ES2199561T3 - Derivados de azatriciclo(3.3.1.1)decano y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que incorpora un antagonista nicotínico, comprendiendo la mencionada composición una cantidad eficaz de un compuesto de la ¿**fórmula** en la que X y X¿ son individualmente nitrógeno o carbono enlazado a una especie sustituyente seleccionada de F, Cl, Br, I, R¿, NR¿R¿¿, CF3, OH, CN, NO2, C2R¿, SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR¿, SR¿, C(=O)NR¿R¿¿, NR¿C(=O)R¿, C(=O) R¿, C(=O)OR¿, (CH2)qOR¿, OC(=O)R¿, OC(=O)NR¿R¿¿, y NR¿C(=O)OR¿ en donde R¿ y R¿¿ son individualmente hidrógeno, alquilo C1-C6 o una especie que contiene grupos aromáticos, y q es un número entero desde 1 hasta 6; A, A¿ y A¿¿ son individualmente especies sustituyentes seleccionadas de F, Cl, Br, I, R¿, NR¿R¿¿, CF3, OH, CN, NO2, C2R¿, SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR¿, SR¿, C(=O)NR¿R¿¿, NR¿C(=O)R¿, C(=O) R¿, C(=O)OR¿, (CH2)qOR¿, OC(=O)R¿, OC(=O)NR¿R¿¿, y NR¿C(=O)OR¿, en donde R¿ y R¿¿ son individualmente hidrógeno, alquilo C1-C6 o una especie que contiene grupos aromáticos, y q es un número entero desde 1 hasta 6; Z¿ esun sustituyente seleccionado de alquilo, arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, alquilhidroxi, ciano y mercapto; j es un número entero desde 0 hasta 5; y la línea ondulada de la estructura indica que el compuesto puede existir en la forma de un enantiómero o un diastereoisómero; Z¿¿ es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de alquilo, arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, alquilhidroxi, ciano y mercapto; Y es C=O, C(OH)R¿ o CH-A, , en donde R¿ eshidrógeno o alquilo C1-C6.

Description

Derivados de azatriciclo[3.3.1.1]decano y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Métodos de uso Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, y en particular a composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos que son capaces de afectar a receptores colinérgicos nicotínicos. Más concretamente, la presente invención se refiere a compuestos capaces de actuar para inhibir la función de ciertos receptores colinérgicos nicotínicos y actuar, por tanto, como antagonistas en ciertos subtipos de receptores nicotínicos específicos. La presente invención se refiere también a métodos para tratar una amplia variedad de enfermedades y desórdenes, incluyendo enfermedades y desórdenes asociados con disfunción de los sistemas nerviosos central y autónomo.

Se ha propuesto que la nicotina tiene varios efectos farmacológicos. Ver, por ejemplo, Pullan y col., N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Algunos de esos efectos pueden referirse a efectos sobre la liberación de neurotransmisores. Ver, por ejemplo, Sjak-shie y col., Brain Res. 624:295 (1993), en donde se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. La liberación de acetilcolina y dopamina por las neuronas mediante la administración de nicotina se ha descrito por Rowell y col., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier y col., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor y col., Brain Res. 567:313 (1991) y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973). La liberación de norepinefrina por las neuronas mediante la administración de nicotina se ha descrito por Hall y col., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972). La liberación de serotonina por las neuronas con la administración de nicotina se ha descrito por Hery y col., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). La liberación de glutamato por las neuronas por la administración de nicotina se ha descrito por Toth y col., Neurochem. Res. 17:265 (1992). Además, se dice que la nicotina potencia la conducta farmacológica de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para el tratamiento de algunos desórdenes. Ver, Sanberg y col., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing y col., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Además, se han propuesto otros diversos efectos farmacológicos beneficiosos de la nicotina. Ver, Decina y col., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner y col., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau y col., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi y col., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi y col., JPET 221:91-96 (1982); y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36.

Se han descrito diversos compuestos nicotínicos como útiles para tratar una amplia variedad de enfermedades y desórdenes. Ver, por ejemplo, Williams y col., DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric y col., CNS Drug Rev. 1(1):1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif y col., JPET 279:1413 (1996), Lippiello y col., JPET 279:1422 (1996), Damaj y col., Neuroscience (1977), Holladay y col., J. Med. Chem. 40(28):4169-4194 (1997), Bannon y col., Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y las patentes de U. S. Nos. 5.583.140 de Bencherif et al., 5.597.919 de Dull y col., y 5.604.231 de Smith y col. Se han descrito compuestos nicotínicos como particularmente útiles para tratar una amplia variedad de desórdenes del Sistema Nervioso Central (CNS).

Los desórdenes del CNS son un tipo de desorden neurológico. Los desórdenes del CNS pueden ser inducidos por fármacos; se pueden atribuir a predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los desórdenes del CNS comprenden desórdenes neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y mentales; e incluyen enfermedades neurodegenerativas, desórdenes de la conducta, desórdenes cognoscitivos y desórdenes cognoscitivo-afectivos. Hay varios desórdenes del CNS cuyas manifestaciones clínicas se han atribuido a disfunción del CNS (es decir, desórdenes resultantes de niveles inapropiados de liberación de neurotransmisor, propiedades inapropiadas de receptores de neurotransmisores, y/o interacción inapropiada entre neurotransmisores y receptores de neurotransmisores). Varios desórdenes del CNS pueden atribuirse a una anormalidad colinérgica, a una anormalidad dopaminérgica, y a anormalidad adrenérgica y/o a una anormalidad serotonérgica. Los desórdenes del CNS que ocurren con relativa normalidad incluyen la demencia presenil (enfermedad de Alzheimer de comienzo precoz), demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer), Parkinsonismo que incluye la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, desorden de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, síndrome de Tourette y desórdenes neuroendocrinos (por ejemplo, obesidad, bulimia y diabetes insipidus).

Se han usado antagonistas de receptores nicotínicos para el tratamiento de ciertos desórdenes. Por ejemplo, la mecamilamina se ha comercializado como Inversine por Merck & Co. Inc. como un agente antihipertensivo; y el trimetafan se ha comercializado como Arfonad por Laboratorios Roche como un agente vasodepresor. Ver, Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6^{th} Ed. p. 217 (1980). Se han implicado receptores nicotínicos en convulsiones, tales como las que ocurren como resultado de epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómico dominante. Ver, Steinlein y col., Nat. Genet. 11:201-203 (1996). Se han descrito antagonistas nicotínicos que inhiben infecciones virales. Por ejemplo, se han descrito antagonistas nicotínicos que inhiben la infección de neuronas ganglionares de la espina dorsal por el virus de la rabia. Ver, Castellanos y col., Neurosci. Lett. 229:198-200 (1997). Se han propuesto otros usos para antagonistas nicotínicos. Ver, por ejemplo, Popik y col., JPET 275:753-760 (1995) y Rose y col., Clin. Pharm. Ther. 56(1):86-9 (1994).

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Se han reconocido derivados del adamantano como antagonistas en ciertos subtipos de receptores. Ver, por ejemplo, Antonov y col., Mol. Pharmacol., 47(3):558-567 (1995) y Becker y col., Bioorg. Med. Chem. Let. 7(14):1887-1890 (1997). Se ha demostrado también que derivados del adamantano exhiben propiedades antivirales. Ver, por ejemplo, Fytas y col., Bioorg. Med. Chem. Let. 7(17):2149-2154 (1997); Skwarski y col., Acta Poloniae Pharmaceutica, 45:391-394 (1988); Kreutzberger y col., Archiv der Pharmazie, 308:748-754 (1975); Pellicciari y col., Arzneimittel-Forshung 30:2103-2105 (1980); Danilenko y col., Farma. Zhurnal, 31:36-40 (1976); y Beare y col., Lancet 1:1039-1040 (1972). También se ha demostrado que derivados del adamantano exhiben propiedades anti-bacterianas. Ver, por ejemplo, Garoufalias y col., Annales Pharmaceutiques Francaises, 46:97-104 (1988). También se han descrito derivados del adamantano como inhibidores de convulsiones. Ver, Antonov y col., Mol. Pharmacol., 47(3)558-567 (1995). También se han propuesto derivados del adamantano para el tratamiento de diabetes tipo II. Ver, Campbell, Pharmacy Times 53:32-37, 39-40 (1987). También se ha propuesto que derivados del adamantano tienen un efecto anoréctico acusado en ratones. Ver, Farmazo-Edizione Scientifica 34:1029-1038 (1979). Se ha propuesto también que derivados del adamantano son eficaces en la prevención de catalepsia en modelos animales. Ver, Vikhlyaev y col., Pharm. Chem. J. 14:185-188 (1981). La solicitud de patente internacional, publicación No. WO 97/11072, se refiere a compuestos heterocíclicos con afinidad y selectividad para receptores colinérgicos nicotínicos.

Sería deseable proporcionar un método útil para la prevención y tratamiento de una enfermedad o desorden administrando un compuesto nicotínico a un paciente susceptible a, o padecer de, tal desorden. Sería muy beneficioso proporcionar, a individuos que padecen de ciertos desórdenes, la interrupción de los síntomas de esos desórdenes por la administración de una composición farmacéutica que contiene un ingrediente activo que tiene farmacología nicotínica y que proporciona un efecto beneficioso, pero que no origine ningunos efectos secundarios significativos asociados (por ejemplo, ritmo cardíaco y presión sanguínea aumentados concomitantes con la interacción de ese compuesto con sitios cardiovasculares). Sería muy deseable proporcionar una composición farmacéutica que incorpore un compuesto que interaccione con receptores nicotínicos, pero que esta composición no tenga efecto significativamente en los subtipos de receptores que tienen la capacidad de inducir efectos secundarios no deseados (por ejemplo, apreciables efectos opresores cardiovasculares y actividad apreciable en sitios del músculo esquelético).

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a 1-aza-2-(3-piridil)- triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos. Son compuestos representativos 1-aza-2-(3-piridil)- triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, 1-aza-2-[5-amino-(3- piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, 1-aza-2-[5-etoxi-(3- piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, 1-aza-2-[5-isopropoxi-(3- piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, 1-aza-2-[5-bromo-(3- piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-decano y 5-aza-6-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3},^{7}]decan-2-ol.

La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o tratamiento de enfermedades y desórdenes. La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o tratamiento de enfermedades y desórdenes, incluyendo desórdenes del sistema nervioso central (CNS), que se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisor. Los métodos implican administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

La presente invención, en otro aspecto, se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Tal composición farmacéutica incorpora un compuesto que, cuando se emplea en cantidades eficaces, tiene la capacidad de interaccionar con sitios de receptores nicotínicos apropiados de un sujeto, y por tanto tiene la capacidad de actuar como un agente terapéutico en la prevención o tratamiento de desórdenes caracterizados por una alteración en la liberación normal de neurotransmisor. Las composiciones farmacéuticas preferidas comprenden compuestos nuevos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son beneficiosos en aplicaciones terapéuticas que requieren una inhibición selectiva en ciertos subtipos de receptores nicotínicos; es decir, los compuestos son antagonistas en ciertos subtipos de receptores nicotínicos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y tratamiento de una amplia variedad de enfermedades o desórdenes. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades y desórdenes del CNS; tal como para proporcionar neuroprotección, en el tratamiento de pacientes susceptibles a convulsiones, en el tratamiento de la depresión, en el tratamiento del autismo, en el tratamiento de ciertos desórdenes neuroendocrinos, y en la administración de la apoplejía. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de la hipertensión, por producir pérdida de peso, en el tratamiento de diabetes tipo II, o como agentes anti-bacterianos o antivirales. Los compuestos de la presente invención también son útiles, cuando se marcan radiactivamente de modo apropiado, como sondas en aplicaciones de ciencias de la vida (por ejemplo, como sondas selectivas en aplicaciones de neuroimagen).

Las composiciones farmacéuticas proporcionan beneficio terapéutico a individuos que padecen de tales enfermedades o desórdenes y exhiben manifestaciones clínicas de tales enfermedades o desórdenes, en que los compuestos dentro de esas composiciones, cuando se emplean en cantidades eficaces, tienen la capacidad de (i) exhibir farmacología nicotínica y afectar a sitios de receptores nicotínicos apropiados (por ejemplo, actúan como un antagonista farmacológico en receptores nicotínicos), y (ii) inhibir la secreción de neurotransmisor y por tanto prevenir y suprimir los síntomas asociados con estas enfermedades. Además, se espera que los compuestos tengan la capacidad de (i) aumentar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente, (ii) exhibir efectos neuroprotectores y (iii) cuando se emplean en cantidades eficaces no causar efectos secundarios adversos apreciables (por ejemplo, aumentos significativos de la presión sanguínea y del ritmo cardíaco, efectos negativos significativos en el tracto gastrointestinal, y efectos significativos en el músculo esquelético). Se cree que las composiciones farmacéuticas de la presente invención son seguras y eficaces con respecto a la prevención y tratamiento de enfermedades o desórdenes diversos.

Los aspectos anteriores y otros de la presente invención se explican con detalle en la descripción detallada y ejemplos descritos más abajo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula I general:

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en la que cada X y X' son individualmente nitrógeno o carbono enlazado a una especie sustituyente caracterizada en tener un valor de sigma m mayor que 0, frecuentemente mayor que 0,1, y generalmente mayor que 0,2, e incluso mayor que 0,3; menor que 0, generalmente menor que -0,1; ó 0 (es decir, es hidrógeno); determinado de acuerdo con Hansch y col., Chem. Rev. 91:165 (1991); Z' es un sustituyente distinto de hidrógeno (por ejemplo, alquilo, arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, alquilhidroxi, ciano y mercapto); j es un número entero desde 0 a 5, preferentemente 0 ó 1, y lo más preferentemente 0; y la linea ondulada de la estructura indica que ciertos compuestos pueden existir en la forma de enantiómeros o diastereoisómeros dependiendo de la situación de los grupos sustituyentes en la parte
1-aza-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano del compuesto. La identidad de A, A' y A'' puede variar, e individualmente representan las especies descritas como especies sustituyentes en el carbono aromático previamente descritas para X y X'; y cada una de esas especies sustituyentes tiene frecuentemente un valor de sigma m entre alrededor de -0,3 y alrededor de 0,75, frecuentemente entre alrededor de -0,25 y alrededor de 0,6. Más específicamente, ejemplos individuales de las especies sustituyentes en X y X' (cuando X y X' son átomos de carbono), Z', A, A' y A'' incluyen F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF_{3}, OH, CN, NO_{2}, C_{2}R', SH, SCH_{3}, N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH_{2})_{q}OR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'' y NR'C(=O)0R', en donde R' y R'' son individualmente hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{10}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{6}, y más preferentemente ciclohexilo, metilo, etilo, isopropilo o isobutilo), una especie que contiene grupos aromáticos, y q es un número entero desde 1 a 6. En ciertas circunstancias, se prefiere que cuando X' es carbono, el valor de sigma m del sustituyente enlazado a ese carbono no sea igual a 0. Sin embargo, para ciertos compuestos el valor de sigma m de A'' es igual a 0; es decir A'' es H.

Para ciertos compuestos preferidos, X' es carbono enlazado a un sustituyente distinto de hidrógeno (es decir, tales compuestos son compuestos de 3-piridilo 5-sustituido). Además, se prefiere mucho que A sea hidrógeno, se prefiere que A' sea hidrógeno, y normalmente A'' es hidrógeno. Generalmente, A y A' son ambos hidrógeno; a veces A y A' son hidrógeno, y A'' es halo, OR', OH, NR'R'', SH o SR'; y frecuentemente A, A' y A'' son todas hidrógeno. R' y R'' pueden ser alquilo de cadena lineal o ramificada, o R' y R'' pueden formar una funcionalidad cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, quinuclidinilo). Las especies representativas que contienen grupos aromáticos incluyen piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo, bencilo (en donde cualquiera de los anteriores puede estar sustituido adecuadamente con al menos un grupo sustituyente, tal como sustituyentes alquilo, halo o amino). Se describen sistemas de anillos aromáticos por Gibson y col., J. Med. Chem. 39:4065 (1996). Para NR'R'', el nitrógeno y R' y R'' pueden formar una estructura de anillo, tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Z'' incluye hidrógeno o Z' (en donde Z' es como se ha definido anteriormente), preferentemente hidrógeno. Preferentemente, Z' está unido a uno cualquiera de los átomos de carbono alfa de Y. Y incluye C=O, C(OH)R', o C-A (en donde A es como se ha definido anteriormente), pero Y es preferentemente CH_{2}. Los compuestos representados en la fórmula general I son ópticamente activos; y se pueden proporcionar y usar en la forma de racematos y enantiómeros.

Un compuesto representativo es 5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3- piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-decan-2-ona, en donde A, A' y A'' son cada una hidrógeno, X es CH, X' es nitrógeno, Y es C=O, Z'' es CH_{2}OH y j es 0. Otro compuesto representativo es 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona, en donde A, A' y A'' son cada una hidrógeno, X es CH, X' es nitrógeno, j es 0, Z'' es H e Y es C=O. Otro compuesto representativo es 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ol, en donde A, A' y A'' son cada una hidrógeno, X es CH, X' es nitrógeno, Y es CH_{2}OH, j es 0 y Z'' es H. Estos compuestos son particularmente útiles como compuestos intermedios para la preparación de otros compuestos de la presente invención.

Un compuesto representativo de la presente invención es 1-aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, en donde A, A' y A'' son cada una hidrógeno, X es CH, X' es nitrógeno, Y es CH_{2}, j es 0, Z'' es H y X es CH. Otro compuesto representativo de la presente invención es 1-aza-2-(5-bromo(3-piridil)) triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, donde A, A' y A'' son cada una hidrógeno, X es CBr, X' es nitrógeno, Y es CH_{2}, j es 0 y Z'' es H. Otro compuesto representativo de la presente invención es 1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, en donde A, A' y A'' son cada una hidrógeno, X es CNH_{2}, X' es nitrógeno, Y es CH_{2}, j es 0 y Z'' es H. Otro compuesto representativo de la presente invención es 1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, en donde A, A' y A'' son cada una hidrógeno, Y es CH_{2}, j es 0, Z'' es H, X es COCH_{2}CH_{3}, y X' es nitrógeno. Otro compuesto representativo de la presente invención es 1-aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, en donde A, A' y A'' son cada una hidrógeno, Y es CH_{2}, j es 0, Z'' es H, X es COC_{3}H_{7}, y X' es nitrógeno. Otro compuesto representativo de la presente invención es 5-aza-6-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ol, en donde A, A' y A'' son cada una hidrógeno, X es CBr, X' es nitrógeno, Y es CH_{2}OH, j es 0 y Z'' es H.

La manera por la que se pueden producir sintéticamente 1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos de la presente invención es como sigue. 3-Aminopiridina, que está disponible comercialmente de Aldrich Chemical Co., se puede convertir en la base de Schiff, 2-aza-1,1-difenil-3-(3-piridil)-prop-1-eno, por reacción con benzofenona, de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de U.S. No. 5.510.355 de Bencherif y col. Esta base de Schiff se hace reaccionar después con el derivado O-mesilato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (que se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de Braem y col., Org. Mass Spectrom., 1982, 17(2), 102) en THF seco a -78ºC en presencia de litio diisopropilamida, para dar el compuesto intermedio 8-[2-aza-3,3-difenil-1-(3-piridil)-prop-2-enil]-1, 4-dioxaespiro[4,5]decano. Este compuesto intermedio se trata después con H_{2}SO_{4} al 2% y paraformaldehido para proporcionar una mezcla de 5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona y 5-aza-6-(3-piridil)triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona. El fraccionamiento de la mezcla vía cromatografía en gel de sílice proporciona muestras puras de estos dos productos. Se obtuvo 5-Aza-1-(hidroximetil)-6-(3 -piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona como una mezcla de diastereoisómeros. Reducción de 5-aza-6-(3-piridil) triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona con hidrazina y KOH en etilenglicol, utilizando el procedimiento general descrito por Huang Minion (ver ref. J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 2487), o haciendo reaccionar la cetona con tosilhidrazina, y tratando el derivado de tosilhidrazina resultante con cianoborohidruro sódico, para producir 1-aza-2-(3-piridil)- triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-decano.

Se puede reducir también la 5-aza-6-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan- 2-ona con borohidruro sódico en metanol, como se ha descrito para la reducción de alcanfor en Introduction to Organic Laboratory Techniques, Second Edition, p 156, Saunders College Publishing Co., para dar 5-aza-6-(3-piridil)-triciclo- [3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ol como una mezcla de diastereoisómeros inseparables cromatográficamente.

Puede variar la manera por la que se pueden producir sintéticamente ciertos compuestos de 3-piridilo 5-sustituido de la presente invención. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos que contienen 3-(5-bromo-3-piridil)- usando una combinación de técnicas sintéticas conocidas en la técnica. Todos los análogos de los 1-azatriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos 2-[3-(5-bromopiridil)]-sustituidos se pueden preparar a partir de ácido 5-bromonicotínico, que está disponible comercialmente de Aldrich Chemical Co. El ácido 5-bromonicotínico se convierte en el anhídrido mixto con cloroformiato de etilo y se reduce con hidruro de aluminio y litio/tetrahidrofurano (THF) a -78ºC, para dar 5-bromo-3-hidroximetilpiridina, como se ha descrito por Ashimori y col., Chem. Pharm. Bull. 38:2446 (1990). Alternativamente, el ácido 5-bromonicotínico se esterifica en presencia de ácido sulfúrico y etanol, y el éster intermedio se reduce con borohidruro sódico para producir 5-bromo-3-hidroximetilpiridina, de acuerdo con las técnicas descritas por C. F. Natatis y col., Org. Prep. and Proc. Int. 24:143 (1992). La 5-bromo-3-hidroximetilpiridina resultante se puede convertir después en la 5-bromo-3-aminometilpiridina utilizando una modificación de las técnicas de O. Mitsunobu, Synthesis 1 (1981), o por la vía de tratamiento de 5-bromo-3-hidroximetilpiridina con cloruro de tionilo y reacción de la 5-bromo-3-clorometilpiridina resultante con amoníaco/etanol acuoso, de acuerdo con North y col., WO 95/28400. La 5-bromo-3-aminometilpiridina se puede convertir en 1-aza-2-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la preparación de 1-aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

El modo por el que se pueden preparar sintéticamente los 5-bromo-3-piridil análogos de 1-aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos de la presente invención es análogo a la síntesis de los correspondientes compuestos parentales no sustituidos descrita anteriormente, excepto que se utiliza 5-bromo-3-aminometilpiridina (ver, solicitud de patente de U. S. con No. de Serie 08/885.397, presentada el 30 de Junio, 1997) en vez de 3-aminometilpiridina en la formación de la base de Schiff, 2-aza-1,1-difenil-3-[3-(5-bromopiridil)-prop-1-eno, a partir de la reacción con benzofenona, como se ha descrito en la solicitud de patente de U.S. con No. de Serie 08/885.397, presentada el 30 de Junio, 1997. Después la base de Schiff 5-bromo se somete a los mismos procedimientos que los descritos para la preparación de los compuestos parentales no sustituidos.

Se puede preparar un número de análogos, sustituidos en C-5 del anillo piridínico, de los compuestos mencionados a partir del 5-bromo-compuesto correspondiente. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos 5-amino-sustituidos y compuestos 5-alquilamino-sustituidos a partir del correspondiente 5-bromo-compuesto usando las técnicas generales descritas por C. Zwart y col., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1062 (1955). Se pueden preparar análogos 5-alcoxi-sustituidos a partir del correspondiente 5-bromo-compuesto usando las técnicas generales descritas por D. L. Comins y col., J. Org. Chem. 55:69 (1990) y H. J. Den Hertog y col., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74:1171 (1955). Se pueden preparar compuestos 5-etinil-sustituidos a partir del 5-bromo-compuesto apropiado usando las técnicas generales descritas por N.D.P. Cosford y col., J. Med. Chem. 39:3235 (1996). Se pueden convertir 5-etinil-análogos en los correspondientes 5-etenilo, y después a los correspondientes 5-etil-análogos por reacciones sucesivas de hidrogenación catalítica usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Se pueden preparar análogos 5-azido-sustituidos a partir del correspondiente 5-bromo-compuesto por reacción con azida sódica en dimetilformamida usando técnicas conocidas en la técnica de la síntesis orgánica. Se pueden preparar análogos
5-alquiltio-sustituidos a partir del correspondiente 5-bromo compuesto por reacción con un alquil-mercaptano apropiado en presencia de sodio usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Se puede sintetizar un número de análogos 5-sustituidos de los compuestos mencionados a partir de los correspondientes 5-amino-compuestos, vía las sales de 5-diazonio intermedias. Entre los otros análogos 5-sustituidos que se pueden producir a partir de sales de 5-diazonio intermedias están: 5-hidroxi-análogos, 5-fluoro-análogos, 5-cloro-análogos, 5-bromo-análogos, 5-iodo-análogos, 5-ciano-análogos, y 5-mercapto-análogos. Estos compuestos se pueden sintetizar usando las técnicas generales descritas por Zwart y col., supra. Por ejemplo, se pueden preparar análogos 5-hidroxi-sustituidos a partir de la reacción de las correspondientes sales de 5-diazonio intermedias con agua. Se pueden preparar los análogos 5-fluoro-sustituidos a partir de la reacción de las sales de 5-diazonio intermedias con ácido fluorobórico. Los análogos 5-cloro-sustituidos se pueden preparar a partir de la reacción del 5-amino-compuesto con nitrito sódico y ácido clorhídrico en presencia de cloruro de cobre. Los análogos 5-ciano-sustituidos se pueden preparar a partir de la reacción de la correspondiente sal de 5-diazonio intermedia con cianuro de cobre y potasio. Los análogos 5-amino-sustituidos se pueden convertir también en el correspondiente 5-nitro-análogo por reacción con ácido sulfúrico fumante y peróxido, de acuerdo con las técnicas generales descritas por Y. Morisawa, J. Med. Chem. 20:129 (1977) para convertir una aminopiridina a una nitropiridina. Se pueden usar también sales de 5-diazonio intermedias apropiadas para la síntesis de análogos mercapto-sustituidos usando las técnicas generales descritas por J. M. Hoffman y col., J. Med. Chem. 36:953 (1993). Los análogos 5-mercapto-sustituidos a su vez se pueden convertir en los análogos 5-alquiltio-sustituidos por reacción con hidruro sódico y un bromuro de alquilo apropiado usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los 5-acilamido-análogos de los compuestos mencionados se pueden preparar por reacción de los correspondientes 5-amino-compuestos con un anhídrido de ácido o cloruro de ácido apropiado usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Los análogos 5-hidroxi-sustituidos de los compuestos mencionados se pueden usar para preparar los correspondientes compuestos 5-alcanoiloxi-sustituidos por reacción con el ácido, cloruro de ácido o anhídrido ácido apropiado, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Los análogos 5-ciano-sustituidos de los compuestos mencionados se pueden hidrolizar usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica para dar los correspondientes compuestos 5-carboxamido-sustituidos. La hidrólisis adicional da por resultado la formación de los correspondientes análogos 5-sustituidos con ácidos carboxílicos. La reducción, con hidruro de aluminio y litio, de los análogos 5-ciano-sustituidos produce el correspondiente 5-aminometil-análogo.

Los análogos 5-acil-sustituidos se pueden preparar a partir de los correspondientes análogos 5-sustituidos con ácidos carboxílicos por reacción con un alquil-litio apropiado usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica.

Los análogos 5-sustituidos, con ácidos carboxílicos, de los compuestos mencionados se pueden convertir en el éster correspondiente por reacción con un alcohol apropiado de acuerdo con métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. Se pueden reducir compuestos con un grupo éster en la posición 5-piridilo con borohidruro sódico o hidruro de aluminio y litio usando técnicas conocidas en la técnica de la sínstesis orgánica, para producir el correspondiente análogo 5-hidroximetil-sustituido. Estos análogos a su vez se pueden convertir en compuestos que llevan un resto éter en la posición 5-piridilo por reacción con hidruro sódico y un haluro de alquilo apropiado, usando técnicas convencionales. Alternativamente, los análogos 5-hidroximetil-sustituidos se pueden hacer reaccionar con cloruro de tosilo para proporcionar el correspondiente 5-tosiloximetil-análogo. Los análogos 5-sustituidos con ácidos carboxílicos se pueden convertir también al correspondiente 5-alquilaminoacil-análogo por reacción con una alquilamina apropiada y cloruro de tionilo, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis. Los análogos 5-acil-sustituidos de los compuestos mencionados se pueden preparar a partir de la reacción del apropiado compuesto 5-sustituido con ácido carboxílico con una sal de alquil-litio apropiada usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Los análogos 5-tosiloximetil-sustituidos de los compuestos mencionados se pueden convertir en los correspondientes compuestos 5-metil-sustituidos por reducción con hidruro de aluminio y litio, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Se pueden usar también análogos 5-tosiloximetil-sustituidos de los compuestos mencionados para producir compuestos 5-alquil-sustituidos por la vía de reacción con una sal de alquil-litio, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Los análogos 5-hidroxi-sustituidos de los compuestos mencionados se pueden usar para preparar compuestos 5-N-alquilcarbamoiloxi-sustituidos por reacción con isocianatos de N-alquilo usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los análogos 5-amino-sustituidos de los compuestos mencionados se pueden usar para preparar compuestos 5-N-alcoxicarboxamido-sustituidos por reacción con ésteres de cloroformiato de alquilo, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la sínstesis orgánica.

Se pueden planear químicas análogas a las descritas anteriormente para la preparación de los análogos 5-sustituidos de los azatriciclo-análogos para la síntesis de análogos 2-, 4- y 6-sustituidos, utilizando el 2-, 4- ó 6-aminopiridil-compuesto intermedio apropiado, seguidas por diazoación a la correspondiente sal de diazonio, y utilizando después los mismos procedimientos para introducir la variedad de sustituyentes en el anillo piridínico como se ha descrito para los análogos 5-sustituidos anteriores. Similarmente, utilizando 2-, 4- ó 6-bromopiridil-derivados de los azatriciclo-análogos anteriores, y sometiendo cada uno de estos derivados a los mismos procedimientos que los descritos para introducir 5-sustituyentes en el anillo piridínico a partir de 5-bromo-precursores apropiados de estos azatriciclo-análogos, se pueden obtener 2-, 4- ó 6-sustituyentes de la manera descrita anteriormente.

Se pueden usar reactivos quirales auxiliares, que se han descrito en la literatura, en la síntesis de los enantiómeros puros de los 1-aza-2-(3-piridil) -triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos, 1-aza-2-[5-amino-(3 -piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos, 1-aza-2-[5-etoxi-(3 -piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos, 1-aza-2-[5-isopropoxi-(3 -piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos, 1-aza-2-[5-bromo-(3-piridil)] triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos y 5-aza-6-[5-bromo-(3 -piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-oles mencionados. D. Enders and U. Reinhold, Liebigs Ann. 11 (1996); D. Enders and D. L. Whitehouse, Synthesis 622 (1996). Se puede realizar una aproximación usando (+)-2-amino-3-feniletanol (o su (-)-enantiómero), que se hace reaccionar con un 3-piridin-carboxaldehido, sustituido apropiadamente, en presencia de un aminoácido ópticamente puro como un agente quiral auxiliar, seguido por tratamiento con el reactivo de bromuro magnésico piránico requerido y N- desprotección (vía hidrogenolisis), para dar los precursores piránicos quiralmente puros de los compuestos azatricíclicos mencionados. Un segundo método alternativo es el uso del agente quiral auxiliar (S)-1-amino-2- metiloximetilpirrolidina (SAMP) o (S)-1-amino-2-(1-metoxi-1-metiletil)- pirrolidina (SADP), o sus respectivos R-isómeros, por reacción con un 3-piridin- carboxaldehido sustituido apropiadamente para formar la oxima correspondiente. El tratamiento de la oxima con el bromuro de dioxaespiro[4,5]decil-magnesio, seguido por desprotección con sodio/amoníaco líquido dará el precursor piránico apropiado quiralmente puro de los compuestos azatricíclicos mencionados. Un tercer método alternativo es el uso de (+) o (-)-\alpha-pinanona en vez de benzofenona en la formación de la base de Schiff precursora apropiada usada en la síntesis de los compuestos azatricíclicos mencionados. Ver, los tipos de químicas descritas en la patente de U.S. No. 5.510.355 por Bencherif y col. Por ejemplo, se hace reaccionar (+)-\alpha-pinanona con una 3-aminometilpiridina sustituida adecuadamente para formar la base de Schiff correspondiente, que se utiliza después en lugar de la correspondiente N-difenilmetiliden-3-aminometilpiridina por reacción con el dioxaespiro[4,5]decano-8-metanosulfonato requerido o el dioxaespiro[4,5]decano-8-haluro intermedio en presencia de LDA, seguida por N-desprotección en NH_{2}OH/ácido acético para producir el precursor piránico apropiado, quiralmente puro, de los compuestos azatricíclicos mencionados.

En el caso de los 1-azatriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos 2-sustituidos, el uso de los procedimientos sintéticos enantioselectivos anteriores generará isómeros con estereoquímica definida en C-2 del anillo de 1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

La presente invención se refiere a antagonistas nicotínicos. La presente invención se refiere también a métodos para proporcionar prevención o tratamiento de enfermedades o desórdenes en un sujeto susceptible a tal enfermedad o desorden, y para proporcionar tratamiento a un sujeto que padece de una enfermedad o desorden. Por ejemplo, el método comprende administrar a un paciente una cantidad de un compuesto eficaz para proporcionar algún grado de prevención del avance de un desorden tal como un desorden del CNS (es decir, proporcionar efectos protectores), mejora de los síntomas del desorden, y/o mejora de la reaparición del desorden. En particular, los métodos de la presente invención comprenden administrar, a un paciente necesitado de ello, una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de la fórmula general I anterior, cantidad que es eficaz para prevenir o tratar la enfermedad o desorden que afecte al paciente. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de la fórmula general I anterior.

Los compuestos se pueden emplear en una forma de base libre o en una forma de sal (por ejemplo, como sales aceptables farmacéuticamente). Los ejemplos de sales adecuadas aceptables farmacéuticamente incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; sales de adición de ácidos orgánicos tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, salicilato, p-toluensulfonato, y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos tales como aspartato y glutamato; sales de metales alcalinos tales como sal sódica y sal potásica; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal cálcica; sal amónica; sales orgánicas básicas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, y sal de N,N-dibenciletilendiamina; y sales con aminoácidos básicos tales como la sal de lisina y las sales de arginina. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol.

Los compuestos de la presente invención son beneficiosos en aplicaciones terapéuticas que requieren una inhibición selectiva en ciertos subtipos de receptores nicotínicos; es decir, los compuestos son antagonistas en ciertos subtipos de receptores nicotínicos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y tratamiento de una amplia variedad de enfermedades o desórdenes. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar ciertas enfermedades y desórdenes del CNS; tales como en proporcionar neuroprotección, en tratar pacientes susceptibles a convulsiones, en tratar la depresión, en tratar el autismo, en tratar ciertos desórdenes neuroendocrinos, y en la administración de la apoplejía. Los compuestos de la presente invención son útiles también en tratar la hipertensión, para efectuar pérdida de peso, en tratar la diabetes tipo II, o como agentes anti-bacterianos o antivirales. Los compuestos de la presente invención son útiles también, cuando están marcados radiactivamente de modo apropiado, como sondas en aplicaciones en ciencias de la vida (por ejemplo, como sondas selectivas en aplicaciones de neuroimagen). Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar para inhibir la interacción de proteinas virales con receptores nicotínicos. Ver, Bracci y col., FEBS Letters. 311(2): 115-118 (1992). Ver también, por ejemplo, los tipos de enfermedades y desórdenes que se tratan usando compuestos nicotínicos, como se describe en PCT WO 94/08992 y PCT WO 96/31475, y en las patentes de U.S. Nos. 5.583.140 por Bencherif y col., 5.597.919 por Dull y col., y 5.604.231 por Smith y col.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir también otros diversos componentes como aditivos o aditamentos. Los componentes o aditamentos ejemplares, aceptables farmacéuticamente, que se emplean en circunstancias apropiadas incluyen antioxidantes, agentes recogedores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, agentes tamponantes, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, enlazantes de liberación temporal, anestésicos, esteroides y corticosteroides. Tales componentes pueden proporcionar un beneficio terapéutico adicional, actuar para afectar a la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actuar en el sentido de prevenir posibles efectos secundarios cualesquiera que se pueden presentar como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En ciertas circunstancias, un compuesto de la presente invención se puede emplear como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos destinados a prevenir o tratar un desorden particular.

La manera por la que se administran los compuestos puede variar. Los compuestos se pueden administrar por inhalación (por ejemplo, en la forma de un aerosol, bien nasalmente o usando artículos de liberación del tipo descrito en la patente de U.S. No. 4.922.901 por Brooks y col.); tópicamente (por ejemplo, en forma de loción); oralmente (por ejemplo, en forma líquida dentro de un disolvente, tal como un líquido acuoso o no-acuoso, o dentro de un soporte sólido); intravenosamente (por ejemplo, dentro de una disolución de dextrosa o salina); como una infusión o inyección (por ejemplo, como una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de líquidos aceptable farmacéuticamente); intratecalmente; intracerebroventricularmente; o transdérmicamente (por ejemplo, usando un parche transdérmico). Aunque es posible administrar los compuestos en la forma de una sustancia química activa principalmente, se prefiere presentar cada compuesto en la forma de una composición farmacéutica o formulación para una administración eficiente y eficaz. Los métodos ejemplares para administrar tales compuestos serán evidentes al técnico experto. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en la forma de un comprimido, una cápsula de gelatina dura o como una cápsula de liberación temporal. Como otro ejemplo, los compuestos se pueden administrar transdérmicamente usando los tipos de tecnologías de parche disponibles de Novartis and Alza Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente o de proporción gradual, continua, constante o controlada para un animal de sangre caliente (por ejemplo, un mamífero tal como un ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca, o mono); pero convenientemente se administra preferentemente a un ser humano. Además, pueden variar la hora del día y el número de veces por día en que se administra la formulación farmacéutica. Preferentemente la administración es tal que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica interaccionan con los sitios receptores en el cuerpo del sujeto que efectúan el funcionamiento del CNS. Más específicamente, al tratar un desorden del CNS la administración preferentemente es tal como para optimizar el efecto sobre esos subtipos de receptores apropiados (por ejemplo, los que tienen un efecto sobre el funcionamiento del CNS), mientras que minimizan los efectos sobre los subtipos de receptores del músculo y ganglios. Otros métodos adecuados para administrar los compuestos de la presente invención se describen en la patente de U.S. No. 5.604.231 por Smith y col.

Los compuestos de la presente invención se enlazan a los receptores apropiados y son antagonistas (es decir, inhiben subtipos de receptores apropiados). Las concentraciones, determinadas como la cantidad de compuesto por volumen de tejido que contiene el receptor, proporcionan típicamente una medida del grado en que ese compuesto se enlaza a y afecta a subtipos de receptores apropiados. Los compuestos de la presente invención son selectivos porque a concentraciones apropiadas (es decir, concentraciones bajas) esos compuestos se enlazan a, y tienen efectos inhibidores sobre, receptores asociados con la liberación de neurotransmisores (por ejemplo, dopamina, dentro del CNS).

La dosis apropiada del compuesto es la cantidad eficaz para prevenir la aparición de los síntomas de la enfermedad o desorden, o para tratar algunos síntomas de la enfermedad o desorden del que padece el paciente. Por ``cantidad eficaz'', ``cantidad terapéutica'' o ``dosis eficaz'' se entiende la cantidad suficiente para producir los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, dando así por resultado una prevención o tratamiento eficaz de la enfermedad o desorden. Así, cuando se trata un desorden del CNS, una cantidad eficaz de compuesto es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera sangre-cerebro del sujeto, para enlazarse a los sitios del receptor apropiado en el cerebro del sujeto, y para inhibir subtipos de receptores nicotínicos apropiados (por ejemplo, inhibe la secreción de neurotransmisor, dando así por resultado una prevención o tratamiento eficaz del desorden). La prevención de la enfermedad o desorden se manifiesta retrasando el comienzo de los síntomas de la enfermedad o desorden. El tratamiento de la enfermedad o desorden se manifiesta por una disminución de los síntomas asociados con la enfermedad o desorden, o por una mejora de la reaparición de los síntomas de la enfermedad o desorden.

La dosis eficaz puede variar, dependiendo de factores tales como la enfermedad del paciente, la gravedad de los síntomas del desorden, y la manera por la que se administra la composición farmacéutica. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos requiere generalmente administrar el compuesto en una cantidad suficiente para inhibir receptores apropiados para efectuar la liberación de neurotransmisor (por ejemplo, dopamina), pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos sobre músculos esqueléticos y ganglios en un grado significativo. La dosis eficaz de compuestos diferirá, por supuesto, de un paciente a otro, pero en general incluye cantidades que comienzan donde se observan efectos terapéuticos deseados pero por debajo de las cantidades donde se observan efectos musculares.

Típicamente, la dosis eficaz de compuestos requiere generalmente administrar el compuesto en una cantidad menor que 1 ug/kg de peso de paciente. A menudo los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad desde 10 ng hasta menor que 1 ug/kg de peso de paciente, frecuentemente entre alrededor de 0,1 ug hasta menor que 1 ug/kg de peso de paciente, y preferentemente entre alrededor de 0,1 ug hasta alrededor de 0,5 ug/kg de peso de paciente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una cantidad de 0,3 a 0,5 ug/kg de peso de paciente. Para los compuestos de la presente invención que no inducen efectos sobre receptores nicotínicos de tipo muscular o ganglionar a bajas concentraciones, la dosis eficaz es menor que 50 ug/kg de peso de paciente; y frecuentemente tales compuestos se administran en una cantidad desde 0,5 ug hasta menor que 50 ug/kg de peso de paciente. La dosis eficaz anterior representa típicamente la cantidad administrada como una dosis sencilla, o como una o más dosis administradas a lo largo de un periodo de 24 h.

Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos requiere generalmente administrar el compuesto en una cantidad de al menos alrededor de 1, a menudo al menos alrededor de 10, y frecuentemente al menos alrededor de 25 ug/24 hr./paciente. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos requiere administrar el compuesto que generalmente no sobrepasa alrededor de 500, a menudo no sobrepasa alrededor de 400, y frecuentemente no sobrepasa alrededor de 300 ug/24 hr./paciente. Además, la administración de la dosis eficaz es tal que la concentración del compuesto en el plasma del paciente no sobrepasa normalmente 500 ng/ml, y frecuentemente no sobrepasa
100 ng/ml.

Los compuestos útiles de acuerdo con el método de la presente invención tienen la capacidad de pasar a través de la barrera sangre-cerebro del paciente. Como tales, dichos compuestos tienen la capacidad de introducirse en el sistema nervioso central del paciente. Los valores de log P de compuestos típicos, que son útiles al realizar la presente invención, son generalmente mayores que alrededor de 0, a menudo son mayores que alrededor de 0,5, y frecuentemente son mayores que alrededor de 1,5. Los valores de log P de tales compuestos típicos son generalmente menores que alrededor de 4, a menudo son menores que alrededor de 3,5, y frecuentemente son menores que alrededor de 3,0. Los valores de log P proporcionan una medida de la capacidad de un compuesto para pasar a través de una barrera de difusión, tal como una membrana biológica. Ver, Hansch y col., J. Med. Chem. 11:1 (1968).

Los compuestos útiles de acuerdo con el método de la presente invención tienen la capacidad de enlazarse a, y en la mayoría de las circunstancias causan inhibición de, receptores dopaminérgicos nicotínicos del cerebro del paciente. Como tales, dichos compuestos tienen la capacidad de expresar farmacología nicotínica y, en particular, de actuar como antagonistas nicotínicos. Las constantes de enlace al receptor de compuestos típicos útiles en realizar la presente invención sobrepasan generalmente de alrededor de 0,1 nM, a menudo sobrepasan de alrededor de 1 nM, y frecuentemente sobrepasan de alrededor de 10 nM. Las constantes de enlace al receptor de tales compuestos típicos son generalmente menores que alrededor de 1 M, a menudo son menores que alrededor de 100 nM, y frecuentemente son menores que alrededor de 20 nM. Las constantes de enlace al receptor proporcionan una medida de la capacidad del compuesto para enlazarse a la mitad de los sitios de receptores apropiados de ciertas células cerebrales del paciente. Ver, Cheng y col., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).

Los compuestos útiles de acuerdo con el método de la presente invención tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica inhibiendo eficazmente la secreción de neurotransmisor de preparaciones de terminaciones nerviosas (es decir, sinaptosomas). Como tales, dichos compuestos tienen la capacidad de inhibir neuronas apropiadas para liberar o segregar acetilcolina, dopamina, y otros neurotransmisores. Generalmente, los compuestos típicos útiles en realizar la presente invención proveen la inhibición de la secreción de dopamina en cantidades de al menos un tercio, típicamente al menos alrededor de 10 veces menos, frecuentemente al menos alrededor de 100 veces menos, y a veces al menos alrededor de 1.000 veces menos, que las requeridas para la activación de receptores nicotínicos de tipo muscular o ganglionar.

Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con el método de la presente invención, son selectivos a ciertos receptores nicotínicos apropiados, pero no causan activación significativa de receptores asociados con efectos secundarios no deseados a concentraciones al menos 10 veces mayores que las requeridas para la inhibición de la liberación de dopamina. Con esto se entiende que una dosis particular de compuesto que da por resultado la prevención y/o tratamiento de un desorden del CNS es esencialmente ineficaz en producir activación de ciertos receptores nicotínicos de tipo ganglionar a concentración mayor que 5 veces, preferentemente mayor que 100 veces, y más preferentemente mayor que 1000 veces, que las requeridas para la inhibición de la liberación de dopamina. Esta selectividad de ciertos compuestos de la presente invención frente a los receptores responsables de efectos secundarios cardiovasculares se demuestra por la falta de capacidad de estos compuestos para activar la función nicotínica de tejido adrenal cromafin a concentraciones al menos 10 veces mayores que las requeridas para la inhibición de la liberación de dopamina.

Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con el método de la presente invención, son eficaces en proporcionar algún grado de prevención del avance de ciertas enfermedades y desórdenes, mejora de los síntomas de esas enfermedades y desórdenes, una mejora, en alguna medida, de la reaparición de esas enfermedades y desórdenes. Sin embargo, tales cantidades eficaces de esos compuestos no son suficientes para producir efectos secundarios apreciables, como se demuestra por los mayores efectos relativos al sistema cardiovascular, y efectos en el músculo esquelético. Como tal, la administración de ciertos compuestos de la presente invención proporciona una ventana terapéutica en la que se provee el tratamiento de ciertas enfermedades y desórdenes y se evitan efectos secundarios. Es decir, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención es suficiente para proporcionar los efectos deseados sobre subtipos de receptores nicotínicos apropiados, pero es insuficiente (es decir, no está en un nivel suficientemente alto) para proporcionar efectos secundarios no deseados. Preferentemente, la administración eficaz de un compuesto de la presente invención que da por resultado el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y desórdenes ocurre por administración de menos que 1/5, y frecuentemente menos que 1/10 de la cantidad suficiente para causar efectos secundarios cualesquiera en un grado significativo.

Se proporcionan los ejemplos siguientes para ilustrar más la presente invención, y no deben interpretarse como limitación de ella.

Ejemplos Ejemplo 1 Determinación del valor de log P

Los valores de log P, que se han usado para evaluar las capacidades relativas de los compuestos para pasar a través de la barrera sangre-cerebro (Hansch y col., J. Med. Chem. ii:1 (1968)), se calcularon de acuerdo con el uso del paquete de software Cerius^{2}, Versión 3,0, por Molecular Simulations, Inc.

Ejemplo 2 Determinación del enlace a sitios de receptores apropiados

El enlace de los compuestos a sitios de receptores apropiados se determinó de acuerdo con las técnicas descritas en la patente de U.S. No. 5.597.919 por Dull y col. Las constantes de inhibición (valores de K_{i}), expresadas en nM, se calcularon a partir de los valores de IC_{50} usando el método de Cheng y col., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).

Ejemplo 3 Determinación de la inhibición/activación de receptor y liberación de dopamina

La liberación de dopamina se midió usando las técnicas descritas en la patente de U.S. No. 5.597.919 por Dull y col. La liberación se expresa como un porcentaje de liberación obtenida con una concentración de (S)-(-)-nicotina que da por resultado efectos máximos. Los valores de EC_{50} descritos se expresan en nM, y los valores de E_{max} representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina o ion tetrametilamonio (TMA), sobre una base porcentual.

La liberación de rubidio isotópico se midió usando las técnicas descritas por Bencherif y col., JPET, 279: 1413-1421 (1996). Los valores descritos de EC_{50} se expresan en nM, y los valores de E_{max} representan la cantidad de ion rubidio liberado con relación a ion tetrametilamonio 300 uM, sobre una base porcentual.

Los valores de IC_{50} descritos se expresan en nM y representan la concentración que da por resultado 50% de inhibición de activación de receptor inducida por agonista. Los valores de E_{max} representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina sobre una base porcentual.

Ejemplo 4 Determinación de la interacción con receptores musculares

La determinación de la interacción de los compuestos con receptores musculares se realizó de acuerdo con las técnicas descritas en la patente de U.S. No. 5.597.919 por Dull y col. La activación máxima para compuestos individuales (E_{max}) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores de E_{max} descritos representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina sobre una base porcentual.

Ejemplo 5 Determinación de la interacción con receptores ganglionares

La determinación de la interacción de los compuestos con receptores ganglionares se realizó de acuerdo con las técnicas descritas en la patente de U.S. No. 5.597.919 por Dull y col. La activación máxima para compuestos individuales (E_{max}) se determinó como una porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores de E_{max} descritos representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)nicotina sobre una base porcentual.

Ejemplo 6

La muestra No. 1 es 1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:

1,4-Dioxaespiro[4,5]decan-8-metanosulfonato

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (12 mmol, 0,92 mL) a un matraz que contenía 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (10 mmol, 1,58 g), preparado fundamentalmente de acuerdo con el procedimiento de Braem y col., Org. Mass. Spectrom., 1982, 17(2), 102) en tetrahidrofurano (THF) (20 mL) y trietilamina (15 mmol, 2,1 mL) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, tiempo durante el cual se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 mL) a la mezcla de reacción, seguido por extracciones con éter dietílico (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}anhidro. La filtración, seguida por concentración en un evaporador rotatorio, produjo el mesilato como un sólido amarillo pálido (2,26 g) que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.

5-Aza-6-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona

Se generó LDA (8,0 mmol) a 0ºC añadiendo n-BuLi (3,40 mL de disolución 2,35 M en hexano, 8,0 mmol) a una disolución de diisopropilamina (1,40 mL, 10,0 mmol) en THF seco (10,0 mL). La base de Schiff, 2-aza-1,1-difenil-3-(piridil)prop-2-eno, formada a partir de la reacción de 3-aminometilpiridina con benzofenona (2,18 g, 8,0 mmol; preparada usando el método descrito en la patente de U.S. No. 5.510.355 por Bencherif y col.) se disolvió en THF seco (10 mL) y la disolución se enfrió a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se transfirió después LDA a la disolución de la base de Schiff, usando una aguja de doble punta bajo una atmósfera de nitrógeno positiva. La suspensión purpúrea resultante se agitó durante 45 minutos más, tiempo durante el cual la temperatura de la mezcla de reacción se dejó subir a -45ºC.

El mesilato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (2,26 g, 8,5 mmol) en THF (5,0 mL) se añadió después vía una jeringa y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente seguido por agitación adicional durante 12 horas. Se añadió después a la mezcla de reacción una disolución saturada de NaHCO_{3} en agua (25 mL) seguido por extracción con EtOAc (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y concentraron en un evaporador rotatorio. Se observó precipitación mientras que se evaporaba el disolvente. El residuo obtenido se resuspendió en acetato de etilo (25 mL), se filtró y concentró en un evaporador rotatorio para obtener la base de Schiff alfa-sustituida como un aceite amarillo (3,87 g), que estaba contaminada por la base de Schiff de partida, con 34% de rendimiento. Este producto inestable se usó en la etapa siguiente, sin más purificación, como sigue: el producto bruto en etanol (absoluto, 5,0 mL) se añadió a una disolución, en ebullición suave, de paraformaldehido (1,12 g) en H_{2}SO_{4}(ac. al 2%, 160 mL) durante 45 minutos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo después con acetato de etilo (4 x 20 mL) para separar la benzofenona. La parte acuosa se neutralizó después con K_{2}CO_{3} sólido seguido por basificación con NaOH (disolución ac. al 15%). La extracción con cloroformo (4 x 25 mL), secado de los extractos orgánicos combinados sobre K_{2}CO_{3} anhidro, seguido por la separación de los disolventes en un evaporador rotatorio produjo un sólido pegajoso que era fundamentalmente una mezcla de 5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona y 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona (1,42 g), que se purificó por vía de cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente (R_{f}= 0,51, disolvente: acetato de etilo). Se aisló 5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona (20 mg, R_{f} = 0,31, disolvente: acetato de etilo) como una mezcla de diastereoisómeros a partir del procedimiento cromatográfico anterior, y no se pudo separar por una adicional cromatografía en columna de gel de sílice. Se separó 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-ona a partir del producto bruto anterior por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente (R_{f} = 0,48, disolvente: acetato de etilo) para producir un sólido amarillo pálido (430 mg) que además se purificó por cristalización usando acetato de etilo y hexano.

1-Aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano

Este compuesto se preparó a partir de 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona, de acuerdo fundamentalmente con el procedimiento general de reducción descrito por Huang-Minion (ver ref. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2487), como sigue: Se añadió hidrazina (0,5 mmol, 16 uL) a una mezcla de 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona (0,25 mmol, 57 mg) e hidróxido potásico (0,84 mmol, 470 mg) en dietilenglicol (1 mL). La mezcla de reacción se calentó después a 190ºC durante una hora con un condensador unido al matraz de reacción y finalmente durante dos horas a 200ºC sin el condensador. Tras enfriar a temperatura ambiente los contenidos del matraz se vertieron en agua (10 mL) y fueron extraídos después con acetato de etilo (3 x 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se concentraron finalmente en un evaporador rotatorio para obtener 68 mg de un aceite marrón. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (10% v/v) en cloroformo como eluyente
(R_{f} = 0,36, sistema disolvente: cloroformo:metanol, 90:10) produjo el producto (11 mg) como un aceite amarillo pálido.

El compuesto presenta un log P de 2,632, y tal valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera sangre-cerebro. El compuesto presenta una K_{i} de 15 nM. La constante de enlace baja indica que el compuesto presenta buen enlace de alta afinidad por ciertos receptores nicotínicos del CNS. Con respecto a la liberación de dopamina, el compuesto presenta un valor IC_{50} de -695 nM y un valor E_{max} de 0%, indicando que el compuesto es un antagonista en subtipos de receptores apropiados. El compuesto presenta un E_{max} de 21% en receptores de tipo muscular y un E_{max} de 27% en receptores de tipo ganglionar, indicando una falta de posibles efectos secundarios en sujetos que reciben la administración de tal compuesto en cantidades apropiadas.

Ejemplo 7

La muestra No. 2 es 1-aza-2-[5-bromo(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:

5-Aza-6-(5-bromo(3-piridil))-3,3-difenilprop-2-enil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano

A una disolución, agitándose, de 2-aza-3-(5-bromo(3-piridil))-1, 1-difenilpro-1-eno (4,5 g, 12,9 mmol), preparada a partir de la reacción de 3-aminometil-5-bromopiridina con benzofenona usando los métodos descritos en la solicitud de patente de U.S. No. de Serie 08/885.397, presentada el 10 de Junio, 1997, en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió LDA (16,8 mmol) en tetrahidrofurano a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr a -78ºC, después se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-metanosulfonato (3,3 g, 14,2 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a -78ºC. La reacción se continuó durante 18 hr a temperatura ambiente y se extinguió añadiendo 10 ml de disolución acuosa de cloruro amónico saturado. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, fue extraída con cloroformo (2 x 150 mL) y los líquidos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La separación de los disolventes bajo presión reducida produjo el compuesto titulado en bruto como un aceite de color marrón pálido. Este producto bruto se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.

5-Aza-6-(5-bromo(3-piridil))triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-ona

A una disolución, en ebullición suave, de paraformaldehido (1,2 g) en ácido sulfúrico acuoso al 2% se añadió lentamente una disolución del producto bruto anterior 5-aza-6-(5-bromo(3-piridil))-3,3-difenilprop-2-enil)-1, 4-dioxaespiro[4,5]decano en alcohol etílico (15 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18 hr, se enfrió a temperatura ambiente y fue extraída con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se separó la fase acuosa, se basificó a pH 14 añadiendo hidróxido sódico acuoso al 20% a la disolución acuosa contenida en un baño de hielo, y fue extraída con cloroformo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y evaporaron a sequedad bajo presión reducida. La purificación del aceite resultante de color marrón por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo como fase móvil, dio 306 mg (12%, 2 etapas) del compuesto titulado como un aceite de color amarillo pálido.

((5-Aza-6-(5-bromo(3-piridil))triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iliden)metilamino)((4-metilfenil)sulfonil)amina

Se disolvió 5-aza-6-(5-bromo-(3-piridil))triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona (98 mg; 32 \mumol) en alcohol metílico
(5 mL), después se añadió p-toluenosulfonilhidrazina (74 mg) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se vertió en disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Tras la separación del disolvente a presión reducida, la purificación del residuo aceitoso se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (1:2) como fase móvil, para producir 109 mg (69%) del compuesto titulado.

1-Aza-2-(5-bromo(3-piridil))triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano

Se sometió a reflujo durante 6 hr una mezcla de 5-aza-6-[5-bromo(3 -piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iliden)-metilamino) ((4-metilfenil)sulfonil)amina (100 mg, 0,21 mmol), cianobo-rohidruro sódico (66 mg, 1,05 mmol) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en alcohol etílico (10 ml). La mezcla se enfrió después en un baño de hielo, y fue extraída con cloroformo (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se filtraron. Tras la separación del disolvente bajo presión reducida, la purificación del residuo aceitoso se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloroformo-acetona (4:1) como fase móvil, para producir 40 mg (64%) del compuesto titulado.

El compuesto presenta un log P de 2,768, y tal valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera sangre-cerebro. El compuesto presenta una K_{i} de 2 nM. La constante de enlace baja indica que el compuesto presenta buen enlace de alta afinidad por ciertos receptores nicotínicos del CNS. Con respecto a la liberación de dopamina, el compuesto presenta un valor de EC_{50} mayor que 100.000 nM y un valor E_{max} de 0%, lo que indica que el compuesto no es eficaz en inducir la liberación de neurotransmisor incluso a concentraciones muy altas. Respecto a la liberación de ion rubidio, el compuesto exhibe un valor de EC_{50} mayor que 100.000 nM y un valor E_{max} de 0%, lo que indica que el compuesto no es eficaz en inducir la activación de receptores nicotínicos del CNS, incluso a concentraciones altas. El compuesto presenta un E_{max} de 32% en receptores de tipo muscular y un E_{max} de 50% en receptores de tipo ganglionar, lo que indica una falta de posibles efectos secundarios en sujetos que reciben la administración de tal compuesto en cantidades apropiadas.

Ejemplo 8

La muestra No. 3 es trihidrocloruro de 1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, que se preparó de acuerdo con la metodología siguiente:

Trihidrocloruro de 1-aza-2-[5-amino(3-piridil)]triciclo[3.3.1^{3,7}]decano

A una disolución de 1-aza-2-[5-bromo(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano (365 mg, 1,25 mmol) en etanol (4 mL) y amoníaco acuoso (10 mL, 0,88 p. e.) se añadió sulfato de cobre (300 mg). La mezcla se calentó a 155ºC durante una noche en un tubo sellado. Después se enfrió la mezcla de reacción, fue extraída con cloroformo (3 x 50 mL), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó a sequedad. El producto se disolvió en una mezcla de metanol (2 mL) y ácido clorhídrico concentrado (2 mL) y la disolución se evaporó a sequedad en un evaporador rotatorio. El sólido resultante se disolvió en metanol (1 ml) y fue cristalizado por adición cuidadosa de éter dietílico seco. El producto se filtró con bomba y se secó bajo vacío para producir el compuesto titulado (210 mg, 50%) como un sólido cristalino blanco.

El compuesto presenta un log P de 1,159, y tal valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera sangre-cerebro. El compuesto presenta una K_{i} de 44 nM. La constante de enlace baja indica que el compuesto presenta buen enlace de alta afinidad por ciertos receptores nicotínicos del CNS. Respecto a la liberación de dopamina, el compuesto presenta un valor de EC_{50} mayor que 100.000 nM y un valor E_{max} de 0%, lo que indica que el compuesto no es eficaz en inducir liberación de neurotransmisor incluso a concentraciones muy altas. En cuanto a la liberación de ion rubidio, el compuesto presenta un valor de EC_{50} mayor que 100.000 y un valor E_{max} de 0%, lo que indica que el compuesto no es eficaz en inducir la activación de receptores nicotínicos del CNS, incluso a concentraciones altas. El compuesto presenta un E_{max} de 75% en receptores de tipo muscular y un E_{max} de 17% en receptores de tipo ganglionar, lo que indica una falta de posibles efectos secundarios en los sujetos que reciben la administración de tal compuesto en cantidades relevantes.

Ejemplo 9

La muestra No. 4 es 1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]-triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]decano, que se preparó de acuerdo con la metodología siguiente:

1-Aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano

A una disolución agitada de trihidrocloruro de 2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}] (65 mg, 0,19 mmol) en etanol seco (9 mL) se añadió nitrito de isoamilo (0,4 mL, 3,0 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. Cuando la TLC de la mezcla de reacción mostró ausencia de material de partida, el calentamiento se paró, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente; el disolvente se separó en un evaporador rotatorio para producir un aceite marrón. El producto se disolvió en agua (10 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml), y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo (3 x 30 mL), los líquidos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. La purificación del producto aceitoso bruto por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol: cloroformo; 5 : 95) produjo el compuesto titulado (25 mg, 48%) como un aceite amarillo pálido, que solidificó por refrigeración a 4ºC.

El compuesto presenta un log P de 3,491, y tal valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera sangre-cerebro. El compuesto presenta una K_{i} de 1,0 nM. La constante de enlace baja indica que el compuesto presenta buen enlace de alta afinidad por ciertos receptores nicotínicos del CNS. En cuanto a la liberación de dopamina, el compuesto presenta un valor de EC_{50} mayor que 100.000 nM y un valor E_{max} de 0%, lo que indica que el compuesto no es eficaz en inducir liberación de neurotransmisor incluso a concentraciones muy altas. Además, respecto a la liberación de dopamina, el compuesto presenta un valor de IC_{50} de 846 nM, lo que indica que el compuesto es un antagonista en sitios de receptores apropiados. En lo que respecta a la liberación de ion rubidio, el compuesto presenta un valor de EC_{50} mayor que 100.000 nM y un valor E_{max} de 0%, lo que indica que el compuesto no es eficaz en inducir la activación de receptores nicotínicos del CNS, incluso a concentraciones altas. Además, en cuanto al ensayo de liberación de ion rubidio, el compuesto presenta un valor IC_{50} de 630 nM, lo que indica que el compuesto es un antagonista en sitios de receptores apropiados. El compuesto presenta un E_{max} de 22% en receptores de tipo muscular y un E_{max} de 0% en receptores de tipo ganglionar, lo que indica una falta de posibles efectos secundarios en sujetos que reciben la administración de tal compuesto en cantidades apropiadas.

Ejemplo 10

La muestra No. 5 es 1-aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, que se preparó de acuerdo con la metodología siguiente:

1-Aza-2-[5-isopropoxi(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano

Se añadió nitrito de isoamilo (0,4 mL, 3,0 mmol) a una disolución agitada de trihidrocloruro de 2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}] (65 mg, 0,19 mmol) en isopropanol seco (9 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. Cuando la TLC de la mezcla de reacción mostró ausencia de material de partida, el calentamiento se paró y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente; el disolvente se separó en un evaporador rotatorio para producir un aceite de color marrón. El producto se disolvió en agua (10 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mL), fue extraído con cloroformo (3 x 30 mL), y los líquidos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. La purificación del producto bruto por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol : cloroformo; 5 : 95) produjo el compuesto titulado (35 mg, 67%) como aceite amarillo pálido.

El compuesto presenta un log P de 4,036, y tal valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera sangre-cerebro. El compuesto presenta una K_{i} de 24 nM. La constante de enlace baja indica que el compuesto presenta buen enlace de alta afinidad por ciertos receptores nicotínicos del CNS. En cuanto a la liberación de dopamina, el compuesto presenta un valor de EC_{50} mayor que 100.000 nM y un valor E_{max} de 0%, lo que indica que el compuesto no es eficaz en inducir la liberación de neurotransmisor incluso a concentraciones muy altas. Respecto a la liberación de ion rubidio, el compuesto presente un valor de EC_{50} mayor que 100.000 nM y un valor E_{max} de 0%, lo que indica que el compuesto no es eficaz en inducir la activación de receptores nicotínicos del CNS, incluso a concentraciones altas. El compuesto presenta un E_{max} de 114% en receptores de tipo muscular y un E_{max} de 7% en receptores de tipo ganglionar.

Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no se ha de interpretar como limitación de ella. La invención está definida por las reivindicaciones siguientes, con equivalentes de las reivindicaciones a incluir en ellas.

Claims (25)

1. Una composición farmacéutica que incorpora un antagonista nicotínico, comprendiendo la mencionada composición una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula:

2

en la que X y X' son individualmente nitrógeno o carbono enlazado a una especie sustituyente seleccionada de F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF_{3}, OH, CN, NO_{2}, C_{2}R', SH, SCH_{3}, N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH_{2})_{q}OR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR'

en donde R' y R'' son individualmente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o una especie que contiene grupos aromáticos, y q es un número entero desde 1 hasta 6; A, A' y A'' son individualmente especies sustituyentes seleccionadas de F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF_{3}, OH, CN, NO_{2}, C_{2}R', SH, SCH_{3}, N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH_{2})_{q}OR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR', en donde R' y R'' son individualmente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o una especie que contiene grupos aromáticos, y q es un número entero desde 1 hasta 6; Z' es un sustituyente seleccionado de alquilo, arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, alquilhidroxi, ciano y mercapto; j es un número entero desde 0 hasta 5; y la línea ondulada de la estructura indica que el compuesto puede existir en la forma de un enantiómero o un diastereoisómero; Z'' es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de alquilo, arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, alquilhidroxi, ciano y mercapto; Y es C=O, C(OH)R' o CH-A, en donde R' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que Y es CH_{2}.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que j es 0.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que A, A' y A'' son hidrógeno.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que Z'' es hidrógeno.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es 1-aza-2-(5-bromo(3-piridil))trici-
clo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es 1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es 1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]trici-
clo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es 1-aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es 2-(3-piridil)-1-azatriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ol.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es 5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-decan-2-ona.

13. Uso de un compuesto de la fórmula general:

3

en la que X y X' son individualmente nitrógeno o carbono enlazado a una especie sustituyente seleccionada de F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF_{3}, OH, CN, NO_{2}, C_{2}R', SH, SCH_{3}, N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH_{2})_{q}OR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR'

en donde R' y R'' son individualmente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o una especie que contiene grupos aromáticos, y q es un número entero desde 1 hasta 6; A, A' y A'' son individualmente especies sustituyentes seleccionadas de F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF_{3}, OH, CN, NO_{2}, C_{2}R', SH, SCH_{3}, N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH_{2})_{q}OR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR', en donde R' y R'' son individualmente hidrógeno, alquilo C_{1}- C_{6} o una especie que contiene grupos aromáticos, y q es un número entero desde 1 hasta 6; Z' es un sustituyente seleccionado de alquilo, arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, alquilhidroxi, ciano y mercapto; j es un número entero desde 0 hasta 5; y la línea ondulada de la estructura indica que el compuesto puede existir en la forma de un enantiómero o un diastereoisómero; Z'' es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de alquilo, arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, alquilhidroxi, ciano y mercapto; Y es C=O, C(OH)R' o CH-A, en donde R' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad o desorden caracterizados por alteración en la liberación normal de neurotransmisor.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Y es CH_{2}.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que j es 0.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que A, A' y A'' son hidrógeno.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Z'' es hidrógeno.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto es 1-aza-2-(5-bromo(3-piridil))triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto es 1-aza-2-[5-amino(3-piridil)]triciclo[3.3.1.
1^{3,7}]decano.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto es 1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.
1^{3,7}]decano.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto es 1-aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto es 2-(3-piridil)-1-azatriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto es 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1. 1^{3,7}]decan-2-ol.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto es 5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que una cantidad eficaz para tratar la mencionada enfermedad o desorden es menor que 1 ug/kg de paciente.