JP2004536019A

JP2004536019A - 製薬組成物及び使用のための方法

Info

Publication number: JP2004536019A
Application number: JP2002518220A
Authority: JP
Inventors: バツテイ，バルウインダー・シン; クラーク，トーマス・ジエフリー
Original assignee: ターガセプト，インコーポレイテッド
Priority date: 2000-08-04
Filing date: 2001-07-13
Publication date: 2004-12-02
Also published as: AU2001276911A1; BR0113033A; CN1447811A; PL363048A1; NZ523728A; US20040152723A1; WO2002012245A3; IL153897A0; WO2002012245A2; WO2002012245B1; HUP0401225A2; CA2417967A1; NO20030547L; ZA200300571B; US7022706B2; US6624167B1; EP1305316A2; NO20030547D0; HUP0401225A3

Abstract

製薬組成物には、ニコチン性コリン作用性レセプタに影響を及ぼすことができる化合物が組み込まれている。芳香環がアザビシクロ部分と、エチレン又はアセチレン単位により架橋されている化合物を組み込んだ製薬組成物を使用して、極めて多様な症状及び疾患、特に中枢及び自律神経系の機能不全に関連する症状及び疾患を治療することができる。

Description

【０００１】
（発明の背景）
本発明は、製薬組成物、特にニコチン性コリン作用性レセプタに影響を及ぼすことができる化合物を組み込んだ製薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、例えば特異的ニコチン性レセプタサブタイプのアゴニストとして、ニコチン性コリン作用性レセプタを活性化することができる化合物に関する。本発明はまた、広い範囲の症状及び疾患、特に中枢及び自律神経系の機能不全に関連する症状と疾患を治療するための方法に関する。
【０００２】
ニコチンは多くの薬理作用を持つことが提起されてきた。例えば、Ｐｕｌｌａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１−８１５（１９９４）参照。それらの作用のいくつかは、神経伝達物質放出への作用に関連すると考えられる。例えば、ニコチンの神経保護作用を提起している、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら、ＢｒａｉｎＲｅｓ．６２４：２９５（１９９３）参照。ニコチンを投与したときのニューロンによるアセチルコリン及びドパミンの放出が、Ｒｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒら、ＢｒａｉｎＲｅｓ．５６７：３１３（１９９１）及びＶｉｚｉ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３）によって報告されている。ニコチンを投与したときのニューロンによるノルエピネフリンの放出は、Ｈａｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１８２９（１９７２）によって報告されている。ニコチンを投与したときのニューロンによるセロトニンの放出は、Ｈｅｒｙら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１（１９７７）によって報告されている。ニコチンを投与したときのニューロンによるグルタミン酸塩の放出は、Ｔｏｔｈら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１７：２６５（１９９２）によって報告されている。さらに、報告によればニコチンは、一部の疾患の治療に使用されるある種の製薬組成物の薬理学的挙動を相乗的に増強する。Ｓａｎｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ４６：３０３（１９９３）；Ｈａｒｓｉｎｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１９９３）及びＨｕｇｈｅｓ，ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓＩｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．からの議事録Ｓ４０（１９９４）参照。さらに、ニコチンの様々な他の有益な薬理作用が提起されている。Ｄｅｃｉｎａら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２８：５０２（１９９０）；Ｗａｇｎｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２１：３０１（１９８８）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら、ＡｄｄｉｃｔｉｖｅＢｅｈａｖｉｏｒｓ９：２６５（１９８４）；Ｏｎａｉｖｉら、ＬｉｆｅＳｃｉ．５４（３）１９３（１９９４）；Ｔｒｉｐａｔｈｉら、ＪＰＥＴ２２１：９１−９６（１９８２）及びＨａｍｏｎ、ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６参照。
【０００３】
様々なニコチン化合物が広い範囲の症状及び疾患を治療するために有用であると報告されてきた。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、ＤＮ＆Ｐ７（４）：２０５−２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ５（１）：７９−１００（１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、ＪＰＥＴ２７９：１４１３（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら、ＪＰＥＴ２７９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）４１６９−４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７９：７７−８０（１９９８）、Ｋｏｚｏらへの日本特許第７０６１９４０号、ＰＣＴＷＯ９４／０８９９２号、ＰＣＴＷＯ９６／３１４７５号、ＰＣＴＷＯ９６／４０６８２号、ＰＣＴＷＯ９７／１１０７２号、１９９８年１２月１１日出願の米国特許出願シリアル番号第０９／２１０，１１３号、１９９９年６月７日出願の第０９／３２７，１４１号、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらへの米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌらへの第５，５９７，９１９号、Ｓｍｉｔｈらへの第５，６０４，２３１号、Ｃｏｓｆｏｒｄらへの第５，８１７，６７９号、第５，８５２，０４１号及びＳｈｅｎらへの第６，０６０，４７３号参照。ニコチン化合物は、多様な中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を治療するために特に有用であると報告されている。
【０００４】
ＣＮＳ疾患は神経系疾患の一種である。ＣＮＳ疾患は、薬剤によって誘発されるか、遺伝的素因、感染又は外傷に帰することができるか、あるいは未知の病因のものでありうる。ＣＮＳ疾患は、神経精神障害、神経病及び精神病を含み、また神経変性性疾患、行動障害、認知障害及び認知情動障害を包含する。これらは、臨床症状の原因がＣＮＳ機能不全であると言われてきた（すなわち、不適切なレベルの神経伝達物質放出、神経伝達物質レセプタの不適切な特性、及び／又は神経伝達物質と神経伝達物質レセプタ間の不適切な相互作用から生じる疾患）ＣＮＳ疾患の一部である。いくつかのＣＮＳ疾患は、コリン作用欠損、ドパミン作用欠損、アドレナリン作用欠損及び／又はセロトニン作用欠損に帰することができる。比較的一般的に発生するＣＮＳ疾患は、初老期痴呆（早期発症アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、パーキンソン病を含めたパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、失読症、統合失調症及びトューウレット症候群を含む。
【０００５】
そのような症状又は疾患になりやすいか又は罹患している患者にニコチン化合物を投与することによって、状態又は疾患の予防及び治療のための有用な方法を提供することが望まれる。ある種の疾患（例えばＣＮＳ疾患）に罹患している個体に、ニコチン性薬理作用を持ち、有益な作用（例えばＣＮＳの機能に対して）を有するが重大な関連副作用を何ももたらさない有効成分を含む製薬組成物を投与することにより、それらの疾患の症状を抑えることは極めて有益であろう。ＣＮＳの機能に作用する可能性を持つが、ＣＮＳの機能に作用するのに十分な量で使用したとき、有害な副作用（例えば骨格筋部位におけるかなりの程度の活性）を誘発する潜在的可能性を持つレセプタサブタイプには有意に作用しないもののような、ニコチン性レセプタと相互作用する化合物を組み込んだ製薬組成物を提供することは極めて望ましい。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、芳香環がアザビシクロ部分と、エチレン又はアセチレン単位で架橋されている化合物に関する。特に興味深いのは、（Ｅ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール及び（Ｅ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのような化合物である。本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体に関する。
【０００７】
本発明はまた、広い範囲の症状又は疾患、特にドパミン放出のような神経伝達物質放出の神経調節に関わる疾患を含めて、ニコチン性コリン作用性神経伝達の機能不全を特徴とする疾患の予防又は治療のための方法に関する。本発明はまた、正常な神経伝達物質放出の変化を特徴とする、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患のような疾患の予防又は治療のための方法に関する。本発明はまた、ある種の状態の治療のための方法（例えば痛みを緩和するための方法）に関する。かかる方法は、本発明の化合物の有効量を被験者に投与することを含む。
【０００８】
本発明は、もう１つの態様では、本発明の化合物を有効量含む製薬組成物に関する。そのような製薬組成物には、有効量で使用したとき被験者の関連ニコチン性レセプタ部位と相互作用する能力を持ち、それ故、多様な症状及び疾患、特に正常な神経伝達物質放出の変化を特徴とする疾患の予防又は治療における治療薬として作用する能力を持つ化合物が組み込まれている。好ましい製薬組成物は本発明の化合物を含む。
【０００９】
本発明の製薬組成物は、正常な神経伝達物質放出の変化を特徴とする、ＣＮＳ疾患のような疾患の予防及び治療のために有用である。該製薬組成物は、そのような疾患に罹患しており、そのような疾患の臨床症状を示す個体に対して、それらの組成物中の化合物が、有効量で使用したとき、（ｉ）ニコチン性薬理作用を示して、関連するニコチン性レセプタ部位に影響を及ぼし（例えば、ニコチン性レセプタを活性化する薬理的アゴニストとして働く）、そして（ｉｉ）神経伝達物質の分泌を誘発する潜在的可能性を持ち、それ故それらの疾患に関連する症状を予防し、抑制するという意味で、治療的恩恵を提供する。さらに、該化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン性コリン作用性レセプタの数を増加させ、（ｉｉ）神経保護作用を示し、そして（ｉｉｉ）有効量で使用したときそれと判る有害な副作用（例えば、血圧及び心拍数の有意の上昇、胃腸管への有意の負の作用、及び骨格筋への有意の作用）を生じさせない潜在的可能性を持つことが予想される。本発明の製薬組成物は、多様な症状及び疾患の予防と治療に関して安全且つ有効であると考えられる。
【００１０】
本発明の上記及び他の態様を、下記に述べる詳細な説明と実施例において詳しく説明する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、式：
【００１２】
【化１０】

によって表わされる構造を持つ化合物を含む。構造中、Ｃｙは適当な５又は６員の芳香環を表わし、例示的な環系を下記に述べる。Ｂ’は、２個の炭素原子の長さを持つ架橋部分（例えばエチレン系又はアセチレン系部分）のような、適当な架橋部分を表わす。架橋部分がエチレン系であるとき、化合物はＺ（シス）又はＥ（トランス）型をとりうるが、好ましくはＥ（トランス）型をとる。Ｑは（ＣＨ_２）_ｍであり、Ｑ’は（ＣＨ_２）_ｐであり、そしてＱ’’は（ＣＨ_２）_ｑであり、ここで、ｍは１、２、３又は４（好ましくは１、２又は３）であり、ｐは０、１、２又は３（好ましくは０、１又は２）であり、そしてｑは０、１又は２（好ましくは０又は１）である。さらに、ｍ、ｐ及びｑの値は、アザビシクロ環が６員、又は７員、又は８員、又は９員を含むように選択される。Ｚ_ｊは適当な水素ではない置換基を表わし、例示的な基を下記に述べる。さらに、ｊは０から５までの整数、好ましくは０又は１である。Ｂ’のアザビシクロ環系への結合位置については、化合物の立体化学はエンド又はエキソのいずれかでありうる。Ｚ’は水素又は低級アルキル（Ｃ_１−８）のいずれかであり、Ｚ’はアザビシクロ環内のいかなる場所にも位置しうる。
【００１３】
本発明の代表的な化合物に関して、Ｃｙは次の：
【００１４】
【化１１】

を含む。Ｃｙは、その開示全体が参照してここに組み込まれる、Ｏｌｅｓｅｎらへの米国特許第６，０２２，８６８号に開示されているもののいずれかのような５員ヘテロ芳香環であり得、下記で述べるような適当な水素ではない置換基種を担いうる。それ故、ここで使用するとき、「５又は６員の芳香環」及び「５又は６員のヘテロ芳香環」の語は、環の構造が５又は６員（例えば炭素原子、又は炭素原子と窒素原子）のいずれかから成り、それらの５又は６員環は適当な置換部分を有しうる。Ｘ、Ｘ’及びＸ’’の各々は、独立して窒素、酸素に結合した窒素（例えばＮ−オキシド又はＮ−Ｏ官能基）又は、Ｈａｎｓｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９１：１６５（１９９１）に従い測定した時、０より大きく、しばしば０．１より大きく、一般には０．２より大きく、さらには０．３より大きいか、０より小さく、一般には−０．１より小さいか、又は０である、シグマｍ値を持つことを特徴とする置換基種に結合した炭素である。Ｘ、Ｘ’及びＸ’’のいずれかが置換基種に結合した炭素であるとき、それらの置換基種は典型的には約−０．３から約０．７５の間、しばしば約−０．２５から約０．６の間のシグマｍ値を持ち、各々のシグマｍ値は独立して０であるか又はゼロに等しくない。さらに、Ａ及びＡ’は独立して、水素又は適当な水素ではない置換基種のいずれかであり、典型的にはそれらの置換基種は約−０．３から約０．７５の間、しばしば約−０．２５から約０．６の間のシグマｍ値を持ち、各々のシグマｍ値は独立して０であるか又はゼロに等しくない。好ましくは、Ｘ、Ｘ’及びＸ’’のうちの１つ又は２つが窒素又は酸素に結合した窒素である。さらに、Ｘ、Ｘ’及びＸ’’のうちの多くとも１つが酸素に結合した窒素であることが極めて好ましく、また、それらの種の１つが酸素に結合した窒素である場合、その種はＸ’’であることが好ましい。典型的には、Ｘ’はＣＨ、ＣＢｒ、ＣＲ’、又はＣＯＲ’であり、ここで、Ｒ’（下記で定義する）は、好ましくはベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、第三ブチル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル）、あるいは置換されていないか又は置換された、５又は６員の芳香環又はヘテロ芳香環である。最も好ましくは、Ｘ’’は窒素である。他の一部の好ましい化合物に関しては、Ｘ’’はＣ−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＲ’又はＣＮＯ_２、典型的にはＣＮＨ_２、ＣＮＨＣＨ_３又はＣＮ（ＣＨ_３）_２であり、ＣＮＨ_２が好ましい。一部の好ましい状況では、Ｘ’及びＸ’’の両方が窒素である。典型的には、Ｘは置換基種に結合した炭素であり、Ｘが水素のような置換基種に結合した炭素であることが典型的である。Ｘ、Ｘ’、Ａ’、Ｘ’’及びＡの隣接置換基（隣接するＸ、Ｘ’及びＸ’’の各々が、それぞれの置換成分に結合した炭素であるとき）は結合して、エーテル、アセタール、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カルバメート、又は尿素官能基を含むがこれらに限定されない、１又はそれ以上の飽和又は不飽和の、置換又は非置換炭素環又はヘテロ環を形成しうる。
【００１５】
Ｘ、Ｘ’又はＸ’’のいずれかの置換基（Ｘ、Ｘ’及びＸ’’がそれぞれ炭素であるとき）、置換基Ａ、Ａ’及びＺ、そしてＣｙ単位を表わす５員のヘテロ芳香環に結合する置換基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換へテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ_２Ｒ’、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−Ｎ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ_２）_ｘＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｘＯＣＨ_２Ｃ_２Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）_ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ_２（ＣＲ’Ｒ’’）_ｘＯＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｘＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’及び−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’［ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立して、水素又は低級アルキル（例えばメチル、エチル又はイソプロピルのようなＣ_１−８、好ましくはＣ_１−５を含む直鎖又は分枝アルキル）、芳香族基含有種又は置換芳香族基含有種であり、そしてｘは１から６までの整数である］を含みうる。Ｒ’とＲ’’は直鎖又は分枝アルキルであるか、若しくはＲ’とＲ’’はシクロアルキル官能基を形成しうる。
【００１６】
代表的な芳香族基含有種は、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フェニル、及びベンジル（前記のいずれもが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、又はアミノ置換基のような少なくとも１つの置換基で適当に置換されていてもよい）を含む。他の代表的な芳香環系は、Ｇｉｂｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４０６５（１９９６）に述べられている。Ｘ、Ｘ’及びＸ’’の置換基、置換基Ａ及びＡ’、そしてＣｙ単位を表わす５員のヘテロ芳香環に結合する置換基は、独立して水素を含むことができる。
【００１７】
Ｂ’がエチレン系であるとき、Ｂ’は−ＣＥ’＝ＣＥ’’［式中、Ｅ’とＥ’’は独立して、水素又は適当な水素以外の置換基（例えばアルキル、置換アルキル、ハロ置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換へテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル又は置換アリールアルキル）、好ましくは低級アルキル（例えばメチル、エチル又はイソプロピルのようなＣ_１−８、好ましくはＣ_１−５を含む直鎖又は分枝アルキル）又はハロ置換低級アルキル（例えば、トリフルオロメチル又はトリクロロメチルのようなＣ_１−８、好ましくはＣ_１−５を含む直鎖又は分枝アルキル）を表わす］と表わすことができる。一般には、Ｅ’とＥ’’の両方が水素であるか、又はＥ’又はＥ’’の１つが水素以外（例えばメチルのようなアルキル）であり、他方が水素である。
【００１８】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（例えば、二重結合についてはＥ／Ｚ異性体、又はキラル中心については、Ｒ，Ｓ異性体）として生じうる。ビシクロ環系と架橋部分（Ｂ’）の両方が立体異性体の発生源でありうる。本発明は、ラセミ化合物のような立体異性体の混合物ならびに単一立体異性体化合物に関する。
【００１９】
ここで使用するとき、「アルキル」は、メチル、エチル又はイソプロピルのようなＣ_１−８、好ましくはＣ_１−５を含む直鎖又は分枝アルキル基を指す；「置換アルキル」は、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、アミノ、カルボキシル、カルバミル、シアノ等のような１又はそれ以上の置換基をさらに有するアルキル基を指す；「アルケニル」は、Ｃ_１−８、好ましくはＣ_１−５を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を持つ直鎖又は分枝炭化水素基を指す；「置換アルケニル」は、上記で定義したような１又はそれ以上の置換基をさらに有するアルケニル基を指す；「シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子、好ましくは３から６個の炭素原子を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環含有基を指す；「置換シクロアルキル」は、上記で定義したような１又はそれ以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を指す；「アリール」は、６から１０個の炭素原子を持つ芳香族基を指す；「置換アリール」は、上記で定義したような１又はそれ以上の置換基をさらに有するアリール基を指す；「アルキルアリール」は、アルキル置換されたアリール基を指す；「置換アルキルアリール」は、上記で定義したような１又はそれ以上の置換基をさらに有するアルキルアリール基を指す；「アリールアルキル」は、アリール置換されたアルキル基を指す；「置換アリールアルキル」は、上記で定義したような１又はそれ以上の置換基をさらに有するアリールアルキル基を指す；「ヘテロシクリル」は、環構造の一部として１又はそれ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ）を含み、環の中に２から７個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和環状基を指す；「置換へテロシクリル」は、上記で定義したような１又はそれ以上の置換基をさらに有するヘテロシクリル基を指す。
【００２０】
特に興味深いのは、本文中先に述べた式［式中、好ましくはｊは０であり、Ｚ’は水素又は低級アルキルであり、好ましくはｍは１、２又は３であり、ｑは０又は１であり、ｍとｑの合計は３又はそれ未満であり、好ましくはｐは１又は２であり、好ましくはＥ’とＥ’’は各々水素又はメチルであるが、最も好ましくはＥ’とＥ’’は各々水素であり、好ましくはＣｙは３−ピリジル（置換されていないか又は上述した置換基のいずれかにより５及び／もしくは６位で置換されている）、５−ピリミジニル（置換されていないか又は上述した置換基のいずれかにより２位で置換されている）、あるいは３−又は５−イソキサゾリル（置換されていないか又はそれぞれ４及び／もしくは５位と３及び／もしくは４位で置換されている）である］の化合物である。
【００２１】
本発明の代表的な化合物は次のものを含む：
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）イソキサゾール並びに
（Ｅ）−及び（Ｚ）−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール。
【００２２】
次の化合物も本発明の代表的な化合物である：
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−メトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−エトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−イソブトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−メトキシメチル−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ピリミジニル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−６−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン並びに
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン。
【００２３】
次の化合物も本発明の代表的な化合物である：
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−メトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−エトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−イソブトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−メトキシメチル−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ピリミジニル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
６−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンもしくは
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン。
【００２４】
本発明の、アリールエテニル又はアリールエチニル置換された７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを合成する方法は多様でありうる。７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルが、合成経路の主要中間体として利用できる。エチルクロロホルメートによるトロピノンの処理は、８−アザ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルを生じ、これは、臭素と酢酸中３０％臭化水素で処理すると容易に８−アザ−２−ブロモ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルに変換される。その後、Ｄａｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２１：１８９−１９４（１９９７）によって報告されたように、合成直後のナトリウムエトキシドのエタノール液を用いたファボルスキー環縮少により、７−アザ−２−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを得る。エステル官能基のジイソブチルアルミニウムハイドライド還元により、適度の全体的収率で７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを得る。ジエチル（５−イソキサゾリルメチル）ホスホネートと７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルの間のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、（Ｅ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾールカルボン酸エチルと（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾールカルボン酸エチルの混合物を生じる。２つの異性体はクロマトグラフィーによって容易に分離される。（５−イソキサゾリルメチル）ホスホン酸ジエチルは、Ｄｅｓｈｏｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：１３５６−１３６４（１９８８）に述べられている方法に従って合成する。塩酸を用いて（Ｅ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾールカルボン酸エチルのアミン官能基を脱保護して、（Ｅ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾールを得る。この化合物の合成を実施例１として述べる。代替的には、７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを５−（リチオメチル）イソキサゾールで処理して、生じたアルコールをＯｌｅｓｅｎらへの米国特許第６，０２２，８６８号に述べられているように脱水し、その後エチルカルバメート保護基を除去して、（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾールを得る。
【００２５】
本発明の化合物は、イソキサゾール環が、それらの生成において使用される工程に対して安定な部分で置換されている（例えば３及び４位で）ものを含む。例えば、実施例１について述べるのと同様にして、７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを５−ジエチルホスホニルメチル−３−メチルイソキサゾールのアニオンで処理して、（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾールを得る。５−ジエチルホスホニルメチル−３−メチルイソキサゾールは、Ｌｅｅら、ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎ．２９：３６２１−３６３６（１９９９）及びＬｅｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２０２７−２０２９（１９９９）に述べられているように合成することができる。代替的には、３−メチル−５−（トリメチルシリル（リチオメチル））イソキサゾールを７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルで処理し、その後カルバメート保護基を除去して、（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾールを得る。Ｏｌｅｓｅｎらへの米国特許第６，０２２，８６８号に述べられているような手法が使用できる。他の５員ヘテロ環を含む、アリールエテニル置換されたアザビシクロ化合物は、Ｏｌｅｓｅｎらへの米国特許第６，０２２，８６８号に述べられているようなＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応化学を使用することができる。代替的には、７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを５員（ヘテロシクリル）メチルリチウムと縮合し、その後生じたアルコールを脱水して、所望する化合物を得る。５員（ヘテロシクリル）メチルリチウム種の代表的な例は、Ｍｉｃｅｔｉｃｈら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４８：２００６−２０１５（１９７０）によって記述されている。他の５員ヘテロ環エテニルアザビシクロ化合物は、５員環ヘテロサイクルのトリメチルシリルメチル誘導体から合成することができる。そこで、クロロトリメチルシランを５員（ヘテロシクリル）メチルリチウムと縮合してトリメチルシリルメチル置換されたヘテロ環を生成し、それをｎ−ブチルリチウムで脱プロトンすることができる。例えば、Ｎｅｓｉら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９５：２７５−２８３（１９８０）参照。これらのカルボアニオンを７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルで処理し、その後先に述べたように脱保護して、本発明の所望する化合物を導く。
【００２６】
本発明の化合物は、ヘテロ環が少なくとも１個の窒素原子を含む６員環であるものを包含する。例えば、これらのヘテロ環はＯｌｅｓｅｎらのＰＣＴＷＯ９７／１１０７２号に示されている。７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを３−ピコリルリチウムで処理して、その後脱水し、第二アミンを脱保護すると、（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが生成される。代替的には、７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルをビス（ジメチルアミノ）ホスホニルメチルピリジンのアニオンで処理し、その後カルバメート保護されたアミンを脱保護することにより、（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが得られる。ビス（ジメチルアミノ）ホスホニルメチルピリジンは、Ｔａｒａｓｅｎｋｏら、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．４１：１６１１−１６１３（２０００）による方法に従って合成することができる。（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンはまた、３−トリメチルシリルメチルピリジンのリチオ誘導体を７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルと反応させ、その後脱保護することによって合成しうる。トリメチルシリルメチルピリジンは、Ｔａｍａｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３８：３３４７（１９８７）に述べられているように合成することができる。
【００２７】
本発明のアリールエテニル置換されたアザビシクロ化合物はまた、アルケンと芳香環のパラジウム触媒カップリングを用いて生成することができる。例えば、７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルをメチレントリフェニルホスホランで処理して、７−アザ−２−エテニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを生成することができる。３−ブロモピリジン又は３−ヨードピリジンを７−アザ−２−エテニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルとのパラジウム触媒カップリング反応に供し、その後カルバメート保護されたアミンを脱保護することにより、（Ｅ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得る。Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３（１５）：２９４７−２９４９（１９７８）及びＭａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２）によって述べられているのと同様の、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリ−ｏ−トリルホスフィン及びトリエチルアミンを用いる反応条件が使用できる。
【００２８】
本発明のアリールエチニル置換されたアザビシクロ化合物はまた、アルキンと芳香環のパラジウム触媒カップリングを用いて同様に生成することができる。すなわち、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ反応条件下で７−アザ−２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを５−置換３−ハロピリジン（すなわち３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン）とカップリングし、その後エチルカルバメート保護基を除去して、２−（２−（３−（５−イソプロポキシピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン生成する。典型的には、アルキンとハロ置換ピリジン又はベンゼンのパラジウム及び銅（Ｉ）触媒カップリングを含む、Ｋ．Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｓｙｎｌｅｔｔ：５４９（１９９９）、Ｊ．Ｗ．Ｔｉｌｌｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：３８６（１９８８）及びＳ．Ｔｈｏｒｎｒａｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：８５５１（１９９８）の中に述べられているタイプの手順を使用する。７−アザ−２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルは、７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルをトリフェニルホスフィンと四臭化炭素で処理し、次いでｎ−ブチルリチウムで処理することによって合成できる。これは、Ｅｙｍｅｒｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：１８５−２１３（２０００）に述べられているように実施することができる。
【００２９】
本発明の化合物は、ピリジン環が、それらの生成において使用される工程に対して安定な部分で置換されている（例えば５位で）ものを含む。例えば、様々な５−アルコキシ、５−アリールオキシ及び５−アリール置換基が、ピリジン環とアザビシクロ単位間のエテニル及びエチニル結合の構築に関して先に述べた反応によって適合させうる。これらの化合物の生成のために必要な５−アルコキシ−及び５−アリールオキシ−３−ブロモピリジンは様々な方法で作製することができる。１つの方法では、３，５−ジブロモピリジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中過剰のナトリウムアルコキシド又はアリール酸化ナトリウムと共に（銅粉末触媒の存在下で又は触媒なしで）加熱する。Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：６９−７３（１９９０）及びＨ．Ｊ．ｄｅｎＨｅｒｔｏｇら、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ７４：１１７１−１１７８（１９５５）に述べられているような手法がこのために使用できる。そのようにして生成した５−アルコキシ−及び５−アリールオキシ−３−ブロモピリジンを、パラジウム（ＩＩ）触媒を用いて７−アザ−２−エテニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル又は７−アザ−２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルとカップリングすることができる。代替的には、５−アルコキシ−３−ブロモピリジンは、次のようにして５−ブロモニコチン酸から生成することができる：（ｉ）５−ブロモニコチン酸を塩化チオニルとアンモニア水で連続的に処理して５−ブロモニコチンアミドに変換する。（ｉｉ）先にＣ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）によって述べられている、生じた５−ブロモニコチンアミドを水酸化ナトリウムと次亜塩素酸カルシウムの７０％溶液で処理してホフマン分解に供する。（ｉｉｉ）先にＣ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）によって述べられている、生じた３−アミノ−５−ブロモピリジンを、アルコールの存在下にジアゾ化して（酸性条件下で亜硝酸イソアミルにより）、５−アルコキシ−３−ブロモピリジンに変換することができる。
【００３０】
３，５−ジブロモピリジンとアリールボロン酸の鈴木カップリングから生成される５−アリール−３−ブロモピリジンはまた、先に述べたパラジウム触媒反応においても使用できる。例えば、５−フェニル−３−ブロモピリジンは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に３，５−ジブロモピリジンをフェニルボロン酸で処理することによって作製できる。Ｎ．ＭｉｙａｕｒａとＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３（１９９５）によって述べられているような手順が使用できる。その後７−アザ−２−エテニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル又は７−アザ−２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルとパラジウム触媒反応させ（３−ブロモピリジンについて先に述べたように）、次に脱保護することにより、置換ピリジルエテニルアザビシクル又は置換ピリジルエチニルアザビシクルを生成する。例えば、７−アザ−２−エテニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルと５−フェニル−３−ブロモピリジンのパラジウム（ＩＩ）触媒カップリング（それに続くエチルカルバメートの加水分解除去）により、（Ｅ）−２−（２−（３−（５−フェニルピリジル））エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得る。
【００３１】
他の２−（２−（３−（５−置換ピリジル））エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び２−（２−（３−（５−置換ピリジル））エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、有機合成の当業者に既知の手法を用いて、市販の３，５−ジブロモピリジンから生成することができる。従って、３，５−ジブロモピリジンを７−アザ−２−エテニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル又は７−アザ−２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルにカップリングして５−ブロモ誘導体を生成し、それを他の５−置換化合物の前駆物質として使用することができる。例えば、（Ｅ）−２−（２−（３−（５−ブロモピリジル））エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを、Ｓ．Ｊｉら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９：５３１１−５３１２（１９６７）によって述べられているような塩化トルエンスルホニルの作用によって（Ｅ）−７−トシル−２−（２−（３−（５−ブロモピリジル））エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに変換することができる。次に（Ｅ）−７−トシル−２−（２−（３−（５−ブロモピリジル））エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンをアンモニア水及び硫酸第二銅と共に加熱して、対応する５−アミノ置換物質、（Ｅ）−７−トシル−２−（２−（３−（５−アミノピリジル））エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを生成する。そのような方法は、Ｃ．Ｚｗａｒｔら、ＲｅｃｕｅｉｌＴｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ７４：１０６２−１０６９（１９５５）によって報告されている。５−アルキルアミノ置換化合物は同様にして合成することができる。５−エチニル置換化合物は、Ｎ．Ｄ．Ｐ．Ｃｏｓｆｏｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３２３５−３２３７（１９９６）に述べられている一般的手法に従って、２−メチル−３−ブチン−２−オールを用いたパラジウム触媒カップリングとそれに続くアセトン単位の塩基（水素化ナトリウム）触媒除去により、５−ブロモ化合物から合成することができる。５−アジド置換類似体は、５−ブロモ化合物からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中アジ化リチウムとの反応によって合成することができる。５−アルキルチオ置換類似体は、有機合成の当業者に既知の手法を用いて、適切なナトリウムアルキルメルカプチド（ナトリウムアルカンチオレート）との反応により５−ブロモ化合物から合成することができる。トシル保護基は、Ｓ．Ｊｉら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９：５３１１−５３１２（１９６７）によって述べられているように、ナトリウムナフタリドを用いる還元的脱スルホン化によって除去しうる。
【００３２】
ピリジン環の５位に置換基を有する多くの他の類似体が、（Ｅ）−７−トシル−２−（２−（３−（５−アミノピリジル））エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（その合成は上記に述べられている）から５−ジアゾニウム塩中間体を通して合成することができる。５−ジアゾニウム塩中間体から生成することができる他の５置換類似体の中には次のものが含まれる：５−ヒドロキシ類似体、５−アルコキシ類似体、５−フルオロ類似体、５−クロロ類似体、５−ブロモ類似体、５−ヨード類似体、５−シアノ類似体、及び５−メルカプト類似体。これらの化合物は、Ｃ．Ｚｗａｒｔら、ＲｅｃｕｅｉｌＴｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ７４：１０６２−１０６９（１９５５）に述べられている一般的手法を用いて合成することができる。例えば、５−ヒドロキシ置換類似体は、対応する５−ジアゾニウム塩中間体と水の反応から合成することができる。５−アルコキシ類似体はジアゾニウム塩とアルコールの反応から作製できる。５−フルオロ置換類似体は５−ジアゾニウム塩中間体とフルオロホウ酸の反応から合成することができる。５−クロロ置換類似体は、塩化銅の存在下に５−アミノ化合物を亜硝酸ナトリウム及び塩酸と反応させることによって合成できる。５−シアノ置換類似体は対応する５−ジアゾニウム塩中間体とシアン化銅の反応から合成できる。適切な５−ジアゾニウム塩中間体はまた、Ｊ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：９５３−９６６（１９９３）に述べられている一般的手法を用いてメルカプト置換類似体の合成のために使用することができる。５−メルカプト置換類似体は、次に、水素化ナトリウム及び適切な臭化アルキルとの反応によって５−アルキルチオ置換類似体に変換することができる。上述した化合物の５−アシルアミド類似体は、有機合成の当業者に既知の手法を用いて、対応する５−アミノ化合物と適切な酸無水物又は酸塩化物との反応によって合成することができる。
【００３３】
上述した化合物の５−ヒドロキシ置換類似体は、適切な酸、酸塩化物、又は酸無水物との反応によって対応する５−アルカノイルオキシ置換化合物を合成するために使用できる。上述した化合物の５−シアノ置換類似体を加水分解して、対応する５−カルボキサミド置換化合物を得ることができる。さらなる加水分解は対応する５−カルボン酸置換類似体の形成をもたらす。５−シアノ置換類似体を水素化アルミニウムリチウムと反応させると、対応する５−アミノメチル類似体が生成される。５−アシル置換類似体は、当業者に既知の手法を用いて適切なアルキルリチウムとの反応により、対応する５−カルボン酸置換類似体から合成することができる。
【００３４】
上述した化合物の５−カルボン酸置換類似体は、適切なアルコール及び酸触媒との反応によって対応するエステルに変換することができる。５−ピリジルの位置にエステル基を持つ化合物をホウ水素化ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムで還元して、対応する５−ヒドロキシメチル置換類似体を生成することができる。次にこれらの類似体を、従来の手法を用いて、水素化ナトリウム及び適切なハロゲン化アルキルとの反応によって５−ピリジル位置にエーテル部分を有する化合物に変換することができる。代替的には、５−ヒドロキシメチル置換類似体を塩化トシルと反応させて、対応する５−トシルオキシメチル類似体を得ることができる。５−カルボン酸置換類似体はまた、塩化チオニル及び適切なアルキルアミンとの反応によって対応する５−アルキルアミノアシル類似体に変換することもできる。
【００３５】
上述した化合物の５−トシルオキシメチル置換類似体は、水素化アルミニウムリチウムで還元して対応する５−メチル置換化合物に変換することができる。上述した化合物の５−トシルオキシメチル置換類似体はまた、アルキルリチウムとの反応を通して５−アルキル置換化合物を生成するために使用できる。上述した化合物の５−ヒドロキシ置換類似体は、Ｎ−アルキルイソシアネートとの反応によって５−Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ置換化合物を合成するために使用できる。上述した化合物の５−アミノ置換類似体は、有機合成の当業者に既知の手法を用いて、アルキルクロロホルメートエステルとの反応によって５−Ｎ−アルコキシカルボキサミド置換化合物を合成するために使用することができる。
【００３６】
アリールエテニル置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及びアリールエチニル置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成は、アリールエテニル置換７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びアリールエチニル置換７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンについて述べたのと同様にして実施される。トロピノンについて以前に記述されているような（Ｄａｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２１：１８９−１９４（１９９７））プソイドペレチエリン（Ｎ−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）の処理は、８−アザ−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルを生じる。プソイドペレチエリンはＨｏｗｅｌｌら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．ＶｏｌＩＶ：８１６−８１９（１９６３）に従って作製される。８−アザ−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、その後６−ホルミル誘導体をジエチル（５−イソキサゾリルメチル）ホスホネート及びｎ−ブチルリチウムと反応させると、（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）イソキサゾール−８−カルボン酸エチルの混合物が生じる。異性体を分離し、その後脱保護して、（Ｅ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）イソキサゾール及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）イソキサゾールを得る。エテニル置換７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの５員へテロ環類似体の合成に関してこれまでに記述されている他の方法も同様に適用しうる。
【００３７】
８−アザ−６−エテニルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（アルデヒドのウィティッヒメチレン化によって合成される）を３−ブロモピリジンとのパラジウム触媒反応に供し、その後アミンを脱保護して、（Ｅ）−及び（Ｚ）−６−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得る。８−アザ−６−エチニルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（アルデヒドをトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素と反応させ、次いでｎ−ブチルリチウムと反応させることによって合成される）と３−ブロモピリジンの間でのＳｏｎａｇａｓｈｉｒａ反応と、それに続く加水分解による脱保護により、６−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが生成される。他のオレフィン及びアセチレン誘導体は、先に述べた方法を用いて５置換−３−ブロモピリジンから作製することができる。
【００３８】
アリールエテニル置換９−アザビシクロ［４．２．１］ノナンの合成は同様に実施する。例えば、その合成がＢ．ＴｒｏｓｔとＪ．Ｏｓｌｏｂ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１：３０５７−３０６４（１９９９）によって述べられている、９−ｐ−トルエンスルホニル−９−アザ−２−（メトキシカルボニル）ビシクロ［４．２．１］ノナ−２−エンが適当な前駆物質として使用できる。水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、９−ｐ−トルエンスルホニル−９−アザ−２−ホルミルビシクロ［４．２．１］ノナンを得る。このアルデヒドをジエチル（５−イソキサゾリルメチル）ホスホネート及びｎ−ブチルリチウムと反応させ、その後先に述べたように変換して、（Ｅ）−及び（Ｚ）−９−ｐ−トルエンスルホニル−５−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）イソキサゾールを生成する。還元的脱スルホン化（Ｓ．Ｊｉら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９：５３１１−５３１２（１９６７）によって述べられているように、ナトリウムナフタリドを使用して）によってアミンを脱保護して、（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）イソキサゾールを得る。
【００３９】
９−ｐ−トルエンスルホニル−９−アザ−２−エテニルビシクロ［４．２．１］ノナン（対応するアルデヒドのウィティッヒメチレン化によって合成される）を３−ブロモピリジンとのパラジウム触媒反応に供し、その後アミンを脱保護して、（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナンを得る。９−ｐ−トルエンスルホニル−９−アザ−２−エチニルビシクロ［４．２．１］ノナン（アルデヒドをトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素と反応させ、次いでｎ−ブチルリチウムと反応させることによって合成される）と３−ブロモピリジンの間でのＳｏｎａｇａｓｈｉｒａ反応、及びその後の還元的脱スルホン化（Ｓ．Ｊｉら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９：５３１１−５３１２（１９６７）によって述べられているように、ナトリウムナフタリドを使用する）により、２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナンを得る。他のオレフィン及びアセチレン誘導体は、先に述べた方法を用いて５置換−３−ブロモピリジンから作製することができる。
【００４０】
他のアリールエチレン置換アザビシクロ環系及びアリールアセチレン置換アザビシクロ環系は、同様の方法を用いて生成することができる。例えば、これまでに記述されている８−アザ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（Ｄａｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２１：１８９−１９４（１９９７）参照）から、３−置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン系を導くことができる。メトキシメチレンウィティッヒ試薬で処理して、８−アザ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルを８−アザ−３−ホルミルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルに変換する。このウィティッヒ試薬の同様の使用が、Ｌ．Ｊｅｎｎｅｓｋｅｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１：２１６２−２１６８（１９８６）によって述べられている。次に、先に述べた手法を用いて、８−アザ−３−ホルミルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルを３−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）イソキサゾール又はその置換形態に変換することができる。また、パラジウム触媒作用を用いてアルデヒドを対応するアルケン又はアルキンに変換し、３−ブロモピリジンに結合して、（Ｅ）−３−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン又は３−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを生成することができる。
【００４１】
本発明は、ある種の症状又は疾患に感受性のある被験者に対してそのような症状又は疾患の予防を提供し、またそのような症状又は疾患に罹患している被験者に治療を提供するための方法に関する。例えば、該方法は、ＣＮＳ疾患の進行のある程度の予防（すなわち防護作用を与える）、ＣＮＳ疾患の症状の改善、及びＣＮＳ疾患の再発の改善を提供するために有効な量の化合物を患者に投与することを含む。該方法は、本文中で先に述べた一般式から選択される化合物の有効量を投与することを含む。本発明は、本文中で先に述べた一般式から選択される化合物を組み込んだ製薬組成物に関する。場合によっては、活性化合物はラセミ混合物として又は鏡像異性体として使用することができる。該化合物は、遊離塩基形態又は塩形態（例えば製薬上許容される塩として）で用いることができる。適当な製薬上許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩のような無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩のような有機酸付加塩；アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩のような酸性アミノ酸との塩；ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩及びカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩のような有機塩基性塩；及びリシン塩及びアルギニン塩のような塩基性アミノ酸との塩を含む。かかる塩は、一部の場合には水和物又はエタノール溶媒和物でありうる。代表的な製薬上許容される塩及びそれらの特性は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）及びＡｎｄｅｒｓｏｎら、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙより、Ｃｈ．３４：７３９−７５４（１９９６）に述べられている。ニコチン化合物の代表的な塩は、その開示全体が参照してここに組み込まれる、Ｄｕｌｌらへの米国特許第５，５９７，９１９号、Ｄｕｌｌらへの第５，６１６，７１６号、Ｒｕｅｃｒｏｆｔらへの第５，６６３，３５６号、Ｃａｌｄｗｅｌｌらへの第５，８６１，４２３号及びＢｅｎｃｈｅｒｉｆらへの第５，９８６，１００号の中に述べられている種類の有機又は無機酸付加塩を含みうる。また、Ｐｒｉｃｅへの米国特許第３，９５２，０５０号、Ｂａｒｒｉｅｒｅらへの第５，３２６，７８２号ならびにＷｈｉｔｅらへの米国特許第５，９６２，７３７号及び第４，８０３，２０７号及びＷｏｎｇらへの第４，５２８，２９０号も参照のこと。
【００４２】
本発明の化合物は、他のタイプのニコチン化合物が治療薬として提案されてきた種類の症状及び疾患を治療するために有用である。例えば、その開示全体が参照してここに組み込まれる、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、ＤＮ＆Ｐ７（４）：２０５−２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ５（１）：７９−１００（１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、ＪＰＥＴ２７９：１４１３（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら、ＪＰＥＴ２７９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）４１６９−４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７９：７７−８０（１９９８）、ＰＣＴＷＯ９４／０８９９２号、ＰＣＴＷＯ９６／３１４７５号、及びＢｅｎｃｈｅｒｉｆらへの米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌらへの第５，５９７，９１９号、及びＳｍｉｔｈらへの第５，６０４，２３１号参照。本発明の化合物は、鎮痛薬として、潰瘍性大腸炎を治療するため、様々な神経変性性疾患を治療するため、及び全身性てんかんの症候である痙攣のような痙攣を治療するために使用することができる。本発明に従って治療することができるＣＮＳ疾患は、初老期痴呆（早期発症アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、ＨＩＶ痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含めたパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、うつ病、軽度認知障害、失読症、統合失調症及びトューウレット症候群を含む。本発明の化合物はまた、梅毒及びクロイツフェルト−ヤコブ病のような症状を治療するために使用できる。
【００４３】
製薬組成物はまた、添加物又は補助剤のような様々な他の成分を含みうる。関連する状況で使用される例示的な製薬上許容される成分又は補助剤は、抗酸化薬、フリ−基捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌薬、免疫抑制剤、抗凝固薬、緩衝剤、抗炎症薬、解熱薬、時間制御放出結合剤（ｔｉｍｅｒｅｌｅａｓｅｂｉｎｄｅｒｓ）、麻酔薬、ステロイド、ビタミン、ミネラル及びコルチコステロイドを含む。そのような成分は付加的な治療上の恩恵を提供するか、製薬組成物の治療作用に影響を及ぼすように働くか、又は製薬組成物の投与の結果として生じうる潜在的な副作用を予防する方向に働くことができる。ある種の状況では、本発明の化合物は、特定疾患を予防する又は治療することを意図した他の化合物と共に製薬組成物の一部として使用することができる。
【００４４】
化合物を投与する方式は多様でありうる。化合物は、吸入によって（例えば経鼻的に、又はその全体が参照してここに組み込まれる、Ｂｒｏｏｋｓらへの米国特許第４，９２２，９０１号に述べられているタイプの供給輸送装置を用いて、エーロゾルの形態で）、経口的に（例えば水性又は非水性液体のような溶媒中又は固形担体中の液体形態で）、局所的に（例えばローション剤の形態で）、静脈内経路で（例えばデキストロース又は食塩水中で）、注入又は注射剤として（例えば製薬上許容される液体又は液体の混合物中の懸濁液として又は乳剤として）、髄腔内経路で、脳室内経路で、又は経皮的に（例えば経皮パッチを用いて）投与することができる。バルク活性化学物質の形態で化合物を投与することは可能であるが、製薬組成物の形態又は効率的で有効な投与のための製剤の形態で各々の化合物を提供することが好ましい。そのような化合物を投与するための例示的な方法は当業者には明白であろう。例えば、化合物は錠剤、硬ゼラチンカプセルの形態又は時間制御放出カプセルとして投与することができる。もう１つの例として、化合物は、ＮｏａｖａｒｔｉｓａｎｄＡｌｚａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なタイプのパッチテクノロジーを使用して経皮的に輸送することができる。本発明の製薬組成物の投与は、温血動物（例えばマウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシ、又はサルのような哺乳類）に対して間欠的であるか、又は段階的、持続的、一定又は制御された速度でありうるが、好都合には、ヒトに投与することが好ましい。さらに、製薬製剤を投与する１日のうちの時間及び１日当りの回数は様々でありうる。投与は、好ましくは製薬製剤の有効成分がＣＮＳの機能を生じさせる被験者の体内のレセプタ部位と相互作用するように行う。より明細には、ＣＮＳ疾患を治療する際には、好ましくは、筋型レセプタサブタイプへの作用を最小限に抑えながら、ＣＮＳの機能に影響を及ぼす関連レセプタサブタイプへの作用を至適化するように投与する。本発明の化合物を投与するための他の適当な方法は、Ｓｍｉｔｈらへの米国特許第５，６０４，２３１号に述べられている。
【００４５】
化合物の適切な用量は、患者が罹患している疾患の症状の発生を予防する又は疾患の一部の症状を治療するために有効な量である。「有効量」、「治療量」又は「有効用量」とは、所望する薬理的な又は治療上の効果を誘発するのに十分な、従って疾患の有効な予防又は治療をもたらす量を意味する。それ故、ＣＮＳ疾患を治療するときには、化合物の有効量は、被験者の血液脳関門を越えて、被験者の脳内の関連レセプタ部位に結合し、そして関連ニコチン性レセプタサブタイプを活性化する（例えば神経伝達物質の分泌を生じさせ、それ故、疾患の有効な予防又は治療をもたらす）のに十分な量である。疾患の予防は、疾患の症状の発現を遅延させることによって示される。疾患の治療は、疾患に関連する症状の軽減又は疾患の症状の再発の改善によって示される。
【００４６】
有効用量は、患者の状態、疾患の症状の重症度、及び製薬組成物を投与する方式などの因子に依存して異なりうる。ヒト患者については、典型的な化合物の有効用量は、一般に神経伝達物質（例えばドパミン）の放出を生じさせる関連レセプタを活性化するのに十分な量で化合物を投与することを必要とするが、その量は、骨格筋及び神経節に対して有意の度合の作用を誘発するには不十分でなければならない。化合物の有効用量は、言うまでもなく患者ごとに異なるであろうが、一般に、ＣＮＳ作用又は他の所望する治療作用が生じる量から、筋作用が認められる量未満までの量を含む。
【００４７】
典型的には、化合物の有効用量は一般に、患者の体重ｋｇ当り５ｍｇ未満の量で化合物を投与することを必要とする。
【００４８】
しばしば、本発明の化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ患者体重未満、通常は約１００μｇ／ｋｇ患者体重未満の量で投与されるが、しばしば約１０μｇから１００μｇ／ｋｇ患者体重までの量で投与される。低濃度で筋型ニコチン性レセプタへの作用を誘発しない本発明の化合物については、有効用量は５ｍｇ／ｋｇ患者体重未満であり、しばしばそのような化合物は５０μｇから５ｍｇ／ｋｇ患者体重までの量で投与される。上記の有効用量は、典型的には単回用量として投与される、又は２４時間にわたって１又はそれ以上の回数で投与される量を表わす。
【００４９】
ヒト患者については、典型的な化合物の有効用量は、一般に少なくとも約１、しばしば少なくとも約１０、そして多くの場合少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の量で化合物を投与することを必要とする。ヒト患者については、典型的な化合物の有効用量は、一般に約５００を越えない、しばしば約４００を越えない、そして多くの場合約３００μｇ／２４時間／患者を越えない化合物を投与することを必要とする。さらに、有効用量の投与は、患者の血漿中の化合物の濃度が通常５００ｎｇ／ｍｌを越えない、多くの場合１００ｎｇ／ｍｌを越えないように実施する。
【００５０】
本発明の方法に従った有用な化合物は、患者の血液脳関門を超える能力を持つ。それ自体で、そのような化合物は患者の中枢神経系に入る能力を備える。本発明を実施する上で有用な典型的化合物の対数Ｐ値は、一般に約−０．５以上、しばしば約０以上、そして多くの場合約０．５以上である。そのような典型的化合物の対数Ｐ値は、一般に約３未満、しばしば約２未満、そして多くの場合約１未満である。対数Ｐ値は、生体膜のような拡散バリアを通過する能力の測定値を提供する。Ｈａｎｓｃｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：１（１９６８）参照。
【００５１】
本発明の方法に従った有用な化合物は、患者の脳のニコチン性ドパミン作用性レセプタに結合し、ほとんどの場合、該レセプタの活性化を生じさせる能力を備える。それ自体で、そのような化合物はニコチンの薬理学を発現する、特にニコチンアゴニストとして働く能力を有する。本発明を実施する上で有用な典型的化合物のレセプタ結合定数は、一般に約０．１ｎＭを越える、しばしば約１ｎＭを越える、そして多くの場合約１０ｎＭを越える。一部の化合物のレセプタ結合定数は約１００μＭ未満、しばしば約１０μＭ未満、そして多くの場合約５μＭ未満であり、好ましい化合物のレセプタ結合定数は一般に約２．５μＭ未満、時として約１μＭ未満であり、そして約１００ｎＭ未満でありうる。レセプタ結合定数は、患者のある種の脳細胞の関連レセプタ部位の半数に結合する化合物の能力の割合を提供する。Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）参照。
【００５２】
本発明の方法に従った有用な化合物は、神経終末標本（すなわちシナプトソーム）からの神経伝達物質分泌を有効に活性化することによってニコチン機能を明らかにする能力を持つ。それ自体で、そのような化合物は、アセチルコリン、ドパミン、及び他の神経伝達物質を放出又は分泌する関連ニューロンを活性化する能力を備える。一般に、本発明を実施する上で有用な典型的化合物は、筋型ニコチン性レセプタの活性化のために必要な量の少なくとも３分の１、典型的には少なくとも約１０倍低い、しばしば少なくとも約１００倍低い、そして時としては少なくとも約１，０００倍低い量でドパミン分泌の活性化を提供する。本発明の一部の化合物は、等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンによって誘発されるのと同等の量のドパミンの分泌を提供することができる。
【００５３】
本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用するとき、ある種の関連ニコチン性レセプタに選択的であるが、少なくともドパミン放出の活性化に必要な濃度よりも高い濃度で有害な副作用に結びつくレセプタの有意の活性化を生じさせない。このことは、ＣＮＳ疾患の予防及び／又は治療をもたらす特定用量の化合物が、ドパミン放出の活性化のために必要な濃度よりも５倍高い、好ましくは１００倍高い、より好ましくは１，０００倍高い濃度で、一部の神経節型ニコチン性レセプタの活性化を誘発する上で本質的に無効であることを意味する。心臓血管副作用の原因となるそれらの神経節型レセプタに対する本発明の一部の化合物のこの選択性は、それらの化合物が、ドパミン放出の活性化に必要な濃度よりも高い濃度で、副腎クロム親和性組織のニコチン様機能を活性化する能力を持たないことによって明らかにされる。
【００５４】
本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用するとき、ＣＮＳ疾患の進行のある程度の予防、ＣＮＳ疾患の症状の改善、及びＣＮＳ疾患の再発のある程度の改善を提供するために有効である。しかし、それらの化合物のそのような有効量は、骨格筋に関連する作用の増大によって明らかにされるような、何らかの評価しうる副作用を誘発するのに十分ではない。それ自体で、本発明の一部の化合物の投与は、一部のＣＮＳ疾患の治療が提供され、一部の副作用が回避される治療濃度域を提供する。すなわち、本発明の化合物の有効用量は、所望するＣＮＳへの作用を与えるには十分であるが、有害な副作用を与えるには不十分である（すなわち十分に高いレベルではない）。好ましくは、ＣＮＳ疾患の治療をもたらす本発明の化合物の有効な投与は、一部の副作用を有意の程度に生じさせるのに十分な量の１／５未満、しばしば１／１０未満の投与によって実現される。
【００５５】
本発明の製薬組成物は、ある種の他の状態、疾患及び障害を予防する又は治療するために使用することができる。そのような疾患及び障害の例は、炎症性腸疾患、急性胆管炎、アフタ性口内炎、関節炎（例えば関節リウマチ及び変形性関節症）、神経変性性疾患、感染に続発する悪液質（例えばＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合体及び新形成において起こるような）、ならびにＰＣＴＷＯ９８／２５６１９に述べられている適応症を含む。本発明の製薬組成物は、それらの状態、疾患及び障害に関連する症状の多くを改善するために使用できる。例えば、本発明の製薬組成物は、遺伝的疾患及び状態を治療する際に、狼瘡のような自己免疫疾患を治療する際に、抗感染薬として（例えば細菌、真菌及びウイルス感染、ならびに敗血症のような他の種類の毒素の作用を治療するために）、抗炎症薬として（例えば急性胆管炎、アフタ性口内炎、喘息及び潰瘍性大腸炎を治療するために）、及びサイトカイン放出の阻害因子として（例えば悪液質、炎症、神経変性性疾患、ウイルス感染及び新形成の治療において所望されるような）使用することができる。本発明の化合物はまた、上述した種類の疾患及び障害の管理において、既存の治療と組み合わせた補助療法として使用することもできる。そのような状況では、投与は好ましくは、製薬製剤の有効成分が、筋及び神経節に関連するもののようなレセプタサブタイプへの作用を最小限に抑えながら、サイトカイン産生異常に対する作用を至適化するべく働くように実施する。投与は好ましくは、有効成分が、サイトカイン産生が起こる又は影響を受ける領域と相互作用するように実施する。そのような状態又は疾患の治療のために、本発明の化合物は非常に強力であり（すなわち、非常に低い濃度でサイトカインの産生及び／又は分泌に影響を及ぼす）、且つ非常に有効である（すなわち、サイトカインの産生及び／又は分泌を比較的高い度合で有意に阻害する）。
【００５６】
有効用量は、最大作用が起こることが認められる場合には、最も好ましくは非常に低濃度である。関連組織の容積当りの化合物の量として決定される濃度は、典型的には、その化合物がサイトカイン産生に影響を及ぼす度合の測定値を提供する。典型的には、そのような化合物の有効用量は一般に、１００μｇ／ｋｇ患者体重よりもはるかに低い量、さらには１０μｇ／ｋｇ患者体重未満の量の化合物を投与することを必要とする。上記の有効用量は、典型的には単回用量として投与される、又は２４時間にわたって１又はそれ以上の回数で投与される量を表わす。
【００５７】
ヒト患者については、典型的な化合物の有効用量は、一般に少なくとも約１、しばしば少なくとも約１０、そして多くの場合少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の量で化合物を投与することを必要とする。ヒト患者については、典型的な化合物の有効用量は、一般に約１を越えない、しばしば約０．７５を越えない、しばしば約０．５を越えない、多くの場合約０．２５ｍｇ／２４時間／患者を超えない化合物を投与することを必要とする。さらに、有効用量の投与は、患者の血漿中の化合物の濃度が通常５００ｐｇ／ｍｌを越えない、しばしば３００ｐｇ／ｍｌを越えない、そして多くの場合１００ｐｇ／ｍｌを越えない化合物を投与することを必要とする。そのような方式を用いるときには、本発明の化合物は用量依存性であり、それ自体、低濃度で使用したときサイトカインの産生及び／又は分泌の阻害を生じさせるが、より高い濃度ではそれらの阻害作用を示さない。本発明の化合物は、関連ニコチン性レセプタサブタイプの活性化を有意の程度に誘発するのに必要な量よりも低い量で使用するとき、サイトカイン産生及び／又は分泌への阻害作用を示す。
【００５８】
下記の実施例は本発明を例示するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例において、すべての割合及びパーセンテージは、特に異なる記載がない限り、重量ベースである。反応収率はモルパーセントで報告する。
【００５９】
実施例１
試料番号１は、下記の手法に従って合成した、（Ｅ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾールである。
【００６０】
８−アザ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下で、クロロギ酸エチル（３５ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のトロピノン（７．００ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で中和して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル抽出物を無水炭酸カリウム上で乾燥し、その後ろ過した。回転蒸発器で酢酸エチルを除去して、８−アザ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（７．７０ｇ、７７．７％）を淡黄色の粘性油として得た（Ｄａｌｙら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：１８９−１９４（１９９７））。
【００６１】
８−アザ−２−ブロモ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下で、酢酸（１２ｍＬ）中の臭素（０．９５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と３０％臭化水素の混合物を、−１０℃で無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の８−アザ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（３．６３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。混合物を４５分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、その後ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合ジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過し、回転蒸発によって濃縮して、８−アザ−２−ブロモ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルと二臭素化誘導体の混合物を得た。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離液として、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）カラムでのクロマトグラフィーにより、８−アザ−２−ブロモ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（２．９５ｇ、５８．１％）の純粋な試料、及び所望する化合物とジブロモ誘導体の混合物である試料（２．００ｇ）を得た。
【００６２】
７−アザ−２−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
無水エタノール（２０ｍＬ）中の８−アザ−２−ブロモ−３−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（２．９０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水エタノール（２０ｍＬ）中に溶解したナトリウム（０．３２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過し、回転蒸発器で濃縮すると、淡褐色の粘性油（２．４０ｇ）が残った。酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を溶離液として、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）カラムでのクロマトグラフィーにより、７−アザ−２−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（１．５６ｇ、７５．４％）を透明な粘性油として得た。
【００６３】
７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５Ｍ溶液４．１４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に−７８℃で、無水トルエン（２０ｍＬ）中の７−アザ−２−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（１．５０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分間かけて滴下して加えた。−７８℃で４時間後に、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応を停止し、酢酸エチル（５×１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、回転蒸発させて、淡褐色の油（１．０ｇ）を得た。酢酸エチル：ヘキサン（３：１）を溶離液として用いて、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより、７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（７５０ｍｇ、６１．０％）を褐色の油として得た。
【００６４】
５−（ブロモメチル）イソキサゾール
四塩化炭素（２５０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（２１．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、５−メチルイソキサゾール（９．９７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（２．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を８０℃で６時間加熱し、ろ過して、その後濃縮した。減圧（沸点５５−６０℃／１ｍｍＨｇ）で蒸留して、純粋な生成物を無色の油（１４．０ｇ、７２．０％）として得た。
【００６５】
ジエチル（５−イソキサゾリルメチル）ホスホネート
トリエチルホスファイト（５．７ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えながら、５−（ブロモメチル）イソキサゾール（５．３８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌した。混合物を室温で４８時間攪拌し、還流下で２４時間加熱して、その後濃縮した。減圧（沸点１０９−１１５℃／０．０４ｍｍＨｇ）で蒸留して精製し、純粋な生成物を無色の油（６．７５ｇ、９２．７％）として得た。
【００６６】
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール−７−カルボン酸エチル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ１．５２ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を、０℃で無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジエチル−（５−イソキサゾリルメチル）ホスホネート（０．８３４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌し、次に無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７−アザ−２−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１２時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム溶液に注いで、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。混合塩化メチレン抽出物を乾燥して（硫酸ナトリウム）、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を溶離液として用いて、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）でのクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（Ｅ）生成物を無色の油として（０．１０３ｇ、１６％）、純粋な（Ｚ）生成物を無色の油として（０．１７２ｇ、２６％）、そして（Ｅ）−生成物と（Ｚ）−生成物の混合物を無色の油として（０．１０３ｇ、１６％）として得た。
【００６７】
（Ｅ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール−７−カルボン酸エチル（０．１７３ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）と濃塩酸水溶液（２ｍＬ）を還流下で８時間加熱した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて水性部分をｐＨ１２に調整し、塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウムを用いて抽出物を乾燥し、油に濃縮した。メタノール：クロロホルム（１：９）を用いたＭｅｒｃｋシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）でのクロマトグラフィーによって精製して、所望する生成物を黄色の油として（０．０５０ｇ、４０％収率）として得た。
【００６８】
実施例２
関連レセプタ部位への結合の測定
関連レセプタ部位への化合物の結合を、Ｄｕｌｌらへの米国特許第５，５９７，９１９号に述べられている手法に従って測定した。ｎＭで表わされる阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）の方法を用いてＩＣ_５０値から算定した。低い結合定数は、本発明の化合物がある種のＣＮＳニコチン性レセプタに良好な高いアフィニティー結合を示すことを示唆する。実施例１の化合物は８０ｎＭのＫｉを示す。

Claims

式：

［式中、Ｃｙは５又は６員の芳香環を表わし、Ｂ’はアルキレン架橋部分を表わし、Ｑは（ＣＨ_２）_ｍであり、Ｑ’は（ＣＨ_２）_ｐであり、そしてＱ’’は（ＣＨ_２）_ｑであり［式中、ｍは１、２、３又は４であり、ｐは０、１、２又は３であり、そしてｑは０、１又は２であり、ｍ、ｐ及びｑの値は、構造中に示されるアザビシクロ環が６、７、８又は９員を含むように選択される］、Ｚ_ｊは水素ではない置換基を表わし、ｊは０から５までの整数であり、Ｚ’は水素又は低級アルキルを表わし、構造中の点線は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合のいずれかでありうる結合を意味するが、但し炭素−炭素二重結合を示す点線は１本のみである］
によって表わされる構造を有する化合物。
Ｃｙが：

［式中、Ａ及びＡ’は独立して、水素又は約−０．３から約０．７５の間のシグマｍ値を有する水素ではない適当な置換基種である］
である、請求項１に記載の化合物。
Ｃｙが：

［式中、Ｘ、Ｘ’及びＸ’’は独立して、窒素、酸素に結合した窒素又は約−０．３から約０．７５の間のシグマｍ値を持つことを特徴とする置換基種に結合した炭素であり、Ａ及びＡ’は独立して、水素又は約−０．３から約０．７５の間のシグマｍ値を有する水素ではない適当な置換基種である］
である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ’’が窒素である、請求項３に記載の化合物。
Ｘ’’が、ＣＮＯ_２、ＣＮＨ_２、ＣＮＨＣＨ_３及びＣＮ（ＣＨ_３）_２から成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
Ｘ’及びＸ’’が窒素である、請求項３に記載の化合物。
Ｃｙが３−ピリジル部分を表わす、請求項３に記載の化合物。
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）イソキサゾール並びに
（Ｅ）−及び（Ｚ）−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−メトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−エトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−イソブトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−メトキシメチル−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ピリミジニル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−６−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン並びに
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−メトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−エトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−イソブトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−メトキシメチル−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ピリミジニル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
６−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン並びに
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
ｍが１、２又は３である、請求項１に記載の化合物。
ｐが０、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
ｑが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
ｊが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
Ｂ’がエチレン系である、請求項１に記載の化合物。
Ｂ’がアセチレン系である、請求項１に記載の化合物。
Ｂ’が２個の炭素原子架橋種である、請求項１に記載の化合物。
ｊが０であり、Ｚ’が水素又は低級アルキルであり、ｍが１、２又は３であり、ｑが０又は１であり、ｐが１又は２であり、そしてＥ’及びＥ’’が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
ｍとｑの合計が３又はそれ未満である、請求項１８に記載の化合物。
Ｃｙが、置換されていないか又は５及び／もしくは６位で置換された３−ピリジ、置換されていないか又は２位で置換された５−ピリミジニル、あるいは置換されていないか又はそれぞれ４及び／もしくは５位と３及び／もしくは４位で置換された３−又は５−イソキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
正常な神経伝達物質の放出の変化を特徴とする疾患を治療するための方法であって、式：

［式中、Ｃｙは５又は６員の芳香環を表わし、Ｂ’はアルキレン架橋部分を表わし、Ｑは（ＣＨ_２）_ｍであり、Ｑ’は（ＣＨ_２）_ｐであり、そしてＱ’’は（ＣＨ_２）_ｑであり、ここで、ｍは１、２、３又は４であり、ｐは０、１、２又は３であり、そしてｑは０、１又は２であり、ｍ、ｐ及びｑの値は、構造中に示されるアザビシクロ環が６、７、８又は９員を含むように選択され、Ｚ_ｊは水素ではない置換基を表わし、ｊは０から５までの整数であり、Ｚ’は水素又は低級アルキルを表わし、構造中の点線は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合のいずれかでありうる結合を意味するが、但し炭素−炭素二重結合を示す点線は１本のみである］
によって表わされる構造を有する化合物の有効量を投与することを含む方法。
Ｃｙが：

［式中、Ａ及びＡ’は独立して、水素又は約−０．３から約０．７５の間のシグマｍ値を有する水素ではない適当な置換基種である］
である、請求項２１に記載の方法。
Ｃｙが：

［式中、Ｘ、Ｘ’及びＸ’’は独立して、窒素、酸素に結合した窒素又は約−０．３から約０．７５の間のシグマｍ値を持つことを特徴とする置換基種に結合した炭素であり、Ａ及びＡ’は独立して、水素又は約−０．３から約０．７５の間のシグマｍ値を有する水素ではない適当な置換基種である］
である、請求項２１に記載の方法。
Ｘ’’が窒素である、請求項２３に記載の方法。
Ｘ’’が、ＣＮＯ_２、ＣＮＨ_２、ＣＮＨＣＨ_３及びＣＮ（ＣＨ_３）_２から成る群より選択される、請求項２３に記載の方法。
Ｘ’及びＸ’’が窒素である、請求項２３に記載の方法。
Ｃｙが３−ピリジル部分を表わす、請求項２３に記載の方法。
化合物が、
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）イソキサゾール及び
（Ｅ）−及び（Ｚ）−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
化合物が、
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−メトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−エトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−イソブトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−メトキシメチル−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ピリミジニル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−６−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン並びに
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン
から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
化合物が、
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−メトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−エトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−イソブトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−メトキシメチル−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ピリミジニル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
６−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン並びに
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン
から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
ｍが１、２又は３である、請求項２１に記載の方法。
ｐが０、１又は２である、請求項２１に記載の方法。
ｑが０又は１である、請求項２１に記載の方法。
ｊが０又は１である、請求項２１に記載の方法。
Ｂ’がエチレン系である、請求項２１に記載の方法。
Ｂ’がアセチレン系である、請求項２１に記載の方法。
Ｂ’が２個の炭素原子架橋種である、請求項２１に記載の方法。
ｊが０であり、Ｚ’が水素又は低級アルキルであり、ｍが１、２又は３であり、ｑが０又は１であり、ｐが１又は２であり、そしてＥ’及びＥ’’が各々水素である、請求項２１に記載の方法。
ｍとｑの合計が３又はそれ未満である、請求項３８に記載の方法。
Ｃｙが、置換されていないか又は５及び／もしくは６位で置換された３−ピリジ、置換されていないか又は２位で置換された５−ピリミジニル、あるいは置換されていないか又はそれぞれ４及び／もしくは５位と３及び／もしくは４位で置換された３−又は５−イソキサゾリルである、請求項２１に記載の方法。
式：

［式中、Ｃｙは５又は６員の芳香環を表わし、Ｂ’はアルキレン架橋部分を表わし、Ｑは（ＣＨ_２）_ｍであり、Ｑ’は（ＣＨ_２）_ｐであり、そしてＱ’’は（ＣＨ_２）_ｑであり、ここで、ｍは１、２、３又は４であり、ｐは０、１、２又は３であり、そしてｑは０、１又は２であり、ｍ、ｐ及びｑの値は、構造中に示されるアザビシクロ環が６、７、８又は９員を含むように選択され、Ｚ_ｊは水素ではない置換基を表わし、ｊは０から５までの整数であり、Ｚ’は水素又は低級アルキルを表わし、構造中の点線は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合のいずれかでありうる結合を意味するが、但し炭素−炭素二重結合を示す点線は１本のみである］
によって表わされる構造を有する化合物の有効量を含む製薬組成物。
Ｃｙが：

［式中、Ａ及びＡ’は独立して、水素又は約−０．３から約０．７５の間のシグマｍ値を有する水素ではない適当な置換基種である］
である、請求項４１に記載の製薬組成物。
Ｃｙが：

［式中、Ｘ、Ｘ’及びＸ’’は独立して、窒素、酸素に結合した窒素又は約−０．３から約０．７５の間のシグマｍ値を持つことを特徴とする置換基種に結合した炭素であり、Ａ及びＡ’は独立して、水素又は約−０．３から約０．７５の間のシグマｍ値を有する水素ではない適当な置換基種である］
である、請求項４１に記載の製薬組成物。
Ｘ’’が窒素である、請求項４３に記載の製薬組成物。
Ｘ’’が、ＣＮＯ_２、ＣＮＨ_２、ＣＮＨＣＨ_３及びＣＮ（ＣＨ_３）_２から成る群より選択される、請求項４３に記載の製薬組成物。
Ｘ’及びＸ’’が窒素である、請求項４３に記載の製薬組成物。
Ｃｙが３−ピリジル部分を表わす、請求項４３に記載の製薬組成物。
化合物が、
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）エテニル）イソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）イソキサゾール並びに
（Ｅ）−及び（Ｚ）−（２−（９−アザビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル）エテニル）−３−メチルイソキサゾール
から成る群より選択される、請求項４１に記載の製薬組成物。
化合物が、
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−メトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−エトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−イソブトキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−メトキシメチル−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（５−ピリミジニル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（Ｅ）−及び（Ｚ）−６−（２−（３−ピリジル）エテニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン並びに
（Ｅ）−及び（Ｚ）−２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン
から成る群より選択される、請求項４１に記載の製薬組成物。
化合物が、
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−メトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−エトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−イソブトキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−メトキシメチル−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（５−ピリミジニル）エチニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
６−（２−（３−ピリジル）エチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン並びに
２−（２−（３−ピリジル）エチニル）−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン
から成る群より選択される、請求項４１に記載の製薬組成物。
ｍが１、２又は３である、請求項４１に記載の製薬組成物。
ｐが０、１又は２である、請求項４１に記載の製薬組成物。
ｑが０又は１である、請求項４１に記載の製薬組成物。
ｊが０又は１である、請求項４１に記載の製薬組成物。
Ｂ’がエチレン系である、請求項４１に記載の製薬組成物。
Ｂ’がアセチレン系である、請求項４１に記載の製薬組成物。
Ｂ’が２個の炭素原子架橋種である、請求項４１に記載の製薬組成物。
ｊが０であり、Ｚ’が水素又は低級アルキルであり、ｍが１、２又は３であり、ｑが０又は１であり、ｐが１又は２であり、そしてＥ’及びＥ’’が各々水素である、請求項４１に記載の製薬組成物。
ｍとｑの合計が３又はそれ未満である、請求項６８に記載の製薬組成物。
Ｃｙが、置換されていないか又は５及び／もしくは６位で置換された３−ピリジ、置換されていないか又は２位で置換された５−ピリミジニル、あるいは置換されていないか又はそれぞれ４及び／もしくは５位と３及び／もしくは４位で置換された３−又は５−イソキサゾリルである、請求項４１に記載の製薬組成物。