DE69822300T2

DE69822300T2 - 3-pyridyl-1-azabicycloalkan-derivate zur behandlung von zns-erkrankungen

Info

Publication number: DE69822300T2
Application number: DE69822300T
Authority: DE
Inventors: Scott William CALDWELL; Merouane Bencherif; Maurice Gary DULL; Anthony Peter CROOKS; Michael Patrick LIPPIELLO; Singh Balwinder BHATTI; Madhukar Niranjan DEO; Alain Ravard
Original assignee: Targacept Inc
Current assignee: Catalyst Biosciences Inc
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-04-22
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2018-04-23
Also published as: EP0994875A1; ES2214707T3; WO1999000385A1; AU7149798A; DK0994875T3; DE69822300D1; CA2294990C; JP2002511090A; ATE261443T1; EP0994875B1; PT994875E; CA2294990A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen enthalten, welche in der Lage sind, nicotincholinergische Rezeptoren zu beeinflussen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Behandeln einer Vielzahl von Zuständen und Erkrankungen, insbesondere von Zuständen und Erkrankungen, die mit einer Dysfunktion des Zentralnervensystems und des autonomen Nervensystems verbunden sind.
Nicotin wurde für eine Anzahl von pharmakologischen Wirkungen vorgeschlagen. Siehe beispielsweise Pullan et al., N. Engl. J. Med., Band 330 (1994), Seiten 811–815. Gewisse Wirkungen dieser Art können zu Wirkungen bei einer Neurotransmitterfreigabe in Beziehung stehen. Siehe beispielsweise Sjak-shie et al., Brain Res., Band 624 (1993), Seite 295, wo Nikotin für neuroprotektive Wirkungen vorgeschlagen wird. Die Freigabe von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin wurde von Rowel et al., J. Neurochem., Band 43 (1984), Seite 1593; Rapier et al., J. Neurochem., Band 50 (1988), Seite 1123; Sandor et al., Brain Res., Band 567 (1991), Seite 313; und Vizi, Br. J. Pharmacol., Band 47 (1973), Seite 765, berichtet. Die Freigabe von Norepinephrin durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin wurde von Hall et al., Biochem. Pharmacol., Band 21 (1972), Seite 1829, berichtet. Die Freigabe von Serotonin durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin wurde von Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Band 296 (1977), Seite 91, berichtet. Die Freigabe von Glutamat durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin wurde von Toth et al., Neurochem Res., Band 17 (1992), Seite 265, berichtet. Zusätzlich wurde berichtet, daß Nicotin das pharmakologische Verhalten von gewissen pharmazeutischen Zusammensetzungen-potenziert, die zur Behandlung gewisser ZNS-Erkrankungen eingesetzt werden. Siehe Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior, Band 46 (1993), Seite 303; Harsing et al., J. Neurochem., Band 59 (1993), Seite 48; und Huges, Proceedings from Intl. Symp. Nic., Band S40 (1994). Ferner wurde Nikotin für verschiedene andere günstige pharmakologische Wirkungen vorgeschlagen. Siehe Decina et al., Biol. Psychiatry, Band 28, (1990), Seite 502; Wagner et al., Pharmacopsychiatry, Band 21 (1988), Seite 301; Pomerleau et al., Addictive Behaviors, Band 9 (1984), Seite 265; Onaivi et al., Life Sci., Band 54 (3), (1994), Seite 193; und Hamon, Trends in Pharmacol. Res., Band 15, Seite 36.
Von verschiedenen Nicotinverbindungen wurde berichtet, daß sie zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen und Erkrankungen nützlich seien. Siehe beispielsweise Williams et al., DN&P, Band 7(4), (1994), Seiten 205 bis 227; Arneric et al., CNS Drug Rev., Band 1(1), (1995), Seiten 1–26; Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, Band 5(1), (1996), Seiten 79–100; Bencherif et al., JPET, Band 279 (1996), Seite 1413; Lippiello et al., JPET, Band 279 (1996), Seite 1422; PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475 und US-Patente Nr. 5583140 von Bencherif et al., Nr. 5597919 von Dull et al. und Nr. 5604231 von Smith et al. Nicotinverbindungen sind besonders wertvoll zum Behandeln einer Vielzahl von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS).
ZNS-Erkrankungen sind eine Art von neurologischen Erkrankungen. ZNS-Erkrankungen können durch Arzneimittel induziert sein, können einer genetischen Prädisposition, einer Infektion oder einem Trauma zugeordnet werden oder können von unbekannter Ätiologie sein. ZNS-Erkrankungen umfassen neuropsychiatrische Erkrankungen, neurologische Erkrankungen und mentale Erkrankungen und beinhalten neurodegenerative Erkrankungen, Verhaltensstörungen, kognitive Erkrankungen und kognitive affektive Erkrankungen. Es gibt mehrere ZNS-Erkrankungen, deren klinische Symptome einer ZNS-Dysfunktion zugeordnet wurden (d. h. Erkrankungen, die sich aus einem ungeeigneten Ausmaß der Neurotransmitterfreigabe, ungeeigneten Eigenschaften der Neurotransmitterrezeptoren und/oder einer ungeeigneten Wechselwirkung zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitterrezeptoren ergeben). Mehrere ZNS-Erkrankungen können einem cholinergischen Mangel, einem dopaminergischen Mangel, einem adrenergischen Mangel und/oder einem serotonergischen Mangel zugeordnet werden. ZNS-Erkrankungen mit einem relativen häufigen Vorkommen sind präsenile Demenz (früher Ausbruch der Alzheimer-Krankheit), die senile Demenz (Demenz des Alzheimer-Typs), der Parkinsonismus einschließlich der Parkinson'sche Krankheit, die Huntington-Chorea, die tardive Dyskinesie, die Hyperkinesie, die Manie, die Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, die Angst, die Dyslexie, die Schizophrenie und das Tourette-Syndrom.
Die senile Demenz des Alzheimer-Typs (SDAT) ist eine kräfteverzehrende neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich die Älteren befällt und gekennzeichnet ist durch einen fortschreitenden Intellekt- und Personalitätsabfall sowie einen Verlust an Erinnerung, Wahrnehmung, Argumentation, Orientierung und Urteilsvermögen. Ein Merkmal der Erkrankung ist ein beobachteter Abfall in der Funktion der choli nergischen Systeme und insbesondere ein starker Schwund der cholinergischen Neuronen (d. h. von Neuronen, die Acetylcholin freisetzen, von dem angenommen wird, daß es ein Neurotransmitter ist, der in die Lern- und Erinnerungsmechanismen einbezogen ist). Siehe Jones et al., Intern. J. Neurosci., Band 50 (1990), Seite 147; Perry, Br. Med. Bull., Band 42 (1986), Seite 63; und Sitaram et al., Science, Band 201 (1978), Seite 274. Es wurde beobachtet, daß Nicotinacetylcholinrezeptoren, die Nicotin und andere Nicotinagonisten mit hoher Affinität binden, während des Fortschreitens von SDAT schwinden. Siehe Giacobini, J. Neurosci. Res., Band 27 (1990), Seite 548; und Baron, Neurology, Band 36 (1986), Seite 1490. Somit erscheint es wünschenswert, therapeutische Verbindungen bereitzustellen, die entweder direkt Nicotinrezeptoren anstelle von Acetylcholin aktivieren oder derart wirken, daß der Verlust jener Nicotinrezeptoren minimiert wird.
Es wurden gewisse Versuche unternommen, SDAT zu behandeln. Beispielsweise wurde berichtet, daß Nicotin die Fähigkeit hat, bei akuter Verabreichung nicotincholinergische Rezeptoren zu aktivieren und im Fall chronischer Verabreichung bei Tieren eine Zunahme der Anzahl solcher Rezeptoren hervorzurufen. Siehe Rowell, Adv. Behav. Biol., Band 31 (1987), Seite 191; und Marks, J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 226 (1983), Seite 817. Es ist auch berichtet worden, daß Nicotin direkt wirken kann, um die Freigabe von Acetylcholin in Hirngewebe hervorzurufen, um cognitive Funktionen zu verbessern und die Aufmerksamkeit zu erhöhen. Siehe Rowell et al., J. Neurochem, Band 43 (1984), Seite 1593; Sherwood, Human Psychopharm, Band 8 (1993), Seite 155; Hodges et al., Bio. of Nic., Herausgeber Lippiello et al., (1991), Seite 157; Sahakian et al., Br. J. Psych., Band 154 (1989), Seite 797; und US-Patente Nr. 4965074 von Leeson und Nr. 5242935 von Lippiello et al. Auch andere Methoden zum Behandeln von SDAT wurden vorgeschlagen, beispielsweise in den US-Patenten Nr. 5212188 von Caldwell et al. und Nr. 5227391 von Caldwell et al., Europäische Patentanmeldung Nr. 588917 und PCT WO 96/30372. Eine andere empfohlene Behandlung von SDAT ist COGNEX^®, bei dem es sich um eine Kapsel handelt, die Tacrinhydrochlorid enthält, das von Parke-Davis Division of Warner-Lambert Company erhältlich ist und von dem berichtet wird, daß es bei damit behandelten Patienten die bestehenden Acetylcholin-Spiegel erhält.
Die Parkinson sche Krankheit (PK) ist eine schwächende neurodegenerative Erkrankung, deren Äthiologie gegenwärtig unbekannt ist und die durch Tremor und Muskelstarre gekennzeichnet ist. Ein Merkmal der Erkrankung scheint die Degeneration von dopaminergischen Neuronen (d. h., die Dopamin ausscheiden) zu sein. Ein Symptom der Erkrankung, das beobachtet wurde, ist ein begleitender Verlust von Nicotinrezeptoren, die mit solchen dopaminergischen Neuronen verbunden sind und von denen angenommen wird, daß sie den Vorgang der Dopaminabscheidung regulieren. Siehe Rinne et al., Brain Res., Band 54 (1991), Seite 167; und Clark et al., Br. J. Pharm., Band 85 (1985), Seite 827. Es ist auch berichtet worden, daß Nicotin die Symptome von PK verbessern kann. Siehe Smith et al., Rev. Neurosci., Band 3(1), (1992), Seite 25.
Es wurden gewisse Versuche unternommen, PK zu behandeln. Eine vorgeschlagene Behandlung für PK ist SINEMET CR^®, bei dem es sich um eine langzeitwirkende Tablette handelt, die ein Gemisch aus Carbidopa und Levodopa enthält sowie von The DuPont Merck Pharmaceutical Co. erhältlich ist. Eine andere vorgeschlagene Behandlung von PK ist jene mit ELDEPRYL^®, bei dem es sich um eine Tablette handelt, die Selefilinhydrochlorid enthält und von Somerset Pharmaceuticals, Inc. erhältlich ist. Eine andere vorgeschlagene Behandlung von PK ist jene mit PARLODEL^®, bei dem es sich um eine Tablette handelt, die Bromocriptinmesylat enthält und von Sandoz Pharmaceuticals Corporation erhältlich ist. Eine andere Methode zur Behandlung von PK und verschiedenen anderen neurodegenerativen Erkrankungen wurde im US-Patent 5210076 von Berliner et al. vorgeschlagen.
Das Tourette-Syndrom (TS) ist eine autosomale, überwiegend neuropsychiatrische Erkrankung, die durch einen Bereich von neurologischen und das Verhalten betreffenden Symptomen charakterisiert ist. Typische Symptome sind beispielsweise (i) der Ausbruch der Erkrankung vor dem Alter von 21 Jahren, (ii) multiple motorische und phonische Zuckungen, obwohl sie nicht notwendigerweise begleitend sind, (iii) Varianz in der klinischen Phänomenologie der Zuckungen und (iv) Auftreten von quasi täglichen Zuckungen während eines Zeitraums, der ein Jahr überschreitet. Motorische Zuckungen beinhalten im allgemeinen das Augenblinzeln, Kopfzucken, Schulterzucken und das Schneiden von Gesichtsgrimassen, während phonische und vokale Zuckungen, z. B. das Räuspern, Hochziehen der Nase, Kreischen, Schnalzen mit der Zunge und Aussprechen von Wörtern ohne Kontext beinhalten. Die Pathophysiologie von TS ist gegenwärtig unbekannt. Jedoch wird angenommen, daß die Erkrankung eine Neurotransmissionsdysfunktion beinhaltet. Siehe Calderon-Gonzalez et al., Intern. Pediat., Band 8(2), (1993), Seite 176; und OXFORD TEXTBOOK OF MEDICINE, Herausgeber Weatherall et al., Kapitel 21.218 (1987).
Es wurde berichtet, daß die Nicotinpharmacologie zum Unterdrücken der mit TS verbundenen Symptome vorteilhaft sei. Siehe Devor et al., The Lancer, Band 8670 (1989), Seite 1046; Jarvik, British J. of Addiction, Band 86 (1991), Seite 571; McConville et al., Am. J. Psychiatry, Band 148(6), (1991), Seite 793; Newhouse et al., Brit. J. Addic., Band 86 (1991), Seite 521; McConville et al., Biol. Psychiatry, Band 31 (1992), Seite 832; und Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic., Band S39 (1994). Zur Behandlung von TS sind auch vorgeschlagen worden HALDOL^®, bei dem es sich um Haloperidol handelt, das von McNeil Pharmaceutical erhältlich ist, CATAPRES^®, bei dem es sich um Clonidin handelt, das von Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., erhältlich ist, ORAP^®, bei dem es sich um Pimozid handelt, das von Gate Pharmaceuticals erhältlich ist, PROLIXIN^®, bei dem es sich um Fluphenazin handelt, das von Apothecon Division of Bristol-Myers Squibb Co. erhältlich ist, und KLONOPIN^®, bei dem es sich um Clonazepam handelt, das von Hoffmann-LaRoche Inc. erhältlich ist.
Die Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung (ADE) ist eine Erkrankung, die hauptsächlich Kinder befällt, obwohl ADE auch Heranwachsende und Erwachsene angreifen kann. Siehe Vinson, Arch. Fam. Med., Band 3(5), (1994), Seite 445; Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., Band 19(3), (1994), Seite 193; Faraone et al., Biol. Psychiatry, Band 35(6), (1994), Seite 398; und Malone et al., J. Child Neurol., Band 9(2), (1994), Seite 181. Personen, die unter der Erkrankung leiden, haben normalerweise Schwierigkeiten beim Konzentrieren, Hören, Lernen und Lösen von Aufgaben, auch sind sie ruhelos, zappelig, impulsiv und leicht ablenkbar. Die Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung mit Hyperaktivität (ADHE) beinhaltet die Symptome von ADE sowie ein hohes Maß an Aktivität (z. B. Ruhelosigkeit und Bewegung). Versuche zur Behandlung von ADE beinhalteten die Verabreichung von DEXEDRINE^®, bei dem es sich um eine langzeitwirkende Kapsel handelt, die Dextroamphetaminsulfat enthält und von SmithKline Beecham Pharmaceuticals erhältlich ist, RITALIN^®, bei dem es sich um eine Tablette handelt, die Methylphenidathydrochlorid enthält und von Ciba Pharmaceutical Company erhältlich ist, und CYLERT^®, bei dem es sich um eine Tablette handelt, die Premolin enthält und von Abbott Laboratories erhältlich ist. Zusätzlich wurde berichtet, daß die Verabreichung von Nicotin an eine Person deren auswählende und aufrechterhaltende Aufmerksamkeit verbessert. Siehe Warburton et al., CHOLINERGIC CONTROL OF COGNITIVE RESOURCES, EUROPSYCHOBIOLOGY, Herausgeber Mendlewicz et al., (1993), Seiten 43–46, und Levin et al. Psychopharmacology, Band 123 (1996), Seiten 55–63.
Schizophrenie ist durch psychotische Symptome, wie Wahnvorstellungen, katotonisches Verhalten sowie auffallende Halluzinationen, gekennzeichnet und führt letzten Endes zu einer starken Abnahme der psychosozialen Gemütsbewegung der unter dieser Erkrankung leidenden Person. Behandelt wurde Schizophrenie traditionell mit KLONOPIN^®, das als eine Clonezepam enthaltende Tablette von Hoffmann-LaRoche Inc. erhältlich ist, THORAZINE^®, das als eine Chlorpromazin enthaltende Tablette von SmithKline Beecham Pharmaceuticals erhältlich ist, und CLORAZIL^®, das als eine Clozapin enthaltende Tablette von Sandoz Pharmaceuticals erhältlich ist. Es wird angenommen, daß solche Neuroleptika durch das Ergebnis ihrer Wechselwirkung mit dopaminergischen Durchgängen des ZNS wirken. Ferner wurde von einer dopaminergischen Dysfunktion berichtet, die Personen haben, die an Schizophrenie leiden. Siehe Lieberman et al., Schizophr. Bull., Band 19 (1993), Seite 371, und Glassman, Amer. J. Psychiatry, Band 150 (1993), Seite 546. Es wurde darüber berichtet, daß Nicotin wirksam sei, um eine mit Schizophrenie verbundene Neurotransmitter-Dysfunktion herbeizuführen.
Siehe Merriam et al., Psychiatr. Annals, Band 23 (1993), Seite 171, und Adler et al., Biol. Psychiatry, Band 32 (1992), Seite 607. Siehe auch Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Band 94 (1997), Seiten 587 bis 592.
Es wäre wünschenswert, eine nützliche Methode zum Verhindern oder Behandeln einer Erkrankung durch Verabreichung einer Nicotinverbindung an einen Patienten, der für eine solche Erkrankung anfällig ist oder darunter leidet, bereitzustellen. Es wäre höchst vorteilhaft, Personen, die unter gewissen Erkrankungen (z. B. unter ZNS-Erkrankungen) leiden, eine Unterbrechung der Symptome dieser Erkrankungen zu verschaffen, und zwar durch die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Wirkstoff mit Nicotin-Pharmacologie enthält und eine günstige Wirkung (z. B. auf die Funktion des ZNS) aufweist, jedoch keine damit verbundenen deutlichen Nebenwirkungen mit sich bringt (z. B. eine erhöhte Herzfrequenz und einen erhöhten Blutdruck, bei einer Wechselwirkung der Verbindung mit kardiovaskulären Stellen). Es wäre sehr wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die eine Verbindung beinhaltet, welche mit Nicotinrezeptoren eine Wechselwirkung eingeht, beispielsweise jene, die das Potential haben, das Funktionieren des ZNS zu bewirken, wobei aber diese Verbindung bei ihrer Anwendung in einer Menge, die ausreicht, um das Funktionieren des ZNS herbeizuführen, solche Rezeptorsubtypen nicht nennenswert beeinflusst, die das Potential aufweisen, unerwünschte Nebenwirkungen zu induzieren (z. B. deutliche Blutdruckerhöhende kardiovaskuläre Effekte und eine deutliche Aktivität an Skelettmuskelstellen).
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zum Verhindern oder Behandeln von Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch eine Veränderung der normalen Neurotransmitterfreigabe, z. B. der Dopaminfreigabe. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Verhindern oder Behandeln von Erkrankungen, wie Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), die durch eine Änderung der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind. Die Verfahren beinhalten das Verabreichen einer wirksamen Menge der endo- oder exo-Form von 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.2]octan, 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan, 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan oder 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan an eine Person.
Gemäß einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine Verbindung, die beim Verabreichen in wirksamen Mengen die Fähigkeit hat, mit relevanten Nicotinrezeptorstellen einer Person eine Wechselwirkung einzugehen, und somit die Fähigkeit hat, als therapeutisches Mittel bei der Vermeidung oder Behandlung von Krankheiten zu wirken, die durch eine Änderung der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind wertvoll für das Verhindern und das Behandeln von Erkrankungen, wie ZNS-Erkrankungen, die durch eine Änderung der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bringen Personen einen therapeutischen Nutzen, die unter solchen Erkrankungen leiden und klinische Erscheinungsformen solcher Erkrankungen zeigen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen führen dadurch zu einem therapeutischen Nutzen, daß die Verbindungen innerhalb jener Zusammensetzungen, wenn sie in wirksamen Mengen verabreicht werden, ein Potential aufweisen, um (i) eine Nicotinpharmakologie hervorzurufen und relevante Nicotinrezeptorstellen zu beeinflussen (z. B. in der Wirkung eines pharmakologischen Agonisten, um Nicotinrezeptoren zu aktivieren), (ii) eine Neurotransmittersekretion hervorzurufen und damit die mit jenen Erkrankungen verbundenen Symptome zu verhindern und zu unterdrücken. Zusätzlich erwartet man von den Verbindungen, daß sie ein Potential aufweisen um (i) die Anzahl der nicotincholinergischen Rezeptoren des Hirns des Patienten zu erhöhen, (ii) neuroprotektive Wirkungen zu zeigen und (iii) beim Verabreichen in wirksamen Mengen keine nennenswerten schädlichen Nebenwirkungen verursachen (z. B. einen deutlichen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz, deutliche negative Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und deutliche Wirkungen auf die Skelettmuskeln). Die pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden als sicher und wirksam hinsichtlich des Verhinderns und der Behandlung von Erkrankungen, wie ZNS-Erkrankungen, betrachtet, die durch eine Änderung der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind.
Die vorstehenden und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden im einzelnen in der detaillierten Beschreibung und in den Beispielen nachfolgend erläutert.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, A', A'' und A''' jeweils einen Substituenten bedeuten, der aus F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF₃, CN, NO₂, C₂R', N₃, SO₂CH₃, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH₂)_qOR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'' und NR'C(=O)OR' ausgewählt ist, worin R' und R'' jeweils Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl oder eine einen aromatischen Rest enthaltende Gruppe darstellen, die aus Pyridinyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch Alkyl-, Halogen- oder Aminosubstituenten substituiert sind, und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, m und n jeweils die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen, p die Zahl 0 bedeutet und die Summe aus p + m die Zahl 1 oder 2 ergibt, wenn n die Zahl 0 bedeutet, j eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt sowie R aus F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀-Alkyl, einer einen aromatischen Rest enthaltenden Gruppe in Form von Pyridinyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch Alkyl-, Halogen- oder Aminosubstituenten substituiert sind, oder R die Gruppe NO₂ bedeutet, wobei die Wellenlinie in der Strukturformel angibt, dass in Abhängigkeit vom Wert der Größen m, n, p und j die Verbindung eine endo- oder exo-Form aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die durch eine Veränderung der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet ist, wobei die Erkrankung aus Parkinsonismus, Parkinson'scher Krankheit, Tourette-Syndrom, Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, Schizophrenie und seniler Demenz des Alzheimer-Typs ausgewählt ist.
Die Summe aus m + n + p kann unterschiedlich sein und ist normalerweise eine ganze Zahl von 1 bis 4, wobei eine Summe von 1 bis 3 bevorzugt ist. Zusätzlich ist es besonders bevorzugt, daß A Wasserstoff bedeutet. Es bevorzugt, daß A' Wasserstoff und normalerweise A''' Wasserstoff darstellt. Im allgemeinen bedeuten sowohl A als auch A' Wasserstoff, ebenso A'''. Manchmal stellen A und A' Wasserstoff dar und A''' ist Br, OR', OH, NR'R''. Oft sind A, A' und A''' jeweils Wasserstoff. In gewissen bevorzugten Verbindungen bedeutet A'' einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist (beispielsweise sind solche Verbindungen 5-Substituiert-3-pyridylverbindungen).
R' und R'' können ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest sein oder R' und R'' können eine Cycloalkylfunktion (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Chinuclidinyl) bilden.
Repräsentative aromatische Ringsysteme sind in Gibson et al., J. Med. Chem,. Band 39 (1996), Seite 4065, angegeben.
Bei dem Rest NR'R'' können der Stickstoff sowie R' und R'' eine Ringstruktur bilden, beispielsweise Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl. Normalerweise ist R an einen Kohlenstoffbrückenkopf eines Azabicyclorestes, an einem Kohlenstoff neben dem Kohlenstoff- oder Stickstoffbrückenkopf des Azabicyclorestes oder an dem Kohlenstoff neben dem Kohlenstoff, der den Pyridylsubstituenten trägt, positioniert. Die durch die allgemeine Formel I repräsentierten Verbindungen sind optisch aktiv.
Eine repräsentative Verbindung für die Verwendung ist 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, das in der endo- oder exo-Form vorliegen kann und bei dem n = 0, m = 1 und p = 0 bedeuten. Eine repräsentative Verbindung für die Verwendung ist 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.2]octan, bei der n = 1, m = 1 und p = 0 bedeuten. Eine repräsentative Verbindung für die Verwendung ist 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan, bei der n = 1, m = 2 und p = 0 bedeuten. Eine repräsentative Verbindung für die Verwendung ist 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, bei der n = 1, m = 0 und p = 0 bedeuten. Eine repräsentative Verbindung, die nicht Teil der Erfindung ist, stellt 1-Aza-3-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan dar, bei der n = 1, m = 1 und p = 1 bedeuten. Eine repräsentative Verbindung für die Verwendung ist 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan, bei der n = 2, m = 1 und p = 0 bedeuten.
Die Art und Weise, in der gewisse 5-Substituiert-3-pyridylverbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisch hergestellt werden können, kann unterschiedlich sein. Beispielsweise können 5-Brom-3-pyridyl-haltige Verbindungen durch Anwendung einer Kombination aus Synthesetechniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. 5-Brom-substituierte Analoge von endo- und exo-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, -1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.2]octan, -1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan, -1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan oder -1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan können jeweils durch Ausgehen von 5-Bromnicotinsäure hergestellt werden, die von Aldrich Chemical Co. im Handel erhältlich ist. Die 5-Bromnicotinsäure wird mit Ethylchlorformiat in das gemischte Anhydrid überführt und mit Lithiumaluminiumhydrid/Tetrahydrofuran (THF) bei –78°C reduziert, um 5-Brom-3-hydroxymethylpyridin herzustellen, wie von Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull, Band 38 (1990), Seite 2446, berichtet wurde. Alternativ wird die 5-Bromnicotinsäure in Gegenwart von Schwefelsäure und Ethanol verestert, und der als Zwischenprodukt gebildete Ester wird mit Natriumborhydrid reduziert, um 5-Brom-3-hydroxymethylpyridin herzustellen, gemäß der Technik, die von C. F. Natatis, et al., Org. Prep. and Proc. Int., Band 24 (1992), Seite 143, beschrieben wurde. Das erhaltene 5-Brom-3-hydroxymethylpyridin wird dann unter Anwendung einer Modifizierung der Techniken von O. Mitsunobu, Synthesis 1 (1981), oder über eine Behandlung von 5-Brom-3-hydroxymethylpyridin mit Thionylchlorid und Umsetzung des erhaltenen 5-Brom-3-chlormethylpyridins mit wässrigem Ammoniak/Ethanol gemäß North et al., WO 95/28400 in 5-Brom-3-aminomethylpyridin überführt. Das 5-Bromo-3-aminomethylpyridin kann unter Anwendung von Methoden, die im US-Patent Nr. 5510355 von Bencheriff et al. beschrieben sind und dessen Inhalt hiermit durch Inbezugnahme als Ganzes aufgenommen wird, in 5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-(brom)-pyridin überführt werden.
Die Art und Weise, in der die 5-Brom-3-pyridylanalogen von exo- und endo-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan und -1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan der vorliegenden Erfindung synthetisch hergestellt werden können, ist analog der Synthese der entsprechenden unsubstituierten Stammverbindungen (siehe US-Patent Nr. 5510355 von Bencherif et al.), mit der Ausnahme, daß bei der Bildung der Schiffschen Base aus der Reaktion mit Benzophenon anstelle von 3-Aminomethylpyridin das 5-Brom-3-aminomethylpyridin einge setzt wird. Anschließend wird das 5-Bromderivat der Schiffschen Base dem gleichen Verfahren unterworfen, wie für die Herstellung der unsubstituierten Stammverbindungen angegeben ist.
Die Art und Weise in der 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan und sein 5-Bromanaloges hergestellt werden können, ist analog der Synthese von 2-(3-Pyridyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und seines 5-Bromanalogen, mit der Ausnahme, daß nach dem Überführen des entsprechenden 3-Aminomethylpyridins in die Schiffsche Base über die Reaktion mit Benzophenon das Produkt in Gegenwart von LDA mit 4-(Mesyloxymethyl)-oxepan [oder 4-(Chlormethyl)-oxepan oder 4-(Brommethyl)-oxepan oder sogar 4-(Iodmethyl)-oxepan] umgesetzt und anschließend das Produkt aus dieser Reaktion den gleichen Verfahren unterworfen wird, wie im US-Patent Nr. 5510355 von Bencherif et al. für die Synthese von 2-(3-Pyridyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan beschrieben ist.
Die Art und Weise, in der 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan und sein 5-Brom-3-pyridylanaloges hergestellt werden können, ist analog der Synthese von 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.2]octan und seines 5-Brom-3-pyridylanalogen, mit der Ausnahme, daß nach dem Umsetzen des entsprechenden 3-Aminomethylpyridins zu der Schiffschen Base über die Reaktion mit Benzophenon das Produkt in Gegenwart von LDA mit 4-Mesyloxyethylpyran (oder 4-Chlorethylpyran oder 4-Bromethylpyran oder sogar 4-Iodethylpyran) umgesetzt wird und anschließend das Produkt aus dieser Reaktion den gleichen Verfahren unterworfen wird, die im US-Patent Nr. 5510355 von Bencherif et al. für die Synthese von 1-Aza-3-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.2]octan beschrieben sind.
Eine repräsentative Synthesetechnik zum Herstellen von 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan ist wie folgt:
Eine Lösung von Diisopropylamin (1,05 ml; 10,39 mmol) in trockenem THF (25 ml) wurde bei 0°C zu n-Butyllithium (6,4 ml; 1,6 m Lösung in THF) gegeben. Dieses Gemisch wurde dann einer gerührten Suspension der Schiffschen Base zugefügt, die aus der Reaktion von Isopropylamin mit 3-Acetylpyridin (DeKimpe et al., Tetrahedron Lett., Band 34 (1993), Seiten 4693 bis 4696) (1 g; 6,1 mmol) in trockenem THF (20 ml) bei 0°C erhalten worden ist. Zu dem Gemisch wurde durch eine Kanüle LDA gegeben, und die Reaktion wurde 45 min bei 0°C gerührt. Tetrahydropyran-4-metanylbromid (Alfred Burger, J. Am. Chem. Soc., Band 72, Seiten 5512 bis 5214) (1,21 g; 6,79 mmol) in trockenem THF bei 0°C wird zu lithiierter Schiffscher Base gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Es folgt ein zusätzliches Rühren während 12 h. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure (10%, 20 ml) abgeschreckt und mit Chloroform (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer und das Reinigen durch Säulenchromatographie an Kieselgel ergibt 3-(4-Oxanyl)-1-(3-pyridyl)-propan-1-on als einen blassgelb gefärbten Sirup (1,14 g; 85%). Zu einer gerührten Lösung von 3-(4-Oxanyl)-1-(3-pyridyl)-propan-1-on (600 mg, 2,73 mmol) in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (20 ml) wird Hydroxylaminhydrochlorid (1,87 g; 27,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform (4 × 25 ml) extrahiert, und die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer ergibt ein Gemisch aus dem Z- und dem E-Isomer von 1-(Hydroxyimino)-3-(4-oxanyl)-1-(3-pyridyl)-propan als einen dicken, hellbraun gefärbten Sirup, der sich beim Stehen verfestigt (577 mg; 90,1%). Zu einer gerührten Suspension von 1-(Hydroxyimino)-3-(4-oxanyl)-1-(3-pyridyl)-propan (500 mg; 2,14 mmol) in Ethanol (9520 ml) wird während eines Zeitraums von 15 min bei Umgebungstemperatur Essigsäure (8 ml) gegeben. Diese Suspension wird mit Zinkstaub (6 g) versetzt, und das Gemisch wird 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer konzentriert und ergibt einen weißen Feststoff. Dieser wird in wässrigem Natriumhydroxid (50%; 10 ml) aufgelöst. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit Chloroform (6 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer ergibt 3-(4-Oxanyl)-1-(3-pyridyl)-propylamin als eine dicke farblose Flüssigkeit (440 mg; 88,2%). 3-(4-Oxanyl)-1-(3-pyridyl)-propylamin (400 mg; 1,82 mmol) wird in wässriger Bromwasserstoffsäure (48%; 10 ml) aufgelöst, und die Lösung wird vorsichtig in ein verschlossenes Glasrohr überführt. Das Gemisch wird dann durch Hindurchleiten von HBr-Gas durch die Lösung mit HBr gesättigt. Das Rohr wird dann verschlossen und 10 h auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und das restliche HBr wird in einem Rotationsverdampfer entfernt, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wird in absolutem Ethylalkohol (250 ml) gelöst. Es wird wasserfreies Kaliumcarbonat (4 g) hinzugefügt. Das Gemisch wird 10 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wird konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Einsatz von Chloroform/Methanol (9 : 1) als Eluierlösungsmittel gereinigt, wobei 1-Aza-2-(3-pyridyl)bicyclo[3.2.2]nonan (258 mg; 70,25%) als leicht gelbbraunes Öl erhalten. Die freie Base wird in das Dihydrochlorid überführt, das als hellgrauer kristalliner Feststoff erhalten wird.
Eine Reihe von Analogen, die in der Position C-5 des Pyridinrings der vorgenannten Verbindungen substituiert sind, kann aus den entsprechenden 5-Bromverbindungen hergestellt werden. Beispielsweise können 5-aminosubstituierte Verbindungen und 5-alkylaminosubstituierte Verbindungen aus den entsprechenden 5-Bromverbindungen unter Anwendung der allgemeinen Techniken erhalten werden, die von C. Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, Band 74 (1955), Seite 1062, beschrieben sind. 5-alkoxysubstituierte Analoge können aus der entsprechenden 5-Bromverbindung unter Anwendung der allgemeinen Techniken hergestellt werden, die in D. L. Comins et al., J. Org. Chem., Band 55 (1990), Seite 69, und H. J. Den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Band 74 (1955), Seite 1171, beschrieben sind. 5-ethinylsubstituierte Verbindungen können aus den entsprechenden 5-Bromverbindung unter Anwendung der allgemeinen Techniken erhalten werden, die in N. D. P. Cosford et al., J. Med. Chem., Band 39 (1996), Seite 3235, beschrieben sind. Die 5-Ethinylanalogen können in die entsprechenden 5-Ethenylanalogen und nachfolgend in die entsprechenden 5-Ethylanalogen durch schrittweise katalytische Hydrierungsreaktionen unter Anwendung von Techniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, überführt werden. 5-Azidosubstituierte Analoge können aus den entsprechenden 5-Bromverbindungen durch Reaktion mit Natriumazid in Dimethylformamid unter Anwendung von Techniken, die auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, erhalten werden. 5-Alkylthiosubstituierte Analoge können aus den ent sprechenden 5-Bromverbindungen durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylmercaptan in Gegenwart von Natrium unter Anwendung von Techniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt werden.
Eine Reihe von 5-substituierten Analogen der vorgenannten Verbindungen kann aus den entsprechenden 5-Aminoverbindungen über die 5-Diazonium-Zwischenprodukte synthetisiert werden. Unter den anderen 5-substituierten Analogen, die aus 5-Diazonium-Zwischenprodukten hergestellt werden können, sind: 5-Hydroxyanaloge, 5-Fluoranaloge, 5-Chloranaloge, 5-Bromanaloge, 5-Iodanaloge, 5-Cyanoanaloge und 5-Mercaptoanaloge. Diese Verbindungen können unter Anwendung der allgemeinen Techniken synthetisiert werden, die in Zwart et al., siehe oben, angegeben sind. Beispielsweise können 5-hydroxysubstituierte Analoge aus der Reaktion des entsprechenden 5-Diazonium-Zwischenprodukts mit Wasser gewonnen werden. 5-Fluorsubstituierte Analoge können aus der Reaktion des 5-Diazonium-Zwischenprodukts mit Fluorborsäure hergestellt werden. 5-Chlor substituierte Analoge können aus der Reaktion der 5-Aminoverbindung mit Natriumnitrit und Salzsäure in Gegenwart von Kupferchlorid hergestellt werden. 5-Cyanosubstituierte Analoge können aus der Reaktion des entsprechenden 5-Diazonium-Zwischenprodukts mit Kaliumkupfercyanid erhalten werden. 5-Aminosubstituierte Analoge können auch in die entsprechenden 5-Nitroanalogen umgewandelt werden, und zwar durch Reaktion mit rauchender Schwefelsäure und Peroxid, gemäß den allgemeinen Techniken, die in Y. Morisawa, J. Med. Chem., Band 20 (1977), Seite 129, für die Umwandlung eines Aminopyridins in ein Nitropyridin beschrieben sind. Geeignete 5-Diazonium-Zwischenprodukte können auch für die Synthese von mercaptosubstituierten Analogen unter Anwendung der allgemeinen Techniken hergestellt werden, die in J. M. Hoffmann et al., J. Med. Chem., Band 36 (1993), Seite 953, beschrieben sind. Die 5-mercaptosubstituierten Analogen können ihrerseits in die 5-alkylthiosubstituierten Analogen umgewandelt werden, und zwar durch Reaktion mit Natriumhydrid und einem geeigneten Alkylbromid unter Anwendung von Techniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. 5-Acylamidoanaloge der vorgenannten Verbindungen können durch Reaktion der entsprechenden 5-Aminoverbindungen mit einem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid unter Anwendung von Techniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, erhalten werden.
5-Hydroxysubstituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen könne verwendet werden, um entsprechende 5-alkanoyloxysubstituierte Verbindungen durch Umsetzen mit der entsprechenden Säure oder dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid herzustellen, wobei Techniken angewandt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
5-Cyanosubstituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können unter Anwendung von Techniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, hydrolysiert werden, um die entsprechenden 5-carboxamidosubstituierten Verbindungen herzustellen. Die weitere Hydrolyse führt zur Bildung der entsprechenden 5-carboxysubstituierten Analogen. Die Reduktion der 5-cyanosubstituierten Analogen mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt die entsprechenden 5-Aminomethylanalogen.
Die 5-acylsubstituierten Analogen können aus den entsprechenden 5-carboxysubstituierten Analogen durch Reaktion mit einem entsprechenden Alkyllithium unter Anwendung von Tech niken, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden.
5-Carboxysubstituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können durch Reaktion mit einem geeigneten Alkohol gemäß Methoden, die auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, in die entsprechenden Ester umgewandelt werden. Verbindungen mit einer Estergruppe in der 5-Pyridylstellung können mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid unter Anwendung von auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannten Techniken reduziert werden, um die entsprechenden 5-hydroxymethylsubstituierten Analogen herzustellen. Diese Analogen können ihrerseits in Verbindungen umgewandelt werden, die in der 5-Pyridylstellung eine Ethergruppe enthalten, und zwar durch Reaktion mit Natriumhydrid und einem entsprechenden Alkylhalogenid, wobei übliche Techniken angewandt werden. Alternativ können die 5-hydroxymethylsubstituierten Analogen mit Tosylchlorid umgesetzt werden, um die entsprechenden 5-Tosyloxymethylanalogen zu erhalten. Die 5-carboxysubstituierten Analogen können auch durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylamin und Thionylchlorid in die entsprechenden 5-Alkylaminoacylanalogen umgewandelt werden, wobei Techniken angewandt werden, die dem Fachmann bekannt sind. 5-Acylsubstituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können aus der Reaktion der entsprechenden 5-carboxysubstituierten Verbindungen mit einem geeigneten Alkyllithiumsalz erhalten werden, wobei Techniken angewandt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
5-Tosyloxymethylsubstituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden 5-methylsubstituierten Verbindungen überführt werden, wobei Techniken angewandt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. 5-Tosyloxymethylsubstituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können auch verwendet werden, um über eine Reaktion mit einem Alkyllithiumsalz 5-alkylsubstituierte Verbindungen herzustellen, wobei Techniken angewandt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
5-Hydroxysubstituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können verwendet werden, um durch Reaktion mit N-Alkylisocyanaten unter Anwendung von Techniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, 5-N-alkylcarbamoyloxysubstituierte Verbindungen herzustellen. 5-Aminosubstituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können benutzt werden, um durch Reaktion mit Alkylchlorformiatestern unter Anwendung von Techniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, 5-N-alkoxycarboxamidosubstituierte Verbindungen herzustellen.
Reaktionen, die den oben beschriebenen analog sind, für die Herstellung von 5-substituierten Analogen der Azabicycloanalogen können für die Synthese von 2-, 4- und 6-substituierten Analogen gefunden werden, wobei das entsprechende 2-, 4- oder 6-Aminopyridyl-Zwischenprodukt eingesetzt wird, gefolgt von einer Diazotierung des entsprechenden Diazoniumsalzes und dann der Anwendung der gleichen Verfahren zum Einführen der verschiedenen Substituenten in den Pyridinring, wie oben für die 5-substituierten Analogen beschrieben worden ist. Auf ähnlichen Weg können zusätzliche 2-, 4- oder 6-Substituenten in der oben beschriebenen Weise erhalten werden, und zwar durch Einsatz von 2-, 4- oder 6-Brompyridylderivaten der obigen Azabicycloanalogen und Behandeln jedes dieser Derivate nach dem gleichen Ver fahren, wie sie für das Einführen der 5-Substituenten in den Pyridylring aus den entsprechenden 5-Bromvorläufern dieser Azabicycloanalogen beschrieben worden sind.
Chirale Hilfsreagenzien, die in der Literatur beschrieben worden sind, können bei der Synthese der reinen Enantiomeren der vorgenannten exo- und endo-Formen von 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.2]octan, 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan, 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan und 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan verwendet werden. D. Enders und U. Reinhold, Liebigs Ann., Band 11 (1996); D. Enders und D. L. Whitehouse, Synthesis, Band 622 (1996). Ein Weg zur Durchführung kann unter Einsatz von (+)-2-Amino-3-phenylethanol (oder seines (–)-Enantiomers) erfolgen, das mit einem geeigneten substituierten 3-Pyridincarboxaldehyd in Gegenwart einer optisch reinen Aminosäure als chiralem Hilfsstoff umgesetzt wird, gefolgt von einer Behandlung mit dem erforderlichen Pyranomagnesiumbromid-Reagenz und der N-Deprotektion (über Hydrogenolyse), um die chiral reinen Pyranovorläufer der vorgenannten Azabicyclo-Verbindungen zu erhalten. Eine zweite alternative Methode ist der Einsatz des chiralen Hilfsstoffes (S)-1-Amino-2-methyloxymethylpyrrolidin (SAMP) oder (S)-1-Amino-2-(1-methoxy-1-methylethyl)-pyrrolidin (SADP) oder ihrer entsprechenden R-Isomeren durch Reaktion mit einem entsprechenden substituierten 3-Pyridincarboxaldehyd zur Bildung des entsprechenden Oxims. Die Behandlung des Oxims mit dem erforderlichen Pyranomagnesiumbromid, gefolgt von der Deprotektion mit Natrium in flüssigem Ammoniak ergibt die entsprechenden chiral reinen Pyranovorläufer der vorgenannten Azabicycloverbindungen. Eine dritte alternative Methode ist der Einsatz von (+)- oder (–)-a-Pinanon anstelle von Benzophenon bei der Bildung der entsprechenden Vorläufer-Schiffschen Base, die in der Synthese der vorgenannten Azabicycloverbindungen eingesetzt worden ist. Siehe US-Patent Nr. 5510355 von Bencherif et al. Beispielsweise wird (+)-a-Pinanon mit einem entsprechend substituierten 3-Aminomethylpyridin umgesetzt, um die entsprechende Schiffsche Base herzustellen, die dann anstelle des entsprechenden N-Diphenylmethyliden-3-aminomethylpyridins benutzt wird, und zwar durch Reaktion mit dem nötigen Halogen- oder Mesylpyrano-Zwischenprodukt in Gegenwart von LDA, gefolgt von einer N-Deprotektion in NH₂OH/Essigsäure, um die entsprechenden chiral reinen Pyranovorläufer der vorgenannten Azabicycloverbindungen zu erhalten.
Im Fall des exo- und des endo-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptans ergibt die Anwendung der vorgenannten enantioselektiven Syntheseverfahren Isomere mit definierter Stereochemie an den Positionen C-2 und C-4 des 1-Azabicyclo[2.2.1]heptanrings. Beispielsweise führt eine optische Form des chiralen Hilfsstoffes, der eingesetzt wird, zu chromatographisch trennbaren 2R,4S- und 2R,4R-exo- und -endo-Isomeren von 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, während das andere optische Isomer des chiralen Hilfsstoffes die chromatographisch trennbaren 2S,4R- und 2S,4S-exo- und -endo-Isomeren von 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, ergibt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, die oben beschrieben ist, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Freigabe von Neurotransmittern, wie Dopamin. Die Erfindung bezieht sich auch auf Verwendungen im Sinne der Verhinderung von ZNS-Erkrankungen, die durch eine Änderung der normalen Neurotransmitterfreigabe, wie der Dopamin-Freigabe, gekennzeichnet sind, bei einer Person, die für eine solche Erkrankung anfällig ist, und im Sinne der Behandlung einer unter einer Erkrankung leidenden Person. Insbesondere wird das Arzneimittel einem Patienten in einer Menge verabreicht, die wirksam ist, um ein gewisses Maß an Verhinderung des Fortschreitens einer ZNS-Erkrankung zu erreichen (d. h. um Schutzwirkungen zu erzielen), und um eine Besserung der Symptome der Erkrankung und/oder eine Besserung hinsichtlich des Wiederauftretens der Erkrankung zu erreichen. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel einem Patienten verabreicht, der ihrer bedarf, und zwar in einer Menge, die wirksam ist, um die Erkrankung, die den Patienten befallen hat, zu verhindern oder zu behandeln. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, wie sie im Anspruch 15 definiert sind. Die Verbindungen können als racemische Gemische oder als Enantiomere angewandt werden.
Die Verbindungen können in Form der freien Base oder eines Salzes (z. B. in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze) angewandt werden. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Nitrat, Additionssalze mit organischen Säuren, wie das Acetat, Propionat, Succinat, Lactate, Glycolat, Malat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, Salicylat, p-Toluolsulfonat und Ascorbat, Salze mit sauren Aminosäuren, wie Aspartat und Glutamat, Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz und das Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz und das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, Salze organischer Basen, wie das Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N-Dibenzylethylendiaminsalz, sowie Salze mit basischen Aminosäuren, wie das Lysinsalz und das Arginin salz. Die Salze können in einigen Fällen Hydrate oder Ethanolsolvate sein.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können verschiedene Zustände und Erkrankungen behandelt werden. Siehe beispielsweise PCT WO 94/08992 und PCT WO 96/31475 sowie US-Patent Nr. 5583140 von Bencherif et al., Nr. 5597919 von Dull et al. und Nr. 5604231 von Smith et al.. Erkrankungen des Zentralnervensystems, die gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind ZNS-Erkrankungen, die mit einer Änderung der normalen Neurotransmitterfreigabe, wie des Dopamins, im Gehirn verbunden sind, z. B. Zustände, wie Parkinsonismus, Parkinsonsche Krankheit, Tourette-Syndrom, Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, Schizophrenie und senile Demenz des Alzheimer-Typs.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch verschiedene andere Komponenten als Additive oder Hilfsstoffe enthalten. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Komponenten oder Hilfsstoffe, die unter relevanten Umständen eingesetzt werden, sind Antioxidationsmittel, Radikal-Fänger, Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika, bakteriostatische Mittel, Immunosuppresiva, Puffermittel, entzündungshemmende Mittel, Antipyretika, Bindemittel mit zeitverzögerter Freigabe, Anästhetika, Steroide und Corticosteroide. Solche Komponenten können einen zusätzlichen therapeutischen Vorteil mit sich bringen, die therapeutische Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung beeinflussen oder im Sinne einer Verhinderung einer potentiellen Nebenwirkung aktiv sein, die sich als Ergebnis der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung einstellen kann. Unter gewissen Umständen kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als Teil einer pharmazeutischen Zu sammensetzung mit anderen Verbindungen, die zur Verhinderung oder Behandlung einer speziellen Erkrankung vorgesehen sind, eingesetzt werden.
Die Art und Weise, in der die Verbindungen verabreicht werden, kann unterschiedlich sein. Die Verbindungen können durch Inhalieren (z. B. in Form eines Aerosols entweder nasal oder unter Verwendung von Abgabegeräten der im US-Patent Nr. 4922901 von Brooks et al. angegebenen Art), topisch (z. B. in Form einer Lotion), oral (z. B. in flüssiger Form in einem Lösungsmittel, z. B. als wässrige oder nichtwässrige Flüssigkeit oder innerhalb eines festen Trägers), intravenös (z. B. innerhalb einer Dextrose- oder Kochsalzlösung), als Infusion oder Injektion (z. B. als Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit oder einem Flüssigkeitsgemisch) oder transdermal (z. B. unter Verwendung eines transdermalen Fleckens) verabreicht werden. Obwohl es möglich ist, die Verbindungen in Form eines unverdünnten aktiven chemischen Stoffes zu verabreichen, ist es bevorzugt, jede Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Formulierung für eine wirksame und effektive Verabreichung darzubieten. Beispielhafte Verfahren zum Verabreichen solcher Verbindungen sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise können die Verbindungen in Form einer Tablette, einer Hartgelatinkapsel oder einer Kapsel mit zeitverzögerter Freigabe verabfolgt werden. Gemäß einem weiteren Beispiel können die Verbindungen transdermal zugeführt werden, und zwar unter Einsatz der Fleckentechnologien, wie sie von Novartis und Alza Corporation erhältlich sind. Die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann intermittierend oder in allmählicher, kontinuierlicher, konstanter oder gesteuerter Weise einem Warmblüter (z. B. einem Säugetier, wie einer Maus, einer Rate, einer Katze, einem Hasen, einem Hund, einem Schwein, einer Kuh oder einem Affen) erfolgen. Mit Vorteil werden die Zusammensetzungen aber vorzugsweise einem Menschen verabreicht. Zusätzlich können die Tageszeit und die Anzahl der Verabreichungen der pharmazeutischen Formulierung pro Tag variieren. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise derart, daß die Wirkstoffe der pharmazeutischen Formulierung mit Rezeptorstellen innerhalb des Körpers des Patienten, welche die Funktion des ZNS bewirken, in Wechselwirkung treten. Insbesondere geschieht die Behandlung einer ZNS-Erkrankung vorzugsweise in der Weise, daß die Wirkung auf jene relevanten Rezeptorsubtypen, die eine Wirkung auf das Funktionieren des ZNS haben, optimiert wird, während die Wirkungen auf Rezeptorsubtypen in Muskeln und Ganglien minimiert werden. Andere geeignete Methoden zum Verabreichen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im US-Patent Nr. 5604231 von Smith et al. beschrieben, dessen ganzer Inhalt durch Inbezugnahme hier aufgenommen wird.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung binden relevante Rezeptoren und sind sehr potent (d. h. beeinflussen relevante Rezeptorsubtypen bei niedrigen Konzentrationen) und sehr wirkungsvoll (d. h. beeinflussen deutlich relevante Rezeptorsubtypen durch Aktivieren jener Rezeptorsubtypen in hohem Ausmaß). Konzentrationen, bestimmt als die Menge der Verbindung pro Volumen des rezeptorhaltigen Gewebes, stellen normalerweise ein Maß für den Umfang dar, in dem jene Verbindung sich an relevante Rezeptorsubtypen bindet und sie beeinflusst. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insofern selektiv als sie sich bei relevanten Konzentrationen (d. h. bei niedrigen Konzentrationen) an Rezeptoren binden und einen Einfluss auf Rezeptoren haben, die mit der Freigabe von Neurotransmittern, z. B. von Dopamin, innerhalb des ZNS in Beziehung stehen.
Die geeignete Dosis der Verbindung ist jene Menge, die wirksam ist, um das Auftreten der Symptome der Erkrankung zu verhindern oder einige Symptome der Erkrankung, unter welcher der Patient leidet, zu behandeln. Unter der "wirksamen Menge", der "therapeutischen Menge" oder der "effektiven Dosis" ist jene Menge zu verstehen, die ausreicht, um die gewünschten pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen zu erzielen, und so zu einer wirksamen Verhinderung oder Behandlung der Erkrankung führt. Somit ist bei der Behandlung einer ZNS-Erkrankung eine wirksame Menge einer Verbindung jene Menge, die ausreicht, um durch die Blut-Hirn-Schranke des Patienten hindurchzutreten, um relevante Rezeptorstellen im Gehirn des Patienten zu binden und um neuropharmakologische Wirkungen (z. B. eine Neurotransmittersekretion, die zu einer wirksamen Verhinderung oder Behandlung der Erkrankung führt) zu erreichen. Das Verhindern der Erkrankung äußert sich durch eine Verzögerung des Ausbruchs der Symptome der Erkrankung. Die Behandlung der Erkrankung äußert sich durch eine Abnahme der mit der Erkrankung verbundenen Symptome oder durch eine Besserung hinsichtlich des Wiederauftretens der Symptome der Erkrankung.
Die effektive Dosis kann unterschiedlich sein in Abhängigkeit von Faktoren, wie dem Zustand des Patienten, der Schwere der Symptome der Erkrankung und der Art und Weise, in der die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird. Bei menschlichen Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen eine Verabreichung der Verbindung in einer Menge, die ausreicht, um relevante Rezeptoren dahingehend zu aktivieren, daß eine Neurotransmitterfreigabe (z. B. von Dopamin) bewirkt wird. Jedoch soll die Menge ungenügend sein, um Wirkungen auf die Skelettmus keln und Ganglien in einem deutlichen Ausmaß zu induzieren. Die wirksame Dosis der Verbindungen schwankt natürlich von Patient zu Patient, beinhaltet aber im allgemeinen Mengen, die dort beginnen, wo Wirkungen auf das ZNS oder die Dopaminfreigabe bei dem behandelten Patienten zuerst beobachtet werden, wobei diese Mengen aber unterhalb der Menge liegen, bei der Muskeleffekte auftreten.
Normalerweise erfordert die Wirkungsdosis der Verbindungen im allgemeinen ein Verabreichen der Verbindung in einer Menge von weniger als 1 μg/kg des Patientengewichts. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oft in einer Menge von 10 ng bis weniger als 1 μg/kg des Patientengewichts, häufig zwischen etwa 0,1 μg bis weniger als 1 μg/kg des Patientengewichts, und vorzugsweise zwischen etwa 0,1 μg bis etwa 0,5 μg/kg des Patientengewichts verabreicht. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Menge von 0,3 bis 0,5 μg/kg des Patientengewichts verabreicht werden. Für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die bei niedrigen Konzentrationen keine Wirkungen auf Nicotinrezeptoren vom Muskel- oder Gangliontyp induzieren, beträgt die Wirkungsdosis weniger als 50 μg/kg des Körpergewichts. Solche Verbindungen werden häufig in einer Menge von 0,5 μg bis weniger als 50 μg/kg des Körpergewichts verabreicht. Die vorstehenden Wirkungsdosen repräsentieren normalerweise jene Menge, die als Einzeldosis oder über einen Zeitraum von 24 h als eine oder mehrere Dosen verabreicht wird.
Bei menschlichen Patienten erfordert die Wirkungsdosis typischer Verbindungen im allgemeinen das Verabreichen der Verbindung in einer Menge von mindestens etwa 1, oft von mindestens etwa 10 und häufig von mindestens etwa 25 μg/24 h/Patient. Bei menschlichen Patienten erfordert die Wirkungsdosis von typischen Verbindungen das Verabreichen der Verbindung in der Weise, daß sie im allgemeinen etwa 500, oft etwa 400 und häufig etwa 300 μg/24 h/Patient nicht überschreitet. Zusätzlich erfolgt die Verabreichung die Wirkungsdosis derart, daß die Konzentration der Verbindung innerhalb des Plasmas des Patienten normalerweise 500 ng/ml und häufig 100 ng pro ml nicht übersteigt.
Die wertvollen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit, durch die Blut-Hirn-Schranke des Patienten hindurchzudringen. Als solche haben derartige Verbindungen die Fähigkeit, in das Zentralnervensystem des Patienten einzutreten. Die log P-Werte von typischen Verbindungen, die bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, liegen im allgemeinen bei über etwa 0, oft bei über etwa 0,5 und häufig bei über etwa 1,5. Die log P-Werte solcher typischen Verbindungen betragen im allgemeinen weniger als etwa 4, oft weniger als etwa 3,5 und häufig weniger als etwa 3,0. Die log P-Werte sind ein Maß für die Fähigkeit einer Verbindung, eine Diffusionsschranke, z. B. eine biologische Membran, zu durchdringen. Siehe Hansch et al., J. Med. Chem, Band 11 (1968), Seite 1.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen haben die Fähigkeit, sich an nicotindopaminergischen Rezeptoren des Hirns des Patienten zu binden und unter den meisten Umständen eine Aktivierung derselben herbeizuführen. Als solche haben diese Verbindungen die Fähigkeit, eine Nicotinpharmakologie zum Ausdruck zu bringen und insbesondere als Nicotinagonisten zu wirken. Die Rezeptorbindungskonstanten von typischen Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, übersteigen normalerweise etwa 0,1 nM, oft etwa 1 nM und häufig etwa 10 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten solcher typischen Verbindungen betragen im allgemeinen weniger als etwa 1 M, oft weniger als etwa 100 nM und häufig weniger als etwa 2 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten stellen ein Maß für die Fähigkeit der Verbindung dar, sich an die Hälfte der relevanten Rezeptorstellen gewisser Hirnzellen des Patienten zu binden. Siehe Cheng et al., Biochem. Pharmacol., Band 22 (1973), Seite 3099.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen haben die Fähigkeit, eine Nicotinfunktion aufzuzeigen, und zwar durch wirksames Hervorbringen einer Neurotransmittersekretion aus Nervenendungen (d. h. Synaptosomes). Als solche haben die Verbindungen die Fähigkeit, relevante Neuronen freizusetzen oder Acetylcholin, Dopamin und andere Neurotransmitter als Sekret zu bilden. Im allgemeinen bewirken typische Verbindungen, die zur Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, die Sekretion von Dopamin in Mengen von mindestens einem Drittel, normalerweise von mindestens etwa dem zehnten Teil, häufig von mindestens etwa dem hundertsten Teil und manchmal von mindestens etwa dem tausendsten Teil von jenen, welche für die Aktivierung von Nicotinrezeptoren betreffend Muskeln oder Ganglien erforderlich sind. Gewisse Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine Sekretion von Dopamin in einer Menge bewirken, die jene überschreitet, welche durch eine äquimolare Menge von (S)-(–)Nicotin hervorgerufen wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei ihrem Einsatz in wirksamen Mengen gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber gewissen relevanten Nicotinrezeptoren selektiv, verursachen aber keine deutliche Aktivierung von Rezeptoren, die mit unerwünschten Nebenwirkungen bei Konzentrationen verbunden, die mindestens um das Zehnfache höher sind als jene, welche für die Aktivierung der Dopaminfreigabe erforderlich sind. Damit ist gemeint, daß eine spezielle Dosis einer Verbindung, die zur Verhinderung und/oder Behandlung einer ZNS-Erkrankung führt, im wesentlichen unwirksam ist bezüglich der Aktivierung gewisser Ganglien betreffender Nicotinrezeptoren bei einer Konzentration, die mehr als das Fünffache, vorzugsweise mehr als das Hundertfache, insbesondere mehr als das Tausendfache, der Konzentration beträgt, welche für die Aktivierung der Dopaminfreigabe erforderliche ist. Diese Selektivität gewisser Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber Rezeptoren, die für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verantwortlich sind, wird durch das Fehlen der Fähigkeit jener Verbindungen demonstriert, die Nicotinfunktion von adrenalem Chromaffingewebe bei Konzentrationen von mindestens dem Zehnfachen als jener, welche für die Aktivierung der Dopaminfreigabe nötig ist, zu aktivieren.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Anwendung in wirksamen Mengen gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam bezüglich der Erreichung eines gewissen Grads an Verhinderung des Fortschreitens von ZNS-Erkrankungen, an einer Verbesserung von Symptomen von ZNS-Erkrankungen und an einer Verbesserung bis zu einem gewissen Grad bezüglich des Wiederauftretens der ZNS-Erkrankungen. Jedoch sind solche wirksamen Mengen jener Verbindungen nicht ausreichend, um irgendwelche merklichen Nebenwirkungen hervorzurufen, wie durch verstärkte Wirkungen bezüglich des kardiovaskulären Systems und Wirkungen auf die Skelettmuskeln demonstriert wird. Als solche führt die Verabreichung gewisser Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu einem therapeutischen Fenster, in dem eine Behandlung gewisser ZNS-Erkrankungen geschieht und Nebenwirkungen vermieden werden. Das heißt, eine Wirkungsdosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ausreichend, um die gewünschten Effekte auf das ZNS zu erreichen, sie ist aber nicht ausreichend (d. h. sie ist keine ausreichend große Menge), um unerwünschte Nebenwirkungen zu erzeugen. Vorzugsweise erfolgt eine wirksame Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, wodurch eine Behandlung von ZNS-Erkrankungen stattfindet, durch Verabreichen von weniger als 1/5 und oft weniger als 1/10 der Menge, die ausreicht, um irgendwelche Nebenwirkungen in merklichem Ausmaß zu verursachen.
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern, und sollen nicht zur Einschränkung der Erfindung dienen.
BEISPIEL 1
Die Probe Nr. 1 ist (+/–)-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.2]octan, das gemäß den Techniken hergestellt wird, die im US-Patent Nr. 5559124 angegeben sind, wobei dessen ganzer Inhalt durch Inbezugnahme hier aufgenommen wird.
BEISPIEL 2
Die Probe Nr. 2 ist (+/–)-5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-brompyridin, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wird.
Tetrahydropyranyl-4,4-diethylcarboxylat: Natrium (20,7 g; 900 mmol) wurde in trockenem Ethanol (300 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Diethylmalonat (144 g; 900 mmol) und 2,2-Dichlordiethylether (128,64 g; 900 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt mit 10% HCl (200 ml) angesäuert, mit Ethylacetat (4 × 200 ml) extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer, gefolgt von einer Destillation (170 bis 175°C; 22 mm Hg) ergab das Produkt (98,0 g; 48% Ausbeute).
Tetrahydropyranyl-4,4-dicarbonsäure: Zu einer gerührten Lösung des Diesters Tetrahydropyranyl-4,4-diethylcarboxylat (40,00 g; 173 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde Kaliumhydroxid (21,43 g; 382 mmol) in Ethanol (300 ml) gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 2,5 h unter Rückfluss erhitzt. Die dicke weiße Suspension wurde mit Wasser (40 ml) versetzt, und das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt. Zu dem hinterbleibenden Rückstand wurde Wasser (40 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann mit konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Diethylether (3 × 300 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer ergab das Produkt (27,3 g; 90,17% Ausbeute).
Tetrahydropyranyl-4-carbonsäure: Tetrahydropyranyl-4,4-dicarbonsäure wurde in einen Rundkolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet war, und allmählich auf 180°C erhitzt. Als die Bildung von Kohlendioxid abnahm, ließ man die Reaktion sich auf Raumtemperatur abkühlen. Die so erhaltene Monosäure wurde durch Destillation (160 bis 165°C bei 22 mm Hg) gereinigt und ergab Tetrahydropyranyl-4-carbonsäure (16,1 g; 71,8% Ausbeute).
Tetrahydropyran-4-methanol: Eine gerührte Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (13,99 g; 368 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) und Tetrahydropyranyl-4-carbonsäure (15,96 g; 123 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumhydroxid (30%; 25 ml) versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und wiederholt mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels, gefolgt von einer Reinigung über eine Kieselgelsäule, ergab den Pyranylalkohol Tetrahydropyran-4-methanol (13.1 g; 91% Ausbeute).
Tetrahydropyranyl-4-methansulfonatester: Eine gerührte Lösung von Tetrahydropyranyl-4-methanol (13,0 g; 122 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Triethylamin (20,41 g; 201 mmol) in Dichlormethan (100 ml) versetzt, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Mesylchlorid (19,25 g; 168 mmol) bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C und dann 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat (100 ml) gegossen, mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer und einer Reinigung durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule. Es wurde Tetrahydropyranyl-4-methanolmethansulfonatester (13.9 g; 63.8% Ausbeute) erhalten.
3-Brom-5-hydroxymethylpyridin: 3-Brom-5-hydroxymethylpyridin kann nach einer von zwei Techniken hergestellt werden.
Methode A: Ethyl-5-brom-3-nicotinat wird durch Auflösen von 5-Brom-3-nicotinsäure (50 g; 247,5 mmol) in Ethylalkohol (130 ml) bei Raumtemperatur hergestellt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (50 ml; 938 mmol) unter konstantem Rühren gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 40 h unter Rückfluss erhitzt und auf 0°C abgekühlt, gefolgt von einer Neutralisation mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung (pH = 8). Die neutralisierte Lösung wurde mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer ergab Ethyl-5-brom-3-nicotinat (39,85 g; 97% Ausbeute).
Ethyl-5-brom-3-nicotinat wird durch Zugabe von Natriumborhydrid (29,6 g; 782,6 mmol) zu einer gerührten Lösung von Ethyl-5-brom-3-nicotinat (20 g; 86,9 mmol) in Ethylalkohol (450 ml) reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde 30 h unter Rückfluss erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der so erhaltene Feststoff wurde mit 10%-iger verdünnter Salzsäure (3 n; 40 ml) bis zu einem pH-Wert von 6 behandelt. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels, gefolgt von einer Reinigung durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule ergab 3-Brom-5-hydroxymethylpyridin (8,5 g; 52% Ausbeute).
Methode B: Zu einer Suspension von 5-Bromnicotinsäure (1 g; 4,9 mmol) in Benzol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (0,73 ml; 5,2 mmol) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurde Ethylchlorformiat (0,5 ml; 5,2 mmol) zugefügt, und das Gemisch wurde während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das so ausgefällte Triethylaminhydrochloridsalz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und ergab das gemischte Anhydrid. Dieses wurde nicht isoliert, sondern in trockenem Tetrahydrofuran (26 ml) aufgenommen, und die Lösung wurde bei –78°C unmittelbar zu einer gerührten Suspension von Lithiumalumi niumhydrid (0,2 g; 5,29 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. Das Aufarbeiten in üblicher Weise, gefolgt von einer Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgelsäule ergab 3-Brom-5-hydroxymethylpyridin (0,762 g; 82% Ausbeute).
5-Brom-3-pyridinmethanamin: 5-Brom-3-pyridinmethanamin kann nach einer von zwei Techniken hergestellt werden.
Methode A: 5-Brom-3-N-(phthalimidomethyl)-pyridin wird durch Zugeben von Triphenylphosphin (12,1 g; 46,3 mmol) und Phthalimid (6,8 g; 46,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) zu einer gerührten Suspension von 3-Brom-5-hydroxymethylpyridin (6,7 g; 35.6 mmol) gegeben. Dann wird tropfenweise DEAD (7,3 ml; 46,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab das Produkt (9,5 g; 85% Ausbeute).
5-Brom-3-N-(phthalimidomethyl)-pyridin (7 g, 25 mmol) wird dann durch Behandeln mit wässrigem Methylamin (40%, 50 ml) hydrolysiert, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und ergab einen blassgelb gefärbten Feststoff. Dieser wurde dann in konzentrierter Salzsäure (50 ml) aufgenommen, und die Lösung wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (50%) basisch eingestellt (pH = 10–11), mit Chloroform (5 × 40 ml) extrahiert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgetrennt, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, um 5-Brom-3-pyridinmethanamin (2,8 g; 67,97% Ausbeute) zu erhalten.
Methode B: 3-Brom-5-hydroxymethylpyridin (1,1 g; 5,8 mmol) wurde bei 0°C während 5 min unter Stickstoff zu Thionylchlorid (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wieder auf 0°C abgekühlt und mit trockenem Ether (40 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 0°C zu einer gerührten Lösung von Ammoniak (28%; 30 ml) und Ethylalkohol (40 ml) gegeben. Die Lösung wurde dann 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt, und das Rohprodukt wurde zwischen Natriumhydroxid (2 n; 30 ml) und Dichlormethan (60 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgetrennt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei CHCl₃/Ethanol/konzentrierte wässrige Ammoniaklösung (100 : 6 : 1) als Eluiermittel benutzt wurde, um 5-Brom-3-pyridinmethanamin (785 mg; 72% Ausbeute) zu erhalten.
5-Brom-N-(diphenylmethyliden)-3-(aminomethyl)-pyridin: Zu einer Lösung von 5-Brom-3-pyridinmethanamin 10 (1,5 g; 8,02 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) wurden Benzophenon (1,6 g; 8,79 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (PTSA, 2 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur 48 h unter Rückfluss erhitzt. Nach der Vollständigkeit der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt, und das Rohrprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 5-Brom-N-(diphenylmethyliden)-3-(aminomethyl)-pyridin (1,9 g; 56% Ausbeute).
1-Amino-1-[3-(5-brompyridyl)]-2-(4-tetrahydropyrano)-ethan: Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,55 ml; 3,92 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei 0°C n-Butyllithium (2,45 ml; 1,6 m Lösung in Tetrahydrofuran) gegeben. Dieses Gemisch wurde dann bei –78°C einer gerührten Suspension der Schiffschen Base 5-Brom-N-(diphenylmethyliden)-3-(aminomethyl)-pyridin (1,00 g; 3,01 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt, und durch eine Kanüle wurde LDA (0,5 ml; 3,92 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei 78°C gerührt. Dann wurde Tetrahydropyranyl-4-methanolmethansulfonatester (0,706 g; 3,92 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran bei –78°C der lithiierten Schiffschen Base zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, gefolgt von einem zusätzlichen Rühren während 12 h. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäure (10% Gew./Vol.; 20 ml) abgeschreckt und 30 min gerührt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (3 × 25 ml). Die erhaltene wässrige Lösung wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch eingestellt (pH = 8 bis 9), und das Gemisch wurde mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer und das Reinigen des Rückstands durch Säulenchromatographie über Kieselgel ergaben 1-Amino-1[3-(5-brompyridyl)]-2-(4-tetrahydro-pyrano)-ethan als blassgelb gefärbten Sirup, der nicht destilliert werden konnte (600 mg; 70% Ausbeute).
(+/–)-5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-brompyridindihydrochlorid: 1-Amino-1-[3-(5-brompyridy)]-2-(4-tetrahydropyrano)-ethan (12) (500 mg; 1,76 mmol) wurde in wässriger Bromwasserstoffsäure (48%; 10 ml) gelöst, und durch die Lösung wurde Bromwasserstoffgas bis zur Sättigung geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde dann vorsichtig in ein Druckrohr überführt und 16 h auf 120°C erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde dann in einen Rundkolben überführt. In einem Rotationsverdampfer wurde das HBr entfernt. Der hinterbleibende schwarzbraune Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgenommen, und die Lösung wurde 12 h mit Kaliumcarbonat (3 g) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über ein Celite-Kissen filtriert. Das Entfernen des Lösungsmittels, gefolgt von einer Reinigung des erhaltenen Rückstands durch Säulenchromatographie über Kieselgel, ergab das Produkt (150 mg/32% Ausbeute).
5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-brompyridin in Form der freien Base (90 mg; 0,33 mmol) wurde in ethanolischem HCl (5 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 5 min beschallt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und ergab einen festen Rückstand, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde, um das Dihydrochloridsalz als hellbraunen kristallinen Feststoff (100 mg) zu erhalten.
BEISPIEL 3
Die Probe Nr. 3 ist exo-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, das nach den folgenden Techniken hergestellt wird.
N-(Diphenylmethyliden)-3-(aminomethyl)-pyridin: Benzophenon (10,92 g; 60 mmol), 3-(Aminomethyl)-pyridin (6,48 g; 60 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg) wurden in 30 ml Benzol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde mittels einer Dean-Stark-Apparatur in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Das Ende der Reaktion (12–16 h) wurde bestimmt, nachdem die berechnete Menge Wasser in der Dean-Stark-Falle gesammelt worden war. Das Benzol wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt, und die erhaltene Schiffsche Base wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Tetrahydro-3-furanmethanolmethansulfonat: Methansulfonylchlorid (18 mmol; 1,39 ml) wurde bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre in einen Kolben gegeben, der (±)-Tetrahydro-3-furanmethanol (1,53 g; 15,0 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Triethylamin (3,13 ml; 22,5 mmol) enthielt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ (15 ml) versetzt, gefolgt von einer Extraktion mit Diethylether (3 × 15 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Filtration, gefolgt von einem Konzentrieren im Rotationsverdampfer, ergab das Produkt als blassgelben Feststoff (2,13 g), der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
1-Amino-1-(3-pyridyl)-2-(3-tetrahydrofuranyl)-ethan: Durch Zugabe n-BuLi (6,4 ml einer 2,3 m-Lösung in Hexan; 14,66 mmol) zu einer Lösung von Diisopropylamin (2,27 ml; 16,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (13 ml) wurde LDA (14,66 mmol) bei 0°C hergestellt. N-(Diphenylmethyliden)-3-(aminomethyl)-pyridin (3,62 g; 13,33 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (13 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt. Dann wurde unter Einsatz einer Doppelnadel in einer positiven Stickstoffatmosphäre LDA in die Lösung von N-(Diphenylmethyliden)-3-(aminomethyl)-pyridin eingebracht. Die erhaltene purpurfarbene Suspension weitere 45 min gerührt, und während dieser Zeit ließ man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf –4°C ansteigen. Dann wurde Tetrahydro-3-furanmethanolmethansulfonat (2,64 g; 14,7 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) mittels einer Spritze hinzugefügt.
Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, gefolgt von einem 12-stündiges Rühren. Es wurde Salzsäure (10% in Wasser; 20 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 bis 30 min gerührt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (3 × 25 ml). Die erhaltene wässrige Lösung wurde zuerst durch Zugabe von festem K₂CO₃ basisch eingestellt und dann mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem K₂CO₃ getrocknet. Einer Filtration folgte das Verdampfen von Chloroform, um 1-Amino-1-(3-pyridyl)-2-(3-tetrahydrofuranyl)-ethan als ein diastereomeres Gemisch (50 : 50) (blassgelbes Öl; 2,03 g) zu erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
exo-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan: 1-Amino-1-(3-pyridyl)-2-(3-tetrahydrofuranyl)-ethan (960 mg; 5 mmol) wurde in Bromwasserstoffsäure (Wasser; 48%; 12 ml) gelöst. Gemäß dem Verfahren, das in VOGEL'S TEXTBOOK OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY, 5. Auflage, Longman Scientific & Technical, 1991, Seiten 437 bis 438, beschrieben ist, wurde Bromwasserstoffgas erzeugt, und zwar durch tropfenweise Zugabe von Brom zu Tetralen. Das so gebildete HBr wurde bis zur Sättigung durch die saure Lösung von 1-Amino-1-(3-pyridyl)-2-(3-tetrahydrofuranyl)-ethan geleitet. Die Lösung wurde dann vorsichtig in ein Druckrohr gegeben und unter Druck während 12 bis 16 h auf 100°C erhitzt. Man ließ das Rohr sich auf Umgebungstemperatur abkühlen, und der Inhalt wurde dann in einen Rundkolben überführt. Das Gemisch wurde mit festem K₂CO₃ basisch eingestellt, gefolgt von einem zweistündigen Rühren. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Chloroform (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem K₂CO₃ getrocknet. Eine Filtration, gefolgt vom Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer, ergab 700 mg des Produkts in Form eines dunkelbraunen Öls. Das Trennen der endo- und exo-Isomeren in den Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Einsatz von 15% (Volumen/Volumen) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel erreicht. Die Fraktionen mit einem R_f-Wert von 0,43 (an analytischen Kieselgelplatten mit 15% (Vol./Vol.) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel) wurden in einem Rotationsverdampfer konzentriert, um exo-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan als blassbraunes Öl (190 mg) zu erhalten. Dieses wurde unter Vakuum (92–95°C) bei 0,0025 mm Hg destilliert, um 115 mg (13,2%) eines farblosen Öls zu gewinnen.
BEISPIEL 4
Probe-Nr. 4 ist endo-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, das wie folgt isoliert wird:
Die Fraktionen aus dem Beispiel 3, welche das endo-Isomer mit einem R_f-Wert von 0,33 (auf analytischen Kieselgelplatten mit 15% (Volumen/Volumen) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel) enthielten, wurden in einem Rotationsverdampfer konzentriert, um endo-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan als blassbraunes Öl zu erhalten. Dieses wurde destilliert (101 bis 104°C bei 0,0025 mm Hg) und ergab 80 mg reines endo-1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan (9,1%) als farbloses Öl.
BEISPIEL 5
Die Probe Nr. 5 ist 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde.
1-Amino-1-(3-pyridyl)-1-(4-tetrahydropyranyl)-methan: Das Methanaminderivat wurde im wesentlichen gemäß dem Verfahren synthetisiert, das für die Synthese von 1-Amino-1-(3-pyridyl)-2-(3-tetrahydrofuranyl)-ethan beschrieben wurde. Somit wurde Tetrahydropyran-4-olmethansulfonat (0,99 g; 5,5 mmol), erhalten gemäß dem Verfahren von Suto et al., J. Med. Chem., Band 34, (1991), Seite 2484, mit dem Iminanion behandelt, das durch Umsetzen von N-(Diphenylmethyliden)-3-(aminomethyl)-pyridin (1,36 g; 5,0 mmol) mit LDA (5,5 mmol in 5,0 ml Tetrahydrofuran) gebildet worden ist. Ein Aufarbeiten ähnlich der Methode, wie sie für die Synthese von 1-Amino-1-(3-pyridyl)-2-(3-tetrahydrofuranyl)-ethan beschrieben worden ist, gefolgt von einer Reinigung mittels Säulenchromatographie (15% Methanol in Chloroform), ergab 1-Amino-1-(3-pyridyl)-1-(4-tetrahydropyranyl)-methan (499 mg) in 52%iger Ausbeute.
1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptan: Das Behandeln von 1-Amino-1-(3-pyridyl)-1-(4-tetrahydropyranyl)-methanamin (576 mg; 3 mmol) mit Bromwasserstoffsäure, wie für die Synthese der 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[2.2.1]heptane beschrieben worden ist, ergab die Bildung des Produkts als dunkelbraunes Öls. Dieses wurde durch Säulenchromatographie (15% Methanol in Chloroform) gereinigt, gefolgt von einer Destillation (90°C bei 0,005 mm Hg) unter vermindertem Druck, um das Produkt als ein farbloses Öl (260 mg; 51%) aus 1-Amino-1-(3-pyridyl)-1-(4-tetrahydropyranyl)-methan zu erhalten.
BEISPIEL 6
Die Probe Nr. 6 ist 5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-aminopyridintrihydrochlorid, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wird.
5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-brompyridin (120 mg) wurde mit wässrigem Ammoniumhydroxid (20 ml; 28%) in einem verschlossenem Rohr gemischt, und es wurde Kupfersulfat (200 mg) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h auf 180°C erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur abkühlen, und dann wurde es mit Chloroform (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und in einem Rotationsverdampfer von Lösungsmittel befreit, um einen dunklen Sirup zu erhalten. Dieses Rohprodukt wurde einer Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform : Methanol : Trietylamin (9 : 1 : 1) unterworfen, um eine Anfangsfraktion von 5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-aminopyridin zu erhalten, das nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen hellbraunen Feststoff (20 mg) ergab, der im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Chloroform : Methanol 95 : 5) homogen war. Es wurde auch eine unreine Fraktion erhalten, die ein brauner Feststoff (40 mg) war. Diesbezüglich wurde bei einer Dünnschichtchromatographieanalyse gefunden, daß er zum größten Teil aus der gewünschten Verbindung mit einem kleineren Anteil an Verunreinigungen bestand (Gesamtausbeute 65%).
5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-aminopyridin in Form der freien Base (20 mg; 0,98 mmol) wurde in ethanolischer HCl (2 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 5 min beschallt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und ergab ein viskoses Öl, das sich verfestigte und das Trihydrochloridsalz des Produkts als einen braun gefärbten Feststoff ergab (20 mg aus Ethanol/Ether (9 : 1); F. 210°C unter Zersetzung).
BEISPIEL 7
Die Probe Nr. 7 ist 5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-(ethoxy)-pyridindihydrochlorid, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wird.
Zu einer gerührten Lösung von 5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-aminopyridintrihydrochlorid (25 mg; 0,08 mmol) in trockenem Ethanol (3 ml) wurde Isoamylnitrit (0,1 ml; 0,742 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Als die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsstoffes zeigte, wurde das Erhitzen abgebrochen, und man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Dann wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer entfernt, um ein dickes braunes Öl zu erhalten, das sich bei Zugabe von trockenem Diethylether verfestigte. Das erhaltene Produkt wurde in Chloroform gelöst und über Nacht bei 4°C gehalten, um die Kristallisation zu induzieren. Die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und schließlich unter Vakuum während 24 h getrocknet, um das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes (10 mg; 51,4%) mit farblosen Nadeln zu erhalten.
BEISPIEL 8
Die Probe Nr. 8 ist 5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl-3-isopropyloxypyridindihydrochlorid, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wird.
Zu einer gerührten Lösung von 5-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-aminopyridintrihydrochlorid (50 mg; 0,16 mmol) in trockenem Isopropanol (5 ml) wurde Isoamylnitrit (0,1 ml; 0,97 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h un ter Rückfluss erhitzt. Als die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsstoffes zeigte, wurde das Erhitzen beendet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Durch. Zugabe von trockenem Diethylether wurde ein weißer Feststoff erhalten. Dieser wurde unter Erhitzen in einer minimalen Menge von Chloroform gelöst, und die Lösung wurde über Nacht bei 4°C gehalten, um die Kristallisation des Dihydrochloridsalzes zu induzieren. Die so erhaltene Verbindung wurde abfiltriert und während 24 h unter Vakuum getrocknet, um das Dihydrochloridsalz des Produkts (28 mg; 55%) als farblose Nadeln zu erhalten.
VERGLEICHSBEISPIEL
Für Vergleichszwecke ist die Probe Nr. C-1 das (S)-(–)-Nicotin, von dem berichtet worden ist, daß es eine positive Wirkung bei der Behandlung verschiedener ZNS-Erkrankungen aufweist.
BEISPIEL 9
Bestimmung des log P-Wertes
Die log P-Werte, welche benutzt worden sind, um die relativen Fähigkeiten von Verbindungen, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden (Hansch et al., J. Med. Chem., Band ii (1968), Seite 1), zu bestimmen, wurden unter Einsatz von Cerius² Software-Paket Version 3.0 von Molecular Simulations, Inc. berechnet. Die log P-Werte sind in der Tabelle 1 unten angegeben.
BEISPIEL 10
Bestimmung der Bindung an relevante Rezeptorstellen
Das Binden der Verbindungen an relevante Rezeptorstellen wurde gemäß den Techniken bestimmt, die im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben sind. Die Inhibierungskonstanten (Ki-Werte), die in nM angegeben sind, wurden aus den IC₅₀-Werten unter Anwendung der Methode von Cheng et al., Biochem, Pharmacol., Band 22 (1973), Seite 3099, berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 unten angegeben.
BEISPIEL 11
Bestimmung der Dopaminfreigabe
Die Dopaminfreigabe wurde unter Anwendung der Techniken gemessen, die im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben sind. Die Freigabe wird als Prozentsatz der Freigabe ausgedrückt, der mit einer Konzentration von (S)-(–)Nicotin erhalten wird, die zu maximalen Wirkungen führt. Die angegebenen EC₅₀-Werte sind in nM ausgedrückt, und die E_max-Werte repräsentieren die freigegebene Menge, bezogen auf (S)-(–)-Nicotin auf prozentualer Basis. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 unten angegeben.
BEISPIEL 12
Bestimmung der Wechselwirkung mit Muskelrezeptoren
Die Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Muskelrezeptoren wurde gemäß den Techniken durchgeführt, die im US-Patent Nr. 5597910 von Dull et al. beschrieben sind.
Die maximale Aktivierung für individuelle Verbindungen (E_max) wurde als Prozentsatz der maximalen Aktivierung bestimmt, die durch (S)-(–)-Nicotin induziert worden ist. Die aufgeführten EC₅₀-Werte sind in nM angegeben, und die E_max-Werte repräsentieren die freigesetzte Menge, bezogen auf (S)-(–)-Nicotin, auf prozentualer Basis. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 unten angegeben.
BEISPIEL 13
Bestimmung der Wechselwirkung mit Ganglionrezeptoren
Die Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Ganglionrezeptoren wurde gemäß den Techniken durchgeführt, die im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et von al. beschrieben sind. Die maximale Aktivierung für individuelle Verbindungen (E_max) wurde als Prozentsatz der maximalen Aktivierung bestimmt, die durch (S)-(–)-Nicotin induziert worden ist. Die aufgeführten EC₅₀-Werte sind in nM angegeben, und die E_max-Werte repräsentieren die freigesetzte Menge, bezogen auf (S)-(–)-Nikotin, auf prozentualer Basis. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 unten angegeben. Tabelle 1

n. e.: nicht erhältlich

Die Daten in der Tabelle 1 zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit aufweisen, sich selektiv mit hoher Affinität an gewisse ZNS-Nicotinrezeptoren zu binden, wie durch ihre niedrigen Bindungskonstanten angezeigt wird. Auch zeigen die Daten die Fähigkeit der Verbindungen, selektiv gewisse ZNS-Rezeptoren zu aktivieren und die Neurotransmitter-Freigabe zu veranlassen, wie durch die Dopaminfreigabe belegt wird, wodurch die bekannte Nicotinpharmakologie demonstriert wird. Die Daten zeigen ferner, daß gewisse Verbindungen die Dopamin-Freigabe bei Konzentrationen aktivieren, die deutlich unter jenen Konzentrationen liegen, welche für die Aktivierung von Muskel- oder Ganglionrezeptoren erforderlich sind. Somit zeigen die Daten, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit aufweisen, bei der Behandlung von ZNS-Erkran kungen, die nicotincholinergische Systeme einbeziehen, nützlich zu sein. Ferner zeigen die Daten, daß gewisse Verbindungen der vorliegenden Erfindung keinerlei nennenswerte Nebenwirkungen an Muskelstellen und Ganglionstellen bei Konzentrationen verursachen, die für das Erzeugen von ZNS-Wirkungen oder für die Neurotransmitter-Freigabe wirksam sind. Dies zeigt das Fehlen von unerwünschten Nebenwirkungen bei Personen, denen jene Verbindungen in Dosisbereichen verabreicht werden, in denen ZNS-Wirkungen und eine Neurotransmitter-Freigabe auftreten.
Die Daten zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit haben, menschliche ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Nicotinacetylcholinrezeptoren des Muskel- oder Gangliontyps zu aktivieren. Die Daten zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein therapeutisches Fenster für die Anwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen zur Verfügung stellen. Das heißt, bei den Mengen, in denen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewandt werden, zeigen jene Verbindungen ZNS-Wirkungen und/oder Wirkungen der Neurotransmitter-Freigabe in einem deutlichen Ausmaß, aber keine unerwünschten Muskel- oder Ganglioneffekte in einem merklichen Umfang. Die Daten zeigen, daß gewisse Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere die Proben Nr. 2, 6 und 8, beginnen, Muskelwirkungen und Wirkungen auf Ganglien nur dann hervorzurufen, wenn sie in Mengen angewandt werden, die ein Vielfaches jener Mengen betragen, die nötig sind, um eine Dopamin-Freigabe herbeizuführen.
Das Vorstehende dient zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung und soll keine Beschränkung derselben bedeuten.

Claims

Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, A', A'' und A''' jeweils einen Substituenten bedeuten, der aus F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF₃, CN, NO₂, C₂R', N₃, SO₂CH₃, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH₂)_qOR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'' und NR'C(=O)OR' ausgewählt ist, worin R' und R'' jeweils Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl oder eine einen aromatischen Rest enthaltende Gruppe darstellen, die aus Pyridinyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Halogen- oder Aminosubstituenten substituiert sind, und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, m und n jeweils die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen, p die Zahl 0 bedeutet und die Summe aus p + m die Zahl 1 oder 2 ergibt, wenn n die Zahl 0 bedeutet, j eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt sowie R aus F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀-Alkyl, einer einen aromatischen Rest enthaltenden Gruppe in Form von Pyridinyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch Alkyl-, Halogen- oder Aminosubstituenten substituiert sind, oder R die Gruppe NO₂ bedeutet, wobei die Wellenlinie in der Strukturformel angibt, dass in Abhängigkeit vom Wert der Größen m, n, p und j die Verbindung eine endo- oder exo-Form aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die durch eine Veränderung der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet ist, wobei die Erkrankung aus Parkinsonismus, Parkinson'scher Krankheit, Tourette-Syndrom, Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, Schizophrenie und seniler Demenz des Alzheimer-Typs ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Summe aus p + m + n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin j die Zahl 0 oder 1 bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 1, worin m = 1, n = 0 und p = 0 bedeuten.
Verwendung nach Anspruch 1, worin m = 1, n = 1 und p = 0 bedeuten.
Verwendung nach Anspruch 1, worin m = 2, n = 1 und p = 0 bedeuten.
Verwendung nach Anspruch 1, worin m = 0, n = 1 und p = 0 bedeuten.
Verwendung nach Anspruch 1, worin m = 1, n = 2 und p = 0 bedeuten.
Verwendung nach Anspruch 1, worin A, A' und A''' jeweils Wasserstoff bedeuten.
Verwendung nach Anspruch 5, worin A'' Brom bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 5, worin A'' NH₂ bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 5, worin A'' den Rest OR' bedeutet, worin R' einen C₁-C₆-Alkylrest darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan oder ein 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die zur Behandlung der genannten Erkrankung wirksame Menge weniger als 1 μg/kg des Patienten beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin A, A', A'' und A''' jeweils einen Substituenten bedeuten, der aus Br, R', NR'R'', N₃, OR', (CH₂)_qOR', OC(=O)NR'R'' und NR'C(=O)OR' ausgewählt ist, wobei R' und R'' jeweils Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl oder eine einen aromatischen Rest enthaltende Gruppe darstellt, die aus Pyridinyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Halogen- oder Amino-Substituenten substituiert sind, und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, m und n jeweils die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen, p die Zahl 0 und die Summe aus p + m die Zahl 1 oder 2 ergibt, wenn n die Zahl 0 bedeutet, j eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt sowie R aus F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀-Alkyl, einer einen aromatischen Rest enthaltenden Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridinyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Halogen- oder Amino-Substituenten substituiert sind, oder R die Gruppe NO₂ bedeutet, sowie die gewellte Linie in der Strukturformel angibt, dass in Abhängigkeit vom Wert der Größen m, n, p und j die Verbindung eine endo- oder exo-Form aufweisen kann, mit der Maßgabe, dass m und n nicht gleichzeitig die Zahl 1 bedeuten.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin die Summe aus p + m + n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin j die Zahl 0 oder 1 bedeutet.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin die Zusammensetzung eine Dosis in einer Menge von weniger als 1 μg/kg des Patienten abgeben soll.
Verbindung, die 1-Aza-2-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan oder 1-Aza-7-(3-pyridyl)-bicyclo[3.2.2]nonan ist.