ES2226844T3 - Aminoazaciclos heterociclicos sustituidos utiles como agentes activos sobre el sistema nervioso central. - Google Patents

Aminoazaciclos heterociclicos sustituidos utiles como agentes activos sobre el sistema nervioso central.

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ES2226844T3 ES00932445T ES00932445T ES2226844T3 ES 2226844 T3 ES2226844 T3 ES 2226844T3 ES 00932445 T ES00932445 T ES 00932445T ES 00932445 T ES00932445 T ES 00932445T ES 2226844 T3 ES2226844 T3 ES 2226844T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo donde, Z es **(Fórmula)** R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo; A y B están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente del grupo formado por alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, carboxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, e hidroxialquilo; R3 se selecciona del grupo formado por **(Fórmula)** R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y halógeno; R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y -NR10R11 donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo inferior; R6 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9-, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R9, -S(O)2OR7, y -S(O)2R7; y R7, R8, y R9 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo, donde alquilo inferior es un alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, alquilo es alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada, alquenilo es alquenilo C2-C10 de cadena lineal o ramificada, alquinilo es alquinilo C2-C10 de cadena lineal o ramificada y amino es un grupo -NR20R21 donde R20 y R21 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo.

Description

Aminoazaciclos heterocíclicos sustituidos útiles como agentes activos sobre el sistema nervioso central.
Campo técnico
La presente invención está dirigida a una serie de aminoazaciclos sustituidos heterocíclicos, a un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisores en mamíferos utilizando estos compuestos, y a las composiciones farmacéuticas que incluyen esos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los compuestos que controlan selectivamente la transmisión sináptica química ofrecen utilidad terapéutica en el tratamiento de las alteraciones que están asociadas con disfunciones en la transmisión sináptica. Esta utilidad puede surgir del control de la transmisión química presináptica o postsináptica. El control de la transmisión química sináptica es, a su vez, un resultado directo de una modulación de la excitabilidad de la membrana sináptica. El control presináptico de la excitabilidad de la membrana resulta del efecto directo que un compuesto activo tiene sobre los orgánulos y las enzimas presentes en el terminal nervioso para sintetizar, almacenar, y liberar el neurotransmisor, así como del procedimiento para la re-absorción activa. El control post-sináptico de la excitabilidad de la membrana resulta de la influencia que un compuesto activo tiene sobre los orgánulos citoplásmicos que responden a la acción del neurotransmisor.
Una explicación de los procedimientos implicados en la transmisión sináptica química ayudará a ilustrar más completamente las potenciales aplicaciones de la invención. (Para una explicación más completa de la transmisión sináptica química remitirse a Hoffman y col., "Neuro-transmission: The autonomic and somatic motor nervous systems". En: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª ed., J.G. Hardman, L.E Limbird, P.B. Molinoff, R.W. Ruddon, y A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, Nueva York, (1.996), págs. 105-139).
Típicamente, la transmisión sináptica química comienza con un estímulo que despolariza el potencial trans-membrana de la conexión sináptica por encima del umbral que logra todo o ningún potencial de acción en el axón nervioso. El potencial de acción se propaga al terminal nervioso donde los flujos de iones activan un procedimiento de movilización que conduce a la secreción del neurotransmisor y a la "transmisión" a la célula postsináptica. Aquellas células que reciben comunicación de los sistemas nerviosos central y periférico en forma de neurotransmisores son referidas como "células excitables". Las células excitables son células tales como los nervios, las células de músculo liso, las células cardíacas y las glándulas. El efecto de un neurotransmisor sobre una célula excitable puede ser ocasionar un potencial postsináptico excitador o inhibidor (EPSP o IPSP, respectivamente) dependiendo de la naturaleza del receptor postsináptico para el neurotransmisor concreto y del grado al cual están presentes otros neurotransmisores. Que un neurotransmisor concreto ocasione excitación o inhibición depende principalmente de los canales iónicos que estén abiertos en la membrana post-sináptica (es decir, en la célula excitable).
Los EPSP resultan típicamente de una despolarización local de la membrana debida a un incremento generalizado de la permeabilidad a los cationes (notablemente Na^{+} y K^{+}), mientras los IPSP son el resultado de la estabilización o la hiperpolarización de la excitabilidad de la membrana debido a un incremento en la permeabilidad principalmente a iones más pequeños (incluyendo K^{+} y Cl^{-}). Por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina excita en las uniones musculares esqueléticas abriendo los canales de permeabilidad para Na^{+} y K^{+}. En otras sinapsis, tales como las células cardíacas, la acetilcolina puede ser inhibidora, resultando principalmente de un incremento en la conductancia de
K^{+}.
Los efectos biológicos de los compuestos de la presente invención resultan de una modulación de un subtipo concreto de receptor de acetilcolina. Es, por lo tanto, importante comprender las diferencias entre los dos subtipos de receptores. Las dos subfamilias distintas de receptores de acetilcolina se definen como receptores de acetilcolina nicotínicos y receptores de acetilcolina muscarínicos. (Ver Goodman y Gilman's, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, op. cit.).
Las respuestas de estos subtipos de receptores están mediadas por dos clases de sistemas de segundos mensajeros completamente diferentes. Cuando se activa el receptor de acetilcolina nicotínico, la respuesta es un incremento del flujo de iones extracelulares específicos (v.g., Na^{+}, K^{+} y Ca^{++}) a través de la membrana neuronal. En contraste, la activación del receptor de acetilcolina muscarínico conduce a cambios en los sistemas intracelulares que contienen moléculas complejas tales como proteínas G e inositolfosfatos. Así, las consecuencias biológicas de la activación del receptor de acetilcolina nicotínico son distintas de las de la activación del receptor muscarínico. De una manera análoga, la inhibición de los receptores de acetilcolina nicotínicos da como resultado otros efectos diferentes, que son distintos y diferentes de los que se originan por la inhibición del receptor muscarínico.
Como se ha indicado antes, los dos sitios principales a los que se pueden dirigir los compuestos fármaco que afectan a la transmisión sináptica química son la membrana presináptica y la membrana postsináptica. Las acciones de los fármacos dirigidos al sitio presináptico pueden estar mediadas a través de los receptores presinápticos que responden al neurotransmisor que la misma estructura secretora ha liberado (es decir, a través de un autorreceptor), o a través de un receptor presináptico que responde a otro neurotransmisor (es decir, a través de un heterorreceptor). Las acciones de los fármacos dirigidos a la membrana post-sináptica imitan la acción del neurotransmisor endógeno o inhiben la interacción del neurotransmisor endógeno con un receptor post-sináptico.
Los ejemplos clásicos de los fármacos que modulan la excitabilidad de la membrana post-sináptica son los agentes bloqueadores neuromusculares que interaccionan con los receptores de canales dependientes de acetilcolina nicotínicos del músculo esquelético, por ejemplo, agentes competitivos (estabilizantes), tales como el curare, o agentes despolarizantes, tales como la succinilcolina.
En el sistema nervioso central (CNS), las células post-sinápticas pueden tener muchos neurotransmisores que les afectan. Esto hace difícil conocer el equilibrio neto preciso de la transmisión sináptica química requerido para controlar una célula dada. Sin embargo, diseñando compuestos que afecten selectivamente sólo a un receptor pre- o post-sináptico, es posible modular el equilibrio neto de todas las demás entradas. Obviamente, cuanto más se conozca sobre la transmisión sináptica química en las alteraciones del CNS, más fácil será diseñar fármacos para tratar tales alteraciones.
Conocer cómo actúan los neurotransmisores específicos en el CNS permite predecir las alteraciones que pueden ser tratables con ciertos fármacos activos en el CNS. Por ejemplo, la dopamina es ampliamente reconocida como un neurotransmisor importante en los sistemas nerviosos centrales de humanos y animales. Muchos aspectos de la farmacología de la dopamina han sido revisados por Roth y Elseworth, "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons", En: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom y D.J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1.995, págs. 227-243). Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una pérdida primaria de neuronas que contienen dopamina de la ruta nigroestriatal, lo que produce una profunda pérdida de control motor. Se ha descubierto que las estrategias terapéuticas para reemplazar la deficiencia de dopamina con miméticos de dopamina, así como la administración de agentes farmacológicos que modifiquen la liberación de dopamina y otros neurotransmisores tienen un beneficio terapéutico ("Parkinson Disease", En: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. Cit. Págs. 1479-1484).
Todavía se están buscando agentes controladores de los neurotransmisores nuevos y selectivos, con la esperanza de que uno o más sean útiles en modelos de enfermedad o comportamiento, importantes, pero escasamente controlados todavía. Por ejemplo, la demencia, tal como la observada en la Enfermedad de Alzheimer o en el Parkinson, sigue siendo intratable en su mayor parte. Los síntomas del síndrome de abstinencia del alcoholismo crónico y la nicotina implican aspectos del sistema nervioso central, como lo hace el trastorno del comportamiento Trastorno de Hiperactividad por Déficit de Atención (ADHD en sus sigas en inglés). Los agentes específicos para el tratamiento de estos trastornos y trastornos relacionados son escasos en número o no existentes.
Se puede encontrar un estudio más completo de la posible utilidad como agentes activos en el CNS de los compuestos con actividad como ligandos colinérgicos selectivos para los receptores nicotínicos neuronales, (es decir, para controlar la transmisión sináptica química) en la Patente de los Estados Unidos 5.472.958, de Gun y col., expedida el 5 de Diciembre de 1.995, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
Los agonistas de acetilcolina existentes son subóptimos terapéuticamente en el tratamiento de las afecciones mencionadas antes. Por ejemplo, tales compuestos tienen una farmacocinética desfavorable (v.g., arecolina y nicotina), una escasa potencia y carencia de selectividad (v.g., nicotina), escasa penetración en el CNS (v.g., carbacol) o escasa biodisponibilidad oral (v.g., nicotina). Además, otros agentes tienen muchas acciones agonísticas centrales no deseadas, incluyendo hipotermia, hipolocomoción y temblor y efectos secundarios periféricos, incluyendo miosis, lacrimación, defecación y taquicardia (Benowitz y col., en: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Russell, & I.P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1.990, págs. 112-157; y M. Davidson, y col., en Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini y R. Becker, ed.; Taylor & Francis: Nueva York, 1.988; págs. 333-336).
Williams y col. informan sobre el uso de moduladores del canal colinérgico para tratar las Enfermedades de Parkinson y Alzheimer (M. Williams y col., "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, págs. 1035-1045 (1.996). Salin-Pascual y col. informan sobre la mejora a corto plazo de pacientes no fumadores que padecen depresión mediante tratamiento con parches de nicotina (R.J. Salin-Pascual y col., "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depresión", J. Clin. Psychiatry, vol. 57 págs. 387-389 (1.996).
Se han descrito varias 2-piridinas sustituidas con una 4-aminopiperidina en (US 5.604.245) como agonistas serotoninérgicos. Ciertas piridazinas sustituidas con un azaciclo han sido descritas en (EP 156433B1) como agentes anti-virales. Las piridazinas azacíclicas de la presente invención son distintas ya que el azaciclo está sustituido con un sustituyente alquilamino o dialquilamino. Los azaciclos de pirrolidina y azetidina sustituidos en la posición 3 han sido descritos en (las Patentes de los Estados Unidos 4.592.866 de A.D. Cale; 4.705.853 de A.D. Cale; 4.956.359 de Taylor y col; y 5.037.841 de Schoehe y col. Y en la solicitud de patente Europea EP296560A2, de Sugimoto y col.).
Lin en la Patente de los Estados Unidos 5.278.176, expedida el 11 de Enero de 1.994 ha informado sobre ciertos compuestos relacionados con la nicotina que tienen utilidad al intensificar la función cognitiva. Asimismo, Gunn y col., Patente de los Estados Unidos 5.472.958, expedida el 5 de Diciembre de 1.995 han informado sobre compuestos 2-(nitrofenoximetil)-heterocíclicos con una función similar.
Ciertos compuestos (pirid-3-iloximetil)-heterocíclicos útiles en el control de la transmisión sináptica química han sido descritos por Lin y col. En la Patente de los Estados Unidos 5.629.325, expedida el 13 de Mayo de 1.997.
En WO 94/08922 se describen compuestos de piridiléter que intensifican la función cognitiva. En las solicitudes de Patente de los Estados Unidos 08/474.873 y 08/485.537 se describen ciertos compuestos de piridiléter sustituidos así como otros compuestos que también actúan en el receptor de acetilcolina nicotínico para estimular o inhibir la liberación del neurotransmisor. En WO 96/31475 se describen ciertos derivados de piridina sustituidos en la posición 3 que se describen por ser útiles para una variedad de alteraciones como moduladores de los receptores de acetilcolina. Si bien algunas de estas referencias han aludido al control del dolor como uso potencial de los compuestos o análogos citados en ellas, los Solicitantes han descubierto que los compuestos de fórmula I mostrados más abajo tienen un efecto analgésico sorprendente e inesperado.
Además, los moduladores del canal colinérgico pueden ser útiles en el tratamiento del dolor. La búsqueda de controladores del dolor o analgésicos más potentes y más eficaces sigue siendo un objetivo de investigación significativo en la comunidad médica. Un número sustancial de alteraciones y afecciones médicas producen dolor como parte de la alteración o afección. El alivio de este dolor es un aspecto principal de la mejoría o el tratamiento de la enfermedad o afección global. El dolor y el posible alivio del mismo también son atribuibles al estado mental y al estado físico del paciente. Un mitigador del dolor, o una clase, puede no ser eficaz para un paciente concreto, o un grupo de pacientes, lo que conduce a la necesidad de encontrar compuestos o productos farmacéuticos adicionales que sean analgésicos eficaces. Los fármacos opiáceos y no opiáceos son las dos principales clases de analgésicos (Dray, A. y Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36:253-280, 1.996). Los opiáceos, tales como la morfina, actúan como receptores opiáceos en el cerebro para bloquear la transmisión de las señales del dolor en el cerebro y la médula espinal (Cherney, N.I., Drug, 51:713-737, 1.996). Los opiáceos tales como la morfina son susceptibles de abuso y adicción. Los no opiáceos tales como los agentes anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) típicamente, pero no exclusivamente, bloquean la producción de prostaglandinas para evitar la sensibilización de las terminaciones nerviosas que facilitan la señal del dolor al cerebro (Dray, y col., Trends in Pharmacol. Sci. 15:190-197, 1.994.; Carty, T.J. y Marfat, A., "COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases", En: Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W.C. Bowman, J.D. Fitzgerald, y J.B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., Londres, Cap. 19, págs. 391411). La mayor parte de los NSAID prescritos comúnmente sin receta (OTC en sus siglas en inglés) también están asociados comúnmente al menos con un efecto secundario u otro, tal como úlcera o dolor de estómago. Por ejemplo, también se sabe que los NSAID tales como la aspirina causan irritación y úlcera de estómago y duodeno.
También se ha demostrado que ciertos compuestos, con indicaciones terapéuticas primarias distintas de la analgesia son eficaces en algunos tipos de control del dolor. Estos se clasifican como coadyuvantes analgésicos, e incluyen antidepresivos tricíclicos (TCA) y algunos anticonvulsivos tales como la gabapentina (Williams y col., J. Med. Chem. (1.999), 42, 1481-1500). El mecanismo de acción exacto de estos fármacos no se conoce completamente, pero se utilizan crecientemente para el tratamiento, especialmente para el dolor resultante de la lesión nerviosa debida a trauma, radiación o enfermedad.
Los compuestos de la presente invención son novedosos y pueden tener utilidad en el tratamiento de alteraciones y afecciones médicas enumeradas aquí. Los compuestos de la presente invención también pueden tener utilidad cuando se administran combinados con un opiáceo tal como la morfina, o un agente anti-inflamatorio no esteroide tal como aspirina, o un antidepresivo tricíclico, o un anticonvulsivo tal como la gabapentina o la pregabalina para tratar las alteraciones y afecciones médicas enumeradas aquí.
Compendio de la invención
La presente invención describe compuestos aminoazacíclicos sustituidos heterocíclicos, un método para controlar selectivamente la liberación de un neurotransmisor en mamíferos utilizando estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que incluyen esos compuestos. Más concretamente, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I
IZ-R_{3}
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que
Z es
1
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo;
A y B están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente del grupo formado por alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, carboxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, e hidroxialquilo;
R_{3} se selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
2
R_{4} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y halógeno;
R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y -NR_{10}R_{11} donde R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo inferior;
R_{6} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR_{7}SO_{2}R_{8}, -C(NR_{7})NR_{8}R_{9}, -CH_{2}C(NR_{7})NR_{8}R_{9}-, -C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7}-, -C(NNR_{7}R_{8})R_{9}, -S(O)_{2}OR_{7}, y -S(O)_{2}R_{7}; y
R_{7}, R_{8}, y R_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo.
Descripción detallada de la invención
En la presente invención se describen compuestos de fórmula II
3
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos donde A, B, R_{1}, R_{2}, y R_{3} se definen como en la fórmula I.
En una realización se describen compuestos de fórmula II donde A se define como en la fórmula I; B está ausente; R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior donde se prefieren hidrógeno y metilo; R_{3} es
4 R_{4} es hidrógeno; R_{5} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo inferior; y R_{6} se selecciona entre hidrógeno, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, y nitro.
Entre los ejemplos representativos de los compuestos de fórmula II se incluyen, pero no están limitados a:
N-[(3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N,N-dimetilamina;
(3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N,N-dimetilamina;
1-(6-cloro-3-piridinil)-3-pirrolidinilamina;
(3S)-1-(3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-metil-N-[(3S)-1-(3-piridinil)pirrolidinil]amina;
1-(3-piridinil)-3-pirrolidinilamina;
(3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinilamina;
N-metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinil}amina;
(3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinilamina;
N-metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinil}amina;
(3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-(3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amina;
(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amina; y
(2S,3R)-2-(clorometil)-1-(3-piridinil)pirrolidinil-amina.
Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la fórmula II, pueden ser preparados por un experto en la técnica utilizando la metodología de la química sintética conocida o utilizando la metodología de la química sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos aquí.
(3R)-1-(3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-metil-N-[(3R)-1-(3-piridinil)pirrolidinil]amina;
(3R)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-bromo-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(6-bromo-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-bromo-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(6-bromo-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-bromo-5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-bromo-5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-bromo-5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-bromo-5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-ciano-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5-ciano-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-etinil-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5-etinil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-furo[3,2-b]piridin-6-ilpirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-furo[3,2-b]piridin-6-ilpirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-furo[3,2-b]piridin-6-ilpirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-furo[3,2-b]piridin-6-ilpirrolidinil]-N-metilamina;
1-(6-cloro-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinilamina;
N-[1-(6-cloro-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamina;
1-(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinilamina; y
N-[1-(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamina.
Otra realización de la presente invención hace referencia a un método para controlar el dolor en un mamífero que necesite semejante tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I combinado con un agente anti-inflamatorio no esteroide y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención hace referencia al uso de un compuesto de fórmula I para fabricar un medicamento para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en un mamífero mediante la administración a un mamífero que necesite semejante tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Otra realización de la presente invención hace referencia al uso de un compuesto de fórmula I para fabricar un medicamento para tratar una alteración, tal como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la disfunción de la memoria, el síndrome de Tourette, las alteraciones del sueño, la alteración de hiperactividad por déficit de atención, la neurodegeneración, la inflamación, la neuroprotección, la ansiedad, la depresión, la manía, la esquizofrenia, la anorexia y otras alteraciones del apetito, la demencia inducida por SIDA, la epilepsia, la incontinencia urinaria, la enfermedad de Crohn, las migrañas, el síndrome premenstrual, la disfunción eréctil, el abuso de sustancias, el abandono del hábito de fumar, el síndrome inflamatorio del intestino, y el dolor, en un huésped mamífero que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Otra realización de la presente invención hace referencia al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para controlar el dolor en un mamífero que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I combinado con un opiáceo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención hace referencia al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para controlar el dolor en un mamífero que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I combinado con un agente anti-inflamatorio no esteroide y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención hace referencia al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para controlar el dolor en un mamífero que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I combinado con un antidepresivo tricíclico y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención hace referencia al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para controlar el dolor en un mamífero que necesite semejante tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I combinado con un anticonvulsivo tal como gabapentina o pregabalina y un portador farmacéuticamente aceptable.
Definición de términos
Según se utiliza en toda la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
El término "alquenilo", según se utiliza aquí, hace referencia a una cadena hidrocarbonada de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos, donde se prefieren de 2 a 6 átomos de carbono, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado mediante la eliminación de dos hidrógenos. Entre los ejemplos representativos de alquenilo se incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alcoxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un radical oxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxi se incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alcoxi, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxialcoxi se incluyen, pero no están limitados a, t-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi.
El término "alcoxialquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alcoxi, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxialquilo se incluyen, pero no están limitados a, t-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alcoxi, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo se incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alcoxicarbonilo, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo se incluyen, pero no están limitados a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, y 2-t-butoxicarboniletilo.
El término "alquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, donde se prefieren de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de alquilo se incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquilcarbonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alquilcarbonilo se incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarboniloxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilcarbonilo, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un radical oxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi se incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y t-butilcarboniloxi.
El término "alquiltio", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un radical tio, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alquiltio se incluyen, pero no están limitados a, metilsulfanilo, etilsulfanilo, t-butilsulfanilo, y hexilsulfanilo.
El término "alquinilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, donde se prefieren de 2 a 6 átomos de carbono, y que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Entre los ejemplos representativos de alquinilo se incluyen, pero no están limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "amino", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -NR_{20}R_{21} donde R_{20} y R_{21} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo según se definen aquí. Entre los ejemplos representativos de amino se incluyen, pero no están limitados a, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, y metilcarbonilamino.
El término "aminoalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo amino, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de aminoalquilo se incluyen, pero no están limitados a, aminometilo, (metilamino)metilo, 2-aminoetilo, y (dimetilamino)metilo.
El término "aminocarbonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo amino, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de aminocarbonilo se incluyen, pero no están limitados a, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, y etilaminocarbonilo.
El término "aminocarbonilalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo aminocarbonilo, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de aminocarbonilalquilo se incluyen, pero no están limitados a, 2-amino-2-oxoetilo, 2-(metilamino)-2-oxoetilo, 4-amino-4-oxobutilo, y 4-(dimetilamino)-4-oxobutilo.
El término "aminosulfonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo amino, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de aminosulfonilo se incluyen, pero no están limitados a, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, y etilaminosulfonilo.
El término "arilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un sistema anular monocíclico, o un sistema anular bicíclico fusionado donde uno o más de los anillos fusionados son aromáticos. Entre los ejemplos representativos de arilo se incluyen, pero no están limitados a, azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo.
Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro.
El término "carbonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -C(O)-.
El término "carboxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo carboxi, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de carboxialquilo se incluyen, pero no están limitados a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo.
El término "ciano", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo ciano, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de carboxialquilo se incluyen, pero no están limitados a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo.
El término "formilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -C(O)H.
El término "formilalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo formilo, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de formilalquilo se incluyen, pero no están limitados a, formilmetilo y 2-formiletilo.
El término "halo" o "halógeno", según se utiliza aquí, hace referencia a -Cl-, -Br-, -I- o -F-.
El término "haloalcoxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un átomo de halógeno como mínimo, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de haloalcoxi se incluyen, pero no están limitados a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un átomo de halógeno como mínimo, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de haloalquilo se incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", según se utiliza aquí, hace referencia a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico. Los sistemas anulares monocíclicos están ejemplificados por cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6, o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos donde los heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 y 7 miembros tiene 0-3 dobles enlaces. Entre los ejemplos representativos de los sistemas anulares monocíclicos se incluyen, pero no están limitados a, azetidinilo, azepinilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolino-sulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas anulares bicíclicos están ejemplificados por cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos anteriores fusionado a un grupo arilo según se define aquí, un grupo cicloalquilo según se define aquí, u otro sistema anular monocíclico. Entre los ejemplos representativos de los sistemas anulares bicíclicos se incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, ftalizinilo, piranopiridilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tiopiranopiridilo. Los sistemas anulares tricíclicos están ejemplificados por cualquiera de los sistemas anulares bicíclicos anteriores fusionado a un grupo arilo según se define aquí, un grupo cicloalquilo según se define aquí, o un sistema anular monocíclico. Entre los ejemplos representativos de los sistemas anulares tricíclicos se incluyen, pero no están limitados a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, naftofuranilo, naftotiofenilo, oxantrenilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, tioxantenilo, y xantenilo.
Los heterociclos de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro.
El término "hidroxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo hidroxi, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de hidroxialquilo se incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "alcoxi inferior", según se utiliza aquí, es un subgrupo de alcoxi según se define aquí y hace referencia a un grupo alquilo inferior, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de alcoxi inferior se incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, y t-butoxi.
El término "alquilo inferior", según se utiliza aquí, es un subgrupo de alquilo según se define aquí y hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de alquilo inferior metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo.
El término "alquinilo inferior" según se utiliza aquí, es un subgrupo de alquinilo según se define aquí y hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Entre los ejemplos representativos de alquinilo inferior se incluyen, pero no están limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, y 3-butinilo.
El término "mercapto", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -SH.
El término "mercaptoalquilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo mercapto, según se define aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Entre los ejemplos representativos de mercaptoalquilo se incluyen, pero no están limitados a, sulfanilmetilo, 2-sulfaniletilo y 3-sulfanilpropilo.
El término "grupo protector de nitrógeno" o "grupo protector de N", según se utiliza aquí, hace referencia a aquellos grupos destinados a proteger un grupo amino de reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno comprenden carbamatos, amidas, derivados N-bencilados, y derivados mina. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaloilo, t-butoxicarbonilo (Boc), trifluoroacetilo, y trifenilmetilo (tritilo). Lo grupos protectores de N utilizados comúnmente se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1.999).
El término "nitro", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -NO_{2}.
El término "oxo", según se utiliza aquí, hace referencia a un radical =O.
El término "oxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un radical -O-.
El término "sulfonilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo -SO_{2}.
El término "tio", según se utiliza aquí, hace referencia a un radical -S-.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros, donde se encuentran presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros son denominados "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados aquí son las configuraciones definidas en (IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1.976), 45:13-30). En particular, la estereoquímica en el átomo de carbono anular que está anclado al nitrógeno -NR_{1}R_{2}, mostrado en la fórmula I, puede ser (R) o (S) independientemente a menos que se indique de otro modo.
La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos que están específicamente incluidos dentro del alcance de esta invención. Entre los estereoisómeros se incluyen enantiómeros, diastereoisómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguida de resolución bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución están ejemplificados por (1) anclaje de una mezcla de enantiómeros a un coadyuvante quiral, separación de la mezcla de diastereoisómeros resultante mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del coadyuvante o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" representa aquellas sales que son, dentro del criterio médico lógico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares y que corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge y col. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1.977, 66: 1 y sig.). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar una funcionalidad de base libre con un ácido orgánico adecuado. Entre las sales de adición de ácido representativas se incluyen, pero no están limitadas a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como los bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Entre los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición alcalinas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un radical que contenga un ácido carboxílico con un álcali adecuado tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes amonio y amina cuaternarios no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Entre otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases se incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina.
Datos in vitro Determinación de las potencias de unión a receptores de acetilcolina nicotínicos
Los compuestos de la invención fueron sometidos a análisis in vitro frente al receptor de acetilcolina nicotínico como se describe más abajo y se encontró que se unían eficazmente a los receptores. Los protocolos In Vitro para la determinación de las potencias de unión a los receptores de los canales de acetilcolina nicotínicos de los ligandos fueron determinados como sigue.
La unión de citisina-[H]^{3} (CYT-[H]^{3}) a los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales fue completada utilizando preparaciones de membrana sináptica bruta a partir de cerebro de rata completo (Pabreza y col., Molecular Pharmacol., 1.990, 39:9). Las membranas lavadas fueron almacenadas a -80ºC antes de su uso. Las alícuotas congeladas fueron descongeladas lentamente y resuspendidas en 20 volúmenes de tampón (conteniendo: NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM y Tris-Cl 50 mM, pH 7,4 @4ºC). Después de centrifugar a 20.000 x g durante 15 minutos, los sedimentos fueron resuspendidos en 30 volúmenes de tampón.
Los compuestos de ensayo fueron disueltos en agua para hacer soluciones de partida 10 mM. Cada solución fue diluida después (1:100) con tampón (como antes) y adicionalmente recogidos a través de siete diluciones log seriadas para producir soluciones de ensayo de 10^{-5} a 10^{-11} M.
El producto homogeneizado (conteniendo 125-150 \mug de proteína) fue añadido a tubos por triplicado conteniendo la gama de concentraciones de compuesto de ensayo descrita antes y CYT-[H^{3}] (1,25 nM) en un volumen final de 500 \mul. Las muestras fueron incubadas durante 60 minutos a 4ºC, después fueron filtradas rápidamente a través de filtros Whatman GF/B previamente empapados en polietilenimina al 0,5% utilizando 3 x 4 ml de tampón enfriado con hielo. Los filtros se contaron en 4 ml de Ecolume® (ICN). La unión no específica fue determinada en presencia de (-)-nicotina 10 \muM y los valores fueron expresados como el porcentaje de la unión total. Los valores de la CI_{50} fueron determinados con el programa de ajuste de curvas por mínimos cuadrados no lineales RS-1 (BBN) y los valores de CI_{50} fueron convertidos en valores de Ki utilizando la corrección de Cheng y Prusoff (K_{i} = CI_{50}/1+[ligando]/Kd del ligando).
Los resultados se detallan en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Datos de unión
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Datos in vivo Determinación de la eficacia de los ligandos de receptores de acetilcolina nicotínicos como agentes analgésicos en el paradigma de la placa caliente de ratón
Se utilizó un protocolo in vivo para determinar la eficacia de los ligandos de receptores de acetilcolina nicotínicos como agentes analgésicos en el paradigma de la placa caliente de ratón.
Se utilizaron grupos separados de ratones, (n=8/grupo) para cada grupo de dosificación. Todos los fármacos fueron administrados mediante la ruta de administración intraperitoneal. Los fármacos de ensayo fueron disueltos en agua para hacer una solución de partida 6,2 mM. Se administraron dosis de esta solución a los animales (10 ml/kg de peso corporal) para una dosis de 62 micromoles/kg. Se administraron dosis inferiores de un modo similar, siguiendo la dilución seriada de la solución de partida en incrementos semi-log. A los animales se les administraron las dosis 30 minutos antes del ensayo en la placa caliente. La placa caliente utilizada era un monitor de analgesia automatizado (Modelo #AHP16AN, Omnitch Electronics, Inc. de Columbus, Ohio). La temperatura de la placa caliente se mantuvo a 55ºC y se utilizó un tiempo de corte de 180 segundos. Se registró la latencia hasta el décimo salto como la medida dependiente. Se consideraba un efecto un incremento de la latencia del décimo salto con respecto al control.
En la Tabla 2 se muestra la dosis mínima eficaz (DME), entre las dosis sometidas a ensayo, a la cual se observaba un efecto significativo, como se ha definido antes, para los presentes compuestos. Los datos muestran que los compuestos seleccionados de la invención muestran un efecto antinociceptivo significativo a dosis que oscilan entre 0,62 y 62 \mumoles/kg.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Datos de la placa caliente de ratón
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Entre las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención se incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente necesario que se pueda requerir. También se contempla que están dentro del alcance de esta invención las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar con el fin de obtener una cantidad del compuesto o de los compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, unas composiciones y un modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, de la ruta de administración, de la gravedad de la afección que esté siendo tratada y del estado y la historia médica previa del paciente que esté siendo tratado. Sin embargo, está dentro del conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado.
Cuando se utiliza en el anterior y en otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando semejante forma exista, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado en forma de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés combinado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención representa una cantidad suficiente de compuesto para tratar alteraciones, con una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atienda dentro del criterio médico lógico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo la alteración que esté siendo tratada y la gravedad de la alteración; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro del conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano o animal inferior puede oscilar entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1.000 mg/kg/día. Para los fines de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede ser dividida en múltiples dosis para los fines de administración; por consiguiente, las composiciones de dosis única pueden contener semejantes cantidades o submúltiplos de las mismas hasta hacer la dosis diaria.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser especialmente formuladas para la administración oral en forma sólida o líquida, para la administración por inyección parenteral o rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intra-cisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como en polvos, pomadas o gotas), bucalmente o en forma de pulverización nasal. El término "parenteralmente", según se utiliza aquí, hace referencia a modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes de su uso. Entre los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), estrés orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula adecuado en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende después de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se completa disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Entre las formas de dosificación oral se incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado al menos con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o propagadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes para conferir humedad tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como arcilla de caolín y bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Estos pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente de manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Entre las formas de dosificación líquida para la administración oral se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos y sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, en las composiciones orales también se pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios que son sólidos a la temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que están dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable no tóxico susceptible de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos utilizados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1.976), pág. 33 y sig.
Se pretende que los compuestos de la presente invención que están formados mediante conversión in vivo de un compuesto diferente que fue administrado a un mamífero estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada así como solvatada, tal como los semi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención.
Los presentes compuestos pueden tener actividad frente a alteraciones que están mediadas por el sistema nervioso central. En las siguientes referencias se describen diversas alteraciones afectadas por receptores de acetilcolina nicotínicos: 1) Williams, M.; Arneric, S.P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1.996)5(8): 1035-1045; 2) Arneric, S.P.; Sullivan, J.P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. En: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, Nueva York (1.995): 95-109; 3) Arnerci, S.P.; Holladay, M.W.; Sullivan, J.P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1.996) 5(1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1.997) 15: 193-222; y 5) Lloyd, G-K.; Menzaghi, F.; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Jonson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E; Washburn, M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinin acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1.998) 62(17/18): 1601-1606. Entre estas alteraciones se incluyen, pero no están limitadas a las siguientes; dolor (referencias 1 y 2), enfermedad de Alzheimer (referencias 1-5), enfermedad de Parkinson (referencias 1, 4 y 5), disfunción de la memoria, síndrome de Tourette (referencias 1, 2 y 4), alteraciones del sueño (referencia 1), alteración de hiperactividad por déficit de atención (referencias 1 y 3), neurodegeneración, inflamación, neuroprotección (referencias 2 y 3), esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad (referencias 1, 2 y 3), depresión (referencia 2), manía, esquizofrenia (referencias 1, 2 y 4), anorexia y otras alteraciones del apetito, demencia inducida por SIDA, epilepsia (referencias 1, 2 y 4), incontinencia urinaria (referencia 1), enfermedad de Crohn, migrañas, PMS, disfunción eréctil, abuso de sustancias, dejar de fumar (referencias 1 y 2) y síndrome inflamatorio del intestino (referencias 1 y 4), entre otros.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas y en los Ejemplos que siguen son: Ac para acetilo; AcOH para ácido acético; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Boc para t-butoxicarbonilo; (Boc)_{2}O para dicarbonato de di-t-butilo; dba para dibencilidenacetona; DMF para N,N-dimetilformamida; dppf para 1',1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno; EtOAc para acetato de etilo; Et_{2}O para éter dietílico; EtOH para etanol; eq para equivalentes; formalina para una solución de formaldehído (37% en peso) en agua; HPLC para cromatografía de líquidos a presión media; LAH para hidruro de litio y aluminio; MeOH para metanol; Ms para mesilato (SO_{2}CH_{3}); Tf para triflato; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TMS para trimetilsililo; Ts para tosilato; y TsOH para ácido para-toluenosulfónico.
Preparación de los compuestos de la presente invención
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes Esquemas sintéticos y métodos que ilustran un medio mediante el cual se pueden preparar los compuestos de la presente invención.
Esquema 1
8
Las pirrolidinas (2) y (3) pueden ser adquiridas (TCI) o preparadas como se describe en (Moon S.H. y Lee S., Syn. Comm., (1.998) 28(21)3919-3926).
Esquema 2
9
El acoplamiento de los haluros heterocíclicos o triflatos heterocíclicos a las diaminas mono-protegidas se puede completar como se describe en el Esquema 2. Las diaminas de fórmula general (1-3) del Esquema 1, de las cuales el compuesto 1 no es un compuesto de la invención reivindicada donde el 3-azetidinilcarbamato de t-butilo mostrado en el Esquema 2 es una diamina mono-protegida representativa, pueden ser tratado con un haluro/triflato heterocíclico de fórmula general (20), donde R_{3} se define como en la fórmula I y X se selecciona entre I, Br, Cl, o OTf, y un álcali tal como trietilamina para proporcionar diaminas heterocíclicas protegidas con Boc. Alternativamente, los heterociclos menos reactivos pueden ser acoplados utilizando procedimientos mediados por paladio como se describe en (Wagaw y Buchwald, JOC (1.996)61, 7240-7241). Las diaminas de fórmula general (1-3) pueden ser tratadas con haluros heterocíclicos de fórmula general (20), un catalizador de paladio tal como Pd_{2}(dba)_{3}, un álcali tal como t-butóxido de sodio o carbonato de cesio o fosfato de potasio BINAPm CyMAP, o MOP para proporcionar diaminas heterocíclicas protegidas con Boc.
Las diaminas heterocíclicas protegidas con Boc pueden ser tratadas con un ácido tal como ácido trilfuoroacético o HCl 4,5N en 1,4-dioxano para proporcionar las diaminas heterocíclicas de la presente invención. La amina libre puede ser elaborada adicionalmente en condiciones de aminación reductiva bien conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica para proporcionar diaminas tanto mono como di-N-alquilheterocíclicas. Alternativamente, las diaminas heterocíclicas protegidas con Boc pueden ser tratadas con hidruro de sodio y un agente alquilante tal como yodometano o bromuro de etilo y después desprotegidas con ácido para proporcionar las diaminas mono-N-alquilheterocíclicas de la presente invención. Este procedimiento puede ser repetido (hidruro de sodio y agente alquilante) para proporcionar las diaminas di-N-alquilheterocíclicas de la presente invención.
Puede ser preferible efectuar las transformaciones de los sustituyentes R_{4}, R_{5} y R_{6} de R_{3}, donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} se definen como en la fórmula I, después de que R_{3} haya sido acoplado a una diamina de fórmula general (1-3) del Esquema 1. Como tales, los compuestos de la presente invención pueden ser transformados adicionalmente en otros compuestos distintos de la presente invención. Estas transformaciones implican las reacciones de acoplamiento de Stille, Suzuki, Heck, y Negishi todas las cuales son bien conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica. Se muestran más abajo en los Esquema 3-5 los métodos representativos de tales transformaciones de los compuestos 1-3 en otros compuestos de la presente invención.
Esquema 3
10
Los compuestos de fórmula general (23), (25), y (27), donde R_{4} y R_{5} se definen como en la fórmula I, R es alquilo, y R' es un grupo arilo o un heterociclo, pueden ser preparados como se describe en el Esquema 4. Las diaminas de fórmula general (1-3) del Esquema 1, donde el 3-azetidinilcarbamato de t-butilo mostrado en el Esquema 3 es una diamina mono-protegida representativa, pueden ser tratadas con BINAP, un catalizador de paladio, t-butóxido de sodio, y un dibromoheterociclo tal como un compuesto de fórmula general (22), para proporcionar bromuros de fórmula general (23). Los bromuros de fórmula general (23) pueden ser tratados con un reactivo de organolitio y cloruro de trialquilestaño para proporcionar estáñanos de fórmula general (24). Los estananos de fórmula general (24) pueden ser tratados con un catalizador de paladio y un haluro de arilo o heterocíclico (o triflato) para proporcionar los compuestos de fórmula general (25).
Los bromuros de fórmula general (23) también pueden ser tratados con un reactivo de organolitio, trialcoxiboranos, y agua para proporcionar ácidos borónicos de fórmula general (26). Los ácidos borónicos de fórmula general (26) pueden ser tratados con un catalizador de paladio y un haluro de arilo o heterocíclico (o triflato) para proporcionar los compuestos de fórmula general (25).
Los bromuros de fórmula general (23) también pueden ser tratados con un catalizador de paladio y ácidos borónicos arílicos o heterocíclicos (o estananos arílicos o heterocíclicos) para proporcionar compuestos de fórmula general (25).
Los bromuros de fórmula general (23) también pueden ser tratados con un catalizador de paladio y alquenos o alquinos para proporcionar compuestos de fórmula general (27).
Un método alternativo para funcionalizar heterociclos, definidos como R_{3} en la fórmula I, que están acoplados a las diaminas (1-3) del Esquema 1 implica la metalación orto-dirigida como se describe en (Gribble y col., Tetrahedron Lett. (1.980) 21, 4137). Las especies sometidas a metalación pueden ser atrapadas con diversos electrófilos para proporcionar intermedios que pueden ser elaborados adicionalmente como se describe en los Esquemas 3-6.
Esquema 5
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Los bromuros de fórmula general (23) del Esquema 3, pueden ser elaborados adicionalmente a nitrilos de fórmula general (28). Los nitrilos de fórmula general (28) pueden ser sometidos a condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica para proporcionar ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, y compuestos aminometilados de fórmula general (29). Los compuestos aminometilados de fórmula general (29) pueden ser tratados con trimetilsililazida como se describe en (Wittenberger y Donner, JOC (1.993)58, 4139) para proporcionar los tetrazoles de fórmula general (29).
Los bromuros de fórmula general (23) del Esquema 3, también pueden ser elaborados adicionalmente a aldehídos de fórmula general (30). Los aldehídos de fórmula general (30) pueden ser tratados con tetrabromuro de carbono, trifenilfosfina, y butil litio como se describe en (Tetrahedron Lett. (1.972)3769-3772) para proporcionar alquinos terminales de fórmula general (31). Los aldehídos de fórmula general (30) también pueden ser elaborados de modos bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica tales como la formación de oximas, hidrazonas, olefinas, y compuestos amino mono y disustituidos. También se pueden añadir a los aldehídos de fórmula general (30) reactivos de Grignard para proporcionar alcoholes secundarios que pueden ser oxidados a cetonas.
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Esquema 5
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Los bromuros de fórmula general (23) del Esquema (3), pueden ser tratados con difenilmetanimina y después tratados con ácido o tratados con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno para proporcionar aminas de fórmula general (34). Las aminas de fórmula general (34) pueden estar comprometidas en procedimientos de acilación, sulfonilación, y/o alquilación bien conocidos para los expertos en la técnica de la química orgánica. Las combinaciones de alquilaciones, sulfonilaciones, y acilaciones pueden ser empleadas para preparar otros compuestos de la presente invención.
Esquema 6
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Las pirrolidinas de fórmula general (40), donde R_{1}, R_{2}, y R_{3} se definen como en la fórmula I y R es alquilo, pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 6. Los ésteres t-butílicos \alpha,\beta-insaturados de fórmula general (35) pueden ser tratados con N-bencil-N-(metoximetil)-N-[(trimetilsilil)metil]amina en presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como ácido trifluoroacético para proporcionar pirrolidinas de fórmula general (36). Las pirrolidinas de fórmula general (36) pueden ser tratadas con haluros heterocíclicos (o triflatos) de fórmula general (20), un álcali tal como t-butóxido de potasio o trietilamina, un catalizador de paladio, y BNAP para proporcionar pirrolidinas de fórmula general (37). Las pirrolidinas de fórmula general (37) pueden ser tratadas con un ácido tal como ácido trifluoroacético y después tratadas con difenilfosforil-azida en tolueno con calor seguido de la adición de t-butanol para proporcionar N-Boc-pirrolidinas de fórmula general (39). Las N-Boc-pirrolidinas de fórmula general (39) pueden ser elaboradas utilizando condiciones normalizadas para proporcionar amino o alquilamino o dialquilaminopirrolidinas de fórmula general (40).
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se comprenderán mejor en relación con los siguientes Ejemplos que se pretende que sean una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de N-[(3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina Ejemplo 1A (3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se calentó a reflujo (3S)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (1,86 g, 10 mmoles; TCI) en tolueno (100 ml) en una trampa Dean-Stark hasta que se hubieron destilado 25 mml de disolvente. La solución se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadieron sucesivamente tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (Pd_{2}(dba)_{3}, 0,92 g, 1 mmol; Alfa Aesar), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP, 1,25 g, 2 mmoles; Strem), 2-cloro-5-yodopiridina (2,39 g, 10 mmoles; Aldrich), y t-butóxido de sodio (1,25 g, 13 mmoles). La mezcla se calentó a 70ºC en nitrógeno hasta que la reacción se hubo completado (16 horas). La mezcla de reacción se diluyó con éter (150 ml) y se filtró a través de un tapón de tierra de diatomeas, con un enjuague de éter dietílico. El producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} (acetato de etilo/hexanos, 25% a 100%) para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, 47%). MS (CI/NH_{3}) m/z 298/300 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1B (3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil(metil)carbamato de t-butilo
Se trató el producto del Ejemplo 1A (0,49 g, 1,6 mmoles) en DMF (10 ml) con NaH (dispersión al 60%, 0,069 g, 1,7 mmoles) a -32ºC. Al cabo de 20 minutos, se añadió yodometano (0,11 ml, 1,7 mmoles), y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado (2 horas). La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y la solución se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se hizo pasar a través de un corto tapón de gel de sílice con éter dietílico, y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite (0,45 g, 88%). MS (CI/NH_{3}) m/z 312/314 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1C Hidrocloruro de N-[(3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina
El producto del Ejemplo 1B (0,46 g, 1,47 mmoles) en diclorometano (5 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (2 ml). La solución se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Las sustancias volátiles se separaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} (diclorometano/metanol/NH_{4}OH, 90:10:1). La base libre se recogió en acetato de etilo y se concentró a presión reducida para separar el amoníaco residual. El procedimiento se repitió dos veces más utilizando tolueno en lugar de acetato de etilo. Finalmente, la base libre se recogió en etanol-acetato de etilo (1:1) y se trató con HCl (1M en éter, 1 equivalente). El producto precipitado se aisló mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,364 g, 99%). P.f. >250ºC; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,27 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,38 (dt, J=9,6 Hz, 1H), 3,53-3,68 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 7,14 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 212/214 (M+H)^{+}; 229/231 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{14}N_{3}Cl\cdotHCl: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Encontrado: C, 48,53; H, 5,97; N, 17,02.
Ejemplo 2 Dihidrocloruro de (3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)-pirrolidinilamina
El producto del Ejemplo 1A (0,90 g, 3,0 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con HCl/1,4-dioxano 4M (10 ml). La solución se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo en exceso. El sólido se recristalizó en etanol/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0,73 g, 90%). P.f. >250ºC; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,25 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 7,12 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=9 Hz, 1H), 7,93 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 198/200 (M+H)^{+}; 215/217 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{9}H_{12}N_{3}ClN_{3}\cdot2HCl: C, 39,95; H, 5,22; N, 15,53. Encontrado: C, 39,89; H, 5,48; N, 15,27.
Ejemplo 3 4-metilbencenosulfonato de N-[(3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N,N-dimetilamina
Se calentó el producto del Ejemplo 2 (0,19 g, 0,96 mmoles) en ácido fórmico (4 ml) y formaldehído en agua al 37% (7 ml) a 70ºC durante 8 horas. Las sustancias volátiles se separaron a presión reducida, y el residuo se recogió en agua (5 ml), se vertió en una solución de bicarbonato de sodio al 5%, y la solución se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} desactivada [pretratada con acetato de etilo/hexano/dietilamina (50:48:2), eluyendo con acetato de etilo y después etanol:diclorometano (10:90)]. La base libre se recogió en acetato de etilo y se concentró a presión reducida para separar la dietilamina residual. El procedimiento se repitió dos veces utilizando tolueno en lugar de acetato de etilo. Finalmente, la base libre se recogió en etanol:acetato de etilo (1:1) y se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,118 g, 0,60 mmoles). El producto precipitado se aisló mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,152 g, 55%). P.f. 190-191,5ºC. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,12 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7 Hz, 2H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 226/228 (M+H)^{+}; 243/245 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{11}H_{16}ClN_{3}\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S: C, 54,33; H, 6,08; N, 10,56. Encontrado: C, 54,01; H, 6,18; N, 10,41.
Ejemplo 4 4-metilbencenosulfonato de (3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)-pirrolidinilamina Ejemplo 4A (3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron (3R)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (1,86 g, 10 mmoles; TCI) y 2-cloro-5-yodopiridina (2,39 g, 10 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto de título (1,30 g, 44%). MS (CI/NH_{3}) m/z 298 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4B 4-metilbencenosulfonato de (3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)-pirrolidinilamina
El producto del Ejemplo 4A (0,86 g, 2,9 mmoles) en diclorometano (4 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (3 ml). La solución se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Las sustancias volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} (diclorometano:metanol:NH_{4}OH 89:10:1). La base libre se recogió en acetato de etilo y se concentró a presión reducida para separar el amoníaco residual. El procedimiento se repitió dos veces más utilizando tolueno en lugar de acetato de etilo. Finalmente, la base libre se recogió en etanol:acetato de etilo (1:1) y se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1 equivalente). El producto precipitado se aisló mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 22%). P.f. 224,5-225,5ºC; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,10 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH_{3}) m/z 198/200 (M+H)^{+}; 215/217 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{9}H_{12}ClN_{3}\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36. Encontrado: C, 51,97; H, 5,54; N, 11,21.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de N-[(3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina Ejemplo 5A (3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil(metil)carbamato de t-butilo
El producto del Ejemplo 4A (0,31 g, 1,0 mmoles) en DMF (10 ml) se trató con NaH (dispersión al 60%, 0,060 g, 1,5 mmoles) y yodometano (0,065 ml, 1,05 mmoles) según el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite (0,31 g, 98%). MS (CI/NH_{3}) m/z 312/314.
Ejemplo 5B Hidrocloruro de N-[(3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina
El producto del Ejemplo 5A (0,31 g, 1,0 mmoles) en 8 ml de acetato de etilo:etanol (1:1) se enfrió a 0ºC y se trató con HCl/1,4-dioxano 4 M (4 ml). La solución se calentó a reflujo durante 8 horas. El producto precipitado se aisló mediante filtración y el sólido se lavó con acetato de etilo en exceso. El sólido se recristalizó en etanol/acetato de etilo y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,14 g, 69%). P.f. 265ºC (desc.); RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,28 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 7,14 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 212/214 (M+H)^{+}; 229/231 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{14}ClN_{3}\cdotHCl: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Encontrado: C, 48,28; H, 6,20; N, 16,83.
Ejemplo 6 4-metilbencenosulfonato de N-[(3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N,N-dimetilamina
El producto del Ejemplo 4B (0,32, 1,6 mmoles) en ácido fórmico (6 ml) y formaldehído en agua al 37% (10 ml) se convirtió en el compuesto del título (0,13 g, 50%) según el procedimiento del Ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,28 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,13 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7 Hz, 2H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 226/228 (M+H)^{+}; 243/245 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{11}H_{16}ClN_{3}\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S 0,5H_{2}O: C, 53,13; H, 6,19; N, 10,33. Encontrado: C, 52,91; H, 6,21; N, 10,17.
Ejemplo 7 4-metilbencenosulfonato de 1-(6-cloro-3-piridinil)-3-pirrolidinilamina Ejemplo 7A 1-(6-cloro-3-piridinil)-3-pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron 3-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,377 g, 2,03 mmoles; TCI) y 2-cloro-5-yodopiridina (0,484 g, 2,03 mmoles; Aldrich) según el procedimiento del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (0,29 g, 48%). MS (CI/NH_{3}) m/z 298/300 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7B 4-metilbencenosulfonato de 1-(6-cloro-3-piridinil)-3-pirrolidinilamina
El producto del Ejemplo 7A (0,290 g, 0,976 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} (diclorometano:metanol:NH_{4}OH, 95:5:0,5 a 90:10:1) para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de aceite (0,157 g, 82%). La base libre en etanol (2 ml) se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,155 g, 0,816 mmoles) y el sólido resultante se recogió por filtración y se recristalizó en etanol para proporcionar el compuesto del título (0,132 g, 37%). RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,10 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH_{3}) m/e 198/200, 215/217 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{9}H_{12}ClN_{3}\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36. Encontrado: C, 52,05; H, 5,64; N, 11,42.
Ejemplo 8 4-metilbencenosulfonato de (3S)-1-(3-piridinil)-pirrolidinilamina
El producto del Ejemplo 2 (0,17 g, 0,86 mmoles) en metanol (4 ml), y trietilamina (0,24 ml, 1,73 mmoles) se trató con Pd/C al 10% (0,01 g) e hidrógeno (4 atm.). Después de agitar durante 12 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y las sustancias volátiles se separaron a presión reducida. La base libre se recogió en tolueno y se concentró a presión reducida para separar la trietilamina residual. Este procedimiento se repitió dos veces más. Finalmente, la base libre se recogió en etanol:acetato de etilo (1:1) y se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,0816 g, 0,43 mmoles). El producto precipitado se aisló mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,140 g, 71%). RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,20 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,12 (ddd, J=9, 3, 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7 Hz, 2H), 7,29 (dd, J=9, 4 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7 Hz, 2H), 7,90 (dd, J=4, 2 Hz, 2H), 7,95 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 164 (M+H)^{+}, 181 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{9}H_{13}N_{3}\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S (0,25H_{2}O): C, 56,53; H, 6,38; N, 12,36. Encontrado: C, 56,68; H, 6,30; N, 12,11.
Ejemplo 9 Dihidrocloruro de N-metil-N-[(3S)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil]amina
El producto del Ejemplo 1C (0,15 g, 0,71 mmoles) en metanol (4 ml), y trietilamina (0,20 ml, 1,44 mmoles) se trató con Pd/C al 10% (0,0112 g) e hidrógeno (4 atm.). La mezcla se agitó durante 8 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y las sustancias volátiles se separaron a presión reducida. La base libre se recogió en tolueno y se concentró a presión reducida para separar la trietilamina residual. Este procedimiento se repitió dos veces más. Finalmente, la base libre se recogió en etanol:acetato de etilo (1:1) y se trató con HCl (1M en éter dietílico, 2 equiv.). El producto precipitado se aisló mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,120 mg, 91%). RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,38 (m, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,08 (d, J=5 Hz, 1H), 8,14 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 178 (M+H)^{+}, 195 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{15}N_{3}\cdot2HCl 1,5H_{2}O: C, 43,33; H, 7,27; N, 15,16. Encontrado: C, 43,12; H, 6,86; N, 14,92.
Ejemplo 10 Bis(4-metilbencenosulfonato) de 1-(3-piridinil)-3-pirrolidinilamina Ejemplo 10A 1-(3-piridinil)-3-pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron 3-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,099 g, 0,53 mmoles; TCI) y 3-bromopiridina (0,050 ml, 0,52 mmoles; Aldrich) según el procedimiento del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (0,092 g, 66%). MS (CI/NH_{3}) m/z 264 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10B Bis(4-metilbencenosulfonato) de 1-(3-piridinil)-3-pirrolidinilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 10A (0,092 g, 0,30 mmoles) en el compuesto del título (0,021 g, 14%) según el procedimiento del Ejemplo 7B. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,27 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 4H), 7,68 (d, J=8 Hz, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 164 (M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{9}H_{13}N_{3}\cdot2C_{7}H_{8}O_{3}S: C, 54,42; H, 5,76; N, 8,28. Encontrado: C, 54,30; H, 5,76; N, 8,23.
Ejemplo 11 Dihidrocloruro de (3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]pirrolidinilamina Ejemplo 11A (3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron (3R)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,37 g, 2 mmoles; TCI), 3-cloro-5-trifluorometilpiridina (0,50 g, 2,8 mmoles; Maybridge), 2-diciclohexilfosfino-2'-dimetilamino-1,1'-bifenilo (CyMAP; 0,031 g, 0,08 mmoles; Strem), y fosfato de potasio (0,63 g, 3,0 mmoles) según el procedimiento del ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (0,37 g, 56%). MS (CI/NH_{3}) m/z 332 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11B Dihidrocloruro de (3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]pirrolidinilamina
Se enfrió el producto del Ejemplo 11A (0,20 g, 0,60 mmoles) en acetato de etilo:etanol (6 ml, 1:1) a 0ºC y se trató con HCl/1,4-dioxano 4M (0,6 ml), según el procedimiento del Ejemplo 5B para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 85%). P.f. 234-235ºC; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 8,48 (s ancho, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 232 (M+H)^{+}, 249 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{15}N_{3}\cdot2HCl 0,25H_{2}O: C, 38,92; H, 4,74; N, 13,61. Encontrado: C, 39,20; H, 4,67; N, 13,46.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de N-metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]pirrolidinil}amina Ejemplo 12A Metil{(3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinil}carbamato de t-butilo
Se trató el producto del Ejemplo 11A (0,26 g, 0,78 mmoles) en DMF (10 ml) con NaH (dispersión al 60%, 0,045 g, 1,5 mmoles) y yodometano (0,051 ml, 0,82 mmoles) según el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,21 g, 98%).
Ejemplo 12B Hidrocloruro de N-metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]pirrolidinil}amina
Se enfrió el producto del Ejemplo 12A (0,20 g, 0,60 mmoles) en acetato de etilo:etanol (6 ml, 1:1) a 0ºC y se trató con HCl/1,4-dioxano 4M (0,6 ml), según el procedimiento del Ejemplo 5B para proporcionar el compuesto del título (0,14 g, 69%). P.f. 265ºC (desc.); RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,32 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,80 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 7,34 (s ancho, 1H), 8,23 (s ancho, 2H); MS (CI/NH_{3}) m/z 246 (M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{15}N_{3}\cdotHCl 0,25H_{2}O: C, 46,16; H, 5,46; N, 14,68. Encontrado: C, 46,14; H, 5,37; N, 14,68.
Ejemplo 13 Dihidrocloruro de (3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]pirrolidinilamina Ejemplo 13A (3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron el (3S)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,37 g, 2 mmoles; TCI), 3-cloro-5-trifluorometilpiridina (0,50 g, 2,8 mmoles; Maybridge), 2-diciclohexilfosfino-2'-dimetilamino-1,1'-bifenilo (CyMAP; 0,031 g, 0,08 moles; Strem), y fosfato de potasio (0,63 g, 3,0 mmoles) según el procedimiento del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (0,47 g, 71%). MS (CI/NH_{3}) m/z 332 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13B Dihidrocloruro de (3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]pirrolidinilamina
Se enfrió el producto del Ejemplo 13A (0,22 g, 0,66 mmoles) en acetato de etilo:etanol (6 ml, 1:1) a 0ºC y se trató con HCl/1,4-dioxano 4M (1,0 ml), según el procedimiento del Ejemplo 5B para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 65%). P.f. 235-236ºC; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 8,38 (d J=3 Hz, 1H), 8,48 (s ancho, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 232 (M+H)^{+}, 249 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{15}N_{3}\cdot2HCl: C, 39,49; H, 4,64; N, 13,82. Encontrado: C, 39,41; H, 4,68; N, 13,56.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de N-metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]pirrolidinil}amina Ejemplo 14A Metil-{(3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinil}carbamato de t-butilo
Se trataron el producto del Ejemplo 13A (0,46 g, 1,42 mmoles) en DMF (10 ml) se trató con NaH (dispersión al 60%, 0,060 g, 1,5 mmoles) y yodometano (0,093 ml, 0,1,49 mmoles) según el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite (0,48 g, 77%).
Ejemplo 14B Hidrocloruro de N-metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]pirrolidinil}amina
Se enfrió el producto del Ejemplo 14A (0,48 g, 1,39 mmoles) en acetato de etilo:etanol (10 ml, 1:1) a 0ºC y se trató con HCl/1,4-dioxano 4M (3 ml), según el procedimiento del Ejemplo 5B para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 65%). P.f. 240-243ºC (desc.); RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,37 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 7,81 (s ancho, 1H), 8,36 (d, J=3 Hz, 1H), 8,42 (s ancho, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 246 (M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{15}N_{3}\cdot1,75HCl: C, 42,75; H, 5,14; N, 13,60. Encontrado: C, 42,61; H, 5,21; N, 13,53.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de (3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinilamina Ejemplo 15A (3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron el (3R)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,90 g, 4,8 mmoles; TCI), 2-cloro-3-metil-5-yodopiridina (1,22 g, 5,2 mmoles), preparada como se describe en (US 5.733.912), y CsCO_{3} (2,45 g, 13 mmoles) según el procedimiento del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (0,362 g, 24%). MS (CI/NH_{3}) m/z 312
(M+H)^{+}.
Ejemplo 15B Hidrocloruro de (3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 15A (0,198 g, 0,64 mmoles) en el compuesto del título (0,122 g, 77%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,27 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,53 (m, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,17 (d, J=2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 212/214 (M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{14}N_{3}Cl\cdotH_{2}O: C, 44,79; H, 5,909; N, 15,67. Encontrado: C, 44,97; H, 5,74; N, 15,32.
Ejemplo 16 Dihidrocloruro de N-[(3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina Ejemplo 16A (3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil(metil)-carbamato de t-butilo
Se convirtió el producto del Ejemplo 15A (0,230 g, 0,7 mmoles) en el compuesto del título (0,193 g, 80%) según el procedimiento del Ejemplo 1B. MS (CI/NH_{3}) m/z 326/328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16B Dihidrocloruro de N-[(3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 16A (0,186 g, 0,6 mmoles) en el compuesto del título (0,147 g, 98%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,28 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 3H), 4,00 (m , 1H), 7,27 (d, J=2 Hz, 1H), 7,70 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 226/228 (M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{11}H_{16}N_{3}Cl\cdot1,6HCl: C, 46,51; H, 6,259; N, 14,79. Encontrado: C, 46,52; H, 5,86; N, 14,60.
Ejemplo 17 Dihidrocloruro de (3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinilamina Ejemplo 17A (3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se calentaron a 80ºC (3S)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,45 g, 2,4 mmoles; TCI), tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (Pd_{2}(dba)_{3}, 0,09 g, 0,1 mmoles; Alfa Aesar), (R)-(+)-2-(difenilfosfino)-2'-metoxi-1,1'-binaftilo [(R)-MOP, 0,15 g, 3 mmoles; Strem), 2-cloro-3-metil-5-yodopiridina (0,562 g, 2,2 mmoles), preparado como se describe en (US 5.733.912), y Cs_{2}CO_{3} (1,16 g, 0,36 mmoles) en tolueno (50 ml) en nitrógeno durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró a través de un tapón de tierra de diatomeas, con un enjuague de acetato de etilo. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} (acetato de etilo/hexano, 10% a 30%) para proporcionar el compuesto de título (0,254 g, 35%). MS (CI/NH_{3}) m/z 312 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17B Dihidrocloruro de (3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 17A (0,351 g, 1,1 mmoles) en el compuesto del título (0,309 g, 98%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,25 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 7,52 (d, J=3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 212/214
(M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{14}N_{3}Cl\cdot2HCl: C, 42,20; H, 5,97; N, 14,76. Encontrado: C, 42,37; H, 5,59; N, 14,54.
Ejemplo 18 Dihidrocloruro de N-[(3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina Ejemplo 18A (3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil(metil)-carbamato de t-butilo
Se convirtió el producto del Ejemplo 17A (0,355 g, 1,1 mmoles) en el compuesto del título (0,268 g, 72%) según el procedimiento del Ejemplo 1B. MS (CI/NH_{3}) m/z 326/328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 18B Dihidrocloruro de N-[(3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 18A (0,255 g, 0,8 mmoles) en el compuesto del título (0,122 g, 77%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,27 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,57-3,72 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,32 (d, J=3 Hz, 1H), 7,72 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 226/228 (M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{11}H_{16}N_{3}Cl\cdot2,1HCl: C, 43,19; H, 6,00; N, 13,74. Encontrado: C, 43,33; H, 6,02; N, 13,49.
Ejemplo 19 Dihidrocloruro de (3S)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)-pirrolidinilamina Ejemplo 19A (3S)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron (3S)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,23 g, 1,2 mmoles; TCI) y 2,3-dicloro-5-yodopiridina (0,230 g, 1,0 mmoles), preparada como se describe en (US 5.733.912) según el procedimiento del Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del título (0,248 g, 68%). MS (CI/NH_{3}) m/z 332/334/336 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19B Dihidrocloruro de (3S)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)-pirrolidinilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 19A (0,312 g, 0,94 mmoles) en el compuesto del título (0,242 g, 96%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,20 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,26 (d, J=3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 232/234
(M+H)^{+}, 249/251 (M+NH^{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{9}H_{11}N_{3}Cl_{2}\cdotHCl\cdot0,3H_{2}O: C, 39,46; H, 4,64; N, 15,34. Encontrado: C, 39,70; H, 4,48; N, 14,98.
Ejemplo 20 Hidrocloruro de N-[(3S)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina Ejemplo 20A (3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinil](metil)-carbamato de t-butilo
Se convirtió el producto del Ejemplo 19A (0,355 g, 1,1 mmoles) en el compuesto del título (0,268 g, 72%) según el procedimiento del Ejemplo 1B. MS (CI/NH_{3}) m/z 326/328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20B Hidrocloruro de N-[(3S)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 20A (0,201 g, 0,6 mmoles) en el compuesto del título (0,135 g, 81%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,26 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J=3 Hz, 1H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 246/248 (M+H)^{+}, 263/267 (M+NH^{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{13}N_{3}Cl_{2}\cdot1HCl\cdot0,1C_{2}H_{6}O: C, 42,66; H, 5,12; N, 14,65. Encontrado: C, 42,76; H, 4,78; N, 14,37.
Ejemplo 21 Dihidrocloruro de (3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)-pirrolidinilamina Ejemplo 21A (3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron (3R)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,43 g, 2,3 mmoles; TCI) y 2,3-dicloro-5-yodopiridina (0,600 g, 2,2 mmoles), preparada como se describe en (US 5.733.912), según el procedimiento del Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del título (0,353g, 52%).MS (CI/NH_{3}) m/z 332/334/336 (M+H)^{+}.
Ejemplo 21B Dihidrocloruro de (3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)-pirrolidinilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 21A (0,340 g, 1,0 mmoles) en el compuesto del título (0,187 g, 68%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,20 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,25 (d, J=3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 232/234 (M+H)^{+}, 249/251 (M+NH^{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{9}H_{11}N_{3}Cl_{2}\cdotHCl: C, 40,25; H, 4,50; N, 15,65. Encontrado: C, 40,47; H, 4,63; N, 15,40.
Ejemplo 22 Hidrocloruro de N-[(3R-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina Ejemplo 22A (3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinil](metil)-carbamato de t-butilo
Se convirtió el producto del Ejemplo 21A (0,500 g, 1,5 mmoles) en el compuesto del título (0,480 g, 92%) según el procedimiento del Ejemplo 1B. MS (CI/NH_{3}) m/z 326/328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22B Hidrocloruro de N-[(3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 22A (0,460 g, 1,3 mmoles) en el compuesto del título (0,278 g, 74%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,26 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J=3 Hz, 1H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 246/248 (M+H)^{+}, 263/267 (M+NH^{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{13}N_{3}Cl_{2}\cdot1HCl\cdot0,1C_{2}H_{6}O: C, 42,50; H, 4,99; N, 14,87. Encontrado: C, 42,52; H, 4,76; N, 14,61.
Ejemplo 23 Dihidrocloruro de (3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinilamina Ejemplo 23A 3-bromo-5-hidroxipiridina
Se agitaron a la temperatura ambiente durante 16 horas 3-benciloxi-5-bromopiridina (15,0 g, 56,8 mmoles), preparada como se describe en (US 5.733.912), y HBr/ácido acético al 30% (200 ml). La reacción se diluyó con éter dietílico (500 ml) y el sólido de color blanco resultante (12,9 g) se aisló por filtración. El sólido se recogió en metanol (300 ml) y se añadió NH_{4}OH concentrado (50 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,8 g, 89%). MS (CI/NH_{3}) m/z 174/176 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23B 5-bromo-2-cloro-3-hidroxipiridina
Se trataron el producto del Ejemplo 23A (9,8 g, 56,3 mmoles) y NaOH (2,40 g, 100 mmoles) en agua (100 ml) con NaOCl acuoso (35 ml de solución al 10%). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se sofocó con ácido acético (5 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (500ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (diclorometano:metanol, 97:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (11,20 g, 96%). MS (CI/NH_{3}) m/z 208/210 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23C 5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina
Una suspensión de NaH (0,181 g, 7,5 mmoles) en DMF seca (30 ml) y éter dietílico (6 ml) se trató con el producto del Ejemplo 23B (1,2 g, 5,8 mmoles) en éter dietílico (5 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se trató con una solución de yodometano (1,06 g, 7,5 mmoles) en éter dietílico (3 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se sofocó con agua (20 ml), se extrajo con éter dietílico (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre SiO_{2} (acetato de etilo:hexano, 1:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,32 g, 25%). MS (CI/NH_{3}) m/z 222/224 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23D (3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil-carbamato de t-butilo
Se elaboraron (3S)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,45 g, 2,4 mmoles; TCI) y el producto del Ejemplo 23C según el procedimiento del Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del título (0,487 g, 72%). MS (CI/NH_{3}) m/z 328/330 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23E Dihidrocloruro de (3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 23D (0,110 g, 0,34 mmoles) en el compuesto del título (0,061 g, 69%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,25 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 6,87 (d, J=3 Hz, 1H), 7,43 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 228/230 (M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{14}N_{3}ClO\cdot1,8HCl\cdot0,4CH_{4}O: C, 40,80; H, 5,73; N, 13,73. Encontrado: C, 40,83; H, 5,63; N, 13,41.
Ejemplo 24 Dihidrocloruro de N-[(3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina Ejemplo 24A (3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil(metil)carbamato de t-butilo
Se convirtió el producto del Ejemplo 23D (0,340 g, 1,0 mmoles) en el compuesto del título (0,311 g, 88%) según el procedimiento del Ejemplo 1B. MS (CI/NH_{3}) m/z 342/344 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24B Dihidrocloruro de N-[(3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 24A (0,295 g, 0,85 mmoles) en el compuesto del título (0,188 g, 79%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,30 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,58-3,74 (m, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 6,85 (d, J=2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 242/244 (M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{11}H_{16}N_{3}ClO\cdot1,7HCl: C, 43,50; H, 5,87; N, 13,84. Encontrado: C, 43,71; H, 5,73; N, 13,61.
Ejemplo 25 Hidrocloruro de (3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinilamina Ejemplo 25A (3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron (3S)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,45 g, 2,4 mmoles; TCI) y 2-fluoro-3-metil-5-yodopiridina (0,525 g, 2,3 mmoles), preparada como se describe en (US 5.733.912), según el procedimiento del Ejemplo 11A para proporcionar el compuesto del título (0,258 g, 38%). MS (CI/NH_{3}) m/z 296 (M+H)^{+}.
Ejemplo 25B Hidrocloruro de (3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 25A (351 mg, 1,1 mmoles) en el compuesto del título (0,309 g, 98%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,20 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J=6, 3 Hz, 1H), 7,32 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 196 (M+H)^{+}, 213 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{14}N_{3}F\cdot1,4HCl: C, 48,77; H, 6,30; N, 17,06. Encontrado: C, 48,87; H, 6,09; N, 16,96.
Ejemplo 26 Dihidrocloruro de N-[(3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina Ejemplo 26A (3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil(metil)carbamato de t-butilo
Se convirtió el producto del Ejemplo 25A (0,300 g, 1,0 mmoles) en el compuesto del título (0,271 g, 86%) según el procedimiento del Ejemplo 1B. MS (CI/NH_{3}) m/z 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26B Dihidrocloruro de N-[(3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 26A (0,271 g, 0,9 mmoles) en el compuesto del título (0,131 g, 61%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,25 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,16 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 7,34 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 210 (M+H)^{+}, 227 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{11}H_{16}N_{3}F\cdot1,6HCl: C, 49,37; H, 6,63; N, 15,70. Encontrado: C, 49,61; H, 6,57; N, 15,65.
Ejemplo 27 Hidrocloruro de (3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinilamina Ejemplo 27A (3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron (3R)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,45 g, 2,4 mmoles; TCI) y 2-fluoro-3-metil-5-yodopiridina (0,525 g, 2,2 mmoles), preparada como se describe en (US 5.733.912), según el procedimiento del Ejemplo 17A para proporcionar el compuesto del título (0,257 g, 39%). MS (CI/NH_{3}) m/z 296 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27B Hidrocloruro de (3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 27A (0,255 g, 0,9 mmoles) en el compuesto del título (0,127 g, 63%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,18 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,15 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,33 (t, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 196 (M+H)^{+}, 213 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{14}N_{3}F\cdot1HCl: C, 51,84; H, 6,53; N, 18,14. Encontrado: C, 51,60; H, 6,28; N, 18,12.
Ejemplo 28 Dihidrocloruro de N-[(3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina Ejemplo 28A (3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-(metil)carbamato de t-butilo
Se convirtió el producto del Ejemplo 27A (0,300 g, 1,0 mmoles) en el compuesto del título (0,203 g, 65%) según el procedimiento del Ejemplo 1B. MS (CI/NH_{3}) m/z 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28B Dihidrocloruro de N-[(3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina
Se convirtió el producto del Ejemplo 28A (0,271 g, 0,9 mmoles) en el compuesto del título (0,131 g, 61%) según el procedimiento del Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,24 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,18 (dd, J=6, 3 Hz, 1H), 7,34 (t, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 210 (M+H)^{+}, 227 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{11}H_{16}N_{3}F\cdot1,5HCl\cdot0,1CH_{4}O: C, 49,90; H, 6,75; N, 15,73. Encontrado: C, 49,99; H, 6,39; N, 15,47.
Ejemplo 29 Fumarato de (3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinil- amina Ejemplo 29A (3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron (3S)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,44 g, 2,3 mmoles; TCI), y 3-cloro-5-nitropiridina (0,40 g, 2,0 mmoles), preparada como se describe en (Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1.967) 41(4), 729-741) según el procedimiento del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (0,60 g, 94%). MS (CI/NH_{3}) m/z 309
(M+H)^{+}.
Ejemplo 29B Fumarato de (3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinilamina
Se trató el producto del Ejemplo 29A (0,40 g, 1,3 mmoles) en diclorometano (6 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (2 ml) según el procedimiento del Ejemplo 1C. La base libre se disolvió en metanol:éter dietílico (1:9) y se trató con ácido fumárico (1 equivalente en metanol:éter dietílico (1:9)). El producto precipitado se aisló mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 92%). P.f. 213-214ºC; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz, 1H), 8,65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 209 (M+H)^{+}, 226 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{15}N_{3}\cdotC_{2}H_{2}O_{2}: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Encontrado: C, 49,64; H, 5,27; N, 21,07.
Ejemplo 30 Fumarato de N-metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amina Ejemplo 30A Metil[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinil]carbamato de t-butilo
Se trató el producto del Ejemplo 29A (0,16 g, 0,52 mmoles) en DMF (5 ml) con NaH (suspensión al 60%, 44 mg, 1,08 mmoles) según el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0,16 g, 95%). MS (CI/NH_{3}) m/z 323 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30B Fumarato de N-metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amina
Se elaboró el producto del Ejemplo 30A (0,16 g, 0,50 mmoles) en diclorometano (4 ml) según el procedimiento del Ejemplo 29B para proporcionar el compuesto del título (0,10 g, 91%). P.f. 183-185ºC; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,32 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,65 (s, 4H), 7,72 (t, J=3 Hz, 1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 8,67 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 223 (M+H)^{+}, 240 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{15}N_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,75 H_{2}O: C, 47,79; H, 5,59; N, 15,92. Encontrado: C, 47,47; H, 5,19; N, 15,76.
Ejemplo 31 Fumarato de (3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinilamina Ejemplo 31A (3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinilcarbamato de t-butilo
Se elaboraron (3R)-pirrolidinilcarbamato de t-butilo (0,70 g, 3,75 mmoles, TCI), y 3-cloro-5-nitropiridina (0,61 g, 3,0 mmoles; Aldrich) según el procedimiento del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (0,94 g, 97%). MS (CI/NH_{3}) m/z 309 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31B Fumarato de (3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinilamina
Se elaboró el producto del Ejemplo 31A (0,42 g, 1,36 mmoles) según el procedimiento del Ejemplo 29B para proporcionar el compuesto del título (0,26 g, 92%). P.f. 212-213ºC; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz, 1H), 8,65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 209 (M+H)^{+}, 226 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{15}N_{3}\cdotC_{2}H_{2}O_{2}: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Encontrado: C, 49,59; H, 5,22; N, 21,11.
Ejemplo 32 Fumarato de N-metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amina Ejemplo 32A Metil[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinil]carbamato de t-butilo
Se trató el producto del Ejemplo 31A (0,42 g, 1,36 mmoles) en DMF (10 ml) con NaH (suspensión al 60%, 0,11 g, 2,72 mmoles) según el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0,45 g, 96%). MS (CI/NH_{3}) m/z 323 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32B Fumarato de N-metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amina
Se elaboró el producto del Ejemplo 32A (0,45 g, 1,4 mmoles) en diclorometano (10 ml) según el procedimiento del Ejemplo 29B para proporcionar el compuesto del título (0,24 g, 78%). P.f. 184-185ºC; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,32 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,64 (s, 4H), 7,71 (t, J=3 Hz, 1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 8,68 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 223 (M+H)^{+}, 240 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{15}N_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 49,70; H, 5,36; N, 16,59. Encontrado: C, 49,55; H, 5,33; N, 16,60.
Ejemplo 33 Dihidrocloruro de (2S,3R)-2-(clorometil)-1-(3-piridinil)pirrolidinilamina Ejemplo 33A Ácido (2S,3S)-1-(t-butoxicarbonil)-3-hidroxi-2-pirrolidinocarboxílico
Se trató trans-3-hidroxi-(L)-prolina (10,0 g, 76,3 mmoles) en THF (50 ml) con hidróxido de sodio (3,36 g, 84 mmoles) en H_{2}O (34 ml) y después se trató con dicarbonato de di-t-butilo (16,63 g, 76,3 mmoles) en porciones. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 10 horas, la mezcla se concentró a presión reducida para separar el THF. El residuo se aciduló a pH 2-3 con KHSO_{4} saturado, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12,3 g, 70%). P.f. 156-157ºC.
Ejemplo 33B (2R,3S)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinocarboxilato de t-butilo
Se trató el producto del Ejemplo 33A (7,73 g, 33,5 mmoles) en THF seco (100 ml) con complejo de borano-sulfuro de metilo (10 M en THF, 7,4 ml, 74 mmoles) gota a gota a lo largo de 10 minutos. La solución se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 10-20ºC, y se añadió metanol con precaución hasta que no hubo una evolución obvia de hidrógeno. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo de color blanco se agitó con agua (50 ml) durante 10 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,24 g, 99%). MS (CI/NH_{3}) m/z 218 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33C (2R,3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-1-pirrolidinocarboxilato de t-butilo
Se trataron el producto del Ejemplo 33B (4,6 g, 21,2 mmoles) y trietilamina (9,0 g, 89,0 mmoles) en diclorometano (100 ml) con cloruro de metanosulfonilo (4,9 ml, 63,5 mmoles) a lo largo de 20 minutos a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se sofocó con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron. El aceite de color pardo residual se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, hexanos:acetato de etilo, 3:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (4,6 g, 58%). MS (CI/NH_{3}) m/z 391 (M+NH_{4})^{+}, 374 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33D (1R,5R)-6-bencil-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-2-carboxilato de t-butilo
Se trató el producto del Ejemplo 33C (4,5 g, 12 mmoles) en tolueno anhidro (100 ml) con bencilamina (7,7 g, 36 mmoles) y la solución se sometió a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a 25ºC y se filtró. El producto filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, hexanos:acetato de etilo, 2:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,4 g, 70%). MS (CI/NH_{3}) m/z 289 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33E (1R,5R)-6-bencil-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano
Se trató el producto del Ejemplo 33D (1,00 g, 3,4 mmoles) en etanol (10 ml) con HCl concentrado (1 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de isopropilo y se concentró para separar el etanol y al agua. El compuesto se purificó mediante recristalización en acetato de i-isopropilo/heptano (1:1) para proporcionar un sólido de color blanco (0,74 g, 84%). MS (DCI/NH_{3}) m/z 189 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33F (1R,5R)-6-bencil-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano
Se elaboraron el producto del Ejemplo 33E (0,26 g, 1,0 mmoles) y 2-cloro-5-yodopiridina según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A, excepto que se utilizó una cantidad mayor de t-butóxido de sodio (0,384 g, 4,0 mmoles). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} (diclorometano:metanol, 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 84%). MS (DCI/NH_{3}) m/z 300/302 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33G Hidrocloruro de N-bencil-N-[(2S,3R)-2-(clorometil)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]amina
Se trató el producto del Ejemplo 33F (0,25 g, 0,83 mmoles) en 1,2-diclorometano (10 ml) con cloroformiato de 1-cloroetilo (ACE-Cl; 0,13 g, 0,91 mmoles; Aldrich) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se concentró y el residuo se agitó con metanol durante 16 horas y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0,34 g, 100%). MS (DCI/NH_{3}) m/z 336/338/340 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33H Dihidrocloruro de (2S,3R)-2-(clorometil)-1-(3-piridinil)pirrolidinilamina
Se trató el producto del Ejemplo 33G (0,15 g, 0,44 mmoles) en etanol (10 ml) con Pd/C al 10% (0,10 g) en H_{2} (1 atm.) a 50ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió, y el catalizador se separó mediante filtración a través de tierra de diatomeas con un enjuague con etanol (2 x 10 ml). El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo de color pardo se disolvió en isopropanol (5 ml) y se trató con HCl (1 ml, 4 M en 1,4-dioxano). Los cristales se recogieron y se recristalizaron en alcohol isopropílico/acetato de isopropilo para proporcionar el compuesto del título (0,070 g, 56%). RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,04 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (t, J=10 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=10, 4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,18 (d, J=5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH_{3}) m/z 212/214 (M+H)^{+}; Anal. Calculado para C_{10}H_{13}N_{3}\cdot2HCl\cdot(0,5 H_{2}O): C, 40,91; H, 5,84. Encontrado: C, 40,95; H, 5,85.
La descripción anterior es meramente ilustrativa y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I
I,Z-R_{3}
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo donde,
Z es
14
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo;
A y B están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente del grupo formado por alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, carboxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, e hidroxialquilo;
R_{3} se selecciona del grupo formado por
15
R_{4} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y halógeno;
R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y -NR_{10}R_{11} donde R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo inferior;
R_{6} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR_{7}SO_{2}R_{8}, -C(NR_{7})NR_{8}R_{9}, -CH_{2}C(NR_{7})NR_{8}R_{9}-, -C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7}, -C(NNR_{7}R_{8})R_{9}, -S(O)_{2}OR_{7}, y -S(O)_{2}R_{7}; y
R_{7}, R_{8}, y R_{9} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo,
donde alquilo inferior es un alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada,
alquilo es alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, alquenilo es alquenilo C_{2}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, alquinilo es alquinilo C_{2}-C_{10} de cadena lineal o ramificada y amino es un grupo -NR_{20}R_{21} donde R_{20} y R_{21} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R_{3} es
16
3. Un compuesto según la reivindicación 2, seleccionado del grupo formado por
N-[(3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N,N-dimetilamina;
(3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N,N-dimetilamina;
1-(6-cloro-3-piridinil)-3-pirrolidinilamina;
(3S)-1-(3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-metil-N-[(3S)-1-(3-piridinil)pirrolidinil]amina;
1-(3-piridinil)-3-pirrolidinilamina;
(3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinilamina;
N-metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinil}amina;
(3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinilamina;
N-metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-pirrolidinil}amina;
(3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-(3S)-1-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amina;
(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amina; y
(2S,3R)-2-(clorometil)-1-(3-piridinil)pirrolidinil-amina.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por
(3R)-1-(3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-metil-N-[(3R)-1-(3-piridinil)pirrolidinil]amina;
(3R)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-bromo-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(6-bromo-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-bromo-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(6-bromo-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-bromo-5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-bromo-5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-bromo-5-fluoro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-bromo-5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3S)-1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridinil)pirrolidinil-amina;
N-[(3R)-1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-ciano-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5-ciano-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-(5-etinil-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-(5-etinil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)pirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)pirrolidinil]-N-metilamina;
(3S)-1-furo[3,2-b]piridin-6-ilpirrolidinilamina;
N-[(3S)-1-furo[3,2-b]piridin-6-ilpirrolidinil]-N-metilamina;
(3R)-1-furo[3,2-b]piridin-6-ilpirrolidinilamina;
N-[(3R)-1-furo[3,2-b]piridin-6-ilpirrolidinil]-N-metilamina;
1-(6-cloro-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinilamina;
N-[1-(6-cloro-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamina;
1-(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinilamina; y
N-[1-(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamina.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de fórmula I, para la fabricación de un medicamento para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en un mamífero que necesite semejante tratamiento.
7. El uso de un compuesto de fórmula I, para la fabricación de un medicamento para tratar una alteración donde la alteración es mitigada controlando la liberación de neurotransmisor en un mamífero huésped que necesite semejante tratamiento.
8. El uso según la reivindicación 7, donde la alteración se selecciona del grupo formado por la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la alteración de hiperactividad por déficit de atención, la depresión, el síndrome de abstinencia nicotínico, el síndrome de Tourette, y la esquizofrenia.
9. El uso según la reivindicación 7, donde la alteración es el dolor.
10. El uso de un compuesto de fórmula I combinado con un opiáceo y un portador farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor en un mamífero que necesite semejante tratamiento.
11. El uso de un compuesto de fórmula I combinado con un agente antiinflamatorio no esteroide y un portador farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor en un mamífero que necesite semejante tratamiento.
12. El uso de un compuesto de fórmula I combinado con un antidepresivo tricíclico y un portador farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor en un mamífero que necesite semejante tratamiento.
13. El uso de un compuesto de fórmula I combinado con un anticonvulsivo y un portador farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor en un mamífero que necesite semejante tratamiento.
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