯 將實例58B之產物（0.500克，1.65毫莫耳）在(：112(：12(7毫 升）中，於0°C下，以三氟醋酸（1_5〇毫升）逐滴處理。將混 合物在(TC下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物經 I04792.doc -186* 1323733 由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1CH2C12 ·· CH3〇H : >^4〇叫’以提供標題化合物（〇.3〇〇克，1.48毫莫耳’89% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+。
實例58D (3aR，6aR)-5-(5_甲基_3·吡啶基）八氩吡咯并p，4_b]吡咯三 鹽酸鹽 將實例58C之產物（0.300克，1.48毫莫耳）在醋酸乙酯（5 毫升）中’以4NHC1在1,4-二氧陸圜中（1毫升）處理。將在添 加酸時立即形成之沉澱物經由過濾分離，以提供標題化合 物（0.385 克，1.10 毫莫耳，75% 產率）。111\]^11((：只30只- d4, 300 MHz)<5 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.68 (dd, J=12.2,6.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H-2HC1)+ ;對 C12H17N3 · 3HC1 · H2〇 之分析計算值：C, 43.59 ; H， 6.71 ; N，12.71。實測值：c，43.93 ; H，6.53 ; N，12.35。 實例59 (3aR，6aR)-5-(6-溪基-5-氣基_3·ρ比咬基）八氫p比洛并[3,4_b] 吡咯反丁烯二酸鹽 將貫例24A之產物（330毫克，0.92毫莫耳）在HBr(30%， 在AcOH中，5毫升）在11 〇。〇下加熱3小時。使混合物冷卻 至室溫，及在減壓下濃縮至乾燥。使殘留物藉層析純化 (S1O2，CH2CI2 ·曱醇：NH4OH(水溶液）’ 94 : 5 : 1)，以 提供標題化合物之自由態鹼（丨丨9毫克，43%產率）。將此自 104792.doc -187- 由態鹼以反丁烯二酸，根據實例37C中所述之程序處理， 以提供標題化合物（160毫克，98%產率）。^ NMR (CD3〇D, 300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+ ;對 CiiHi3BrClN3 · C4H4O4 之分析計算值：C，42.99 ; H，4·06 ; N，10.03。實測值：C， 42.74 ; H，4.19 ; N，9.87 ° 實例60 (3aR，6aR)-5-(6-溪基-5-甲基-3-p比咬基）八氫比洛并[3,4-b]
吡咯二鹽酸鹽 實例60A (3珏11，631〇-5-(6-溴基-5-甲基-3->»比咬基）八氫1»比略并[3,4-1)】 將實例58A之產物（0.250克，0.740毫莫耳）在30% HBr/醋 酸（20毫升）中，在密封管中溫熱至i〇〇°C，歷經4小時。使 混合物冷卻至0°C，將内容物轉移至分液漏斗，並分離液 層。使水層在減壓下濃縮，並使殘留物經由層析純化 (Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2CI2 : CH3OH : NH4OH)，以提供標 題化合物（0.100克，0.355毫莫耳，48%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+。
實例60B (38只，6311)-5-(6-演基-5-甲基-3-«»比咬基）八氫?比洛并[3,4-1)] 吡咯二鹽酸鹽 104792.doc -188 * 1323733 標題化合物係根據實例58D之程序製備，使用實例60A 之產物（0.100克’ 0.355毫莫耳）’以提供其鹽（o.i 29克’ 3.54毫莫耳’99°/()產率）β1HNMR(CH3OH-d4，300 MHz) <5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.87 (dd, J=11.9, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 282 (M+H-2HC1)+ ;對 Ci2Hi6BrN3 · 2HC1 · 0.5H2〇之分析計算值·· C, 39.58 ; H, 5.26 ; N，11.54。實 測值：C，39.87 ; H，5.43 ; N，11.46。 實例61 5-[(lS，6R)-3,8-二氮雙環并【4.2.0】辛-8-基]於驗腈反丁稀二 酸鹽
實例61A 4-乙基5-{[(lS)-l-苯基乙基】胺基}-3,6-二氫-1，4 (2H)·吡啶 二羧酸1-第三-丁酯 將實例33 A之產物（90.4克’ 0.333莫耳）在曱苯（25〇毫升） 中’以（S)-a-甲基芊胺（42.4克，〇.35〇莫耳）處理。使混合 物溫熱至回流’使用Dean-Stark集氣瓶，直到餾出物為透 明（7小時）’且已收集〜7毫升H20為止。使混合物在減壓不 濃縮，以提供標題化合物’使其直接繼續下一個步驟，無 需進一步純化。
實例61B 4·乙基（順式）_3_{[(1S)-1-苯基乙基】胺基六氫吨咬二 羧酸1-第三-丁酯 104792.doc -189- 1323733 將實例61A之產物（62.3克，0.167莫耳）、
NaBH(OAc)3(150.0克’ 0.708莫耳）及粉末狀4A分子筛 (133.0克）在甲苯（730毫升）中，於裝有機械攪拌器、溫度 計及添液漏斗之3-頸圓底燒瓶中，在〇°c下，以醋酸（丨91毫 升，3.30莫耳）逐滴處理。在添加完成後，移除冰浴，並將 混合物搜拌2 0小時’過遽’並使渡液在減壓下濃縮。使殘 留物溶於醋酸乙酯（1000毫升）中，並藉由緩慢添加飽和 NaHC03水溶液’使反應淬滅。分離液層，並將水層以醋 酸乙酯萃取》使合併之有機物質以Na2S〇4脫水乾燥，過 /慮並使;慮液在減壓下》農縮’以提供產物，為兩種（順式）異 構物之〜1 : 1.5混合物（60.0克，〇. 1 59莫耳，94%產率）。 MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+。
實例61C (3S，4S)-4-(羥甲基-苯基乙基】胺基}-1•六氫吡啶 羧酸第三·丁酯與（3R，4R)-4_(羥曱基）_3_U(1S)1苯基乙基】 胺基}·1·六氫p比咬緩酸第三·丁酯 將實例61Β之產物（6〇.〇克，0.U9莫耳）在四氫呋喃（2〇〇 毫升）中，逐滴添加至氫化鋰鋁（7.00克，0175莫耳，95%) 在四氫呋喃（300毫升）中，於〇。〇下中之混合物内。添加完 成後，使混合物溫熱至環境溫度，並藉由緩慢添加 Na2S04 · 1〇Η20(過量），使反應淬滅。將混合物攪拌16小 時，過濾，並使濾液在減壓下濃縮。殘留物藉管柱層析純 化（Si〇2，50%醋酸乙酯/己烷），以提供兩種非對映異構 物，較可移動之非對映異構物，經測定係為（3S，4S)非對映 104792.doc -190- 1323733 異構物，Rf=0.27 ’在75%醋酸乙酯/己烷中，15.0克，44.8 毫莫耳’ 28%產率’及較不可移動之非對映異構物，經測 又係為（3R，4R)非對映異構物（r尸=〇.2〇，在75%醋酸乙g旨/己 烧中 ’ 22.5 克，67.3 毫莫耳，42%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+ 〇 使較可移動之非對映異構物接受χ-射線分析。適用於1 射線繞射之單晶，係自醋酸乙酯溶液，經由緩慢蒸發而生 長。結晶數據：MW=334.46，Ci9H3〇N203，晶體尺寸 0.40X0.20X0.05毫米，斜方晶，系，P2P^ (#19), a=6.5862 (1), b=12.6216 (2), c=23.5983(3)A,V= 1962.69 (4)A3,Z=4,D 計算值=1.13克/公分_3。結晶學數據係使用M〇K α輻射（A = 0.71069 A)收集。使用217個參數之全矩陣最小平方精 製，於2349反射上，使用1>3.00σ⑴之結構精製，獲得 R=0.067，Rw=〇.〇87。
實例61D (3S，4S)-3-胺基-4-(羥甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三_丁酯 將實例61C之較可移動之非對映異構物（133克，39.8毫 莫耳）在乙醇（200毫升）中，以i〇〇/〇 pd/C(1.95克）於1大氣壓 H2及50°C下處理。在攪拌2〇小時後，使混合物冷卻至環境 溫度’經過矽藻土過濾’並使濾液在減壓下濃縮，以提供 標題化合物’其係直接繼續下一個步驟，無需進一步純 化。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+。
實例61E (lS，6R)-8-[(2-硝基苯基）磺醯基]_3,8•二氮雙環并[42〇]辛 104792.doc -191 - 1323733 炫-3-缓酸第三_丁醋 將實例61D之產物（39.8毫莫耳）在CH2Cl2(2〇〇毫升）中， 於〇°c下，以三乙胺（16.7毫升，0.12〇莫耳），接著以氯化2_ 确基苯續醯（19.5克，88.〇毫莫耳）處理。移除冰浴，並將 溶液於環境溫度下攪拌20小時。使混合物在減壓下濃縮， 並使殘留物溶於乙醇與5% NaOH水溶液（2 :丨，2〇〇毫升）之 混合物中。將混合物攪拌3〇分鐘，在減壓下濃縮，以醋酸 乙酯（200毫升）稀釋，及分離液層。將有機層以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物經由層析 純化（SiO2,50%醋酸乙酯/己烷），以提供標題化合物（11() 克，27.7毫莫耳，70%產率，兩個步驟）。MS (dci/NH3) m/z 415 (M+NH4)+ 〇
實例61F (18,611)-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烧-3-叛酸第三_丁酯 將貫例61E之產物（11.0克，27.7毫莫耳）在n，N-二甲基甲 醯胺（110毫升）中’以K2C〇3(ll_8克，85.8毫莫耳），接著 以硫酚（3.70毫升，36.0毫莫耳）於環境溫度下處理。將混 合物攪拌20小時’過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物 經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1, CH2CI2 : CH3OH : NH4OH)，以提供標題化合物（2.50克，11.8毫莫耳，43% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例61G (lS，6R)-8-(5-ll基·3_吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.01辛烷- 3-羧酸第三-丁酯 104792.doc • 192- 1323733 將實例61F之產物（0.780克，3.68毫莫耳）以Pd2 (dba)3(34 毫克 ’ 0.0368 毫莫耳）、BINAP(69 毫克，0.110 毫 莫耳）、3-溴基-5-氰基吡啶（0.810克，4.41毫莫耳）、 以2(：〇3(2.60克，8.09毫莫耳）處理，並根據實例56八中所 述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇 63〇克，2 〇1毫 莫耳 ’ 55%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 3 15 (M+H)+。
實例61H 5-【(lS，6R)-3,8-二氮雙環并【4.2.0]辛-8-基I菸鹼腈 將實例61G之產物（0.630克，2.01毫莫耳）在CH2CI2 (1〇 毫升）中，以三氟醋酸（7毫升）’根據實例64C中所述之程序 處理，以提供標題化合物（〇500克，>1〇〇%產率MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+。 實例611 5-[(lS，6R)-3.8-二氮雙環并[4.2.0】辛-8-基】終驗腈反丁烯二 酸鹽 標題化合物係根據實例66D中所述之程序製備，使用實 例61H之產物（2.01毫莫耳）與0.230克反丁烯二酸（2 〇1毫莫 耳）’以提供此鹽（0.325克，0.953毫莫耳，π%產率，兩個 步驟）。4 NMR (CH3OH-d4，300 MHz)5 2.06 (m, 1H)， 2·31 (m，1H)，2.92 (m，1H)，3.20(ddd，J=U.9, 7 5, 4 4 Hz， 1H), 3.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J=13.2, 9.2, 4.4 Hz 1H)，3.67 (dd，J=14.5, 2.0 Hz, 1H)3.85 (dd，J=7.5, 2.7 Hz 1H), 3.94 (t3 J = 7.5 Hz, 1H)S 4.46 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) 6.67 (s, 2H), 7.41 (dd, J=3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=3.i -193- 104792.doc 1323733
Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 215 (M+H-C4H4〇4)+ ;· C4H4O4 · O.6H2O 之分 析計算值：C，56.33 ; H，5.67 ; N，16.42。實測值：C, 56.15 ; H，5.39 ; N，16.14。 實例62 (順式）-5-[3, 8-二氮雙環并[4.2.0】辛-3-基】菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例62A (順式）-3-(5-氰基_3_吡咬基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烧-8- 羧酸第三丁酯 將實例42F之產物（0.220克，1.0毫莫耳）在（0.220克，1.0 毫莫耳）在曱笨（10毫升）中，以3-氰基-5-溴基吡啶（0.206 克 ’ 1.10 毫莫耳）、Pd2 (dba)3(〇.(M9 克，0.02 毫莫耳）、 BINAP(0.026克’ 0.040毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（〇 17〇克， 1.80毫莫耳）處理’並於80 °C下加熱4小時。使.混合物冷卻 至室溫’及在減壓下漢縮。使殘留物藉層析純化（si〇2, 5% MeOH/CH^Cl2) ’以提供標題化合物，為黃色油 (77%，0.232 克）。MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+。
實例62B (順式）·5·[3, 8-二氮雙環并[4·2·〇]辛-3-基]於鹼腈反丁烯二 酸鹽 將實例62Α之產物（0.212克’ 〇.7〇毫莫耳）在二氣甲坑（1〇 毫升）中’以三氟醋酸（10毫升）處理。在室溫下攪拌1小時 後’使反應混合物在減壓下濃縮。殘留物藉層析純化 104792.doc -194- 1323733 (Si〇2，甲醇：CH2CI2 : NH4OH，10 : 89 : 1)，以提供黃 色油（0.059克）’ 39°/。產率。形成其反丁歸二酸鹽，而得灰 白色泡沫物。4 NMR(MeOH，300 MHz) (5 2.01-2.12 (m， 1H)，2.37-2.48 (m，1H)，2.87-2.96 (m，1H)，3.15-3.35 (m， 1H), 3.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0, 12.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 3.45 (t, J=8.0 Hz, 1H)，4.47 (dt，J=2.0，8.0 Hz，1H), 7.43 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+ ;對 C12H14N4 · 1.50 C4H8O4 · l.〇H2〇之分析計算值：C，53.20 ; H，5.46 ; N， 13.79。實測值：C，53.21 ; H，5.16 ; N，13.38。 實例63 (3aR，6aR)-5_(5-乙基比咬基）八氫峨洛并[3,4_b】峨略
實例63A (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-«»比咬基）六氫1»比嘻并[3,4-bHl：洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56B之產物（ΐ·〇〇克，3_17毫莫耳）與pd/C(0.100 克，10重量％)在乙醇（20毫升）中，置於1大氣壓氫氣下β 於環境溫度下攪拌5小時後，使混合物經過石夕藻土過遽， 並使濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物（〇 9〇〇克， 2.84 毫莫耳，89% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+。
實例63B (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b】,比嘻 104792.doc • 195- 1323733 將實例63A之產物（0.360克，1.13毫莫耳）在CH2Cl2(l〇毫 升）中，以三氟醋酸（3毫升）在〇。(：下逐滴處理。將混合物在 〇 °C下攪拌1小時，使其溫熱至環境溫度，並再攪拌3小 時。使溶液在減壓下濃縮，並經由層析純化（Si〇2, 9 : }: 0.1，CH2CI2 : CH3OH : NH4OH)，以提供標題化合物 (0.176 克，0.810 毫莫耳，72%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+。
實例63C (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-«»比咬基）八氫(τ比略并[3 4·!^比洛 將反丁烯二酸（94.0毫克，0.810毫莫耳）在乙醚中之1〇% CH3〇H(7毫升）内之溶液，以實例mb之產物（〇 η6克， 0.810毫莫耳）在乙醚中之1〇% CH3〇h(5毫升）處理。在攪拌 2 0小時後’形成沉澱物’並經由過濾分離，以提供標題化 合物（0_220克，0.643毫莫耳，79%產率）。1h NMR (CH3OH-d4，300 MHz)5 1.25 (t，J=7.8 Hz，3H)，2·05 (m， 1H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 5H), 3.49 (m, 1H), 3.87 (dd, 1=11.5, 1.1 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 6 .67 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.84 (d, J = l.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H-C4H4O4)·1·; 對 C13HBN3 · C4H4〇4 · 0.5H2O 之分析計算值：C， 59.63 ; H，7.07; N，12.27。實測值：c，59.73 ; H，6.91 ; N， 12.16 。 實例64 [5-((38尺，631〇-六氫'>比洛并[3,4-1)]峨嘻-5(111)-基）-2-溴基_ 104792.doc -196- 1323733
3-吡啶基】甲醇反丁烯二酸鹽 實例64A (3aR，6aR)-5-f5-(經甲基）-3-p比咬基]六氫it比略并【3,4-b】?》比 咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56A之產物（3.40克’ 9.23毫莫耳）與队1^-二甲基甲 醯胺（1.43毫升，18.5毫莫耳）在THF(l〇〇毫升）中，以在戊 烧中之第三-丁基链（1_7M，15.2毫升）於-78 °C下逐滴處 理。在添加完成後’將混合物攪拌20分鐘，然後經由套管 轉移至NaBH4(l.75克’ 46.〇毫莫耳）在CH3〇H(1〇〇毫升）中 之混合物内。將溶液於環境溫度下攪拌3〇分鐘，然後添加 醋酸乙酯（100毫升）與H20(100毫升）。分離液層，並將水 層以醋酸乙酯萃取（100毫升）。將已合併之有機層以 Na2S〇4脫水乾燥’過遽並使遽液在減壓丁濃縮。粗製物 質顯示未被還原之路；因此，使混合物溶於Ch3〇H( 1 00毫 升）中，並添加NaBH4 (1.75克，46.0毫莫耳）。將混合物授 拌2小時’然後以前述方式處理，而得粗製油，使其經由 層析純化（Si〇2，5 0%醋酸乙酯/己烷），以提供標題化合物 (2.10克，6.57毫莫耳’71%產率）。刖：8(〇(：1/丽3)111/2 3 20 (M+H)+ 〇
實例64B (3aR，6aR)-5-[6-漠基-S-(羥甲基）-3-峨啶基】六氫毗咯并 [3,4-b】吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將貫例64A之產物（i.ii克，3,48毫莫耳）在（：113€1<[(30毫 升）中，以N-溪基琥拍臨亞胺（0.606克，3.41毫莫耳）在 104792.doc -197· 1323733 CH3CN(10毫升）中，於-10°C下逐滴處理。將混合物在-10 °c下攪拌1小時，然後以H2〇(1〇毫升）使反應淬滅。分離液 層’並將水層以CH2Cl2(l〇毫升）萃取。使合併之有機物質 以Na2S〇4脫水乾燥’過遽’並使渡液在減壓下濃縮。使 殘留物經由層析純化（Si〇2,50%醋酸乙酯/己烧），以提供標 題化合物（1.32克，3.31毫莫耳，95°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
實例64C
[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-S (1H)-基）-2-溴基· 3-吡啶基】甲醇 將實例64B之產物（0.143克，0.359毫莫耳）在CH2Cl2 (5 毫升）中’以三氟醋酸（5毫升）在0°C下逐滴處理。於添加 後，使混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。然後，使 溶液在減壓下濃縮，並使殘留物經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1 CH2Cl2 : CH3OH : NH4OH)，以提供標題化合物 (0.090克，0.302毫莫耳，84%產率）。
實例64D
[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）-2-溴基 _ 3-吡啶基】甲醇反丁烯二酸鹽 將實例64C之產物（90.0毫克，0.302毫莫耳）在乙醚之 2 0% CH3OH中（10毫升），以反丁稀二酸（3 5.0毫克，〇.3 〇2毫 莫耳）在乙醚之10%CH3OH中（5毫升）之溶液處理，將混合 物攪拌20小時，並經由過濾分離沉澱物，以提供標題化合
物（91.3毫克，0.211毫莫耳，70%產率）。b NMR 104792.doc •198- 1323733 (CH3〇H-d4，300 MHz) (5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.32 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 3.84 (dd5 J=11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H- C4H4〇4)+ ;對 C12H16BrN30 · C4H4O4 · H20之分析計算 值：C, 44.46 ; Η, 5.13 ; N，9.72。實測值：C，44.39 ; H， 4.79 ; N，9.66。 實例65 (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-乙稀基-3-吡咬基）八氫ι»比嘻并【3,4_
b】吡咯二鹽酸鹽 實例65A (3 a R，6a R)-5-(6-演基-5-乙稀基-3-比咬基）六氫ρ比哈并[3,4-b】吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56B之產物（0.550克，1.74毫莫耳）在CH3CN(10毫 升）中，以固態N-溴基琥珀醯亞胺（〇_330克，1.83毫莫耳）處 理。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，以水使反應淬 滅’並以CH2CI2萃取。將有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過 漉並使滤液在減壓下濃縮。使殘留物經由層析純化，以提
供標題化合物（0.210克，0.533毫莫耳，31%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+。
實例65B (3aR，6aR)-5_(6-溴基-5-乙稀基-3-ϊ»比咬基）八氫p比洛并[3,4_ bp比洛 將實例65A之產物（0.200克，0.507毫莫耳）在CH2C!2(5毫 I04792.doc •199· 1323733 升）中，以三氟醋酸（2毫升）在〇。〇下逐滴處理。將混合物在 〇°C下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物經由層析 純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2CI2 : CH3OH : NH4OH)，以提 供標題化合物（0.140克，0.476毫莫耳，94%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+。
實例65C (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5·乙烯基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4- b】吡咯二鹽酸鹽 _ 將實例65B之產物（0.140克，0.476毫莫耳）在醋酸乙酯 (10毫升）中，以4NHC1在1，4-二氧陸園中（1毫升）處理。將 混合物於環境溫度下攪拌1 5分鐘，然後在減壓下濃縮。使 粗製物質自CH3OH與醋酸乙酯結晶，以提供標題化合物 (50.0毫克，0.130毫莫耳，27%產率）。1HNMR(CH3OH-d4, 300 MHz)5 2.07 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.40 (m, 7H), 3.88 (dd, J=11.9, 1.3 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=11.5, 1.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=17.3, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=17.3, 11.5 鲁 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H-2HC1)+;對 Ci3H16BrN3· 2HC1 · H20之分析計算值：C，40.54 ; H，5.23 ; N，10.91。 實測值：C, 40.86 ; H, 5.17 ; N，10.41。 實例66
[5-((3aR，6aR)·六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）-2-溴基-3-吡啶基]乙腈反丁烯二酸鹽 實例66A 104792.doc •200· 1323733 (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-{[(甲磺醯基）氧基】甲基卜3吡啶基） 六氫吡咯并[3,4-b]吡咯·ι(2η)_叛酸第三丁酷 將實例64Β之產物（0.300克’ 〇_753毫莫耳）與三乙胺 (0.231毫升’ 1.66毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中，以氣化曱 烷磺醯（0.0641毫升’ 0.829毫莫耳）於環境溫度下處理。將 混合物攪拌20小時，然後以水（5毫升）使反應淬滅。分離液 層’並將有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，並使渡液在 減壓下濃縮。使殘留物經由層析純化（Si〇2,50%醋酸乙醋/ 己炫），以提供標題化合物（0.300克，0.630毫莫耳，84%產 率）〇
實例66B (3811，63只)-5-[6-溴基-5-(氣基甲基）_3-1»比唆基]六氫(》比洛并 [3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例66A之產物（0.300克，0.630毫莫耳）在N，N-二甲基 甲醯胺（5毫升）中，以KCN(61毫克，0.945毫莫耳）處理。 使混合物溫熱至60°C ’並將其攪拌20小時。然後，使混合 物在減廢下濃縮，並使殘留物經由層析純化（Si〇2,50%醋 酸乙酯/己烷），以提供標題化合物（0.100克，0,246毫莫 耳，39%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+。
實例66C
[5-((3aR，6aR)_六氫吡咯并丨3,4-b】吡咯-5 (1H)-基）-2-溴基- 3-吡啶基]乙腈 將實例66B之產物（〇·ι〇〇克，0.246毫莫耳），根據實例 64C中所述之程序進行處理，以提供自由態胺（7〇毫克， 104792.doc -201 . 1323733 93%產率）。
實例66D
[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4_b】吡咯·5 (1H)_基）_2演基_ 3-吡啶基]乙腈反丁烯二酸鹽 將實例66C之產物（70.0毫克，0.228毫莫耳）在乙醚之 10%(：^13011(5毫升）中，以反丁烯二酸（26.4毫克，〇.228毫 莫耳）在乙醚中之10% CH3〇H(5毫升）處理。將混合物搜拌 20小時’並使沉澱物經由過濾分離’以提供標題化合物 (15毫克，0.0347毫莫耳，15%產率）。1HNMR(CH30H- d4, 300 MHz) (5 2.04 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.83 (dd, J=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.27 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H-C4H404)+ ； 對 Ci3Hi5BrN4 · C4H4O4 · 0.5H2〇 之分析計算值：C， 47.24 ； H, 4.66 ； N, 12.96。實測值：C，47.39 ; H，4.37 ; N， 12.76 。 實例67
(3aR，6aR)-5-[6-溴基-5-(甲氧基甲基）-3-吡啶基]八氫吡咯 并[3,4-b]吡咯反丁烯二酸鹽 實例67A (33只，6311)-5-[6-溴基-5-(甲氧基甲基）-3-吡啶基1六氩吡咯 并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三丁酯 將實例64B之產物（0.251克，0.630毫莫耳）在N，N-二甲基 曱隨胺（3毫升）中，冷卻至〇。〇，並以NaH(38毫克，0.940¾ 104792.doc • 202- 1323733 莫耳）處理。移除冰浴，並將混合物攪拌20分鐘。使混合 物再冷卻至(TC，及添加CH3l(41.0微升，0.660毫莫耳）。 移除冰浴’並將反應混合物授拌1小時，冷卻至〇 ，及以 冰/水’使反應淬滅。將混合物以CH2CI2稀釋，並分離液 相。將有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及使濾液在減 壓下濃縮。使殘留物經由層析純化（Si〇2,50%醋酸乙酯·己 烷）’以提供標題化合物（0.200克，〇.485毫莫耳，77%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+。
實例67B (3aR，6aR)-5-[6_演基_5_(甲氧基甲基）_3_ρ比咬基八氫u比洛并 [3,4-b]吡咯 將實例67A之產物（0.200克’ 0.485毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.145克，0.464毫莫耳，96%產率）。
實例67C (3aR，6aR)-5-[6-溴基-5-(甲氧基曱基）-3-吡啶基]八氫峨洛 并[3,4-b]吡咯反丁烯二酸鹽 將實例67B之產物（0.145克’ 0.464毫莫耳）與反丁稀二酸 (54毫克’ 0.464毫莫耳）根據實例66D中所述之程序進行處 理’以提供標題化合物（0.155克，0.362毫莫耳，78%產 率）。4 NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz) 5 2.05 (m，1H)，2 35 (m，1H)，3.26 (m，1H)，3.35 (m，3H)，3·43 (m，2H)，3.50 (s， 3H)，3.84 (dd, J=11.5, 1.3 Hz, 1H)，4.39 (m，1H)，4.44 (s， 2H)，6.68 (s，2H)，7.26 (d，J=3.1 Hz，1H)，7.74 (d，J=3 ! I04792.doc • 203 - 1323733
Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 313(M+H-C4H4〇4)+ ;對
Cl3H18BrN30 · C4H4〇4 之分析計算值：C，47.68 ; H， 5.18 ; N，9.81。實測值：C，47.31 ; H，4.93 ; N, 9.56 p 實例68 (lS，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷
反丁烯二酸鹽 實例68A (lR，5R)-6-{5-[(三甲基梦烷基）乙炔基】_3-p比啶基}-3,6·二氮 雙環并[3.2.0】庚烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例69A之產物（140毫克，0.40毫莫耳）以乙炔基三曱 基矽烷（100毫克，1毫莫耳）、三乙胺（122毫克，1.2毫莫 耳）、PdCl2 (PPh3)2 (5.6毫克，0.008 毫莫耳）及 Cul(7.6 毫 克’ 0.004毫莫耳）在Ν,Ν-二甲基曱醯胺中，於N2及60-70。(： 下處理，並將其攪拌1 0小時。將混合物以1 〇毫升水稀釋， 並以醋酸乙酯萃取（3x50毫升）。將萃液合併及濃縮。使殘 留物藉層析純化（Si〇2, EtOAc :己烷，50 : 50，Rf0.50)， 以提供標題化合物（120毫克，80%產率）。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 0.05 (s, 9H), 1.40 (brs, 9H), 3.16- 3.35 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (m, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+。
實例68B (1匕51〇-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚 烷-3-羧酸第三-丁酯 I04792.doc •204- 1323733 將實例68A之產物（120毫克，0.32毫莫耳），以BU4N+F-(1M，在THF中’ 2毫升）在室溫下處理2〇分鐘。於減壓下 移除揮發性物質，並使殘留物藉層析純化（Si〇2, Et〇Ac : 己烷，50 : 5 0，Rf0.5 0)，以提供標題化合物（9〇毫克，94〇/〇 產率）。1h NMR(MeOH-d4, 300 MHz) ά l_40(brs，9H)，3.16 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (dd, J=6.1, 4.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+。
實例68C (18,5尺)-6-(5_乙炔基-3-!»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烧 將實例68B之產物（90毫克，0.30毫莫耳），以三氟醋酸， 根據實例69C之程序處理。使產物藉層析純化（si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1, Rf〇.2)，以提供標 題化合物（60 毫克，99%產率）。b NMR (MeOH-d4，300 ΜΗζ)δ2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5,6.4 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H)4.70 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。
實例68D (1呂，511)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 反丁烯二酸鹽 將實例68C之產物（60毫克，0.30毫莫耳），以反丁烯二 104792.doc •205 · 1323733 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (86毫克，92%產率）。k NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 3.16 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.1〇 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=27 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。對 C12H13N3· I.2OC4H4O4 • 0.8H2〇之分析計算值：C，5 7.17 ; H，5.54 ; N，11.91。 實測值：C，57.69 ; H，5.06 ; N，11.03。 實例69 (lS，5R)-6-(5 -乙稀基-3-ι»比咬基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0]庚烧
反丁烯二酸鹽 實例69A (1只，511)-6-(5-演基-3-'»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烧- 3-羧酸第三-丁酯 將實例71B之產物（510毫克，2.0毫莫耳）以二碳酸二-第 三-丁酯（660毫克，3.0毫莫耳）與三乙胺（4〇4毫克，4毫莫 耳）在CH2Cl2(20毫升）中，於室溫下處理，並將其攪拌1〇 小時。使混合物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2, EtOAc :己烷，50 : 50，Rf0.5) ’以提供標題化合物（7〇〇毫 克 ’ 98%產率）。1H NMR(MeOH-d4, 300 MHZ)(5l.40(brS， 9H), 3.14 (dd, J=12.9, 4.0 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.74 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, 104792.doc -206- 1323733 J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+2+H)+, 354 (M+H)+。
實例69B (lR，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚 烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例69A之產物（600毫克，1.7毫莫耳），以三丁基乙烯 基錫烷（1.1克，3.4毫莫耳）及？(1(??113)4(79毫克，0.068毫 莫耳）在甲苯（20毫升）處理，並在1〇〇°C下加熱10小時。使 混合物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2，EtOAc :己 烷’ 50 : 50, Rf0.45)，以提供標題化合物（280毫克，55% 產率）。1h NMR(MeOH-d4, 300 MHz)占 1.40(brs，9H)，3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.S, 4.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)+。
實例69C (18,5只)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 將實例69B之產物（140毫克，0.46毫莫耳），以三氟醋酸 (2毫升）在CH2CI2 (2毫升）中，於室溫下處理。在攪拌一小 時後’使混合物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf.0.2)，以提供標 題化合物（80 毫克，86%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 104792.doc -207· MHz)5 2.57 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.95 (t3 J=8.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 6.70 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。
實例69D (lS，SR)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 反丁烯二酸鹽 將實例69C之產物（80毫克，0.40毫莫耳），以反丁烯二 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (62毫克，50%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 3.20 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (dd, J=17.9, 11.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。對 Ci〇H12BrN3 • I.6OC4H4O4 · 1.30H2〇之分析計算值：C，42.52 ; H， 4.57。實測值：C，42.16 ; H，4.60。 實例70 5-[(18,511)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基】菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例70A 104792.doc • 208 · 1323733 (lR，5R)-6_(5-氰基·3-ι»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚炫- 3-羧酸芊酯 將實例54D之產物（930毫克，4毫莫耳）與3-溴基-5-氰基_ 吡啶’根據實例1E之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2, EtOAc :己烷’ 50 : 50, Rf〇_2) ’以提供標題化合物 (810 毫克 ’ 61%產率）：4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)占 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, 3=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), Ί.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。
實例70B (1只，5只)-6-(5-氰基-3_1»比咬基）_3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚烧_ 3·羧酸第三·丁酯 將得自實例70Α之產物（800毫克，2.4〇毫莫耳）在乙醇（4〇 毫升）中之溶液，與10%鈀/碳（400毫克）合併，並將此懸浮 液於H2 (1大氣壓）及環境溫度下攪拌2小時。將混合物以二 碳酸二-第三-丁酯（660毫克，3毫莫耳）處理，並再授拌6小 時。將混合物過濾’並使濾液濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，CH2C12 : MeOH，95 : 5，Rf0.6)，以提供標題化合 物（300毫克，41%產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 1.40(brs, 9H), 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz 104792.doc •209· 1323733 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+。
實例70C 5-[(lS，5R)-3,6-二氮雙環并ρ·2·0】庚_6_基】菸鹼腈 將實例70B之產物（300毫克，1 .〇毫莫耳）以三氟醋酸，根 據實例46B之程序處理。使粗製物質藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.2)，以提供標 題化合物（110 毫克 ’ 55%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 ΜΗζ)δ2.58 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd5 J=8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.7, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+.[a ]D20 : 20.6°(c, 0.335, MeOH)。
實例70D 5-[(18,51〇-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽 將實例70C之產物（100毫克，0.50毫莫耳）以反丁烯二 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (140毫克，90%產率）。NMR (MeOH-d4，300 MHz)5
3.20 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.70-3.85 (m5 3H), 4.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.36 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=3.0 Hz, , 1H), 8.26 (d, J=1.4 Hz, 1H) ； MS I04792.doc • 210- (DCI/NH3) m/z 201 (M + H)+0 對 C11H12N4· 2.00C4H4〇4 • 1·20Η2〇之分析計算值：C，50.27 ; H，4.97。實測值：C， 49.83 ; Η, 4.30 ° 實例71 (lS，5R)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并[3.2.0】庚烷
實例71A (lR，5R)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷· 3-羧酸苄酯 將實例54D之產物（920毫克，4毫莫耳）與3,5_二溴基吡 啶，根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析 純化（Si〇2, EtOAc ··己烷，50 · 50, Rf0.4)，以提供標題化 合物（1.03 克，66%產率iH NMR (MeOH-d4，300 MHz) 6 3.20 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.7 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.05t, J=2.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.3
Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 390(M+2+H) +，388 (M+H)+。
實例71B (lS，5R)-6-(5-溴基-3-吡咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚院 將實例71A之產物（1.00克，2.58毫莫耳），以三氟醋酸， 根據實例46B中所述之程序處理。使粗製物質藉層析純化 (Si02, CH2C12 ： MeOH ： NH3.H2〇, 90 : ι〇 : is Rf.〇.2), 以提供標題化合物（0.58克，89%產率）：1HNMR(MeOH-d4, 300 MHz)<5 3.18 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 104792.doc • 211 - 1323733 3.50 (m, Η), 3.75 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.68 (dd, J-6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+。
實例71C (18,5只)_6-(5-溴基-3-说啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例71B之產物（75毫克，0.30毫莫耳）以反丁烯二酸， 根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體（85毫 克 ’ 78%產率）。h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 3.20 (dd， J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 3H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.6, 3.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+。對 C10H12BrN3 · 2.45C4H404 · 1.00H2〇之分析計算值：C， 42_46 ; H，4·3 5 ; N，7.50 ° 實測值：C，42.16 ; H，4.3 0 ; N， 7.74。 實例72 (lS，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并
[3.2.0]庚烷反丁烯二酸鹽 實例72A (lR，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例69B之產物（130毫克，0.43毫莫耳）在乙腈（10毫 I04792.doc • 212- 1323733 升）中，於-20°C下，以N-溴基琥珀醯亞胺（73毫克’ 0·41毫 莫耳）在預先冷卻至-10到-20。(：之乙腈中處理。以水（5毫 升）使反應混合物淬滅，及以醋酸6酯稀釋（50毫升）。將合 併之有機相以鹽水洗滌（2x10毫升），濃縮及使殘留物藉層 析純化（Si〇2, EtOAc :己烷，30 : 70，Rf〇.6〇) ’以提供標 題化合物（100毫克，61%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 1.40(brs, 9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.42 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.90 (dds J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz，1H) ; MS (DCI/ NH3) m/z 382 (M+2+H)+，380 (M+H)+。
實例72B (18,511)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 【3.2.0】庚烷 將實例72A之產物（100毫克，0.26毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例69C中所述之程序處理。使粗製物質藉層析纯化 (Si〇2，CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 1〇 : 1，Rf〇.4)，以 提供標題化合物（70毫克，96%產率）。1r NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, 1=12.5,6.4 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.70 (dd, J=7.8} 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.3 Hz, 6.95 (dd, J-17.6, 11.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=3.〇 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.0 104792.doc • 213 · 1323733
Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H) +，280 (M+H)+。
實例72C (lS，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷反丁烯二酸鹽 將實例72B之產物（70毫克，0.25毫莫耳），以反丁烯二 酸，根據實例46C中所述之程序處理。獲得標題化合物， 為固體（85 毫克，87%產率）。NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 3.16 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t5 J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.50 (d, 1=11.9 Hz, 1H), 5.90d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (dd, J=17.9, 10.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 282 (M+2+H)+, 282 (M+H)+。對 Ci〇H12BrN3· l.〇〇C4H404之 分析計算值：C，8.50 ; H, 4.58。實測值：C，48.15 ; H, 4.14。 實例73 (3aR，6aR)-l-(6 -氣基- 3-p比咬基）八氮〃比洛并[3,4-b]p比洛反
丁烯二酸鹽 實例73A (3aR，6aR)-l-【（lR)-l-苯基 基]六氫比洛并[3,4-b]p比洛-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例14D之產物（3.53克，16.3毫莫耳）在四氫呋喃（5〇 104792.doc -214· 1323733 毫升）與水（10毫升）中’以二碳酸二-第三-丁酯（3.60克， 16.3毫莫耳）處理。將混合物攪拌15分鐘，然後以乙醚（30 毫升）稀釋。將有機層以水（10毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥，過濾，並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物經由層析 純化（8丨02,5 0%醋酸乙酯-己烷），以提供標題化合物（4.70 克，14.9 毫莫耳，91% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+ 〇 實例73Β (3aR，6aR)·六氫吡咯并丨3,4-b]吡咯-5 (1Η)-羧酸第三-丁酯 將實例73A之產物（4.70克，14.9毫莫耳）與 20%Pd(OH)2/C(潮濕，1.01 克）在 CH3OH(50 毫升）中，於 50 °C&60psiH2下攪拌。當H2吸收停止時，使反應混合物冷 卻至環境溫度，過濾，並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物 經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2CI2 : CH3OH : NH4OH)，以提供標題化合物（2· 19克，10.3毫莫耳，69% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例73C (3811，6311)-1-(6-氣基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯-5 (1H)·羧酸第三·丁酯 將實例73B之產物（〇.5i〇克，2.40毫莫耳）、Pd2 (dba)3(22 毫克，0.0240 毫莫耳）、BINAP(45 毫克，〇.072〇 毫莫耳）、3-溴基-5·氣吡啶（0.510克，2.60毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（0.460克，4.80毫莫耳），根據實例56A中所述之程 序進行處理，以提供標題化合物（0.450克，1·39毫莫耳， I04792.doc •215· 1323733 58%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。
實例73D (3aR,6aR)-l-(6-氣基-3-«»比咬基）八氫u比洛并[3,4_b】i»比略 將實例73C之產物（0.450克’ 1·39毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.300 克 ’ 1.34 毫莫耳，96% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+。
實例73E (3aR，6aR)-l-(6-氣基-3-1»比咬基）八氫峨洛并[3,4-b]»»比洛反 丁烯二酸鹽 將實例73D之產物（0.300克，1.34毫莫耳）與反丁烯二酸 (0.156克’ 1_34毫莫耳），根據實例66D之程序進行處理， 以提供標題化合物（0.380克，1.12毫莫耳，83%產率）。^ NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz) 5 2.00 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.13 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 CHHMC1N3 · C4H4O4 之分析計算 值：C，53.02 ; H，5.34 ; N，12.37。實測值：C，52.84 ; Η, 5.43 ; N, 12.22。 實例74 5-[(11^，58)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈雙（4-苯磺 酸甲酯）
實例74A 104792.doc -216- 1323733 (lS,5S)-6-(5-|l基-3·吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷- 3-羧酸苄酯 將實例52D之產物（830毫克，3.58毫莫耳）在曱苯（20毫 升）中，以Pd2 (dba)3(71.0毫克，0.072毫莫耳）、 3^八卩（134毫克，0.214毫莫耳）、〇32(：〇3(2.32克，7.16毫 莫耳）及3-溴基-5-氰基吡啶（0.98克，5.37毫莫耳）處理。將 混合物在100 °C及N2下加熱10小時，然後使其冷卻至室 溫，並以醋酸乙酯稀釋（1〇〇毫升）。將褐色溶液以水洗滌 (2x10毫升）’及在減壓下濃縮β使殘留物藉層析純化 (Si02, EtOAc :己烷，50 : 50, Rf0.3)，以提供標題化合物 (770毫克，64%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 3.2 (dd, J=12.9, 4. Hz, 1H), 3.30-3.4 (m, 2H), 3.6 (dd, J = 8.2, 3. Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。
實例74B 5-【(lR，5S)-3,6·二氮雙環并[3 2 〇】庚基】菸鹼腈 將實例74A之產物（600毫克，】8毫莫耳），以三氟醋酸（5 毫升），在65-70°C下處理h5小時。使混合物冷卻至室溫， 及在減壓下濃縮。以10% Na〇H ,使殘留物鹼化至 pH〜10，並於室溫下攪拌1〇分鐘。將混合物以CHci3萃取 (3x50毫升）。將合併之有機相以鹽水洗滌（2χΐ〇毫升），及 在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（si〇2, CH2Cl2 : I04792.doc -217.
MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇_2)，以提供標題化合物 (290 毫克 ’ 80%產率）。1h NMR (MeOH-d4，300 MHz)占 2.55 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. a [D]20 : -20.0°(c, 0.520, MeOH) 〇
實例74C 5-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基]菸鹼腈雙（4-苯磺 酸甲酯） 將實例74B之產物（250毫克，1.25毫莫耳）以4-甲苯磺酸 單水合物（450毫克，2.5毫莫耳）在2-丙醇（10毫升）與醋酸乙 酯（10毫升）之混合物中處理。將此混合物於室溫下攪拌過 夜。藉過滤分離沉澱物，並在減壓下，於40-50 °C下乾 燥，以提供標題化合物（565毫克，83%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) <5 2.40 (s, 6H), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7
Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=8.5, 3.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.4 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對 C11Hi2N4 · 2.OOTsOH之分析計算值：C，55.13 ; H，5.18 ; N，10,29。 104792.doc -218· 1323733 實測值：C，54.90 ; Η, 5.12 ; N, 9.96。
實例74D 5-[(lR，5S)-3,6·二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基】菸鹼腈（1))_酒石 酸鹽 將實例74B之產物（1〇〇毫克，〇.5毫莫耳）在曱醇（5毫升） 中’以（D)-酒石酸（75毫克’ 0.5毫莫耳）處理，並將混合物 於室溫下攪拌過夜。藉過濾分離沉澱物，並在減壓下，於 40-50C下乾燥’以提供標題化合物（137毫克，78%產 率）。熔點 205-210°C ; k NMR (DMSO-d6，300 MHz)(5
2.74 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, 1=12.2,6.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=6.4, 3.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.8, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.7 Hz, , 1H), 8.24 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對 C11H12N4 · O.5C4H0O6 · 1.00H20之分析計算值：C，5 3.24 ; H，5·84 ; N，19.10。實 測值：C，53.76 ; H，5.80 ; N，17.81。 實例75 (3aR，6aR)-l-(3-p比咬基）八氫p比嘻并[3,4-b]p比洛反丁稀二酸 鹽
實例75A (3811，6311)-1-(3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-13】吡洛_5(111)- 羧酸第三·丁酯 將實例73B之產物（0.500克，2.36毫莫耳）、Pd2 104792.doc -219- 1323733 (dba)3(22 毫克，0.0236 毫莫耳）、BINAP(45 毫克，〇 〇72〇 亳莫耳）、3-溴基吡啶（0.250毫升，2.59毫莫耳）及第三丁 醇鈉（0.45克’ 4.70毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進 行處理，以提供標題化合物（0.380克，1.31毫莫耳，56%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例75B (3aR，6aR)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡洛 將實例75A之產物（0.380克’ 1.31毫莫耳）根據實例64C中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇_24〇克，128 毫莫耳，97%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+。
實例75C (3aR，6aR)-l-(3-吡啶基）八氫吡洛并丨3,4_b]吡咯反丁稀二 酸鹽 將實例75B之產物（0.240克’ 1.28毫莫耳）與反丁烯二酸 (0.147克，1.28毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（Ο.ΠΟ克，0.385毫莫耳，30%產 率）。b NMR (CH3OH-d4, 300 ΜΗζ)6 2.01 (m，1Η)，2.32 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.50(dt, J=12.5,5.7 Hz, 2H), 3.71 (dt, J=9.5, 7.1 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190(M+H- C^H4〇4)+ ;對 C11H15N3 · C4H4O4 · O.5CH3OH · H2〇之 分析計算值：C，56.44 ; H，6·57 ; N，12.74。實測值：C, 56.71 ; Η, 6.42 ; N，12.46 ° 104792.doc •220· 1323733 實例76 2-溴基-5-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基】菸鹼腈反
丁烯二酸鹽 實例76A (lS，5S)-6-(5-|l基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷- 3-羧酸苄酯 將實例52D之產物（0.800克，3.40毫莫耳）在甲苯（34毫 升）中，以3-氰基-5-溴基吡啶（0.690克，3.8毫莫耳）、Pd2 (dba)3(〇.〇.64 克，0.10 毫莫耳）、BINAP(0.086 克 ’ o.oio 毫 莫耳）及Cs2C〇3(〇.221克’ 6.80毫莫耳）處理，並將反應物 於80°C下加熱12小時。使混合物冷卻至室溫，然後在減壓 下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, 5% MeOH/CH2Cl2)， 以提供標題化合物，為黃色油（47%，〇.53〇克）。Ms (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。
實例76B (18,58)-6-(5-氣基-3-?比唆基）-3.6-二氣雙環并[3.2.0】庚炫_ 3-羧酸第三-丁酯 將實例76A之產物（0.312克）在曱醇（30毫升）中，以1〇% pd/c(o.ioo克）處理，並將混合物於室溫及1大氣壓h2下授 拌1小時。將反應物過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶 於二氣曱烷（20毫升）中，並以二碳酸二-第三-丁酷（〇387 克，1.8〇毫莫耳）及三乙胺（0」52克，1·50毫莫耳）處理。將 反應物在室溫下搜拌過夜。使此物質在減壓下濃縮。使殘 留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯··己烷，1 ·· 〇，以提供 104792.doc -221 · 1323733 標題化合物，為無色油（59%，Ο.265克）。MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+。
實例76C (lS，5S)-6-(6-溴基-5-氰基-3-吡啶基）·3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷-3·羧酸第三-丁酯 將實例76B之產物（0.263克，0.90毫莫耳）在乙腈（10毫升） 中，以N-溴基琥珀醯亞胺（0.149克，0.80毫莫耳）在-2〇°C下 處理。攪拌10分鐘後，以水（5·0毫升）使反應混合物淬滅， 並以二氣甲烷（1〇〇毫升）萃取。使有機相脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物藉層析 純化（Si〇2，醋酸乙酯：己烷1 : 1)，以提供標題化合物， 為白色固體（29%，0.098 克）。MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+。
實例76D 2-溴基-5-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈反 丁烯二酸鹽 將實例76C之產物（0.098克’ 0.30毫莫耳）在二氣曱烧（5.〇 毫升）中，以三氟醋酸（5.0毫升）處理。在室溫下攪拌1小時 後’使反應混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，10%曱醇/CH2CI2/I% NH4〇H)，以提供標題化合 物’為無色油（0.051克）61%產率。形成反丁烯二酸鹽，而 得灰白色泡沫物。Ifi NMR (MeOH, 300 MHz) (5 3.17-3.28 (dd, J = j.O, 12.0 Hz, 1H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.43-3 52 (m 1H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H)} 4.93-4 98 104792.doc -222- 1323733 (m，1H)，7.40 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.90 (d，J=3.0 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)+ ;對 C19H19N4O8B1·之分析 計算值：C，44.63 ; H，3.75 ; N，10.96。實測值：C， 44.26 ; H，3.91 ; N，10.68 ° 實例77 (3aS，6aS)-l-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b】吡咯反丁
烯二酸鹽 實例77A (33 8,688)-1-[(1只)-1-苯基乙基]六氮'»比洛并[3,4-1)]'7比哈_5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例15A之產物（4.33克，20.0毫莫耳）在四氫呋喃（60 毫升）與水（15毫升）中，以二碳酸二-第三-丁酯（4.15克， 19.0毫莫耳）處理。將反應混合物在環境溫度下攪捭i小 時，然後以乙醚（50毫升）稀釋。將有機層以水（20毫升）洗 滌。將合併之水層以乙醚（30毫升）逆萃取，並將合併之乙 醚相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾並使濾液在減壓下濃縮。 使殘留物經由層析純化（Si〇2,50°/〇醋酸乙酯/己烷），以提供 標題化合物（4.90克，15_5毫莫耳，77%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+。
實例77B (3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯_5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例77A之產物（4.90克，15·5毫莫耳）根據實例73B中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（3.24克，15.3毫 莫耳，99°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (Μ+Η)+。 104792.doc -223 - 1323733
實例77C (338,688)-1-(6-氯基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-1)】吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例77B之產物（0.520克，2.45毫莫耳）、 Pd2(dba)3(22.4 毫克 ’ 0.0245 毫莫耳）、BINAP(46.0 毫克， 0.0735毫莫耳）、5-溴基-2-氯吡啶（0.520克，2·69毫莫耳）及 第三-丁醇鈉（0.470克’ 4.90毫莫耳），根據實例56Α中所述 之程序進行處理’以提供標題化合物（0.390克，1.20毫莫 耳，49%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324 (Μ+Η)+。
實例77D (3aS，6aS)-l-(6·氣基- 3-〃比咬基）八氮〃比嘻并[3，4-b] ρ比略 將實例77C之產物（0.390克，1.20毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.260克，1.16毫莫耳，97%產率）’直接在下一個步驟中 進行。
實例77E (3aS，6aS)-l-(6·氣基- 3_ι»比咬基）八氫(》比嘻并[3,4_b]p比哈反丁 烯二酸鹽 將實例77D之產物（0.260克，1.16毫莫耳）與反丁歸二酸 (0.135克’ 1.16毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（0.310克，0.912毫莫耳，79%產 率）。NMR (CH3OH-d4,500 MHz)(5 2.00 (m，1H)，2 3〇 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.50(dt, J = 12.5,5.9 Hz, 2H), 3.67 (dt, J=9.7,6.3 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.12 (dd, 104792.doc -224- 1323733 J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.1
Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H404)+ ;對 C11H14CIN3 · C4H4O4 之分析計算值：c，53.02 ; H， 5.34; N，12.37。實測值：C，52.86 ; H，5.31 ; N，12.30。 實例78 (3aS，6aS)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b】吡咯二鹽酸里
實例78A (338,688)-1-(3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-1)】吡咯-5(111)-叛
酸 第三-丁酯 將實例778之產物（0.560克’2.64毫莫耳）、卩(12((^&)3(24 毫克，0.0262毫莫耳）、BIN AP(49毫克，0.0787毫莫耳）、 3-溴基p比咬（0.28毫升，2.90毫莫耳）及第三-丁醇納（〇 5 1 〇 克’ 5.30毫莫耳）根據實例56A中所述之程序進行處理，以 提供標題化合物（0.600克，2.07毫莫耳，79%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+ °
實例78B (3aS，6aS)-l-(3-峨咬基）八氫峨略并丨3,4-b】峨嘻 將實例78A之產物（0.600克’ 2.07毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.390 克，2.06毫莫耳’99°/。產率）。]\48(0(：1/]^113)111/2 190 (M+H)+。
實例78C (3珏8,68 8)-1-(3-峨咬基）八氫!1比洛并[3,4_1)】1»比洛二鹽酸鹽 104792.doc -225- 1323733 將實例78B之產物（0.390克，2.06毫莫耳）根據實例58D中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇 362克，丨36 毫莫耳，66%產率）。1H NMR (CH3OH-d4，300 ΜΗζ)δ 2.11 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.65 (dt, J=12.9,6.1 Hz, 1H), 3.77 (dt, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.12 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 190(M+H-2HC1)+ ;對 CllH15N3 · 2HCM· 〇·25Η2〇之分析計算值：C，49.54 ; H， 6.61 ; N，15.76。實測值：C，49.46 ; H，6_65 ; N，15.76。 實例79 5-[(lR，5R)-3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚-3-基】菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例79A (lS，5R)-3-(5-|l基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚院- 6-羧酸第三-丁酯 將實例80A之產物（198毫克，1.0毫莫耳）與5_溴基·3_氰 基吡啶’根據實例1E之程序進行處理。使粗產物藉層析純 化（Si〇2 ’己烷：EtOAc，50 : 50, Rf0.3) ’以提供標題化合 物（120毫克，40%產率）。h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 1.48 (s，9H)，3.00 (dd，J=ll.2，4.4 Hz，1H)，3.10 (dd， J=10.5,6.8 Hz，1H)，3.27 (m, 2H)，3.60 (m，1H)，3.85 (d， J=10.2 Hz，1H)，3.97 (d，J=12_2 Hz, m，1H)，4.10 (m，ih)， 7.55 (m，1H)，8.20 (d，J=1.7 Hz，1H)，8.34 (d，J=1.7 Hz， 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+。 104792.doc •226· 1323733
實例79B 5-[(lR，5R)-3,6-二氮雙環并【3,2.0】庚_3_基】菸鹼腈反丁烯二 酸鹽 將實例79A之產物（120毫克，〇.4〇毫莫耳）在CH2Ci2 (2毫 升）中，以二氟醋酸（2毫升）在室溫下處理，並將其挽拌j小 時。使混合物濃縮，並以50/。NaOH使殘留物中和至 pH〜9。然後，將混合物以CHC13萃取（3x50毫升），並使已 合併之有機相濃縮。將殘留物以反丁稀二酸，根據實例 46C之程序處理’以提供標題化合物（84毫克，67°/。產率）。 NMR (MeOH-d4, 300 MHz)<5 3.14 (dd, J=10.6,6.2 Hz, 1H), 3.24 (dd} J=12.8,5.0 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (dd, J=ll.0,5.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=10.9, 8.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 7.65dd, J = 2.9, 1. Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對 C11H12N4 · I.OC4H4O4 · 0·5Η2〇 之分析計算值：C， 5 5.3 8 ; H，5.27 ; N，17.22。實測值：c，5 5.00 ; H，5 ·27 ; Ν, 17.00。 實例80 (111，511)-3-(6-氣基-3-咄啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 反丁烯二酸鹽 實例80Α (lS，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷·6_羧酸第三-丁酯 將實例54D之產物（2.32克，10莫耳）以二碳酸二-第三-丁 104792.doc -227 - 1323733 酯，根據實例381中所述之程序處理，然後，於鈀/碳上， 根據實例38J中所述之程序氫化，以提供標題化合物（1.52 克，76%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5l.46 (s， 9H)S 2.47 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=12.2,5.7 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.64 (dd, J=6.1, 3.8 Hz，1H), MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4)+，199M+H)+。
實例80B (lS，5R)-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3·2.0】庚烷- 6-羧酸第三-丁酯 將實例80A之產物（198毫克，1·0毫莫耳）與5-溴基-2-氣 吡啶，根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層 析純化（Si〇2，己烷：EtOAc，50 : 50，Rf0.3)，以提供標題 化合物（80 毫克，25°/。產率）。iH NMR (MeOH-ci4，300 MHz)<5 1.48 (s, 9H), 2.90 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=10.2,6.4 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.85 (t, J=1.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+2+NH4)+, 327 (M+NH4)+。
實例80C (1R，5R)-3-(6-氣基-3-p比唆基）-3,6-二氣雙環并[3.2.0】庚烧 反丁烯二酸鹽 將實例80B之產物（80毫克，0·26毫莫耳）在CH2CI2 (2毫 升）中，以三氟醋酸（2毫升）在室溫下處理，並將其攪拌1小 104792.doc 228 · 1323733 時。使混合物濃縮，並以5% NaOH使殘留物中和至 pH〜9。將混合物以CHCI3萃取（3x50毫升），並使已合併之 有機相在減壓下濃縮。將殘留物以反丁烯二酸，根據實例 46C之程序處理，以提供標題化合物（26.0毫克，31%產 率）。b NMR (MeOH-d4, 3 00 MHz)占 3.05 (dd，J=10.1,5.1
Hz, 1H), 3.15 (dd, J=12.6,5.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (dd, J=11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4) +，227 (M+NH4)+。對 C10H12C1N3 · l.lC4H6〇6 · 0·30Η2〇之分析計算值：C， 5 0.46 ; H，12.26 ; N，19.10。實測值：C，50.25 ; H，4.65 ; N, 11.73 。 實例81 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基）菸鹼腈
實例81A (3aR，6aR)-l-(5_氰基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例73B之產物（0.570克，2.69毫莫耳）、Pd2 (dba)3(25毫克，0.0269 毫莫耳）、BINap(50毫克，0.0810 毫莫耳）、3-溴基-5-氰基吡啶（〇,540克，2.95毫莫耳）及第 三-丁醇鈉（0.520克，5.4〇毫莫耳），根據實例56A中所述之 程序進行處理’以提供標題化合物（0.400克，1.27毫莫 104792.doc •229· 1323733 耳，47%產率）。MS (DCI/ NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例81B 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-1(2H)-基）菸驗腈 將實例81A之產物（0.400克’ 1.27毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (97毫克，0.450毫莫耳’ 35%產率），將其直接繼續進行下 一反應。
實例81C 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-1(2H)-基）菸檢腈反 丁烯二酸鹽 將實例81B之產物（97毫克，0.450毫莫耳）與反丁烯二酸 (53毫克，0.450毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（110毫克，0.301毫莫耳，67%產 率）。（Η NMR (CH3OH-CI4，300 MHz)5 2.04 (m，1H)，2.31 (m, 1H)，3.40 (m, 4H), 3.55 (dt, J=12.5,5.7 Hz, 2H), 3.70(dt, J=9.8, 7.1 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J=7.8, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.38 (dd, J=2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (m, 2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 Ci2H14N4 · 1.3C4H4〇4 之分析計算值：C，56.57 ； H, 5.30 ; N，15.34。實測值：C，56.63 ; H，5.32 ; N，14.99。 實例82 (3aS，6aS)-l-(5-羥基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯二鹽 酸鹽
實例82A 104792.doc -230- 1323733 (338,638)-1-[5-(爷氧基）_3，〃比咬基】六氣咐洛并[3,4_1)风洛_ 5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例77B之產物（1.05克，4.95毫莫耳）、Pd2(dba)3(45 毫克’ 0.0495毫莫耳）、BINAP(92毫克，0.148毫莫耳）、3 芊氧基-5-溴基吡啶（1.44克，5.40毫莫耳）及第三_ 丁醇鋼 (0.950克，9.89毫莫耳）’根據實例5 6A中所述之程序進行 處理’以提供標題化合物（1.27克，3.21毫莫耳，65%產 率）。
實例82B (3aS，6aS)-l-(5-羥基-3-吡啶基）六氮吡咯并比略-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例82A之產物（1.27克’ 3.21毫莫耳）在甲醇（25毫升） 中’以甲酸銨（2.00克，30.2毫莫耳）及10% Pd/c(〇 27克， 潮濕）處理。使混合物溫熱至回流，並將其授拌2 〇小時。 然後’使反應混合物冷卻至環境溫度，經過石夕藻土過遽， 並使濾液在減壓下濃縮’以提供粗製標題化合物，使其直 接接受下一個步驟，無需進一步純化。MS (DCI/NHW m/Z 306 (M+H)+。
實例82C (3aS，6aS)-l-(5-經基-3-p比咬基）八氫峨洛并[3,4 b]吡嘻 將實例82B之產物（3.21毫莫耳）與三氟醋酸，根據實例 64C中所述之程序進行處理’以提供標題化合物（〇 25〇 克，1_22宅莫耳，38%產率，兩個步驟）。^^§(〇(^1/>^3) m/z 206 (M+H)+。 104792.doc -231 -
實例82D (3aS，6aS)-l-(5-羥基-3-吡啶基）八氫吡咯并丨3,4-b】吡咯二鹽 後里 將實例82C之產物（0.250克，1.22毫莫耳）根據實例58D中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇32〇克，0 793 毫莫耳，65%產率）。1h NMR (CH3OH-d4，300 MHz)(5 2.08 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.62 (m，1H), 3.72 (dt, J=9.5,6.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=7.8,6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H-2HC1)+ ;對 C11H15N3O · 2.5HC1 · 2NH4CI 之分析計算值：C，32.75 ; H，6.3 7 ; N，17.36。實測值：C, 33.11 ; H，6.71 ; N，17.77。 實例83 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)_基）菸鹼腈反丁
烯二酸鹽 實例83A (3aS，6aS)-l-(5·氛基-3-p比咬基）六氮？比洛并丨3,4-b]比略-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例778之產物（1.15克，5.42毫莫耳）、？£12(仳&)3(55 毫克，0.05 96毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(1〇1毫克，0.160毫莫耳）、 3-溴基_5·氰基吡啶（1.09克，5.96毫莫耳）及第三-丁醇鈉 (1.04克，10.8毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進行處 理，以提供標題化合物（1.35克，4.29毫莫耳，79%產率）。 104792.doc • 232 - 1323733
實例83B S-((3aS，6aS)-六氫p比洛并ρ，44]!»比洛基）於驗腈 將實例83A之產物（1.35克，4.29毫莫耳）與三氟醋酸，根 據實例64C中所述之程序進行處理，以提供粗製標題化合 物（>100%) ’將其直接進行下一個步驟，無需進一步純 化。
實例83C 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4_b]吡咯-i(2H)-基）於鹼腈反丁 • 烯二酸鹽 將實例83B之粗產物（〜4.29毫莫耳）與反丁烯二酸（0.50 j 克，4.29毫莫耳）’根據實例66D中所述之程序進行處理， 以提供標題化合物（0.510克，1.54毫莫耳，3 6%產率，超過 兩個步驟）。iH NMR (CH3〇H-d4，300 MHz)(5 2.03 (m， 1H), 2.31 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.52 (dd, J=12.5,5.7 Hz, 1H), 3.70(dt, J-9.9,6.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 鲁 7.38 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H- C4H4〇4)+ ;對 CkHmNa · C4H4O4 之分析計算值：C， 58.17 ; H，5.49 ; N，16.96。實測值：C，58.17 ; H，5.73 ; N, 17_32。 實例84 (lR，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 反丁烯二酸鹽 104792.doc -233 · 1323733
實例84A (lS，5S)-6-{5-Ff(三甲基矽烷基）乙炔基】-3·吡啶基}-3,6-二 氮雙環并[3.2.〇】庚烷_3_羧酸第三-丁酯 將實例96A之產物（120毫克，0.34毫莫耳）以乙快基三甲 基石夕院，根據實例68A中所述之程序處理❶使標題化合物 藉層析純化（Si〇2，EtOAc :己烧’ 50 : 50，Rf〇_50)，以提 供標題化合物（90毫克，71%產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 0.05 (s, 9H), 1.40(brs, 9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.6 Hz, 1H), 3.20-3.35m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (m, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+。
實例84B (1尺，58)-6-(5-己炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇丨庚烷 將實例84A之產物（90毫克，0.24毫莫耳）以Bu4N+F-溶液 (1Μ ’在THF中’ 2毫升）在室溫下處理。搜拌2〇分鐘後， 將混合物以醋酸乙酯稀釋（50毫升），以水洗滌（2χ5毫升）， 及在減壓下濃縮。將殘留物以三氟醋酸（2 5毫升）在 CH2CI2 (2.5毫升），於室溫下處理。攪拌！小時後，使混合 物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2, cH2Cl2 : MeC)H : NH4〇H，90 . 1〇 :丨，Rf0.2) ’以提供標題化合物⑷毫克， 94〇/〇產率）。1H NMR (Me〇H-d4, 300 ΜΗζ)52·75 (dd， J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, 1=12.2,6.5 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.30 (d, J-12.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J=l2.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H)S 3.96 (t, J=7.8 Hz, 104792.doc -234- 1323733 1H)4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 1.7 Hz,
1H), 7.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。
實例84C (lR，5S)-6-(5 -乙快基-3-*»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3·2·〇】庚烧 反丁烯二酸鹽 將實例84Β之產物（45毫克，0.226毫莫耳）以反丁烯二 酸’根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (51.0毫克 ’ 73%產率）。k NMR (MeOH-d4，300 ΜΗζ)(5 3.16 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.353.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 3.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (dd, J=2.4, 2.0 Hz,
1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。對 Ci2Hi3N3 · I.2C4H6O6 · I.OOH2O之分析計算值：C，5 6.59 ; H, 5_60 ; N，11.78。實 測值：C，56.92 ; H，4.98 ; N，11.18。 實例85 (lR,5S)-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷
反丁烯二酸鹽 實例85A (lS，5S)-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 _ 3-羧酸苄酯 使實例52D之產物（451毫克，1.94毫莫耳）與2,3-二氣-5-碘基吡啶（805毫克，2.94毫莫耳；美國專利7,733,912)偶 104792.doc - 235 - 1323733 合’使用參（ 一本亞曱基丙酮）-二·ίε(Ρ(ΐ2 (dba)3，36毫克， 0.039毫莫耳；Alfa Aesar)、2,2，-雙（二苯基膦基）_1Γ_聯茶 (8爪八？’82毫克’0.13毫莫耳；81^111)及第三-丁醇納（36〇 毫克，3,75毫莫耳；Aldrich) ’根據實例1Ε中所述之程 序’以提供標題化合物（184毫克，25%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 378, 380 (M+H)+。
實例85B (111，58)-6-(5,6-二氣-3->»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚院 鲁 將得自實例85A之產物（184毫克，0.49毫莫耳）在三i醋 酸（10毫升）中，於6 5 °C下加熱3小時，使其冷卻至室溫，濃 縮及使殘留物於矽膠上藉層析純化（10-50%Α_(：ϋ2(：1^ A = CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，75 : 22.5 : 2.5)，而得標題化合 物’為油狀物（112毫克，94%)。MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)+ °
實例85C (1只，58)-6_(5,6-二氣-3-'»比咬基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚烧 反丁烯二酸鹽 將得自實例85B之產物（110毫克，0.45毫莫耳）在乙醇 中，以反丁烯二酸（52毫克，0.45毫莫耳，Aldrich)在乙醇 中之溶液處理，並攪拌2小時。藉過濾收集沉澱物，以提 供標題化合物，為灰白色固體（105毫克，65%產率）。1H NMR (CD3OD, 300 MHz)(5 3.12 (dd, J=13, 4 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.44 (ddd, J=14, 7, 3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=12, 12 Hz, 2H), 3.75 (dds J=8, 3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 104792.doc -236· 1323733 4.92 (dd, J=6, 3 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.20 (d, J=3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)+ ;對 Cl〇HllCl2N3 · C4H404之分析計算值：C， 46·68 ; H，4.20 ; N，11.67 » 實測值：C，46.61 ; H，4.19 ; N， 11.59 。 實例86 (lR，5S)-6-(5-曱氧基-3-吡啶基）_3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷
4·苯磺酸甲酯 實例86A (lS，5S)-6-(5- f氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚 烷-3-羧酸苄酯 將實例52D之產物（940毫克，4.05毫莫耳）與3-溴基-5-甲 氧基吡啶（1.13克’ 6·07毫莫耳），根據實例1 e中所述之程 序進行處理。使粗產物藉層析純化（si〇2，醋酸乙酯：己 烧1 · 1)’以提供標題化合物（〇.5〇克，37%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+。
實例86B (lR，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并[3.2.0]庚烷 將得自實例86Α之產物（300毫克，〇.88毫莫耳）在三氟醋 (10笔升）中’於6 0 C下加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮及 使殘留物於矽膠上藉層析純化（CH2Cl2 : Me〇H : ΝΗ4〇Η5 90. 10. 1)，以提供標題化合物（15〇毫克，83%)。MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+。
實例86C 104792.doc •237· 1323733 (lR，5S)_6-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0】庚烷 4-苯磺酸甲酯 將實例86B之產物（150毫克，0.73毫莫耳），以4_甲苯確 酸單水合物（153毫克，0.84毫莫耳）在乙醇（4毫升）與醋酸 乙酷（16毫升）中處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過 遽分離沉澱物’並在減壓及40_5(rc下乾燥，以提供標題
化合物（182毫克，67%產率）。1H NMR (Me〇H-d4, 300 MHz)^2.37 (s, 3H), 3.20 (dd, 1=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.54 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+。對 CiiHi5N3〇 · C7H8O3S 之 分析計算值：C, 57.28 ; H，6.14 ; N，11.13。實測值：C， 57.16 ; H，6.15 ; N, 11.0。 實例87
(lR，5S)-6-(6-氣基-5-甲基-3-呲啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷4-苯磺酸甲酯 實例87A (lS，5S)-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷-3-羧酸苄酯 將實例52D之產物（1.30克，5.60毫莫耳）與5-溴基-2-氯 基-3-曱基吡啶（1_73克，8.39毫莫耳），根據實例1£中所述 之程序進行處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙 104792.doc -238 - 1323733 酯：己烷1 : l)，以提供標題化合物（0·22克，11%產率）， 將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。Ms (DCI/NH3) m/z 358, 360 (M+H)+。
實例87B (1R，5 S)-6-(6-氯基-5 -甲基·3-ι»比咬基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷 將得自實例87A之產物（220毫克，〇_61毫莫耳）在三說醋 酸（6毫升）中，於60°C下加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮， 並於矽膠上藉層析純化（CH2CI2 : MeOH : ΝΗ4〇Η，90 : 10 : 1)，而得標題化合物，為油狀物（1〇〇毫克，8〇%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (Μ+Η)+。
實例87C (lR，5S)-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并 [3·2·0】庚烧4-苯續酸曱g旨 將實例87B之產物（1〇〇毫克’ 0.47毫莫耳），以對-甲苯績 酸單水合物（85毫克，0.47毫莫耳）在乙醇：醋酸乙酯（i : 4, 20毫升）中處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過濾 分離沉澱物，並在減壓及4〇_5(rc下乾燥，以提供標題化 合物（133 毫克 ’ 72°/。產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz) S 2.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.18 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.41 (m，2H)，3.72 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 2H)，3.76 (d，3.7
Hz, 1H), 3.98 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) I04792.doc •239- m/z 224，226 (Μ+Η)+» 對 CUH14N3CI· C7H8O3S 之分析 計算值：C，54.61 ; Η，5.60 ; Ν，10.61 » 實測值：C， 54.47 ; Η，5.51 ; Ν，10.46。 實例88 (lS，6R)-8-(5_甲氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷
反丁烯二酸鹽 實例88A (18,61〇-8_(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷-3·羧酸第三-丁酯 將實例61F之產物（0.780克，3.68毫莫耳）以Pd2 (北&)3(34毫克，0.03 68毫莫耳）、8以八？(69毫克，〇.11〇毫 莫耳）、3 -溴基-5-甲氧基吡啶（1.03克，5.50毫莫耳）及 Cs2C〇3(3.60克’ 11_0毫莫耳），根據實例56A中所述之程 序處理，以提供標題化合物（0.548克，1.72毫莫耳，47%產 率）。
實例88B (lS，6R)-8-(5-甲氧基-3-p比淀基）-3,8-二氮雙環并【4.2 〇】辛户 將實例88A之產物（0.540克，1.70毫莫耳）與三氣醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化人# (0.340克，1.55毫莫耳，91%產率）。
實例88C (1 S，6R)-8-(5-曱氧基- 比咬基）-3,8-二氣雙環并[4 2 〇]辛炉_ 反丁烯二酸鹽 將實例88B之產物（1.55克，0.710毫莫耳）盥反 '、人』卿二酸 104792.doc -240- 1323733 (83毫克，0.710毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（116毫克，〇 346毫莫耳，49%產 率）。4 NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz)<5 2.31 (m，1H)，2 85 (m，1H)，3.15 (ddd，J=12.6, 8.2, 4.5 Hz，1H)，3.34 (m，2H) 3.56 (m，1H)，3.64 (dd，J=l4.2，1.7 Hz，1H)，3.79 (dd J = 7.8，2.7 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，3.86 (m, 1H)，4.36 (dt
J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 220(M+H-C4H4〇4)+ ;對 C12H17N3〇 · C4H4O4 · 0.5H2〇之分析計算值：C, 55.81 ; H，6.44 ; N， 12.20。實測值：C，55.69 ; H，6.10 ; N，11.95。 實例89
(IS，6R)-8-(6-氣基-5-甲基-3-p比咬基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0】辛烷反丁烯二酸鹽 實例89A (^^^^-(石-氣基^-甲基^-峨咬基卜另”-二氣雙環并 [4·2·0]辛烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例61F之產物（〇_35克，1.65毫莫耳）、Pd2(dba)3(30 毫克，0.0330毫莫耳）、BINAP(41毫克，0.0660毫莫耳）、 5-溴基-2-氣基-3- f基吡啶（0.372克，1_82毫莫耳）及 Cs2C〇3(〇.86〇克，2.64毫莫耳），根據實例μα中所述之程 序進行處理’以提供標題化合物（141毫克，0.418毫莫耳， 25%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+。
實例89B 104792.doc -241 - (lS，6R)-8_(6_氣基_5_甲基_3_吡啶基）_3,8二氮雙環并 【4.2.0】辛烷 將實例89A之產物（0.14〇克，0.418毫莫耳）與三氟醋酸 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (85毫克，0 359毫莫耳，86%產率）。
實例89C (lS,6R)-8-(6-氣基-5-甲基-3-1»比咬基）-3,8-二氮雙環并 ,[4.2.0】辛烷反丁烯二酸鹽 將實例89B之產物（0.850克，0.359毫莫耳）與反丁烯二酸 (42毫克，0.359毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（97毫克，〇.25〇毫莫耳，7〇%產 率）。h NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) (5 2·05 (m，1H)，2.30 (m，1Η)，2.32 (s，3Η)，2.85 (m，1Η)，3.15 (ddd，J=12.5, 8.1， 4.4 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.57 (ddd, J=12.5, 8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 C12H16CIN3 · 1.3C4H404之分析計算值：C，53.16 ; H， 5.50 ; N，10.81。實測值：C，52.91 ; H，5.62 ; N，10.86。 實例90 (lR，6S)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4·2·0]辛烷反丁烯二酸鹽 實例90Α 104792.doc •242 · (3S，4S)-3-胺基·4·(羥甲基）六氫吡啶羧酸第三_丁酯 將實例61C之較不可移動之非對映異構物（14 4克，43 4 毫莫耳）在無水乙醇（2〇〇毫升）中，以1〇%鈀/碳（15〇克）處 理’並於1大氣壓H2 (1氣壓）及5〇eC下攪拌20小時。使混合 物冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾，並使濾液在減壓下 濃縮’以提供標題化合物（9 9〇克，43 〇毫莫耳，99。/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 23 1 (M+H)+。
實例90B (11^，68)-8-11(2-硕基苯基）續醯基】_3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛 烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例90A之產物（9.90克，43.0毫莫耳）、三乙胺（17.9毫 升’ 0.129莫耳）及氣化2-硝基苯磺醯（20.9克，94.3毫莫 耳），根據實例6 1E中所述之程序進行處理，以提供標題化 合物（7.84克，19.7毫莫耳，46%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)+。
實例90C (1尺，68)-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例903之產物（7.80克，19.7毫莫耳）、：^2(：03(8.40 克，60.8毫莫耳）及硫酚（2.60毫升，25.5毫莫耳），根據實 例6 1F中所述之程序進行處理，以提供標題化合物（2.80 克，13.2 毫莫耳，67% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例90D (lR，6S)-8-(6-氣基-5-曱基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 104792.doc •243- 1323733 [4.2,〇1辛院·3-幾酸第三-丁輯 將實例9〇C之產物（365毫克，172毫莫耳）、pd2 (dba)3(3〇 毫克，〇〇33〇 毫莫耳）、BiNAp⑷毫克，〇〇_ 毫莫耳）、5-溴基_2_氣基甲基吡啶（388毫克，} 89毫莫 耳）及CS2C〇3(897毫克，2·75毫莫耳），根據實例56八令所 述之程序進行處理，以提供標題化合物（19〇毫克，〇 564毫 莫耳，33〇/。產率）。MS (DCI/NH3)—别（m+h)+。
實例90E (lR，6S)-8-(6-氣基-5-甲基-3·吡啶基）_3,8_二氮雙環并 [4.2.0】辛烷 將實例90D之產物（0.190克，.％4毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (133毫克，0.561毫莫耳，99%產率）。
實例90F (lR，6S)-8-(6-氣基-5-甲基-3·吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0】辛烧反丁稀二酸里 將實例90E之產物（0.130克，0.548毫莫耳）與反丁烯二酸 (64宅克’ 0.548毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理’以提供標題化合物（77毫克’ 〇 182毫莫耳，33°/〇產 率）。4 NMR (CH3OH-CI4，300 MHz)5 2.08 (m，1H)，2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=12.6, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.57 (ddd, J=12.8S 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, 1=14.2, 1.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 104792.doc -244- 1323733 6.70 (s, 2H), 7.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4〇4)+ ;對
Cl2Hi6ClN3 · I.6C4H4O4之分析計算值：C，52.19 ; H， 5.33 ; N，9.92。實測值：C，52.09 ; H，5.22 ; N，10.10。 實例91 (lS，6R)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷4-苯磺酸 甲酯
實例91A (lS，6R)-8-(3-吡啶基）-3,8·二氮雙環并[4.2.0】辛烷-3-羧酸第 三-丁酯 將實例61F之產物（390毫克，1.84毫莫耳）、Pd2 (dba)3(34 毫克 ’ 0.0368 毫莫耳）、BINAP(46 毫克，〇.〇736 毫莫耳）、3-溴基吡啶（320毫克，2.02毫莫耳）及第三_ 丁醇 鈉（283宅克，2.94毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進 行處理’以提供標題化合物（36〇毫克，1.25毫莫耳，68〇/〇 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例91B (lS，6R)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷 將實例91A之產物（0.360克，1.25毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (230 毫克，1.22 毫莫耳，97%產率）》MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+。
實例91C (lS，6R)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷4_苯磺酸 104792.doc 1323733 甲酯 將實例91B之產物（60.0毫克，〇.317毫莫耳）在醋酸乙酯 (10毫升）與乙醇（2毫升）中，以4·甲苯磺酸單水合物（61毫 克，〇.317毫莫耳）在醋酸乙酯（2毫升）中逐滴處理。在添加 完成後，使混合物冷凍16小時。將所形成之沉殿物藉過濾 分離’以提供標題化合物（11〇毫克，〇3〇4毫莫耳，96%產 率）。4 NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz) 5 2.06 (m，1H)，2.33 (m，1H)，2.37 (s，3H)，2.86 (m，1H)，3.16 (ddd，J=12.5, 8.1， 4.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J=12.9, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=14.6, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.3, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.27 (ddd, J=8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.95 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+;對 CHH15N3.C7H803S 之分析計算 值：C，59.81 ; H，6.41 ; N，11.62。實測值：C, 59.68 ; Η, 6.40 ; N, 11.47。 實例92 (1只，68)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷4-苯磺酸 甲酯
實例92A (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷-3·羧酸第 三-丁酯 將實例90C之產物（400毫克，1.89毫莫耳）、pd2 104792.doc -246 · 1323733 (dba)3(35 毫克，0.0378 毫莫耳）、BINAP(47毫克，〇 π” 笔莫耳）、3-溴基吡咬（3 28毫克，2.08毫莫耳）及第3 丁醇 納（290毫克，3_02毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進
行處理’以提供標題化合物（3 25毫克，1.12毫莫耳 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。 實例92B 60% (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷
將實例92A之產物（0.325克，M2毫莫耳）與三氟醋酸， 根據貫例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (188毫克’0.995毫莫耳，89%產率）。]\^8(〇0：1/；1^113)111/2 190 (M+H)+。
實例92C (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷4-笨磺酸 甲酯 將實例92B之產物（0.120克，〇.634毫莫耳）與4_甲苯磺酸 單水合物（121毫克’ 0.634毫莫耳）’根據實例91(：中所述之 程序合併，以提供標題化合物（2〇〇毫克，0.553毫莫耳， 87%產率）。4 NMR (CH3OH-CI4，300 ΜΗζ)ό2.05 (m， 1H), 2.31 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=12.2, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 12.9，8.8，4.4 Hz, 1H)，3.64 (dd，J=14.5，2.0 Hz，1H)， 3.79 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.1} 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.28 (ddd, J=8.4, 4,8, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 104792.doc • 247· 1323733 2H), 7.93 (dd3 J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J-4.8, 1.3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C11H15N3 · C7H8O3S之分析計算值：C，59.81 ; H，6.41 ; N，11.62。實 測值：C，59.58 ; H，6.39 ; N，11.59。 實例93 (18,6只)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并【4.2.0】辛烷
4-苯磺酸甲酯 實例93A (lS,6R)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛 烧-3-羧酸第三-丁酯 將實例61F之產物（392毫克，1.84毫莫耳）、Pd2 (dba)3 (34 毫克，0.03 68 毫莫耳）、BINAP(46 毫克，0.0736 笔莫耳）、2,3 -二氣-5-破基p比咬（554毫克，2.02毫莫耳）及 第二-丁醇鈉（283毫克，2.94毫莫耳）根據實例56八中所述之 程序進行處理，以提供標題化合物（8〇毫克，〇2 毫莫 耳，12。/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+。
實例93B (lS，6R)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8_二氮雙環并[4 2 〇】辛烷 將實例93A之產物（8〇毫克，〇·224毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (45毫克，〇.175毫莫耳，78%產率）。
實例93C (lS，6R)-8_(5,6-二氣·3_峨啶基）·3,8二氮雙環并2 辛烷 4-苯續酸甲酯 104792.doc •248· 1323733 將實例93B之產物（45.0毫克，0.175毫莫耳）與4-甲苯磺 酸單水合物（33.3毫克’ 0.175毫莫耳）根據實例91C中所述 之程序進行處理’以提供標題化合物（58毫克，〇.135毫莫 耳，77%產率）。1H NMR (CH3〇H_d4, 3〇〇 MHz)占 2 〇4 (m， 1H)，2.30 (m，1H)，2.39 (s，3H)，2.89 (m，1H)，3.16 (ddd， J=12.2, 7.4, 4.1 Hz, 1H)，3.28 (m, 1H)，3.57 (ddd，J=12.9, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.41 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H) ; MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+ ;對 C11H13CI2N3 · c7H8〇3S之分析計算值：c, 50.24 ; H, 4.92 ; N，9.76。實 測值：C，5 0.14 ; H，4.88 ; N，9.67。 實例94 (lR，6S)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷
4-苯磺酸甲酯 實例94A (111，68)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例90C之產物（390毫克，1.84毫莫耳）、Pd2 (dba)3(34 毫克，〇·0368 毫莫耳）、BINap(46 毫克，0.0736 毫莫耳）、2,3-二氯-5-碘基吡啶（554毫克，2.02毫莫导）及 第三-丁醇鈉（283毫克，2.94毫莫耳），根據實例56A中所述 之程序進行處理，以提供標題化合物（110毫克，〇.308毫莫 耳，17。/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+。 104792.doc -249- 1323733
實例94B (lR，6S)-8-(5,6-二氣·3_吡啶基）_38_二氮雙環并[4 2 〇】辛烷 將實例94Α之產物（lio.o毫克，〇.3〇8毫莫耳）與三氟醋 酸，根據貫例64C之程序進行處理，以提供標題化合物（74 毫克，0.288毫莫耳，93%產率）。
實例94C (lR，6S)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）_3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷 4-苯磺酸甲酯 將實例94B之產物（74毫克，0.288毫莫耳）與4-甲苯磺酸 單水合物（55毫克’ 0.288毫莫耳），根據實例91C中所述之 程序合併，以提供標題化合物（83毫克，0.193毫莫耳， 67%產率）。1h NMR (CH3〇H-d4，300 MHz)(5 2.04 (m， 1H), 2.31 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.17 (ddd, J=11.8, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.56 (ddd, J=13.2, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H)3.80 (dd, J = 7.45 2.7 Hz, 1H), 3.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.41 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.71 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+ ;對 CnH13Cl2N3 · C7H8〇3S之分析計算值：C， 50.24 ; H，4.92 ; N，9.76。實測值：C，50.09 ; H，4.94 ; N， 9.64〇 實例95 (lR，5S)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷4_苯磺酸甲酯 104792.doc -250- 1323733
實例95A (lS，5S)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷-3-羧酸苄酯 將實例86A之產物（330毫克，0.99毫莫耳）在乙腈（8毫升） 中’以N-溴基琥珀醯亞胺（176毫克，0·99毫莫耳）在乙腈（4 毫升）中，於-42°C下處理。20分鐘後，使混合物溫熱至環 境溫度，然後在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，醋酸乙酯：己烷30 : 70) ’以提供標題化合物（11〇
毫克，26%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+H)+。
實例95B (lR，5S)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-p比唆基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷 將得自實例95A之產物（11〇毫克，0.26毫莫耳）在三氟醋 酸（6毫升）中，於60°C下加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮， 並使殘留物於矽膠上藉層析純化（CH2C12 : MeG>H : NH4〇H，90 : 1〇 : 1)，以提供標題化合物（6〇毫克，83%產
率）。MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (M+H)+。 實例95C (lR，5S)-6-(6-溴基甲氧基·3_吡啶基）·3,6•二氮雙環并 [3.2.0】庚炫4-苯續酸甲g旨 將實例95B之產物（60毫克，0.26毫莫耳），以4甲苯磺酸 单水合物（4〇毫克 (16毫升）中處理。 ，0.26宅莫耳）在乙醇（4毫升）與 將混合物於室溫下攪拌過夜。 醋酸乙酯 藉過遽分 離沉澱物，並在減壓及40_50°c下乾燥 以提供標題化合 I04792.doc -251 · 1323733 物（61毫克，52%產率）。Ifi NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 2.37 (s，3H)，3.20 (dd，J=12.6, 3.7 Hz，1H)，3.35 (m，1H)， 3.45 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 284，286 (M+H)+。對 CllH15N3〇 · 1.3 3C7H8〇3S · 0.33 H2〇之分析計算值：C， 46.99 ; H，4.91 ; N，8.09。實測值：C，46.93 ; H，4.88 ; N， 8.07。 實例96 (lR，5S)-6-(5-疊氮基·3_吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3·2 〇]庚烷
反丁烯二酸鹽 實例96A (18,58)-6-(5-溴基-3-吡啶基）_3.6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷_ 3-羧酸第三-丁酯 將貫例53B之產物（360毫克，1.42毫莫耳）在二氣曱烧（1〇 毫升）中，以二碳酸二第三-丁酯（463毫克，213毫莫耳； Aldrich)處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然 後在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，1〇_5〇%醋酸
乙酯/己烷）’以提供標題化合物（475毫克，94%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 354, 356 (M+H)+。
實例96B (lS，SS)-6-(5-4氮基-3_峨啶基）_3,6,二氮雙環并[3 2 〇】庚 烧-3-羧酸第三_ 丁酯 I04792.doc •252 - 1323733
將得自實例96A之產物（475毫克，1.34毫莫耳）在無水四 氣17夫喃（10毫升）中，以正-丁基链（1 6M，在己炫中，0.900 毫升’ 1.44毫莫耳；Aldrich)於-78°C及氮大氣下逐滴處理 10分鐘》將深紅葡萄酒色溶液於_78 °c下攪拌15分鐘，然 後經由套管’於5分鐘内添加疊氮化參磺醯（673毫克，218 毫莫耳；根據Org. Synth. Coll.第V卷，179製成）在四氫咬 喃（5毫升）中之溶液◊顏色迅速衰減成淡橘色。於再攪拌3〇 分鐘後’藉由添加醋酸（〇4毫升）使反應混合物淬滅，然後 使其慢慢溫熱至室溫。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液處 理，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相以硫酸鎂脫 水乾燥’過濾，並使濾液濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，10-1〇〇%醋酸乙醋/己烷）而得標題化合物（π5毫克， 65%產率）。MS (DCI/NH3) m/z η? (m+H)+。
實例96C 氮雙環并[3.2.0]庚燒 (lR，5S)-6-(5·疊氮基-3_ 吡啶基）-3,6-二
反丁烯二酸鹽 將得自實例96B之產物（134毫克，0.42毫莫耳）在無水_ 氯甲烷（2毫升）中之溶液，於〇。〇下，以三氟醋酸（1毫升）處 理。使混合物慢慢溫熱至室溫，然後在真空中濃縮，並於 石夕膠上藉層析純化（10-50% A/CH2C12，Α = (：ί^(：12 .、 MeOH : ΝΗ4ΟΗ，75 : 22·5 : 2.5)，而得標題化合物之自由 態鹼（77毫克，〇·36毫莫耳’ 84%產率）。將此自由態鹼在 乙醇中（1毫升），以反丁烯二酸（40毫克，〇 34毫莫耳 Aldrich)在乙醇/醋酸乙酯（4毫升）中之溶液處理，並攪拌u 104792.doc • 253 - 1323733
小時°藉過據收集沉澱物’以提供標題化合物（60毫克， 51%產率）’為黃褐色固體。1H NMR (CD3OD，300 MHz) 3.15 (dd, J=i3, 3 HZ) 1H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (ddd, J=14, 7, 3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=13, 12 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=6, 4 Hz, 1H) 6.67 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.66 (d, J=3 Hz, 1H), 7.72 (d> J = 2 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+ ;對
CloHuW · I.O8C4H4O4之分析計算值：c，5〇 35 ; h 4.82 ; N，24.60。實測值：C，50.75 ; H，4.96 ; N，24.23。 前述說明文僅只是說明例而已’並非意欲將本發明限制 於所揭示之化合物。對於熟諳有機及/或醫藥化學技巯者 顯而易見之變变與改變，係意欲在本發明之範圍與性質 内，其係界定於隨文所附之申請專利範圍中。 104792.doc 254 ·

Claims (1)

1323733 — 第095100404號專利申請案 99. 2. 01 丨 中文申請專利範圍替換本(99年2月） 丨 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， A B
r9 或其藥學上可接受之鹽，其中
A為共價鍵且B為CH2CH2CH2，或A為CH2且B為 CH2CH2； Y係選自共價鍵、CH2及CH2CH2所組成之群組； Z係選自共價鍵、CH2及CH2CH2所組成之群組，其條 件是當Y為CH2CH2時，則Z為共價鍵，及進一步條件是 當Z為CH2CH2時，貝1JY為共價鍵； Rl係選自由以下所組成之群組：
R3係選自氫及鹵素所組成之群組； R4係選自氫及鹵素所組成之群組； R5係選自氫、鹵素及羥基所組成之群組；及 R9係氫。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為式V， 104792-990201.doc
或其藥學上可接受之鹽。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 ¥為共價鍵，且Z為共價鍵。 4·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中丫為响，且Z 為共價鍵。 5.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中γ為共價鍵，且 Z為 CH2 0 6·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中y^h2ch2, 且z為共價鍵。 7·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中y*ch2， 為 CH2 β 8. 根據申請專利範圍第2項之化合物’其中γ為共價鍵，且 Ζ為 CH2CH2 0 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為式VI，
或其藥學上可接受之鹽。 10 ·根據申凊專利範圍第9項之化合物，其中 104792-990201.doc 11. Y為共價鍵’且z為共價鍵。 其中Υ為CH2，且Ζ 其中Υ為共價鍵，且 根據申請專利範圍第9項之化合物 為共價鍵。 12. 13. 14. 15 16 17 根據申請專利範圍第9項之化合物 Ζ 為 c Η 2 〇 根據申請專利範圍第 且Ζ為共價鍵。 根據申請專利範圍第 為 CH: 〇 根據申請專利範圍第 Ζ為 CH2CH2 〇 9項之化合物，其中丫為CH2CH2， 9項之化合物，其中Y為CH2，且Z 9項之化合物，其中γ為共價鍵且 •-種選擇性控制神經遞質在哺乳動物中釋出之醫藥組合 物’其包括治療上有效量之根據申請專利範圍第i項之 化合物。 .一種治療病症之醫藥組合物，其中該病症係藉由在需要 此種治療之佰主哺乳動物中控制神經遞質釋出而被改 善，其包括治療上有效量之根據申請專利範圍第i項之 化合物，其中該病症係選自阿耳滋海默氏疾病、巴金生 氏病、注意力不足活動過度病症、抑鬱、菸鹼酸脫瘾徵 候叙、杜萊德氏徵候簇、精神分裂症與精神分裂症有關 之5¾知缺失及疼痛所組成之群組。 104792-990201.doc
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