MXPA00009619A - Composiciones farmaceuticas y metodos de uso. - Google Patents

Abstract

Los pacientes que son susceptibles a, o que sufren de condiciones y trastornos, tales como trastornos del sistema nervioso central, son tratados administrando a un paciente que lo requiera ariloxialquilaminas, incluyendo piridiloxialquilamnas y fenoxialquilaminas, tales como (3- (3-piridiloxi)propil)metilamina y (3-(5-bromo(3- piridiloxi))propil)metilamina.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE USO ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, y particularmente a composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos que son capaces de afectar receptores colinérgicos nicotínicos. Muy particularmente, la presente invención se refiere a compuestos capaces de actuar para inhibir la función de ciertos receptores colinérgicos nicotínicos, por ejemplo, como antagonistas de ciertos subtipos de receptores nicotínicos específicos. La presente invención se refiere también a métodos para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos, y particularmente condiciones y trastornos asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos central y autónomo. Se ha propuesto que la nicotina tiene un número de efectos farmacológicos. Véase, por ejemplo, Pulían et al. N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Ciertos de esos efectos pueden relacionarse con efectos en la liberación de neurotransmisores. Véase, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res 624:295 (1993), en donde se proponen los efectos neuroprotectores de la nicotina. La liberación de acetilcolina y dopamina por neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Rowell et al., J. Neurochem, 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem 50:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991 y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973). La liberación de norepinefrina por neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Hall et al,. Biochem. Pharmacol. 21 :1829 (1972). La liberación de serotonina por neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). La liberación de glutamato por neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992). Además, se reporta que la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para el tratamiento de ciertos trastornos. Véase, Sanberg et al, Pharmacol. Biochém & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Además, se han propuestos varios otros efectos farmacológicos benéficos de la nicotina. Véase, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci, 54(3):193 (1994); Tripathi et al., JPET 221 :91-96 (1982); y Hamon, Trends in Pharmacol. Res 15:36. Se han reportado varios compuestos nicotínicos como útiles para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos. Véase, por ejemplo, Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., SNC Drug Rev. 1 (1 ):1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1)79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Cosford et al., J. Med. Chem. 39:3235-3237 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Hollday et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-4194(1997), Bannon et al, Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y patentes de E.U.A. Nos. 5,583,140 a Bencherif et al., 5,597,919 a · Dull et al. y 5,604,231 a Smith et al. Se reporta que los compuestos nicotínicos son particularmente útiles para tratar una amplia variedad de trastornos del sistema nervioso central (SNC). Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno neurológico. Los trastornos del SNC pueden ser inducidos por fármacos; pueden atribuirse a predisposición genética, a infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC comprenden trastornos neurosiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales; e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos en el comportamiento, trastornos cognitivos y trastornos cognitivos afectivos. Existen varios trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas han sido atribuidas a la disfunción del SNC (es decir, trastornos que resultan de niveles inadecuados de liberación de neurotransmisores, propiedades inadecuadas de receptores de neurotransmisores y/o una interacción inadecuada entre los neurotransmisores y los receptores de neurotransmisores). Pueden atribuirse varios trastornos del SNC a una anormalidad colinérgica, una anormalidad dopaminérgica, una anormalidad adrenérgica y/o una anormalidad serotonérgica. Los trastornos del SNC de ocurrencia relativamente común incluye demencia presenil (aparición temprana de enfermedad de Alzehimer), demencia senil (demencia tipo Alzheimer), parkinsonismo que incluye mal de Parkinson, Corea de Huntington, discinesia tardía, hiperquinesia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Tourette. Sería deseable proveer un método útil para la prevención y el tratamiento de una condición o trastorno administrando un compuesto nicotínico a un paciente susceptible a, o que sufra de dicho trastorno. Sería altamente benéfico proveer a los individuos que sufran de ciertos trastornos (por ejemplo, enfermedades del SNC) la interrupción de los síntomas de esos trastornos mediante la administración de una composición farmacéutica que contuviera un ingrediente activo que tuviera farmacología nicotínica y que proveyera un efecto benéfico, pero la cual no proveyera ningún efecto secundario asociado significativo. Sería altamente deseable proveer una composición farmacéutica que incorporara un compuesto que interactuara con receptores nicotínicos, tales como aquellas que tienen el potencial de afectar el funcionamiento del SNC, pero compuesto que cuando fuera empleado en una cantidad suficiente para afectar el funcionamiento del SNC, no afectara significativamente los subtipos de receptor que tuvieran el potencial de inducir efectos secundarios indeseables (por ejemplo, actividad apreciable en sitios de músculo esquelético).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a ariloxialquilaminas, incluyendo piridiloxialquilaminas y fenoxialquilaminas, tales como (3-(3-piridiloxi)propil)metilamina y (3-(5-bromo(3-piridiloxi)propil)metilam¡na. La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o el tratamiento de condiciones y trastornos, y particularmente a trastornos caracterizados por disfunción de la neurotransmisión colinérgica nicotínica, incluyendo trastornos que incluyen la neuromodulación de liberación de neurotransmisores, tal como la liberación de dopamina. La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o el tratamiento de trastornos, tales como trastornos del sistema nervioso central (SNC), los cuales se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. La presente invención se refiere también a métodos para el tratamiento de ciertas condiciones (por ejemplo, un método para aliviar el dolor). Los métodos incluyen administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición t farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Dicha composición farmacéutica incorpora un compuesto que, cuando se emplea en cantidades efectivas, tiene la capacidad de interactuar con sitios receptores nicotínicos relevantes de un sujeto, y por consiguiente tiene la capacidad de actuar como un agente terapéutico en la prevención o el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos, particularmente trastornos caracterizados por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. Las composiciones farmacéuticas que se prefieren comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de trastornos, tales como trastornos del SNC, los cuales se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. Las composiciones farmacéuticas proveen beneficio terapéutico a individuos que sufren de dichas condiciones, o trastornos y exhiben manifestaciones clínicas de dichos trastornos, ya que los compuestos dentro de esas composiciones, cuando se emplean en cantidades efectivas, tienen el potencial de i) exhibir farmacología nicotínica y afectar sitios de receptores nicotínicos relevantes (por ejemplo, actuar como antagonistas farmacológicos en receptores nicotínicos) y ii) modular la secreción de neurotransmisores, y por consiguiente prevenir y suprimir los síntomas asociados con esas enfermedades. Además, se espera que los compuestos tengan el potencial de i) incrementar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente; ii) exhibir efectos neuroprotectores y iii) cuando se empleen en cantidades efectivas, no ocasionar efectos secundarios adversos apreciables (por ejemplo, incrementos significativos en la presión sanguínea y frecuencia cardiaca, efectos negativos significativos en el tracto gastrointestinal y efectos significativos en el músculo esquelético). Se cree que las composiciones farmacéuticas de la presente invención son seguras y efectivas con respecto a la prevención y el tratamiento de varias condiciones o trastornos. Los anteriores y otros aspectos de la presente invención se explican en detalle en la descripción detallada y ejemplos descritos más adelante en la presente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula: en donde cada uno de X y X' son independientemente nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente caracterizada porque tiene un valor m sigma mayor de 0, con frecuencia mayor de 0. , y generalmente mayor de 0.2, e incluso mayor de 0.3, menor de 0 y generalmente menor de -0.1 o 0, determinado de acuerdo con Hansch et al., Chem. Rev. 91 :165 (1991 ); m es un entero y n es un entero tal que la suma de m más n es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8, preferiblemente es 1 , 2 ó 3 y más preferiblemente es 2 ó 3; E, ?', E" y E'" representan individualmente hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de cadena recta o ramificada, incluyendo de C C8, de preferencia de C1-C5, tales como metilo, etilo o isopropilo), o alquilo inferior sustituido con halógeno (por ejemplo, alquilo de cadena recta o ramificada que incluye de Ci-Ce, de preferencia de C C5, tales como trifluorometilo o triclorometilo), pero preferiblemente son H; y Z' y Z" representan individualmente hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de cadena recta o ramificada, incluyendo de Ci-C8, de preferencia de C1-C5, tal como metilo, etilo o isopropilo), alquilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, y de preferencia por lo menos uno de 71 y Z" es hidrógeno, y más preferiblemente Z' es hidrógeno y Z" es metilo; en forma alternativa, Z' es hidrógeno y Z" representa una estructura de anillo (cicloalquilo o aromático), tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, quinuclidinilo, piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo, bencilo, (en donde cualquiera de los anteriores puede ser sustituido adecuadamente con por lo menos un grupo sustituyente, tales como sustituyentes de alquilo, alcoxilo, halógeno o amino); en forma alternativa, 71, Z" y el átomo de nitrógeno asociado pueden formar una estructura de anillo tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Más específicamente, X y X' incluyen N, C-H, C-F, C-CI, C-Br, C-l, C-R\ C-NR'R", C-CF3, C-OH, C-CN, C-N02l C-C2R\ C-SH, C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C-SR", C-C(=0)NR'R", C-NR,C(=0)R', C-C(=0)R', C-C(=0)OR', CÍCh^qOR', C-OC(=0)R\ COC(=0)NR'R" y C-NR'C(=0)OR' en donde R' y R" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de C1-C10, de preferencia alquilo de C1-C5, y más preferiblemente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo), o especies que contienen grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático substituido, y q es un entero de 1 a 6. R' y R" pueden ser alquilo de cadena recta o ramificada, o R' o R" pueden formar una funcionalidad cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo y quinuclidinilo). Las especies que contienen un grupo aromático representativas incluyen piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo y bencilo (en donde cualquiera de los anteriores se puede sustituir adecuadamente con al menos un grupo sustituyente, tales como sustituyentes alquilo, halogenuro o amino). Otros sistemas de anillos aromáticos representativos se describen en Ginson y otros., J. Med. Chem. 39: 4065 (1996). Cuando X y X' representan un átomo de carbón enlazado a una especie sustituyente, dicha especie sustituyente con frecuencia tiene un valor m sigma que es de entre aproximadamente -0.3 y aproximadamente 0.75, y con frecuencia entre aproximadamente -0.25 y aproximadamente 0.6. En ciertas circunstancias, las especies sustituyentes se caracterizan por tener un valor m sigma diferente a 0. A, A' y A" representan individualmente aquellas especies descritas como especies sustituyentes del átomo de carbono aromático descrito previamente para X y X'; y usualmente incluyen hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl, Br, o I), alquilo (por ejemplo, alquilo de Ci-Ce de cadena recta o ramificada inferior, pero de preferencia metilo o etilo), o NX"X"' en donde X" y X'" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior, incluyendo Ci-Ce, de preferencia alquilo de C1-C5. Además, se prefiere altamente que A sea hidrógeno, se prefiere que A' sea hidrógeno y normalmente A" sea hidrógeno. Generalmente, A y A' son hidrógeno; algunas veces A y A' son hidrógeno, y A" es amino, metilo o etilo; y con frecuencia A, A' y A" son todos hidrógeno. Dependiendo de la identidad y colocación de cada E, ?', E" y E'" individual, ciertos compuestos pueden ser ópticamente activos. Típicamente, la selección de E, ?', E" y E'" es tal que hasta aproximadamente 4 y frecuentemente hasta 5, usualmente 0, 1 ó 2 de los sustituyentes designados como E, ?', E" y E'" son sustituyentes que no son hidrógeno (por ejemplo, sustituyentes tales como alquilo inferior o alquilo inferior substituido de halógeno). Típicamente, X es CH, CBr a cor. Más preferiblemente, X' es nitrógeno. Un compuesto representativo es (3-(3-p¡r¡diloxi)prop¡l)metilamina, para la cual X es CH, X' es N, n es 0, m es 3, A, A', A", E, E' y Z' son cada uno H, y Z" es metilo. Un compuesto representativo es (3-(3-piridiloxi)propil)amina, para la cual X es CH, X' es N, n es 0, m es 3 y A, A', A", E, E', Z' y Z" son cada uno H. Un compuesto representativo es (3-(5-bromo-(3-piridiloxi)propil)metilamina, para la cual X es C-Br, X' es N, n es 0, m es 3, A, A', A", E, E' y Z' son cada uno H, y Z" es metilo. Un compuesto representativo es (1-metil-3-(3-piridiloxi)propil)metilamina, para la cual X es CH, X' es N, n es 1 , m es 2, A, A', A", E, ?', E" y Z' son cada uno H, y E"' y Z" son metilo. Un compuesto representativo es (3-(5-etox¡-(3-piridilox¡)prop¡l)metilamina, para la cual X es C-OCH2CH3, X' es N, n es 0, m es 3, A, A', A", E, E' y Z' son cada uno H, y Z" es metilo. Un compuesto representativo es (3-(6-metil-(3-piridiloxi)propil)metilamina, para la cual X es CH, X' es N, n es 0, m es 3, A, A', E, E' y Z' son cada uno H, y A" y Z" son cada uno metilo. Un compuesto representativo es (3-(5-cloro-(3-piridiloxi)propil)metilamina, para la cual X es C-CI, X' es N, n es 0, m es 3, A, A', A", E, E' y Z' son cada uno H, y Z" es metilo. Un compuesto representativo es (3-(2-bromo(3-piridiloxi)propil)metilamina, para la cual X es CH, X' es N, n es 0, m es 3, A es Br, A', A", E, E" y Z' son cada uno H, y Z" es metilo. Un compuesto representativo es (1-metil-3-(5-metoxi-(3-pirídiloxi)propii)metilamina, para la cual X es C-OCH3, X' es N, n es 1 , m es 2, A, A', A", E, ?', E" y Z' son cada uno H, y E'" y Z" son cada uno metilo. Un compuesto representativo es (4-(3-piridiloxi)butil))metilamina, para la cual X es CH, X' es N, n es 0, m es 4, A, A', A", E, E' y Z' son cada uno H, y Z" es metilo. Un ejemplo representativo es (3-fenoxipropil)metilamina, para la cual X y X' son cada uno CH, n es 0, m es 3, A, A', A", E, E' y Z* son cada uno H, y Z" es metilo. Un ejemplo representativo es (3-(3-aminofenoxi)propil)metilamina, para la cual X es CH, X' es C-NH2, n es 0, m es 3, A, A', A", E, E' y 71 son cada uno H, y Z" es metilo. Un ejemplo representativo es (3-(4-metoxifenoxi)propil)metilamina, para la cual X y X' son cada uno CH, n es 0, m es 3, A, A', E, E' y Z' son cada uno H, A" es OCH3 y Z" es metilo. Puede variar la manera en la cual se proveen ciertos compuestos de fenoxialquilamina de la presente invención. Ciertos compuestos de fenoxialquilamina pueden prepararse mediante la alquilación de fenol con un 1 ,3-dihalogenopropano, tal como 1 ,3-dicloropropano, 1 ,3-dibromopropano, 1 ,3-diyodopropano o 1-cloro-3-yodopropano, los cuales están disponibles comercialmente de Aldrich Chemical Company, en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en N.N-dimetilformamida seca. El 3-halógeno-1-fenoxipropano resultante puede convertirse en una fenoxialquilamina, tal como metil(3-fenoxipropil)amina, mediante tratamiento con metilamina en un solvente, tal como tetrahidrofurano o metanol acuoso. La manera en la cual ciertos análogos fenilo 3-sustituido de (3-fenoxipropil)metilamina de la presente invención pueden prepararse sintéticamente es análoga a la descrita para la preparación de metil(3-fenoxipropil)amina con la excepción de que se emplean fenoles 3-sustituidos en lugar del fenol. En algunos casos, se pueden emplear grupos protectores cuando sea necesario. Por ejemplo, un compuesto representativo, (3-(3-aminofenoxi)propil)metilamina se puede preparar mediante la alquilación de un fenol protegido con N-ftalamido, 2-(3-hidroxifenil)isoindolino-1 ,3-diona (preparado mediante tratamiento de 3-aminofenol con anhídrido ftálico) con 1-cloro-3-yodopropano. El intermediario resultante, 2-(3-(3-cloropropox¡)-fenil)isoindolino-1 ,3-diona se puede convertir en (3-(3-aminofenox¡)-propil)metilamina mediante tratamiento con metilamina metanólica. La manera en la cual ciertos análogos fenilo 4-sustituidos de metil(3-fenoxipropil)amina de la presente invención pueden prepararse sintéticamente es análoga a la descrita para la preparación de metil(3-fenoxipropil)amina con la excepción de que se emplean fenoles 4-sustituidos en lugar del fenol. Por ejemplo, 4- metoxifenol puede convertirse en (3-(4-metoxifenoxi)propil)metilamina. Puede variar la manera mediante la cual se proveen los compuestos de pirídiloxialquilamina de la presente invención. Ciertos ¦ compuestos de pirídiloxialquilamina pueden prepararse mediante la alquilación de 3-hidroxipiridina con un 1 ,3-dihalogenopropano, tal como 1 ,3-¦ dicloropropano, 1 ,3-dibromopropano, 1 ,3-diyodopropano o 1-cloro-3- yodopropano, los cuales están disponibles comercialmente de Aldrich Chemical Company, en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en ?,?-dimetilformamida seca. El 3-halógenp-1-(3-piridiloxi)propano resultante puede convertirse en una pirídiloxialquilamina, tal como (3-(3- piridiloxi)propil)metilamina, mediante tratamiento con metilamina en un. solvente, tal como tetrahidrofurano o metanol acuoso. Un compuesto representativo, (3-(3-piridiloxi)propil)metilamina, se prepara mediante la reacción de 3-hidroxipiridina con 1.2 equivalentes molares de 1-cloro-3- yodopropano y 1.6 equivalentes molares de hidruro de sodio en N,N- dimetilformamida seca a temperatura ambiente. El intermediario resultante, 3- cloro-1-(3-piridiloxi)propano, obtenido en aproximadamente 54% de rendimiento, se convierte en (3-(3-p¡ridiloxi)propil)metilamina en aproximadamente 40% de rendimiento, mediante tratamiento con un exceso (25 equivalentes molares) de metilamina acuosa en metanol, asistida por calentamiento. Ciertos compuestos de pirídiloxialquilamina, tales como (4-(3- piridiloxi)butil)metilamina, pueden prepararse alquilando 3-hidroxipiridina con un 1 ,4-dihalogenobutano, tal como 1 ,4-diyodobutano, 1 ,4-dibromobutano, 1 ,4-diclorobutano o 1-cloro-4-yodobutano, los cuales están disponibles comercialmente de Aldrich Chemical Company, en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en ?,?-dimetilformamida. El 4-halógeno-1-(3-piridiloxi)butano resultante puede convertirse en una piridiloxialcoxialquil-amina, tal como (4-(3-piridiloxi)butil)metilamina, mediante tratamiento con metilamina en un solvente, tal como tetrahidrofurano o metanol acuoso. La manera mediante la cual ciertos análogos 3-piridilo 2-sustituidos de (3-(3-piridiloxi)propil)metilamina y ciertos análogos 3-piridilo 6-sustituidos de (3-(3-piridiloxi)propil)metilamina de la presente invención se preparan sintéticamente es análoga a la descrita para la preparación de (3-(3-piridiloxi)propil)metilamina, con la excepción de que se emplean 3-hidrixipiridinas 2-sustituidas y 3-hidroxipiridinas 6-sustituidas en lugar de 3-hidroxipiridina. Por ejemplo, usando dicha metodología, 2-bromo-3-hidroxipiridina y 3-hidroxi-2-n¡tropiridina disponibles comercialmente pueden convertirse en 3-(2-bromo(3-pirídiloxi))propil)metilamina y 3-(2-nitro(3-piridiloxi))propil)metilamina, respectivamente. En forma similar, 3-hidroxi-6-metilpiridina disponible comercialmente se puede convertir en 3-(6-metil(3-piridiloxi))propil)metilamina La manera mediante la cual ciertos análogos 3-piridilo 5-sustituidos de (3-(3-piridiloxi)propil)metilamina de la presente invención pueden sintetizarse es análoga a la descrita para (3-(3-piridiloxi)propil)met¡llamina, con la excepción de que se emplean 3- hidroxipiridinas 5-sustituidas en lugar de 3-hidroxipirldina. Por ejemplo, usando dicha metodología, 5-bromo-3-hidroxipiridina puede convertirse en el intermediario, 3-cloro-1-(5-bromo-3-piridiloxi)propano, el cual se convierte en 3-(5-bromo(3-piridiloxi))-propil)metilamina. 5-Bromo-3-hidroxipiridina se puede preparar a partir de 2-furfurilamina usando el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,192.946 a Clauson-Kaas et al., cuya descripción se incorpora en la presente a manera de referencia en su totalidad. De manera similar, 5-cloró-3-hidroxipiridina, la cual está disponible comercialmente de Aldrich Chemical Company, puede convertirse en 3-(5-cloro(3-piridiloxi))propil)met¡lamina. Similarmente, 5-metoxi-3-hidroxipiridina, preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en Chen et al., Heterocycles 24(12):3411 (1986), puede convertirse en 3-(5-metoxi(3-piridiloxi))propil)metilamina. En forma similar, 5-etoxi-3-hidroxipiridina . se puede convertir en 3-(5-etoxi(3-piridiloxi))propil)metilam¡na. Similarmente, 5-amino-3-hidroxipiridina, preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en Tamura et al., Heterocycles 15(2):871(1981 ), puede convertirse en 3-(5-amino(3-piridiloxi))propil)metilamina. De manera similar, 3-hidroxi-5-trifluorometilpiridina y 2-fluoro-5-h¡droxi-3-metilpir¡dina, preparadas cada una usando métodos descritos en PCT WO 96/40682, pueden convertirse en 3-(5-trifluorometil(3-piridilox¡))propil)met¡lamina y 3-(5-fluoro-5-metil(3-piridiloxi))propil)metilamina, respectivamente. Un número de análogos 5-sustituidos, tales como 3-(5-sustituida(3-piridiloxi))propil)metilamina, pueden sintetizarse de 3- hidroxipiridinas 5-sustituidas, las cuales pueden prepararse a partir de 5-amino-3-hidroxipiridina mediante un intermediario de sal de diazonio. Por ejemplo, 5-amino-3-hidroxipiridina puede convertirse en 5-fIuoro-3-hidroxipiridina, 5-cloro-3-hidroxipiridina, 5-bromo-3-hidroxipiridina, 5-yodo-3-hidroxipiridina o 5-ciano-3-hidroxipiridina, usando las técnicas generales descritas en Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1062 (1955). Además, los análogos 5-hidroxi-sustituidos pueden prepararse a partir de la reacción del intermediario de sal de 5-diazonio correspondiente con agua. Los análogos 5-fluoro-sustituidos pueden prepararse a partir de la reacción del intermediario de sal de 5-diazonio con ácido fluorobórico. Los análogos 5-cloro-sustituidos pueden prepararse a partir de la reacción de 5-amino-3-hidroxipiridina con nitrito de sodio y ácido clorhídrico en presencia de cloruro de cobre. Los análogos 5-ciano-sustituidos pueden prepararse a partir de la reacción del intermediario de sal de diazonio correspondiente con cianuro de potasio y cobre. Los análogos 5-amino-sustituidos pueden convertirse en los análogos 5-nitro correspondientes mediante la reacción con ácido sulfúrico fumante y peróxido de acuerdo con las técnicas generales descritas en Morisawa, J. Med. Chem. 20:129 ( 977), para convertir una aminopiridina en una nitropiridina. Ciertas piridiloxialquilaminas que poseen una cadena lateral ramificada, tales como (1-metil-3-(3-piridiloxi)propil)metilamina, pueden prepararse alquilando 3-hidroxipiridina con un 3-hidroxi-1-halogenobutano protegido, tal como 3-[(ter-butil)dimetilsil¡loxi]-1-bromobutano (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en Gerlach et al., Helv. Chim. Acta. 60(8):2860 (1977)), produciendo de esta manera un 4-(3-piridiloxi)butan-2-ol protegido con (ter-butil)dimetilsililo. El grupo (ter-butil)dimetilsililo puede removerse mediante tratamiento con fluoruro de amonio o ácido acético acuoso para dar 4-(3-p¡ridiloxi)butan-2-ol. La mesilación o tosilación de ese compuesto con cloruro de metansulfonilo en trietilamina o cloruro de p-toluensulfonilo en piridina, seguida por el tratamiento con metilamina en tetrahidrofurano o metanol acuoso, provee un compuesto que tiene una cadena lateral ramificada metilo (por ejemplo, (1-metil-3(3-piridiloxi)propil)metilamina). Como alternativa, las piridiloxialquilaminas que poseen una cadena lateral ramificada, tales como (1-metil-3-(3-piridiloxi)propil)metilamina, pueden sintetizarse alquilando 3-hidroxipiridina con una 1-yodo-3-butanona protegida, a saber 2-metil-2-(2-yodoetil)-1 ,3-dioxolano, el cual se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en Stowell et al., J. Org. Chem. 48:5381 (1983). El cetal resultante, 3-(2-(1-metil-2,5-dioxolani)etoxi)piridina, se puede proteger mediante tratamiento con ácido acético acuoso o ácido p-toluensulfónico en metanol para producir 4-(3-piridiloxi)butan-2-ona. La aminación reductiva de la cetona resultante usando metilamina y cianoborohidruro de sodio de acuerdo con la metodología descrita en Borch, Org. Syn. 52:124 (1972) provee (1-metil-3-(3-piridiloxi)propil)metilamina. Como alternativa, el intermediario, 4-(3-piridiloxi)butan-2-ona, puede reducirse con borohidruro de sodio para producir un alcohol, 4-(3-piridiloxi)butan-2-ol. La mesilación o tosilación de ese alcohol, seguida por el desplazamiento de mesilación o tosilación usando metilamina, provee la piridiloxialquilamina de cadena ramificada, (1-met¡l-3-(3-p¡ridiloxi)propil)metilamina. Los materiales de partida quirales están disponibles para la síntesis de los enantiómeros puros de las piridiloxialquilaminas de cadena ramificada, tales como una (1-metil-3-(3-piridiloxi)propil)metilamina. Un enfoque puede llevarse a cabo usando ya sea (R)-(-)-3-hidroxibutirato de metilo o el enantíómero (+), (S)-(+)-3-hidroxibutirato, ambos de los cuales están disponibles de Aldrich Chemical Company. Por ejemplo, (R)-(-)-3-hidroxibutirato se puede convertir en bromuro de (R)-(-)-3-tetrahidropiraniloxibutilo, usando los procedimientos descritos en Yuasa et al., J. Chem. Soc, Perk. Trans. 1 (5):465 (1996). La alquilación de 3-hidroxipiridina con bromuro de (R)-(-)-3-tetrahidropiraniloxibutilo usando hidruro de sodio en ?,?-dimetilformamida produce el éter tetrahidropiranílico de 4-(3-piridiloxo)butan-2R-ol. La remoción del grupo protector de tetrahidropiranilo de ese compuesto usando ácido p-toluensulfónico monohidratado en metanol produce 4-(3-piridiloxi)butan-2R-ol. El alcohol quiral resultante puede elaborarse a la piridiloxialquilamina quiral, (1 S-3-(3-p¡ridiloxi)propil)metilamina usando una secuencia de dos pasos que incluya tosilación y desplazamiento de metilamina del tosilato intermediario. En un procedimiento similar, (S)-(+)-3-hidroxibutirato puede convertirse en bromuro de (S)-(+)-3-tetrahidropiraniloxibutilo usando los procedimientos descritos en Sakai et al., Agrie. Biol. Chem. 50(6):1621 (1986). Este bromo alcohol protegido puede convertirse en la piridiloxialquilamina quiral correspondiente, met¡l(1 R-3-(3-piridiloxi)propil)amina, usando una secuencia que incluya la alquilación de 3-hidroxipirídina, la remoción del grupo tetrahidropiranilo, tosilación y desplazamiento de metilamina del tosilato intermediario. La presente invención se refiere a un método para proveer la prevención de una condición o trastorno en un sujeto susceptible a dicha condición o trastorno, y para proveer el tratamiento a un sujeto que sufra del mismo. Por ejemplo, el método comprende la administración a un paciente de una cantidad de un compuesto efectivo para proveer cierto grado de prevención de la progresión de un trastorno del SNC (es decir, provee efectos protectores), la disminución de los síntomas de un trastorno del SNC, y la disminución de la reaparación de un trastorno del SNC. El método involucra la administración de una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de las fórmulas generales que se describieron anteriormente. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incorpora un compuesto seleccionado de las fórmulas generales que se describieron anteriormente. Los compuestos normalmente no son ópticamente activos. Sin embargo, ciertos compuestos pueden poseer grupos sustituyentes de un carácter de manera que dichos compuestos posean actividad óptica. Los compuestos ópticamente activos se pueden emplear como mezclas racémicas o como enantiómeros. Los compuestos se pueden emplear en una forma de base libre o en una forma de sal (por ejemplo, como sales farmacéuticamente aceptables). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición ácida inorgánicas tales como el clorohidrato, hidrobromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; sales de adición ácida orgánicas tales como acetato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metano, sulfonato, p-toluensulfunato y ascorbato; sales con aminoácido acídico tales como aspartato y glutamato; sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales básicas orgánicas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, y sal de N-N'-dibenciletilendiamina; y sales con aminoácido básico tales como sal de Usina y sal de arginina. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar los tipos de condiciones y trastornos para los cuales se han propuesto otros tipos de compuestos nicotínicos como agentes terapéuticos. Véase, por ejemplo, Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., SNC Drug Rev. 1 (1 ): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Cosford et al., J. Med. Chem. 39:3235-3237 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-4194(1997), Bannon et al, Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y patentes de E.U.A. Nos. 5,583,140 a Bencherif et al., 5,597,919 a Dull et al. y 5,604,231 a Smith et al, cuyas descripciones se incorporan en la presente a manera de referencia en su totalidad. Los compuestos de la presente invención pueden usarse como analgésicos, para tratar colitis ulcerativa, y para tratar convulsiones tales como las que son sintomáticas de epilepsia. Los trastornos del SNC que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen demencia presenil (aparición temprana de enfermedad de Alzeheimer), demencia senil (demencia tipo Alzheimer), parkinsonismo que incluye mal de Parkinson, Corea de Huntington, discinesia tardía, hiperquinesia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Tourette. La composición farmacéutica también puede incluir varios otros componentes como aditivos o adyuvantes. Ejemplos de componentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables los cuales se utilizan > en circunstancias relevantes incluyen antioxidantes, agentes barredores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, agentes reguladores de pH, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, aglutinantes de liberación prolongada, anestésicos, esferoides y corticosteroides. Dichos componentes pueden proveer efecto terapéutico adicional, actuar para afectar la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actuar para prevenir cualquier efecto secundario potencial que se pueda enfrentar como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En ciertas circunstancias, un compuesto de la presente invención se puede utilizar como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos destinados a prevenir o tratar un trastorno en particular.

La forma en la cual los compuestos se administran puede variar. Los compuestos se pueden administrar mediante inhalación (por ejemplo, en forma de un aerosol, nasalmente o usando artículos de suministro del tipo descrito en la patente de E.U.A. No. 4,922,901 a Brooks et al., cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia); tópicamente (por ejemplo, en forma de loción); oralmente (por ejemplo, en forma líquida dentro de un solvente tal como un líquido acuoso o no acuoso, o dentro de un vehículo sólido); intravenosamente (por ejemplo, dentro de una solución de dextrosa o una solución salina); como una infusión o inyección (por ejemplo, como una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptables); intratecalmente; oftalmológicamente, intracerebroventricularmente; o transdérmicamente (por ejemplo, usando un parche transdérmico). Aunque es posible administrar los compuestos en forma de un químico activo global, se prefiere presentar cada compuesto en forma de una composición farmacéutica o formulación para administración eficaz y eficiente. Ejemplos de métodos para administrar dichos compuestos serán evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en forma de una tableta, una cápsula de gelatina dura o como una cápsula de liberación sostenida. Como otro ejemplo, los compuestos se pueden suministrar transdérmicamente usando los tipos de tecnologías de parches disponibles de Novartis y Alza Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente, o a una velocidad gradual, continua, constante o controlada a un animal de sangre caliente (por ejemplo, un mamífero tal como ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca o mono); pero en forma ventajosa se administran preferiblemente a un ser humano. Además, la hora del día y el número de veces por día en que la formulación farmacéutica es administrada, puede variar. De preferencia, la administración es tal que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica interactúan con los sitios de receptor dentro del cuerpo del sujeto que afectan el funcionamiento del SNC. Más específicamente, en el tratamiento de un trastorno del SNC, de preferencia la administración es tal que : optimiza el efecto sobre aquellos subtipos de receptor relevantes (por ejemplo, aquellos que tienen un efecto sobre el funcionamiento del SNC), mientras reduce al mínimo los efectos sobre los subtipos de receptor en músculo y ganglios. Otros métodos adecuados para administrar los compuestos de la presente invención se describen en la patente de E.U.A. No. 5,604,231 a Smith et al. : La dosis apropiada del compuesto es aquella cantidad efectiva para prevenir la ocurrencia de los síntomas de la condición o trastorno, o para tratar algunos síntomas de la condición o trastorno del cual el paciente sufre. Por "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica" o "dosis efectiva", se entiende aquella cantidad suficiente para inducir los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, dando como resultado de esta manera la prevención o el tratamiento efectivo de la condición o trastorno. De esta manera, cuando se trata un trastorno del SNC, una cantidad efectiva del compuesto es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera hemoencefálica del sujeto, para unirse a sitios de receptor relevantes en el cerebro del sujeto, y para inhibir subtipos de receptor nicotínicos relevantes (por ejemplo, inhibiendo la secreción de neurotransmisores, dando como resultado de esta manera la prevención o el tratamiento efectivo del trastorno). La prevención del trastorno se manifiesta retrasando el inicio de los síntomas del trastorno. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución en los síntomas asociados con el trastorno, o una mejora de la reocurrencia de los síntomas del trastorno. La dosis efectiva puede variar, dependiendo de factores tales como la condición del paciente, la severidad de los síntomas del trastorno, y la manera en la cual la composición farmacéutica es administrada. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere generalmente administrar el compuesto en una cantidad suficiente para activar receptores relevantes que efectúen la liberación del neurotransmisor (por ejemplo, dopamina), pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos sobre músculos esqueléticos y ganglios a cualquier grado significativo. La dosis efectiva de los compuestos variará en efecto de paciente en paciente, pero en general incluye cantidades que parten cuando se observan efectos terapéuticos deseados, pero menores a las cantidades cuando se observan efectos musculares. Típicamente, la dosis efectiva de los compuestos requiere generalmente administrar el compuesto en una cantidad menor de 1 ug/kg de peso del paciente. Con frecuencia, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad de 10 ng a menos de 1 ug/kg de peso del paciente, con frecuencia entre aproximadamente 0.1 ug a menos de 1 ug/kg de peso del paciente, y de preferencia entre aproximadamente 0.1 ug a aproximadamente 0.5 ug/kg de peso del paciente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una cantidad de 0.3 a 0.5 ug/kg de peso del paciente. Para los compuestos de la presente invención que no inducen efectos sobre los receptores nicotínicos de tipo muscular o ganglionar a bajas concentraciones, la dosis efectiva es menor de 50 ug/kg de peso del paciente; y con frecuencia dichos compuestos se administran en una cantidad de 0.5 ug a menos de 50 ug/kg de peso del paciente. La dosis efectiva anterior representa típicamente aquella cantidad administrada como una dosis individual, o como una o más dosis administradas durante un periodo de 24 horas. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere generalmente administrar el compuesto a una cantidad de por lo menos aproximadamente 1 , con frecuencia por lo menos aproximadamente 10, y con frecuencia por lo menos aproximadamente 25 ug/24 hr./paciente. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere administrar el compuesto que generalmente no exceda aproximadamente 500, con frecuencia no exceda aproximadamente 400, y con frecuencia no exceda aproximadamente 300 ug/24 hr./paciente. Además, la administración de la dosis efectiva es tal que la concentración del compuesto dentro del plasma del paciente normalmente no excede 500 ng/ml, y con frecuencia no excede 100 ng/ml. Los compuestos útiles de conformidad con el método de la presente invención tienen la capacidad de pasar a través de la barrera hemoencefálica del paciente. De esta forma, dichos compuestos tienen la capacidad de entrar en el sistema nervioso central del paciente. Los valores log P de compuestos típicos, los cuales son útiles para llevar a cabo la presente invención, son generalmente de más de alrededor de -0.5, comúnmente son de más de aproximadamente 0 y frecuentemente son de más de alrededor de 0.5. Los valores log P de dichos compuestos típicos generalmente son de menos de aproximadamente 3, comúnmente son menos de aproximadamente 2 y frecuentemente son de menos de aproximadamente 1. Los valores log P proveen una medida de la capacidad de un compuesto para pasar a través de una barrera de difusión, tal como una membrana biológica. Véase, Hansch.et al., J. Med. Chem. 11 :1 (1968). Los compuestos útiles de acuerdo con el método de la presente invención tienen la capacidad de unirse a, y en muchas circunstancias, causar la activación de, receptores dopaminérgicos nicotínicos del cerebro del paciente. De esta manera, dichos compuestos tienen la capacidad de expresar farmacología nicotínica, y en particular, de actuar como agonistas nicotínicos. Las constantes de unión a receptor de los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención exceden generalmente alrededor de 0.1 nM, comúnmente exceden alrededor de 1 nM y frecuentemente exceden alrededor de 10 nM. Las constantes de unión a receptor de dichos compuestos típicos generalmente son de menos de aproximadamente 1 µ?, comúnmente son de menos de alrededor de 100 nM y frecuentemente son de menos de aproximadamente 50 nM. Las constantes de unión a receptor proveen una medida de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los sitios receptores relevantes de ciertas células del cerebro del paciente. Véase, Cheng, et al., Biochem. Pharmacol 22: 3099 (1973). Los compuestos útiles de acuerdo con el método de la presente invención tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica activando de manera efectiva la secreción de neurotransmisores a partir de preparaciones que concluyen en nervios (por ejemplo, sinaptosomas). De esta manera, dichos compuestos tienen la capacidad de causar la activación de neuronas relevantes para secretar acetilcolina, dopamina y otros neurotransmisores. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención son proveen la activación de la secreción de dopamina en cantidades de por lo menos un tercio, típicamente por lo menos aproximadamente 10 veces menos, frecuentemente 100 veces menos y algunas veces por lo menos aproximadamente 1 ,000 veces menos, que aquellos requeridos para la activación de receptores nicotínicos tipo músculo. Ciertos compuestos de la presente invención pueen proveer secreción de dopamina en una cantidad que es comparable con la desarrollada por una cantidad molar igual de (S)-(-)-nicotina.

Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades efectivas de acuerdo con el método de la presente invención, son selectivos para ciertos receptores nicotínicos relevantes, pero no causan activación significativa de receptores asociados con efectos secundarios indeseables a concentraciones por lo menos más grandes que las requeridas para la activación de la liberación de dopamina. Con esto se intenta decir que una dosis particular de compuesto que resulta en la prevención y/o tratamiento de un trastorno del SNC, es esencialmente inefectiva para desarrollar la activación de ciertos receptores nicotínicos tipo músculo a una concentración de más de 5 veces, preferiblemente más de 100 veces y muy preferiblemente más de 1 ,000 veces, que las requeridas para la activación de la liberación de dopamina. Esta selectividad de ciertos compuestos de la presente invención contra los receptores tipo ganglio responsable de efectos secundarios cardiovasculares es demostrada por una falta de la capacidad de esos compuestos para activar la función nicotínica de tejido de cromafina ad renal a concentraciones más altas que las requeridas para la activación de la liberación de dopamina. Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades efectivas de acuerdo el método de la presente invención, son efectivos para proveer cierto grado de prevención de la progresión de trastornos del SNC, la disminución de los síntomas de los trastornos del SNC y la disminución hasta cierto grado de la recurrencia de los trastornos del SNC. Sin embargo, dichas cantidades efectivas de esos compuestos no son suficientes para desarrollar ningún efecto secundario apreciable, como lo demuestran los efectos incrementados que se refieren a músculo esquelético. De esta manera, la administración de ciertos compuestos de la presente invención provee una ventana terapéutica en la cual se provee el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, y se evitan los efectos secundarios. Es decir, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención es suficiente para proveer los efectos deseados en el SNC, pero no es sufiqiente (es decir, no está a un nivel lo suficientemente alto) como para proveer efectos secundarios indeseables. De preferencia, la administración efectiva de un compuesto de la presente invención que da como resultado el tratamiento de trastornos del SNC ocurre después de la administración de menos de 1/5, 1 comúnmente menos de 1/10, de la cantidad suficiente para ocasionar algún efecto secundario en un grado significativo. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la presente invención, y no deben considerarse como limitativos de la misma. En estos ejemplos, todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique lo contrario.

EJEMPLO 1 La muestra No. 1 es hemigalactarato de (3-(3-pirid iloxi)-propil)metilamina, el cual se prepara de acuerdo con las siguientes técnicas: 3-Cloro-1-f3-piridiloxi)Dropano Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 3-hidroxipridina (5.00 g, 52.58 mmoles) en N.N-dimetilformamida (DMF) (55 mL) se añadió lentamente a una suspensión en agitación fría (0-5°C) de hidruro de sodio (2.52 g de una dispersión al 80% en aceite mineral, 84.0 mmoles) en DMF (10 mL). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y después se agitó durante 1 hora. A esta suspensión se le añadió 1-cloro-3-yodopropano (12.90 g, 63.10 mmoles), y la mezcla café obscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua fría y la mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 100 mL). Los extractos de cloroformo combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria. Se añadió agua (150 mL), y la mezcla se hizo básica con solución de NaOH al 20% (5.0 mL). La solución alcalina se extrajo con éter í-butílico de metilo (MTBE) (5 X 100 mL). Los extractos de MTBE combinados se lavaron con agua (4 x 100 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria para dar 4.90 g (54.3%) de un aceite: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.34 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.22 (t, 2H, J = 2.13 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 5.85 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 6.19 Hz), 2.27 (p, 2H, J = 6.03 Hz). 3C RMN (CDCI3, 75 MHz): d 154.99, 142.38, 138.07, 123.93, 121.09, 64.60, 41.22, 21.11. EI-EM: m/z (intensidad relativa) 171 (M+, 27.25%), 136 (4.66%), 95 (100.00%), 78 (17.98%), 41 (37.74%), 39 (34.23%). (3-(3-Piridiloxi)propi0metilamina El 3-cloro-1-(3-piridiloxi)propano (4.90 g, 28.55 mmoles) se disolvió en metanol (60 mL) y se añadió a una solución al 40% en peso de metilamina (60 mL) en un aparato de tubo de presión con paredes pesadas. El tubo se selló y la mezcla se agitó y se calentó a 80°C durante 15 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró mediante evaporación giratoria, se añadió una solución saturada de NaCI (25 mL), y la mezcla se hizo básica con solución de NaOH al 20% (5.0 mL). La mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 30 mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria para dar 3.64 g de un aceite café. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con cloroformo-metanol-trietilamina (70:30:2.5, v/v/v). Las fracciones seleccionadas que contenían el producto (Rf 0.30) se combinaron y se concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo resultante se disolvió en cloroformo (15 mL), se secó ( a2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria para dar 1.92 g (40.4%) de un aceite café. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.31 (dd, 1 H, J = 2.39, 1.44 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 3.88, 2.29 Hz), 7.14 (m, 2H, J = 3.90, 1.11 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.22 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.80 Hz), 2.46 (s, 3H), 1.99 (p, 2H, J = 6.54 Hz), 1.59 (br, s, 1 H). 13C RMN (CDCI3, 75 MHz): d 155.16, 142.08, 138.09, 123.84, 121.05, 66.59, 48.78, 36.53, 29.44. EI-MS: miz (intensidad relativa) 166 (M+, 10.08%), 123 (41.85%), 95 (100.00%), 70 (45.84%), 44 (89.75%), 39 (41.62%).

Hemiaalactarato de (3-(3-p¡rid¡loxi)prop¡Dmetilamina A una solución de (3-(3-piridiloxi)propil)metilamina (800.0 mg, 4.81 mmoles) en etanol ( 2 mL) se le añadió ácido galactárico (505.7 mg, 2.41 mmoles). Se añadió agua (2.5 mL) por goteo, mientras se calentaba suavemente la solución amarillo claro. Para remover ciertos sólidos insolubles blancos, la solución caliente se filtró a través de un tapón de lana de vidrio, lavando el tapón del filtro con una solución caliente de etanol-agua (4:1 , v/v) (4 mL). El material filtrado se diluyó con etanol (18 mL), produciendo un precipitado blanco. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se enfrió más a 5°C durante 15 horas. El material precipitado se filtró, se lavó con etanol (6 mL), se secó al vacío a 45°C durante 10 horas, seguido por secado al vacío adicional a temperatura ambiente durante 48 horas para dar 994.4 mg, (76.1%) de un polvo cristalino y blanquecino, pf 161-165.5°C. FT-IR (polvo): 3000 (s, br, O-H de COOH), 3100-2800 (s, br, C-H), 3600.2300 (s, br, C-OH), 1585 (s, COCT), 1422 (s, COO"), 1365 (s, COO ), 1272 (s, C-O, éter mixto), 1230 (m), 1106 (s, C-O, éter mixto), 1045 (s), 808 (w, piridina 3-sust), 770 (w), 707 (m, piridina 3-sust.), 665 (w), 635 (w)crrf1. 1H RMN (D2=, 300 MHz): d 8.27 (s, 1 H), 8.19 (d, 1H, 3.27 Hz), 7.51-7.41 (m, 2H), 4.27 (s, 1 H), 4.25 (t, 2H, J=5.70 Hz), 3.97 (s, 1H), 3.30 (t, 2H, J=7.18 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.24 (p, 2H, J=7.18 Hz). 13C RMN (D20, 75 MHz): d 182.33, 157.61 , 144.41 , 139.76, 127.76, 125.60, 74.58, 74.28, 68.73, 49.82, 35.87, 28.17. EI-EM: m/z (intensidad relativa) 166 (M+, 1.88%), 123 (3.81 %), 95 (24.34%), 78 (3.91%), 44 (100.00%).

Calculado para CgHu^O-O.SCeH^Oe: C, 53.12; H, 7.06; N, 10.33. Encontrado: C, 53.06; H, 7.08; N, 10.27.

EJEMPLO 2 La muestra No. 2 es hemigalactarato de (3-(5-bromo(3-piridiloxi))propil)metilamina, el cual se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: 5-Bromo-3-hidroxipiridina Se preparó 5-bromo-3-hidroxipiridina a partir de 2-furfurilamina de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,192,946 a Clauson-Kaas et al. 3-Bromo-5-(3-cloropropoxQp¡rid¡na Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 5-bromo-3-hidroxipiridina (1.90 g, 10.92 mmoles) en DMF (10 mL) se añadió lentamente durante 10 minutos a una suspensión en agitación fría (0-5°C) de hidruro de sodio (0.52 g de una dispersión al 80% en aceite mineral, 17.47 mmoles) en DMF (14 mL). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y después se agitó durante 1 hora. A esta suspensión se le añadió por goteo durante 5 minutos 1 -cloro-3-yodopropano (2.68 g, 13.10 mmoles), y la mezcla café obscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas.

Después se añadió cuidadosamente agua fría (30 mL), seguida por solución saturada de NaCI (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con éter (5 x 25 mL). Los extractos de éter combinados se secaron (IS^SO- , se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria produciendo un aceite café obscuro (4.07 g). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. EI-EM: m/z (intensidad relativa) 251 ( +, 31.89%), 249 (M+, 23.99%), 175 (65.68%), 173 (67.42%), 94 (37.06%), 41 (100.00%). 3-(5-Bromo(3-piridiloxi))propil)met¡lamina 3-Bromo-5-(3-cloropropoxi)piridina cruda (4.07 g) del paso anterior se disolvió en CH3OH (28 mL) y se añadió a una solución al 40% en peso de metilamina (35 mL) en un aparato de tubo de presión con paredes pesadas. El tubo se selló y la mezcla se agitó y se calentó a 102°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la solución se concentró mediante evaporación giratoria, se añadió una solución saturada de NaCI (15 mL) y la mezcla se hizo básica con solución de NaOH al 10% (5 mL). La mezcla se extrajo con CHCI3 (4 x 30 mL). Los extractos de CHCI3 combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria para dar 2.07 g de un aceite café. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con CHCL3-CH3OH (9:1 , v/v) para remover impurezas, seguido por CHCL3-CH3OH-Et3N (75:25:2, v/v/v) para recoger el producto. Las fracciones seleccionadas que contenían el producto (Rf 0.13) se combinaron y se concentraron mediante evaporación giratoria. El aceite café resultante se disolvió en CHCL3 (25 ml_), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria para dar 0.79 g (29.5% con base en 5-bromo-3-h¡droxipiridina) de un aceite café ámbar, el cual tendió a cristalizarse como cristales ámbar claro. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.27 (d, 1 H, J=1.85 Hz), 8.24 (d, 1 H, J=2.48 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J=1.91 , 1.91 Hz), 4.09 (t, 2H, J=6.22 Hz), 2.78 (t, 2H, J=6.84 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.99 (p, 2H, J=6.56 Hz), 1.53 (brs, 1 H).

Hemigalactarato de (3-(5-bromo(3-piridiloxi))propil)metilamina A una solución de (3-(5-bromo(3-piridiloxi))propil)metilamina (0.790 g, 3.22 mmoles) en etanol (12 ml_) se le añadió ácido galactárico (339.0 mg, 1.61 mmoles). Se añadió agua (3.4 ml_) por goteo, mientras se calentaba la solución amarillo claro casi a reflujo. Para remover ciertos cristales blancos e insolubles, la solución caliente se filtro a través de un tapón de lana de vidrio, lavando el tapón del filtro con una solución caliente de etanol-agua (4:1 , v/v) (3.8 ml_). El material filtrado se diluyó con etanol (10 ml_), produciendo un precipitado beige claro. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y después se enfrió más a 5°C durante 48 horas. El material precipitado se filtró, se lavó con etanol (5 ml_) y se secó al vacío a 40°C durante 24 horas para dar 983.3 mg (68.8%) de un polvo beige vitreo, pf 166-173.5°C. 1H RMN (D20, 300 MHz): d 8.25 (d, 1 H, J=1.78 Hz), 8.20 (d, 1 H, J=2.54 Hz), 7.67 (dd, 1 H, 1 H, J=1.81 , 1.81 Hz), 4.28 (s, 1 H), 4.22 (t, 2H, J=5.70 Hz), 3.98 (s, 1H), 3.29 (t, 2H, J=7.21 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.25 (p, 2H, ,7=6.60 Hz). 13C RMN (D20, 75 MHz): d 188.14, 182.32,, 157.90, 145.18, 138.61 , 128.05, 123.26, 74.58, 74.28, 69.05, 49.67, 35.86, 28.08. EI-MS: m/z (intensidad relativa) 246 (M+, 1.55%), 244 (M+, 1.54%), 175 (4.98%), 173 (5.10%), 1 18 (2.59%), 1 16 (2.66%), 70 (5.67%), 44 (100.00%), 28 (9.89%). ES-MS: m/z 247,245 [M+H]+. Calculado para CgH^NzBr'O.SCeH^Oe: C, 41.16; H, 5.18; N, 8.00; Br, 22.82. Encontrado: C, 41.20; H, 5.20; N, 7.88; Br, 22.67.

EJEMPLO 3 Determinación del valor Log P Los valores Log P, los cuales se han usado para evaluar las capacidades relativas de los compuestos para pasar a través de la barrera hemoencefálica (Hansc , et al., J. Med. Chem. ii:1 (1968)), se calcularon usando el paquete de programas Cerius2 versión 3.5 por Molecular Simulations, Inc. La muestra No. 1 exhibe un log P de 0.562 y la muestra No. 2 exhibe un log P de 0.662, y dichos valores log P favorables indican que los compuestos tienen la capacidad de pasar la barrera hemoencefálica.

EJEMPLO 4 Determinación de la unión a sitios receptores relevantes Se determinó la unión de los compuestos a sitios receptores relevantes de acuerdo con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. Las constantes de inhibición (valores Ki), reportadas en nM, se calcularon a partir de los valores IC50 usando el método de Cheng et al., Biochem, Pharmacol. 22: 3099 (1973). La muestra No. 1 exhibe un Ki de 13 nM y la muestra No. 2 exhibe un Ki de 44 nM. Las bajas constantes de unión indican que los compuestos exhiben adecuada unión de alta afinidad a ciertos receptores nicotínicos del SNC.

EJEMPLO 5 Determinación de la liberación de dopamina Se midió la liberación de dopamina usando las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. La liberación se expresa como un porcentaje de liberación obtenido con una concentración de (S)-(-)-nicotina dando como resultado efectos máximos. Los valores EC50 reportados se expresan en nM, y los valores Emax representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-n¡cotina en una base de porcentaje.

La muestra No. 1 exhibe un valor EC5o de 369 nM y un valor Emax de 96%, indicando que el compuesto induce efectivamente la liberación de neurotransmisores exhibiendo de esta manera farmacología nicotínica conocida.

EJEMPLO 6 Determinación de la liberación de iones de rubidio La liberación de rubidio isotópico se midió usando las técnicas descritas en Bencherif et al., JPET, 279: 1413-1421 (1996). Los valores EC5o reportados se expresan en nM, y los valores de Emax representan la cantidad de iones rubidio liberados respecto a iones de tetrametilamonio a 300 uM, sobre una base en porcentaje. La muestra No. 1 exhibe un valor EC50 de 960 nM y un valor Ema de 83%, indicando que el compuesto induce efectivamente la activación de receptores nicotínicos del SNC.

EJEMPLO 7 Determinación de la interacción con receptores de músculo Se llevó a cabo la determinación de la interacción de los compuestos con receptores de músculo de acuerdo con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. La activación máxima para compuestos individuales (Emax) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores Emax reportados répresentan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina en una base de porcentaje. La muestra No. 1 exhibe un Emax de 0% en receptores tipo músculo, indicando que el compuesto no induce activación de receptores tipo músculo. El compuesto tiene la capacidad de activar receptores del SNC humano sin activar receptores de acetilcolina nicotínicos tipo músculo. De esta manera, se provee una ventana terapéutica para la utilización en el tratamiento de trastornos del SNC. Es decir, a ciertos niveles el compuesto muestra efectos en el SNC en un grado significativo pero no muestra efectos • en músculo indeseables en ningún grado significativo. El compuesto empieza a causar efectos en músculo sólo cuando se emplea en cantidades de muchas veces aquellas requeridas para activar la liberación de dopamina.

EJEMPLO 8 Determinación de la interacción con receptores de ganglio Se llevó a cabo la determinación de la interacción de los compuestos con receptores gangliónicos de acuerdo con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. La activación máxima para compuestos individuales (Emax) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores Emax reportados representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina en una base de porcentaje. La muestra No. 1 exhibe un Emax de 93% en receptores tipo gangliónico.

EJEMPLO 9 Evaluación in vivo Se usaron equipos Gemini Avoidance System (San Diego Instruments) para evaluar animales en un experimento de evitación pasivo. Durante el periodo de habituación, ratas de laboratorio recibieron una inyección subcutánea de solución salina. El día de adquisición, cada rata recibió una inyección subcutánea de 0.5 µ?t???/kg de escopolamina (o solución salina en el caso del grupo de control de vehículo) 30 minutos antes de ser colocadas en las cámaras. Cinco minutos después de la inyeción de escopolamina (o 25 minutos antes de ser colocadas en la cámara), se administró a cada rata una inyección subcutánea con una a cuatro dosis de la muestra No. 1. Treinta minutos después de la inyección de escopolamina o vehículo, cada rata fue colocada en la cámara brillantemente iluminada, dando lejos de la puerta deslizable. Después de 10 segundos, la puerta que separaba las cámaras se abrió para permitir el acceso a la cámara oscura. Se midió el tiempo que pasó para que entrara en la cámara oscura. Inmediatamente después de entrar en la cámara oscura, la rata recibió un

Claims (16)

choque leve en la pata (0.5 mAmp) durante 2 segundos. Veinticuatro horas después del entrenamiento, cada rata fue colocada en la cámara de luz dando lejos de la puerta deslizable. Treinta segundos más tarde la puerta fue abierta y cada rata se dejó entrar en la cámara oscura. Después de entrar en la cámara oscura se cerró la puerta deslizable y la rata fue removida del aparato (no se administró choque alguno). Si la rata no entraba en la cámara a los 300 segundos, se registraba una puntuación de tope de 300 segundos para cada rata, y la rata era removida del aparato y regresada a su jaula. Las diferencias estadísticas en latencias (latencia durante pruebas de adquisición y retención) se analizaban mediante análisis de Kruskal-Wallis de una vía de variación en rangos seguido por la prueba U de Mann-Whitney de dos residuos o la prueba de Newman-Keuls análoga si los valores de p menos de 0.05 se obtenían. La muestra No. 1 a concentraciones de 0.3 a 3 pmol/kg dio como resultado una reversión significativa de amnesia inducida por escopolamina en el paradigma de evitación pasivo de paso usando ratas de laboratorio. De esta manera, el compuesto tiene efectos mejoradores de cognición potenciales, un punto final relevante a ciertos trastornos del SNC. Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no debe considerarse limitativo de la misma. La invención se define por las siguientes reivindicaciones, con los equivalentes de las reivindicaciones que serán incluidos en la misma. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula: en donde X y X' son Individualmente nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente caracterizada porque tiene un valor m sigma mayor de 0, menor de 0 ó 0; A, A' y A" son individualmente especies sustituyentes caracterizadas porque tienen un valor sigma m de más de 0, menos de 0 ó 0; m es un entero y n es un entero tal que la suma de m más n es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; E, ?', E" y E'" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior; Z' y Z" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto.

2. - El uso como el que sé reclama en la reivindicación 1 , en el que X* es nitrógeno.

3. - Un compuesto de la fórmula: en donde X y X' son individualmente nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente caracterizada porque tiene un valor m sigma mayor de 0, menor de 0 ó 0; A, A' y A" son individualmente especies sustituyentes caracterizadas porque tienen un valor sigma m de más de 0, menos de 0 ó 0; m es un entero y n es un entero tal que la suma de m más n es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; E, ?', E" y E'" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior; Z' y Z" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X' es nitrógeno.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque A es hidrógeno.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque A, A' y A" son todos hidrógeno.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque 0, 1 ó 2 de los sustituyentes designados como E, ?', E" y E'" son sustituyentes que no son hidrógeno.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque por lo menos uno de Z' y Z" es hidrógeno.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Z" es hidrógeno y Z" es metilo.

10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es carbono unido a una especie sustituyente caracterizada porque tiene un valor sigma m de más de 0, menos de 0 ó 0.

11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, el cual es (3-(3-piridiloxi)propil)metilamina.

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, el cual es (3-(5-bromo(3-pir¡diloxi))propil)metilamina.

13. - El uso de un compuesto de la fórmula: en donde X y X' son individualmente nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente caracterizada porque tiene un valor m sigma mayor de 0, menor de 0 ó 0; A, A' y A" son individualmente especies sustituyentes caracterizadas porque tienen un valor sigma m de más de 0, menos de 0 ó 0; m es un entero y n es un entero tal que la suma de m más n es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; E, ?', E" y E'" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior; Z' y Z" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior, en la fabricación de un medicamento para tratar una condición o trastorno caracterizado por la disfunción de la neurotransmisión colinérgica nicotínica en un sujeto.

14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en el que X' es nitrógeno.

15. - Una composición farmacéutica que incorpora un compuesto de la fórmula: en donde X y X' son individualmente nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente caracterizada porque tiene un valor m sigma mayor de 0, menor de 0 ó 0; A, A' y A" son individualmente especies sustituyentes caracterizadas porque tienen un valor sigma m de más de 0, menos de 0 ó 0; m es un entero y n es un entero tal que la suma de m más n es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; E, ?', E" y E'" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior; Z' y Z" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque X' es nitrógeno.