MXPA04008038A

MXPA04008038A - Carboxamidas heteroaromaticas biciclicas condensadas con puente de n para el tratamiento de enfermedades.

Info

Publication number: MXPA04008038A
Application number: MXPA04008038A
Authority: MX
Inventors: E Groppi Vincent Jr
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2002-02-19
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2004-11-26
Also published as: US20050215584A1; WO2003070732A1; US6858613B2; AU2003219690A1; CA2476681A1; BR0307735A; EP1476449A1; US20030236264A1; JP2005523288A

Abstract

La invencion proporciona compuestos de formula I:(ver formula I),Estos compuestos pueden estar en forma de sales o composiciones farmaceuticas, pueden estar en forma enantiomericamente pura o en mezclas racemicas, y son utiles en productos farmaceuticas para tratar afecciones o enfermedades en las que es sabido que esta implicado a7.

Description

CARBOXAMI DAS HETEROAROMÁTICAS BICÍCLICAS CONDENSADAS CON PUENTE DE N PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAMPO DE LA INVENCIÓN Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) desempeñan un papel importante en la actividad del sistema nervioso central (SNC). Particularmente, son conocidos por estar implicados en la cognición, aprendizaje, ánimo, emoción y neuroprotección. Existen diversos tipos de receptores nicotínicos de acetilcolina, y cada uno parece tener un papel diferente en la regulación de la función del SNC. La nicotina afecta a todos dichos receptores y tiene una variedad de actividades. Desgraciadamente, no todas las actividades son deseables. De hecho, una de las propiedades menos deseables de la nicotina es su naturaleza adjetiva y la baja relación entre eficacia y seguridad. La presente invención se refiere a moléculas que tienen un mayor efecto sobre los nAChR a7 en comparación con otros miembros estrechamente relacionados de esta gran familia de receptores activados por ligando. Por tanto, la invención proporciona compuestos que son moléculas de fármaco activas con menos efectos secundarios. La invención se refiere también a la síntesis y al aislamiento de intermedios y compuestos finales. Específicamente, la presente invención se refiere a la síntesis estereoespecífica de (3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o sales de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores de superficie celular son, en general, dianas de fármaco excelentes y validadas. Los nAChR comprenden una gran familia de canales iónicos activados por ligando que controlan la actividad neuronal y la función cerebral. Estos receptores tienen una estructura pentamérica. En los mamíferos, esta familia génica está compuesta por nueve subunidades alfa y cuatro beta que se coensamblan formando múltiples subtipos de receptores que tienen una farmacología distintiva. La acetiicolina es el regulador endógeno de todos los subtipos, mientras que la nicotina activa selectivamente todos los nAChR. El nAChR al es un sistema receptor que ha probado ser una diana difícil para ensayo. El nAChR a7 nativo no puede expresarse establemente de forma rutinaria en la mayoría de las líneas celulares de mamífero (Cooper y Millar, J. Neurochem.. 1997, 68(5): 2140-2151). Otro rasgo que supone un desafío para ensayos funcionales de nAChR a7 es que el receptor se inactiva rápidamente (100 milisegundos). Esta rápida inactivación limita en gran medida los ensayos funcionales que pueden utilizarse para medir la actividad de canal. Recientemente, Eisele et al. han indicado que un receptor quimérico formado entre el dominio de unión a ligando /V-terminal de nAChR ct7 (Eisele er al., Nature. 366 (6454), pág. 479-483, 1993) y el dominio C-terminal formador de poro del receptor 5-HT3 se expresaba bien en oocitos de Xenopus reteniendo la sensibilidad agonista nicotínica. Eisele et al. utilizaron la terminación N de la forma aviar (de pollo) del receptor nAChR a7 y la terminación C de la forma de ratón del gen 5-HT3. Sin embargo, en condiciones fisiológicas, el nAChR a7 es un canal de calcio, mientras que el 5-HT3R es un canal de sodio y potasio. Es más, Eisele eí al. muestran que el nAChR a7 de pollo/5-HT3R de ratón se comporta bastante diferentemente que el nAChR a7 nativo, no conduciendo calcio el elemento de poro, sino realmente siendo bloqueado por iones de calcio. El documento WO 00/73431 A2 reseña las condiciones de ensayo en las que puede hacerse que el 5-HT3R conduzca calcio. Este ensayo puede utilizarse para examinar la actividad agonista en este receptor. El documento WO 00/73431 A2 da a conocer dos ensayos de unión para medir directamente la afinidad y selectividad de los compuestos en nAChR a7 y 5-HT3R. El uso combinado de estos ensayos funcionales y de unión puede utilizarse para identificar compuestos que son agonistas selectivos del nAChR a7. La patente de EE.UU. 5.977.144 da a conocer composiciones de benciliden- y cinamilidenanabaseínas y procedimientos para utilizar estas composiciones para tratar afecciones asociadas a defectos o malfuncionamientos de receptores cerebrales de subtipos nicotínicos. Estas composiciones se dirigen al subtipo de receptor a7 con poca o ninguna activación de a4ß2 u otros subtipos de receptor. La patente de EE.UU. 5.599.937 da a conocer quinuclidinas heteroaromáticas utilizadas para tratar enfermedades relacionadas con la función de receptor muscarínico. La patente de EE.UU. 5.561.149 da a conocer el uso de un ácido, éster o amida carbocíclico bicícllco o carboxílico heterocíclico o un ¡midazolilcarbazol en la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés, para aumentar la vigilancia, para el tratamiento de rinitis o trastornos inducidos por la serotonina y/o la coadministración de otro agente activo para aumentar la biodisponibilidad del mismo, o para administración nasal. La patente de EE.UU. 5.543.426 da a conocer el uso de ciertos compuestos de indol 3,7-disustituidos para tratar la depresión o trastornos cognitivos. La patente de EE.UU. 5.434.161 da a conocer imidazopiridinas como antagonistas serotonérgicos de 5-HT3. La patente de EE.UU. 5.362.740 da a conocer dihidrobenzofuranocarboxamidas útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, trastornos de motilidad y/o emesis y/o dolor en mamíferos, y/o migraña. La patente de EE.UU. 5.342.845 da a conocer derivados y fármacos de indol. El compuesto de la invención se da a conocer por ser un fármaco eficaz como regulador de la actividad motora gastrointestinal, antimigraña, antipsicótico o antiansiedad y para la demencia o hipotensión ortostática. La patente de EE.UU. 5.322.951 da a conocer ciertos intermedios de 1-(2,3-dihidroindol)carbonilo útiles para preparar productos finales de 1-(2,3-dihidro)-1-carboxamida que poseen actividad antagonista del receptor de 5-HT M. La patente de EE.UU. US 5.183.822 da a conocer bencimidazol-2(1H)-onas 3,4-asociadas por ser activas como antagonistas de receptor de 5-HT. La patente de EE.UU. 5.063.231 da a conocer un procedimiento de tratamiento de dolor visceral. La patente de EE.UU. 5.039.680 da a conocer antagonistas de 5-HT3 para la prevención o reducción de la dependencia en agentes inductores de la dependencia. La patente de EE.UU. 5.001.133 da a conocer amidas y esteres heterocíclicos de ácido benzoico sustituido por ser antagonistas de serotonina M. La patente de EE.UU. 4.985.437 da a conocer el uso de ciertos compuestos que actúan como antagonistas de 5-hidroxitriptamina (5-HT) en receptores 5-HT3 para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como déficit de atención y memoria y estados de demencia. La patente de EE.UU. 4.983.600 da a conocer compuestos heterocíclicos útiles como antagonistas de 5-HT3. La patente de EE.UU. 4.973.594 da a conocer el uso de compuestos que actúan como antagonistas de 5-hidroxitriptamina (5-HT) en receptores 5-HT3 para el tratamiento de la depresión. La patente de EE.UU. 4.937.247 da a conocer 1-acilindazoles que se dan a conocer por tener actividad antagonista de 5-HT3.

La patente de EE.UU. 4.935.511 da a conocer benzoxazin- y benzoxacepincarboxamidas con propiedades antagonistas de 5-HT3, incluyendo actividad antiemética y procinética gástrica, que están exentas de afinidad de unión al receptor D2 significativa. La patente de EE.UU. 4.933.445 da a conocer carboxamidas heteroazabenzobicíclicas antagonistas de 5-HT3. La patente de EE.UU. 4.921.982 da a conocer ácidos 5-halo-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-carboxílicos que son útiles como intermedios para antagonistas de 5-HT3. La patente de EE.UU. 4.920.219 da a conocer indolquinolin- y benzacepincarboxamidas saturadas e insaturadas sustituidas y su uso valioso como antagonistas de 5-HT3 que tienen actividad en el SNC y procinética gástrica exenta de propiedades de unión al receptor D2 significativas. La patente de EE.UU. 4.920.127 da a conocer Índoles sustituidos y su uso como antagonistas de receptor de 5-HT3. La patente de EE.UU. 4.910.193 da a conocer el tratamiento de trastornos gastrointestinales. La patente de EE.UU. 4.882.327 da a conocer ciertas carboxamidas /V-sustituidas heterocíclicas que tienen actividad antagonista de receptor 5-HT3. Ei documento US 4.863.919 da a conocer un procedimiento para potenciar la memoria o corregir la deficiencia de memoria con arilamido- (y ariltioamido)azabicicloaIcanos. La patente de EE.UU. 4.835.162 da a conocer agonistas y antagonistas de nicotina como disuasores del tabaquismo. La patente de EE.UU. 4.822.795 da a conocer ésteres y amidas farmacéuticamente útiles. La patente de EE.UU. 4.803.199 da a conocer ésteres y amidas de ácidos heterocíclicos o piperidinas con puente alquileno farmacéuticamente útiles como antagonistas de serotonina M. La patente de EE.UU. 4.798.829 da a conocer derivados de 1-azabicic!o[3.2.2]nonano que tienen actividad potenciadora de la motilidad gástrica y/o actividad antiemética y/o actividad antagonista de receptor de 5-HT. La patente de EE.UU. 4.797.406 da a conocer amidas y ésteres que contienen piperidinas con puente y su uso como antagonistas de serotonina M. La patente de EE.UU. 4.721.720 da a conocer un procedimiento de tratamiento de emesis, ansiedad y/o síndrome del intestino irritable. La patente de EE.UU. 4.612.319 da a conocer quinolizinidinilamidas con puente, composiciones que las contienen y procedimientos para su uso. El documento WO 01/76576 A2 da a conocer una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor agudo crónico y/o dolor neuropático y migrañas. El documento WO 01/60821 A1 da a conocer nuevas biarilcarboxamidas y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de profilaxis de afecciones psicóticas y de deterioro intelectual. El documento WO 01/36417 A1 da a conocer nuevos derivados de /V-azabicicloamida y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de profilaxis de afecciones psicóticas y de deterioro intelectual. El documento WO 99/20633 da a conocer derivados de benzoazina que tienen actividad antagonista de receptores 5-HT35-HT4. El documento WO 97/35860 da a conocer nuevos derivados de bencimidazol que tienen afinidad por los receptores serotoninérgicos 5- El documento WO 95/27490 da a conocer antagonistas de serotonina (5-HT3) para el tratamiento de la fibromialgia. El documento WO 95/04742 da a conocer 7-azaindol-3-ilcarboxamidas de tropilo como agentes antitusivos. El documento WO 93/06108 da a conocer derivados de pirrolobenzoxazina como agonistas y antagonistas de 5-HT. El documento WO 91/17161 da a conocer amidas y ésteres de isoquinolina como antagonistas de receptor 5-HT3. El documento WO 91/09593 da a conocer antagonistas de 5-HT3 para el tratamiento de náusea, bradicardia o inestabilidad miocárdica asociada a hipotensión. El documento WO 90/14347 A como se resume en el Chemical Abstract 1991 : 143, 158, da a conocer derivados de N-quinuclidinilindolcarboxamida por ser antieméticos. El documento EP 512350 A2 da a conocer 3-(indolil-2-carboxamido)quinuclidinas útiles para tratar enfermedades caracterizadas por una sensibilidad excesiva o potenciada ante la serotonina, por ejemplo psicosis, náusea, vómitos, demencia u otras enfermedades cognitivas, migraña, diabetes. El compuesto puede utilizarse para controlar la ansiedad, agresión, depresión y dolor. Los compuestos se dan a conocer como antagonistas de 5-HT3 de serotonina. El documento EP 483836 A1 da a conocer derivados de ácido p¡razolo[1,5-a]piridin-3-carboxíIico, su proceso de preparación y antagonistas de receptor de serotonina que los contienen como ingredientes activos. El documento DE 3810552 A1 da a conocer ésteres y amidas de ácidos indolil-, benzo[o]tiofenil-, benzo[b]furanocarboxílicos o ácidos 4-amino-2-metoxibenzoicos con alcoholes o aminas V-heterocíclicos o N-heterobicíclicos. Los compuestos dados a conocer tienen actividad contra el dolor, especialmente migraña, como antiarrítmicos para alteraciones gastrointestinales, alteraciones del estómago, úlcera gástrica, vesícula biliar, colon espástico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome carcinoide, diarrea de diversos tipos. Los compuestos se dan a conocer también como acelerantes del vaciado del estómago, controladores del reflujo gastroduodenal y gastroesofágico, para alteraciones de la motilidad esofágica, hernia de hiato, insuficiencia cardiaca, estómago hipotónico, íleo paralizado, psicosis maníaco-depresiva y otras psicosis. Los compuestos se dan a conocer también como útiles para enfermedades relacionadas con el estrés, senilidad y la potenciación de la absorción nasal de otros agentes, por ejemplo en el tratamiento de la emesis. En Bioorg. & Med. Lett. 11 (2001), 319-321, se discute el antagonista de 5-HT3 tropisetrón (ICS 205-390) como un potente y selectivo agonista parcial del receptor nicotínico a7. En Behavioral Brain Res.. 113 (2000), 169-181, se discute que el receptor nicotínico cerebral a7 puede ser una diana terapéutica importante para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer utilizando DMXBA, que es conocido como GTS-21. En Bioor . & Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1895-1900, se discute el descubrimiento de un agonista muscarínico de M-i muy potente y funcionalmente selectivo. En Bioorg. & Med. Chem. Lett 4 (1994), 695-698, se discuten pirazolo[1 ,5-a]piridinas y pirazolofl ,5-ó]piridazinas como antagonistas de 5-HT3. En Eur. J. Med. Chem. 34 (1999), 415-422, se discuten amidas y ésteres del ácido bencimidazol-2-carboxílico como una nueva clase estructural de ligandos de 5-HT3.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención da a conocer compuestos de fórmula I: Fórmula I en la que Ri es H, alquilo o haloalquilo; azabiciclo es R0 es H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o alquilo inferior halogenado; R2 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicioalquilo o arilo; k es 1 ó 2, a condición de que cuando k es 2, un R2 sea distinto de H; cada R3 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido. R4 es H, alquilo, un grupo protector de amino, o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -OH, -CH, -NH2, -NH(alquilo) o -N(aIquilo)2; W es en la que W es N o CH; cada W2 es N o C(R5), a condición de que no más de un W2 sea N; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, alquenilo, alquenilo sustituido, alqueniio halogenado, alquinilo, alquinilo sustituido, alquinilo halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -ORi6, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR16, -S(0)2Ri6, -C02R16, arilo, R7, R9 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes pueden combinarse para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permita con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R6; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -NR8R8, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)NR8R8, -NR8C(0)R8, -S(0)2NR8R8, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)NR8R8, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloaiquil-lactama, fenilo, fenilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R15, naftilo o naftilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R7 es un resto monocíclico heteroaromático de 5 miembros que contiene en el anillo 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo constituido por -O-, =N-, -N(R14)- y -S-, y que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de R-|5 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, en los que el resto R se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula l en cualquier posición que permita la valencia; cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R-|5; Rg es un resto monocíclico heteroaromático de 6 miembros que contiene en el anillo 1-3 heteroátomos seleccionados de =N- y que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de R15 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, en el que el resto Rg se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición que permita la valencia. cada Río es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Ri3, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R 3, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo sustituido; cada R11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; R12 es -OR-H , -SRn, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -NRnR-11, - C(0)Rn, -NO2, -C(0)NR11R11, -CN, - RnCÍOJRn, -SÍO^NRuRu o - NRnS(0)2Rii; R13 es -ORn, -SRn, -NRuRn, -C(0)Rn, -SORn, -S02Rn, -CÍC NRuRu, -CN, -CF3, -NRnC(0)R , -SíO^ RuRu, - R^S^Rn o -N02; R-14 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo limitadamente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo sustituido; Ri5 es alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, -ORn, -CN, -N02, -NR10Ri0; R 6 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R15; o una composición farmacéutica, sal farmacéuticamente aceptable, mezcla racémica o enantiómero puro de los mismos. Las realizaciones de la invención pueden incluir una o más o una combinación de las siguientes. Una realización de la presente invención proporciona un procedimiento para utilizar un compuesto según la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento, o el uso de un compuesto según la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento, de una enfermedad o afección en la que el mamífero recibiría alivio sintomático por la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de agonista de receptor nicotínico de acetilcolina c¡7. La presente invención incluye también un procedimiento para utilizar un compuesto según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento, o el uso de un compuesto según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento, de una enfermedad o afección en la que el mamífero recibiría alivio sintomático por la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de agonista de receptor nicotínico de acetilcolina a7, en el que la enfermedad o afección es una cualquiera o más o una combinación de las siguientes: síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (deterioro cognitivo leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno por déficit de la atención, trastorno por déficit de la atención con hiperactividad, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del estrés postraumático, trastornos del ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de la personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a los cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimento incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al abandono del tabaco y al abandono de fármacos dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada al glaucoma o síntomas asociados al dolor. En otro aspecto, la invención incluye el tratamiento de un mamífero que padece esquizofrenia o psicosis mediante la administración de compuestos de fórmula I junto con fármacos antipsicóticos (también llamados agentes antipsicóticos). Los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse a una composición farmacéutica individual. Como alternativa, pueden administrarse simultáneamente al menos dos composiciones separadas, concretamente una que contiene los compuestos de la presente invención y otra que contiene fármacos antipsicóticos. En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente agente(s) antipsicóticos(s), por ejemplo al menos uno. La invención incluye también la composición farmacéutica en la que dicho compuesto y dicho agente han de administrarse independientemente por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral durante un intervalo terapéuticamente eficaz. La invención incluye también la composición farmacéutica en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. La invención incluye también la composición farmacéutica en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. Un experto en la técnica conocerá cómo administrar el(los) agente(s) antipsicótico(s). La invención se refiere también a la síntesis y el aislamiento de intermedios y compuestos finales estereoespecíficos. Específicamente, la presente invención se refiere a la síntesis estereoselectiva de (3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o sales de la misma. Aunque existen procedimientos conocidos para preparar 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, la separación de los diferentes estereoisómeros como se describe en la presente memoria ocurre sin utilizar un procedimiento de separación por HPLC quiral. El procedimiento en esta invención da como resultado una síntesis selectiva eficaz de (3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina. Otro aspecto de la presente invención incluye un procedimiento para preparar (3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma. Un procedimiento para producir (3 ?,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de 1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo comprende: el procedimiento de producción de cloruro de (5R)-Z-oxo-1-[(1 S)-1-feniletii]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano a partir de 1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (S/^-metilo; el procedimiento de producción de (5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma a partir de cloruro de (5f?)-3-oxo-1-[(1 S)-1- feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y el procedimiento de producción de (3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5R)-1-azabicicIo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma. Otro procedimiento comprende: el procedimiento de producción de 1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metiIo a partir de (3f?)-1-[(1 S)-1-fenetiI]-3-(cianometi!)pirrolidina; el procedimiento de producción de cloruro de (5f?)-3-oxo-1-[(1S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano a partir de 1-[(S)-1-feniIetil]pirroIidin-3-acetato de (3R)-metilo; el procedimiento de producción de (5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal del mismo a partir de cloruro de (5F?)-3-oxo-[( S)-1-feniletil]-1-azoniabicicIo[3.2.1]; y el procedimiento de producción de (3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma. Otro procedimiento comprende: el procedimiento de producción del ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxílico a partir de (S)-(-)-a-metilbencilamina; el procedimiento de aislamiento del ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-???-3-pirrolidincarboxílico a partir de una mezcla racémica utilizando un disolvente precipitante sin causar la precipitación de los otros isómeros, pudiendo incluir el disolvente un alcohol primario, incluyendo pero sin limitación metanol; el procedimiento de producción de (3S)-1-[(1S)-fenetil]-3- (hidroximetil)pirrolidina a partir del ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidinca boxílico; el procedimiento de producción de (3S)-1-[(1S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina a partir de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3- (hidroximetil)pirroiidina; el procedimiento de producción de (3f?)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina a partir de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina; el procedimiento de producción de 1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3f?)-metilo a partir de (3R)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina; el procedimiento de producción de cloruro de (5f?)-3-oxo-1-[(1S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano a partir de 1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo; el procedimiento de producción de (5/?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma a partir de cloruro de (5R)-3-oxo-1-[(1S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y el procedimiento de producción de (3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amida o una sal de la misma a partir de (5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma. Otro procedimiento comprende: el procedimiento de producción del ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxílico a partir de (S)-(-)-a-metilbencilamina; el procedimiento de producción de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3- (hidroximetil)pirrolidina a partir del ácido (3S)-1-[(1S)-1-fenetiI]-5-oxo-3-pirrolidincarboxílico; el procedimiento de producción de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina a partir de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina; el procedimiento de producción de (3f?)-1-[( S)-1-fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina a partir de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina; el procedimiento de producción de 1-[(S)-1-feniletiI]pirrolidin-3- acetato de (3fí)-metilo a partir de (3ft)-1-[(S)-1-fenet¡I]-3-(cianometil)pirrolidina; el procedimiento de producción de cloruro de (5/3)-3-oxo-1-[(S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano a partir de 1-[(S)-1-feniIet¡l]pirrol¡din-3-acetato de (3f?)-metilo¡ el procedimiento de producción de (5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una de la misma a partir de cloruro de (5f?)-3-oxo-1-[(1 S)-1-feniletil]-1 -azoniabicicio[3.2.1 ]octano; y el procedimiento de producción de (3í?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma. La presente invención incluye también los compuestos de la presente invención, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos y procedimientos para tratar las enfermedades identificadas. Los compuestos de fórmula I (azabiciclo es I) tienen centros asimétricos en el anillo de quinuclidina. Los compuestos de la presente invención incluyen quinuclidinas con configuración 3R, configuración 2S,3R, configuración 3S, configuración 3S y racémica en C-2, e incluyen también mezclas racémicas, los estereoisómeros separados y composiciones de grados variables de pureza estereoquímica. Por ejemplo, y sin limitación, los compuestos de fórmula I incluyen compuestos con estereoespecificidad incluyendo cualquiera de los siguientes: Los compuestos de fórmula I (azabiciclo es II) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo [2.2.1]azabicíclico en C3 y C4. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, siendo los estereoisómeros separados y las composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de fórmula I endo-4S, endo-4R, exo-4S y exo-4R endo- S- endo-4R exoAS exo-4R El isómero endo es el isómero en que el sustituyente no hidrógeno en C3 del compuesto [2.2.1]azabicíclico se proyecta hacia el mayor de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en el que el sustituyente no hidrógeno en C3 del compuesto [2.2.1]azabicíclico se proyecta hacia el menor de los dos puentes restantes. Por tanto, puede haber cuatro isómeros separados: exo-(4R), exo-(4S), endo-(4R) y endo-(4S). Los compuestos de fórmula I (azabiciclo III) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo [2.2.1]azabicíclico en C1 , C4 y C5. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, siendo los estereoisómeros separados y las composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de fórmula (1R,4R,5S), (1R,4R,5R), (1 S.4S.5R), (1S,4S,5S): endo-\R,AR¿R endo-lS,4S,5S exo-VR^RfiS exo-\S,AS,5R El isómero endo es el isómero en que el sustituyente no hidrógeno en C5 del compuesto [2.2.1]azabicíclico se proyecta hacia el mayor de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en el que el sustituyente no hidrógeno en C5 del compuesto [2.2.1]azabicíclico se proyecta hacia el menor de los dos puentes restantes. Por tanto, puede haber cuatro isómeros separados: exo-( R,4F?,5S), exo-(1 S,4S,5R), endo-(1 S.4S.5S) y endo-(1 4R,5R). Los compuestos de fórmula I (azabiciclo IV) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo [2.2.1]azabicíclico en C1 , C4 y C6. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, siendo los estereoisómeros separados y las composiciones de purezas estereoquímicas de grados variables de fórmula I exo-(1 S,4R,6S), exo-(1 4S,6R), endo-(1 S,4R,6R) y encío-(1R,4S,6S): endo-\R,4S,6S endo-\S,AR,6R exo-]R,4S,6R exo-\S,4R S El isómero endo es el isómero en que el sustituyente no hidrógeno en C6 del compuesto [2.2.1]azabicíclico se proyecta hacia el mayor de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en el que el sustituyente no hidrógeno en C6 del compuesto [2.2.1]azabicíclico se proyecta hacia el menor de los dos puentes restantes. Por tanto, puede haber cuatro isómeros separados: exo-(1S,4f?,6S), exo-(1 R,4S,6R), endo-(1S,4f?,6R) y e ?c o-(1f?,4S,6S). Los compuestos de fórmula I (azabiciclo es V) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo [3.2.1]azabicíclico en C3 y C5. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, siendo los estereoisómeros separados y las composiciones de purezas estereoquímicas variables de fórmula I endo-3S,5R, endo-3R,5S, exo-3R,5R y exo-3S,5S: enclo-3S, 5R endo- R, SS exo-3R, 5R xo-3S, 5S Los compuestos de fórmula I (azabiciclo es VI) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo [3.2.2]azabicíclico, estando un centro en C3 cuando R2 está ausente. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, siendo los estereoisómeros separados y las composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de fórmula I 3(S) y 3(R): 3(5) 3(R) Los compuestos de fórmula I en la que azabiciclo es VII tienen centros asimétricos en el anillo de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano que pueden exhibir una serie de configuraciones estereoquímicas.

Los términos exo y endo son prefijos estereoquímicos que describen la configuración relativa de un sustituyente en un puente (no una cabeza de puente) de un sistema bicíclico. Si un sustituyente está orientado hacia el mayor de los otros puentes, es endo. Si un sustituyente está orientado hacia el puente menor, es exo. Dependiendo de la sustitución en los átomos de carbono, las orientaciones endo y exo pueden dar lugar a diferentes estereoisómeros. Por ejemplo, cuando se sustituyen los carbonos 1 y 4 con hidrógeno y el carbono 2 se une a una especie que contiene nitrógeno, la orientación endo da lugar a la posibilidad de un par de enantiómeros: el isómero 1 S,2S,4R o su enantiómero, el isómero 1R,2R,4S. Igualmente, la orientación exo da lugar a la posibilidad de otro par de estereoisómeros que son diastereoisoméricos y epiméricos C-2 con respecto a los isómeros endo: el isómero 1R,2S,4S o su enantiómero, el isómero 1 S,2R,4R Los compuestos de esta invención existen en la orientación exo. Por ejemplo, cuando f¾= ?¾= H, la estereoquímica absoluta es exo-( S,2R,4R). Los compuestos de la presente invención para azabiciclo igual a VII tienen la orientación exo en el carbono C-2 y la configuración S en el carbono C-2 y la configuración R en los carbonos C-2 y C-4 del anillo de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano. Inesperadamente, los compuestos de la invención exhiben mucha mayor actividad respecto a los compuestos que carecen de la estereoquímica exo-2R. Por ejemplo, la relación de actividades para los compuestos que tienen la configuración exo-2R con otras configuraciones estereoquímicas puede ser mayor de aproximadamente 100:1. Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea lo más alta posible, no es necesaria la pureza absoluta. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más compuestos que tienen cada uno una configuración exo-2R, o mezclas de compuestos que tienen exo-2R y otras configuraciones. En mezclas de compuestos, las especies que poseen configuraciones estereoquímicas distintas de exo-2R actúan como diluyentes y tienden a reducir la actividad de la composición farmacéutica. Típicamente, las composiciones farmacéuticas incluyen mezclas de compuestos que poseen un mayor porcentaje de especies que tienen la configuración exo-2R respecto a las otras configuraciones. Los compuestos de la presente invención que tienen la estereoquímica especificada tienen diferentes niveles de actividad y por eso puede preferirse un isómero para un conjunto dado de valores para los sustituyentes variables frente a los otros isómeros. Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea lo más alta posible, no es necesaria la pureza absoluta. Esta invención implica mezclas racémicas y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas para la molécula entera, incluyendo el resto azabiciclo y el resto anillo bicíclico condensado. Esta invención implica mezclas racémicas y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas. Cuando se indican mezclas y composiciones racémicas, se quiere indicar mezclas y composiciones racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas. Se prefiere llevar a cabo síntesis estereoselectivas y/o someter el producto de reacción a etapas de purificación apropiadas para producir materiales sustancialmente enantioméricamente puros. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales enantioméricamente puros son bien conocidos en la técnica, así como los procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones enantioméricamente puras. Las síntesis estereoselectivas y/o someter el producto de reacción a etapas de purificación apropiadas producen materiales sustancialmente enantioméricamente puros. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales enantioméricamente puros son bien conocidos en la técnica, así como los procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones enantioméricamente puras. Otra realización de la presente invención incluye un grupo de compuestos de fórmula I que es uno cualquiera o más o una combinación de los siguientes: en los que (i) el azabiciclo es una mezcla racémica; (¡I) el azabiciclo tiene la estereoquímica 3R en C3; (iii) el azabiciclo tiene la estereoquímica 3S en C3; (iv) el azabiciclo tiene la estereoquímica 2S,3R en C2 y C3, respectivamente, y R2 tiene cualquier definición o valor específico discutido en la presente memoria; (v) R2 tiene cualquier definición o valor específico discutido en la presente memoria y está en C-2; o (vi) R2 tiene cualquier definición o valor específico discutido en la presente memoria y está en C-6. Otra realización de compuestos de fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para azabiciclo: (') (¡í) (iii) (iv) en las que (i) k2 es 0 (R2 está ausente); (ii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; (iii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iv) el resto 2.2.1 tiene la estereoquímica exo-4(S) como se discute anteriormente. Otra realización de compuestos de fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para azabiciclo: en las que (i) R2 es H; (ii) R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido o arilo. Otra realización de compuestos de fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para azabiciclo: en las que (i) R2 es H; (ii) R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otra realización de compuestos de fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para azabiciclo: en las que (i) k5 es O (R2 está ausente); (¡i) R2 está ausente, teniendo el azabiciclo la estereoquímica 3 5R; (iii) k5 es 2, siendo R2-a alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo, y siendo R2-b F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; (iv) k5 es 1 , siendo R2 alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (v) k5 es 1, siendo R2 F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otra realización de compuestos de fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para azabiciclo: en las que (i) k6 es 0 (R2 está ausente); (ii) k6 es 2, siendo cada R2-a alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo, y siendo cada R2-b F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; (iii) k6 es 1, siendo R2 alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iv) k6 es 1 , siendo R2 F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido o arilo. Sorprendentemente, los inventores han encontrado que es importante para el enlace amida entre el resto azabicíclico y el resto W que esté unido a C-3 del resto pirrolo[1 ,2-c]pirimidinilo y al resto pirrolo[1 ,2-ajpirazinilo. Cuando W es un resto bicíciico condensado, la fórmula I sería (siendo cada R5 H): azablclclo W es plrrolo[1,2-c]plrlmldlnilo W es plrrolo[1,2-a]plrazlnllo Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos que W incluye uno cualquiera o una combinación de los siguientes: en los que R5 tiene cualquier valor descrito en la presente memoria. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que W incluye uno cualquiera o una combinación de los siguientes: en los que R5 y R6 tienen cualquier valor descrito en la presente memoria.

Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que W incluye uno cualquiera o una combinación de los siguientes: en los que R5 tiene cualquier valor descrito en la presente memoria. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que W incluye uno cualquiera o una combinación de los siguientes: en los que R5 y R6 tienen cualquier valor descrito en la presente memoria. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que W incluye uno cualquiera o una combinación de los siguientes: en los que R5 tiene cualquier valor descrito en la presente memoria. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que W incluye uno cualquiera o una combinación de los siguientes: en los que R5 tiene cualquier valor descrito en la presente memoria. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que W incluye uno cualquiera o una combinación de los siguientes: en los que R5 tiene cualquier valor descrito en la presente memoria. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos que W incluye uno cualquiera o una combinación de los siguientes: en los que R5 tiene cualquier valor descrito en la presente memoria. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que el azabiciclo es uno cualquiera o más de los siguientes: I, II, III, IV, V, VI o VII. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que k es 1 ó 2. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R0 es H. Otros compuestos dentro del alcance de la presente invención son aquellos en los que R0 es metilo. Otros compuestos dentro del alcance de la presente invención son aquellos en los que R0 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o alquilo inferior halogenado. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que Ri es H. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R-i es uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo o haloalquilo. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R2 es H. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada R2 es uno cualquiera o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada R2 es uno cualquiera de H, alquilo inferior, alquilo Inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R2 es metilo. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada R3 es H. Otro grupo de compuestos de fórmula 1 incluye compuestos en los que cada R3 es independientemente uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo, o alquilo sustituido. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R4 es H. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R4 es uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo, un grupo protector de amino o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alqullo) o -N(alquilo)2- Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R4 es uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo inferior opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo inferior) o -N(alquilo inferior)2. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que W es (a) o (b). Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que W es N o CH. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada W2 es N o C(R5), a condición de que no más de un W2 sea N. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada R5 es H. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada R5 es independientemente uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo halogenado, alquinilo, alquinilo sustituido, alquinilo halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -ORi6, - C(O)N(R10)2, -N(Rio)2, -SR16, -S(0)2R6, -C(0)R16, -C02Ri5, arilo, R7 o R9. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR-16, -C(O)N(R10)2, -N(R 0)2, -SR16, -S(0)2Ri6, -C(0)R16| -C02R16, fenilo, fenilo sustituido, R7 o R9, siendo independientemente cada R10 H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada R 6 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que dos R5 en carbonos adyacentes pueden combinarse para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico condensado que tiene sustitución según permite la fórmula I y se discute en la presente memoria. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R6 es uno cualquiera o más de los siguientes: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8) -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8> -NR8R8, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)NR8R8, -NR8C(0)R8, -S(0)2NR8R8, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(Ra)C(0)NR8R8, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalqull-lactama, fenilo, fenilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R-15, naftilo o naftilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada R6 es F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -NR8R8, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8l -CN, -C(0)NR8R8, -NR8C(0)R8, -S(0)2NR8R8, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2l alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R15l siendo independientemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada R8 es independientemente uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o Ri5. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que cada R 0 es independientemente uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R3, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo sustituido. Otro grupo de compuestos de fórmula l incluye compuestos en los que cada Rn es independientemente uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R-I2 es uno cualquiera o más de los siguientes: -ORn, -SRn, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -NRuRn, -C(0)Rn, -N02, -C(0)NRnRn, -CN, -NRiiC(0)Rii, -SÍO^NRuRu o -NR-nS(0)2Rn. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que Ri3 es uno cualquiera o más de los siguientes: -ORn, -SRn, -NRuRn, -C(0)Rn, -SORn, -SO2R11, -C(0)NRiiRii, -CN, -CF3, -NRnC(0)Rn, -S(0)2 RiiRii, -NRnS(0)2Rn o -N02. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R14 es independientemente uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo limitadamente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo sustituido. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R15 es uno cualquiera o más de los siguientes: alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, -ORn, -CN, -NO2, -NR 0Rio. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R16 es uno cualquiera o más de los siguientes: H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo, o fenilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R15. Un experto en la técnica reconocerá que cuando se permiten alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo halogenado, alquinilo, alquinilo sustituido o alquinilo halogenado, se permiten también alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido o alquinilo inferior halogenado, respectivamente. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye uno cualquiera o más de los siguientes compuestos en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y en forma del enantiómero puro o una mezcla racémica de los mismos (citar enantiómeros específicos es para ejemplificación y no limita el alcance de la presente invención): \/-[(3fí)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(2S,3 )-2-metil-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[(3R,4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(1S,2R,4/?)-7-azabíciclo[2.2.1]hept-2-il]pirroIo[1,2-c]pirim¡din-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1,5-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; W-[(3R)-1 -azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxamida; /\/-[(3/:?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]indolizin-6-carboxamida; A/-[(2S,3R)-2-metii-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]indolizin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R,4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirazino[1 ,2-a]indoi-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii]-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-N]-6-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1 -azabicclo[2.2.2]oct-3-il]-6-prop-1 -inilpiiTo!o[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-I(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-hidroxiprop-1-inil)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3 )-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; 7-cloro-/V-[(2S,3f?)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; 6-c!oro- V-[(2S,3 )-2-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirro!o[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /\/-[(2S,3f?)-2-metil-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloropiiTolo[1,2-c]pirimidin-3- carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-clorop¡rrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3^)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-6-bromopirrolo[1,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-c]pirimidin-7-carboxamida; /V-IÍSR.SRJ-l-azabicicloIS^.IJoct-a-ilJpirrolotl ^-cJpirimidin-S-carboxamida; o W-[(3R,5 )-1-azab¡c¡cIo[3.2.1]oct-3-¡I]p¡rro]o[1 ,2-c]p¡razin-3-carboxamida. Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye uno cualquiera o más de los siguientes compuestos en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y en forma del enantiómero puro o una mezcla racémica de los mismos (citar enantiómeros específicos es para ejemplificación y no limita el alcance de la presente invención): A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]indolizin-6-carboxamida; /V-[(3/?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-metilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-cloroindolizin-6-carboxamida /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-bromoindol¡zin-6-carboxam'ida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i ll]-1-cianoindolizin-6-carboxamida /V-[(3fi)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡ l]-1-etinilindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i l]-2-metilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3fi)-1-azabicicfo[2.2.2]oct-3-i il]-2-cloroindolizin-6-carboxamida; /V-[(3fl)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-i l]-2-bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i il]-2-cianoindolizin-6-carboxamida; V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i l]-2-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i ÍI]-3-metilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3ft)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i l]-3-cloroindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2 .2]oct-3-iI]-3-bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cianoindolizin-6-carboxamida; A-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-etinil¡ndolizin-6-carboxam¡da; A-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]indolizin-7-carboxamida; /V-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-metilindoIizin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-cloroindolizin-7-carboxamida /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-bromoindoIizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-cianoindolizin-7-carboxamida /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etinilindoIizin-7-carboxamida; V-[(3/?)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il]-2-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-cloroindolizin-7-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-cianoindolizin-7-carboxamida; A-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-etinilindolizin-7-carboxamida; V-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-metilindo!izin-7-carboxamida; A-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-H]-3-cloroindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-H]-3-bromoindolizin-7-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cianomdolizin-7-carboxamida; A/-[(3 )-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-3-etinilindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1,5-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3R)-1 -azabicido[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxamida; W-[(3f?)-1 -azabicido[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; W-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-jl]-2-cloromidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3 )-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-6- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -2-etinilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -2-cloromidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii; -2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3fi)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il |-2-etinilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il pirido[1,2-a]indoi-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii; -9/- -carbazol-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii; pirro!o[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -6-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3 )-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii; -6-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii; -6-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii; -6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii; -6-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-prop-1-inilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-hidroxiprop-1 -inil)pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cianopirroio[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cloropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i[]-8-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-cloropiiroIo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-8-etiniIpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1,5-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[(3/?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3- carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A-[(3/?)-1-azabicicio[2.2.2]oct-3-iI]-5-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabicicio[2.2.2]oct-3-ii]-5-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /\/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-etinilpirroio[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azab¡cicio[2.2.2]oct-3-¡l]-6-cloropirroio[1,2-c]pirim¡d¡n-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-6-etiniipirroio[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cianopirroIo[1 ,2-c]pirirnidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il]-7-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabicicio[2.2.2]oct-3-il]-7-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3 ?)-1-azabiciclo[2 .2]oct-3-il]-7-et¡nilp¡rrolo[1,2-c]pirim¡din-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1,2-c]pirim¡din-7-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabicicloL2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-iI]pirazino[1,2-a]indol-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-9H-betacarbolin-3-carboxam¡da; /V-[(exo-4S)-1-azabic¡clo[2.2.1]hept-3-il]indolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-¡l]-1 -metilindolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-1-cloroindoliz¡n-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-1-bromoindol¡zin-6-carboxamida; -[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-1 -cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-1-etinilindol¡zin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-met¡lindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-cloroindol¡zin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-c¡anoindolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il ¦2-etini!indolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -3-metilindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -3-cloroindoIizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ii; -3-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -3-cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ii; -3-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il ¡ndoIizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ii; -1-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ii; -1-cIoroindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ii; -1-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il •1-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-ii; -1-etinilindolizin-7-carboxamida; W-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-ii; -2-metilindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -2-cloroindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il |-2-bromoindoIizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -2-cianoindoIizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -2-etinilindoiizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -3-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -3-cloroindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -3-bromoindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il |-3-cianoindolizin-7-carboxamida; W-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -3-etinilindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il imidazo[1 ,5-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-ii; -2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ii; -2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-i -2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ii; -2-etinilimidazo[1 ,2-a]piridin- 6- carboxamida; /V-[(e o-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-iI]-2-metiiimidazo[1 ,2-a]piridin- 7- carboxamida; N-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-doroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-cianoimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; W-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-etin¡I¡midazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]pirido[1 ,2-a]indol-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-9/7-carbazol-3-carboxamida; A -[(exo-4S)-1 -azabicido[2.2.1 ]hept-3-iI]pirro!o[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-6-metilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-6-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-6-bromopirrolol1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1lhept-3-il]-6-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-prop-1-inilpirrolo[1,2- a]pirazin-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-(3-hidroxiprop-1-iniI)pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]-7-metiIpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-cloropirroIo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-I(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2 ]hept-3-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-cianopirroIo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]-8-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-iI]-8-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; V-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]-8-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; Ai-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-iI]-5-cianopirralo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-5-met¡lpirrolo[1 ,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-5-clorop¡rrolo[1 ,2-c]pirimidin- 3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-bromopirrolo[1,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-5-et¡nilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-i]]-6-c¡anopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-6-metilpirroIo[1 ,2-c]pirim¡din-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloropirrolo[1,2-c]p¡r¡midin-3-carboxamida; -[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-6-bromopirroIo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-6-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azab¡cido[2.2.1 ]hept-3-i!]-7-cianopirroio[1 ,2-c]p¡rimidin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-7-metilpirrolo[1 ,2-c]p¡r¡mid¡n-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azab¡cicIo[2.2.1]hept-3-il]-7-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-¡l]-7-bromop¡rrolo[1 ,2-c]pir¡m¡din-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-7-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin- 3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1 ,2-c]pirimidin-7-carboxamida; V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-9rV-betacarbolin-3-carboxamida; /V-[(3R,5f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-iI]indoIizin-6-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -metilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R,5f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -cloroindolizin-6-carboxamida; N-[[3R,5R)-- -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-iI]-1 -bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[(3 5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ii]-1-cianoindoIizin-6-carboxamida; /V-[(3f?,5f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -etinilindolizin-6-carboxamida; N-[{3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-meti!indoIizin-6-carboxamida; A/-[(3 5f?)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-il]-2-cloroindoIizin-6-carboxamida; N-[(3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R,5 ?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-cianoindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-etin¡lindoliz¡n-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]-3-metil¡ndolizin-6-carboxamida; A/-[(3R,5f?)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-3-cloroindolizin-6-carboxamida; A/-[(3f?,5f?)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-3-bromoindol¡zin-6-carboxamida; A/-[(3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]-3-ciano¡ndoI¡z¡n-6-carboxamida; N-[{3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-iI]-3-etinilindolizin-6-carboxamida; /V- S J-l-azabicicloIS^.Iloct-S-illindolizin^-carboxamida; A/-[(3R,5f?)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-iI]-1-nnetil¡ndoIizin-7-carboxamida; A -[(3/?,5R)-1-azabiciclo[3.2^]oct-3-il]-1-c!oroindolizin-7-carboxamida; W-[(3R,5f?)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -bromoindoIizin-7-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-iI]-1-cianoindol¡zin-7-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -etinilindolizin-7-carboxamida; N-[(3R,5R)-1 -azab¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-metiündol¡zin-7-carboxamida; A/-[(3f?,5f?)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-2-cloroindoliz¡n-7-carboxamida; /V-[(3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-bromoindolizin-7-carboxamida; /V-[(3 ?,5f?)-1-azabicic!o[3.2.1]oct-3-il]-2-cianoindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R,5f?)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-il]-2-etinilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3 5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-3-metiIindolizin-7-carboxamida; N-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-3-cloroindolizin-7-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1 -azabicic!o[3.2.1 ]oct-3-il]-3-bromcindolizin-7-carboxamida; /V-[(3ft,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-3-cianoindoIizin-7-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-etiniIindolizin-7-carboxamida; /V-[(3f?,5f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3f?,5/?)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(3/?,5f?)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-iI]-2-metiIimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin- 6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(3ft,5R)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-¡l]-2-et¡nilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6- carboxamida; W-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3 5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3 5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3R,5 ?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-eiinilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirido[1 ,2-a]indol-7-carboxamida; V-[(3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; W-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; W-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]-6-metilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloropirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3 carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-prop-1 -inilpirrolo[1 ,2- a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3 5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-iI]-6-(3-hidroxiprop-1 -inil)pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]-7-cianopirroio[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; -tíS S^-l-azabicicloIS^.IJoct-S-ilJ- -metilpirroloIl ^-aJpirazin-S-carboxamida; W-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3 5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-etini!pirrolo[1 ,2-a]p¡raz¡n-3-carboxamida; ^-[(SR.S^-l-azabicicloIS^.Iloct-S-ill-S-cianopirroloIl^-alpirazin-S-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]-8-metilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; V-[(3 5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-8-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; V-[(3R,5f?)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il3-8-bromopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamjda; /V-[(3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-8-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3RI5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[(3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabicido[3.2.1]oct-3-il3pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1-a2abiciclo[3.2.1]oct-3-iI]-5-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; -[(3 5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3 5f?)-1-azabicicio[3.2.1]oct-3-il]-5-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-etinilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /\/-[(3R,5R)-1-azabicicio[3.2.1]oct-3-il]-6-cloropirroIo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-bromopirro!o[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3 5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-etinilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3 5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-7-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R,5F?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-7-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3 .1]oct-3-il]-7-etinilpirroloi1,2-c]pirimidin-3- carboxamida; A/-[(3RI5R)-1-azabicicio[3 .1]oct-3-¡l]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-carboxamida; A/-[(3ft,5ft)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]imidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; A/-[(3f?,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]pirazino[1,2-a]indol-3-carboxamida; -[(3f?,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-9H-betacarbolin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3 ¡indolizin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabicido[3.2.1 ]???-3· |-1-metilindolizin-6-carboxamida; -[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-i |-1-cloroindolizin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- |-1-bromoindolizin-6-carboxamida; N-[{3R)- -azabicido[3.2.1 ]???-3· |-1-cianoindoIizin-6-carboxamida; ?/-[(3£?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]???-3· |-1-etinilindoiizin-6-carboxamida; /V-[(3f?)-1 -azabicido[3.2.1 ]non-3 |-2-metiIindolizin-6-carboxamida; /V-[(3fl)-1 -azabicic!o[3.2.1 ]non-3 |-2-cloroindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- I-2-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3- ]-2-cianoindolizin-6-carboxamida; N-[{3R)- -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- l-2-etinilindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3- ]-3-metilindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3- I-3-cloroindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- ]-3-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[(3f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- ]-3-cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3- ]-3-etinilindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3- ]indolizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3 ]-1-metilindoIizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-i ]-1-cloroindolizin-7-carboxamida; N-[(3R)- -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il 1 -bromoindolizin-7-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il 1- cianoindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il -1-etinilindolizin-7-carboxamida; N-[(3fl)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il -2-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il 2- cloroindolizin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il |-2-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il -2-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il -2-etinilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il -3-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il -3-cloroindolizin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il -3-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-ii; -3-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-ii; -3-etiniIindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il imidazo[1 ,5-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3ft)-1 -azabicido[3.2.1 ]non-3-ii; imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[3.2. ]non-3-il imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; ?/-[(3/?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il -2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il -2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il -2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il -2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il -2-etinilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /^-[(S^-l-azabicicIoIS.a.llnon-S-NlimidazoIl ^-^piridin-?-carboxamida; N-[(3R)-1 -azab¡ciclo[3.2.1 ]non-3-il]-2-met¡lim¡dazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-¡l]-2-cloro¡m¡dazo[1,2-a]p¡ridin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-iI]-2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]pir¡din-7-carboxamida; W-[(3f?)-1-azabic¡clo[3.2.1]non-3-il]-2-et¡n¡lim¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-iI]pirido[1,2-a]indol-7-carboxam¡da; A/-[(3 ^)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azab¡c¡clo[3.2.1]non-3-iI]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]non-3-il]-6-metilpirrolo[1,2-a]p¡raz¡n-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-¡l]-6-cloropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-et¡n¡lpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; \/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-prop-1-inilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3r?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-(3-hidroxiprop-1-iniI)pirrolo[1,2- a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azab¡c¡cIo[3.2.1]non-3-il]-7-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; / /-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-metilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; Af-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-cloropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; -[(3 ?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-8-cianopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]-8-metilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-N]-8-cloropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il]-8-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il]-8-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; V-[(3/ )-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-iI]imidazo[1 ,5-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[(3/ )-1-azabicicio[3.2.1]non-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-5-cianopirroIo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]-5-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-5-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-iI]-5-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3^)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[{3R)^ -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-¡I]-6-met¡lpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-iI]-7-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]-7-rnetilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-cloropirroIo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicio[3 .1]non-3-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-etinilpirroIo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]irnidazo[1,2-c]pirirriidin-7- carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]imida2o[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-9H-betacarbolin-3-carboxamida; N-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il]indoIizin-6-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il]-1-metilindoIizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-1-cloroindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-N]-1-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-1-cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il]-1-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabicicio[2.2.1 ]hept-5-il]-2-metilindolizin-6-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-2-doroindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-2-bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-2-cianoindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l]-2-et¡n¡Iindol¡zin-6-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-3-metilindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il]-3-cloroindoiizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-3-bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-3-cianoindolizin-6-carboxamida; A -[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-3-etiniIindolizin-6-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]indoiizin-7-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il]-1-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-1-cloroindolizin-7-carboxamida; /\/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-1-bromoindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-1-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-1-etinilindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-met¡l¡ndolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-N]-2-cloroindoIizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-bromoindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-iI]-2-cianoindolizin-7-carboxamida; -[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-etinilindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-5-il]-3-metilindoIizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-3-cloroindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-3-bromoindoliz¡n-7-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-3-cianoindolizin-7-carboxam¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-3-etinilindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]imidazo[1 ,5-a]p¡rid¡n-7-carboxamida; /V-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il]¡midazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida; -[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2 .1]hept-5-¡l]-2-metiIimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-cloro¡m¡dazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-¡l]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-2-ciano¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-etin¡lim¡dazo[1,2-a]pirid¡n-6-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-2-met¡lim¡dazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azab¡cicIo[2.2.1]hept-5-il]-2-cIoro¡m¡dazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azab¡cicIo[2.2.1]hept-5-il]-2-bromoimidazo[1,2-a]p¡r¡din-7- carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-etinilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]pirido|1 ,2-a]indol-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; yV-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-metilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il]-6-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-iI]-6-bromopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-iI]-6-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-6-prop-1 -inilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-(3-hidroxiprop-1-inil)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxarriida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-cloropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3- carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-? 7-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -8-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -8-metilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -8-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabicicio[2.2.1 hept-5-il -8-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -8-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il imidazo[1 ,5-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il pirro!o[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -5-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il •5-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -5-cloropirroIo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i •5-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -5-etiniIpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-ázabiciclo[2.2.1 hept-5-il -6-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -6-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3- carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-N]-6-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; -[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-etin¡lp¡rrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-7-cianopirrolo[ ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-metilpirrolo[1 ,2-c]pirinnid¡n-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-cloropirrolo[1 ,2-c]p¡rimidin-3-carboxamida; N-^-azabiciclo^^.Ilhept-S-ill^-bromopirroloIl ^-clpirimidin-S-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-iI]-7-etinilpirroIo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]¡m¡dazo[1,2-c]pirimidin-7-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2 ]hept-5-il]imidazo[1,5-c]pirimidin-7-carboxamida; /\/-[2-azab¡cicIo[2.2.1]hept-5-il]piraz¡no[1 ,2-a]¡ndol-3-carboxamida; /\/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]-9H-betacarbol¡n-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]indolizin-6-carboxam¡da; A/-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-il]-1-metilindol¡zin-6-carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-¡l]-1-cloroindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-1-bromoindoliz¡n-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-1-cianoindolizin-6-carboxam¡da; A/-[2-azab¡ciclo[2.2 ]hept-6-il]-1-etinilindoliz¡n-6-carboxarTi¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1] ept-6-il]-2-metilindolizin-6-carboxamida; W-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-i -2-cloroindol¡zin-5-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-¡ |-2-bromoindolizin-6-carboxam¡da; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-6-i |-2-cianoindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i |-2-etinilindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i |-3-metilindolizin-6-carboxamida; -[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-¡ |-3-cloroindol¡z¡n-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-¡ |-3-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i |-3-cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i |-3-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i |-3-cianoindoIiz¡n-6-carboxamida; /\/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡ |-3-etinilindol¡zin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡ [indol¡zin-7-carboxamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-6-i |-1-metilindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabicic!o[2.2.1 ]hepí-6-i |-1-cloroindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-i |-1-bromo¡ndolizin-7-carboxam¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i ]-1-cianoindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azab¡cicIo[2.2.1 ]hept-6-i ]-1-etin¡Iindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i ]-2-metilindolizin-7-carboxarnida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i |-2-cloroindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i ]-2-bromoindolizin-7-carboxam¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i l-2-cianoindoIizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i ]-2-etin¡lindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i ]-3-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i ]-3-cloro¡ndolizin-7-carboxamida; N-[2-azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-6-¡ ]-3-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1lhept-6-i l-3-c¡anoindol¡zin-7-carboxamida; -[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i ]-3-etinilindoliz¡n-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-¡ ]im¡dazo[1 ,5-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-¡ ]imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2 .1]hept-6-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡[]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-iI]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabicic!o[2.2.1]hept-6-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-iI]-2-etinilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /N/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-etinilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-p-azabiciclop^.lJhept-e-ilJpiridoIl ^-alindol^-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; /\Z-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2 ]hept-6-il]-6-metilpirroIo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 6-cioropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il 6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -6-etinilpirroIo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il [-6-prop-1 -inilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il •6-(3-hidroxiprop-1-inil)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -7-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-ii; 7-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-ii; 7-cIoropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-ii; 7-bromopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-ii; 7-etinilpip?lo[1,2-a]piraz¡n-3-carboxamida; /\/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-ii; ¦8-c¡anopip?lo[1 ,2-a]piraz¡n-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-ii; -8-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicio[2.2.1]hept-6-ii; -8-cloropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclc[2.2.1]hept-6-il •8-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -8-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3- carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]irriidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-iI]imidazo[1,5-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]pirrolo[1 ,2-c]pir¡midin-3-carboxamida; /V-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-5-cianopirrolo[1 ,2-c]p¡rimid¡n-3-carboxamida; A/-[2-azab¡cicIo[2.2.1]hept-6-il]-5-meti[pirrolo[1,2-c]p¡rimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-clorop¡rrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-5-bromopirrolo[1,2-c]pirim¡din-3-carboxamída; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6 I]-5-etinilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /\/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-¡l]-6-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-6-met¡lp¡rrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-6-clorop¡rrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /\/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-6-bromopirrolo[1,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-etin¡lpirroIo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; -[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-c¡anopirrolo[1 ,2-c]pir¡mid¡n-3-carboxamida; A/-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-iI]-7-met¡lp¡rrolo[1,2-c]p¡rim¡din-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-7-doropirrolo[1 ,2-c]pirim¡din-3- carboxamida; /V-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-bromop¡rrolo[1,2-c]p¡rimidin-3-carboxamida; /V-[2-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-7-etini!pirrolo[1 ,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]imidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; W-l2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-iI]-9H-betacarboIin-3-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]indolizin-6-carboxannida; W-[(1S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metilindolizin-6-carboxamida; /V-[(1S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-cIoroindolizin-6-carboxamida; W-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]riept-2-il]-1-brornoindolizin-6-carboxamida; A/-[(1S,2f?,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-cianoindolizin-6-carboxamida; A/-[(1S,2f?,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[(1S,2RJ4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-met¡l¡ndolizin-6-carboxamida; W-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-cloroindolizin-6-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-bromoindoIizin-6-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-cianoindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2fí,4R)-7-azabic¡clo[2.2.1 hept-2-ii; 2- etinilindoliz¡n-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2fi,4R)-7-azabicicIo[2.2.1 hept-2-ii; 3- metilindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; ¦3-cloroindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2ft,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il ¦3-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; |-3-cianoindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il |-3-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; indoiizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; -1-metilindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il -1-cloroindoIizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; -1-bromoindolizin-7-carboxamida; /-[(1 S,2R,4ft)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; -1-c¡anoindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; -1-etinilindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabic¡clo[2.2.1 hept-2-il -2-metilindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il -2-cloroindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; ¦2-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(1S,2R,4fl)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-cianoindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4ft)-7-azabiciclo[2.2.1 h ept-2-i l]-2-etin il in d o I iz¡ n-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4R)-7-azabicicIo[2.2.1 hept-2-il]-3-met¡Iindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2f?,4ft)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-3-cloroindolizin-7-carboxamida; ?/- 1 S,2R4fl)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-3-bromoindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2f?,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-3-cianoindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2f?,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-3-etinilindolizin-7-carboxamida; A/-[(1S,2 4 )-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]imidazo[1,5-a]piridin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2f?,4ft)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]imidazo[1,5-a]p¡ridin-6-carboxamida; ?/-?1 S,2f?,4R)-7-azabicicio[2.2.1 hept-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2fí,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-metiIimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2R4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2ft,4fl)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(1S,2R,4fl)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(1S,2K,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ept-2-il]-2-etinilimidazo[1 ,2- a]piridin-6-carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(1S,2R,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(1 S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-etinilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(1S,2 ?,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]pirido[1,2-a]indol-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-9W-carbazol-3-carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(1S,2 ?,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-metilpirroIo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; W-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2/?,4f?)-7-azabic¡cIo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-prop-1 -in¡lpirrolo[1 ,2-a]p¡razin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4F?)-7-azabicicIo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-(3-hidroxiprop-1 -¡nil)pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-c¡anop¡rrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-metilpirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2fi,4fi)-7-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-cIoropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-etinilpirroIo[1 ,2-a]piraz¡n-3-carboxam¡da; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-8-cianop¡rrolo[1 ,2-a]p¡raz¡n-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azab c\c\o[2.2.1 ]hept-2-il]-8-metilpirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-8-cIoropirroIo[1 ,2-a]piraz¡n-3-carboxam¡da; A/-[(1S,2R,4^)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-8-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-8-etinilpirrolo[1 ,2-a]piraz¡n-3-carboxamida; A/-[(1S,2f?,4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]¡midazo[1 ,2-a]p¡raz¡n-6-carboxamida; A/-[(1 S,2f?,4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-6-carboxamida; A/-[(1S,2 ?,4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimid¡n-6- carboxamida; A-[( S,2 4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-iI]-5-cianopirrolo[1 ,2-c]pir¡mid¡n-3-carboxam¡da; A/-[(1S,2f?,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2. ] ept-2-i!]-5-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4fl)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-bromopirrolo[ ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ill-5-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-cIoropirrolo[ ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-6-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-etiniipirroIo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-cianopirro!o[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-N]-7-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2. ]hept-2-il]-7-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[(1 S,2fl,4fl)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-etinilpirrolo[1 ,2-c]pir¡m¡din-3-carboxam¡da; / -[( S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]imidazo[1 ,2-c]pirimidin-^ carboxamida; S,2ft,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]imidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]pirazino[1 ,2-a]indolin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2/?,4ft)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ii]-9W-betacarbolin-3-carboxamida.

Aspectos y realizaciones adicionales de la invención pueden resultar evidentes para ios expertos en la técnica por una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada en conjunto con los ejemplos y reivindicaciones adjuntas. Aunque la invención es susceptible de realizaciones en diversas formas, se describen a continuación en la presente memoria las realizaciones específicas de la invención con el entendimiento de que la presente descripción se pretende ilustrativa, y no se pretende que limite la invención a las realizaciones específicas descritas en la presente memoria.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, los inventores han encontrado que compuestos de fórmula I: Azabiciclo-N(R.|)-C(=0)-W Fórmula I en la que Ri es H, alquilo o haloalquilo; azabiciclo es Ro es ?, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o alquilo inferior halogenado; R2 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; k es 1 ó 2, a condición de que cuando k es 2, un R2 sea distinto de H; cada R3 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido. R4 es H, alquilo, un grupo protector de amino, o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -OH, -CH, -NH2l -NH(alquilo) o -N(alquilo)2; W es en la que W1 es N o CH; cada W2 es N o C(R5), a condición de que no más de un W2 sea N; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo halogenado, alquinilo, alquimia sustituido, alquinilo halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR16, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR16, -S(0)2R 6, -C02Ri6, arilo, R7, R9 o dos Rs en átomos de carbono adyacentes pueden combinarse para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permita con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, l y R6; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,^ alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -ORa, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -NR8R8l -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)NR8R8) -NR8C(0)RB, -S(0)2NR8R8, -NR8S(0)2R8) -N02i -N(R8)C(0)NR8R8, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama, fenilo, fenilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R-|5, naftilo o naftilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15; alquilo es tanto restos de cadena lineal como ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo inferior es tanto restos de cadena lineal como ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo halogenado es un resto alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n+1) sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) de F, Cl, Br o I, siendo n el número máximo de átomos de carbono en el resto; alquilo inferior halogenado es un resto alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n+1) sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) de F, Cl, Br o I, siendo n el número máximo de átomos de carbono en el resto; alquilo sustituido es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de R7L R9, -OR 0> -SR-??, -NR10R10, -C(O)R10, -C(0)NR10Rio, -CN, -NR10C(O)R10, -S(0)2NR10Rio, -NRioS(0)2Rio, -NO2, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de Ri5 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; alquilo inferior sustituido es alquilo inferior que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -CN, -NR10C(O)R10, -S(O)2N(R10)2, -NRi0S(O)2Ri0, -N02, fenilo, R7 o R9; en los que cada R10 es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo, estando opcionalmente sustituido cualquier alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo con hasta dos halógenos independientemente seleccionados de F o Cl, estando además opcionalmente sustituido cualquier alquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo con 1 sustituyente seleccionado de -OR-H, -SR11, -N(Rn)2, -C(0)Rn, -C(0)N(Rn)2, -CN, -CF3, - RuCCOJRn, -S(0)2N(Rii)2, -NRnS(0)2Rn o -N02, y siendo cada Rn independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; alquenilo es restos de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono; alquenilo inferior es restos de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos un doble enlace carbono- carbono; a!quenilo halogenado es un resto alquenilo insaturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n+1) sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) de F, CI, Br o I, siendo n el número máximo de átomos de carbono en el resto; alquenilo inferior halogenado es un resto alquenilo insaturado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n+1) sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) de F, CI, Br o I, siendo n el número máximo de átomos de carbono en el resto; alquenilo sustituido es alquenilo que tiene 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de F o CI, que tiene además 1 sustituyente seleccionado de R7, R9, -ORi0, -SR10. -NR10R10, -C(O)R-|0, -C(0)NRioRio, -CN, -NR10C(O)R10, -S(0)2NR10Rio, -NR10S(0)2Rio, -N02, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R15 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, CI, Br o I; alquenilo inferior sustituido es alquenilo inferior que tiene 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de F o CI, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de -OR10, -SRi0> -N(Ri0)2, -C(O)Ri0, -C(O)N(R10)2, -CN, -NR10C(O)R10, -S(O)2N(R10)2, -NR10S(O)2R10, -N02, fenilo, R7 o R9; siendo cada R10 independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo, estando opcionalmente sustituido cualquier alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo con hasta dos halógenos independientemente seleccionados de F o Cl, estando además opcionalmente sustituido cualquier alquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo con 1 sustituyente seleccionado de -ORn, -SRn, -N(Rn)2, -C(0)Rn, -C(0)N(Rn)2, -CN, -CF3, -NRnC(0)Rn, - S(0)2N(Rii)2, -NRnS(0)2Rn o -N02, y siendo cada Rn independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; alquinilo es restos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono; . alquinilo inferior es restos de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono; alquinilo halogenado es un resto alquinilo insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tienen 1 a (2n-3) sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) de F, Cl, Br o I, siendo n el número máximo de átomos de carbono en el resto; alquinilo inferior halogenado es un resto alquinilo insaturado que tiene de 3 a 4 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n-3) sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) de F, Cl, Br o I, siendo n el número máximo de átomos de carbono en el resto; alquinilo sustituido es un resto alquinilo insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de R7, R9, -OR10, -SRi0, -NR10Rio, -C(O)R10, -C(O)NR10Ri0, -NRi0C(O)Ri0, -S(0)2NRi0Rio, -NRioS(0)2Rio, -CN, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R-|5, y que tiene además 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o l; alquinilo inferior sustituido es alquinilo inferior que tiene 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de -OR-io, -SR10, -N(R10)2, -C(O)Ri0, -C(0)N(Rio)2, -CN, -NR10C(O)R10, -S(O)2N(R10)2, -NR10S(O)2Ri0, -N02, fenilo, R7 0 R9, siendo cada R10 independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo, estando opcionalmente sustituido cualquier alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo con hasta dos halógenos independientemente seleccionados de F o Cl, estando además opcionalmente sustituido cualquier alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo con 1 sustituyente seleccionado de -ORii, -SR11, -N(Rii)2, -C(0)Rii, -C(0)N(Rn)2, -CN, -CF3, - RnCíOJRn, -S(0)2N(Rn)2, -NRnS(0)2Rn o -N02, y siendo cada Rn independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; cicloalquilo es un resto alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo halogenado es un resto cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionado de F o Cl; cicloalquilo sustituido es un resto cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -CN, -C(O)NR10R10, -NRi0C(O)R10, -S(0)2NRi0Rio, -NR-ioS(0)2Rio> -N02, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R15 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; heterocicloalquilo es un resto cíclico que tiene de 4 a 7 átomos, siendo 1-2 átomos en el anillo -S-, -N(R16)- o -0-. heterocicloalquilo halogenado es un resto cíclico que tiene de 4 a 7 átomos, siendo 1-2 átomos en el anillo -S-, -N(R16)- o -O-, y teniendo 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F o Cl; heterocicloalquilo sustituido es un resto cíclico que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, siendo 1-2 átomos en el anillo -S-, -N(R16)- o -O-, y teniendo 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F o Cl, y teniendo además 1 sustituyente seleccionado de R7, Rg, -ORi0, -SR-io, -NR10Rio, -C(O)R10, -C(O)NR10R10, -CN, -NR10C(O)RlQ, -N02, -S(0)2NR10Rio, -NRi0S(0)2Rio, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de Ri5 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; heterocicloalquil-lactama es un resto cíclico que tiene de 4 a 7 átomos, siendo un átomo sólo nitrógeno, siendo el enlace a la heterocicloalquil-lactama mediante dicho átomo sólo nitrógeno, teniendo un =0 en un carbón adyacente a dicho nitrógeno, y que tiene hasta 1 átomo de anillo adicional que es oxígeno, azufre o nitrógeno y que tiene además 0-2 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I o R-|5 cuando la valencia lo permita; arilo es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido; fenilo sustituido es un fenilo que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, o que tiene 1 sustituyente seleccionado de R12 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; naftilo sustituido es un resto naftaleno que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, o que tiene 1 sustituyente seleccionado de Ri2 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, pudiendo estar la sustitución independientemente en sólo un anillo o ambos anillos de dicho resto naftaleno; R7 es restos monocíclicos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen en el anillo 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo constituido por -O-, =N-, -N(Ri4)- y -S-, que tienen 0-1 sustituyentes seleccionados de R15, y que tienen además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, uniéndose el resto R7 a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición que permita la valencia; cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15; Rg es restos heteroaromáticos monocíclicos de 6 miembros que contienen en el anillo 1-3 heteroátomos seleccionados de =N- y que tienen 0-1 sustituyentes seleccionados de R15 y 0-3 sustituyente(s) independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, uniéndose el resto R9 a los otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición que permita la valencia; cada R-10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustltuyente seleccionado de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo sustituido; cada R11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; R12 es -OR-H , -SR11, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, - RuRn, -C(0)Rn, -NO2, -C(0)NRiiRn, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRu o - NRnS(0)2Rn; R13 es -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(0)Rii, -SORn, -S02Rn, -C(0)NRnRn, -CN, -CF3, -NRnCtO)^, -S(0)2N iiRii, -NRnS(0)2Rn o -N02; Ri es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo limitadamente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo sustituido; R15 es alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, -OR-n, -CN, -NOz, -NR10Ri0; R16 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R-|5; o una composición farmacéutica, sal, mezcla racémica o enantiómero puro farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad o afección, siendo las enfermedades, trastornos y/o afecciones uno cualquiera o más o una combinación de los siguientes: síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (deterioro cognitivo leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno por déficit de la atención, trastorno por déficit de la atención con hiperactividad, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del estrés postraumático, trastornos del ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de la personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a los cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimento incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al abandono del tabaco y al abandono de fármacos dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada al glaucoma o síntomas asociados al dolor. En otro aspecto, la invención incluye tratar a un mamífero que padece esquizofrenia o psicosis mediante la administración de compuestos de fórmula I junto con fármacos antipsicóticos (también denominados agentes antipsicóticos). Los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse a una composición farmacéutica individual. Como alternativa, pueden administrarse simultáneamente dos composiciones separadas, concretamente una que contiene compuestos de la presente invención y otra que contiene fármacos antipsicóticos. En otro aspecto, la invención incluye procedimientos de tratamiento de un mamífero que padece esquizofrenia o psicosis mediante la administración de compuestos de fórmula I junto con fármacos antipsicóticos. Los compuestos de fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse a una composición farmacéutica individual. Como alternativa, pueden administrarse simultáneamente dos composiciones separadas, concretamente una que contiene los compuestos de fórmula I y otra que contiene fármacos antipsicóticos. La molécula núcleo es la azabiciclocarboxamida-W: U azablclclo "molécula núcleo" Por lo tanto, un enlace unido indirectamente a la molécula núcleo sería el enlace unido entre el sustituyente y W de la molécula núcleo, por ejemplo entre el oxígeno de -0-R7 y W; Pueden utilizarse abreviaturas que son bien conocidas por el experto en la técnica (por ejemplo "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas, "min" para minuto o minutos y "ta" o "TA" para temperatura ambiente). Todas las temperaturas están en grados centígrados. Temperatura ambiente está en el intervalo de 15-25°C. AChR designa receptor de acetilcolina. Demencia presenil es también conocida como deterioro cognitivo leve. 5HT3R designa el receptor de serotonina de tipo 3. a-btx designa la a-bungarotoxina. FLIPR designa un dispositivo comercializado por Molecular Devices, Inc. designado para medir con precisión la fluorescencia celular en un ensayo de célula entera de alto rendimiento. (Schroeder et al., J^. Biomolecular Screenina. 1(2), pág. 75-80, 1996). TLC designa cromatografía en capa fina. HPLC designa cromatografía líquida a alta presión. MeOH designa metanol. EtOH designa etanol. IPA designa alcohol isopropílico. THF designa tetrahidrofurano. DMSO designa dimetilsulfóxido.

DMF desgina /VJV-dimetilformamida. AcOEt designa acetato de etilo. TMS designa tetrametilsilano. TEA designa trietilamina. DIEA designa /V,/V-diisopropiletiIamina. MLA designa metil-licaconitina Éter designa dietiléter. HATU designa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, ?', N -tetrametiluronio. DBU designa 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ona. CDI designa carbonildiimidazol. NMO designa /V-óxido de /V-metilmorfolina. TPAP desgina perrutenato de tetrapropilamonio. Halógeno es F, Cl, Br o I. Alquilo halogenado se utiliza intercambiablemente con haloalquil.o. Alquilo inferior halogenado se utiliza intercambiablemente con haloalquilo inferior. El contenido de átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburo está indicado por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, concretamente el prefijo Cg indica un resto del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono inclusive. Por tanto, por ejemplo, alquilo C-i-6 designa alquilo de uno a seis átomos de carbono. Lo ejemplos no inclusivos de compuestos heteroarilo que entran dentro de la definición de R7 y R9 incluyen, pero sin limitación, tienilo, piridilo, tiazolilo, piraziniio, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo y furanilo. Los ejemplos no inclusivos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfoüno, pirrolidino, piperidino, piperazina, azetidino, azetidinono, oxindolo, dihidroimidazolo y pirrolidinono. Mamífero designa seres humanos y otros mamíferos. Salmuera designa una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Eq. desgina equivalentes molares. IR designa espectroscopia infrarroja. Lv designa grupos salientes en una molécula, incluyendo Cl, OH o anhídrido mixto. RMN designa espectroscopia de resonancia magnética nuclear (de protón), los desplazamientos químicos se reseñan en ppm (d) campo abajo del TMS. EM designa espectrometría de masas expresada en unidades m/e o masa/carga. EMAR designa espectrometría de masas de alta resolución expresada en unidades m/e o masa/carga. [M+H]+ designa un ión compuesto del original más un protón. [M-H]" designa un ión compuesto por el original menos un protón. [M+Na]+ designa un ión compuesto por el original más un ión sodio. [M+K]+ designa un ión compuesto por el original más un ión potasio. IE designa impacto electrónico. IEP desgina ionización por electropulverización. IQ designa ionización química. BAR designa bombardeo de átomos rápidos. Los grupos protectores de amino incluyen, pero sin limitación, carbobenciloxi (CBz), ferc-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Los ejemplos de otros grupos protectores de amino adecuados son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, escrito por Theodora Green y Peter Wuts.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" designa sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas, y sales preparadas a partir de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, férrica, ferrosa, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas tales como arginina, betaína, cafeína, colina, A/,/V-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y similares. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, áido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso y similares. Las sales derivadas de ácidos no tóxicos orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos alquil C1-6-carboxilicos, ácidos dicarboxílicos y ácidos tricarboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido adípico y ácido cítrico, y ácidos aril- y alquilsulfónicos tales como ácidos toluenosulfónicos y similares. Por la expresión "cantidad eficaz" de un compuesto como se proporciona en la presente memoria se quiere indicar una cantidad no tóxica pero suficiente de compuesto(s) para proporcionar el efecto deseado. Como se indica a continuación, la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad que se está tratando, el(los) compuesto(s) particular(es), el modo de administración y similares. Por tanto, no es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, puede determinarse una cantidad eficaz apropiada por un experto en la técnica utilizando sólo experimentación de rutina. La cantidad de compuesto(s) terapéuticamente eficaz que se administra y el régimen de dosificación para tratar una afección patológica con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una serie de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el(los) compuesto(s) particular(es) empleado(s), y por tanto puede variar ampliamente. Las composiciones contienen vehículos y excipientes bien conocidos además de una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día para un adulto, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día para un adulto. Una dosis diaria total de aproximadamente 1 a 1000 mg de ingrediente activo puede ser apropiada para un adulto. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día. Además del(de los) compuesto(s) de fórmula l, la composición para uso terapéutico puede comprender también uno o más materiales vehículo o excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término material "vehículo" o "excipiente" significa en la presente memoria cualquier sustancia, que no sea un agente terapéutico por sí misma, utilizada como excipiente y/o diluyente y/o coadyuvante o vehículo para el suministro de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo o transporte o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosificación de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o comprimido adecuado para administración oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y sin limitación, diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, deslizantes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, aromas, tintes, fragancias y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición. Los excipientes aceptables incluyen lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ásteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, poli(vinilpirrolidona) y/o po!i(alcohol vinílico), y después se comprimen o encapsulan para administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa u otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Si se desea, pueden incluirse otros ingredientes activos en la composición. Además de la dosificación oral observada anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía parenteral, por ejemplo intravascular, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular. Para administración parenteral, pueden utilizarse solución salina, solución de dextrosa o agua como vehículo adecuado. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección acuosas o no acuosas isotónicas estériles.

Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes citados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, EtOH, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diversos tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El receptor de serotonina de tipo 3 (5HT3R) es un miembro de una superfamilia de canales iónicos activados por ligando que incluye nAChR muscular y neuronal, el receptor de glicina y el receptor de ácido ?-aminobutírico de tipo A. Como los otros miembros de esta superfamilia de receptores, el 5HT3R exhibe un alto grado de homología de secuencia con nAChR a7 pero funcionalmente los dos canales iónicos activados por ligando son muy diferentes. Por ejemplo, el nAChR a7 se inactiva rápidamente, es altamente permeable al calcio y se activa por acetilcolina y nicotina. Por otro lado, 5HT3R se inactiva lentamente, es relativamente impermeable al calcio y se activa por la serotonina. Estos experimentos sugieren que las proteínas nAChR a7 y 5HT3R tienen cierto grado de homología, pero funcionan muy diferentemente. Incluso la farmacología de los canales es muy diferente. Por ejemplo, el ondansetrón, un antagonista altamente selectivo de 5HT3R, tiene poca actividad sobre el nAChR a7. Lo contrario es también cierto. Por ejemplo, GTS-21 , un agonista altamente selectivo de nAChR a7, tiene poca actividad sobre el 5HT3R. El nAChR a7 es un canal de Ca++ activado por ligando formado por un homopentámero de subunidades a7. Los estudios previos han establecido que la a-bungarotoxina (a-btx) se une selectivamente a este subtipo homopentamérico de nAChR al, y que el nAChR a7 tiene un sitio de alta afinidad tanto por a-btx como por metil-licaconitina (MLA). El nAChR a7 se expresa a altos niveles en el hipocampo, área tegumental ventral y proyecciones colinérgicas ascendentes del núcleo basilar a áreas talamocorticales. Los agonistas de nAChR a7 aumentan la liberación de neurotransmisores y aumentan la cognición, estimulación, atención, aprendizaje y memoria. Los datos de estudios farmacológicos humanos y animales establecen que las rutas neuronales colinérgicas nicotínicas controlan muchos aspectos importantes de la función cognitiva, incluyendo atención, aprendizaje y memoria (Levin, E.D., Pyschopharmacology 108: 4 7-431, 1992; Levin, E.D. y Simón B.B., Psvchopharmacologv. 138: 217-230, 1998). Por ejemplo, es bien concido que la nicotina aumenta la cognición y la atención en seres humanos. El ABT-418, un compuesto que activa los nAChR a4ß2 y a7, mejora la cognición y atención en ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer y trastornos de déficit de atención (Potter, A., eí al., Psvchopharmacologv (Berl.). 142(4): 334-342, marzo de 1999; Wilens, T.E. et al., Am. J. Psvchiatrv. 156 (12): 1931-1937, diciembre de 1999). Es también evidente que la nicotina y los agonistas selectivos pero débiles de nAChR a7 aumentan la cognición y atención en roedores y primates no humanos. La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial compleja causada por factores de riesgo genéticos y no genéticos que producen un conjunto de síntomas positivos y negativos. Los síntomas positivos incluyen ilusiones y alucinaciones y los síntomas negativos incluyen déficit de afecto, atención, cognición y procesado de información. No ha surgido ningún elemento biológico individual como factor patogénico dominante en esta enfermedad. Es más, es probable que la esquizofrenia sea un síndrome producido por la combinación de muchos factores de riesgo de baja penetración. Los estudios farmacológicos establecieron que los antagonistas de receptor de dopamina son eficaces para tratar los rasgos abiertamene psicóticos (síntomas positivos) de la esquizofrenia tales como alucinaciones e ilusiones. La clozapina, un fármaco antipsicótico "atípico", es nuevo porque es eficaz para tratar tanto los síntomas positivos como algunos de los negativos de esta enfermedad. La utilidad de la clozapina como fármaco está limitada en gran medida porque el uso continuado conduce a un riesgo aumentado de agranulocitosis y convulsiones. Ningún otro fármaco antipsicótico es eficaz para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia. Esto es significativo porque la restauración del funcionamiento cognitivo es la mejor predicción de un resultado clínico y funcional exitoso de pacientes esquizofrénicos (Green, M.F., Am. J. Psvchiatrv. 153: 321-330, 1996). Por extensión, resulta evidente que son necesarios mejores fármacos para tratar los trastornos cognitivos de la esquizofrenia para restaurar un mejor estado de salud mental en pacientes con este trastorno. Un aspecto del déficit cognitivo de la esquizofrenia puede medirse utilizando el ensayo de umbral sensorial del potencial relacionado con eventos auditivos (P50). En este ensayo, se utilizan registros electroencefalográficos (EEG) de actividad neuronal del hipocampo para medir la respuesta del sujeto a una serie de "clics" auditivos (Adler, L.E., et a/., Biol. Psvchiatrv. 46: 8-18, 1999). Los individuos normales responden al primer clic en mayor grado que al segundo clic. En general, los pacientes esquizofrénicos y esquizotípicos responden a ambos clic casi igual (Cullum, C.M. et ai, Schizofr. Res.. 10: 131-141, 1993). Estos datos reflejan la incapacidad del esquizofrénico de "filtrar" o ignorar información sin importancia. El déficit de umbral sensorial parece ser uno de los rasgos patológicos clave de esta enfermedad (Cadenhead, K.S. et ai, Am. J. Psvchiatrv, 157: 55-59, 2000). Múltiples estudios muestran que la nicotina normaliza el déficit sensorial de la esquizofrenia (Adler, L.E. et al., Am. J. Psvchiatrv. 150: 156-1861, 1993). Los estudios farmacológicos indican que el efecto de la nicotina sobre el umbral sensorial es mediante el nAChR a7 (Adler, LE. et al., Schizofr. Bull.. 24: 189-202, 1998). Es más, los datos bioquímicos indican que los esquizofrénicos tienen un 50% menos de receptores nAChR a7 en el hipocampo, proporcionando así una explicación de la pérdida parcial de funcionalidad de nAChR a7 (Freedman, R. et al., Bíol. Psychiatry, 38: 22-33, 1995). De forma interesante, los datos genéticos indican que un polimorfismo en la regón promotora del gen nAChR a7 está fuertemente asociado al déficit de umbral sensorial en esquizofrenia (Freedman, R. er a/., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA. 94(2): 587-92, 1997; Myles-Worsley, M. et al., Am. J. Med. Genet. 88(5): 544-550, 1999). Hasta la fecha, no se ha identificado ninguna mutación en la región codificante de nAChR a7. Por tanto, los esquizofrénicos expresan el mismos nAChR a7 que los no esquizofrénicos. Los agonistas selectivos de nAChR a7 pueden encontrarse utilizando un ensayo funcional de FLIPR (véase el documento WO 00/73431 A2). El FLIPR se diseña para leer la señal fluorescente de cada pocilio de una placa de 96 ó 384 pocilios tan rápido como dos veces por segundo durante 30 minutos. Este ensayo puede utilizarse para medir con exactitud la farmacología funcional de nAChR a7 y 5HT3R. Para realizar dicho ensayo, se utilizan líneas celulares que expresan formas funcionales de nAChR a7, utilizando el canal a7/5-HT3 como diana de fármaco, y líneas celulares que expresan 5-HT3R funcional. En ambos casos, el canal iónico activado por ligando se expresó en células SH-EP1. Ambos canales iónicos pueden producir una señal robusta en el ensayo FLIPR. Los compuestos de la presente invención son agonistas de nAChR a7 y pueden utilizarse para tratar una amplia variedad de enfermedades. Por ejemplo, pueden utilizarse para tratar esquizofrenia o psicosis. La esquizofrenia es una enfermedad que tiene múltiples aspectos. Los fármacos disponibles actualmente se dirigen generalmente a controlar los aspectos positivos de la esquizofrenia, tales como las ilusiones. Un fármaco, la clozapina, se dirige a un espectro más amplio de síntomas asociados a la esquizofrenia. Este fármaco tiene muchos efectos secundarios y por tanto no es adecuado para muchos pacientes. Por tanto, existe la necesidad de un fármaco para tratar los déficit cognitivo y de atención asociados a la esquizofrenia. De forma similar, existe la necesidad de un fármaco para tratar los déficit cognitivo y de atención asociados a trastornos esquizoafectivos o síntomas similares encontrados en los parientes de pacientes esquizofrénicos. La psicosis es un trastorno mental caracterizado por un gran deterioro de la percepción de la realidad por el paciente. El paciente puede padecer ilusiones y alucinaciones, y puede tener habla incoherente. Su comportamiento puede ser agitado y a menudo es incomprensible para los que le rodean. En el pasado, el término psicosis se ha aplicado a muchas afecciones que no satisfacen la definición más estricta dada anteriormente. Por ejemplo, los trastornos del ánimo se denominaron psicosis. Existe una variedad de fármacos antipsicóticos. Los fármacos antipsicóticos convencionales incluyen clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, tiondazina, tiotixeno y trifluoroperazina. Todos estos fármacos tienen afinidad por el receptor 2 de dopamina. Estos fármacos antipsicóticos convencionales tienen diversos efectos secundarios, incluyendo sedación, aumento de peso, temblores, niveles elevados de prolactina, acatisia (agitación motora), distonía y rigidez muscular. Estos fármacos pueden causar también discinesia tardía. Desgraciadamente, sólo aproximadamente un 70% de los pacientes con esquizofrenia responden a fármacos antipsicóticos convencionales. Para estos pacientes, están disponibles fármacos antipsicóticos atípicos. Los fármacos antipsicóticos atípicos pueden aliviar generalmente los síntomas positivos de la psicosis mejorando también los síntomas negativos de la psicosis en un mayor grado que los antipsicóticos convencionales. Estos fármacos pueden mejorar los déficit neurocognitivos. Los efectos secundarios extrapiramidales (motores) no es tan probable que aparezcan con los fármacos antipsicóticos atípicos, y por tanto estos fármacos antipsicóticos atípicos tienen un menor riesgo de producir discinesia tardía. Finalmente, estos fármacos antipsicóticos atípicos causan poca o ninguna elevación de la prolactina. Desgraciadamente, estos fármacos no están exentos de efectos secundarios. Aunque estos fármacos producen cada uno diferentes efectos secundarios, como grupo los efectos secundarios incluyen: agranulocitosis, riesgo aumentado de convulsiones, aumento de peso, somnolencia, vértigos, taquicardia, volumen eyaculatorio reducido y prolongación leve del intervalo QTc. En una terapia de combinación para tratar múltiples síntomas de enfermedades incluyendo esquizofrenia, los compuestos de fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse a una composición farmacéutica individual, por ejemplo una composición farmacéutica de terapia de combinación. Como alternativa, pueden administrarse simultáneamente dos composiciones separadas, concretamente una que contiene compuestos de fórmula I y otra que contiene fármacos antipsicóticos. Los ejemplos de fármacos antipsicóticos, además de los enumerados anteriormente, incluyen, pero sin limitación, torazina, melaril, trilafón, navano, estelazina, permitil, prolixin, risperdal, zyprexa, seroquel, ZELDOX, acetofenazina, carfenazina, clorprotixeno, droperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, ondansetrón, pimozida, proclorperazina y promazina.

Una composición farmacéutica de terapia de combinación puede incluir cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula I, observadas anteriormente, y una cantidad terapéuticamente eficaz de fármacos antipsicóticos. Estas composiciones pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos habituales, y comprimirse eñ comprimidos, o formularse elixires y soluciones para administración oral conveniente o administrarse mediante vía intramuscular o intravenosa. Los compuestos pueden administrarse por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral, y pueden formularse como formas de dosificación de alivio sostenido y similares. Cuando se administran separadamente, las cantidades terapéuticamente eficaces de las composiciones que contienen compuestos de fórmula I y fármacos antipsicóticos se administran con un programa diferente. Una puede administrarse antes de la otra siempre que el intervalo entre las dos administraciones entre dentro del intervalo terapéuticamente eficaz. Un intervalo terapéuticamente eficaz es un periodo de tiempo que empieza cuando (a) los compuestos de fórmula I, o (b) los fármacos antipsicóticos se administran a un ser humano y termina en el límite del efecto beneficioso en el tratamiento de esquizofrenia o psicosis de la combinación de (a) y (b). Los procedimientos de administración de los compuestos de fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden variar. Por tanto, puede administrarse cualquier agente o ambos por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral. Como se ha discutido, los compuestos de la presente invención son agonistas de nAChR a7. Por lo tanto, como otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar una variedad de enfermedades incluyendo síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (también conocida como deterioro cognitivo leve) y demencia senil. La enfermedad de Alzheimer tiene muchos aspectos, incluyendo déficit cognitivo y de atención. Actualmente, estos déficit se tratan con inhibidores de colesterinasa. Estos inhibidores retardan la degradación de la acetilcolina, y proporcionan así un aumento general no específico de la actividad del sistema nervioso colinérgico. Puesto que los fármacos son no específicos, tienen una amplia variedad de efectos secundarios. Por tanto, existe la necesidad de un fármaco que estimule una parte de las rutas colinérgicas y proporcione así una mejora de los déficit cognitivo y de atención asociados a la enfermedad de Alzheimer sin los efectos secundarios creados por la estimulación no específica de las rutas colinérgicas. La neurodegeneración es un problema habitualmente asociado a enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Aunque los fármacos actuales tratan algunos de los síntomas de esta enfermedad, no controlan la patología subyacente de la enfermedad. En consecuencia, sería deseable proporcionar un fármaco que pueda retardar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. La demencia presenil (deterioro cognitivo leve) se refiere a un deterioro de la memoria en vez de a problemas de déficit de atención y funcionamiento cognitivo por lo demás no deteriorados. El deterioro cognitivo leve se distingue de la demencia senil en que el deterioro cognitivo leve implica un problema más persistente y penoso de pérdida de memoria para la edad del paciente. No existe actualmente una medicación identificada específicamente para el tratamiento del deterioro cognitivo leve debido en parte a la novedad de identificación de la enfermedad. Por lo tanto, existe la necesidad de un fármaco para tratar los problemas de memoria asociados al deterioro cognitivo leve.

La demencia senil no es un estado patológico simple. Sin embargo, las afecciones clasificadas con este nombre incluyen frecuentemente déficit cognitivo y de atención. Generalmente, estos déficit no se tratan. En consecuencia, existe la necesidad de un fármaco que proporcione una mejora de los déficit cognitivo y de atención asociados a la demencia senil.

Como se ha discutido, los compuestos de la presente invención son agonistas de nAChR a7. Por lo tanto, aún otras enfermedades a tratar con compuestos de la presente invención incluyen tratar los déficit cognitivo y de atención así como la neurodegeneración asociada a una cualquiera o más o una combinación de las siguientes: trastorno por déficit de la atención, trastorno por déficit de la atención con hiperactividad, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del estrés postraumático, trastornos del ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de la personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a los cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimento incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de. abstinencia asociados al abandono del tabaco y al abandono de fármacos dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada al glaucoma o síntomas asociados al dolor. El trastorno por déficit de la atención se trata generalmente con metilfenidato, una molécula de tipo anfetamina que tiene cierto potencial para abuso. En consecuencia, sería deseable proporcionar un fármaco que trate el trastorno por déficit de la atención con menos efectos secundarios que el fármaco utilizado actualmente.

El trastorno por déficit de la atención con hiperactividad, también conocido como TDAH, es un trastorno de comportamiento neurológico que afecta al 3-5% de todos los niños estadounidenses. El TDAH se refiere a acciones solo cognitivas y tanto cognitivas como conductuales que interfieren con la capacidad de una persona de continuar una tarea y ejercer una inhibición apropiada para la edad. Existen diversos tipos de TDAH: un subtipo predominantemente no atento, un subtipo predominantemente hiperactivo y un subtipo combinado. El tratamiento puede incluir medicaciones tales como metilfenidato, dextroanfetamina o pemolina, que actúan reduciendo la impulsividad e hiperactividad y aumentando la atención. No existe actualmente "cura" para el TDAH. Los niños con el trastorno raramente lo superan; por lo tanto existe la necesidad de medicamentos apropiados. La depresión es un trastorno del ánimo de duración variable de normalmente varios meses a más de dos años, y de grados variables de sentimientos que implican tristeza, desesperación y desánimo. Los antidepresivos heterocíclicos (ADH) son actualmente la clase mayor de antidepresivos, pero los inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO) se utilizan en tipos particulares de depresión. Los efectos secundarios comunes de los ADH son sedación y aumento de peso. En pacientes ancianos con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios de los ADH pueden incluir convulsiones y síntomas conductuales. Los efectos secundarios principales de utilizar IMAO ocurren por interacciones entre dieta y fármaco. Por lo tanto, serían deseables agentes con menores efectos secundarios. Los trastornos de ansiedad (trastornos con ansiedad predominante o evitación fóbica) representan un área de necesidades médicas insatisfechas en el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica. Véase "Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales IV", (1994), pág. 393-394, para las diversas formas patológicas de la ansiedad. El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) ocurre cuando una persona se preocupa por cosas tales como la familia, la salud o el trabajo cuando no hay razón para preocuparse y es incapaz de no preocuparse. Aproximadamente un 3 a 4% de la población de los EE.UU. padece TAG durante el transcurso de un año. El TAG afecta más a menudo a gente en la niñez o adolescencia, pero puede empezar también en la madurez. Afecta más a mujeres que a hombres. Actualmente, el tratamiento implica terapia cognitivo-conductual, técnicas de relajación y biorealimentación para controlar la tensión muscular y medicaciones tales como benzodiazepinas, imipramina y buspirona. Estos fármacos son eficaces, pero todos tienen los inconvenientes de efectos secundarios. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para dirigirse a los síntomas con menos efectos secundarios. La ansiedad incluye también el trastorno del estrés postraumático (TEPT), que es una forma de ansiedad desencadenada por recuerdos de un evento traumático que afectó directamente al paciente o que el paciente puede haber presenciado. El trastorno afecta habitualmente a supervivientes de eventos traumáticos incluyendo ataque sexual, ataque físico, guerra, tortura, desastres naturales, accidente de automóvil, accidente de avión, situación de rehenes o campo de exterminio. La enfermedad puede afectar también a los trabajadores de rescate de un accidente de avión o un tiroteo masivo, a alguien que haya presenciado un accidente trágico o a alguien que haya perdido inesperadamente a un ser querido. El tratamiento para TEPT incluye terapia cognitivo-conductual, psicoterapia de grupo y medicaciones tales como clonazepam, lorazepam e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram y fluvoxamina. Estas medicaciones ayudan a controlar la ansiedad así como la depresión. Se han utilizado diversas formas de terapia de exposición (tales como desensibilización sistémica e inundación de imágenes) con pacientes de TEPT. El tratamiento de exposición para el TEPT implica una revisitación repetida del trauma, en condiciones controladas, con el objetivo de facilitar el procesamiento del trauma. Por lo tanto, existe la necesidad de mejores agentes farmacéuticos para tratar el trastorno del estrés postraumático. Los trastornos del ánimo y afectivos entran dentro de un gran grupo de enfermedades, incluyendo depresión monopolar y trastorno del ánimo bipolar. Estas enfermedades se tratan con tres clases principales de compuestos. El primer grupo es el de antidepresivos heterocíclicos (ADH). Este grupo incluye los bien conocidos antidepresivos tricíclicos. El segundo grupo de compuestos utilizados para tratar trastornos del ánimo es el de inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO) que se utiliza en tipos particulares de enfermedades. El tercer fármaco es el litio. Los efectos secundarios habituales de los ADH son sedación y aumento de peso. En pacientes ancianos con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios de los ADH pueden incluir también convulsiones y síntomas conductuales. Los efectos secundarios principales de utilizar IMAO ocurren por interacciones de dieta y fármaco. Los efectos secundarios benignos del uso del litio incluyen, pero sin limitación, aumento de peso, náuseas, diarrea, poliuria, polidipsia y temblor. Los efectos secundarios tóxicos del litio pueden incluir dolor de cabeza persistente, confusión mental y pueden llegar a convulsiones y arritmias cardiacas. Por lo tanto, serían útiles agentes con menos efectos secundarios o interacciones con alimentos u otras medicaciones. - El trastorno de la personalidad límite, aunque no tan bien conocido como el trastorno bipolar, es más habitual. La gente que padece el trastorno de la personalidad límite sufre un trastorno de regulación emocional. Se utilizan agentes farmacéuticos para tratar síntomas específicos tales como depresión o distorsiones del pensamiento. El síndrome de la imunodeficiencia adquirida (SIDA) es el resultado de una infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este virus ataca a células seleccionadas y altera la función apropiada del sistema inmune, nervioso y otros. La infección por VIH puede causar otros problemas tales como, pero sin limitación, dificultades para pensar, conocido por otro lado como complejo de demencia por SIDA. Por lo tanto, existe la necesidad de fármacos para aliviar la confusión y el declive mental de personas con SIDA. La esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, pertenece a una clase de trastornos conocidos como trastornos neuronales motores en los que células nerviosas específicas del cerebro y la médula espinal degeneran gradualmente, afectando negativamente al control del movimiento voluntario. Actualmente, no existe cura para la esclerosis lateral amiotrófica, aunque los pacientes pueden recibir tratamiento de algunos de sus síntomas y aunque se ha mostrado que el riluzol prolonga la supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar esta enfermedad. La lesión cerebral traumática ocurre cuando el cerebro se daña por un ataque físico repentino a la cabeza. Los síntomas de la lesión cerebral traumática incluyen confusión y otros problemas cognitivos. Por lo tanto, existe la necesidad de dirigirse a los síntomas de confusión y otros problemas cognitivos. Los tumores cerebrales son crecimientos anormales de tejido encontrados dentro del cráneo. Los síntomas de tumores cerebrales incluyen problemas conductuales y cognitivos. La cirugía, radiación y quimioterapia se utilizan para tratar el tumor, pero son necesarios otros agentes para dirigirse a los síntomas asociados. Por lo tanto, existe la necesidad de dirigirse a los síntomas de problemas conductuales y cognitivos. Las personas con síndrome de Down tienen en todas o al menos en algunas de sus células una porción extra crítica del cromosoma número 21. Los adultos que tienen el síndrome de Down son conocidos por tener riesgo de demencia de tipo Alzheimer. Actualmente no existe un tratamiento probado para el síndrome de Down. Por lo tanto, se necesita dirigirse a la demencia asociada al síndrome de Down. La degeneración programada genéticamente de neuronas en ciertas áreas del cerebro causa la enfermedad de Huntington. Los síntomas tempranos de la enfermedad de Huntington incluyen cambios de ánimo o problemas para aprender cosas nuevas o para recordar un hecho. La mayoría de los fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Huntington tienen efectos secundarios tales como fatiga, desasosiego o hiperexcitabilidad. Actualmente no existe ningún tratamiento para detener o invertir la progresión de la enfermedad de Huntington. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para dirigirse a los síntomas con menos efecto secundarios. La demencia con cuerpos de Lewy es un trastorno neurodegenerativo que implica estructuras anormales conocidas como cuerpos de Lewy, encontradas en ciertas áreas del cerebro. Los síntomas de la demencia con cuerpos de Lewy incluyen, pero sin limitación deterioro cognitivo fluctuante con delirio episódico. Actualmente, el tratamiento se ocupa de dirigirse a los síntomas parkinsonianos y psiquiátricos. Sin embargo, la medicina para controlar los temblores o la pérdida de movimiento muscular puede acentuar realmente la enfermedad subyacente de demencia con cuerpos de Lewy. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar la demencia con cuerpos de Lewy. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico caracterizado por temblores, hipocinesia y rigidez muscular. Actualmente, no hay tratamiento par detener la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para dirigirse a la enfermedad de Parkinson. La discinesia tardía se asocia al uso de fármacos antipsicóticos convencionales. Esta enfermedad se caracteriza por movimientos involuntarios a menudo manifestados por fruncimiento de labios y lengua y/o retorcimiento de brazos o piernas. La incidencia de la discinesia tardía es de aproximadamente un 5% por año de exposición a fármaco entre pacientes que toman fármacos antipsicóticos convencionales. En aproximadamente un 2% de las personas con la enfermedad, la discinesia tardía es gravemente desfigurante. Actualmente, no existe ningún tratamiento generalizado para la discinesia tardía. Además, la eliminación de los fármacos causantes del efecto no es siempre una opción debido a los problemas subyacentes. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para dirigirse a los síntomas de discinesia tardía. La enfermedad de Pick es el resultado de un deterioro progresivo lento de las habilidades sociales y cambios de la personalidad, siendo los síntomas resultantes deterioro del intelecto, memoria y lenguaje. Los síntomas habituales incluyen pérdida de memoria, carencia de espontaneidad, dificultad para pensar o concentrarse y alteraciones del habla. Actualmente, no existe un tratamiento específico o cura para la enfermedad de Pick, pero algunos síntomas pueden tratarse con antidepresivos colinérgicos y reforzantes de serotonina. Además, las medicaciones antipsicóticas pueden aliviar los síntomas en pacientes de FTD que han experimentado ilusiones o alucinaciones. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar el deterioro progresivo de las habilidades sociales y cambios de la personalidad y de dirigirse a los síntomas con menos efectos secundarios.

La desregulación de la ingesta de alimentos asociada a trastornos de alimentación, incluyendo bulimia nerviosa y anorexia nerviosa, implica rutas neurofisiológicas. La anorexia nerviosa es difícil de tratar debido a que los pacientes no entran o no permanecen después de entrar en los programas. Actualmente, no existe un tratamiento eficaz para las personas que sufren bulimia nerviosa grave. La terapia cognitiva conductual ha ayudado a pacientes que sufren bulimia nerviosa, sin embargo, la tasa de respuesta es de sólo aproximadamente un 50% y el tratamiento actual no se dirige adecuadamente a la regulación emocional. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes farmacéuticos para dirigirse a los problemas neurofisiológicos subyacentes de las enfermedades de desregulación de la ingesta de alimentos. El tabaquismo ha sido reconocido como un problema sanitario público importante durante mucho tiempo. Sin embargo, a pesar de la conciencia pública del riesgo para la salud, el hábito de fumar permanece de forma extraordinariamente persistente y es difícil de romper. Existen muchos tratamientos disponibles, y sin embargo la gente sigue fumando. La administración transdérmica de nicotina, o basada en goma de mascar, es el tratamiento habitual. Sin embargo, la nicotina tiene un gran número de acciones en el cuerpo, y por lo tanto puede tener muchos efectos secundarios. Resulta evidente que es tanto una necesidad como una demanda de larga duración un procedimiento conveniente y relativamente fácil para ayudar a los fumadores a reducir o eliminar el consumo de tabaco. Un fármaco que pudiera estimular selectivamente sólo ciertos receptores nicotínicos sería útil en programas de abandono del tabaco. Los programas de abandono del tabaco pueden implicar la dosificación oral del fármaco de elección. El fármaco puede estar en forma de comprimidos. Sin embargo, se prefiere administrar la dosis diaria durante las horas de vigilia mediante la administración de una serie de dosis increméntales durante el día. El procedimiento preferido de dicha administración es una pastilla masticable, trocisco o goma de mascar de disolución lenta en el que se dispersa el fármaco. Otro fármaco para tratar la adicción a nicotina es Zyban. Éste no es una sustitución de nicotina, como la goma y el parche. En cambio, éste actúa en otras áreas del cerebro, y su eficacia es ayudar a controlar el deseo de nicotina o los pensamientos sobre el uso del tabaco en gente que intenta dejarlo. El Zyban no es muy eficaz, y se necesitan fármacos eficaces para ayudar a los fumadores en su deseo de dejar de fumar. Estos fármacos pueden administrarse por vía transdérmica mediante el uso de parches dérmicos. En ciertos casos, los fármacos pueden administrarse mediante inyección subcutánea, especialmente si se utilizan formulaciones de liberación sostenida. El uso y dependencia de fármacos es un fenómeno complejo que no puede encapsularse en una definición simple. Diferentes fármacos tienen diferentes efectos, y por lo tanto diferentes tipos de dependencia. La dependencia de fármacos tiene dos causas básicas, que son, la tolerancia y la dependencia física. La tolerancia existe cuando el usuario debe tomar progresivamente dosis mayores para producir el efecto conseguido originalmente con dosis menores. La dependencia física existe cuando el usuario ha desarrollado un estado de adaptación fisiológica al fármaco, y existe un síndrome de abstinencia cuando el fármaco ya no se toma. Puede ocurrir un síndrome de abstinencia cuando el fármaco se interrumpe o cuando un antagonista desplaza al fármaco de su sitio de unión en los receptores celulares, contrarrestando así su efecto. La dependencia de fármacos no requiere siempre dependencia física. Además, la dependencia de fármacos implica a menudo una dependencia psicológica, es decir, un sentimiento de placer o satisfacción cuando se toma el fármaco. Estos sentimientos conducen al usuario a repetir la experiencia del fármaco o a evitar la incomodidad de verse desprovisto del fármaco. De los fármacos que producen una fuerte dependencia física, tales como nicotina, heroína y alcohol, se abusa a menudo, y el patrón de dependencia es difícil de romper. Los fármacos que producen dependencia actúan sobre el SNC y reducen generalmente la ansiedad y la tensión; producen elación, euforia y otros cambios de ánimo agradables; proporcionan al usuario sensaciones de capacidad mental y física aumentadas o alteran la percepción sensorial de alguna manera agradable. Entre los fármacos de los que se abusa habitualmente están alcohol etílico, opiáceos, ansiolíticos, hipnóticos, cannabis (marihuana), cocaína, anfetaminas y alucinógenos. El tratamiento actual para las personas adictas a fármacos implica a menudo una combinación de terapia conductual y medicaciones. Las medicaciones, tales como metadona o LAAM (levo-alfa-acetilmetadol) son eficaces para suprimir los síntomas de abstinencia y ansia de fármaco asociados a la adicción a narcóticos, reduciendo así el uso ilícito del fármaco y mejorando las posibilidades de que el individuo permanezca en tratamiento. El procedimiento primario de abstinencia asistida médicamente para la adicción a narcóticos es cambiar al paciente a un fármaco comparable que produzca síntomas de abstinencia más leves, e ir reduciendo la medicación sustitutiva. La medicación utilizada lo más habitualmente es metadona, tomada por vía oral una vez al día. Los pacientes se inician con la dosis menor que previene los signos más graves de abstinencia y después se reduce gradualmente la dosis. Pueden utilizarse también sustitutivos para la abstinencia de sedantes. Los pacientes pueden cambiarse a sedantes de larga acción, tales como diazepam o fenobarbital, que después se reducen gradualmente, El síndrome de Gilíes de la Tourette es un trastorno neurológico hereditario. El trastorno se caracteriza por sonidos vocales incontrolados denominados tics y movimientos involuntarios. Los síntomas se manifiestan generalmente en un individuo antes de que la persona alcance los 18 años de edad. El trastorno de movimiento puede empezar con simples tics que progresan a tics complejos múltiples, incluyendo respiratorios y vocales. Los tics vocales pueden empezar con sonidos de gruñidos o ladridos y evolucionar a gritos compulsivos. La coprolalia (gritos escatológicos involuntarios) ocurre en el 50% de los pacientes. Los tics graves y la coprolalia pueden ser física y socialmente inhabilitantes. Los tics tienden a ser más complejos que en el mioclono, pero menos fluidos que los movimientos coreicos, de los que se diferencian. El paciente puede suprimirlos voluntariamente durante segundos o minutos. Los tics simples se tratan actualmente con benzodiazepinas. Para tics simples y complejos, puede utilizarse clonidina. El uso a largo plazo de clonidina no causa discinesia tardía; su efecto adverso limitante es la hipotensión. En los casos más graves, pueden necesitarse antipsicóticos, tales como haloperidol, pero los efectos secundarios de disforia, parkinsonismo, acatisia y discinesia tardía pueden limitar el uso de dichos antipsicóticos. Existe la necesidad de procedimientos seguros y eficaces para tratar este síndrome. La degeneración macular relacionada con la edad (D E) es una enfermedad ocular habitual de la mácula, que es un área pequeña en la retina que ayuda a producir la visión central aguda necesaria para actividades "de frente", que incluyen leer y conducir. La DME toma dos formas: húmeda y seca. En la DME seca, existe una lenta degradación de las células sensibles a la luz en la mácula. No existe actualmente cura para la DME seca. En la DME húmeda, crecen nuevos vasos sanguíneos frágiles por detrás de la mácula a medida que empeora la DME, y estos vasos a menudo vierten sangre y fluidos que causan una rápida lesión de la mácula, que conduce rápidamente a la pérdida de la visión central. La cirugía con láser puede tratar algunos casos de DME húmeda. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar la DME. El glaucoma está dentro de un grupo de enfermedades que ocurre por un aumento de la presión intraocular que causa cambios patológicos en el disco óptico y afecta negativamente al campo de visión. Los medicamentos para tratar el glaucoma reducen la cantidad de fluido que entra en el ojo o aumentan el drenaje de fluidos en el ojo para reducir la presión intraocular. Sin embargo, los fármacos actuales tienen inconvenientes tales como no funcionar después de un tiempo o causar efectos secundarios, de modo que el oftalmólogo profesional tiene que prescribir otros fármacos o modificar la prescripción del fármaco que se esté utilizando. Existe la necesidad de procedimientos seguros y eficaces para tratar los problemas que se manifiestan en el glaucoma. Los periodos isquémicos en el glaucoma causan la liberación de aminoácidos excitotóxicos y estimulan la forma inducible de la óxido nítrico sintasa (¡NOS), que conduce a neurodegeneración. Los agonistas nicotínicos a7 pueden estimular la liberación de aminoácidos inhibidores tales como GABA, que amortiguarán la hiperexcitabilidad. Los agonistas nicotínicos de a7 son también directamente neuroprotectores en ios cuerpos celulares neuronales. Por tanto, los agonistas nicotínicos de a7 tienen el potencial de ser neuroprotectores en el glaucoma. Las personas afectadas de dolor a menudo tienen lo que se designa como la "triada terrible", o sufren dolor que da como resultado insomnio y tristeza, todo lo cual es duro para el individuo afectado y la familia de ese individuo. El dolor se manifiesta en diversas formas, incluyendo pero sin limitación, dolores de cabeza de todas las gravedades, dolor de espalda, neurogénico y dolor de otras dolencias tales como artritis y cáncer, por su existencia o por la terapia para erradicarlas. El dolor puede ser crónico (dolor persistente durante meses o años) o agudo (de corta vida, dolor inmediato para informar a la persona de una posible lesión y la necesidad de tratamiento). Las personas que padecen dolor responden diferentemente a las terapias individuales con grados variables de éxito. Existe la necesidad de procedimientos seguros y eficaces para tratar el dolor. Finalmente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en terapia de combinación con fármacos antipsicóticos típicos y atípicos (también denominados agentes antipsicóticos). Todos los compuestos en la presente invención son útiles y pueden utilizarse también en combinación entre sí para preparar composiciones farmacéuticas. Dicha terapia de combinación reduce la dosis eficaz del fármaco antipsicótico y reduce así los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos. Algunos fármacos antipsicóticos típicos que pueden utilizarse en la práctica de la invención incluyen el haldol. Algunos fármacos antipsicóticos atípicos incluyen ziprasidona, olanzapina, resperidona y quetlapina. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se muestra en el esquema I. La etapa clave en la preparación de esta clase de compuestos es el acoplamiento de un resto aminoazabicíclico con el cloruro de ácido (Lv= CI), anhídrido mixto (por ejemplo Lv= difenilfosforilo, bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinilo o aciloxi de fórmula general 0-C(0)-RLv, incluyendo RLv fenilo o ferc-butilo) o ácido carboxílico (Lv= OH) necesario en presencia de un agente activador. Los reactivos activadores adecuados son bien conocidos en la técnica, para ejemplos veáse Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides", pág. 39-91, San Diego, CA, Academic Press (1995) e incluyen, pero sin limitación, agentes tales como carbodiimidas, sales de fosfonio y uronio (tales como HATU) Esquema I LV*|f-W * azab.cic.o-NH, azabíciclo —N V Generalmente, el ácido se activa utilizando HATU o se convierte en la acilazida utilizando DPPA o se convierte en un anhídrido mixto mediante tratamiento con cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico en presencia de TEA con CH2CI2 o CHCI3 como disolvente. En el caso en que R4 sea terc-butiloxicarbonilo (en el que azabiciclo es VII), la desprotección del grupo 7-aza puede realizarse convenientemente en condiciones ácidas en un disolvente adecuado tal como metanol. Preferiblemente, para azabiciclo III, azabiciclo IV y azabiciclo VII, el ácido se convierte en un anhídrido mixto mediante tratamiento con cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico en presencia de TEA con CH2CI2 o CHCI3 como disolvente. La solución de anhídrido resultante se hace reaccionar directamente con el resto azabiciclo apropiado añadido sin disolvente o utilizando DMF o DMF acuosa como disolvente. En algunos casos, el éster (en el que Lv es OMe o OEt) puede hacerse reaccionar directamente con la amina en metanol o etanol a reflujo, proporcionando los compuestos de fórmula I. Se hace reaccionar la amina apropiada con TEA si la amina está en forma de una sal de ácido y se añade a una solución del anhídrido o azida apropiado proporcionando los compuestos finales deseados. En algunos casos, el éster (en el que Lv es OMe o OEt) puede hacerse reaccionar directamente con la amina en metanol o etanol a reflujo, proporcionando los compuestos de fórmula I. Un experto en la técnica reconocerá que los procedimientos descritos para la reacción de la 3-aminoquinuclidina no sustituida (R2 es H) son igualmente aplicables a compuestos sustituidos (R2 es distinto de H). Ciertas [2.2.2]-3-aminas 6-sustituidas (azabiciclo I) son conocidas en la técnica. Se describe la preparación de compuestos en los que R2 está en C-6 de la quinuclidina y es distinto de H en Acta Pol. Pharm., 1981, 179. Ciertas [2.2.2]-3-aminas 2-sustituidas (azabiciclo I) son conocidas en la técnica. Se describe la preparación de compuestos en los que R2 está en C-2 de la quinuclidina y es distinto de H en J. Med. Chem.. 1975, 18, 587.

Como alternativa, existen diversos procedimientos mediante los cuales puede obtenerse el precursor amina para azabiciclo I en el que R2 es distinto de H. Aunque el esquema descrito a continuación es para compuestos en los que R2 está en la posición C-6 de la quinuclidina, un experto en la técnica sería capaz de obtener la quinuclidina con sustitución también en C-2. La [2.2.2]-3-amina sustituida puede prepararse mediante reducción de una oxima o una imina de la correspondiente 3-quinuclidinona sustituida mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica (véase J. Labelled Compds. Radiopharm. 1995, 53: J. Med. Chem. 1998, 988; Svnth. Commun. 1992, 1895; Svnth. Commun. 1996, 2009). Como alternativa, la [2.2.2]-3-amina sustituida puede prepararse a partir de una 3-hidroxiquinuclidina sustituida mediante reacción de Mitsunobu seguida de desprotección como se describe en Svnth. Commun. 1995, 895. Como alternativa, la [2.2.2]-3-amina sustituida puede prepararse mediante conversión de una 3-hidroxiquinuclidina sustituida en el correspondiente mesilato o tosilato, seguido de desplazamiento con azida de sodio y reducción como se describe en J. Med. Chem. 1975, 587.

Las 3-quinuclidinonas 2-sustituidas en las que R2 es alquilo sustituido o cicloalquilo pueden prepararse mediante procedimiento conocidos (véanse Tett. Lett.. 1972, 1015; J. Am. Chem. Soc. 1994, 1278; J. Am. Chem. Soc. 1989, 4548; Tetrahedron. 2000, 1139). Las 3- quinuclidinonas 2-sustituidas en las que R2 es arilo pueden prepararse mediante arilación catalizada por paladio como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1999. 1473 y J. Am. Chem. Soc. 2000, 1360. Las 3-quinuclidinonas 6-sustituidas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos (véanse J. Gen. Chem. Russia 1963, 3791, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1991, 409, J. Orq. Chem. 2000, 3982). Un experto en la técnica reconocerá que los procedimientos descritos para la reacción del 3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano no sustituido (R2= H) son igualmente aplicables a compuestos sustituidos (R2 ? H). Para cuando azabiciclo II tiene sustitución en C-2, los compuestos pueden prepararse a partir de nitroalcoholes apropiadamente sustituidos utilizando procedimientos descritos en Tetrahedron (1997), 53, pág. 11121 como se muestra a continuación. Los procedimientos para sintetizar nitroalcoholes son bien conocidos en la técnica (véase J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, pág, 2608). El esquema siguiente es una modificación de la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.2]heptano en forma de la sal bis(hidro-para-toluenosulfonato), descrita con detalle en la presente memoria, para mostrar cómo obtener estos precursores amina. La sal deseada puede prepararse utilizando procedimientos estándar. exo-2-su -[2.2.1l-3-amlna Para azabiciclo II cuando R2 es distinto de H en la posición C-6, los compuestos pueden prepararse también mediante la modificación de los intermedios descritos en la síntesis de e o-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano en forma de la sal bis(hidro-para-toluenosulfonato), descrita con detalle en la presente memoria. Por ejemplo, el int 6 puede oxidarse al aldehido y tratarse con un reactivo organometálico proporcionando el int 20 utilizando procedimientos descritos en Tetrahedron (1999), 55, pág. 13899. El int 20 puede convertirse en la amina utilizando procedimientos descritos para la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano en forma de la sal bis(hidro-para-toluenosulfonato). Una vez se obtiene la amina, puede prepararse la sal deseada utilizando procedimientos estándar.

Los esquemas utilizados son para preparar exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano. Sin embargo, las modificaciones discutidas son aplicables para preparar también el isómero endo. Un experto en la técnica reconocerá también que los procedimientos descritos para la reacción de la 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina no sustituida (R2= H) son igualmente aplicables a compuestos sustituidos (R2 ? H). El sustituyente R2 puede introducirse como es conocido por un experto en la técnica mediante química estándar de alquilación. La exposición de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona a una base impedida tal como LDA (diisopropilamiduro de litio) en un disolvente tal como THF o éter a entre 0 y -78°C seguido de la adición de un agente alquilante (R2Lv, en la que Lv= Cl, Br, I, OTs, etc.) proporcionará, después de dejar calentar hasta aproximadamente 0°C a ta seguido de un procesamiento acuoso, el compuesto deseado en forma de una mezcla de isómeros. La resolución cromatográfica (ultrarrápida, HPLC o HPLC quiral) proporcionará las cetonas alquiladas purificadas deseadas. A partir de aquí, la formación de oxima y la posterior reducción proporcionarán los estereoisómeros deseados.

N-(2-Azabiciclo[2.2.1]hept)-5-amina y -6-amina: 2-azab¡ciclo[2.2.1]heptan-5-am¡na [2.2.1]-5-aniina mina en las que Lv puede ser -CH2Ph, -CH(Me)Ph, -OH, -OMe o -OCH2Ph. Los respectivos precursores amina para azabiciclo V y azabiciclo VI pueden prepararse mediante reducción de una oxima o una imina a la correspondiente W-2-azabicicIo[2.2.1]heptanona mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica (véanse J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995 (1998), Svnth. Commun. 1895-1911 (1992), Svnth. Commun. 2009-2015 (1996)). Las oximas pueden prepararse mediante el tratamiento de ?/-2-azabiciclo[2.2.1]heptanonas con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base. Las ¡minas pueden prepararse mediante el tratamiento de las A/-2-azabiciclo[2.2.1]heptanonas con una amina primaria en condiciones de deshidratación. Las A/-2-azabiciclo[2.2.1]heptanonas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos (véanse Tet. Lett. 1419-1422 (1999), J. Med. Chem. 2184-2191 (1992), J. Med. Chem. 706-720 (2000), J. Orq. Chem. 4602-4616 (1995)). Resultará evidente para los expertos en la técnica que los ácidos carboxílicos necesarios pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos, y muchos se describen en la presente memoria. Por ejemplo, el ácido 3-(pirrolo[1 ,2-c]pirimidin)carboxílico puede sintetizarse a partir del correspondiente pirrolo-2-carboxaldehído mediante reacción con un ¡socianoacetato en presencia de base como se describe en J. Org. Chem. 1999, 64, 7788 y J. Orq. Chem. 1976, 41 , 1482 o mediante procedimientos descritos en J. Orq. Chem. 1999, 64, 7788 y J. Orq. Chem. 1976, 41 , 1482 o mediante procedimientos descritos en Liebigs Ann. Chem. 1987, 491. El esquema 2 describe esta transformación. Esquema 2 El fragmento de ácido pirrolo[1 ,2-a]pirazínico puede prepararse utilizando los procedimientos mostrados en el esquema 3. El intermedio éster puede prepararse utilizando procedimientos descritos en Dekhane, M.; Potier, P.; Dodd, R.H. Tetrahedron 1993. 49, 8139-8146, mediante los cuales se hace reaccionar el pirrolo-2-carboxaldehído necesario con dietilacetalaminoéster para formar la imina. La ¡mina puede ciclarse después en condiciones ácidas proporcionando el núcleo bicíclico. El éster resultante puede hidrolizarse con procedimientos típicos de hidrólisis bien conocidos en la técnica por proporcionar los ácidos pirrolo[ ,2-a]pirazínicos necesarios. Esquema 3 Los pirrolo-2-carboxaldehídos pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, el pirrolo-2-carboxaldehído puede convertirse en 4-haIo, 5-halo y 4,5-dihalopirrolo-2-carboxaIdehídos como se describe en Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 351. Véanse los ejemplos 12-22. Como alternativa, los pirróles sustituidos pueden convertirse en pirrolocarboxaldehídos mediante formilación de Vilsmaier utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica (véase J. Het. Chem. 1991, 28, 2053, Svnth. Commun.. 1994, 24, 1389 o Svnthesis, 1995, 1480. El esquema 4 describe estas transformaciones. Esquema 4 AMINAS Preparación de diclorhidrato de A/-(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina (2S-metil-2,2,2-amina): véase, por ejemplo, el documento US 20020042428 A1.

Preparación de las 1 -azabiciclo-2.2.1 -aminas: Síntesis de e o-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano en forma de la sal bis(hidro-para-toluenosulfonato): Etapa A: Preparación de 2-(benciloxi)-1-nitroetano (int 1) Se añade cloruro de benzoílo (14,9 mi, 128 mmol) a una solución agitada de nitroetanol (9,2 mi, 128 mmol) en benceno seco (120 mi). La solución se calienta a reflujo durante 24 h y después se concentra a vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con hexanos-AcOEt (80:20) proporciona el int. 1 en forma de un sólido blanco (68% de rendimiento): 1H-RMN (CDCI3) d 8,0, 7,6, 7,4, 4,9, 4,8.

Etapa B. Preparación de £-4-(bencilamino)-2-butenoato de etilo (int 2) Se añadió E-4-bromo-2-butenoato de etilo (10 mi, 56 mmol, pureza tec.) a una solución agitada de bencilamina (16 mi, 146 mmol) en CH2CI2 (200 mi) a ta. La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se diluye con éter (1 l). La mezcla se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 (3x) y agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con hexanos-AcOEt (70:30) proporciona el int 2 en forma de un aceite transparente (62% de rendimiento): 1H-RMN (CDCI3) d 7,4-7,2, 7,0, 6,0, 4,2, 3,8, 3,4, 2,1-1,8, 1 ,3.

Etapa C. Preparación de éster etílico del ácido íra/?s-4-nitro-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinacético (int 3) Se agita una solución del int 1 (6,81 g, 34,9 mmol) y el int 2 (7,65 g, 34,9 mmol) en EtOH (70 mi) a ta durante 15 h y después se concentra a vacío. El residuo se diluye con éter (100 mi) y una solución acuosa saturada de NaHC03 ( 00 mi). La fase orgánica se separa y se seca sobre a2S04, se filtra y se concentra a vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con hexanos-AcOEt (85:15) proporciona el int 3 en forma de un aceite transparente (76% de rendimiento). H-RMN (CDCI3) d 7,4-7,3, 4,8-4,7, 4,1, 3,8-3,6, 3,3-3,0, 2,7-2,6, 2,4-2,3, 1,2.

Etapa D. Preparación de éster etílico del ácido /ra/7s-4-amino-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinacético (int 4) Se dispone una mezcla del int 3 (3,28 g, ,2 mmol) y RaNi (1,5 g) en EtOH (100 mi) en un frasco Parr y se hidrogena durante 4 h en atmósfera de hidrógeno (3 7 kPa) a ta. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y el disolvente se retira a vacío, proporcionando el int 4 en forma de un aceite transparente (100% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,3-7,2, 4,1, 3,6, 3,2, 3,0-2,9, 2,8, 2,8-2,6, 2,6-2,4, 2,30-2,22, 1,2.

Etapa E. Preparación de éster etílico del ácido frarís-4-(1,1-dimetiletox¡carbonilamido)-1 -(feniImetil)-3-pirrolidinacético (int 5) Se añade dicarbonato de di-ferc-butilo (3,67 g, 16,8 mmol) a una solución agitada del int 4 (2,94 g, 11 ,2 mmol) en CH2CI2 (30 mi) enfriado en un baño de hielo. La reacción se deja calentar hasta ta y se agita durante una noche. La mezcla se concentra a vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con hexanos-AcOEt (80:20) proporciona el int 5 en forma de un sólido blanco (77% de rendimiento): 1H-RMN (300 Hz, CDCI3) d 7,4-7,2, 5,1-4,9, 4,1, 4,0-3,8, 3,6, 3,2-3,0, 2,8-2,6, 2,5-2,4, 2,3-2,1, 1,4, 1 ,3.

Etapa F. Preparación de írans-(íerc-butoxicarbonilamino)-4-(2-hidroxietil)-1-(/V-fenilmetil)pirroIidina (int 6) Se añade LiAIH4 en polvo (627 mg, 16,5 mmol) en pequeñas porciones a una solución agitada del int 5 (3,0 g, 8,3 mmol) en THF anhidro (125 mi) en un baño a -5°C. La mezcla se agita durante 20 min en un baño a -5°C, después se inactiva mediante la adición secuencial de agua (0,6 mi), NaOH acuoso al 15% (p/v) (0,6 mi) y agua (1 ,8 mi). Se añade 2C03 anhidro en exceso, y la mezcla se agita durante 1 h y después se filtra. El filtrado se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con AcOEt proporciona el int 6 en forma de un sólido blanco (94% de rendimiento): 1H-RMN (CDCI3) d 7,4-7,3, 5,3-5,2, 4,1-4,0, 3,9-3,7, 3,3-3,2, 2,8-2,7, 2,3-2,1 , 1,7, 1 ,5.

El int 6 es una mezcla racémica que puede resolverse mediante cromatografía utilizando una columna Diacel Chiral pack AD. A partir de los dos enantiómeros así obtenidos, el enantiómero (+), [ct]25D= +35 (c 1 ,0, MeOH) da lugar a los correspondientes compuestos finales enantioméricamente puros exo-4S, mientras que el enantiómero (-), [a]25D= -34 (c 0,98, MeOH), da lugar a compuestos finales enantioméricamente puros exo-4 Los procedimientos descritos en la presente memoria utilizan el enantiómero (+) del int 6 para obtener los compuestos finales exo-4S ópticamente puros. Sin embargo, los procedimientos utilizados son ¡gualmente aplicables al enantiómero (-) de int 6 haciendo cambios no críticos a los procedimientos proporcionados en la presente memoria para obtener los compuestos finales exo-AR ópticamente puros.

Etapa G. Preparación de exo-3-(ferc-butoxicarbonilamino)-1-azabiciclo-[2.2.1]heptano (int 7) Se añade TEA (8,0 g, 78,9 mmol) a una solución agitada del int 6 (2,5 g, 7,8 mmol) en CH2CI2 (50 mi), y la reacción se enfría en un baño de agua con hielo. Se añade después gota a gota CH3S02CI (5,5 g, 47,8 mmol), y la mezcla se agita durante 10 minutos en un baño de agua con hielo. La mezcla amarilla resultante se diluye con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con CH2CI2 varias veces hasta que no permanece producto en la fase acuosa según TLC. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran a vacío. El residuo se disuelve en EtOH (85 mi) y se calienta a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se deja enfriar a ta, se transfiere a un frasco Parr y se trata con catalizador Pd/C al 10% (1 ,25 g). El frasco se dispone en atmósfera de hidrógeno (366 kPa) durante 16 h. La mezcla se filtra a través de Celite y se añade catalizador fresco (Pd/C al 10%, 1 ,25 g). La hidrogenolisis continúa durante una noche. El proceso se repite tres veces más hasta que la hidrogenolisis se completa. La mezcla final se filtra a través de Celite y se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con CHCI3- eOH-NH4OH (90:9,5:0,5) proporciona el int 7 en forma de un sólido blanco (46% de rendimiento): 1H-RMN (CDCI3) d 5,6-5,5, 3,8-3,7, 3,3-3,2, 2,8,2,7, 2,0-1 ,8, 1 ,7-1 ,5, 1 ,5.

Etapa H. Preparación de bis(hidro-para-toluenosulfonato) de exo-3-amino-1 -azabiciclo[2.2.1 Jheptano Se añade ácido para-toluenosulfónico monohidratado (1,46 g, 7,68 mmol) a una solución agitada del int 7 (770 mg, 3,63 mmoi) en EtOH (50 mi). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 10 h, seguido de enfriamiento a ta. El precipitado se recoge mediante filtración a vacío y se lava con EtOH frío, proporcionando exo-[2.2.1]-3-amina en forma de un sólido blanco (84% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD) d 7,7, 7,3, 3,9-3,7, 3,7-3,3, 3,2, 2,3, 2,3-2,2, 1 ,9-1 ,8.

Síntesis de encfo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano en forma de la sal bis(hidro-para-toluenosulfonato) (endo[2.2.1]amina): Etapa I. Preparación de 5-hidroxi-6-oxo-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxilato de etilo (int 10) Se añade EtOH absoluto (92,0 mi, 1,58 mmol) a una suspensión agitada mecánicamente de etóxido de potasio (33,2 g, 395 mmol) en tolueno seco (0,470 I). Cuando la mezcla es homogénea, se añade 2-pirrolidinona (33,6 g, 395 mmol), y después se añade una solución de oxalato de dietilo (53,1 mi, 390 mmol) en tolueno (98 mi) mediante un embudo de adición. Después de completar la adición, se añaden secuencialmente tolueno (118 mi) y EtOH (78 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfría a ta y se añade HCI acuoso (150 mi de una solución 6,0 M). La mezcla se agita mecánicamente durante 15 min. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran a vacío hasta un residuo amarillo. El residuo se recristaliza con AcOEt, proporcionando el int 10 en forma de un sólido amarillo (38% de rendimiento). H-R N (CDCI3) 6 11,4, 7,4, 4,3, 3,4, 2,6, 1,3.

Etapa J. Preparación de c/s-3-hidroxi-2-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo (int 11) Se dispone una mezcla del int 10 (15 g, 81 mmol) y radio sobre carbono al 5% (2,0 g) en ácido acético glacial en atmósfera de hidrógeno (359 kPa). La mezcla se agita durante 72 h. Se filtra la mezcla a través de Celite y el filtrado se concentra a vacío, proporcionando el int 11 en forma de un sólido blanco (98% de rendimiento): 1H-RMN (CDCI3) d 6,3, 4,2, 4,0-3,8, 3,4, 3,3-3,2, 2,2, 1,3.

Etapa K. Preparación de c/s-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol (int 12) Se añade el int 11 (3,7 g, 19,9 mmol) en forma sólida en pequeñas porciones a una solución agitada de LiAIH4 en THF (80 mi de una solución 1 ,0 M) en un baño de hielo y agua. La mezcla se calienta a ta, y después la reacción se calienta a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfria en un baño de agua y hielo antes de añadir agua (3,0 mi, 170 mmol) gota a gota, seguido de la adición secuencial de NaOH (3,0 mi de una solución al 15% (p/v)) y agua (9,0 mi, 500 mmol). Se añade K2CO3 en exceso, y la mezcla se agita vigorosamente durante 15 min. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a vacío, proporcionando el int 12 en forma de un polvo amarillo (70% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO-d6) d 4,3, 4,1, 3,7, 3,5-3,2, 2,9-2,7, 2,5-2,3, 1,5, 1,3.

Etapa L. Preparación de c/s-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (int 13) Se añade A/-(benciloxicarboniIoxi)succinimida (3,04 g, 12,2 mmol) a una solución agitada del int 12 (1,6 g, 12,2 mmol) en NaHC03 acuoso saturado (15 mi) a ta. La mezcla se agita a ta durante 18 h. Las fases orgánica y acuosa se separan. La fase acuosa se extrae con éter (3x). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre K2C03 anhidro, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el int 13 en forma de un aceite amarillo (99% de rendimiento): 1H-R N (CDCl3) d 7,4-7,3, 5,2, 4,3, 4,1 , 3,8-3,7, 3,0-2,8, 2,1, 1,9-1 ,7, 1 ,4.

Etapa M. Preparación de c s-3-hidroxi-4-[(4-metiIfenil)sulfoniloximetil]-piperidin-1-carboxilato de bencilo (int 14) Se añade cloruro de para-toluenosulfonilo (1,0 g, 5,3 mmol) a una solución agitada del int 13 (3,6 g, 5,3 mmol) en piridina (10 mi) en un baño a -15°C. La mezcla se agita durante 4 h, seguida de la adición de HCI (4,5 mi de una solución 6,0 ). Se añade CH2CI2 (5 mi). Las fases orgánica y acuosa se separan. La fase acuosa se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre gS04, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el int 14 en forma de un aceite incoloro (78% de rendimiento): 1H-RMN (CDCI3) d 7,8, 7,4-7,2, 5,1, 4,3-4,2, 4,1, 3,9-3,8, 2,9-2,7, 2,4, 1,9, 1 ,6-1,3.

Etapa N. Preparación de exo-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ol (int 15) Se dispone una mezcla del int 14 (3,6 g, 8,6 mmol) y catalizador Pd/C al 10% (500 mg) en EtOH (50 mi) en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se agita durante 16 h. La mezcla se filtra a través de Celite. Se añade NaHC03 sólido (1 ,1 g, 13 mmol) al filtrado y la mezcla se calienta en un baño de aceite a 50°C durante 5 h. El disolvente se retira a vacío. El residuo se disuelve en una solución acuosa saturada de K2C03. La extracción continua de la fase acuosa utilizando un aparato de extracción líquido-líquido (18 h), seguido del secado de la fase orgánica sobre K2C02 anhidro y la retirada del disolvente a vacío proporciona el int 15 en forma de un sólido blanco (91% de rendimiento): 1H-RMN d 3,8, 3,0-2,8, 2,6-2,5, 2,4-2,3, 1 ,7, 1 ,1.

Etapa O. Preparación de encto-3-azido-1-azabiciclo[2.2.1]heptano (int 16) Se añaden secuencialmente una solución de ácido hidrazoico en tolueno (15 mi de una solución aproximadamente 2 M) y una solución de azadicarboxilato de dietilo (1 ,8 mi, 11,5 mmol) en tolueno (20 mi) a una mezcla del int 15 (1 ,0 g, 8,9 mmol) y trifenilfosfina (3,0 g, 11,5 mmol) en tolueno-THF (50 mi, 3:2) en un baño de hielo y agua. La mezcla se deja calentar a ta y se agita durante 18 h. La mezcla se extrae con una solución acuosa 1 ,0 M de HCI. La fase acuosa se extrae con AcOEt y las fases orgánicas combinadas se desechan. El pH de la fase acuosa se ajusta a 9 con una solución acuosa al 50% de NaOH. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (3x) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con CHCI3-MeOH-NH4OH (92:7:1) proporciona el int 16 en forma de un aceite incoloro (41% de rendimiento): 1H-RMN (CDC(3) d 4,1 , 3,2, 2,8, 2,7-2,5, 2,2, 1,9, 1 ,5.

Etapa P. Preparación de bis(hidro-para-toluenosulfonato) de endo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1 Jheptano Se dispone una mezcla del int 16 (250 mg, 1 ,8 mmol) y catalizador Pd/C al 10% (12 mg) en EtOH (10 mi) en atmósfera de hidrógeno (104 kPa). La mezcla se agita durante 1 h a ta. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se disuelve en EtOH (10 mi) y se añade ácido para-toluenosulfónico monohidratado (690 mg, 3,7 mmol). La mezcla se agita durante 30 minutos y el precipitado se filtra. El precipitado se lava secuencialmente con EtOH frío y éter. El precipitado se seca a vacío, proporcionando la enoO-[2.2.1]-3-amina en forma de un sólido blanco (85% de rendimiento): 1H-R N (CD3OD) d 7,7, 7,3, 4,2, 3,9, 3,6-3,4, 3,3-3,2, 2,4, 2,3, 2,1.

Preparación de (1 S,2 ?,4/?)-(+)-2-amino-7-azabic¡clo[2.2.1]rieptano-7-carboxilato de exo-f ere-butilo (7-aza[2.2.2]amina): 7-aza[2.2.1]amina Preparación de 3-bromopropiolato de metilo Se combina propilato de metilo (52 mi, 0,583 mol) con N-bromosuccinimida recristalizada (120 g, 0,674 mol) en 1.700 mi de acetona en atmósfera de nitrógeno. Se trata la solución con nitrato de plata (9,9 g, 0,0583 mol) sin disolvente en un solo lote y se agita la reacción durante 6 h a TA. Se retira la acetona a presión reducida (25°C, temperatura de baño) proporcionando una suspensión gris. Se lava la suspensión con 2 x 200 mi de hexano, se retira el sólido gris mediante filtración y se concentra el filtrado a vacío, proporcionando 95 g de un residuo oleoso amarillo pálido. Se destila el material bruto mediante trayecto corto a presión reducida (65°C, aproximadamente 3,3 kPa) en un receptor enfriado con hielo seco/acetona, proporcionando 83,7 g (88%) de 3-bromopropiolato de metilo en forma de un aceite amarillo pálido. Anal. cale, para C4H3Br02: C 29,48, H 1,86. Encontrado: C 29,09, H 1,97.

Preparación de 3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2,7-dicarboxilato de 7-ferc-butiio y 2-metilo Se añade 3-bromopropiolato de metilo (83,7 g, 0,513 mol) a N-terc-butiloxipirrol (430 mi, 2,57 mol) en atmósfera de nitrógeno. Se calienta la mezcla oscura en un baño a 90°C durante 30 h, se enfría y se retira a vacío el grueso del W-terc-butiloxIpirrol en exceso utilizando un condensador de hielo seco/acetona. Se cromatografía el residuo oleoso oscuro en 1 kg de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con 0-15% de AcOEt/hexano. Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran, proporcionando 97 g (57%) de 3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2,7-dicarboxilato de 7-terc-butilo y 2-metilo en forma de un aceite amarillo oscuro. EMAR (BAR) cale, para Ci3H16BrN04 + H: 330,0341, encontrado: 330,0335 (M+H)+.

Preparación de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxiIato de (+/-)-e/7do-7-ferc-butilo y 2-metilo Se añade 3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2,7-dicarboxilato de 7-terc-butilo y 2-metilo (97 g, 0,294 mol) a Pd/C al 10% (6,8 g) en 900 mi de EtOH absoluto en un frasco Parr. Se diluye la suspensión con una solución de NaHC03 (25 g, 0,301 mol) en 250 mi de agua y la mezcla se hidrogena a 345 kPa durante 2,5 h. Se retira el catalizador por filtración, se lava con EtOH reciente y se concentra el filtrado a vacío proporcionando un residuo. Se reparte el residuo entre 1 x 200 mi de NaHC03 saturado y CH2CI2 (4 x 100 mi). Se seca la fase orgánica combinada sobre K2C03 anh¡dro/MgS04 anhidro 1:1 y se concentra a vacío proporcionando 72,8 g (98%) de 7- azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato de (+/-) enoO-7-íerc-butilo y 2-metilo. EM (IE) para C14H2204) m/z: 255 (M)+.

Preparación del ácido (+/-) exo-7-(ferc-butoxicarboniI)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico Se disuelve 7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato de (+/-) encfo-7-terc-butilo y 2-metiIo (72,8 g, 0,285 mol) en 1000 mi de MeOH seco en un matraz seco en atmósfera de nitrógeno. Se trata la solución con NaOMe sólido (38,5 g, 0,713 mol) sin disolvente en un solo lote, y la reacción se calienta a reflujo durante 4 h. Se enfría la mezcla a 0°C, se trata con 400 mi de agua y se agita la reacción durante 1 h a medida que se calienta hasta TA. Se concentra la mezcla a vacío hasta aproximadamente 400 mi y se ajusta el pH del residuo acuoso a 4,5 con HCI 12 N. Se recoge y seca el precipitado. Se lava el sólido de color tostado ligeramente pegajoso con 2 x 100 mi de 60% de éter en hexano y se seca, proporcionando 47 g (68%) de ácido exo-7-(ferc-butoxicarbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptano-2-carboxíIico en forma de un polvo blanquecino. EMAR (BAR) cale, para C12HigN0 + H: 242,1392, encontrado: 242,1390 (M+H)+.

Preparación de 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de (+/-) exo-íerc-butilo Se combina ácido (+/-) exo-7-(ferc-butoxicarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (32,5 g, 0,135 moi) con TEA (24,4 mi, 0,175 mol) en 560 mi de tolueno seco en un matraz seco en atmósfera de nitrógeno. Se trata gota a gota la solución con difenilfosforilazida (37,7 mi, 0,175 mol) y se deja agitar durante 20 min a TA. Se trata la mezcla con alcohol bencílico (18,1 mi, 0,175 mol) y se agita la reacción durante una noche a 50°C. Se enfría la mezcla, se extrae sucesivamente con 2 x 250 ml de ácido cítrico al 5%, 2 x 200 mi de agua, 2 x 200 mi de bicarbonato de sodio saturado y 2 x 100 mi de NaCI saturado. Se seca la fase orgánica sobre gS04 anhidro y se concentra a vacío hasta un aceite ámbar. Se cromatografía el material bruto sobre 800 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con 15-50% de AcOEt/hexano. Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran, proporcionando 44 g (94%) de 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (+/-) exo-íerc-butilo en forma de un aceite pálido. 1H-RMN (CDCI3) d 1 ,29-1 ,60, 1 ,44, 1 ,62-2,01 , 3,76-3,88, 4,10, 4,24, 5,10, 7,36 ppm.

Preparación de (1 S,2R,4R)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-íerc-butilo y (1 f?,2S,4S)-(-)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-íerc-butilo. Se resolvió el 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carboxilato de (+/-) exo-íerc-butilo mediante HPLC quiral preparativa (columna Chiralcel OJ de 50 x 500 mm, 30°C, 70 ml/min, isopropanol/heptano (v/v) 10/90). La resolución proporciona 0,5 g de (1S,2S,4f?)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-íerc-butilo y 15,5 g de (1R,2S,4S)-(-)-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-íerc-butilo. Se tritura el enantiómero 2R con 12 mi de éter seguido de 12 mi de hexano (para retirar las impurezas diastereo y enantioméricas restantes) y se seca, proporcionando 9,5 g (43%) del (1S,2ft,4f?)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-7-carboxiIato de exo-íerc-butilo purificado con 99% de exceso enantiomérico. EM (ÍE) para Ci9H26N204, m/z: 346 (M)+. [a]25D= 22, (c 0,42, cloroformo). Se tritura el enantiómero S con 20 mi de éter seguido de 20 mi de hexano proporcionando 14 g (64%) del (1 f?,2S,4S)-(-)-2-{[(benciloxi)carbon¡l]amino}-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-terc-butilo purificado con 99% de exceso enantiomérico. EM (IE) para C19H26N204, m/z: 346 ( )+. [a]2SD= -23, (c 0,39, cloroformo). Preparación de (1S,2 4R)-(+)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano- 7-carboxilato de exo-ferc-butilo (7-aza-[2.2.1]amina). Se combina (1 S,2R,4R)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-ferc-butilo (9,5 g, 27,4 mmol) con 950 mg de Pd/C al 10% en 75 mi de EtOH absoluto en un frasco Parr de 500 mi. Se hidrogena la mezcla de reacción a 345 kPa durante 3 h, se retira el catalizador por filtración y la torta de filtrado se lava con MeOH. Se concentra el filtrado a vacío, proporcionando 6,4 g de un residuo. Se cromatografía el material bruto sobre 200 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con CH2OH al 7%/CHCI3 que contiene NH4OH conc. al 1%. Se combinan las fracciones apropiadas y se concentran, proporcionando 5,61 g (96%) del (1S,2R,4f?)-(+)-2-amino-7-azab¡ciclo[2.2.1]heptana-7-carboxilato de exo-ferc-butilo en forma de un aceite pálido. EM (IE) para CnH2oN202, m/z: 212 (M)+. [a]25D= 9 (c 0,67, cloroformo).

Preparación de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3- Preparación de la 3R,5R-[3.2.1]amina: Ácido (3S)-1 [(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxílico: Según el procedimiento de la bibliografía (Nielsen et al., J. Med. Chem. 1990, 70-77), se calentó una mezcla de ácido ¡tacónico (123,17 g, 946,7 mmol) y (S)-(-)-a-metilbencilamina (122,0 mi, 946,4 mmol) (sin disolvente) en un baño de aceite a 160°C durante 4 h. Tras el enfriamiento, se añadió MeOH (~200 mi) y el sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido se trató con EtOH (~700 mi) y se calentó utilizando un baño de vapor hasta que quedaron ~450 mi de disolvente. Después de enfriar hasta ta, el sólido se recogió y se secó, proporcionando 83,2 g en forma de un sólido cristalino: [a]25D= -80 (c 0,97, DMSO). EM (IE) m/z 233 (M+). La falta de resonancia 3,59 indica un solo diastereoisómero. El otro diastereoisómero puede recuperarse del triturado con MeOH inicial. Los intentos de cristalizar este material condujeron generalmente a pequeñas cantidades de ácido (3RS)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxílico. (3S)-1 -[(S)-1 -Fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina: Se añadió una suspensión de ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidinarboxílico (82,30 g, 352,8 mmol) en Et20 (200 mi) en pequeñas porciones a una suspensión de LiAIH4 (17,41 g, 458,6 mmol) en Et20 (700 mi). La mezcla empezó a ponerse a reflujo durante la adición. El embudo de adición que contenía la suspensión se aclaró con Et20 (2 x 50 mi) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 50°C durante 2 h adicionales, se dejó enfriar en primer lugar hasta ta y se enfrió después adicionalmente utilizando un baño de hielo. La mezcla se trató cuidadosamente con H20 (62 mi). El precipitado resultante se filtró, se aclaró con Et20 y se desechó. El filtrado se concentró hasta un sólido amarillo. Cuando se añadió AcOEt al aceite, empezó a formarse un sólido. Se añadió después hexano, la mezcla se filtró y el sólido se secó, proporcionando 43,3 g en forma de un sólido blanco. [a]25D= -71 (c 0,94, CHCI3). EM (IE) m/z 205 (M+). (3fl)-1 -[(1 S)-1 -Fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina: Se calentó a reflujo una solución de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina (42,75 g, 208,23 mmol) en cloroformo (350 mi) en atmósfera de N2. La solución se trató gota a gota con una solución de cloruro de tionilo (41 ,8 mi, 573 mmol) en cloroformo (40 mi) durante 45 min.

La mezcla se agitó durante 30 min adicionales, se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con H20 (-200 mi), se añadió NaOH 1 N hasta un pH - 8 (papel pH). Se añadió una pequeña porción (~50 mi) de NaHC03 sat. y la mezcla básica se extrajo con AcOEt (3 x 400 mi), se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, proporcionando 46,51 g de un aceite rojo anaranjado de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometiI)pirrolidina: Rf: 0,50 (AcOEt-hexano 1:1), EM (IEP+) miz 224,2 (MhT). El cloruro (46,35 g, 208,0 mmol) se transfirió a un matraz, se añadió dimetiisulfóxido (200 mi) y la solución se trató con NaCN (17,84 g, 363,9 mmol). La mezcla se calentó en atmósfera de N2 en un baño de aceite a 100°C durante una noche y se enfrió. La mezcla marrón se virtió en H20 (300 mi) y se extrajo con AcOEt (1.000 mi en porciones). La fase orgánica combinada se lavó con H20 (1.000 mi en porciones). La fase orgánica combinada se lavó con H20 (6 x ~50 mi), salmuera (~ 00 mi), se secó ( gS04), se filtró y se concentró, proporcionando 40,61 g de un aceite rojo anaranjado: Rf: 0,40 (AcOEt-PhCH3 1:1), EM (IEP+) para m/z 215,2 (M+H+). 1-[(S)-1-Feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo Se añadió cuidadosamente cloruro de acetilo (270 mi, 3,8 mol) a un matraz que contenía metanol enfriado (0°C) (1.100 mi). Después de completar la adición, la solución ácida se agitó durante 45 minutos (0°C) y después se añadió (3f?)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina (40,50 g, 89,0 mmol) en metanol (200 mi). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 100 h a ta. La suspensión resultante se concentró. Se añadió agua (~600 mi), la mezcla se agitó durante 45 minutos y después el pH se ajustó (se alcalinizó) mediante la adición de ~700 mi de NaHC03 ac. sat. La mezcla se extrajp con AcOEt (3 x 300 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04), se filtraron a través de Celite y se concentraron, proporcionando 36,86 g en forma de un aceite rojo anaranjado. EM (IEP+) m/z 248,2 (M+H+).

Clorhidrato de (5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona: Se enfrió una solución de 1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo (25,72 g, 104,0 mmol) en THF (265 mi) en atmósfera de N2 en un baño de C02/acetona. A continuación, se añadió ICH2CI (22,7 mi, 312,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió lentamente una solución de diisopropilamiduro de litio 2,0 M (heptano/THF/etilbenceno, 156 mi, 312 mmol) durante 30 minutos. La temperatura interna alcanzó un máximo de -40°C durante esta adición. Después de 1 h, se añadió NH4CI sat. (10 mi) y la mezcla se deja calentar hasta ta. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La espuma marrón rojiza resultante se cromatografió (300 g de Si02, CHCI3-MeOH-NH4OH (89: 0:1) seguido de CHCl3- eOH (3:1)). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, proporcionando cloruro de (5 ¾-3-oxo-1-[(1S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano (10,12 g) en forma de una espuma de color tostado (EM (IEP+) m/z 230,1 (M+H+). Esta espuma (10,1 g, 38 mmol) se suspendió en MeOH (500 mi), se añadió Pd(C) al 10% (3,0 g) y la mezcla se hidrogenó (311 kPa) durante una noche. La mezcla se filtró y se volvió a someter a las condiciones de reducción (9,1 g, Pd/C al 10%, 4 1 kPa). Después de 5 h, la TLC indicó el consumo del cloruro de (5R)-3-oxo-1-[(1 S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano. La mezcla se filtró, se concentró y se trituró (¡PrOH mínimo), proporcionando 3,73 g en dos recogidas en forma de un sólido blanquecino: [a]25D= 33 (c 0,97, DMSO). EM (IE) miz 125 (M+).

Diclorhidrato de (3R,5 ?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (3R, 5RH3-2.1]-am¡na Se añadió acetato de sodio trihidratado (9,23 g, 67,8 mmol) a un matraz que contenía clorhidrato de (5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (3,64 g, 22,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,04 g, 29,4 mmol) y etanol (130 mi). La mezcla se agitó durante 3 h, se filtró y se concentró. El sólido blanco resultante se suspendió en n-propanol (100 mi) y se añadió sodio (-13,6 g, 618 mmol) en 20-25 porciones. La reacción empezó a ponerse espontáneamente a reflujo y la reacción se calentó en un baño de aceite (100°C). La adición se completó en -20 min y la mezcla había solidificado de ~40 min. El baño de aceite se retiró y se añadió n-propanol (2 x 25 mi) disolviendo el sodio metálico restante. La mezcla se inactivo cuidadosamente mediante la adición gota a gota de H2O (100 mi). Se añadió NaCI ac. sat. (20 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó ( gSC ), se filtró, se trató con MeOH/HCI recién preparado y se concentró. El sólido resultante se trituró con 30 mi de EtOH, se filtró y se secó a vacío, proporcionando 3,51 g en forma de un sólido blanco: [a]25D= -3 (c 0,94, DMSO); EMAR (BAR) m/z 127 (MH+).

Preparación de diclorhidrato de enoO-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (endO-[3.2.1]amina): Se trata una mezcla de clorhidrato de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (2,80 g, 17,3 mmol), etanol (25 mi) y clorhidrato de hidroxilamina (1,56 g, 22,4 mmol) con acetato de sodio trihidratado (7,07 g, 51,2 mmol). Se agita la mezcla durante 3 h y se evapora a vacío. Se diluye el residuo con CH2CI2, se trata con carbón, se filtra y se evapora. Se trata la oxima resultante (3,1 mmol) con ácido acético (30 mi) y se hidrogena a 345 kPa sobre Pt02 (50 mg) durante 12 h. Se filtra después la mezcla y se evapora. Se suspende el resduo en una cantidad mínima de agua (6 mi) y se ajusta el pH a > 2 utilizando NaOH sólido. Se extrae después la mezcla con acetato de etilo (4 x 25 mi), se seca sobre MgS0 , se filtra, se trata con HCI en éter y se evapora, proporcionando la endo-[3.2.1]amina. Preparación de 3.2.2-aminas 4-(2-Oxopropiliden)piperidin-1-carboxiIato de ferc-butilo (int 101): Se lava hidróxido de sodio (dispersión oleosa al 60%, 2,01 g, 50,2 mmol) con pentano (3x) y se suspende en THF seco (40 mi): La solución se enfria a 0°C antes de añadir gota a gota (2-oxopropil)fosfonato de dietilo (9,75 g, 50,2 mmol). Después de completar la adición, la solución se calienta a ta y se agita durante 30 min. Se añade 4-oxo-1-piperidincarboxilato de tere-butilo (5,0 g, 25,1 mmol) en porciones durante 10 minutos, seguido de agitación a ta durante 2 h. Se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de dilución con éter. La fase orgánica se extrae con agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra hasta un aceite amarillo. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con hexanos-éter (60:40) proporcionó 4,5 g (75%) del int 101 en forma de un sólido blanco: 1 H-R N (CDCI3) 5 6,2, 3,5, 3,4, 2,9, 2,3, 2,2, 1 ,5.

Preparación de 4-(2-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (int 102): Se dispone una mezcla del int 101 (4,5 g, 19 mmol) y paladio sobre carbono activado al 10% (450 mg) en EtOH (150 mi) en un frasco Parr y se hidrogena durante 5 h a 345 kPa. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra a vacío, proporcionando 4,3 g (94%) del int 102 en forma de un aceite transparente: H-RMN (CDCI3) d 4,1, 2,8, 2,4, 2,2, 2,0, 1 ,7, 1 ,5, 1,1. 4-(3-Bromo-2-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (int 103): Se añade gota a gota clorotrimetilsilano (11 ,0 mi, 86,4 mmol) a una solución agitada de hexametildisililamiduro de litio en THF (20,0 mi, 1,0 M) en un baño a -78°C. La mezcla se agita a -78°C durante 20 min, seguido de la adición gota a gota del int 102 (3,21 g, 13,3 mmol) en una solución de THF (50 mi). Después de completar la adición, la mezcla se agita a -78°C durante 30 min. La mezcla se calienta a 0°C en un baño de agua y hielo y se añade tribromuro de feniltrimetilamonio (5,25 g, 14,0 mmol). La mezcla se agita en un baño de agua y hielo durante 30 min, seguido de la adición de agua y éter. La fase acuosa se lava con éter y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra a vacío, proporcionando un aceite amarillo. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con hexanos-éter (60:40) proporcionó 2,2 g (52%) del int 103 en forma de un aceite amarillo claro: 1H-RMN (CDCI3) d 4,2-4,1, 3,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,1-2,0, 1 ,7, 1,5, 1,2-1 ,12.

Trifluoroacetato de 1-bromo-3-piperidin-4-iIacetona (int 104): Se añade ácido trifluoroacético (10 ml, 130 mmol) a una solución agitada del int 103 (2,2 g, 6,9 mmol) en CH2CI2 (30 ml) en un baño de agua y hielo. La mezcla se agita a 0°C durante 30 min. Los productos volátiles se retiran a vacío, proporcionando 2,0 g (87%) del int 104 en forma de un residuo amarillo: EM (IEP) para C8H1sBrNO [ +H] m/e 220. 1-Azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (int 105): Se añade una solución del int 104 (2,0 g, 6,0 mmol) en acetonitrilo (125 mi) a una solución agitada de DIEA (13 ml) en acetonitrilo (680 ml) a temperatura de reflujo durante un periodo de 4 h mediante una bomba de jeringuilla. La mezcla se mantiene a temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se concentra a vacío y el residuo resultante se reparte entre una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y CHCI3- eOH (90:10). La fase acuosa se extrae con CHCI3- eOH (90:10) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran a vacío hasta un aceite marrón. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con CHCI3- eOH-NH OH (95:4,5:0,5) proporciona 600 mg (72%) del int 105 en forma de un sólido transparente: 1H-RMN (CDCI3) d 3,7, 3,3-3,2, 3,1-3,0, 2,7, 2,3, 2,0-1 ,8.

Bis-(4-metilbencenosulfonato) de 1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina ([3.2.2]amina): Se añade clorhidrato de hidroxilamina (200 mg, 2,8 mmol) a una mezcla agitada del int 105 (330 mg, 2,4 mmol) y acetato de sodio trihidratado (670 mg, 4,8 mmol) en EtOH (6,0 mi). La mezcla se agita a ta durante 10 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a vacío hasta un sólido amarillo. Se añade sodio metálico (2,0 g, 87 mmol) en pequeñas porciones a una solución del sólido (350 mg, 2,3 mmol) en n-propanol (30 mi) a temperatura de reflujo durante 30 minutos. El calentamiento a reflujo se continúa durante 2 h. La solución se enfría a ta y se añade salmuera. La mezcla se extrae con n-propanol y las fases orgánicas combinadas se concentran a vacío. El residuo se suspende en CHCI3 y los sólidos resultantes se filtran. El filtrado se seca sobre gSC- anhidro, se filtra y se concentra a vacío hasta un sólido transparente. Se añade ácido p-toluenosulfónico monohidratado (875 mg, 4,6 mmol) a una solución agitada del sólido (320 mg, 2,3 mmol) en EtOH (4 mi). La solución se calienta en un baño de agua a 45°C durante 30 min, seguido de concentración del disolvente, proporcionando 710 mg (62%) de [3.2.2]amina en forma de un sólido blanco: 1H-RMN (CD3OD) d 7,7, 7,3, 4,1-3,9, 3,6-3,4, 2,6-2,5, 2,4, 2,2-2,1 , 2,1-2,0, 1,9.

Resolución de estereoisómeros: La amina puede acoplarse para formar amidas o tioamidas apropiadas en forma de una mezcla racémica. La mezcla racémica puede resolverse después mediante cromatografía utilizando columnas quirales o HPLC quiral, técnicas ampliamente conocidas en la técnica, para proporcionar los enantiomeros necesarios resueltos 2>(R) y 3(S) de dichas amidas. ÁCIDOS Pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxiIato de etilo Se añade una solución de pirrolo-2-carboxaldehído (3,6 g, 38,1 mmol) en 40 mi de THF seco a isocianoacetato de etilo (4,3 g, 38,1 mmol) y DBU (5,8 g, 38,2 mmol) en 60 mi de THF seco. Después de agitar a TA durante una noche, la reacción se neutraliza con AcOH al 10%. Se retira el disolvente a vacío. Se suspende el residuo en AcOEt HaO, se extrae la fase acuosa con AcOEt, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 30-70% de AcOEt/hexanos. Se obtiene el carboxilato (4,45 g, 61%) en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,86, 8,24, 7,54, 7,01 , 6,78, 4,45, 1 ,44.

Se preparan los siguientes compuestos a partir de los correspondientes pirrolo-2-carboxaldehídos, haciendo variaciones no críticas: 7-Cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxilato de etilo. Rendimiento del 25% partiendo de 5-cloropirrolo-2-carboxaldehído. 1H-R N (400 MHz, CDCIs) d 8,86, 8,21 , 6,91-6,89, 6,80-6,77, 4,50-4,43, 1,47-1 ,42. 6-Cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxilato de etilo. Rendimiento del 49% partiendo de 4-cloropirrolo-2-carboxaldehído. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,76, 8,14, 7,51 , 6,72, 4,49-4,42, 1 ,46-1 ,41. 6-Bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxilato de etilo. Rendimiento del 9% partiendo de 4-bromopirrolo-2-carboxaldehído. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,77, 8,15, 7,55, 6,79, 4,49-4,42, 1,46-1,41.

Clorhidrato del ácido pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxílico Se disuelve/suspende pirroIo[1 ,2-c¡pirimidin-3-carboxilato de etilo (4,1 g, 21,2 mmol) en 100 mi de HCI concentrado. Se calienta la mezcla a reflujo. Después de 4 h, se enfría la reacción y el disolvente se retira a vacío. Se añade EtOH absoluto y se retira el disolvente (dos veces), proporcionando un sólido amarillo verdoso. Se tritura el sólido con Et20 y se seca, proporcionando 4,28 g (100%) de ácido pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxílico en forma de la sal clorhidrato. El sólido puede recristalizarse con EtOH. 1H-R N (400 MHz, DMSO) d 9,24, 8,21 , 7,90, 7,06, 6,85. Los siguientes compuestos se preparan a partir de los correspondientes pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxilatcs de etilo, haciendo variaciones no críticas: Clorhidrato del ácido 7-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxíIico. Rendimiento del 77%. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 9,3, 9,04, 8,25, 7,16-7,14, 6,96-6,94. Clorhidrato del ácido 6-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxílico.

Rendimiento del 95%. 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO) d 11,15, 9,14, 8,15, 8,04, 6,91. Clorhidrato del ácido 6-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxílico. Rendimiento del 97%. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 10,2, 9,12, 8,15, 8,04, 6,96.

ACOPLAMIENTOS Los siguientes ejemplos se proporcionan como ejemplos y no se pretende que limiten el alcance de la invención a sólo los ejemplos proporcionados y los compuestos citados. Además, las sales preparadas en los ejemplos son sólo ejemplares y no se pretende que limiten la invención. Cualquier sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse por un experto en la técnica. Además, nombrar los estereoisómeros específicos es para ejemplificación, y no se pretende limitar en modo alguno el alcance de la invención. La invención incluye los siguientes ejemplos en forma estereoisoméricamente pura o en forma de mezclas racémicas. Cualquiera de las aminas discutidas en la presente memoria puede acoplarse con los ácidos discutidos en la presente memoria utilizando los procedimientos discutidos en la presente memoria, haciendo cambios no críticos, obteniéndose otros compuestos dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplo 1: Clorhidrato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirroIo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida: HCI Se disuelven clorhidrato del ácido pirroIo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxíIico (0,33 g, 1,66 mmol) y ???? (2,0 mi, 14,35 mmol) en 15 mi de THF. Se añade gota a gota cloruro difenilfosfínico (0,47 g, 1,99 mmol). Después de 1 h, se añade diclorhidrato de (f?)-(+)-3-aminoquinuclidina y la reacción se deja agitar a TA. Después de 1 día, se añade NaOH 1 N y se extrae la mezcla con CHCI3. Se secan las fases orgánicas combinadas ( gS04), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía (Biotage 40S, CHCI3/MeOH/NH4OH 90:9:1) proporcionando 0,45 g (100%) de producto. Se prepara la sal clorhidrato y se recristaliza con CH3CN/Et20. EMAR (BAR) calculado para C15H18N40+H 271,1555. Encontrado: 271,1559.

Ejemplo 2: clorhidrato de /V-[(2S,3 )-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida HCI Se suspenden clorhidrato del ácido pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxílico (0,16 g, 0,82 mmol), HATU (0,47 g, 1 ,22 mmol) y 2-metil-2,2,2-amina (0,21 g, 1,0 mmol) en 15 mi de CH3CN. Se añade gota a gota DIEA (1,4 mi, 8,0 mmol). Después de 2 días, se retira el disolvente y se suspende el residuo en NaOH 1 N y CHCI3. Se extrae la fase acuosa con CHCI3, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía (Biotage 40S, CHCl3/MeOH/NH4OH 90:9:1), se prepara la sal clorhidrato y se recristaliza con CH3CN/Et20, proporcionando 0,059 g (23%) del producto. EMAR (BAR) cale. Para C16H2oN40 + H 285,1715, encontrado 285,1717.

Ejemplo 3: clorhidrato de /V-[(3f?,5f?)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]p¡rimidin-3-carboxamida HCI Se enfría una mezcla de (0,221 g, 1,11 mmol), clorhidrato del ácido pirrolo[1.2-c]pir¡midin-3-carboxílico (0,220 g, 1 ,11 mmol), THF (18 mi), DIEA (0,77 mi, 4,4 mmol) y DMF (4 mi) en un baño de hielo y se trata con HATU (0,426 g, 1 ,12 mmol). Se deja calentar la mezcla hasta TA durante una noche y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (NH4OH conc.-MeOH-CHCI3 1 :9:90). Se forma la sal diclorhidrato y se tritura con EtOH/Et20, proporcionando el producto deseado (0,360 g, 94%). EM (IEP) para C15H18N40-(HC1)2 (MH)+ m/z= 270.

Ejemplo 4: fumarato de ^-[(SR^Sí-l-azabiciclop^.ljhept-S-ilJpirroloI ^-c]pirimidin-3-carboxamida Se añade DIEA (717 µ?, 4,12 mmol) y exo-[2.2.1]amina (456 mg, 1 ,00 mmol) a una solución agitada de clorhidrato del ácido pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxilico (202 mg, 1 ,02 mmol) en DMF (10 mi). Se enfría la mezcla a -10°C y se añade HATU (386 mg, 1,02 mmol) en una porción. Se deja calentar la mezla de reacción hasta TA y se agita durante una noche. Se retira el disolvente a vacío y se reparte el residuo entre una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y CHCI3. Se extrae la fase acuosa con CHCI3. Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con CHCI3-MeOH-NH4OH (89:9:1), proporcionando el producto en forma de un aceite amarillo (226 mg, 88%). Se forma la sal de ácido fumárico y se tritura con acetona, proporcionando el producto deseado (0,237 g, 72%) en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 9,05, 8,14, 7,77, 7,04-7,03, 6,82, 6,73, 4,31-4,29, 3,76-3,71, 3,55-3,39, 3,30-3,24, 3,07, 2,24-2,16, 1,91-1 ,84.

Ejemplo 5: diclorhidrato de /V-[(1S,2ft,4ft)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida Se disuelve clorhidrato del ácido pirrolo[ ,2-c]pirimidin-3-carboxílico (1 ,98 mg, 1 ,0 mmol) en DMF (10 mi) con DIEA (0,5 mi, 3,0 mmol) y 7-aza[2.2.1]amina (233 mg, 1,1 mmol) y se enfría a 0°C. Se añade HATU (380 mg, 1,0 mmol) en porciones y la reacción se agita durante una noche a TA, dejando que el baño de hielo se caliente. Se retiran los productos volátiles a vacío, dejando un aceite bruto marrón. Se purifica el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice. Se disuelve el sólido en HCI 1 M en MeOH (10 mi) y se agita durante una noche. Se forma la sal diclorhidrato y se tritura con IPA/Et20 proporcionando 0,297 g (90%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. E AR (BAR) cale, para C14H16N40+H: 257,1402, encontrado 257,1417.

Ejemplo 6: ácido /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]imidazo[1 ,5-a]piridin-7-carboxamida: Se disponen 1-óxidonicotinato de metilo (Coperet, C; Adolfsson, H.; Khuong, T-A.V.; Yudin, A.K.; Sharpless, K.B., J. Ora. Chem. 1998, 63, 1740-1741) (5,0 g, 32,2 mmol) y sulfato de dimetilo (3,2 mi, 33,2 mmol) en un matraz de 100 mi y se calienta a 65-70°C durante 2 h. Tras enfriar precipita una sal. Se disuelve el precipitado resultante en agua (12 mi). Se añade gota a gota una solución de KCN exenta de oxígeno (2,5 g, 38,7 mmol) en agua (9,5 mi) a la mezcla con agitación vigorosa a 0°C. Después de agitar durante 1 h a 0°C, se calienta la mezcla a ta y se agita durante una noche. Se extrae la solución con CH2CI2 (3 x 25 mi) y se secan las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtran y se retira el disolvente a vacío. Se purifica el sólido resultante mediante cromatografía en gel de sílice (AcOEt) proporcionando un sólido amarillo (4,2 g, 25,9 mmol, 80%) de 2-cianoisonicotinato de metilo. EM (IEP+) para 08?6?2?2 m/z 63,0 ( +H)+. Se añadió HCI conc. (7,5 mi) a una solución de 2-cianoisonicotínato de metilo (4,22 g, 25,9 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (2,8 g, 2,6 mmol) en MeOH (400 mi). Se hidrogena la mezcla a ta y a presión de balón hasta que no se consume más hidrógeno (aproximadamente 2 h). Se filtra la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite y se retira el disolvente a vacío, proporcionando un sólido amarillo (4,5 g, 18,8 mmol, 73%) de 2-(aminometil)isonicotinato de metilo. Se utiliza este compuesto sin purificación adicional. EM (IEP+) para C8H 0N2O2 m/z 167,2 (M+H)+; EMAR (BAR) cale, para C8Hi0 2O2 + H 167,0820, encontrado 167,0821.

Procedimiento A: Se agita a ta durante 1 h una mezcla de 2-(aminometil)isonicotinato de metilo (4,3 g, 18,0 mmol) y anhídrido acético y fórmico (que se prepara calentando a 50°C anhídrido acético (75,0 mi) y ácido fórmico (65,0 mi) durante 2 h). La mezcla de reacción se calienta a 35°C con un baño de aceite durante 1 h. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C en un baño de hielo y se neutraliza con hidróxido de amonio a una velocidad tal que la temperatura no suba por encima de 5°C. Se extrae la mezcla con CH2CI2 (3 x 200 mi) y se secan las fases orgánicas combinadas sobre Na2SC>4, se filtra y el disolvente se retira a vacío. Se purifica el sólido resultante con resina de intercambio iónico DOWEX 50WX2-400, proporcionando un sólido amarillo (3,2 g, 18,0 mmol, 100%) de imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo. EM (IEP+) para C9H8 2O2 m/z 177,03 (M+H)+.

Procedimiento B: Se disuelve imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (3,2 g, 18,0 mmol) en HCI 3 N (200 mi) y se calienta a reflujo durante 3 h. Se retira el disolvente a vacío y se recristaliza el sólido marrón resultante con H20/EtOH/Et20 proporcionando un sólido marrón claro (4,3 g, 21 ,6 mmol, 119%) de ácido imidazo[1 ,5-a]piridin-7-carboxílico. EMAR (BAR) cale, para C8H6N202 + H 163,0508, encontrado 163,0489.

Procedimiento C: Se carga un matraz con ácido imidazo[1 ,5-a]p¡ridin-7-carboxíIico (4,3 g, 19,9 mmol), diclorhidrato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina (3,6 g, 18,2 mmol), DIEA (19 mi, 109 mmol) y DMF (200 mi). Se enfría a 0°C la mezcla de reacción y se añade HATU (6,9 g, 18,2 mmol). Se deja agitar la mezcla a ta durante 3 h. Se diluye la mezcla con MeOH (20 mi) y se añade resina de intercambio iónico DOWEX 50WX2-40 (2 g); se añade la mezcla a un baño de agua (35-40°C) durante 20 min, se filtra y se lava la resina con 3 porciones de MeOH. Se libera el producto de la resina mediante tratamiento con una solución de 20% de NH4OH/MeOH. Se concentran a vacío los lavados básicos de alcohol proporcionando un aceite marrón, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH/79% de CH2CI2/1% de NH4OH) proporcionando un sólido amarillo. Se disuelve el sólido resultante en MeOH (2 mi) y se añade una solución de ácido d-tartárico (0,151 g, 1 ,0 mmol) en MeOH (3,0 mi). Se retira el disolvente a vacío proporcionando un sólido amairllo (0,49 g, 1,0 mmol). EMAR (BAR) cale, para C 5Hi8N40+H 271,1559, encontrado 271 ,1560.

Ejemplo 7: /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida: Procedimiento D: Se calienta a 90°C una mezcla de dietilacetalbromoacetaldehído (8,0 mi, 52,5 mmol), H20 (60 mi) y HCI conc. (2,6 mi) con un baño de aceite durante 2 h. Se añaden ácido 6-aminonicotínico (2,5 g, 18, mmol) y bicarbonato de sodio (4,3 g, 50,7 mmol) a la solución a ta, seguido de calentamiento de la mezcla resultante a 60°C con un baño de aceite durante 30 min. Tras enfriar hasta ta, se forma un precipitado blanco. Se recristaliza el sólido blanquecino resultante con H20/EtOH/Et20, proporcionando cristales blancos (2,3 g, 10,6 mmol, 59%) de ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico. EMAR (BAR) cale. Para C8H6 202+H 163,0508, encontrado 163,0492. Se prepara el ejemplo 7 siguiendo el procedimiento C. Se purifica el aceite marrón con resina de intercambio iónico DOWEX 50WX2-400 y se retira el disolvente a vacío. Se forman cristales tras reposar, se filtran y se lavan con CH2Cl2, proporcionando (0,24 g, 0,9 mmol, 42%). EMAR (BAR) cale, para C 5H 8N40+H 271 ,1559, encontrado 271 ,1562.

Ejemplo 8: /V-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida Se prepara 7-metiIimidazo[ ,2-aJpiridina utilizando el procedimiento D, proporcionando un aceite marrón (2,8 g, 18,6 mmol, 67%). Se utiliza este compuesto sin purificación adicional. EMAR (BAR) cale, para C8H8N2+H 133,0766, encontrado 133,0762. Se añade DME (15 mi) a un reactor de alta presión de 50 mi de capacidad que contiene 7-metilimidazo[1 ,2-a]piridina (1 ,0 g, 6,7 mmol), KOH (5,1 g, 90,7 mmol) y 18-corona-6 (0,3 g, 1 ,2 mmol). Se agita la mezcla a 70°C y a 1.035 kPa de 02 durante 4 días. Se diluye la mezcla de reacción con H20 (15 mi) y se extrae con CH2CI2 (3 x 40 mi). Se acidifica la fase acuosa con HCI conc. y se retira el disolvente a vacío. Se cristaliza la sal KCI de la mezcla con H20/EtOH/Et20. Se concentra el filtrado proporcionando un sólido marrón (1,2 g) de ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico. Se utiliza este compuesto sin purificación adicional. EMAR (BAR) cale, para C8H6N202+H 163,0508, encontrado 163,0491. Se prepara el ejemplo 8 siguiendo el procedimiento C. Se purifica el aceite marrón con resina de intercambio iónico DOWEX 50WX2-400, seguido de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH/79% de CH2CI2/1% de NH OH), proporcionando un sólido amarillo (0,06 g, 0,2 mmol, 33%). EMAR (BAR) cale, para C15Hi8N40+H 271 ,1559, encontrado 271 ,1568.

Ejemplo 9: /V-[(3ft)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxamida Se añade H202 acuosa al 30% (12,0 mi, 132 mmol) a un matraz de 250 mi que contiene 6-metilnicotinato de metilo (10,0 g, 66 mmol) y metiltrioxorenio (VII) (0,083 g, 0,3 mmol) en CH2Cl2 (25 mi). Se calienta esta solución a 24°C con un baño de aceite durante 6 h. Se trata después la mezcla de reacción bifásica con una cantidad catalítica de n02 (0,018 g, 0,2 mmol) y se agita hasta que cesa el desprendimiento de oxígeno. Después de la separación de fases, se extrae la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 30 mi) y se secan las fases orgánicas combinadas (Na2S04), se filtran y se concentran a vacío, proporcionando un sólido blanquecino (10,1 g, 60,4 mmol, 91%) de 1-óxido-6-met¡Inicotinato de metilo. E A (BAR) cale, para C8H9N03+H 168,0661, encontrado 168,0651. Se carga un matraz de 100 mi con anhídrido acético (15 mi) y se precalienta a 110°C. Se añade 1-óxido-6-metilnicotinato de metilo (5,0 g, 29,6 mmol) y la mezcla se agita a 0°C durante 10 min, seguido de reflujo a 130°C durante 2 h. Se añade gota a gota EtOH (15 mi) a la mezcla y se calienta a reflujo a 80°C durante 30 min adicionales. Después de enfriar en un baño de hielo, se vierte la mezcla en H20 (30 mi) y se neutraliza con NaHC03. Se extrae la mezcla resultante con CH2Cl2 (3 x 60 mi) y se secan las fases orgánicas combinadas (Na2S04), se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el sólido amarillo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (20% de AcOEt/hexanos), seguido de recristalización con hexanos, proporcionando un sólido amarillo (2,3 g, 11 ,0 mmol, 37%) de 6-[(acetiloxi)metil]nicotinato de metilo. EM (IEP+) para ?-?0?·,???4 m/z 210,2 ( +H)+. Se calienta a 40°C un matraz de 50 mi que contiene 6-I(acetiloxi)metiI]n¡cotinato de metilo (1,5 g, 7,2 mmol) en CH3OH (7,5 mi) hasta que el sólido se disuelve completamente. Se añade a esta solución K2CO3 (0,03 g, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h. Se extrae la mezcla de reacción con CH2CI2 (3 x 15 mi) y las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtran y se concentran a vacío, proporcionando un sólido blanco (1,1 g, 6,4 mmol, 89%) de 6-(hidroximetil)nicotinato de metilo. Se utiliza este compuesto sin purificación adicional. EM (IEP+) para C8H90 m/z 168,2 (M+H)+. Se enfría un matraz de 100 mi que contiene 6-(hidroxlmetil)nicotinato de metilo (1,1 g, 6,4 mmol), trietilamina (2,7 mi, 19,2 mmol) y CH2CI2 (25 mi) en un baño de hielo a 0°C. Se añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,0 mi, 12,8 mmol) a la mezcla y se deja agitar la mezcla a 0°C durante 2 h. Se añade Na2C03 2,0 (25 mi) a la solución fría y la mezcla se diluye con metil-ferc-butiléter (50 mi). Se lava la mezcla con Na2C03 2,0 M (2 x 50 mi) y salmuera. Se seca la fase de éter (MgSO-j), se filtra y se concentra a vacío, proporcionando un sólido blanquecino (1 ,5 g, 6,4 mmol, 100%) de 6-{[(metilsulfonil)oxi]metil}nicotinato de metilo. EM (IEP+) para C9Hn05S ,m/z 246,17 (M+H)+. Se calientan 6-{[(metilsulfonil)oxi]metil}nicotinato de metilo (1 ,5 g, 6,4 mmol), NaN3 (0,8 g, 12,8 mmol) en DMF seca (30 mi) en un baño de aceite a 70°C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a ta, se diluye con AcOEt (30 mi) y se extrae con H20 (5 x 50 mi). Se seca la fase de AcOEt (MgS04), se filtra y se concentra a vacío proporcionando un aceite naranja, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2), proporcionando un sólido amarillo (0,65 g, 2,7 mmol, 42%) de 6-(azidometil)nicotinato de metilo. EMAR (BAR) cale, para C8H8N 02+H 193,0726, encontrado 193,0718. Se añaden MeOH (18 mi) y HCl conc. (0,3 mi) a un matraz de 50 mi que contiene 6-(azidometil)nicotinato de metilo (0,22 g, 1 ,2 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0,12 g, 0,1 mmol). Se hidrogena la mezcla a ta a presión de balón hasta que no se consume más hidrógeno (aproximadamente 2 h). Se filtra la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite y se retira el disolvente a vacío, proporcionando un sólido amarillo (0,25 g, 1,0 mmol, 87%) de 6-(aminometil)nicotinato de metilo. Se utiliza este compuesto sin purificación adicional. EMAR (BAR) cale, para C8H10N2O2+H 167,0820, encontrado 167,0804. Se prepara el imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo utilizando el procedimiento A, proporcionando un sólido amarillo que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (AcOEt) proporcionando un sólido amarillo (0,13 g, 0,7 mmol, 71%). EMAR (BAR) cale, para C9H8N2O2+H 177,0664, encontrado: 177,0657. Se prepara ácido imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico utilizando el procedimiento B, proporcionando un sólido amarillo que se recristaliza con H20/EtOH/Et20 proporcionando cristales blanquecinos (0,1 g, 0,5 mmol, 71%). EMAR (BAR) cale, para CsHe^C^+H 163,0508, encontrado 163,0502. El ejemplo 9 se prepara utilizando el procedimiento C. Se purifica el aceite marrón con resina de intercambio iónico DOWEX 50WX2-400 seguido de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH/79% de CH2CI2/1% de NH4OH) proporcionando un sólido amarillo (0,1 g, 0,36 mmol, 83%). EMAR (BAR) cale, para Ci5H18N40+H 271,1559, encontrado 271 ,1554.

Ejemplo 10: tartrato de W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]indolizin-6-carboxamida: Se añade prop-1-ino (7,0 mi, 129 mmol) a un tubo sellado que contenía 6-cIoronicotinato de etilo (2,0 g, 10,8 mmol), Cul (0,3 g, 1,6 mmol, 15% en moles), Pd(PPh3)2CI2 (0,4 g, 0,5 mmol, 5% en mol) y Et3N anhidro (60 mi). Se deja agitar la mezcla a 60°C durante 3 h. Se filtra la mezcla a través de una almohadilla de Celite y se retira el disolvente a vacío. Se purifica el sólido resultante mediante cromatografía en gel de sílice (30% de EtOAc/hexanos), proporcionando un sólido amarillo (1,3 g, 6,8 mmol, 63%) de 6-prop-1-inilnicotinato de etilo: EMAR (IE) cale, para CnH^C^ 189,0790, encontrado 189,0787. Se prepara indolizin-6-carboxilato de etilo según Kel'in, A.V., et ai, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2074-2075. Rendimiento del 20%, EMAR (IE) cale, para C^H^02 189,0790, encontrado 189,0786. Se añade KOH (1,5 g, 2,7 mmol) a indolizin-6-carboxilato de etilo (0,5 g, 2,7 mmol) en EtOH (8,0 mi) y H20 (1,0 mi). Se agita la mezcla a ta durante 1 h. Se diluye la mezcla de reacción con H20 (10 m) y se extrae con CH2CI2 (2 x 15 mi). Se acidifica la fase acuosa con HCI 5 N y se extrae con CH2CI2 (2 x 15 mi), se seca (MgS04), se filtra y se concentra, proporcionando un sólido amarillo (0,4 g, 2,5 mmol, 93%) de ácido indolizin-6-carboxílico: EMAR (IE) cale, para C9H702 161,0477, encontrado 161 ,0477. Se añade diclorhidrato de (3R)-1-azabicicIo[2.2.2]octan-3-amina (0,5 g, 2,5 mmol) y DIEA (0,6 mi, 15,0 mmol) a una solución de ácido indolizin-6-carboxílico (0,4 g, 2,5 mmol) en THF (20 mi). Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se añade HATU (1,0 g, 2,5 mmol). Se deja agitar la mezcla a ta durante 3 h. Se diluye la mezcla de reacción con NaOH 1 N (20 mi) y se extrae con CH2CI2 (3 x 30 mi), se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. Se purifica el sólido resultante mediante cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH/89% de CH2CI2/1% de NH4OH), proporcionando un sólido blanquecino (0,4 g, 1,5 mmol, 59%). Se disuelve el sólido resultante (0,2 g, 0,7 mmol) en MeOH (2 mi) y se añade una solución de ácido d-tartárico (0,1 g, 0,7 mmol) en MeOH (2 mi). Se retira el disolvente a vacío y se recristaliza el sólido resultante con MeOH/Et20, proporcionando un sólido blanquecino (0,1 g, 0,2 mmol, 29%): EMAR (BAR) cale, para Ci6H19N30+H 270,1606, encontrado 270,1604.

Ejemplo 11: tartrato de W-[(2S,3f?)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]indolizin-6-carboxamida Se prepara el ejemplo 1 siguiendo el procedimiento A partiendo de ácido indolizin-6-carboxíIico y 2-metilquinucIidina. Se purifica el sólido resultante mediante cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH/89% de CH2CI2/1% de NH4OH) proporcionando un sólido amarillo que se disuelve en MeOH (2 mi) y se le añade una solución de ácido d-tartárico (0,1 g, 0,7 mmol) en MeOH (2 mi). Se retira el disolvente a vacío y se recristaliza el sólido resultante con MeOH/Et20, proporcionando un sólido amarillo (0,17 g, 0,4 mmol, 67%): EMAR (BAR) cale, para Ci7H2iN30+H 284,1763, encontrado 284,1758.

Ejemplo 12: tartrato de A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida: Procedimiento E: Se añade pirrol-2-carboxaldehído (recristalizado con EtOAc/hexanos antes del uso) (3,67 g, 38,6 mmol) a una solución de 3-etoxi-O-etilserinato de etilo (7,95 g, 38,6 mmol) en THF o CH2CI2 recién destilado (100 mi) en un matraz de 250 mi secado en estufa. Se añaden tamices moleculares activados de 3 A (aproximadamente un tercio del volumen del recipiente de reacción), y la mezcla resultante se deja agitar en atmósfera de nitrógeno hasta que se consume el pirrol-2-carboxaldehído de partida, determinado por 1H-RMN. Se filtra la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite y se retira a vacío el disolvente, proporcionando un aceite naranja (9,59 g) de 3-etoxi-0-etil-A/-(1H-pirrol-2-ilmetilen)serinato de etilo que se utiliza sin purificación adicional: EM (IEP+) para C1 H22N2O4 m/z 282,96 (M+H)+.

Procedimiento F: Se añade gota a gota una solución de 3-etoxi-0-etil-/V-(1H-pirrol-2-ilmetilen)serinato de etilo (Dekhane, .; Potier, P.; Dodd, R.H. Tetrahedron, 49, 1993, 8139-8146) (9,6 g, 28,0 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (200 mi) a una solución caliente (65°C) de TFA (44 mi, 510 mmol) y oxicloruro de fósforo (39,0 g, 140 mmol). Se deja agitar la mezcla negra a 65°C durante 18 h, en cuyo punto se enfría a ta y se neutraliza con NaHC03 sat. y NaHC03 sólido a pH ~ 9. Se separan las fases y se extrae la fase básica con AcOEt (4 x 100 mi). Se combinan las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04l se filtran y se concentran, proporcionando un aceite negro que se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (35% de AcOEt/heptanos a 50% en varios litros) proporcionando un sólido marrón claro de pirro!o[1 ,2-a]pirazin-3-carboxilato de etilo. Rendimiento: 24%. EMAR (BAR) cale, para CioHi0N202+H 191 ,0820, encontrado 191 ,0823. Se prepara clorhidrato del ácido pirrolo[1,2-aJpirazin-3-carboxíIico a partir de pirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxilato de etilo utilizando el procedimiento B, proporcionando un sólido marrón pálido. Rendimiento: 90%. E AR (BAR) cale, para CeHeC^Na+H 163,0508, encontrado 163,0513. El ejemplo 12 se prepara utilizando el procedimiento C, proporcionando un sólido purificado mediante cromatografía de gel de sílice (9% de MeOH/1% de NH4OH/CH2CI2 como eluyente) salificado con ácido d-tartárico y cristalizado con IPA/Et20, proporcionando un polvo blanco. Rendimiento: 43%. EMAR (BAR) cale, para Ci5H 8N40+H, 271 ,1559, encontrado 271 ,1547.

Ejemplo 13: diclorhidrato de exo-/V-[(2R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida Se disuelve clorhidrato del ácido pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxílico (200 mg, 1 ,0 mmol) en DMF (10 mi) con DIEA (0,52 mi, 3,0 mmol) y (2f?)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de íerc-butilo (233 mg, 1 ,1 mmol) y se enfría a 0°C. Se añade en porciones HATU (380 mg, 1 ,0 mmol) y la reacción se agita durante una noche a ta, permitiendo que el baño de hielo se caliente. Se retiran los productos volátiles a vacío, y se cromatografía el material bruto sobre 25 g de sílice empaquetada en suspensión, eluyendo con 50% de AcOEt/hexano. Se recogen las fracciones apropiadas y se concentran hasta un sólido de color tostado. Se disuelve el residuo sólido en HCI 3 M en MeOH (5 mi) y MeOH (5 mi) y se agita durante una noche. Se requiere un ligero calentamiento a 40°C. Se retiran de nuevo los productos volátiles a vacío y se trata el residuo con IPA (2 mi) y Et20 (2 mi). Se aisla el precipitado resultante mediante filtración, se aclara con Et20 y se seca, proporcionando 239 mg (73%) en forma de un sólido amarillo. E (IEP+) para ??4??6?40·2 HCI m/z: 257,1 (M+H)+.

Ejemplo 14: 1,25 fumarato de /V-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-iI]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida Se añaden DIEA (531 µ?, 3,05 mmol) y bis(hidro-para-toluenosulfonato) de (3 4S)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-amina (456 mg, 1,00 mmol) a una solución agitada de ácido pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxílico (237 mg, 1,07 mmol) en DMF seca (10 mi). Se enfría la mezcla a 0°C y se añade HATU (380 mg, 1 ,00 mml) en una porción. Se deja calentar la mezcla de reacción hasta ta y se agita durante una noche. Se retira a vacío el disolvente y se reparte el residuo entre una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y CHCI3. Se extrae la fase acuosa con CHCI3 (2x). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secan ( gS04), se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución con CHCI3: eOH:NH4OH (90:9:1) proporcionó el producto el forma de un sólido blanco (255 mg, 99%). Se añade una solución caliente de ácido fumárico (1 5 mg, 0,99 mmol) en metanol (5 mi) a una solución agitada de la amida (255 mg, 0,99 mmol) en MeOH (5 mi). Se calienta la mezcla a 38°C durante 10 min. Se retira el disolvente a vacío y se diluye el residuo restante con acetona (10 mi). Se agita la mezcla durante una noche a ta. Se recoge el precipitado sólido mediante filtración, se lava con acetona y se seca a alto vacío durante una noche, proporcionando 322 mg (78%) del ejemplo 14 en forma de un sólido blanco: 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d 8,89, 8,81, 7,84, 7,05, 7,01, 6,71, 4,26, 3,73-3,67, 3,51-3,21 , 3,07, 2,23-2,16, 1,89-1,82.

Ejemplo 15: fumarato de /V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pinOlo[1 ,2-a]p¡razin-3-carboxamida Se prepara el ejemplo 15 a partir de clorhidrato del ácido pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxílico y diclorhidrato de (3f?,5ft)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina utilizando el procedimiento C, proporcionando una mezcla purificada mediante cromatografía en gel de sílice (9% de MeOH/1% de NH4OH/CHCI3 como eluyente), se salifica con ácido fumárico y se cristaliza con acetona, proporcionando un sólido blanco. Rendimiento;: 83%. E AR (BAR) cale, para Ci5H18 40, MH+ 271,1559, encontrado 271 ,1550.

Ejemplo 16: tartrato de W-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]pirazino[1,2-a]indoI-3-carboxam¡da: Se añade gota a gota una solución de indol-2-carboxilato de etilo (50,0 g, 256 mmol) en THF (250 mi) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (10,6 g, 264 mmol) en THF (200 mi) durante 25 minutos. Después de 3 h, se aflade cuidadosamente agua (10,6 mi), seguido de NaOH al 15% (10,6 mi), seguido de una porción adicional de agua (31,8 mi). Se seca la suspensión resultante (Na2S04) y se filtra a través de Celite. Después de concentrar a presión reducida, se cristaliza el sólido blanco (34,0 g) con AcOEt/hexanos, proporcionando agujas blancas de 1 V-indol- 2- ilmetanol. Rendimiento: 83%. EMAR (BAR) calculado para C9H9NO+H 148,0762, encontrado 148,0771. Se prepara 1H-indol-2-carbaldehído según Berccalli, E.M., et al., ¡L Oro. Chem. 2000, 65, 8924-8932, y se cristaliza con AcOEt/hexanos proporcionando placas amarillas/marrones. Rendimiento: 81%. EM (IEP+) para C9H7NO m/z 146,1 (M+H)+. Se prepara 3-etoxi-0-etil- V-(1H-indol-2-ilmetilen)serinato de etilo utilizando el procedimiento E, proporcionando un aceite naranja. Rendimiento: 94%. EM (IEP+) para C1BH24N204 m/z 333,8 (M+H)+.

Procedimiento G: Se preparan 9/-/-beta-carbonil-3-carboxilato de etilo y pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxilato de etilo según Dekhane, M. ef al., Tetrahedron. 49, 1993, 8139-8146, proporcionando un sólido de color oscuro que se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (20% a 75% de AcOEt/hexanos como eluyente) proporcionando el 9H-beta-carbolin-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón (rendimiento: 16%) y el pirazino[1 ,2-a]indoI- 3- carboxiIato de etilo en forma de un sólido marrón (rendimiento: 35%). 9H-betacarbolin-3-carboxilato de etilo; EM (IEP+) para C14H12N2O2 m/z 241 ,10 (M+H)+; EM (IEP-) para C^H^ aOa m/z 239,15 (M-H)".

Procedimiento H: Se añade hidróxido de potasio triturado (1,1 g, 20,0 mmol) a una solución de pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxiIato de etilo (0,49 g, 2,0 mmol) en EtOH (30 mi) seguido de agua (30 mi). Se agita la solución de color oscuro resultante a ta durante 40 min y después se neutraliza con HCI conc. a pH ~ 2. Se concentra la mezcla ácida hasta sequedad proporcionando el clorhidrato del ácido pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxílico. EMAR (BAR) cale.

Para C12HBN2O2+H 213,0664, encontrado 213,0658. Se prepara el ejemplo 16 a partir de clorhidrato del ácido pirazino[1,2-a]indol-3-carboxílico utilizando el procedimiento C, proporcionando un sólido purificado mediante cromatografía en gel de sílice (4% de MeOH/1% de NH4OH/CH2CI2 como eluyente), salificado con ácido d-tartárico y cristalizado con EtOH/Et^O, proporcionando un polvo blanco. Rendimiento: 34%. EMAR (BAR) cale, para C19H2oN40+H 321 ,1715, encontrado 321 ,1700.

Ejemplo 17: fumarato de A/-[(3R)-1-azabciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida Se añade /V-bromosuccinimida (0,56 g, 3,18 mmol) en una porción a una solución de pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxilato de etilo (0,60 g, 3,18 mmol) en CH2CI2 (60 mi). Después de 1 h, se retira el disolvente a vacío y se purifica el sólido bruto utilizando HPLC preparativa (1% de IPA/heptano (0-5 minutos) al 2% ¡socrático), proporcionando un sólido marrón de 6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxilato de etilo. Rendimiento: 57%. E (IEP+) para C10H9Br 2O2 m/z 271 ,01 (M+H)+. Se prepara 6-bromopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxilato de etilo a partir de 6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxilato de etilo utilizando el procedimiento H, proporcionando un sólido de color oscuro que se utiliza sin purificación; EM (IEP+) para C8H5BrN202 m/z 241 ,01 (M+H)+. Se añade HATU (0,64 g, 1 ,67 mmol) a una suspensión de clorhidrato del ácido 6-bromopirrolo[1 ,2~a]pirazin-3-carboxHico (1 ,67 mmol), diclorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina (0,34 g, 1,67 mmol), DIEA (1 ,5 mi, 8,35 mmol) en DMF (20 mi) y THF (10 mi). Se agita la suspensión resultante durante 16 h, en cuyo momento se concentra hasta sequedad a presión reducida. Se absorbe ei material resultante en gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (9% de MeOH/1% de NH4OH/CH2CI2 como eluyente), se salifica con ácido fumárico y se cristaliza con EtOH/acetona/EtzO, proporcionando esferas blancas. Rendimiento: 45%. EMAR (BAR) cale, para C15Hi7BrN40+H 349,0664, encontrado 349,0647.

Ejemplo 18: tartrato de / -[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida: Se prepara 3-etoxi-0-etil-/\/-( H-imidazol-2-ilmetilen)serinato de etilo a partir de imidazol-2-carboxaIdehído en forma de un sólido amarillo utilizando el procedimiento E, con la excepción de que se sustituyen EtOH y CH2CI2 (1 :1) como disolventes de reacción. Rendimiento: 88%. EM (IEP+) para Ci3H2iN304 m/z 284,33 (M+H)+. Se prepara imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxilato de etilo a partir de 3-etoxi-0-etil-/V-(1H-imidazoI-2-ilmetilen)serinato de etilo utilizando el procedimiento G, proporcionando un aceite negro que se purifica mediante HPLC preparativa (1% de IPA/heptano (0-5 minutos) al 2% ¡socrático) que proporciona el producto en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 6%. EM (IEP+) para C9H9N3O2 m/z 192,13 (M+H)+. Se prepara clorhidrato del ácido imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxíl¡co a partir de ¡midazo[1,2-a]pirazin-6-carboxilato de etilo utilizando el procedimiento B, proporcionando un sólido marrón pálido que se utiliza sin purificación adicional; EM (IEP+) para C7H5N3O2 m/z 164,9 (M+H)+ El ejemplo 18 se prepara a partir de clorhidrato del ácido imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxílico utilizando el procedimiento C, proporcionando un sólido purificado mediante cromatografía en gel de sílice (9% de MeOH/1% de NH OH/CH2CI2 como eluyente), se salifica con ácido d-tartárico y se cristaliza con IPA/Et20, proporcionando un polvo blanco. Rendimiento: 90% en dos etapas. EMAR cale, para C-14H17N5O+H 272,1511 , encontrado 272,1503.

Ejemplo 19: tartrato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-6-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida: Se añaden yoduro de cobre (I) (0,09 g, 0,50 mmol), (triisopropilsilil)acetileno (1 ,54 g, 8,5 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,12 g. 0,17 mmol) a una solución desgasificada de W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida (0,59 g, 1,7 mmol), trietilamina (5,8 mi, 42,2 mmol) en dioxano (10 mi). La mezcla resultante se agita a 80°C durante 18 h, se enfría a ta y se concentra hasta sequedad. Se suspende el residuo en CHCI3 y se lava con una solución de NH4OH/salmuera 1:1 (3 x 50 mi), se seca sobre a2S04, se filtra y se concentra hasta sequedad. Se purifica el material resultante con HPLC preparativa, proporcionando un aceite coloreado. Rendimiento: 60%. EMAR (BAR) cale. Para C26H38 4OSÍ+H, 451 ,2893, encontrado: 451,2872. Se añade una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (4,0 mi) a una solución de W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(triisopropilsilil)-etinil]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida (0,45 g, 1 ,0 mmol) en THF (40 mi). Se deja agitar la solución resultante durante 20 minutos, en cuyo punto se concentra hasta sequedad, se absorbe en gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH/1% de NH4OH/CH2CI2 al 10% como eluyente), se salifica con ácido d-tartárico y se cristaliza con EtOH/Et20, proporcionando un sólido marrón pálido. Rendimiento: 98%. E AR (BAR) cale, para Ci7Hi8N40+H 295,1559, encontrado 295,1566.

Ejemplo 20: tartrato de /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-prop-1-inilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida: Se añaden A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida (0,641 g, 1 ,8 mmol) y dioxano (20 mi) a una mezcla purgada con argón de diclorobis(benzonitrilo)paladio (II) (0,085 g, 0,22 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,124 g, 0,65 mmol). Se purga la suspensión con argón y se añaden diisopropilamina (0,30 mi, 1,5 mmol), tri-ferc-butilfosfina (0,064 g, 0,32 mmol) y propino condensado (exceso). Se sella rápidamente el recipiente de reacción y se agita a ta durante 15 h, en cuyo punto se filtra a través de una almohadilla de Celite, se concentra hasta sequedad y se disuelve el residuo en CHCI3 (150 mi), que se lava con una solución que contiene NH4OH/saImuera 1:1 (5 x 35 mi). Se purifica el aceite bruto utilizando HPLC preparativa, proporcionando un aceite amarillo que se salifica con ácido d-tartárico y se cristaliza con EtOH/Et20, proporcionando un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 5%. EMAR (BAR) cale, para C18H2oN40+H 309, 715, encontrado 309,1715.

Ejemplo 21: tartrato de W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-hidroxiprop- 1 -inil)pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida: Se añaden yoduro de cobre (I) (0,054 g, 0,28 mmol), alcohol propargílico (0,22 mi, 3,68 mmol) y didorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,063 g, 0,09 mmol) a una solución purgada con argón de A/-[(3R)-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-iI]-6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida (0,230 g, 0,92 mmol), trietilamina (3,2 mi, 23,0 mmol) en dioxano (5 mi). Se purga el recipiente de reacción con argón y se agita a 80°C durante 20 h, en cuyo punto se filtra a través de una almohadilla de Celite, se concentra hasta sequedad y se disuelve el residuo en CHCI3 (150 mi), que se lava con una solución que contiene NH4OH/salmuera 1:1 (5 x 35 mi). Se purifica el residuo utilizando cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH/CH2CI2 en gradiente hasa 10% de MeOH/CH2Cl2), proporcionando un aceite de color naranja pálido que se salifica con ácido d-tartárico y se cristaliza con EtOH/Et20, proporcionando un sólido de color tostado. Rendimiento: 24%. EMAR (BAR) cale, para C18H2oN402+H 325,1664, encontrado 325,1664.

Ejemplo 22: tartrato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida: Se añaden cianuro de cinc (0,26 g, 2,20 mmol) y tetraquis(trifenifosfina)paladio (0) (0,25 g, 0,21 mmol) a una solución purgada con argón de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida (0,77 g, 2,14 mmol) en DMF (25 ml). Se agita la suspensión resultante a 95°C durante 48 h, después se filtra a través de una almohadilla de Celite. Se purifica el residuo utilizando cromatografía preparativa (llevada a cabo en una columna Chiral OD utilizando 40% de IPA/heptanos que contienen cada uno 0,1% de dietilamina), proporcionando un aceite amarillo pálido que se salifica con ácido d-tartárico y se cristaliza con EtOH/Et20 proporcionando un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 47%. EMAR (BAR) cale, para C BHi7 50+H 296,1511 , encontrado 296,1520. Los siguientes compuestos se preparan a partir de ios correspondientes ácidos carboxílicos siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas. Ejemplo 23: clorhidrato de 7-cloro-/V-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida. Rendimiento: 70%. EMAR (BAR) cale, para Ci6Hi9CIN40+H 319,1325, encontrado 319,1322. Ejemplo 24: clorhidrato de 6-cioro-/V-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida. Rendimiento: 73%. EMAR (BAR) cale, para C16HigCIN40+H 319,1325, encontrado 319,1318. Ejemplo 25: clorhidrato de A/-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3-il]pirrolo[1,2-c]pirazin-3-carboxamida. Rendimiento: 50%. EMAR (BAR) cale, para C16H2oN40+H 284,1637, encontrado 284,1635. Ejemplo 26: clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimid¡n-3-carboxam¡da. Rendimiento: 63%. EMAR (BAR) cale, para C15H17CIN40+H 305, 1169, encontrado 305, 1 75. Ejemplo 27: clorhidrato de /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida. Rendimiento: 39%. EMAR (BAR) cale, para C15H17CIN40+H 305,1 69, encontrado 305,1175. Ejemplo 28: clorhidrato de /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6- bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida. Rendimiento: 60%. EMAR (BAR) cale, para C15H17BrN40+H 349,0664, encontrado 349,0664.

Ejemplo 29: diclorhidrato de /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-c]pirimidin-7-carboxamida: Se añaden isocianoacetato de etilo (2,9 g, 25,8 mmol) y DBU (3,9 g, 25,8 mmol) a una suspensión de imidazol-2-carboxaldehído (2,3 g, 23,4 mmol) en 50 mi de dioxano. Después de agitar a TA durante 5 días, se neutraliza la reacción con AcOH al 10%. Se retira el disolvente a vacío. Se suspende el residuo en AcOEt/H20, se extrae la fase acuosa con CHCI3l se seca (MgS04), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía (Biotage 40M, eluyendo con 5% de MeOH/AcOEt). Se obtiene imidazo[1,2-c]pirimidin-7-carboxilato de etilo (1 ,4 g, 32%) en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,14, 8,43, 7,88, 7,81, 4,54-4,48, 1 ,49-1,44. Se calientan a reflujo en 5 mi de EtOH imidazo[1 ,2-c]pirimidin-7-carboxilato de etilo (0,50 g, 2,6 mmol) y (3ft)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina. Después de 36 h, se retira el disolvente. Se purifica el residuo mediante cromatografía (Biotage 40S, CHCl3/MeOH/NH4OH 90:9:1), se prepara la sal clorhidrato y se recristaliza con MeOH/AcOEt, proporcionando 0,377 g (42%) del producto. EMAR (BAR) cale. Para C 4H17N50+H 271,1433, encontrado 271,1428.

Ejemplo 30: Diciorhidrato de N-[(3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida: Se prepara el ejemplo 30 acoplando e o-[3.2.1]amina utilizando los procedimientos de acoplamiento descritos para el ejemplo 2. Se trata la base libre con MeOH/HCI, se evapora, se tritura (EtOH/Et20) y se seca a vacío, proporcionando el ejemplo 30 en forma de un sólido. Rendimiento: 94%. EM (IE) m/z 270 (M+).

Ejemplo 31: fumarato de A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida Se prepara el ejemplo 31 acoplando exo-[3.2.1]amina utilizando los procedimientos de acoplamiento descritos en el ejemplo 2. Se trata la base libre con EtOH y ácido fumárico (1,0 eq.) y se evapora. Se cristaliza el residuo (acetona) y se seca a vacío, proporcionando un sólido blanco. Rendimiento: 83%. EM (IQ) m/z 271 (MH+).

Materiales y procedimientos para la determinación de la actividad agonista de nAChR al Ensayo basado en células para medir la CEsn de los agonistas de nAChR a7 Construcción y expresión del receptor a7-5HTV Se condensó el ADNc que codifica los 201 aminoácidos N- terminales del nAChR a7 humano que contienen el dominio de unión a ligando del canal iónico ai ADNc que codifica la región formadora de poro del receptor 5HT3 de ratón como se describe por Eisele, J.L., et al. "Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities", Nature (1993), dic. 2; 366(6454): 479-483, y modificado por Groppi, et al., WO 00/73431. El canal iónico a7-5HT3 quimérico se insertó en pGS175 y pGS179 que contienen los genes de resistencia a G-418 e higromicina B, respectivamente. Ambos plásmidos se transfectaron simultáneamente en células SH-EP1 y se seleccionaron líneas celulares que fueran resistentes tanto a G-418 como a higromicina B. Las líneas celulares que expresaban el canal iónico quimérico se identificaron por su capacidad de unir a-bungarotoxina fluorescente en su superficie celular. Las células con la mayor cantidad de unión de a-bungarotoxina fluorescente se aislaron utilizando un separador celular activado por fluorescencia (FACS). Las líneas celulares que expresaban establemente el a7-5HT3 quimérico se identificaron midiendo la unión de a-bungarotoxina fluorescente después de hacer crecer las células en medio esencial mínimo que contiene aminoácidos no esenciales suplementados con 10% de suero bovino fetal, L-glutamina, 100 unidades/ml de penicilina/estreptomicina, 250 ng/mg de fungizona, 400 pg/ml de higromicina B y 400 g/ml de G-418 a 37°C con 6% de C02 en un incubador de células de mamífero estándar durante al menos 4 semanas en cultivo continuo.

Ensayo de la actividad del receptor a7-5HT3 quimérico Para ensayar la actividad del canal iónico a7-5HT3, se sembraron células que expresaban el canal en cada pocilio de un disco de 96 ó 384 pocilios (Corning n° 3614) y se hicieron crecer hasta confluencia antes del ensayo. El día del ensayo, las células se cargaron con una mezcla 1:1 de Calcium Green 1 2 mM AM (Molecular Probes) disuelto en DMSO anhidro y 20% de pluronic F-127 (Molecular Probes). Se añadió directamente esta solución al medio de crecimiento de cada pocilio para alcanzar una concentración final de 2 µ?. Las células se incubaron con el tinte durante 60 min a 37°C y después se lavaron con una versión modificada de la solución salina equilibrada de Earle (MMEBSS) como se describe en el documento WO 00/73431. Las condiciones iónicas de la MMEBSS se ajustaron para maximizar el flujo de ión calcio a través del canal iónico a7-5HT3 quimérico como se describe en el documento WO 00/73431. La actividad de los compuestos en el canal iónico a7-5HT3 quimérico se analizó por FLIPR. El instrumento se ajustó con una longitud de onda de excitación de 488 nanómetros utilizando 500 mW de potencia. La emisión fluorescente se midió por encima de 525 nanómetros con una abertura relativa apropiada para mantener una relación máxima de señal a ruido. Se midió la actividad agonista de cada compuesto añadiendo directamente el compuesto a las células que expresan el canal a7-5HT3 quimérico y midiendo el aumento resultante del calcio intracelular causado por la activación inducida por el agonista del canal iónico quimérico. El ensayo es cuantitativo, de modo que el aumento dependiente de la concentración de calcio intracelular se mide como el cambio dependiente de la concentración de la fluorescencia de Calcium Green. La concentración eficaz necesaria para que un compuesto cause un 50% del aumento máximo de calcio intracelular se denomina la CE50. Se ensayaron los ejemplos y tienen valores de CE50 de aproximadamente 125 nM a aproximadamente 11.109 nM.

Constantes de unión: Otro modo de medir la actividad agonista de nAChR a7 es determinar las constantes de unión de un agonista potencial en un ensayo de unión competitiva. Para agonistas de nAChR a7, existe una buena correlación entre los valores de CE50 funcionales utilizando el canal iónico a7-5HT3 quimérico como diana de fármaco y la afinidad de unión de los compuestos al nAChR a7 endógeno.

Preparación de membranas Se sacrifican ratas macho Sprague-Dawley (300-350 g) por decapitación y los cerebros (cerebro entero menos cerebelo) se extraen rápidamente, se pesan y se homogeneizan en 9 volúmenes/g de peso húmedo de sacarosa 0,32 M enfriada en hielo utilizando un mortero rotatorio ajustado a 50 (10 carreras arriba y abajo). El homogeneizado se centrifuga a 1.000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se recoge y se centrifuga a 20.000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento resultante se resuspende a una concentración de proteína de 1-8 mg/ml. Se congelan alícuotas de 5 mi de homogeneizado a -80°C hasta que sean necesarias para el ensayo. El día del ensayo, se descongelan alícuotas a ta y se diluyen con solución de Kreb, tampón Hepes 20 mM, pH 7,0 (a ta) que contiene NaHC03 4,16 mM, KH2P04 0,44 mM, NaCI 127 mM, KCI 5,36 mM, CaCI2 1 ,26 mM y MgCI2 0,98 mM, de modo que se añaden 25-150 ig de proteína por tubo de ensayo. Las proteínas se determinan mediante el procedimiento de Bradford (Bradford, M.M., Anal. Biochem. 72. 248-254, 1976) utilizando seroalbúmina bovina como patrón.

Ensayo de unión Para estudios de saturación, se añaden 0,4 mi de homogeneizado a tubos de ensayo que contienen tampón y diversas concentraciones de radioligando, y se incuban en un volumen final de 0,5 mi durante 1 h a 25°C. Se determinó la unión no específica en tejidos incubados en paralelo en presencia de 0,05 mi de MLA para una concentración final de 1 µ?, añadido antes que el ligando. En estudios de competición, se añaden fármacos en concentraciones crecientes a los tubos de ensayo antes de la adición de 0,05 mi de [3H]-MLA para una concentración final de 3,0 a 4,0 nM. Las incubaciones se terminan mediante filtración rápida a vacío a través de papel de filtro de vidrio Whatman GF/B montado en un recolector celular Brandel de 48 pocilios. Los filtros se preempapan en Tris HCI 50 mM, pH 7,0, 0,05% de polietilenimina. Los filtros se lavan rápidamente dos veces con alícuotas de 5 mi de solución salina fría al 0,9% y después se cuenta la radiactividad mediante espectrometría de centelleo líquido. Análisis de datos En los estudios de unión competitiva, se calculó la constante de inhibición (Ki) a partir de la inhibición dependiente de la concentración de la unión de [3H]- LA obtenida a partir de un programa de ajuste de regresión no lineal según la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y.C. y Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, pág. 3099-3108, 1973). Los coeficientes de Hill se obtuvieron utilizando regresión no lineal (respuesta a la dosis sigmoidea de GraphPad Prism con pendiente variable).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I: Fórmula I en la que Ri es H, alquilo o haloalquilo; azabiciclo es Ro es H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o alquilo inferior halogenado; R2 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; k es 1 ó 2, a condición de que cuando k es 2, un R2 sea distinto de H; cada R3 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido. R es H, alquilo, un grupo protector de amino, o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -OH, -CH, -NH2, -NH(alquiIo) o -N(alqu¡Io)2; W es en la que W es N o CH; cada W2 es N o C(R5), a condición de que no más de un W2 sea N; cada F¾ es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo halogenado, alquinilo, alquinilo sustituido, alquinilo halogenado, -CN, -NO2, F, Br, Cl, I, -ORi6l -C(0)N(Rio)2, -N(Rio)2, -SRi6, -S(0)2R16, -C(0)R16, -C02Ri6, arilo, R7, R9 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes pueden combinarse para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia io permita con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R6; Re es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -NR8R8, -C(0)R6, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)NR8R8, -NR8C(0)R8, -S(0)2NR8R8, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)NR8R8, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama, fenilo, fenilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R15, naftilo o naftilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15; R7 es un resto monocíclico heteroaromático de 5 miembros que contiene en el anillo 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo constituido por -O-, =N-, -N(R-i4)- y -S-, y que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de R15 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, en los que el resto R7 se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición que permita la valencia; cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15; Rg es un resto monocíclico heteroaromático de 6 miembros que contiene en el anillo 1-3 heteroátomos seleccionados de =N- y que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de Ri5 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o l, en el que el resto R9 se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición que permita la valencia. cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo sustituido; cada R11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; R13 es -OR11, -SRn, -NRuRn, -C(0)Rn, -SORn, -S02Rn, - C(0)NRiiR-ii, -CN, -CF3, - RnCíOJRn, -SÍOJaNRuRu, -NRnS(0)2Rn o -N02; R14 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido limitado, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo sustituido; R-15 es alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, -OR^, -CN, -N02, -NR10Ri0; R16 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R15; o una composición farmacéutica, sal farmacéuticamente aceptable, mezcla racémica o enantiómero puro del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que Ri es H, alquilo inferior o cicloalquilo. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es H o alquilo inferior. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que azabiciclo es I. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que W1 es CH. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR16, -C(O)N(R10)2, -N(Ri0)2, -SR16, -S(0)2Rie, -C(0)Ri6, -C02Ri6, fenilo, fenilo sustituido, R7 o R9; siendo independientemente cada Rm H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada R-?T H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es: A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 |indoIizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 |-1-metilindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡ |-1-cloroindolizin-6-carboxamida /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i |-1-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 |-1-cianoindolizin-6-carboxamida N-[(3R)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-i ]-1-etinilindolizin-6-carboxamida; AH(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 ]-2-metilindolizin-6-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3. ]-2-cloroindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3 ]-2-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[(3fi)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡ ]-2-cianoindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i ]-2-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 ]-3-metilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 ]-3-cloroindolizin-6-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i ]-3-bromoindoiizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- ]-3-cianoindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- ]-3-etiniIindolizin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- ]indolizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- ]-1-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- ]-1-cloroindolizin-7-carboxamida A/-[(3R)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3- ]-1-bromoindoIizin-7-carboxamida¡ A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 ]-1-cianoindolizin-7-carboxamida /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 ]-1-etiniIindolizin-7-carboxam¡da; /V-[(3fl)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 ]-2-metilindolizin-7-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-cloroindoIizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-bromoindol¡zin-7-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-2-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-etinilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-metilindolizin-7-carboxamida; /V-[(3/?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cloroindoIizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-3-etinilindolizin-7-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1,5-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin 6-carboxamida; W-[(3f?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin 6-carboxamida; W-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-etinilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabicicio[2.2.2]oct-3-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicio[2.2.2]oct-3-il]-2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3R)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-7- carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-2-cianoim¡dazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2 ]oct-3-il]-2-etinilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en C-2 que tiene la configuración S con metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. El compuesto de la reivindicación 6, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8> -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R15, siendo independientemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el compuesto es yV-[(3/?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirido[1,2-a]indol-7-carboxamida; Af-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en C-2 que tiene la configuración S con metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11. El compuesto de la reivindicación 5, en el que W1 es N. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo infenor sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR 6, -C(O)N(Ri0)2, -N(Ri0)2, -SR16, -S(0)2Ri6, -C(0)R-i6, -C02Ri6, fenilo, feniio sustituido, R7 o R9, siendo independientemente cada R H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada R16 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que el compuesto es V-[(3/?)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabicicio[2.2.2]oct-3-il]-6-cianopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-etin'ilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-6-prop-1-inilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-hidroxiprop-1-inil)pirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cIoropirroio[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; y\/-[(3f?)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-7-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A-[(3R)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-7-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-metilpirrolo[1,2-alpirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-cIoropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-8-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3- carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabicido[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metilpirroio[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /N/-[(3R)-1-azabic!clo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloropinOlo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /\Z-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2 ]oct-3-il]-5-etinilpirro!o[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-6-cianopirroIo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1 -azabicido[2.2.2]oct-3-iI]-6-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-6-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-iI]-6-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii]-6-etinilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3- carboxamida; V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metiIpirroIo[1 ,2-c]pir¡midin-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2 ]oct-3-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3/ )-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-etinilpirroIo[1,2-c]pir¡midin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2 ]oct-3-il]imidazo[1,2-c]pir¡midin-7-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]imidazo[1,5-c]pirimidin-7-carboxamida; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en C-2 que tiene la configuración S con metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. El compuesto de la reivindicación 11, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alqulnilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR¡¡, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -N(RB)Z, -C(0)RB, -C(S)RB, -C(0)ORB, -CN, -C(0)N(RB)2, -NR8C(0)R8L -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2i alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil- lactama o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y Ri5, siendo independientemente cada RB H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R-i5. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que el compuesto es A/-[(3f?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirazino[1 ,2-a]indoi-3-carboxamida; /V-KS^-l-azabiciclo^^^loct-S-ill-gH-betacarbolin-S-carboxamida; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en C-2 que tiene la configuración S con metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 16. El compuesto de la reivindicación 4, en el que azabiciclo es II. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que W1 es CH. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -ORi6, -C(O)N(Ri0)2, -N(Ri0)2, -SR16, -S(0)2Ri6, -C(0)R16, -C02Ri6, fenilo, fenilo sustituido, R7 o R9; siendo cada Río independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo cada R 6 independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el compuesto es /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]indolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-1 -metilindoIizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-1 -cloroindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-1 -bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-1 -cianoindolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-1 -etinilindolizin-6-carboxamida; -[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1 hept-3-il]-2-metilindolizin-6-carboxamida; W-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-2-cloroindoIizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-2-bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-2-cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-2-etinilindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-3-metiIindolizin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il]-3-cloroindolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabicido[2.2.1 ]hept-3-il]-3-bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3-cianoindoIizin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-etinilindoIizin-6-carboxamida; W-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]indolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabicido[2.2.1 ]hept-3-iI]-1 -metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azab'iciclo[2.2.1]hept-3-il]-1-cloroindo!izin-7-carboxamida; -[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]-1-bromoindoI'izin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-1 -cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-1 -etinilindolizin-7-carboxamida; W-[(exo-4S)-1 -azabicicio[2.2.1 ]hept-3-il]-2-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-cloroindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabicido[2.2.1 ]hept-3-il]-2-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-etinilindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-metilindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3-cloroindolizin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3-bromoindoIizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3-cianoindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3-etinilindolizin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-iI]-2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; -[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]-2-etinilimidazo[1 ,2-a]piridin- 6- carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7- carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-'il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin- 7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2. ]hept-3-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2^ 7-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmeníe sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -N(R8)2, -C(0)Re, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -NRBS(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama o fenilo opcionalmeníe sustituido con hasfa 2 susíiíuyentes independieníemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R 5, siendo independieníemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustiíuido, heterocicloalquilo, heíerocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15. 21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]pirido[1 ,2-a]indol-7-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 22. El compuesto de la reivindicación 16, en el que W es N. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR 6, -C(O)N(R 0)2, -N(R10)2, -SR16, -S(0)2Ri6, -C(0)Rie, -C02R16, feniio, fenilo sustituido, R7 o R9, siendo independientemente cada R10 H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada R16 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que el compuesto es A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin- 3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabicicio[2.2.1]hept-3-il]-6-etiniIpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-6-prop-1 -inilpirroio[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-6-(3-hidroxiprop-1 -iniI)pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-metiIpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1] ept-3-il]-7-cIoropirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2. ]hept-3-il]-7-etini!pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabicido[2.2.1 ]hept-3-iI]-8-cianopirro!o[1 ,2-a]pirazin- 3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-cloropirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-etiniIpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabicicio[2.2.1 ]hept-3-ii]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2 .1]hept-3-iI]-5-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-iI]-5-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]-5-etinilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-metilpirroIo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2 .1]hept-3-il]-6-etinilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-iI]-7-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamtda; -[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin- 3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-cIoropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]-7-etinilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /\/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]imidazo[1 ,2-c]pirimidin-7-carboxamida; A/-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]irnidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 25. El compuesto de la reivindicación 22, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquiniio inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquiniio inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)Ra, -OS(0)2R8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8l -CN, -C(0)N(R8)2l -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, -N02l -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquiniio inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R-|5, siendo independientemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, CI, Br, I o R15. 26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que el compuesto es A/-[(exo-4S)-1 -azabicicio[2.2. ]hept-3-il]pirazino[1 ,2-a]indoI-3-carboxamida; /V-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-ii]-9H-betacarbolin-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 27. El compuesto de la reivindicación 4, en el que azabiciclo es III o IV. 28. El compuesto de la reivindicación 27, en el que k es 1. 29. El compuesto de la reivindicación 28, en el que W es CH. 30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que cada R5 es Independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, CI, l, -OR16, -C(O)N(R10)2, -N(Ri0)2, -SR16, -S(0)2R-i6, -C(0)Ri6, -CO2R16, fenilo, fenilo sustituido, R7 o R9l siendo independientemente cada R10 H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada Ri6 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que el compuesto es /V-[(3ft,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]indoIizin-6-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -metilindolizin-6-carboxamida; N-[(3R,5R)-- -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -cloroindolizin-6-carboxamida; W-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-1-cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -etiniIindolizin-6-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-metilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3ft,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-cloroindolizin-6-carboxamida; W-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-bromoindolizin-6-carboxamida; W-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-cianoindolizin-6-carboxamida; /\/-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-iI]-2-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabic¡cio[3.2.1]oct-3-il]-3-metilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-cloroindolizin-6-carboxamida; /\/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]-3-bromoindolizin-6- carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-il]-3-cianoindoIizin-6-carboxamida; V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-etinilindolizin-6-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]indolizin-7-carboxamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -metilindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -cloroindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -bromoindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1Joct-3-iI]-1-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -etinilindoIizin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-iI]-2-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-iI]-2-cloroindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-iI]-2-etinilindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-il]-3-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-il]-3-cloroindolizin-7- carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-bromoindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-iI]-3-cianoindolizin-7-carboxamida; /V-[(3 5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-etinilindolizin-7-carboxamida; /V-KS^SRJ-l-azabicicIoIS^.Iloct-S-illimidazotl .S-alpiridin^-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3 ,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-iI]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-cIoroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-iI]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l]-2-ciano¡midazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-2-etini[imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; N-[(3R,5/=?)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]imidazo[ ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; N-[{3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-bromo¡midazo[1I2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3 5f?)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-ciano¡m¡dazo[1 >2-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3 ?,5 ?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-etin¡limidazo[1 ,2-a]pir¡din-7-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- |indol¡zin-6-carboxamida; ?/-[(3 ¾-1 -azabic¡clo[3.2.1 ]non-3- |-1-metilindolizin-6-carboxamida; N-[(3f?)-1 -azabicido[3.2.1 ]non-3- |-1-cloro¡ndol¡z¡n-6-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- [-1-bromoindoI¡z¡n-6-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]???-3· |-1-ciano¡ndolizin-6-carboxamida; /V-[(3ft)-1 -azabiciclo[3.2.1]non-3- |-1-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-i |-2-metil¡ndoIizin-6-carboxamida; A/-[(3ft)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- I-2-cloroindolizin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabic¡do[3.2.1 ]non-3- |-2-bromoindoliz¡n-6-carboxamida; /V-[(3f?)-1 -azab¡cido[3.2.1]non-3- |-2-ciano¡ndolizin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3- ]-2-etinil¡ndoI¡zin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3- ]-3-metil¡ndolizin-6-carboxam¡da; /V-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- ]-3-cloroindoIizin-6-carboxam¡da¡ A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- ]-3-bromo¡ndolizin-6-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3- ]-3-cianoindoIizin-6-carboxamida; /V-[(3f?)-1 -azabicido[3.2.1 ]???-3· ]-3-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[(3fl)-1 -azabic¡clo[3.2.1 ]???-3· ]indolizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3' ]-1-metilindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3 ]-1-cloroindolizin-7-carboxamida; /V-[(3f?)-1 -azabicicio[3.2.1 ]???-3· ]-1-bromoindolizin-7-carboxam¡da; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3 ]-1-cianoindoIizin-7-carboxamida; N-[(3ft)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3 ]-1-etin¡lindol¡zin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3 .1]non-3-il]-2-metilindolizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-2-cIoroindolizin-7-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-2-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-2-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]-2-etinilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-3-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]-3-cloroindolizin-7-carboxamida; /^-[(S^-l-azab'iciclop^.llnon-S-ill-S-bromoindolizin^-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-3-cianoindoIizin-7-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]-3-etiniIindolizin-7-carboxamida; W-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-iI]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-i!]-2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-iI]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]-2-etinilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-7- carboxamida; A/-[(3R)-1-azab¡cicla[3.2.1]non-3-¡I]-2-cloroirnidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; W-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-iI]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-2-c¡ano¡m¡dazo[1,2-a]pirid¡n-7-carboxamida; ^-[(S^-l-azabiciclotS^ lnon-S-ill^-etinilirnidazon ^-ai iridin-?-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 32. El compuesto de la reivindicación 29, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, 1, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8l -S(0)2R8, -S(0)R8l -OS(0)2R8, - N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8l -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil- lactama o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y Ri5, siendo independientemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R-i5. 33. El compuesto de la reivindicación 32, en el que el compuesto es /V-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]pirido[1 ,2-a]indol-7-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]pirido[1 ,2-a]indol-7-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 34. El compuesto de la reivindicación 28, en el que W es N. 35. El compuesto de la reivindicación 34, en el que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR 6, -C(O)N(R10)2, -N(Rio)2, -SR16, -S(0)2Ri6, -C(0)R16, -C02Ri6, fenilo, fenilo sustituido, R7 o R9, siendo independientemente cada Río H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada R-i6 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 36. El compuesto de la reivindicación 25, en el que el compuesto es A/-[(3R,5f?)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-iI]pirroIo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3^,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3- carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-6-metilpirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3 ,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]-6-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-bromopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-6-etiniIpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-iI]-6-prop-1-inilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-¡I]-6-(3-h¡drox¡prop-1 -inil)pirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabicido[3.2.1 ]oct-3-iI]-7-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; N-[{3R,5R)-† -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-iI]-7-meti!pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; -[(3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-cIoropirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3/?,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-iI]-7-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; W-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-8-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-8-metilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-8-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-¡l]-8-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabic¡clo[3.2.1 ]oct-3-il]-8-etinilp¡rroio[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1 -azabic¡do[3.2.1 ]oct-3-il]¡midazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]pirroIo[1 ,2-c]pirim¡din-3-carboxamida; A/-[(3R,5f?)-1 -azabic¡clo[3.2.1 ]oct-3-il]-5-cianopirrolo[1 ,2-c]p¡rimid¡n-3-carboxamida; W-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-5-metilpirrolo[1 ,2-c]pirirnidin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]-5-clorop¡rrolo[1 ,2-c]p¡r¡midin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azab¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-5-bromopirroIo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-5-etin¡Ipirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-¡l]-6-cianopirrolo[1 ,2-c]p¡r¡midin-3-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-met¡lpirroio[1 ,2-c]pirim¡din-3-carboxamida; W-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloropirrolo[1 ,2-c]p¡rimidin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct-3-¡l]-6-bromop¡rrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il]-6-etinilpirrolo[1,2-c]pir¡m¡din-3- carboxamida; ?/-[(3«,5??)-1-3?3 1?????[3.2.1]???-3-?]-7-??3???!GG?!?[1 ,2- ?p??? ??-3-carboxamida; W-[(3 5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3f?,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]imidazo[1 ,2-c]pirimidin-7-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]imidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-iI]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicio[3.2.1]non-3-il]-6-metilp'irrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; V-[(3f?)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-N]-6-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]-6-etiniIpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-prop-1-iniIpirroIo[1 ,2-a]pirazin- 3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]-6-(3-hidrox¡prop-1-inil)pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3 ?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-metilp¡rrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-cIorop¡rrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]non-3-il]-7-etinilp¡rrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; W- RJ-l-azabiciclotS^.llnon-S-ilj-S-cianopirroloIl ^-alpirazin-S-carboxamida; /^-[(S^-l-azabiciclotS^.llnon-S-ill-B-metilpirrololl^-alpirazin-S-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il]-8-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-8-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3 )-1-azabic¡clo[3.2.1]non-3-il]-8-etinilpirrolo[1,2-a]piraz¡n-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; yV-[(3 ?)-1-azab¡ciclo[3.2.1]non-3-il]imidazo[1,5-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]p¡rrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[3 ^]non-3-il]-5-cianopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-5-metiIpirrolo[1 ,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-il]-5-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabicido[3.2.1 ]non-3-iI]-5-bromop¡rroIo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-5-et¡n¡lpirrolo[1 ,2-c]pirim¡din-3-carboxamida; / -tíS^-l-azabicicIoIS^.Ilnon-S-ill-B-cianopirroloIl ^-cJpirimidin-S-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-6-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; / - RJ-l-azabiciclofS^.llnon-S-ill-e-cloropirrolotl ^-clpirimidin-S-carboxamida; /V-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]non-3-il]-6-bromopirrolo[1,2-c]pirim¡d¡n-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-iI]-6-etin¡lp¡rrolo[1,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azab¡c¡clo[3.2.1]non-3-iI]-7-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]non-3-il]-7-metilpirrolo[1,2-c]p¡r¡m¡din-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2 ]non-3-il]-7-cloropirrolo[1 ,2-c]p¡r¡midin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2 ]non-3-¡I]-7-bromopirrolo[1,2-c]pir¡midin-3-carboxamida; V-[(3/?)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]-7-etiniIpirrolo[1,2-c]pirimidin-3- carboxamida; N-[{3R)^ -azabiciclo[3.2.1 ]non-3-iI]imidazo[1 ,2-c]pirimidin-7-carboxamida; -[(3R)-1-azabicicIo[3.2.1]non-3-il]irnidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 37. El compuesto de la reivindicación 34, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, CI, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SRB, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)RB, -S(0)2N(RB)2, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, CI, Br, I y R15, siendo independientemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, CI, Br, I o R15. 38. El compuesto de la reivindicación 37, en el que el compuesto es A/-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirazino[1,2-a]indoI-3-carboxamida; A/-[(3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-9H-betacarboIin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.1]non-3-il]pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxamida; A/-[(3R)-1 -azabicic!o[3.2.1 ]non-3-iI]-9/- -betacarbolin-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 39. El compuesto de la reivindicación 4, en el que azabiciclo es V o VI y R0 es H. 40. El compuesto de la reivindicación 39, en el que W1 es CH. 41. El compuesto de la reivindicación 40, en el que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -ORi6, -C(O)N(Ri0)2, -N(R10)2, -SR16, -S(0)2Ri6> -C(0)R16, -C02Ri6, fenilo, fenilo sustituido, R7 o R9, siendo independientemente cada R-|0 H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada Ri6 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 42. El compuesto de la reivindicación 41 , en el que el compuesto es: A/-[2-azabiciclo[2.2. ]hept-5-il]indolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-1-metilindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il] -1-cloroindolizin-6-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il] -1-bromoindolizin-6-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il] -l-cianoindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-iI] -1-etinilindoIizin-6-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il] -2-metilindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il] -2-cloroindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-5-il] -2-bromoindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il] -2-cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il] -2-etinilindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-H] -3-metilindoIizin-6-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-5-il] -3-cloroindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-iI] |-3-bromoindolizin-6-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il] ¡-3-ciano¡ndolizin-6-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il] |-3-etin¡I¡ndoI¡zin-6-carboxam¡da; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ii; |indolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabicido[2.2.1 ]hept-5-ii; |-1-metilindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il |-1-cloroindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-ii; |-1-bromoindolizin-7-carboxamida; A-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ii; |-1-cianoindoIizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il l-1-etinilindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabicido[2.2.1 ]hept-5-ii; ]-2-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il ]-2-cIoroindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il ]-2-bromoindoIizin-7-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il ]-2-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il ]-2-etinilindoIizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il ]-3-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il ]-3-cloroindolizin-7-carboxamida; . A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il ]-3-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il ]-3-cianoindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-iI]-3-etinilindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]¡m¡dazo[1 ,5-a]piridin-7-carboxam¡da; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]imidazo[1 ,5-a]piridin-6-carboxam¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; -[2-azab¡cicIo[2.2.1]hept-5-il]-2-metilimidazo[1,2-a]p¡ridin-6-carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-¡I]-2-cloro¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-iI]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-carboxamida; /V-[2-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-5-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-5-¡l]-2-etinil¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; W-[2-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-5-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡I]-2-met¡limidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-iI]-2-c!oroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azab¡cicIo[2.2.1 ]hept-5-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-iI]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-7-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-etin¡limidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]indolizin-6-carboxamida; V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-1-met¡lindol¡z¡n-6-carboxamida; V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]-1-cloroindolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1] ept-6-¡I]-1-bromoindoIizin-6-carboxam¡da; A/-[2-azabiciclo[2.2 ]hept-6-il]-1-ciano¡ndolizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-1-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-¡l]-2-metiIindoliz¡n-5-carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-2-cloroindolizin-6-carboxam¡da; /V-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-2-bromo¡ndolizin-6-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]-2-cianoindoliz¡n-6-carboxam¡da; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]-2-etin¡Iindolizin-6-carboxam¡da; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡I]-3-met¡l¡ndoIizin-5-carboxam¡da; /V-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-il]-3-cloroindoliz¡n-6-carboxam¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-3-bromoindol¡zin-6-carboxam¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡I]-3-ciano¡ndol¡zin-6-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-¡l]-3-etin¡lindoIizin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]indol¡z¡n-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-1-met¡lindoI¡zin-7-carboxam¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-iI]-1-cloroindolizin-7-carboxamida; yV-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡I]-1-bromoindoIizin-7-carboxamida; /V-[2-azab¡cicIo[2.2.1] ept-6-il]-1-ciano¡ndol¡zin-7-carboxam¡da; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]-1-etinilindoIizin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-met¡lindol¡z¡n-7-carboxamida; A/-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-2-cIoroindoIizin-7-carboxamida; V-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-¡l]-2-bromoindolizin-7-carboxamida¡ A -[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-ciano¡ndol¡zin-7-carboxamida¡ A-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-¡I]-2-etinilindoIizin-7-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]-3-metilindolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-3-cloro¡ndolizin-7-carboxamida; /V-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-3-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-iI]-3-ciano¡ndol¡zin-7-carboxam¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-3-etinilindoIizin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]imidazo[1,5-a]piridin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-N]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]-2-cIoroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]-2-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2. ]hept-6-il]-2-etinilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2 .1]hept-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-iI]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-iI]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; yV-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-2-etiniIimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. 43. El compuesto de la reivindicación 40, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heteroclcloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2Rs, -S(0)R8) -OS(0)2R8, -N(RB)2, -C(0)R8i -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)N(RB)2, -NR8C(0)R8I -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, -N02i -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R-|5, siendo independientemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15. 44. El compuesto de la reivindicación 43, en el que el compuesto es A/-[azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]pirido[1,2-a]indol-7-carboxamida; A/-[azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; A/-[azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]pirido[1,2-a]indol-7-carboxamida; W-[azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-9/-/-carbazol-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 45. El compuesto de la reivindicación 39, en el que W es N. 46. El compuesto de la reivindicación 45, en el que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR16, -C(O)N(Ri0)2, -N(R10)2, -SR16, -S(0)2Ri6, -C(0)R 6, -C02Rie, fenilo, fenüo sustituido, R7 o R9, siendo independientemente cada R10 H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada Ri6 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 47. El compuesto de la reivindicación 46, en el que el compuesto es /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-5-il]pirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-5-il]-6-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /\/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-met'ilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /\/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-iI]-6-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-5-il]-6-prop-1-inilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-(3-hidroxiprop-1-¡nil)pirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-7-metilpirroIo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-5- l]-7-clorop¡rrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2. ]hept-5- l]-7-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- l]-7-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- l]-8-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- l]-8-metiIpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 l]-8-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 l]-8-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabipiclo[2.2.1]hept-5-í l]-8-etinilpirroIo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- l]imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- l]imidazo[1 ,5-a]pirazin-6-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5- l]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5- l]-5-c¡anopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- l]-5-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-5- l]-5-cIoropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5- l]-5-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-5- l]-5-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡I]-6-c¡anopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-iI]-6-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ] ept-5-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il]-6-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; -[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il]-7-cianopirro!o[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-N]-7-metiIpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-5-il]-7-cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabicido[2.2.1 ]hept-5-il]-7-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]imidazo[1 ,2-c]pir¡midin-7-carboxam¡da; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]imidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ] ept-6-il]-6-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azab¡cicIo[2.2.1]hept-6-il]-6-metilpirro[o[1,2-a]p¡razin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-6-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]-6-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-prop-1-iniIpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-(3-hidroxiprop-1-inii)pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1 ]hept-6-il]-7-metilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-cloropirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-7-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-il]-8-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-iI]-8-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-8-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-8-bromopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[2-azabicicIo[2.2.1]hept-6-iI]-8-etinilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.í hept-6-il]imidazo[1,5-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-5-cianopirrolo[1 ,2-c]p¡r¡midin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-5-metilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; yV-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-5-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-5-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-iI]-5-etin¡lpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-6-cianopirrolo[1,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-6-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-6-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[2-azabicicIo[2.2.1 hept-6-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-6-etinilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-7-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-7-metilpirTolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-7-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3- carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1] ept-6-il]-7-etinilpirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i!]imidazo[1 ,2-c]pirimidin-7-carboxamida; /V-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]imidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 48. El compuesto de la reivindicación 45, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionaimente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2Ra, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -N(Re)2, -C(0)R„, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama o fenilo opcionaimente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R 5, siendo independientemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o Ri5. 49. El compuesto de la reivindicación 48, en el que el compuesto es W-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-9H-betacarbolin-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxamida; A/-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-9H-betacarbolin-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 50. El compuesto de la reivindicación 4, en el que azabiciclo es Vil. 51. El compuesto de la reivindicación 50, en el que cada R3 es independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. 52. El compuesto de la reivindicación 51, en el que R4 es H, alquilo inferior opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo inferior) o -N(alquilo inferior^. 53. El compuesto de la reivindicación 52, en el que R4 es un grupo protector de amino. 54. El compuesto de la reivindicación 52, en el que cada R3 y R4 es H. 55. El compuesto de la reivindicación 54, en el que W1 es CH. 56. El compuesto de la reivindicación 55, en el que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -ORi6, -C(O)N(R 0)2, -N(Ri0)2, -SR16, -S(0)2Ri6, -C(0)R 6, -C02Ri6, fenilo, fenilo sustituido, R7 o R9, siendo independientemente cada R10 H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada i6 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. El compuesto de la reivindicación 56, en el que el compuesto es ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]indolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-1 -metilindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S^/WH-azabiciclop^.1 hept-2-il]-1 -cloroindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-i!]-1 -bromoindolizin-6-carboxamida; /-[(1 S,2fi,4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-1-cianoindolizin-6-carboxamida; A/-[(1S,2R4fí)-7-azabicicIo[2.2.1 hept-2-il]-1-etinilindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-metilindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-doroindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-bromoindoiizin-6-carboxamida; /V-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[(1 S,2 ,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il]-2-etinilindolizin-6- carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ept-2-il -3-metilindolizin-6-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; -3-cloroindolizin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; -3-bromoindolizin-6-carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; -3-cianoindolizin-6-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 hept-2-il -3-etinilindolizin-6-carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; indolizin-7-carboxamida; /V-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il -1-metilindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il -1-cloroindol¡zin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il -1-bromoindolizin-7-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il -1-cianoindolizin-7-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; -1-etinilindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-ii; •2-metilindoliz¡n-7-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabic¡clo[2.2.1 hept-2-il ¦2-cloroindolizin-7-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il ¦2-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 hept-2-il ¦2-cianoindolizin-7- carboxamida; /V-[(1S,2f?,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-etini!indolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-metilindolizin-7-carboxamida; A/-[(1S,2R,4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-cloroindoIizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabictclo[2.2.1 ] ept-2-il]-3-bromoindolizin-7-carboxamida; A/-[(1S,2 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-N]-3-cianoindolizin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)~7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-etinilindolizin-7-carboxamida; N-t(1S,2R^R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]imidazo[1,5-a]piridin-7-carboxamida; W-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2 ,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; W-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida; A/-[(1S,2R4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; A-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-cianoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-etinilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxamida; N-[(1 S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ii]-2-metilimidazo[ ,2-a]piridin-7-carboxamida; /V-[(1 S,2f?,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; N-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; W-[(1 S,2R^R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-cianoirnidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabicicIo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-etinilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 58. El compuesto de la reivindicación 55, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -N(R8)2l -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y Ri5, siendo independientemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R15. 59. El compuesto de la reivindicación 58, en el que el compuesto es ?/-[(1 S,2f?,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]pirido[1 ,2-a]indol-7-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]-hept-2-il]-9H-carbazol-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 60. El compuesto de la reivindicación 54, en el que W1 es N. 61. El compuesto de la reivindicación 60, en el que cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido, alquinilo inferior halogenado, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR16, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR 6, -S(0)2Ri6, -C(0)R16, -C02R16, fenilo, fenilo sustituido, R7 o R9, siendo independientemente cada 10 H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y siendo independientemente cada R16 H, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o alquilo inferior sustituido. 62. El compuesto de la reivindicación 61 , en el que el compuesto es /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3- carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-6-cianopirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-metilpirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-cIoropirroIo[ ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-bromopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(1S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-prop-1-inilpirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; -[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-(3-hidroxiprop-1 -inil)pirrolo-[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabicido[2.2.1 ]hept-2-il]-7-cianopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-metilpirrolo[1 ,2-a]pi razi ?-3-carboxam ida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; W-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-bromopirrolo[1,2- a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-iI]-7-etinilpirrolo[1 ,2- a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabicicIo[2.2.1 ]hept-2-il]-8-cianopirro!o[1 ,2- a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ill-8-metiIpirroIo[1,2- aJpirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabicicIo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-8-cloropirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; ^-[(I S^R^RH-azabicicloP^.Ilhept^-ill-S-bromopirroIotl^-a]pirazin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-8-etinilp¡rroIo[1 ,2-a]piraz¡n-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-iI]im¡dazo[1 ,2-a]pirazin-6-carboxamida; W-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-6-carboxamida; /V-[(1 S,2R,4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azab¡cicIo[2.2.1 ]hept-2-N]-5-cianop¡rroIo[1 ,2-c]p¡rimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metiIp¡rralo[1 ,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; S,2R,4R)-7-azabicicIo[2.2.1 ]hept-2-¡I]-5-cloropirrolo[1 ,2-c]pir¡mid¡n-3-carboxamida; /V-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-et¡niipirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; V-[(1S,2R,4R)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-6-cianopirroio[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; ?-[(1 S,2R,4R)-7-azabicicio[2.2.1]hept-2-¡I]-6-metilp¡rrolo[1 ,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; A/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloropirrblo[1 ,2-c]pir¡midin-3-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-bromopirrolo[1,2- c]p¡rimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2f?,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡I]-6-etini!pirrolo[1 ,2-c]pir¡midin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2ft,4K)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-cianopirrolo[1 ,2-c]pirimid¡n-3-carboxam¡da; /V-[(1 S,2R,4R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-7-metilpirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(1S,2 ,4R)-7-azabic¡clo[2.2.1] ept-2-il]-7-clorop¡rrolo[1,2-c]p¡r¡midin-3-carboxarnida; /V-[(1 S,2 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]-7-bromopirrolo[1 ,2-c]p¡rimidin-3-carboxamida; ?/-[(1 S,2R4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-etinilpirroio[1 ,2-c]pirimid¡n-3-carboxamida; /V-[(1 S^ ^R -azabiciclo^.1 ]hept-2-il]imidazo[1 ,2-c]pirimidin-7-carboxamida; -[(1 S,2ft,4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]imidazo[1 ,5-c]pirimidin-7-carboxamida. 63. El compuesto de la reivindicación 60, en el que dos R5 en átomos de carbono adyacentes se combinan para que W sea un sistema de anillo heteroaromático tricíclico 6-5-6 condensado opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permite con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, CI, Br, I, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, alquenilo inferior halogenado, alquinilo inferior halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil-lactama o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R15) siendo independientemente cada R8 H, alquilo inferior, alquilo inferior haiogenado, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo haiogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo haiogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o Ri5. 64. El compuesto de la reivindicación 63, en el que el compuesto es /V-[(1 S,2R,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxamida; V-[(1S,2f?,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-9H-betacarbolin-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 65. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-64, agente(s) antipsicótico(s) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 66. La composición farmacéutica según la reivindicación 65, en la que dicho compuesto y dicho agente han de administrarse independientemente por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral durante un intervalo terapéuticamente eficaz. 67. La composición farmacéutica según la reivindicación 66, en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. 68. La composición farmacéutica según la reivindicación 66, en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. 69. La composición farmacéutica según la reivindicación 65, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1- 64 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 70. La composición farmacéutica según la reivindicación 69, en la que dicho compuesto se administra por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral durante un intervalo terapéuticamente eficaz. 71. La composición farmacéutica según la reivindicación 70, en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 00 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. 72. La composición farmacéutica según la reivindicación 70, en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero al día. 73. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-64 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático por la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor nicotínico de acetilcolina el. 74. El uso según la reivindicación 73, en el que la enfermedad o afección es síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (deterioro cognitivo leve) o demencia senil. 75. El uso según la reivindicación 73, en el que la enfermedad o afección es esquizofrenia o psicosis. 76. El uso de la reivindicación 75, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático por la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor nicotínico de acetilcolina a7 y un agente antipsicótico durante un intervalo terapéuticamente eficaz. 77. El uso según la reivindicación 73, en el que la enfermedad o afección es depresión, ansiedad, trastornos de ansiedad generalizada o trastorno del estrés postraumático. 78. El uso según la reivindicación 73, en el que la enfermedad o afección es trastorno por déficit de la atención o trastorno por déficit de la atención con hiperactividad. 79. El uso según la reivindicación 73, en el que la enfermedad o afección es trastornos del ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de la personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a los cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimentos, incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al abandono del tabaco y al abandono de fármacos dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada a glaucoma o síntomas asociados al dolor. 80. Un procedimiento para tratar una enfermedad o afección en un mamífero necesitado de ello, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático por la administración de un agonista de receptor nicotínico de acetilcolina a7 que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-64. 81. El procedimiento según la reivindicación 80, en el que la enfermedad o afección es síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (deterioro cognitivo leve) o demencia senil. 82. El procedimiento según la reivindicación 80, en el que la enfermedad o afección es esquizofrenia o psicosis. 83. El procedimiento de la reivindicación 82, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático por la administración de una cantidad terapéuticamente efiaz de un agonista de receptor nicotínico de acetilcolina a7 y un agente antipsicótico durante un intervalo terapéuticamente eficaz. 84. El procedimiento según la reivindicación 80, en el que la enfermedad o afección es depresión, o ansiedad y trastornos de ansiedad generalizada y trastorno del estrés postraumático. 85. El procedimiento según la reivindicación 80, en el que la enfermedad o afección es trastorno por déficit de la atención o trastorno por déficit de la atención con hiperactividad. 86. El procedimiento según la reivindicación 80, en el que la enfermedad o afección es trastornos del ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de la personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada al síndrome de Down, demencia asociada a los cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimentos, incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al abandono del tabaco y al abandono de fármacos dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada a glaucoma o síntomas asociados al dolor.