ES2214707T3

ES2214707T3 - Derivados de 3-piridil-1-azabicicloalcano para la prevencion y tratamiento de trastornos del snc.

Info

Publication number: ES2214707T3
Application number: ES98918598T
Authority: ES
Inventors: William Scott Caldwell; Merouane Bencherif; Gary Maurice Dull; Peter Anthony Crooks; Patrick Michael Lippiello; Balwinder Singh Bhatti; Niranjan Madhukar Deo; Alain Ravard
Original assignee: Targacept Inc
Current assignee: Gyre Therapeutics Inc
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-04-22
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2018-04-22
Also published as: EP0994875A1; AU7149798A; WO1999000385A1; DE69822300T2; PT994875E; CA2294990A1; ATE261443T1; JP2002511090A; EP0994875B1; CA2294990C; DE69822300D1; DK0994875T3

Abstract

Se tratan pacientes susceptibles de o que padecen trastornos tales como trastornos del sistema nervioso central que se caracterizan por una alteración de la liberación normal de neurotransmisores, tal como la liberación de dopamina (por ejemplo parkinsonismo, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, trastorno de déficit de atención o esquizofrenia) mediante la administración de una forma endo o exo de un 1-aza-2-{(}3-piridil{biciclo{[}2.2.1{]}heptano, un 1-aza-2-{(}3-piridil{-biciclo{[}2.2.2{]}octano, un 1-aza-2-{(}3-piridil{biciclo{[}3.2.2{]}nonano, un 1-aza-7-{(}3-piridil{biciclo{[}2.2.1{]}heptano, un 1-aza-3-{(}3-piridil{biciclo{[}3.2.2{]}nonano, o un 1-aza-7-{(}3-piridil{biciclo{[}3.2.2{]}nonano.

Description

Derivados de 3-piridil-1-azabicicloalcano para la prevención y tratamiento de trastornos del SNC.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, y particularmente a composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos que son capaces de afectar a receptores colinérgicos nicotínicos. La presente invención se refiere también a métodos para tratar una amplia variedad de estados y trastornos, y particularmente estados y trastornos asociados a la disfunción del sistema nervioso central y autónomo.

Se ha propuesto que la nicotina tiene varios efectos farmacológicos. Véase, por ejemplo, Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:881-815 (1994). Algunos de estos efectos pueden estar relacionados con efectos sobre la liberación del neurotransmisor. Véase, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993), en el que se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. Se ha publicado la liberación de acetilcolina y dopamina por neuronas con la administración de nicotina por Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1998); Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991) y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973). La liberación de norepinefrina por neuronas con la administración de nicotina ha sido publicada por Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972). La liberación de serotonina por neuronas con la administración de nicotina ha sido publicada por Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 269:91 (1977). La liberación de glutamato por neuronas con la administración de nicotina ha sido publicada por Toth et al., Neurochem. Res. 17:265 (1992). Además, la nicotina supuestamente potencia el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC. Véase, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Además, se han propuesto varios otros efectos farmacológicos beneficiosos de la nicotina. Véase, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1998); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3):193 (1994) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36.

Se ha publicado que varios compuestos nicotínicos son útiles para tratar una amplia variedad de estados y trastornos. Véase, por ejemplo, Williams et al., DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Investig. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y patentes de EE.UU. Nos. 5.583.140 de Bencherif et al., 5.597.919 de Dull et al., y 5.604.231 de Smith et al.. Los compuestos nicotínicos son especialmente útiles para tratar una amplia variedad de trastornos de Sistema Nervioso Central (SNC).

Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno neurológico. Los trastornos del SNC pueden ser inducidos por fármacos; se pueden atribuir a predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC comprenden trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales; e incluyen trastornos neurodegenerativos, trastornos del comportamiento, trastornos cognitivos y trastornos afectivo cognitivos. Hay varios trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas han sido atribuidas a una disfunción del SNC (es decir, trastornos que son el resultado de niveles inapropiados de liberación del neurotransmisor, propiedades inapropiadas de los receptores del neurotransmisor, y/o interacción inapropiada entre los neurotransmisores y los receptores del neurotransmisor). Varios trastornos del SNC se pueden atribuir a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica y/o una deficiencia seratoninérgica. Los trastornos del CNS de ocurrencia relativamente común incluyen demencia presenil (aparición prematura de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), enfermedad de Parkinson que incluye parkinsonismo, corea de Huntington, disquinesia tardiva, hiperquinesia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Tourette.

La demencia senil del tipo del alzheimer (SDAT) es una enfermedad neurovegetativa del tipo debilitante, que afecta principalmente a los ancianos; caracterizada por un progresivo declive intelectual y de personalidad, además de una pérdida de memoria, percepción, razonamiento, orientación y juicio. Una característica de la enfermedad es un declive observado de la función de los sistemas colinérgicos, y específicamente, una merma severa de las neuronas colinérgicas (es decir, neuronas que liberan acetilcolina, que se cree que es un neurotransmisor implicado en los mecanismos del aprendizaje y de la memoria). Véase, Jones et al., Intern. J. Neurosci. 50:147 (1990); Perry, Br. Med. Bull. 42:63 (1986); y Sitaram et al., Science 201:274 (1978). Se ha observado que los receptores nicotínicos de acetilcolina, que unen la nicotina y otros agonistas nicotínicos con alta afinidad, están mermados durante la progresión del SDAT. Véase, Giacobini, J. Neurosci. Res. 27:548 (1990); y Baron, Neurology 36:1490 (1986). Como tal, parecería deseable proporcionar compuestos terapéuticos que activan directamente los receptores nicotínicos en lugar de la acetilcolina o actuar para minimizar la pérdida de esos receptores nicotínicos.

Se han realizado varios intentos para tratar la SDAT. Por ejemplo, se ha sugerido que la nicotina posee una capacidad de activar los receptores colinérgicos nicotínicos con la administración aguda, y obtener un incremento del número de tales receptores con la administración crónica a animales. Véase, Rowell, Adv. Behav. Biol. 31:191 (1987); y Marks, J. Pharmacol. Exp. Ther. 226:817 (1983). También se ha propuesto que la nicotina puede actuar directamente para obtener la liberación de acetilcolina en el tejido cerebral, para mejorar las funciones cognitivas, y para mejorar la atención. Véase, Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Sherwood, Human Psychopharm. 8:155 (1993); Hodges et al., Bio. of Nic. Edit por Lippiello et al., p. 157 (1991); Sahakian et al., Br. J. Psych. 154:797 (1989); y las patentes de EE.UU. Nos. 4.965.074 de Leeson y 5.242.935 de Lippiello et al.. Se han propuesto otros métodos para tratar la SDAT, que incluyen las patentes de EE.UU. Nos. 5.212.188 de Caldwell et al. y 5.227.391 de Caldwell et al., solicitud de patente europea No. 588.917 y documento PCT WO 96/30372. Otro tratamiento propuesto para la SDAT es COGNEX®, que es una cápsula que contiene hidrocloruro de tacrina, disponible de Parke-Davis Division of Warner-Lambert Company, que supuestamente preserva los niveles de acetilcolina existentes en pacientes tratados con él.

La enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad neurodegenerativa debilitante, presentemente de etiología desconocida, caracterizada por temblores y rigidez muscular. Una característica de la enfermedad parece implicar la degeneración de las neuronas dopaminérgicas (es decir, que secretan dopamina). Se ha observado que un síntoma de la enfermedad es una pérdida concomitante de receptores nicotínicos que están asociados a tales neuronas dopaminérgicas, que se cree que modulan el proceso de la secreción de dopamina. Véase, Rinne et al., Brain Res. 54:167 (1991) y Clark, et al., Br. J. Pharm. 85:827 (1985). También se ha propuesto que la nicotina puede mejorar los síntomas de la PD. Véase, Smith et al., Rev. Neurosci. 3(1):25 (1992).

Se han realizado ciertos intentos para tratar la PD. Un tratamiento propuesto para la PD es SINEMET CR®, que es un comprimido de desprendimiento sostenido que contiene una mezcla de carbidopa y levodopa, disponible de The DuPont Merck Pharmaceutical Co. Otro tratamiento propuesto para la PD es ELDEPRYL®, que es un comprimido que contiene hidrocloruro de selefilina, disponible de Somerset Pharmaceuticals, Inc. Otro tratamiento propuesto para la PD es PARLODEL®, que es un comprimido que contiene mesilato de bromocriptina, disponible de Sandoz Pharmaceuticals Corporation. Otro método para tratar la PD y varias otras enfermedades neurodegenerativas ha sido propuesto en la patente de EE.UU. No. 5.210.076 de Berliner et al.

El síndrome de Tourette (TS) es un trastorno neuropsiquiátrico autosómico dominante caracterizado por una variedad de síntomas neurológicos y de comportamiento. Los síntomas típicos incluyen (i) la aparición del trastorno antes de la edad de 21 años, (ii) múltiples tics motores y fónicos aunque no necesariamente concurrentemente, (iii) variación de la fenomenología clínica de los tics, y (iv) ocurrencia de tics casi diariamente durante un período de tiempo que excede de un año. Los tics motores generalmente incluyen guiños de ojos, sacudidas de cabeza, encogimiento de hombros y muecas faciales; mientras que los tics fónicos o vocales incluyen carraspeo, sorción por la nariz, gañidos, chasquido de la lengua y musitación de palabras fuera de contexto. La patofisiología del TS presentemente es desconocida, sin embargo, se cree que está implicada en el trastorno una disfunción de la neurotransmisión. Véase, Calderon-González et al., Intern. Pediat. 8(2):176 (1993) y OXFOD TEXTBOOK OF MEDICINE, Eds. Weatherall et al., capítulo 21.218 (1987).

Se ha propuesto que la farmacología de la nicotina es beneficiosa para suprimir los síntomas asociados al TS. Véase, Devor et al., The Lancet 8670:1046 (1989); Jarvik, British J. of Addiction 86:571 (1991); McConville et al., Am. J. Psychiatry 148(6):793 (1991); Newhouse et al., Brit. J. Addic. 86:521 (1991); McConville et al. , Biol. Psychiatry 31:832 (1992); y Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic. S39 (1994). Se ha propuesto también tratar el TS usando HALDOL®, que es haloperidol disponible de McNeill Pharmaceutical; CATAPRES®, que es clonidina disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., ORAP®, que es pimozida disponible de Gate Pharmaceuticals; PROLIXIN®, que es flufenazina disponible de Apothecon Division of Bristol-Myers Squibb Co.; y KLONOPIN®, que es clonazepam disponible de Hoffmann-LaRoche Inc.

El trastorno por déficit de atención (ADD) es un trastorno que afecta principalmente a los niños, aunque el ADD puede afectar a adolescentes y adultos. Véase, Vinson, Arch. Fam. Med. 3(5):445 (1994); Hechtman, J. Psychiatry Neurosci. 19(3):193 (1994); Faraone et al., Biol. Psychiatry 35(6):398 (1994) y Malone et al., J. Child Neurol. 9(2):181 (1994). Los sujetos que padecen el trastorno típicamente tienen dificultad para concentrarse, escuchar, aprender y completar tareas, y son inquietos, nerviosos, impulsivos y fácilmente distraibles. El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) incluye los síntomas del ADD además de un alto nivel de actividad (por ejemplo, inquietud y movimiento). Los intentos de tratar el ADD han implicado la administración de DEXEDRINE®, que es una cápsula de desprendimiento sostenido que contiene sulfato de dextroamfetamina, disponible de SmithKline Beecham Pharmaceuticals; RITALIN®, que es un comprimido que contiene hidrocloruro de metilfenidato, disponible de Ciba Pharmaceutical Company; y CYLERT®, que es un comprimido que contiene premolina, disponible de Abbott Laboratories. Además, se ha publicado que la administración de nicotina a un individuo mejora esa atención sostenida y selectiva del individuo. Véase, Warburton et al., CHOLINERGIC CONTROL OF COGNITIVE RESOURCES, EUROPSYCHOBIOLOGY, Eds. Mendlewicz, et al., pp. 43-46 (1993) y Levin et al. Psychopharmacology 123:55-63(1996).

La esquizofrenia está caracterizada por síntomas psicóticos que incluyen delirios, comportamiento catatónico y alucinaciones prominentes, y finalmente da como resultado una profunda disminución del afecto psicosocial del sujeto que la padece. Tradicionalmente, la esquizofrenia se ha tratado con KLONOPIN®, que está disponible en forma de comprimido que contiene clonazepam, disponible de Hoffmann-LaRoche Inc.; THORAZINE®, que está disponible en forma de comprimido que contiene clorpromacina, disponible de SmithKline Beecham Pharmaceuticals; y CLORAZIL®, que es un comprimido que contiene clozapina, disponible de Sandoz Pharmaceuticals. Se cree que tales neurolépticos son efectivos como resultado de su interacción con los caminos dopaminérgicos del SNC. Además, se ha propuesto una disfunción dopaminérgica que poseen individuos que padecen esquizofrenia. Véase, Lieberman et al., Schizophr. Bull. 19:371(1993) y Glassman, Amer. J. Psychiatry 150:546 (1993). Se ha propuesto que la nicotina es efectiva para efectuar la disfunción del neurotransmisor asociado a la esquizofrenia. Véase, Merriam et al., Psychiatr. Annals 23:171 (1993) y Adler et al., Biol. Psychiatry 32:607 (1992). Véase también Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94:587-592 (1997).

Sería deseable proporcionar un método útil para prevención y tratamiento de un trastorno administrando un compuesto nicotínico a un paciente susceptible de o que padece tal trastorno. Sería muy beneficioso proporcionar a individuos que padecen ciertos trastornos (por ejemplo, enfermedades del SNC) la interrupción de los síntomas de esos trastornos por la administración de una composición farmacéutica que contiene un ingrediente activo que tiene farmacología nicotínica y que tiene un efecto beneficioso (por ejemplo, en el funcionamiento del SNC), pero que no proporciona ningún efecto secundario significativo asociado (por ejemplo, ritmo cardíaco y presión sanguínea coincidente con la interacción de ese compuesto con sitios cardiovasculares). Sería muy deseable proporcionar una composición farmacéutica que incorpora un compuesto que interacciona con receptores nicotínicos, tales como aquellos que tienen el potencial de afectar al funcionamiento del SNC, pero que el compuesto cuando se emplea en una cantidad suficiente para efectuar el funcionamiento del SNC, no afecta significativamente a los subtipos de receptor que tienen el potencial de inducir efectos secundarios no deseables (por ejemplo, apreciables efectos presores cardiovasculares y actividad apreciable en sitios músculo esqueléticos).

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a métodos para la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por una alteración de la liberación del neurotransmisor normal, tal como la liberación de dopamina. La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o tratamiento de trastornos, tales como trastornos del sistema nervioso central (SNC), que se caracterizan por una alteración de la liberación del neurotransmisor normal. Los métodos implican administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una forma endo o exo de 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano, un 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.2]octano, un 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano, un 1-aza-7-(3-piridil)bicilco[2.2.1]heptano, o un 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano.

La presente invención, en otro aspecto, se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Tal composición farmacéutica incorpora un compuesto que, cuando se emplea en cantidades efectivas, tiene la capacidad de interaccionar con sitios de receptor nicotínico relevante de un sujeto, y por consiguiente tiene la capacidad de actuar como agente terapéutico en la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por una alteración de la liberación del neurotransmisor normal. Las composiciones farmacéuticas preferidas comprenden nuevos compuestos de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y tratamiento de trastornos, tales como trastornos del SNC, que están caracterizados por una alteración de la liberación normal del neurotransmisor. Las composiciones farmacéuticas proporcionan beneficio terapéutico a individuos que padecen tales enfermedades y que exhiben manifestaciones clínicas de tales trastornos porque los compuestos en esas composiciones, cuando se emplean en cantidades efectivas, tienen el potencial de (i) exhibir farmacología nicotínica y afectar a los sitios de los receptores nicotínicos relevantes (por ejemplo, actuar como un agonista farmacológico para activar los receptores nicotínicos), y (ii) obtener la secreción del neurotransmisor, y por consiguiente prevenir y suprimir los síntomas asociados a esas enfermedades. Además, se espera que los compuestos tengan el potencial para (i) incrementar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente, (ii) exhibir efectos neuroprotectores y (iii) cuando se emplean en cantidades efectivas no causan efectos secundarios adversos apreciables (por ejemplo, incrementos significativos de presión sanguínea y ritmo cardíaco, efectos negativos significativos en el tracto gastrointestinal, y efectos significativos en el músculo esquelético). Se cree que las composiciones farmacéuticas de la presente invención son seguras y efectivas con respecto a la prevención y tratamiento de trastornos, tales como trastornos del SNC, que se caracterizan por una alteración de la liberación del normal del neurotransmisor.

Los aspectos precedentes y otros aspectos de la presente invención se explican con detalle en la descripción detallada y ejemplos mostrados a continuación.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I:

1

en la que A, A', A'' y A''', individualmente son especies substituyentes seleccionadas de F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF_{3}, CN, NO_{2}, C_{2}R', N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH_{2})_{q}OR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR', en las que R' y R'' son individualmente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, o una especie que contiene grupos aromáticos seleccionados del grupo que consiste en piridinilo, quinolinilo, primidinilo, fenilo y bencilo opcionalmente substituidos con substituyentes alquilo, halo o amino, y q es un número entero de 1 a 6; m y n son individualmente 0, 1 o 2; p es 0, y la suma de p mas m es 1 o 2 cuando n es 0; j es un número entero de 0 a 5; R se selecciona de F, Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{10}, especies que contienen un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo y bencilo opcionalmente substituidos con substituyentes alquilo, halo o amino, o NO_{2}; y la línea ondulada en la estructura representa que, dependiendo del valor del cada m, n, p y j, el compuesto puede tener una forma endo o exo en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central caracterizado por la alteración en la liberación normal del neurotransmisor, siendo seleccionado dicho trastorno de Parkinsonismo, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, trastorno por déficit de atención, esquizofrenia y demencia senil del tipo Alzheimer. La suma de m más n más p puede variar, y típicamente es un número entero de 1 a 4, siendo preferida una suma de 1 a 3. Además es muy preferido que A sea hidrógeno, es preferido que A' sea hidrógeno, y normalmente A''' es hidrógeno. Generalmente tanto A como A' son hidrógeno y A''' son todos hidrógeno; a veces A y A' son hidrógeno, y A''' es Br, OR', OH, NR'R'' y a menudo A, A' y A''' son todos hidrógeno. Para ciertos compuestos preferidos, A'' es un substituyente no hidrógeno (es decir, tales compuestos son compuestos 5-substituido-3-piridilo). R' y R'' pueden ser alquilo de cadena lineal o ramificada, o R' y R'' pueden formar una funcionalidad cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, adamantilo, quinuclidinilo). Se muestran sistemas de anillo aromático representativo en Gibson et al., J. Med. Chem. 39:4065 (1996).

Para NR'R'', el nitrógeno y R' y R'' pueden formar una estructura anular, tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Típicamente, R se coloca en un carbono cabeza de puente del resto azabiciclo, en un carbono adyacente al carbono o nitrógeno cabeza de puente del resto azabiciclo, o al carbono adyacente al carbono que tiene el substituyente piridilo. Los compuestos representados en la fórmula general I son ópticamente activos.

Un compuesto representativo para su uso es un 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano, que puede tener una forma endo o exo, y para el cual n=0, m=1 y p=0. Un compuesto representativo para su uso es un 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.2]octano para el que n=1, m=1 y p=0. Un compuesto representativo para su uso es un 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano para el que n=1, m=2 y p=0. Un compuesto representativo para su uso es un 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano, para el que n=1, m=0 y p=0. Un compuesto representativo que no forma parte de la invención es un 1-aza-3-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano para el que n=1, m=1 y p=1. Un compuesto representativo para su uso es un 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano para el que n=2, m=1 y p=0.

La manera en la que ciertos compuestos 5-substituido-3-piridilo de la presente invención se pueden producir sintéticamente puede variar. Por ejemplo, los compuestos que contienen 5-bromo-3-piridilo se pueden preparar usando una combinación de técnicas sintéticas conocidas en la técnica. Los análogos substituidos con bromo en 5 de endo y exo 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano, 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.2]octano, un 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano, 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano o 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano se pueden preparar todos partiendo de ácido 5-bromonicotínico, que está comercialmente disponible de Aldrich Chemical Co. El ácido 5-bromonicotínico se convierte en el anhídrido mixto con cloroformiato de etilo y se reduce con hidruro de aluminio y litio/tetrahidrofurano (THF) a -78ºC, para dar 5-bromo-3-hidroximetilpiridina, como se publica por Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38:2426 (1990). Alternativamente, el ácido 5-bromonicotínico se esterifica en presencia de ácido sulfúrico y etanol, y el éster intermedio se reduce con borohidruro de sodio para dar 5-bromo-3-hidroximetilpiridina, según técnicas publicadas en C.F. Natatis et al., Org. Prep. and Proc. Int. 24:143 (1992). La 5-bromo-3-hidroximetilpiridina resultante se puede convertir a continuación en la 5-bromo-3-aminometilpiridina utilizando una modificación de las técnicas de O. Mitsonobu, Synthesis I (1981), o vía el tratamiento de 5-bromo-3-hidroximetilpiridina con cloruro de tionilo y la reacción de la 5-bromo-3-clorometilpiridina resultante con amoniaco acuoso/etanol, según North et al., documento WO 95/28400. La 5-bromo-3-aminometilpiridina se puede convertir en 5-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-(bromo)piridina usando métodos descritos en la patente de EE.UU. No. 5.510.355 de Bencherif et al., las descripciones de la cual se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

La manera en la que los análogos de 5-bromo-3-piridilo de exo- y endo-1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano y 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano de la presente invención se pueden preparar sintéticamente es análoga a la síntesis de los compuestos padre sin substituir correspondientes (véase, la patente de EE.UU. No. 5.510.355 de Bencherif et al.), excepto que la 5-bromo-3-aminometilpiridina se utiliza en lugar de 3-aminometilpiridina, en la formación de la base de Schiff por la reacción con benzofenona. A continuación, la 5-bromo-base de Schiff se somete a los mismos procedimientos que se describen para la preparación de los compuestos padre sin substituir.

La manera en la que se pueden preparar 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano y su análogo 5-bromo es análoga a la síntesis de 2-(3-piridil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano y su análogo 5-bromo, excepto que después de que la apropiada 3-aminometilpiridina se convierte en la base de Schiff vía la reacción con benzofenona, el producto se hace reaccionar con 4-(mesiloximetil)-oxepan [o 4-(clorometil)-oxepan, o 4-(bromometil)-oxepan, o incluso 4-(yodometil)-oxepan] en presencia de LDA, y a continuación, el producto de esta reacción se somete a los mismos procedimientos que se describen en la patente de EE.UU. No. 5.510.355 de Bencherif et al., para la síntesis de 2-(3-piridil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano.

La manera en la que se pueden preparar 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano y su análogo 5-bromo-3-piridilo es análoga a la síntesis de 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.2]octano y su análogo 5-bromo-3-piridilo, excepto que después de que la apropiada 3-aminometilpiridina se convierte en la base de Schiff vía la reacción con benzofenona, el producto se hace reaccionar con 4-mesiloxietilpirano (o 4-cloroetilpirano,o 4-bromoetilpirano, o incluso 4-yodoetilpirano) en presencia de LDA, y a continuación, el producto de esta reacción se somete a los mismos procedimientos que se describen en la patente de EE.UU. No. 5.510.355 de Bencheriff et al., para la síntesis de 1-aza-3-(3-piridil)biciclo[2.2.2]octano.

Una técnica sintética representativa para producir 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano es como sigue:

Se añadió una disolución de diisopropilamida (1,05 ml, 10,39 mmol) en THF seco (25 ml) a n-butillitio (6,4 ml, disolución 1,6 M en THF) a 0ºC; esta mezcla se añade a continuación a una suspensión agitada de la base se Schiff obtenida de la reacción de isopropilamina con 3-acetilpiridina [De Kimpe et al, Tetrahedron Lett., 34, 4693-4696, 1993] (1 g, 6,1 mmol) en THF seco (20 ml) a 0ºC. Se añade LDA a la mezcla a través de una cánula, y la reacción se agita durante 45 min a 0ºC. Se añade bromuro de tetrahidropiran-4-metanilo [Alfred Burger, J. Am. Chem. Soc. 72, 5212-5214] (1,21 g, 6,79 mmol) en THF seco a 0ºC a la base de Schiff litiada. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente, seguido de agitación adicional durante 12 h. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con ácido clorhídrico diluido (10%, 20 ml) y se extrae con cloroformo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre carbonato de potasio anhidro. La retirada de disolvente en un evaporador rotatorio y la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice proporciona 3-(4-oxanil)-1-(3-piridil)-propan-1-ona en forma de un jarabe de color amarillo pálido (1,14 g, 85%). A una disolución agitada de 3-(4-oxanil)-1-(3-piridil)-propan-1-ona (600 mg, 2,73 mmol) en disolución de bicarbonato de sodio saturado (20 ml) se añade hidrocloruro de hidroxilamina (1,87 g, 27,3 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se extrae con cloroformo (4 x 25 ml), y los extractos de cloroformo se secan sobre carbonato de potasio anhidro. La retirada de disolvente en un evaporador rotatorio da una mezcla de los isómeros E y Z de 1-(hidroxiimino)-3-(4-oxanil)-1-(3-piridil)-propano en forma de jarabe espeso de color marrón claro, que se solidifica al reposar (577 mg, 90,1%). A una suspensión agitada de 1-(hidroxiimino)-3-(4-oxanil)-1-(3-piridil)-propano (500 mg, 2,14 mmol) en etanol (9520 ml), se añade ácido acético (8 ml) a temperatura ambiente durante un período de 15 minutos. Se añade polvo de cinc (6 g) a esta suspensión, y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un filtro de celite. El filtrado se concentra en un evaporador rotatorio para dar un sólido blanco, que se disuelve en hidróxido de sodio acuoso (50%, 10 ml). La disolución acuosa resultante se extrae con cloroformo (6 x 25 ml), y los extractos combinados se secan sobre carbonato de potasio anhidro. La retirada de disolvente en un evaporador rotatorio proporciona 3-(4-oxanil)-1-(3-piridil)-propilamina en forma de líquido espeso incoloro (440 mg, 88,2%). Se disuelve 3-(4-oxanil)-1-(3-piridil)-propilamina (400 mg, 1,82 mmol) en ácido bromhídrico acuoso (48%, 10 ml) y la disolución se transfiere cuidadosamente a un tubo de vidrio sellado. La mezcla se satura a continuación con HBr burbujeando HBr gaseoso a través de la disolución. A continuación se sella el tubo y se calienta a 120ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y el HBr residual se retira en un evaporador rotatorio para dar un sólido marrón. El sólido se disuelve en alcohol etílico absoluto (250 ml), se añade carbonato de potasio anhidro (4 g), y la mezcla se calienta a reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción se filtra a continuación a través de un filtro de celite y el filtrado se concentra. El producto en bruto obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice, usando cloroformo:metanol (9:1) como disolvente eluyente, para dar 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano (258 mg, 70,25%) en forma de aceite marrón claro. La base libre se convierte en el hidrocloruro, que se obtiene en forma de un sólido cristalino blancuzco.

Se pueden preparar varios análogos substituidos en el C-5 del anillo de piridina en los compuestos anteriormente mencionados a partir del correspondiente compuesto de 5-bromo. Por ejemplo, los compuestos substituidos con amino en 5 y los compuestos substituidos con alquilamino en 5 se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto de 5-bromo usando las técnicas generales descritas en C. Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1062 (1955). Los análogos substituidos con alcoxi en 5 se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto de 5-bromo usando las técnicas generales descritas en D.L. Comins et al., J. Org. Chem. 55:69 (1990) y H.J. Den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74:1171 (1955). Los compuestos substituidos con etinilo en 5 se pueden preparar a partir del apropiado compuesto de 5-bromo usando las técnicas generales descritas en N.D.P. Cosford et al., J. Med. Chem. 39:3235 (1996). Los análogos de 5-etinilo se pueden convertir en el correspondiente 5-etenilo, y subsecuentemente los correspondientes análogos de 5-etilo por sucesivas reacciones de hidrogenación catalítica usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los análogos substituidos con azido en 5 se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto de 5-bromo por reacción con azida de sodio en dimetilformamida usando técnicas conocidas en la técnica de la síntesis orgánica. Los análogos substituidos con alquiltio en 5 se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto de 5-bromo por reacción con un apropiado alquilmercaptan en presencia de sodio usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Varios análogos substituidos en 5 de los compuestos anteriormente mencionados se pueden sintetizar a partir de los correspondientes compuesto de 5-amino vía el intermedio de 5-diazonio. Entre los otros análogos substituidos en 5 que se pueden producir a partir de los intermedios de 5-diazonio están: análogos de 5-hidroxi, análogos de 5-fluoro, análogos de 5-cloro, análogos de 5-bromo, análogos de 5-yodo, análogos de 5-ciano y análogos de 5-mercapto. Estos compuestos se pueden sintetizar usando las técnicas generales propuestas en Zwart et al., supra. Por ejemplo, los análogos substituidos con hidroxi en 5 se pueden preparar a partir de la reacción del correspondiente intermedio de 5-diazonio con agua. Los análogos substituidos con fluoro en 5 se pueden preparar a partir de la reacción del intermedio de 5-diazonio con ácido fluorobórico. Los análogos substituidos con cloro en 5 se pueden preparar a partir de la reacción del compuesto con amino en 5 con nitrito de sodio y ácido clorhídrico en presencia de cloruro de cobre. Los análogos substituidos con ciano en 5 se pueden preparar a partir de la reacción del correspondiente intermedio de 5-diazonio con cianuro de cobre y potasio. Los análogos substituidos con amino en 5 se pueden convertir también en el correspondiente análogo de 5-nitro por reacción con ácido sulfúrico fumante y peróxido, según las técnicas generales descritas en Y. Morisawa, J. Med. Chem. 20:129 (1977) para convertir una aminopiridina en nitropiridina. Los intermedios de 5-diazonio apropiados se pueden usar también para la síntesis de análogos substituidos con mercapto usando las técnicas generales descritas en J.M. Hoffman et al., J. Med. Chem. 36:953 (1993). Los análogos substituidos con mercapto en 5 se pueden convertir a su vez en los análogos substituidos con alquiltio en 5 por reacción con hidruro de sodio y un bromuro de alquilo apropiado usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los análogos de 5-acilamido de los compuestos anteriormente mencionados se pueden preparar por reacción de los correspondientes compuestos de 5-amino con un apropiado anhídrido de ácido o cloruro de ácido usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Los análogos substituidos con hidroxi en 5 de los compuestos anteriormente mencionados se pueden usar para preparar los correspondientes compuestos substituidos con alcanoiloxi en 5 por reacción con el apropiado ácido, cloruro de ácido o anhídrido de ácido, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánicas.

Los análogos substituidos con ciano en 5, de los compuestos anteriormente mencionados se pueden hidrolizar usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica para dar los correspondientes compuestos substituidos con carboxamido en 5. La hidrólisis adicional da como resultado la formación de los correspondientes análogos substituidos con ácido carboxílico en 5. La reducción de los análogos substituidos con ciano en 5 con hidruro de aluminio y litio da el correspondiente análogo de 5-aminometilo.

Los análogos substituidos con acilo en 5 se pueden preparar a partir de los correspondientes análogos substituidos con ácido carboxílico en 5 por reacción con un alquil-litio apropiado usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica.

Los análogos substituidos con ácido carboxílico en 5 de los compuestos anteriormente mencionados se pueden convertir en el correspondiente éster por reacción con un alcohol apropiado, según métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos con un grupo éster en la posición 5-piridilo se pueden reducir con borohidruro de sodio o hidruro de aluminio y litio usando técnicas conocidas en la técnica de la síntesis orgánica, para producir el correspondiente análogo substituido con hidroximetilo en 5. Estos análogos a su vez se pueden convertir en compuestos que llevan un resto éter en la posición 5-piridilo por reacción con hidruro de sodio y un apropiado haluro de alquilo, usando técnicas convencionales. Alternativamente, los análogos substituidos con hidroximetilo en 5 se pueden hacer reaccionar con cloruro de tosilo para proporcionar el correspondiente análogo de 5-tosiloximetilo. Los análogos substituidos con acido carboxílico en 5 se pueden convertir también en el correspondiente análogo de 5-alquilaminoacilo por reacción con una apropiada alquilamina y cloruro de tionilo, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Los análogos substituidos con acilo en 5 de los compuestos anteriormente mencionados se pueden preparar a partir de la reacción del compuesto substituido con ácido carboxílico en 5 con una apropiada sal de alquillitio, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Los análogos substituidos con tosiloximetilo en 5 de los compuestos anteriormente mencionados se pueden convertir en los correspondientes compuestos substituidos con metilo en 5 por reducción con hidruro de aluminio y litio, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los análogos substituidos con tosiloximetilo en 5, de los compuestos anteriormente mencionados se pueden usar también para producir compuestos substituidos con alquilo en 5, vía la reacción con una sal de alquillitio usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Los análogos substituidos con hidroxi en 5 de los compuestos anteriormente mencionados se pueden usar para preparar compuestos substituidos con N-alquilcarbamoiloxi en 5 por reacción con N-alquilisocianatos usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los análogos substituidos con amino en 5, de los compuestos anteriormente mencionados se pueden usar para preparar compuestos substituidos con N-alcoxicarboxamido en 5 por reacción con ésteres de cloroformiato de alquilo, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Se pueden idear químicas análogas a las descritas aquí anteriormente para la preparación de los análogos substituidos en 5 de los análogos azabiciclo para la síntesis de análogos substituidos en 2, 4 y 6, utilizando el apropiado intermedio de 2-, 4-, o 6-aminopiridilo, seguido de diazotización a la correspondiente sal de diazonio, y a continuación utilizando los mismos procedimientos para introducir la variedad de substituyentes en el anillo de piridina como se describió par los análogos substituidos en 5 anteriores. Similarmente, utilizando derivados de 2-, 4-, o 6-bromopiridilo de los análogos azabiciclo anteriores, y sometiendo cada uno de estos derivados a los mismos procedimientos tal como se describe para introducir substituyentes en 5 en el anillo de piridilo a partir de precursores 5-bromo de estos análogos azabiciclo, se pueden obtener substituyentes en 2, 4 o 6 adicionales de la manera descrita anteriormente.

Los reactivos quirales auxiliares que se han publicado en la bibliografía se pueden utilizar en la síntesis de los enantiómeros puros de las anteriormente mencionadas formas exo y endo de 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano, 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.2]octano, 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano, 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano o 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano. D. Enders and U. Reinhold, Liebigs Ann. 11 (1996); D. Enders and D.L. Whitehouse, Synthesis 622 (1996)). Un enfoque se puede llevar a cabo usando (+)-2-amino-3-feniletanol (o su enantiómero (-)), que se hace reaccionar con un 3-piridina-carboxilaldehído apropiadamente substituido en presencia de un aminoácido ópticamente puro como agente auxiliar quiral, seguido de tratamiento con el requerido reactivo de bromuro de pirano-magnesio y N-desprotección (vía hidrogenolisis), para dar los precursores de pirano quiralmente puro de los anteriormente mencionados compuestos de azabiciclo. Un segundo método alternativo es el uso del agente auxiliar quiral, (S)-1-amino-2-metiloximetilpirrolidina (SAMP) o (S)-1-amino-2-(1-metoxi-1-metiletil)-pirrolidina (SADP), o sus respectivos isómeros R, por reacción con un 3-piridina-carboxaldehído apropiadamente substituido para formar la correspondiente oxima. El tratamiento de la oxima con el bromuro de pirano-magnesio requerido, seguido de desprotección con sodio/amoníaco líquido dará el precursor de pirano quiralmente puro apropiado de los anteriormente mencionados compuestos azabiciclo. Un tercer método alternativo es el uso de (+)- o (-)-a-pinanona en lugar de benzofenona en la formación de la base de Schiff precursora apropiada usada en la síntesis de los anteriormente mencionados compuestos azabiciclo. Véase, la patente de EE.UU. No. 5.510.355 de Bencherif et al. Por ejemplo, se hace reaccionar una (+)-a-pinanona con una 3-aminometilpiridina apropiadamente substituida para formar la correspondiente base de Schiff, que se utiliza a continuación en lugar de la correspondiente N-difenilmetilideno-3-aminometilpiridina, por reacción con el requerido intermedio de halo- o mesil-pirano en presencia de LDA, seguido de N-desprotección en NH_{2}OH/ácido acético, para dar el apropiado precursor de pirano quiralmente puro de los anteriormente mencionados compuestos azabiciclo.

En el caso de los exo- y endo-1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptanos, el uso de los anteriores procedimientos sintéticos enantioselectivos generará isómeros con estereoquímica definida en el C-2 y C-4 del anillo de 1-azabiciclo[2.2.1]heptano; por ejemplo, una forma óptica del agente auxiliar quiral que se utiliza dará 2R,4S- y 2R,4R- exo- y endo-isómeros cromatográficamente separables de 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptanos mientras que el otro isómero óptico del agente auxiliar quiral dará los 2S,4R- y 2S,4S-exo- y endo-isómeros cromatográficamente separables de 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptanos.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general I, descritos aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para efectuar la liberación de neurotransmisores, tales como dopamina, y a dichos usos para proporcionar la prevención de trastornos del SNC caracterizados por una alteración de la liberación normal del neurotransmisor, tal como la liberación de dopamina, en un sujeto susceptible a tal trastorno, y para proporcionar tratamiento a un sujeto que padece tal trastorno. En particular, el medicamento se administra a un paciente en una cantidad efectiva para proporcionar algún grado de prevención de la progresión de un trastorno del SNC (es decir, proporcionar efectos protectores), mejora de los síntomas del trastorno, y/o mejora de la recurrencia del trastorno. En particular, los medicamentos de la presente invención se administran a un paciente que los necesite, en una cantidad que es efectiva para prevenir o tratar el trastorno que afecta al paciente. La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas tales como se define en la reivindicación 15. Los compuestos se pueden emplear en forma de mezclas racémicas o sus enantiómeros.

Los compuestos se pueden emplear en forma de una base libre o en forma de una sal (por ejemplo, en forma de sales farmacéuticamente aceptables). Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido inorgánico tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; sales de adición de ácido orgánico tales como acetato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, salicilato, p-toluenosulfonato, y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos tales como aspartato y glutamato; sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales básicas orgánicas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, y sal de N,N-dibenciletilenodiamina; y sales con aminoácidos básicos tales como la sal de lisina y sales de arginina. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol.

Se pueden tratar varios estados y trastornos según la presente invención. Véase, por ejemplo, los documentos PCT WO 94/08992 y PCT WO 96/31475, y las patentes de EE.UU. Nos. 5.583.140 de Bencherif et al., 5.597.919 de Dull et al. y 5.604.231 de Smith et al. Los trastornos del sistema nervioso central que se pueden tratar según los métodos de la presente invención incluyen trastornos del SNC asociados a la alteración de la liberación normal del neurotransmisor, tal como dopamina, en el cerebro, que incluyen estados tales como parkinsonismo, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, trastorno por déficit de atención, esquizofrenia y demencia senil del tipo alzheimer.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir también varios otros componentes como aditivos o adjuntos. Los componentes o adjuntos farmacéuticamente aceptables ejemplares que se emplean en circunstancias relevantes incluyen antioxidantes, agentes que eliminan radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, agentes tampón, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, aglomerantes de desprendimiento sostenido, anestésicos, esteroides y corticosteroides. Tales componentes pueden proporcionar beneficio terapéutico adicional, actuar para afectar a la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actuar para prevenir cualquier efecto secundario potencial que se presente como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En ciertas circunstancias, se puede emplear un compuesto de la presente invención como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos que se desean para prevenir o tratar un trastorno particular.

La manera en la que se administran los compuestos puede variar. Los compuestos se pueden administrar por inhalación (por ejemplo, en la forma de un aerosol nasalmente o usando artículos de suministro del tipo descrito en las patente de EE.UU. No. 4.922.901 de Brooks et al.); tópicamente (por ejemplo, en forma de loción); oralmente (por ejemplo, en forma líquida en un disolvente tal como un liquido acuoso o no acuoso, o en un vehículo sólido); intravenosamente (por ejemplo, en una disolución de dextrosa o disolución salina); en forma de infusión o inyección (por ejemplo, en forma de una suspensión o en forma de una emulsión en un líquido farmacéuticamente aceptable o una mezcla de líquidos); o transdérmicamente (por ejemplo, usando un parche transdérmico). Aunque es posible administrar los compuestos en la forma de un compuesto activo masivo, se prefiere presentar cada compuesto en forma de una composición o formulación farmacéutica para la administración eficiente y efectiva. Los métodos ejemplares para administrar tales compuestos serán evidente para el trabajador cualificado. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en forma de un comprimido, una cápsula de gelatina dura o una cápsula de desprendimiento sostenido. Como otro ejemplo, los compuestos se pueden suministrar transdérmicamente usando los tipos de tecnologías de parche disponibles de Novartis y Alza Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente, o a una velocidad gradual, continua, constante o controlada a un animal de sangre caliente (por ejemplo, un mamífero tal como un ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca, o mono); pero ventajosamente se administra preferentemente a un ser humano. Además, puede variar la hora del día y el número de veces por día que se administra la formulación farmacéutica. La administración preferentemente es tal que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica interaccionan con los sitios del receptor dentro del cuerpo del sujeto que afectan al funcionamiento del SNC. Más específicamente, al tratar un trastorno del SNC la administración preferentemente es tal para optimizar el efecto en esos relevantes subtipos de receptor que tienen un efecto sobre el funcionamiento del SNC, mientras minimizan los efectos en los subtipos de receptor en el músculo y los ganglios. Otros métodos apropiados para administrar los compuestos de la presente invención se describen en la patente de EE.UU. No. 5.604.231 de Smith et al., la descripción de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

Los compuestos de la presente invención se unen a receptores relevantes y son muy potentes (es decir, afectan a relevantes subtipos de receptor a bajas concentraciones), y son muy eficaces (es decir, afectan significativamente a relevantes subtipos de receptor activando esos subtipos de receptor en un alto grado). Las concentraciones, determinadas como la cantidad de compuesto por volumen de tejido que contiene el receptor, típicamente proporcionan una medida del grado hasta el que ese compuesto se une y afecta a los subtipos de receptor relevante. Los compuestos de la presente invención son selectivos porque a relevantes concentraciones (es decir, bajas concentraciones) esos compuestos se unen a, y tienen un efecto en, receptores asociados a la liberación de neurotransmisores, por ejemplo, dopamina, dentro del SNC.

La dosis apropiada del compuesto es esa cantidad efectiva para prevenir la ocurrencia de los síntomas del trastorno o para tratar algunos síntomas del trastorno que padece el paciente. Por "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica" o "dosis efectiva" se entiende la cantidad suficiente para obtener los deseados efectos farmacológicos o terapéuticos, dando de este modo como resultado la efectiva prevención o tratamiento del trastorno. De este modo, cuando se trata un trastorno del SNC, una cantidad efectiva del compuesto es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera sangre/cerebro del sujeto, para unirse a los sitios del receptor relevante en el cerebro del sujeto, y para obtener los efectos neurofarmacológicos (por ejemplo, obtener la secreción de neurotransmisor, dando como resultado de este modo la prevención efectiva o el tratamiento del trastorno). La prevención del trastorno se manifiesta retrasando la aparición de los síntomas del trastorno. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución de los síntomas asociados al trastorno o una mejora de la recurrencia de los síntomas del trastorno.

La dosis efectiva puede variar, dependiendo de factores tales como el estado del paciente, la severidad de los síntomas del trastorno, y la manera en la que se administra la composición farmacéutica. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos generalmente requiere administrar el compuesto en una cantidad suficiente para activar los receptores relevantes para efectuar la liberación del neurotransmisor (por ejemplo, dopamina) pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos en los músculos esqueléticos y ganglios hasta ningún grado significativo. La dosis efectiva de los compuestos por supuesto diferirá de paciente a paciente pero en general incluye cantidades que comienzan en las que se observan primero los efectos del SNC o liberación de dopamina en el paciente que se va a tratar, pero por debajo de la cantidad en la que se observan los efectos musculares.

Típicamente, la dosis efectiva de compuestos generalmente requiere administrar el compuesto en una cantidad de menos de 1 \mug/kg de peso del paciente. A menudo, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad de 10 ng a menos de 1 \mug/kg de peso de paciente, frecuentemente entre alrededor de 0,1 \mug y menos de 1 \mug/kg de peso del paciente, y preferentemente entre alrededor de 0,1 \mug y alrededor de 0,5 \mug/kg de peso del paciente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una cantidad de 0,3 a 0,5 \mug/kg de peso del paciente. Para compuestos de la presente invención que no inducen efectos en los receptores nicotínicos del tipo de muscular o ganglionar a bajas concentraciones, la dosis efectiva es menos de 50 \mug/kg de peso del paciente; y a menudo tales compuestos se administran en una cantidad de 0,5 \mug a menos de 50 \mug/kg de peso del paciente. Las dosis efectivas precedentes típicamente representan esa cantidad administrada en forma de dosis única, o en forma de una o más dosis administradas durante un período de 24 horas.

Para pacientes humanos, la dosis efectiva de los compuestos típicos generalmente requiere administrar el compuesto en una cantidad por lo menos de alrededor de 1, a menudo por lo menos alrededor de 10, y frecuentemente por lo menos alrededor de 25 \mug/24 h/paciente. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere administrar el compuesto que generalmente no excede de alrededor de 500, a menudo no excede de alrededor de 400, y frecuentemente no excede de alrededor de 300 \mug/24 h/paciente. Además, la administración de la dosis efectiva es tal que la concentración del compuesto dentro del plasma del paciente normalmente no excede de 500 ng/ml, y frecuentemente no excede de 100 ng/ml.

Los compuestos útiles según la presente invención tienen la capacidad de pasar a través de la barrera sangre-cerebro del paciente. Como tales, tales compuestos tienen la capacidad de penetrar en el sistema nervioso central del paciente. Los valores de log P de los compuestos típicos, que son útiles para llevar a cabo la presente invención son generalmente mayores de alrededor de 0, a menudo son mayores de alrededor de 0,5, y frecuentemente son mayores de alrededor de 1,5. Los valores de log P de tales compuestos típicos generalmente son menores de alrededor de 4, a menudo son menores de alrededor de 3,5, y frecuentemente son menores de alrededor de 3,0. Los valores de log P proporcionan una medida de la capacidad de un compuesto para pasar a través de una barrera de difusión, tal como una membrana biológica. Véase, Hansch et al., J. Med. Chem. 11:1 (1968).

Los compuestos útiles según la presente invención tienen la capacidad de unirse a, y en la mayoría de circunstancias, provocar la activación de receptores dopaminérgicos nicotínicos del cerebro del paciente. Como tales, tales compuestos tienen la capacidad de expresar la farmacología nicotínica, y en particular, de actuar como agonistas nicotínicos. Las constantes de unión del receptor de compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención generalmente exceden de alrededor de 0,1 nM, a menudo exceden de alrededor de 1 nM, y frecuentemente exceden de alrededor de 10 nM. Las constantes de unión del receptor de tales compuestos típicos generalmente son menores de alrededor de 1 M, a menudo son menores de alrededor de 100 nM, y frecuentemente son menores de alrededor de 2 nM. Las constantes de unión del receptor proporcionan una medida de la capacidad de los compuestos para unirse a la mitad de los sitios del receptor relevante de ciertas células cerebrales del paciente. Véase, Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).

Los compuestos útiles según la presente invención tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica obteniendo efectivamente la secreción del neurotransmisor de preparaciones de terminaciones nerviosas (es decir, sinaptosomas). Como tales, tales compuestos tienen la capacidad de provocar que las neuronas relevantes liberen o secreten acetilcolina, dopamina y otros neurotransmisores. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención proporcionan la secreción de dopamina en cantidades por lo menos un tercio, típicamente por lo menos alrededor de 10 veces menores, frecuentemente por lo menos alrededor de 100 veces menores, y a veces por lo menos alrededor de 1000 veces menores, que las requeridas para la activación de los receptores nicotínicos del tipo muscular o ganglionar. Ciertos compuestos de la presente invención pueden proporcionar la secreción de dopamina en una cantidad que puede exceder la obtenida por una cantidad molar igual de (S)-(-)-nicotina.

Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades efectivas según la presente invención, son selectivos para ciertos receptores nicotínicos relevantes, pero no provocan una activación significativa de los receptores asociados a efectos secundarios indeseables a concentraciones por lo menos 10 veces más altas que las requeridas para la activación de la liberación de dopamina. Por esto se entiende que una dosis particular del compuesto que da como resultado la prevención y/o el tratamiento de un trastorno del SNC, es esencialmente ineficaz para obtener la activación de ciertos receptores nicotínicos del tipo ganglionar a una concentración más alta de 5 veces, preferentemente más alta de 100 veces, y más preferentemente más alta de 1000 veces la requerida para la activación de la liberación de dopamina. Esta selectividad de ciertos compuestos de la presente invención frente a esos receptores responsables de efectos secundarios cardiovasculares se demuestra por la falta de capacidad de esos compuestos para activar la función nicotínica del tejido adrenal cromafin a concentraciones por lo menos 10 veces mayores de las requeridas para la activación de la liberación de dopamina.

Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades efectivas según la presente invención, son efectivos para proporcionar algún grado de prevención de la progresión de los trastornos del SNC, mejora de los síntomas de los trastornos del SNC, una mejora hasta cierto punto de la recurrencia de los trastornos del SNC. Sin embargo, tales cantidades efectivas de esos compuestos no son suficientes para obtener algún efecto secundario apreciable, como se demuestra por los efectos incrementados con relación al sistema cardiovascular, y los efectos para el músculo esquelético. Como tal, la administración de ciertos compuestos de la presente invención proporciona una ventana terapéutica en la que se proporciona el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, y se evitan los efectos secundarios. Esto es, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención es suficiente para proporcionar los efectos deseados en el SNC, pero es insuficiente (es decir, no es un nivel suficientemente alto) para proporcionar efectos secundarios no deseables. Preferentemente, la administración efectiva de un compuesto de la presente invención que da como resultado el tratamiento de trastornos del SNC ocurre con la administración de menos de 1/5, y a menudo menos de 1/10 de la cantidad suficiente para provocar cualquier efecto secundario hasta un grado significativo.

Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar adicionalmente la presente invención, y no se debe considerar que la limitan.

Ejemplo 1

La muestra No. 1 es (+/-)-1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.2]octano que se prepara según las técnicas descritas en la patente de EE.UU. No. 5.559.124, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

Ejemplo 2

La muestra No. 2 es (+/-)-5-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-bromo)piridina, que se prepara según las siguientes técnicas.

Tetrahidropiranil-4,4-dietilcarboxilato

Se disolvió sodio (20,7 g, 900 mmol) en etanol seco (300 ml); a esta mezcla se añadió malonato de dietilo (144 g, 900 mmol) y 2,2-diclorodietil-éter (128,64 g, 900 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio, el producto se acidificó con HCl al 10% (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La retirada de disolvente en un evaporador rotatorio, seguida de destilación (170-175ºC, 22 mm de Hg) proporcionó el producto (98,0 g, 48% de rendimiento).

Ácido tetrahidropiranil-4,4-dicarboxílico

A una disolución agitada del diéster tetrahidropiranil-4,4-dietilcarboxilato (40,00 g, 173 mmol) en etanol (100 ml) se añadió hidróxido de potasio (21,43 g, 382 mmol) en etanol (300 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Se añadió agua (40 ml) a la suspensión blanca espesa, y se retiró el disolvente en un evaporador rotatorio. Se añadió agua (40 ml) al residuo restante y la mezcla resultante se acidificó a continuación con ácido sulfúrico concentrado (20 ml). La disolución ácida se extrajo con éter dietílico (3 x 300 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La retirada del disolvente en un evaporador rotatorio dio el producto (27,3 g, 90,17% de rendimiento).

Ácido tetrahidropiranil-4-carboxílico

Se recogió ácido tetrahidropiranil-4,4-dicarboxílico en un matraz de fondo redondo provisto de un condensador de reflujo y se calentó gradualmente hasta 180ºC. Cuando disminuyó la liberación de dióxido de carbono, se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. El monoácido obtenido de este modo se purificó por destilación (160-165ºC a 22 mm de Hg) para dar ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (16,1 g, 71,8% de rendimiento).

Tetrahidropiran-4-metanol

A una disolución agitada de hidruro de aluminio y litio (13,99 g, 368 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se añadió tetrahidrofurano seco (50 ml), y ácido tetrahidropiranil-4-carboxílico (15,96 g, 123 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, a continuación se enfrió a 0ºC, y se añadió una disolución del hidróxido de sodio (30%, 25 ml) gota a gota. El sólido obtenido de este modo se separó por filtración, y se lavó repetidamente con tetrahidrofurano. El filtrado se secó sobre carbonato de sodio anhidro. La retirada de disolvente seguida de purificación sobre una columna de gel de sílice proporcionó el alcohol piranílico, tetrahidropiran-4-metanol (13,1 g, 91% de rendimiento).

Ester tetrahidropiranil-4-metanosulfonato

A una disolución agitada de tetrahidropiranil-4-metanol (13,0 g, 122 mmol), en diclorometano (50 ml) se añadió trietilamina (20,41 g, 201 mmol) en diclorometano (100 ml) seguido de adición gota a gota de cloruro de mesilo (19,25 g, 168 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y a continuación a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), se extrajo con diclorometano (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro seguido de la retirada del disolvente en un evaporador rotatorio y la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice para dar éster metanosulfonato de tetrahidropiranil-4-metanol (13,9 g, 63,8% de rendimiento).

3-Bromo-5-hidroximetilpiridina

Se puede preparar 3-bromo-5-hidroximetilpiridina según una de las dos técnicas.

Método A

Se prepara 5-bromo-3-nicotinato de etilo disolviendo ácido 5-bromo-3-nicotínico (50 g, 247,5 mmol) en alcohol etílico (130 ml) a temperatura ambiente. A esta disolución se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (50 ml, 938 mmol) con agitación constante. Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 horas y se enfrió hasta 0ºC, seguido de neutralización con disolución de carbonato de sodio saturado (pH=8). La disolución neutralizada se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La retirada del disolvente en un evaporador rotatorio proporcionó 5-bromo-3-nicotinato de etilo (39,85 g, 97% de rendimiento).

El 5-bromo-3-nicotinato de etilo se reduce añadiendo borohidruro de sodio (29,6 g, 782,9 mmol) a una disolución agitada de 5-bromo-3-nicotinato de etilo (20 g, 86,9 mmol) en alcohol etílico (450 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 horas, a continuación se retiró el disolvente en un evaporador rotatorio. El sólido obtenido de este modo se trató con ácido clorhídrico diluido al 10% (3N, 40 ml) hasta pH 6, y la disolución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La retirada del disolvente seguida de la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice proporcionó 3-bromo-5-hidroximetilpiridina (8,5 g, 52% de rendimiento).

Método B

A una suspensión de ácido 5-bromonicotínico (1 g, 4,9 mmol) en benceno (20 ml) se añadió trietilamina (0,73 ml, 5,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió cloroformiato de etilo (0,5 ml, 5,2 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. La sal hidrocloruro de trietilamina precipitada de este modo, se separó por filtración, y el filtrado se evaporó a sequedad para dar un anhídrido mixto, que no se aisló, pero se recogió en tetrahidrofurano seco (26 ml), y la disolución se añadió inmediatamente a una suspensión agitada de hidruro de aluminio y litio (0,2 g, 5,29 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 ml) a -78ºC. Esta mezcla se agitó durante 30 min a -78ºC. El tratamiento de la manera usual, seguido de purificación por cromatografía en columna de gel de sílice dio 3-bromo-5-hidroximetilpiridina (0,762g, 82% de rendimiento).

5-bromo-3-piridinometanamina

Se puede preparar 5-bromo-3-piridinometanamina según cualquiera de dos técnicas.

Método A

Se produce 5-bromo-3-N-(ftalimidometil)-piridina añadiendo trifenilfosfina (12,1 g, 46,3 mmol) y ftalimida (6,8 g, 46,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml) a una suspensión agitada de 3-bromo-5-hidroximetilpiridina (6,7 g, 35,6 mmol) y añadiendo a continuación DEAD (7,3 ml, 46,3 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la retirada del disolvente en un evaporador giratorio, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el producto (9,5 g, 85% de rendimiento).

La 5-bromo-3-N-(ftalimidometil)-piridina (7 g, 25 mmol) se hidroliza a continuación por tratamiento con metilamina acuosa (40%, 50 ml) y calentando a reflujo la mezcla durante 3 horas. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio para dar un sólido de color amarillo pálido, que se recogió a continuación en ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se basificó (pH=10-11) con hidróxido de sodio acuoso (50%), se extrajo con cloroformo (5 x 40 ml), y se secó sobre carbonato de potasio anhidro. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 5-bromo-3-piridinometanamina (2,8 g, 67,97% de rendimiento).

Método B

Se añadió 3-bromo-5-hidroximetilpiridina (1,1 g, 5,8 mmol) a cloruro de tionilo (5 ml) a 0ºC en nitrógeno durante 5 minutos. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se reenfrió hasta 0ºC y se añadió éter seco (40 ml). El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con éter y se añadió a una disolución saturada de amoniaco (28%, 30 ml) y alcohol etílico (40 ml) a 0ºC. La disolución se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio, y el material en bruto se repartió entre hidróxido de sodio (2N, 30 ml) y diclorometano (60 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/etanol/disolución de amoniaco acuoso concentrado (100:6:1) como eluyente para dar 5-bromo-3-piridinometanamina (785 mg, 72% de rendimiento).

5-bromo-N-(difenilmetilideno)-3-(aminometil)-piridina

A una disolución de 5-bromo-3-piridinometanamina 10 (1,5 g, 8,02 mmol) en tolueno seco (5 ml) se añadió benzofenona (1,6 g, 8,79 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (PTSA, 2 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas usando un aparato de Dean-Stark. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a vacío y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 5-bromo-N-(difenilmetilideno)-3-(aminometil)-piridina (1,9 g, 56% de rendimiento).

1-amino-1-[3-(5-bromopiridil)]-2-(4-tetrahidropirano)-etano

A una disolución de diisopropilamina (0,55 ml, 3,92 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) se añadió n-butillitio (2,45 ml, disolución 1,6 M en tetrahidrofurano) a 0ºC; esta mezcla se añadió a continuación a una suspensión agitada de base de Schiff. Se añadió 5-bromo-N-(difenilmetilideno)-3-(aminometil)-piridina (1,00 g, 3,01 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a -78ºC, LDA (0,5 ml, 3,92 mmol) a través de una cánula, y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a -78ºC. Se añadió a continuación éster metanosulfonato de tetrahidropiranil-4-metanol (0,706 g, 3,92 mmol) en tetrahidrofurano seco a -78ºC a la base de Schiff litiada. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente seguido de agitación adicional durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico (10% peso/v, 20 ml) y se agitó durante 30 minutos, seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 25 ml). La disolución acuosa resultante se hizo básica (pH=8-9) añadiendo carbonato de potasio sólido, y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre carbonato de potasio anhidro. La retirada del disolvente en un evaporador rotatorio y la purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice proporcionó 1-amino-1-[3-(5-bromopiridil)]-2-(4-tetrahidropirano)-etano en forma de un jarabe de color amarillo pálido que no se pudo destilar (600 mg, 70% de rendimiento).

Dihidrocloruro de (+/-)-5-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-(bromo)piridina

Se disolvió 1-amino-1-[3-(5-bromopiridil)]-2-(4-tetrahidropirano)-etano (12) (500 mg, 1,76 mmol) en ácido bromhídrico acuoso (48%, 10 ml) y se pasó bromuro de hidrógeno gaseoso a través de la disolución hasta que se saturó. La mezcla de reacción se transfirió a continuación cuidadosamente a un tubo de presión y se calentó a 120ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y a continuación se transfirió a un matraz de fondo redondo. Se retiró el HBr en un evaporador giratorio. El residuo marrón oscuro resultante se recogió en alcohol absoluto y la disolución se calentó con carbonato de potasio (3 g) durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro de celite. La retirada del disolvente seguida de la purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice, dio el producto (150 mg, 32% de rendimiento).

Se disolvió la base libre 5-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il-3-(bromo)piridina (90 mg, 0,33 mmol) en HCl (5 ml) etanólico y la mezcla se sonicó durante 5 minutos. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio para dar un residuo sólido que se recristalizó en isopropanol para dar la sal de dihidrocloruro en forma de un sólido cristalino marrón claro (100 mg).

Ejemplo 3

La muestra No. 3 es exo 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano, que se prepara según las siguientes técnicas.

N-(difenilmetilideno)-3-(aminometil)piridina

Se disolvieron benzofenona (10,92 g, 60 mmol), 3-(aminometil)piridina (6,48 g, 60 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (10 mg) en 30 ml de benceno, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno con un trampa de Dean-Stark. La finalización de la reacción (12-16 horas) se determinó después de que la cantidad de agua calculada se recogió en la trampa de Dean-Stark. El benceno se retiró en un evaporador rotatorio y la base se Schiff resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Tetrahidro-3-furanmetanol metanosulfonato

Se añadió cloruro de metanosulfonillo (18 mmol, 1,39 ml) a un matraz que contiene (\pm)-tetrahidro-3-furanmetanol (1,53 g, 15,0 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y trietilamina (3,13 mol, 22,5 mmol) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} (15 ml) a la mezcla de reacción seguido de la extracción con éter dietílico (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración seguida de la concentración en un evaporador rotatorio dio el producto en forma de sólido amarillo pálido (2,13 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

1-amino-1-(3-piridil)-2-(3-tetrahidrofuranil)-etano

Se generó LDA (14,66 mmol) a 0ºC añadiendo n-BuLi (6,4 ml de disolución 2,3 M en hexano, 14,66 mmol) a una disolución de diisopropilamina (2,27 ml, 16,0 mmol) en tetrahidrofurano sólido (THF) (13 ml). Se disolvió N-(difenilmetilideno)-3-(aminometil)piridina (3,62 g, 13,33 mmol) en tetrahidrofurano seco (13 ml) y la disolución se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. La LDA se transfirió a continuación a la disolución de N-(difenilmetilideno)-3-(aminometil)piridina usando una aguja con dos puntas en una atmósfera positiva de nitrógeno. La suspensión púrpura resultante se agitó durante unos 45 minutos adicionales, tiempo durante el que la temperatura de la mezcla de reacción se dejó elevar hasta -4ºC. A continuación se añadió metanosulfonato de tetrahidro-3-furanmetanol (2,64 g, 14,7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) vía una jeringuilla y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente seguido de agitación adicional durante 12 horas. Se añadió ácido clorhídrico (10% acuoso, 20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20-30 minutos seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 25 ml). La disolución acuosa resultante se hizo primero básica por adición de K_{2}CO_{3} y a continuación se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3} anhidro. La filtración fue seguida de evaporación de cloroformo para dar 1-amino-1-(3-piridil)-2-(3-tetrahidrofuranil)-etano en forma de mezcla diaestereoisómerica (50:50) (aceite amarillo pálido, 2,03 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Exo-1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano

Se disolvió 1-amino-1-(3-piridil)-2-(3-tetrahidrofuranil)-etano (960 mg, 5 mmol) en ácido bromhídrico (ac., 48%, 12 ml). Se generó bromuro de hidrógeno gaseoso según el procedimiento descrito en VOGEL'S TEXTBOOK OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY, 5th de., Longman Scientific & Technical, 1991, pp 437-438, por adición gota a gota de bromo a tetraleno, y el HBr generado de este modo se pasó a través de la disolución ácida de 1-amino-1-(3-piridil)-2-(3-tetrahidrofuranil)-etano hasta que se saturó. La disolución se transfirió a continuación cuidadosamente a un tubo de presión y se calentó a 100ºC a presión durante 12-16 horas. El tubo se dejó enfriar a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a continuación a un matraz de fondo redondo. La mezcla se basificó con K_{2}CO_{3} sólido seguido de agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo a continuación con cloroformo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3} anhidro. La filtración, seguida de la retirada del disolvente en un evaporador rotatorio dio 700 mg de producto en forma de un aceite marrón oscuro. La separación de los isómeros endo y exo en el producto se consiguió por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 15% (v/v) en cloroformo como disolvente eluyente. Las fracciones con valor de R_{f} 0,43 (en placas de sílice analítica con metanol al 15% (v/v) en cloroformo como disolvente eluyente) se concentraron en un evaporador rotatorio para obtener exo-1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1 heptano en forma de aceite marrón pálido (190 mg) que se destiló a vacío (92-95ºC a 0,0025 mm Hg) para obtener 115 mg (13,2%) de aceite incoloro.

Ejemplo 4

El ejemplo No. 4 es endo-1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano que se aísla como sigue:

Las fracciones del Ejemplo 3 que contienen el isómero endo con un valor de R_{f} de 0,33 (sobre placas de sílice analítica con metanol al 15% (v/v) en cloroformo como disolvente eluyente) se concentraron en un evaporador rotatorio para dar endo-1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano en forma de un aceite marrón pálido, que se destiló (de 101 a 104ºC a 0,0025 mm de Hg) para obtener 80 mg de endo-1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano (9,1%) puro en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 5

La muestra No. 5 es 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano que se preparó según las siguientes técnicas.

1-amino-2-(3-piridil)-1-(4-tetrahidropiranil)-metano

El derivado de metanoamina se sintetizó esencialmente según el procedimiento descrito para la síntesis de 1-amino-1-(3-piridil)-2-(3-tetrahidrofuranil)-etano. De este modo, el tetrahidropiran-4-ol- metanosulfonato (0,99 g, 5,5 mmol), preparado según el procedimiento de Suto et al., J. Med. Chem., 34:2484 (1991), se trató con el anión imina generado haciendo reaccionar N-(difenilmetilideno)-3-(aminometil)piridina (1,36 g, 5,0 mmol) con LDA (5,5 mmol en 5,0 ml de tetrahidrofurano). Un tratamiento similar al descrito para la síntesis de 1-amino-1-(3-piridil)-2-(3-tetrahidrofuranil)-etano, seguido de la purificación por cromatografía en columna (metanol al 15% en cloroformo) dio 1-amino-1-(3-piridil)-1-(4-tetrahidropiranil)-metano (499 mg) con 52% de rendimiento.

1-aza-7-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptano

El tratamiento de 1-amino-1-(3-piridil)-1-(4-tetrahidropiranil)-metanoamina (576 mg, 3 mmol) con ácido bromhídrico, como se describe para la síntesis de los 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[2.2.1]heptanos dio como resultado la formación del producto en forma de un aceite marrón oscuro que se purificó por cromatografía en columna (metanol al 15% en cloroformo), seguido de destilación (90ºC a 0,005 mm de Hg) a presión reducida para obtener el producto en forma de un aceite incoloro (260 mg, 51% de 1-amino-1-(3-piridil)-1-(4-tetrahidropiranil)-metano.

Ejemplo 6

La muestra No. 6 es trihidrocloruro de 5-(1-azabiciclo[2.2.1]oct-2-il-3-(amino)piridina, que se prepara según las siguientes técnicas.

Se mezcló 5-(1-azabiciclo[2.2.1]oct-2-il)-3-(bromo)piridina (120 mg) con hidróxido de amonio acuoso (20 ml, 28%) en un tubo sellado, se añadió sulfato de cobre (200 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 180ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se extrajo con cloroformo (4 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio anhidro, se filtraron y se retiró el disolvente en un evaporador rotatorio para dar un jarabe oscuro. Este producto en bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo:metanol:trietilamina (9:1:1) para dar una fracción inicial de 5-(1-azabiciclo[2.2.1]oct-2-il)-3-(amino)piridina, que después de la retirada del disolvente dio un sólido marrón claro (20 mg) homogéneo en TLC (sílice, cloroformo:metanol 95:5). También se obtuvo una fracción impura, que dio un sólido marrón (40 mg), que se encontró que era en su mayor parte el compuesto deseado con impurezas minoritarias en el análisis de TLC (rendimiento total - 65%).

La base libre 5-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-(amino)piridina (20 mg, 0,98 mmol) se disolvió en HCl etanólico (2 ml) y la mezcla se sonicó durante 5 minutos. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio para dar un aceite viscoso, que se solidificó, para dar la sal de trihidrocloruro del producto en forma de un sólido de color marrón (20 mg en etanol/éter (9:1), p.f. 210ºC con descomposición.

Ejemplo 7

El ejemplo No. 7 es dihidrocloruro de 5-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-(etoxi)piridina, que se prepara según las siguientes técnicas.

A una disolución agitada de trihidrocloruro de 5-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-(amino)piridina (25 mg, 0,08 mmol) en etanol seco (3 ml) se añadió nitrito de isoamilo (0,1 ml, 0,742 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Cuando el análisis por TLC de la mezcla de reacción mostró la ausencia del material de partida, se detuvo el calentamiento y la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El disolvente se retiró a continuación en un evaporador rotatorio para dar un aceite marrón espeso, que se solidificó con la adición de éter dietílico seco. El producto obtenido de este modo se disolvió en cloroformo y se mantuvo durante la noche a 4ºC para inducir la cristalización. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con éter dietílico y finalmente se secaron a vacío durante 24 h para dar el producto en forma de sal de dihidrocloruro (10 mg, 51,4%) en forma de agujas incoloras.

Ejemplo 8

La muestra No. 8 es dihidrocloruro de 5-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il-3-(isopropiloxi)piridina, que se prepara según las siguientes técnicas.

A una disolución agitada de trihidrocloruro de 5-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-(amino)piridina (50 mg, 0,16 mmol) en isopropanol seco (5 ml) se añadió nitrito de isoamilo (0,1 ml, 0,97 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Cuando el análisis por TLC de la mezcla de reacción mostró la ausencia de material de partida, se detuvo el calentamiento, y el disolvente se retiró a vacío. Se obtuvo un sólido blanco por la adición de éter dietílico seco. El sólido se disolvió con calentamiento en una cantidad mínima de cloroformo, y la disolución se mantuvo durante la noche a 4ºC para inducir la cristalización de la sal de dihidrocloruro. El compuesto obtenido de este modo se filtró y se secó a vacío durante 24 h, para dar la sal de dihidrocloruro del producto (28 mg, 55%) en forma de agujas incoloras.

Ejemplo de comparación

Para los propósitos de comparación, la muestra No. C-1 es (S)-(-)-nicotina que se ha publicado que ha demostrado un efecto positivo para el tratamiento de varios trastornos del SNC.

Ejemplo 9 Determinación del valor de log P

Los valores del log P, que se han usado para verificar las capacidades relativas de los compuestos de pasar a través de la barrera sangre-cerebro (Hansch et al., J. Med. Chem. ii:1 (1968)) se calcularon según el uso del paquete de software Cerius^{2} versión 3.0 de Molecular Simulations Inc. Los valores de Log P se dan en la Tabla 1 a continuación.

Ejemplo 10 Determinación de la unión a sitios de receptor relevante

La unión de los compuesto a sitios de receptor relevante se determinó según las técnicas descritas en la patente de EE.UU. No. 5.597.919 de Dull et al.. Las constantes de inhibición (valores de Ki), dadas en nM, se calcularon a partir de los valores de IC_{50} usando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973). Los resultados se dan en la Tabla 1 a continuación.

Ejemplo 11 Determinación de la liberación de dopamina

Se midió la liberación de dopamina usando las técnicas descritas en la patente de EE.UU. No. 5.597.919 de Dull et al. La liberación se expresa como un porcentaje de la liberación obtenida con una concentración de (S)-(-)-nicotina que da como resultado los máximos efectos. Los valores de EC_{50} dados se expresan en nM y los valores de E_{max} representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina en porcentaje. Los resultados se dan en la Tabla 1 a continuación.

Ejemplo 12 Determinación de la interacción con receptores musculares

La determinación de la interacción de los compuestos con los receptores musculares se llevó a cabo según las técnicas descritas en la patente de EE.UU. No. 5.597.919 de Dull et al.. La activación máxima para los compuestos individuales (E_{max}) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores de EC_{50} dados se dan en nM, y los valores de E_{max} representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina en porcentaje. Los resultados se dan en la Tabla 1 a continuación.

Ejemplo 13 Determinación de la interacción con los receptores ganglionares

La determinación de la interacción de los compuestos con los receptores ganglionares se llevó a cabo según las técnicas descritas en la patente de EE.UU. No. 5.597.919 de Dull et al.. La activación máxima para los compuestos individuales (E_{max}) se determinó como porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores de EC_{50} dados, se dan en nM, y los valores de E_{max} representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina en porcentaje. Los resultados se dan en la Tabla 1 a continuación.

TABLA 1

2

Los datos en la Tabla 1 indican que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de unirse selectivamente con alta afinidad a ciertos receptores nicotínicos del SNC como se indica por sus bajas constantes de unión, y su capacidad para activar selectivamente ciertos receptores del SNC y provocar la liberación del neurotransmisor, como se evidencia por la liberación de dopamina, demostrando con ello la conocida farmacología nicotínica. Los datos indican adicionalmente que ciertos compuestos activan la liberación de dopamina a concentraciones bastante por debajo de las concentraciones requeridas para la activación de los receptores musculares o ganglionares. De este modo los datos indican que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de ser útiles para tratar trastornos del SNC que implican sistemas colinérgicos nicotínicos. Además, los datos indican que ciertos compuestos de la presente invención no provocan ningún efecto secundario apreciable en los sitios musculares y los sitios ganglionares a concentraciones efectivas para producir efectos en el SNC o liberación del neurotransmisor, indicando de este modo una falta de efectos secundarios no deseables en sujetos que reciben administración de esos compuestos a intervalos de dosificación en los cuales se obtienen efectos del SNC y liberación del neurotransmisor.

Los datos indican que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de activar los receptores del SNC humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínica del tipo ganglionar o del tipo muscular. Los datos muestran que los compuestos de la presente invención proporcionan una ventana terapéutica para la utilización en el tratamiento de trastornos del SNC. Esto es, a los niveles que se emplean los compuestos de la presente invención, esos compuestos muestran efectos en el SNC y/o efectos de liberación del neurotransmisor hasta un grado significativo pero no muestran efectos ganglionares o musculares no deseables hasta ningún grado significativo. Los datos muestran que ciertos compuestos de la presente invención, particularmente las muestras Nos. 2, 6 y 8, comienzan a provocar efectos musculares y efectos en los ganglios sólo cuando se emplean en cantidades muchas veces las requeridas para provocar la liberación de dopamina.

Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no se debe considerar que la limite.

Claims

1. El uso de un compuesto de la fórmula general:

3

en la que A, A', A'' y A''', individualmente son especies substituyentes seleccionadas de F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF_{3}, CN, NO_{2}, C_{2}R', N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH_{2})_{q}OR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR', en las que R' y R'' son individualmente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, o especies que contienen un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, quinolinilo, primidinilo, fenilo y bencilo opcionalmente substituido con substituyentes alquilo, halo o amino, y q es un número entero de 1 a 6; m y n son individualmente 0, 1 o 2; p es 0, y la suma de p más m es 1 o 2 cuando n es 0; j es un número entero de 0 a 5; R se selecciona de F, Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{10}, especies que contienen un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo y bencilo opcionalmente substituido con substituyentes alquilo, halo o amino, o NO_{2}; y la línea ondulada en la estructura representa que, dependiendo del valor del cada m, n, p y j, el compuesto puede tener una forma endo o exo, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central caracterizado por la alteración en la liberación normal del neurotransmisor, siendo seleccionado dicho trastorno de parkinsonismo, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, trastorno por déficit de atención, esquizofrenia y demencia senil del tipo alzheimer.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la suma de p+m+n es un número entero de 1 a 3.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que j es 0 o 1

4. El uso según la reivindicación 1, en el que m=1, n=0, y p=0

5. El uso según la reivindicación 1, en el que m=1, n=1, y p=0

6. El uso según la reivindicación 1, en el que m=2, n=1, y p=0

7. El uso según la reivindicación 1, en el que m=0, n=1, y p=0

8. El uso según la reivindicación 1, en el que m=1, n=2, y p=0

9. El uso según la reivindicación 1, en el que A, A' y A''' son hidrógeno

10. El uso según la reivindicación 5, en el que A'' es bromo

11. El uso según la reivindicación 5, en el que A'' es NH_{2}

12. El uso según la reivindicación 5, en el que A'' es OR', en la que R' es alquilo de C_{1}-C_{6}

13. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un 1-aza-2-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano o un 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano.

14. El uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad efectiva para tratar dicho trastorno es menor de 1 \mug/kg de paciente.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general:

4

en la que A, A', A'' y A''', individualmente son especies substituyentes seleccionadas de Br, R', NR'R'', N_{3}, OR', (CH_{2})_{q}OR', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR', en las que R' y R'' son individualmente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, o especies que contienen un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, quinolinilo, primidinilo, fenilo y bencilo opcionalmente substituido con substituyentes alquilo, halo o amino, y q es un número entero de 1 a 6; m y n son individualmente 0, 1 o 2; p es 0, y la suma de p más m es 1 o 2 cuando n es 0; j es un número entero de 0 a 5; R se selecciona de F, Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{10}, especies que contienen un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo y bencilo opcionalmente substituido con substituyentes alquilo, halo o amino, o NO_{2}; y la línea ondulada en la estructura representa que, dependiendo del valor de cada m, n, p y j, el compuesto puede tener una forma endo o exo, con tal de que m y n no sean simultáneamente igual a 1.

16. La composición de la reivindicación 15, en la que la suma de p+m+n es un número entero de 1 a 3.

17. La composición de la reivindicación 15, en la que j es 0 o 1.

18. La composición de la reivindicación 15, en la que la composición se desea para suministrar una dosis en una cantidad de menos de 1 \mug/kg de paciente.

19. Un compuesto que es un 1-aza-2-(piridil)biciclo[3.2.2]nonano o un 1-aza-7-(3-piridil)biciclo[3.2.2]nonano.