BG106192A - Аминоазацикли, заместени с хетероцикъл, полезни като средства за контролиране на централната нервнасистема - Google Patents

Аминоазацикли, заместени с хетероцикъл, полезни като средства за контролиране на централната нервнасистема Download PDF

Info

Publication number
BG106192A
BG106192A BG106192A BG10619201A BG106192A BG 106192 A BG106192 A BG 106192A BG 106192 A BG106192 A BG 106192A BG 10619201 A BG10619201 A BG 10619201A BG 106192 A BG106192 A BG 106192A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pyridinyl
mmol
chloro
methyl
amine
Prior art date
Application number
BG106192A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Schrimpf
Kevin Sippy
Jerome Daanen
Keith Ryther
Jianguo Ji
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/559,881 external-priority patent/US6833370B1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG106192A publication Critical patent/BG106192A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до аминоазациклени съединения, заместени с хетероцикъл, с формула@Z-R3,@в която Z е посочен в описанието аминоазацикъл и R3 ехетероциклен остатък, посочен в описанието. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи съединенията, и до използването им за контролиране синаптично предаване у бозайници.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до серии от аминоазацикли, заместени с хетероцикъл, до метод за селективно контролиране освобождаването на медиатор у бозайници с помощта на тези съединения и до фармацевтични състави, включващи такива съединения.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Съединения, които селективно конролират химично синаптично предаване, дават възможност за терапевтично приложение за лечение на заболявания, свързани с нарушение на функциите в синаптичното предаване. Тази възможност може да възникне от контролирането, както на пресинаптично, така и на постсинаптично химично предаване. Контролирането на синаптично химично предаване, на свой ред, е пряк резултат от модулиране на възбудимостта на синаптичната мембрана. Пресинаптичният контрол на мембранната възбудимост се дължи на прякото действие, което едно активно съединение има върху присъстващите органели и ензими в нервното окончание за синтезиране, съхранение и освобождаване на медиатора, както и на процеса на активно повторно приемане. Постсинаптичният контрол на мембранната възбудимост се дължи на влиянието, което едно активно съединение има върху цитоплазмените органели, отговорни за действието на невромедиатора.
Едно обяснение на процесите, участващи в химично синаптично предаване, ще допринесе за по-пълно илюстриране на потенциалните приложения на изобретението. (За по-пълно обяснение на химично синаптично предаване виж, Hoffman et al., “Neuro-transmission: The autonomic and somatic motor nervous systems” в Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9-то издание, J.G. Hardman, L.E. Limbird, P.B. Molinoff, R.W. Ruddon and A. Goodman Gilman, изд. Pergamon Press, New York (1996), стр.105-139).
Типично, химично синаптично предаване започва със стимул, който деполяризира трансмембранния потенциал на синаптичната връзка над прага, което предизвиква потенциал за действие от типа “всичко или нищо” в нервен аксон. Потенциалът за действие се предава към нервното окончание, където движението на йони активира процеса на мобилизация, което води до секретиране на (невро)медиатора и “предаване” към постсинаптичната клетка. Такива клетки, които получават съобщение от централната и периферната нервни системи под формата на медиатори, се отнасят към “възбудими клетки”. Възбудими клетки са такива, като нервни, клетки на гладкия мускул, сърдечни и жлезни клетки. Въздействието на медиатора върху възбудима клетка може да причини както стимулиращ (възбуждащ), така и инхибиращ постсинаптичен потенциал (EPSP или IPSP, съответно), в зависимост от природата на постсинаптичния рецептор за съответния медиатор и от това, до каква степен присъстват други медиатори. Дали определен медиатор предизвиква стимулиране или инхибиране зависи принципно от йонните канали, които са отворени в постсинаптичната мембрана (т.е., във възбудимата клетка).
- 3 EPSPi/i, обикновено, се дължат на локална деполяризация на мембараната в резултат на общо повишение на пропускливостта за катиони (особено Na+ и К + ), докато ISPSn се дължат на стабилизиране или хиперполяризация на мембранната възбудимост, дължаща се на повишение на пропускливостта на, преди всичко, по-малки йони (включително К+ и СГ). Така например, медиаторът ацетилхолин възбужда при скелетномускулни съединения чрез отваряне на канали, пропускащи Na+ и К+. При други синапси, такива като сърдечни клетки, ацетилхолинът може да бъде инхибитор, което се дължи, преди всичко, на повишена проводимост на К + .
Биологичните ефекти от съединенията съгласно изобретението се дължат на модулиране на специфичен подтип ацетилхолинов рецептор. Ето защо е важно да се разберат разликите между двата рецепторни подтипа. Двете различни подсемеиства ацетилхолинови рецептори се определят като никотинови рецептори за ацетилхолин и мускаринови рецептори за ацетилхолин. (Виж, Goodman Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics).
Реакциите на тези рецепторни подтипове се медиират от два напълно различни класа вторични информационни системи. Когато никотиновият рецептор на ацетилхолин се активира, реакцията е повишен поток от специфични извънклетъчни йони (например, Na + , К+ или Са + + ) през невронната мембрана. Точно обратно, активирането на мускаринов рецептор на ацетилхолин води до изменения в извънклетъчните системи, които съдържат молекули, като G-протеини и инозитолфосфати. Следователно, биологичните последователности при активиране на никотинов рецептор на ацетилхолин са различни от тези при активиране на мускаринов рецептор. По аналогичен начин, инхибирането на никотинови рецептори на ацетилхолин води до още по-различни билогични ефекти, които са положителни и са различни от тези, възникващи при инхибиране на мускаринов рецептор.
Както е показано по-горе, двете принципни места, към които лекарствените съединения, засягащи химичното синап тично предаване, могат да се насочат са пресинаптичната мембрана и постсинаптичната мембрана. Действията на лекарства, насочени към пресинаптичното място, могат да бъдат медиирани от пресинаптични рецептори, които реагират на медиатора, който се освобождава от същата секретираща структура (т.е., от авторецептор) или от пресинаптичен рецептор, който реагира на друг медиатор (т.е., от хетерорецептор). Действията на лекарства, насочени към постсинаптичната мембрана симулират действието на ендогенен медиатор или инхибират взаимодействието на ендогенния медиатор с постсинаптичен рецептор.
Класически примери на лекарства, които модулират постсинаптична мембранна възбудимост са нервно-мускулни блокиращи агенти, които взаимодействат с ацетилхолинов входен канал за никотинови рецептори върху скелетен мускул, като например, конкурентни (стабилизиращи) агенти, такива като кураре или деполяризиращи агенти, като сукцинилхолин.
В централната нервна система (ЦНС), постсинаптични клетки могат да имат много медиатори, които ги засягат. Това затруднява установяването на точния краен баланс на химично синаптично предаване, необходим за контролиране на дадена клетка. Въпреки това, чрез създаване на съединения, които влияят селективно само върху пре- или постсинаптичния рецептор, е възможно да се модулира окончателния баланс на
Μ
- 5 всички други предимства. Очевидно, колкото повече се познава химичното синаптично предаване при заболявания на ЦНС, толкова по-лесно ще бъде да се създадат лекарства за лечение на такива заболявания.
Като се знае как действат конкретни медиатори в централната нервна система, е възможно да се предскажат заболяванията, които могат да бъдат лекувани с определени лекарства, активни по отношение на ЦНС. Така например, допаминът е широко известен като важен медиатор в централната нервна система на хора и животни. Много аспекти на допаминовата фармакология са разгледани от Roth и Elsworth, “Biochemical of Midbrain Dopamine Neurons”, във: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom и D. J. Kupfer, изд. Raven Press, NY, 1995, стр. 227-243). Болни от паркинсонова болест, първоначално имат загуба на съдържащи допамин нервни клетки от нигростриаталния път, което води до тежка загуба на двигателния контрол. Установено е, че терапевтични стратегии за заместване на допаминовата недостатъчност с допаминови симуланти, както и за прилагане на фармакологични средства, които модифицират допаминовото освобождаване и други невромедиатори, имат терапевтични предимства (“Parkinson’s disease” в: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, стр. 1479-1484).
Все още се търсят нови и селективни контролиращи невромидиатора средства, с надежда, че един или повече от тях ще бъдат приложими при значими, но все още слабо контролирани болестни състояния или модели на поведение. Така например, деменция, такава като тази при болестта на Алцхаймер или паркинсонизма, остава почти нелечима. Симптоми на хроничен алкахолизъм и отказване от никотин включват аспекти на централната нервна система, както е при поведенческо смущение, дефицит на внимание при хиперактивност (ADHD). Конкретните средства за лечение на тези и сродни заболявания са малко на брой или въобще не съществуват.
По-подробно разискване на възможната приложимост на съединения, действащи като холинергични лиганди, селективни по отношение на невронни никотинови рецептори (т.е., за контролиране на химичното синаптично предаване), като активни средства за централната нервна система, могат да се намерят в патент на САЩ № 5,472,958 на Gunn et al., издаден на 05.12.1995 г., чието описание е включено тук чрез цитиране.
Съществуващите ацетилхолинови агонисти са терапевтично по-малко оптимални при лечение на по-горе споменатите състояния. Така например, такива съединения имат неблагоприятна фармакокинетика (като например, ареколин и никотин), ниска ефективност, не са селективни (например, никотинът), слабо проникват в ЦНС (например, карбахол) или имат лоша перорална бионаличност (например, никотин). Освен това, други средства имат много нежелани въздействия на централен агонист, включително хипотермия и тремор и периферни странични ефекти, включително миоза, сълзоотделяне, дефекация и тахикардия (Benowitz et al., в: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Russell, & I.P. Stolerman, изд. на Oxford University Press, Oxford, 1990, стр. 112-157; и M. Davidson, et al., в Current Research в Alzheimer Therapy, E. Giacobini и R. Becker, изд. Taylor & Francis, New York, 1988, стр. 333-336).
Williams et al. описват използването на модулатори на холинергичен канал за лечение на болестите на Алцхаймер и на
- Ί Паркинсон (М. Williams et al., “Beond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine”, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, стр. 1035-1045 (1996). Salin-Pascual et al. описват краткотрайно подобрение при непушачи, страдащи от депресия, посредством лечение с никотинови пластири (R.J. SalinPascual et al., “Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression”, J. Clin. Psychiatry, τ. 57, стр. 387-389 (1996)).
Описани са (патент на САЩ N° 5,604,245) различни 2-пиридини, заместени с 4-аминопиперидин, като серотонинергични агонисти. Някои пиридазини, заместени с азацикъл, са описани (ЕР 156,433 В1) като антивирусни средства. Азациклените пиридазини съгласно изобретението се различават по това, че азацикълът е заместен с алкиламино или диалкиламино заместител. Описани са (патент на САЩ № 4,592,866 на A.D. Cale; 4,705,853 на A.D. Cale; 4,956,359 на Taylor et al.; и 5,037,841 на Schoehe et al. и ЕР 296,560-А2 на Sugimoto et al.).
За някои сродни никотинови съединения се съобщава , че притежават усилващо познавателната функция действие (Lin в патент на САЩ № 5,278,176, издаден на 11.01.1994 г.). За 2-(нитрофеноксиметил)хетероциклени съединения с подобно действие се съобщава от Gunn et al., патент на САЩ № 5,472,958, издаден на 05.12.1995 г.
Някои (пирид-З-илоксиметил)хетероциклени съединения, полезни при контролиране на химично синаптично предаване, са описани от Lin et al. в патент на САЩ № 5,629,325, издаден на 13 05.1997 г.
В WO 94/08922 са описани пиридилетерни съединения, които засилват познавателната функция. В американски заявки за патент №№ 08/474,873 и 08/485,537 са описани някои заместени пиридилетерни съединения, както и други съединения, които също действат върху никотиновия ацетилхолинов рецептор, като стимулират или инхибират освобождаването на невромедиатор. В WO 96/31457 са описани някои 3-заместени пиридинови производни, за които се дава, че са приложими за различни заболявания като модулатори на ацелтилхолинови рецептори. Докато в някои от цитираните източници се споменава за контролиране на болка като потенциално приложение на споменатите тук съединения или на техни аналози, то заявителите на настоящия патент са открили, че съединения с формула i, дадена по нататък, имат изненадващ и неочакван аналгетичен ефект.
Освен това, модулатори на холинергичен канал могат да се използват за лечение на болка. Търсенето на по-силни и по-ефикасни болко-контролиращи средства или аналгетици продължава да бъде важна изследователска цел за медицинската общност. Значителен брой медицински заболявания и състояния причиняват болка като част от заболяването или състоянието. Облекчение на такава болка е основният аспект на подобрение или лечение на общото заболяване или състояние. Болката и възможното й облекчение са функция от умственото състояние на отделния болен, както и от физическото му състояние. Едно' средство за облекчаване на болка или клас от такива, може да не е ефикасно за определен болен или за група от болни, което налага да се търсят допълнителни съединения или лекарства, които са ефикасни аналгетици. Опиоидни или неопиоидни лекарства са двата основни класа аналгетици (Dray, А. и Urban L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253-280, 1996). Опиоиди, такива като морфин, действат като опиоидни рецептори в мозъка като блокират предаването на болковите сигнали в мозъка и в гръбначния мозък (Cherney, N. I., Drug, 51: 713-737, 1996). Към опиоидите, като морфин, има склонност към злоупотреба и пристрастяване. Неопиоидите като нестероидни противовъзпалителни средства, обикновено, но не винаги, блокират получаването на простагландини, като предотвратяват сенсибилизирането на нервни краища, което улеснява болковия сигнал към мозъка. (Dray, et al., Trends in Pkarmacol. Sci., 15: 190-197, 1994; Carty, T.J. и Marfat, A., “COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases”, в: Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J.D. Fitzgerald и J.B. Taylor, изд. Ashley Publications Ltd., London, глава 19, стр.391-411). Повечето от обичайно предписваните за свободна продажба нестероидни противовъзпалителни средства са, в повечето случаи, свързани с поне един страничен ефект или с друг, като стомашна язва или болка. Така например, за нестероидните противовъзпалителни средства, като аспирин, е известно, че причиняват дразнене и улцериране на стомаха и дванадесетопръстника.
Някои съединения, с първични терапевтични индикации, различни от аналгезия, са показали, че са ефикасни в някои случаи на контролиране на болка. Те се класифицират като аналгетични синергисти и включват трициклени антидепресанти (TCAs) и някои антиконвулсанти, като габапентин (Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500). Точният механизъм на действие на тези лекарства не е установен напълно, но те все повече се използват за лечение, по-специално на болка, дължаща се на нервно разстройство, причинено от травма, радиация или заболяване.
- 10 Съединенията съгласно изобретението са нови и могат да се използват за лечение на заболявания и медицински състояния, които са изброени тук. Съединенията съгласно изобретението могат да се използват и в комбинация с опиоид, такъв като морфин или нестероидно противовъзпалително средство, като аспирин, или трицикличен антидепресант, или конвулсант, такъв като гавапентин или прегабалин за лечение на заболявания и медицински състояния, изброени тук.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до аминоазациклени съединения, заместени с хетероцикъл, до метод за селективно контролиране освобождаване на медиатор у бозайници с прилагане на тези съединения и до фармацевтични състави, включващи тези съединения. По-специално, изобретението се отнася до съединения с формула I
Z-R3 (I) или техни фармацевтично приемливи соли и до техни пролекарства, като Z е избран от групата, състояща се от
и
- 11 Rf и R2 са избрани поотделно от групата, включваща водород и алкил;
А и В поотделно отсъстват или са избрани поотделно от групата, състояща се от алкенил, алкокси, алкоксикарбонил, алкил, алкинил, карбокси, халоалкил, халоген, хидрокси и хидроксиалкил;
R3 е избран от групата, състояща се от
халоген;
R5 е избран от групата, състояща се от водород, алкокси, алкил и халоген, нитро и -NR10Rn, като R10 и Rn са избрани поотделно от групата, състояща се от водород и нисш алкил;
R6 е избран от групата, състояща се от водород, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинил, амино, аминоалкил, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, аминосулфонил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, формилалкил, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, меркаптоалкил, нитро, 5-тетразолил, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9,
-CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7i -C(NNR7R8)R9,
-S(O)2OR7 и -S(O)2R7; и
R7, R8 и R9 са избрани поотделно от групата, състояща се от водород и алкил;
при условие, че когато R3 е пиридазин, тогава Ri е алкил.
- 12 ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно едно изпълнение на изобретението са описани съединенията с формула II
II, или техни фармацевтично приемливи соли, като А, В, R^ R2 и R3 са както са дадени за формула I.
Друго изпълнение се отнася до съединения с формула II, в които А има значенията, дадени за формула I; В отсъства; R, и R2 са избрани поотделно от водород и нисш алкил, като се
R4 е водород; R5 е избран от водород, халоген и нисш алкил; и R6 е избран от водород, циано, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.
- 13 Представително съединение с формула II е, без да се ограничава до него:
- (б-хлоро-З-пиридинил)-З-азетидиниламин.
Съгласно друго изпълнение на изобретението са описани съединения с формула III или техни фармацевтично приемливи соли, като А, В, Rb R2 и R3 са както са дадени за формула I.
Друго изпълнение се отнася до съединения с формула III, в които А има значенията, дадени за формула I; В отсъства; Rj и R2 са избрани поотделно от водород и нисш алкил, като се предпочитат водород и метил; R3 е
R.
R4 е водород; R5 е избран от водород, халоген и нисш алкил; и R6 е избран от водород, циано, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.
Към представителни съединения с формула III се отнасят, без да се ограничават до тях, следните:
N-[(3S)-1 - (б-хлоро-З-пиридинил)пирол иди нил ]-N-метил амин; (3S)-1 - (6-хлоро-З-пиридинил) пиролидинил амин;
N-[(3S)-1 -(6-хл оро-3-пиридинил) пиролидинил ]-Ν,Ν-д и метиламин;
(3R)-1 - (6-хлоро-З-пиридинил) пиролидинил амин;
- 14 N-[(3R)-1 -(6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-1\1-метиламин;
N-[(3R)-1 -(6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М,1\1-диметиламин;
-(б-хлоро-З-пиридинил)-З-пиролидиниламин;
(3S)-1 -(З-пиридинил)пиролидиниламин;
N-MeTnn-N-[(3S)-1 -(3-пиридинил)пиролидинил]амин;
-(З-пиридинил)-З-пиролидиниламин;
(3R)-1 -[5-(трифлуорометил)-3-пиридинил]пиролидиниламин;
N-MeTnn-N-{(3R)-1 -[5-(трифлуорометил)-3-пиридинил]пиролидинил}амин;
(3S)-1 -[5-(трифлуорометил)-3-пириди нил ]пиролидинил амин; N-MeTnn-N-{(3S)-1 -[5-(трифлуорометил)-3-пиридинил]пиролидинил}амин;
(3 R) -1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3S)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3S)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинил]-1\1-метиламин;
(3S)-1 - (5,6-дихлоро-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3S)-1 -(5,6-дихл оро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метил амин;
(3R)-1 - (5,6-дихл оро-3-пири дини л) пироли дини л амин;
N-[(3R)-1 -(5,6-дихл оро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метил амин; (3S)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3S)-1 -(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3S)-1 - (6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3S)-1 - (6-флуоро-5-метил-3-пириди нил) пиролидинил]-1\1-метиламин;
(3R)-1 -(6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин;
- 15 N-[(3R)-1 -(6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3S) -1 - (5-нитро-3-пиридинил)пиролидиниламин; N-метил-N-[(3S)-1 - (5-нитро-3-пиридинил)пиролидинил]амин; (3R)-1 -(5-нитро-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-MeTnn-N-[(3R)-1 - (5-н.итро-3-пиридинил)пиролидинил]амин; и (2S,3R)-2-(xnopoMeTnn)-1 - (З-пиридинил)пиролидиниламин.
Следващите допълнителни съединения, които са представителни за формула III, могат да се получат от специалиста в тази област с помощта на известна методология в химичния синтез или като се използва методологията в химичния синтез, описана на схемите и в примерите, които се съдържат тук. (3R)-1 - (З-п иридинил)пиролидинил амин;
N-MeTnn-N-[(3R)-1 - (3-пиридинил)пиролидинил]амин; (3R)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)пиролидиниламин; N-[(3R)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3S) -1 - (5-метокси-3-пиридинил)пиролидиниламин; N-[(3S)-1 - (5-метокси-3-пиридинил)п и ролид и ηηπ]-Ν-метиламин;
(3 R) -1 -(5-метокси-3-пиридинил)пиролидиниламин; N-[(3R)-1 - (5-метокси-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин; (3S) -1 - (б-бромо-З-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3S)-1 -(6-бромо-3-пиридинил)пиролидинил]-!М-метил амин; (3R)-1 -(б-бромо-З-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 -(6-бромо-3-пиридинил)пиролидинил]-1\1 -метил амин; (3S) -1 - (5-флуоро-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3S)-1 - (5-флуоро-З-пири дини л)пирол и дини л]-1\1-метил амин; (3R)-1 -(5-флуоро-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 - (5-флуоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин; (3S)-1 -(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)пирол иди нил амин;
- 16 N-[(3S)-1 -(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)пиролидинил]-1\1-метиламин;
(3R)-1 -(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 -(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3S) -1 -(6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3S)-1 -(6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3 R) -1 -(6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 -(6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3S) -1 - (5’бромо-6-хлоро-3-пиридинил) пи роли дини л амин;
N-[(3S)-1 -(5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3 R) -1 - (5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 -(5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3S) -1 - (6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил) пи роли дини л амин;
N-[(3S)-1 -(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3R)-1 - (6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 - (6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)пирол идин и π]-Ν-метиламин;
(3S)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3S)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил) пи роли дини л]-1\1-метиламин;
(3R)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)пиролидинил]-Г\1-метиламин;
(3S)-1 - (5-циано-3-пиридинил)пиролидиниламин;
- 17 N-[(3S)-1 -(5-циано-3-пиридинил)пиролидинил FN-метиламин;
(3R)-1 -(5-циано-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 -(5-циано-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин;
(3S)-1 -(5-етинил-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3S)-1 -(5-етинил-3-пиридинил)пиролидинил FN-метил амин;
(3 R) -1 -(5-етинил-3-пиридинил)пиролидиниламин;
N-[(3R)-1 -(5-етинил-З-пири дини л)пиролидинил]-М-метил амин;
(3S)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илпиролидиниламин;
N-[(3S)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илпиролидинил FN-метил амин;
(3R)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илпиролидиниламин;
N-[(3R)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илпирол иди нил ]-N-метил амин;
- (б-хлоро-З-пиридинил)-З-метил-З-пиролидиниламин;
N-[1 -(6-хлоро-3-пиридинил)-3-метил-3-пиролидинил]-^метил амин;
- (З-пиридинил)-З-метил-З-пиролидиниламин; и
N-[1 -(З-пиридинил)-З-метил-З-пиролидинил FN-метил амин;
Друго изпълнение на изобретението се отнася до съединения с формула IV jO А I I в
I R3 г IV, или до техни фармацевтично приемливи соли, като А, В, R,, R2 и R3 са както са дадени за формула I.
Друго изпълнение се отнася до съединения с формула IV, в които А има значенията, дадени за формула I; В отсъства; R; и R2 са избрани поотделно от водород и нисш алкил, като се предпочитат водород и метил; R3 е
R4 е водород; R5 е избран от водород, халоген и нисш алкил; и R6 е избран от водород, циано, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.
Към представителни съединения с формула IV се отнасят, без да се ограничават до тях, следните:
-(6-хлоро-З-пиридинил)-З-пипери динил амин;
(3R,4R)-1 - (6-хлоро-3-пиридинил)-4-метил пиперидинил амин; (3R,4S)-1 - (6-хл оро-3-пиридинил)-4-метил пипери динил амин; (3S)-1 - (З-п и ри динил) пиперидинил амин;
N-MeTnn-N-[(3S)-1 -(3-пиридинил) пиперидин и л]амин; (3R)-1 - (3-пиридинил) пиперидинил амин;
N-MeTnn-N-[(3R)-1 - (3-пиридинил) пиперидин ил ]амин;
(3S)-1 - (6-хлоро-З-пиридинил) пиперидинил амин; N-[(3S)-1 - (6-хлоро-З-пиридинил) пипери ди ни л]-М-метил амин;
(3R)-1 - (6-хлоро-З-пиридинил) пипери динил амин; N-[(3R)-1 - (6-хлоро-3-пиридинил)пиперидинилJ-N-метиламин; и N-[(3S)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил) пиперидинил ]-N-метиламин.
Следващите допълнителни съединения, които са представителни за формула IV, могат да се получат от специалиста в тази област с помощта на известна методология в химичния синтез или като се използва методологията в химичния синтез, описана на схемите и в примерите, които се съдържат тук. (3S)-1 - (5,6-дихлоро-З-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3S)-1 -(5,6-дихл оро-3-пиридинил) пиперидинил J-N-метил амин;
- 19 (3R)-1 -(5,6-дихлоро-З-пиридинил) пиперидиниламин;
N-[(3R)-1 - (5,6-дихлоро-3-пиридинил)пиперидинил]-М-метиламин; (3S)-1 -(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3S)-1 -(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил) пиперидинил J-N-метиламин;
(3R)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пириди нил) пиперидинил амин;
N-[(3R)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридин ил) пиперидинил ]-N-мет иламин;
(3S)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил) пиперидинил амин;
(3R)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил) пиперидин ил амин;
N-[(3R)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил) пиперидинил J-N-метил амин;
(3S)-1 - (5-метокси-З-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3S)-1 -(5-метокси-З-пиридинил) пиперидинил J-N-метил амин;
(3R)-1 - (5-метокси-З-пиридинил) пиперидиниламин;
N-[(3R)-1 - (5-метокси-З-пиридинил) пиперидинил J-N-метил амин;
(3S)-1 -(6-бромо-З-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3S)-1 - (6-бромо-З-пиридинил) пиперидинил J-N-метил амин;
(3R)-1 - (6-бромо-З-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3R)-1 - (6-бромо-З-пиридинил) пиперидинил J-N-метил амин;
(3 S) -1 - (5-флуоро-З-пиридинил) пиперидиниламин;
N-[(3S)-1 - (5-флуоро-З-пиридинил) пиперидинил J-N-метил амин;
(3R)-1 - (5-флуоро-З-пиридинил) пиперидиниламин;
N-[(3R)-1 - (5-флуоро-З-пиридинил) пиперидинил J-N-метил амин;
(3S)-1 - (6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3S)-1 - (6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил) пиперидинил J-N-метиламин;
(3R)-1 -(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)пипериди нил амин;
N-[(3R)-1 - (6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил) пиперидинил J-Ν-метиламин;
(3S)-1 -(6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3S)-1 -(6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)пиперидинил]-М-метиламин;
(3R)-1 -(6-бромо-5-флуоро-3-пиридин ил) пиперидинил амин;
N-[(3R)-1 - (6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил) пиперидинил J-N-метиламин;
(Зв)-1-(5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3S)-1 -(5-бромо-6-хлоро-3-пирид инил) пиперидинил ]-N -метиламин;
(3S)-1 - (6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)пиперидиниламин;
N-[(3S)-1 - (6-бромо-5-хлоро-3-пирид инил) пиперидинил ]-N-метиламин;
(3R)-1 -(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)пиперидиниламин;
N-[(3R)-1 - (6-бромо-5-хлоро-3-пириди нил) пипери ди нил ]-N-метиламин;
(3S) -1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3S)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил) пиперидин ил ]-N-метиламин;
(3R)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3R)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-п и ри дини л) пиперидинил ]-N -метиламин;
(3S)-1 -(5-циано-З-пи рид инил) пиперидин ил амин;
N-[(3S)-1 - (5-циано-З-пиридинил) пипери дини л]-!\1-метил амин;
(3 R)-1 - (5-циано-З-пиридинил) пиперидинил амин;
N-[(3R)-1 - (5-циано-З-пиридинил) пиперидинил ]-N-метил амин; (33)-1-(5-етинил-3-пиридинил)пиперидиниламин;
N-[(3S)-1 -(5-етинил-З-пиридинил) пиперидинил J-N-метил амин;
(3S)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил пиперидинил амин;
N-[(3S)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил пиперидинил ]-N-метил амин;
(3R)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил пиперидинил амин;
М-[(ЗП)-1-фуро[3,2-Ь]пиридин-6-ил пиперидинил J-N-метил амин;
Друго изпълнение на изобретението се отнася до съединения с формула V
или до техни фармацевтично приемливи соли, като А, В, R,, R2 и R3 са както са дадени за формула I.
Друго изпълнение се отнася до съединения с формула V, в които А има значенията, дадени за формула I; В отсъства; Rf и R2 са избрани поотделно от водород и нисш алкил, като се
R4 е водород; R5 е избран от водород, халоген и нисш алкил; и R6 е избран от водород, циано, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.
Представително съединение с формула V, без да се ограничават до него, е:
- (6-хл оро-3-пири дини л)-4-пиперидинил амин;
Друго изпълнение на изобретението се отнася до съединения с формула VI
или до техни фармацевтично приемливи соли, като А, В, Rj, R2 и R3 са както са дадени за формула I.
Друго изпълнение се отнася до съединения с формула VI, в които А има значенията, дадени за формула I; В отсъства; Rj и R2 са избрани поотделно от водород и нисш алкил, като се
R4 е водород; R5 е избран от водород, халоген и нисш алкил; и R6 е избран от водород, циано, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.
Следващите допълнителни съединения, които са представителни за формула VI, могат да се получат от специалиста в тази област с помощта на известна методология в химичния синтез или като се използва методологията в химичния синтез, описана на схемите и в примерите, които се съдържат тук. (3S)-1 - (З-пиридинил)азепаниламин;
N-MeTnn-N-[(3S)-1 - (3-пиридинил)азепанил]амин;
(3R)-1 -(З-пиридинил)азепаниламин; N-MeTnn-N-[(3R)-1 - (3-пиридинил)азепанил]амин;
(3S) -1 -(б-хлоро-З-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 - (6-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3R)-1 -(б-хлоро-З-пиридинил)азепаниламин;
М-[(ЗА)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3S)-1 -(5,6-дихлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 -(5,6-дихлоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3R)-1 -(5,6-дихлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3R)-1-(5,6-дихлоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метил амин; (38)-1-(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)азепанил]-Г\1-метиламин;
(3R)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)азепаниламин; М-[(ЗВ)-1-(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3S)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)азепанил]-1М-метиламин;
(3R)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3R)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3S)-1 -(5-метокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 - (5-метокси-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3R) -1 -(5-метокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3R)-1 - (5-метокси-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3S)-1 -(б-бромо-З-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 -(6-бромо-3-пиридинил)азепанил]-1М-метиламин;
(3R)-1 -(б-бромо-З-пиридинил)азепаниламин;
N-[ (3R) -1 -(6-бромо-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3S)-1 - (5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 -(5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3R)-1 - (5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
М-[(ЗВ)-1-(5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3S)-1 - (6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 -(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-М амин;
(3R)-1 -(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3R)-1 -(6-хл оро-5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-Г\ метиламин;
(3S)-1 -(6-бромо-5-фл уоро-3-пири дини л)азепанил амин: N-[(3S)-1 - (6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-Г амин;
(3R)-1 - (6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин N-[(3R)-1 -(6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-Г амин;
(3S)-1 -(5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 - (5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-Мамин;
(3R)-1 -(5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3R)-1 - (5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-Мамин;
(3S)-1 - (6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 -(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-Мамин;
(3 R) -1 - (6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)азепаниламин; N-[(3R)-1 -(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-Мамин;
(3S)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)азепанил]-М амин;
(3R)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)азепаниламин; N-[(3R)-1 -(6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)азепанил ]-N
-метил-метил-метилметилметилметилметил-метил-метиламин;
- 25 (3S)-1 -(5-циано-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 -(5-циано-3-пиридинил)азепанил]-1\1-метиламин;
(3R)-1 -(5-циано-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3R)-1 -(5-циано-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(3S)-1 -(5-етинил-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3S)-1 -(5-етинил-3-пиридинил)азепанил]-1\1-метиламин;
(3R)-1 -(5-етинил-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(3R)-1 - (5-етинил-3-пиридинил)азепанил]-1\1-метиламин; (3S)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илазепаниламин;
Ф N-[(3S)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илазепаннил]-М-метиламин;
(3R)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илазепаниламин; и
N-[(3R)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илазепаннил]-М-метиламин;
Друго изпълнение на изобретението се отнася до съединения с формула VII
или до техни фармацевтично приемливи соли, като А, В, Rb R2 и R3 са както са дадени за формула I.
Друго изпълнение-се отнася до съединения с формула*VII, в които А има значенията, дадени за формула I; В отсъства; R, и R2 са избрани поотделно от водород и нисш алкил, като се
R4 е водород; R5 е избран от водород, халоген и нисш алкил; и
R6 е избран от водород, циано, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил, нисш алкинил и нитро.
Следващите допълнителни съединения, които са представителни за формула VII, могат да се получат от специалиста в тази област с помощта на известна методология в химичния
синтез или като се използва методологията в химичния синтез, описана на схемите и в примерите, които се съдържат тук. (4S)-1 - (З-пиридинил)азепаниламин;
N-MeTnn-N-[(4S)-1 - (3-пиридинил)азепанил]амин;
(4R)-1 - (З-пиридинил)азепаниламин;
N-метил-N-[(4R)-1 - (3-пиридинил)азепанил]амин;
(4S)-1 -(6-хл оро-3-пириди нил) азепанил амин;
N-[(4S)-1 - (6-хл оро-3-пири дини л)азепанил]-М-метил амин;
(4R)-1 -(6-хл оро-3-пиридинил) азепанил амин;
N-[(4R)-1 -(6-хл оро-3-пири дини л) азепанил J-N-метил амин;
(4S)-1 -(5,6-дихлоро-З-пириди ни л) азепанил амин;
N-[(4S)-1 -(5,6-дихлоро-З-пириди нил) азепанил J-N-метил амин; (4R)-1 - (5,6-дихлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 -(5,6-дихлоро-З-пириди нил) азепанил J-N-метил амин; (4S)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4S)-1 -(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)азепанил}-М-метиламин;
(4R)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 -(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)азепанил}-М-метил амин;
амин;
(4S)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил) азепанил амин;
N-[(4S)-1 - (6-хл оро-5-метил-З-пиридинил) азепанил J-N-метил- 27 (4R)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4S)-1 -(5-метокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4S)-1 - (5-метокси-3-пиридинил)азепанил]-1\1-метиламин;
(4R)-1 -(5-метокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 -(5-метокси-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин; (4S)-1 -(б-бромо-З-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4S)-1 -(6-бромо-3-пиридинил)азепанил]-Г\1-метиламин;
© (4R)-1 -(б-бромо-З-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 - (б-бромо-З-пиридинил^зепанилрМ-метиламин.^З)-! - (5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4S)-1 - (5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4R)-1 - (5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 - (5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4S)-1 - (6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4S)-1 - (6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4R)-1 - (6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 -(6-хлоро-5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-Мметиламин;
(4S)-1 - (6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[ (4S) -1 -(6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4R)-1 - (6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 - (6-бромо-5-флуоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4S)-1 - (5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4S)-1 -(5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
- 28 (4R)-1 -(5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 -(5-бромо-6-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4S)-1 -(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4S)-1 -(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4R)-1 -(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)азепаниламин;
М-[(4Р)-1-(6-бромо-5-хлоро-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4S)-1 - (6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4S)-1 -(6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4R)-1 -(6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 -(6-бромо-5-етокси-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4S)-1 -(5-циано-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[ (4S)-1 - (5-циано-3-пиридинил)азепанил]-1\1-метиламин;
(4R)-1 -(5-циано-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 -(5-циано-З-пири дини л)азепанил]-М-метил амин;
(4S)-1 - (5-етинил-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4S)-1 - (5-етинил-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4R)-1 -(5-етинил-3-пиридинил)азепаниламин;
N-[(4R)-1 -(5-етинил-3-пиридинил)азепанил]-М-метиламин;
(4S)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илазепаниламин;
N-[(4S)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илазепаннил]-1\1-метиламин; (4R)-1 -фуро[3,2-b] пи рид ин-6-и лазел анил амин; и
N-[(4R)-1 -фуро[3,2-Ь]пиридин-6-илазепаннил]-М-метиламин;
Друг аспект на изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от
- 29 съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за селективно контролиране освобождаването на (невро)медиатор у бозайник, който метод включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за лечение на заболяване, такова като: болест на Алцхаймер, паркинсонова болест, дисфункция на паметта, синдром на Торет, смущения в съня, хиперактивно нарушение вследствие дефицит на вниманието, невродегенерация, възпаление, невропротекция, безпокойство, мания, шизофрения, анорексия и други смущения в храненето, деменция, причинена от СПИН, епилепсия, неспособност за задържане на урина, болест на Крон, мигрени, предменструален синдром, еректилна дисфункция, прекратяване на тютюнопушене, синдром на раздразнено дебело черво и болка, у реципиент бозайник, нуждаещ се от такова лечение, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за контролиране на болка у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с опиоид и фармацевтично приемлив носител.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за контролиране на болка у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с нестероидно проМШЙЙа тивовъзпалително средство и фармацевтично приемлив носител.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за контролиране на болка у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с трициклен антидепресант и фармацевтично приемлив носител.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за контролиране на болка у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с антиконвулсант, като габапентин или прегабалин и фармацевтично приемлив носител.
Съгласно друго изпълнение на изобретението са описани съединения с формула VIII
или техни фармацевтично приемливи соли или пролекарства, като R3 е избран от групата, състояща се от
I и
I
- 31 Ri е алкил, за предпочитане метил; R2 е избран от водород и алкил, за предпочитане е водород или метил; и R5, R6, A и В са, както са определени за формула I.
Друг аспект на изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула VIII или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за селективно контролиране освобождаването на (невро)медиатор у бозайник, който метод включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула VIII.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за лечение на заболяване, такова като: болест на Алцхаймер, паркинсонова болест, дисфункция на паметта, синдром на Торет, смущения в съня, хиперактивно нарушение вследствие дефицит на вниманието, невродегенерация, възпаление, невропротекция, безпокойство, мания, шизофрения, анорексия и други смущения в храненето, деменция, причинена от СПИН, епилепсия, неспособност за задържане на урина, болест на Крон, мигрени, предменструален синдром, еректилна дисфункция, прекратяване на тютюнопушене, синдром на раздразнено дебело черво и болка, у реципиент бозайник, нуждаещ се от такова лечение, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула VIII.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за контролиране на болка у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула VIII в комбинация с опиоид и фармацевтично приемлив носител.
- 32 Друг аспект на изобретението се отнася до метод за контролиране на болка у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула VIII в комбинация с нестероидно противовъзпалително средство и фармацевтично приемлив носител.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за контролиране на болка у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество © от съединение с формула VIII в комбинация с трициклен антидепресант и фармацевтично приемлив носител.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за контролиране на болка у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула VIII в комбинация с антиконвулсант, като габапентин или прегабалин и фармацевтично приемлив носител.
q Дефиниции на термините
Както са използвани в цялото описание и придружаващите ги претенции, следващите термини имат дадените по-долу значения.
Терминът “алкенил”, както е използван тук, се отнася до правоверижна или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 2 до 10 въглерода, като се предпочитат от 2 до 6 въглерода и включваща поне една въглерод-въглерод двойна връзка, образувана чрез отделяне на два водорода.
Представителни примери за алкенил са, без да се ограничават до тях, етенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бу- 33 тенил, 4-пентенил, 5-хексенил, 2-хептенил, 2-метил-1 -хептенил и 3-деценил.
Терминът “алкокси”, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством кислородна група, както е определена тук. Представителни примери за алкокси са, без да се ограничават до изброените, метокси, етокси, пропокси, 2пропокси, бутокси, трет.-бутокси, пентилокси и хексилокси.
Терминът “алкоксиалкокси”, както е използван тук, се отнася до алкокси група, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством друга алкокси група, както е определена тук. Представителни примери за алкоксиалкокси, без да се ограничават до изброените, са трет.-бутоксиметокси, 2-етоксиетокси, 2-метоксиетокси и метоксиметок
си.
Терминът “алкоксиалкил”, както е използван тук, се отнася до алкокси група, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за алкоксиалкил, без да се ограничават до изброените, са трет.-бутоксиметил, 2-етоксиетил, 2-метоксиетил и метоксиметил.
Терминът “алкоксикарбонил”, както е използван тук, се отнася до алкокси група, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством карбонилна група, както е определена тук. Представителни примери за алкоксикарбонил, без да се ограничават до изброените, са метоксикарбонил, етоксикарбонил и трет.-бутоксикарбонил.
Терминът “алкоксикарбонилалкил”, както е използван тук, се отнася до алкоксикарбонилна група, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством
- 34 алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за алкоксикарбонилалкил, без да се ограничават до изброените, са 3-метоксикарбонилпропил, 4-етоксикарбонилбутил и 2-трет.-бутоксикарбонилетил.
Терминът “алкил”, както е използван тук, се отнася до правоверижна или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 1 до 10 въглерода, като се предпочитат от 1 до 6 въглерода. Представителни примери за алкил са, без да се ограничават до тях, метил, етил, н.-пропил, изопропил, н.-бутил, вт.-бутил, изобутил, н.-пентил, изопентил, неопентил, н.-хексил, 3-метилхексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н.хептил, н.-нонил и н.-децил.
Терминът “алкилкарбонил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством карбонилна група, както е определена тук. Представителни примери за алкилкарбонил, без да се ограничават до изброените, са ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.
Терминът “алкилкарбонилокси”, както е използван тук, се отнася до алкилкарбонилна група, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством окси група, както е определена тук. Представителни примери за алкилкарбонилокси, без да се ограничават до изброените, са ацетилокси, етилкарбонилокси и трет.-бутилкарбонилокси.
Терминът “алкилтио”, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством тио група, както е определена тук. Представителни примери за алкилтио, без да се ограничават до изброените, са метилсулфанил, етилсулфанил, трет.бутилсулфанил и хексилсулфанил.
- 35 Терминът “алкинил”, както е използван тук, се отнася до правоверижна или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 2 до 10 въглерода, като се предпочитат от 2 до 6 въглерода, както и поне една въглерод-въглерод тройна връзка. Представителни примери за алкинил са, без да се ограничават до тях, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Терминът “амино”, както е използван тук, се отнася до
група -NR20R21, в която R2o и R2i са поотделно избрани от водород, алкил и алкилкарбонил, както са определени тук. Представителни примери за амино са, без да се ограничават до тях, амино, метиламино, диметиламино, етиламино и метилкарбониламино.
Терминът “аминоалкил”, както е използван тук, се отнася до аминогрупа, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за аминоалкил, без да се ограничават до изброените, са аминометил, (метиламино)метил, 2-аминоетил и (диметиламино)метил.
Терминът “аминокарбонил”, както е използван тук, се отнася до аминогрупа, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством карбонилна група, както е определена тук. Представителни примери за аминокарбонил, без да се ограничават до изброените, са аминокарбонил, диметиламинокарбонил, метиламинокарбонил и етиламинокарбонил.
Терминът “аминокарбонилалкил”, както е използван тук, се отнася до аминокарбонилна група, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за
ΙΜΜτιίιτίΊ'1·
- 36 аминокарбонилалкил, без да се ограничават до изброените, са
2-амино-2-оксоетил, 2-(метиламино)-2-оксоетил, 4-амино-4-оксобутил, и 4-(диметиламино)-4-оксобутил.
Терминът “аминосулфонил”, както е използван тук, се отнася до аминогрупа, както е определена тук, присъединена към основната молекула посредством сулфонилна група, както е определена тук. Представителни примери за аминосулфонил, без да се ограничават до изброените, са аминосулфонил, диметиламиносулфонил, метиламиносулфонил и етиламиносулфонил.
Терминът “арил”, както е използван тук, се отнася до еднопръстенна система или до кондензирана двупръстенна система, в която един или повече от кондензираните пръстени са ароматни. Представителни примери за арил, без да се ограничават до изброените, са азуленил, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрахидронафтил.
Ариловите групи съгласно изобретението могат да бъдат заместени с 1, 2 или 3 заместителя, поотделно избрани от алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинил, амино, аминосулфонил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, формилалкил, халоген, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто и нитро.
Терминът “карбонил”, както е използван тук, се отнася до група -С(О)-.
Терминът “карбокси”, както е използван тук, се отнася до група -СО2Н.
Терминът “карбоксиалкил”, както е използван тук, се отнася до карбоксилна група, както е определена тук, свързана
- 37 с основната молекула посредством алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за карбоксиалкил, без да се ограничават до изброените, са карбоксиметил, 2карбоксиетил и 3-карбоксипропил.
Терминът “циано”, както е използван тук, се отнася до група -CN.
Терминът “цианоалкил”, както е използван тук, се отнася до цианогрупа, както е определена тук, свързана с основната молекула посредством алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за цианоалкил, без да се ограничават до изброените, са цианометил, 2-цианоетил и 3-цианопропил.
Терминът “формил”, както е използван тук, се отнася до група -С(О)Н.
Терминът “формилалкил”, както е използван тук, се отнася до формилна група, както е определена тук, свързана с основната молекула посредством алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за формилалкил, без да се ограничават до изброените, са формилметил и 2-формилетил.
Терминът “хало” или “халоген”, както е използван тук, се отнася до -Cl, -Br, -I или -F.
Терминът “халоалкокси”, както е използван тук, се отнася до поне един халоген, както е определен тук, свързан с основната молекула посредством алкокси група, както е определена тук. Представителни примери за халоалкокси, без да се ограничават до изброените, са хлорометокси, 2-флуороетокси, трифлуорометокси и пентафлуороетокси.
Терминът “халоалкил”, както е използван тук, се отнася до поне един халоген, както е определен тук, свързан с основ•Μ··
- 38 ната молекула посредством алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за халоалкил, без да се ограничават до изброените, са хлорометил, 2-флуороетил и 2хлоро-3-флуоропентил.
Терминът “хетероцикъл” или “хетероциклен”, както е използван тук, се отнася до еднопръстенна, двупръстенна или трипръстенна система. Еднопръстенните системи се илюстрират с всеки 3- или 4-членен пръстен, съдържащ хетероатом, който е избран поотделно от кислороден, азотен или серен; или 5-, 6-, или 7-членен пръстен, съдържащ един, два или три хетероатома, като хетероатомите са избрани поотделно от азотен, кислороден и серен. Петчленният пръстен има от 0-2 двойни връзки, а 6- и 7-членният пръстен имат 0-3 двоини връзки. Представителни примери за еднопръстенни системи са, без да се ограничават до тях, азетидинил, азепинил, азиридинил, диазепинил, 1,3-диоксоланил, дитианил, фурил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетразинил, тетразолил, тиадиазолил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, тиенил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсулфон), тиопиранил, триазинил, триазолил и тритианил. Двупръстенните системи се илюстрират от всяка от горните еднопръстенни системи, кондензирани с арилова група, както е определена тук, с циклоалкилова група, както е определена тук или с дру- 39 га еднопръстенна система. Представителни примери за двупръстенни системи, без да се ограничават до изброените, са бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, цинолинил, индазолил, индолил, индолинил, индолизинил, нафтиридинил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, фта лазинил, пиранопиридил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, тетрахидроизохинолинил, тетрахидрохинолинил и тиопиранопиридил. Трипръстенните системи се илюстрират от всяка от горните двупръстенни системи, кондензирана с арилова група, както е определена тук, с циклоалкилова група, както е определена тук или с еднопръстенна система. Представителни примери на трициклени системи са, без да се ограничават до изброените, акридинил, карбазолил, карболинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, нафтофуранил, нафтотиофенил, оксантренил, феназинил, феноксатиинил, фенотиазинил, тиантренил, тиоксантенил и ксантенил.
Хетероциклите съгласно изобретението могат да бъдат заместени с 1, 2 или 3 заместителя, избрани поотделно от алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилрбонилокси, алкилтио, алкинил, амино, аминосулфонил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, формилалкил, халоген, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто и нитро.
Терминът “хидрокси”, както е използван тук, се отнася до група -ОН.
Терминът “хидроксиалкил”, както е използван тук, се отнася до хидроксилна група, както е определена тук, свързана
- 40 с основната молекула посредством алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за хидроксиалкил, без да се ограничават до изброените, са хидроксиметил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил и 2-етил-4-хидроксихептил.
Терминът “нисш алкокси”, както е използван тук, е подклас на “алкокси”, както е определен тук и се отнася до нисша алкилова група, както е определена тук, свързана с основната молекула посредством окси група, както е определена тук. Представителни примери за нисш алкокси, без да се ограничават до изброените, са метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, и трет.-бутокси.
Терминът “нисш алкил”, както е използван тук, е подклас на “алкил”, както е определен тук и се отнася до права или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома. Представителни примери за нисш алкил, са метил, етил, н.-пропил, изопропил, н.-бутил, изобутил, вт.-бутил и трет.-бутил.
Терминът “нисш алкинил”, както е използван тук, е подклас на “алкинил”, както е определен тук и се отнася до права или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 2 до 4 въглеродни атома и освен това, поне една въглерод-въглерод тройна връзка. Представителни примери за нисш алкинил, без да се ограничават до тях, са ацетиленил, 1-пропанил, 2-пропанил и 3-бутинил.
Терминът “меркапто”, както е използван тук, се отнася до група -SH.
Терминът “меркаптоалкил”, както е използван тук, се отнася до меркаптогрупа, както е определена тук, свързана с основната молекула посредством алкилова група, както е определена тук. Представителни примери за меркаптоалкил, без
да се ограничават до изброените, са сулфанилметил, 2-сулфанилетил и 3-сулфанилпропил.
Терминът “азот-защитна група” или “N-защитна група”, както е използван тук, се отнася до групи, предназначени да защитят аминогрупа срещу нежелани реакции по време на синтеза. В азот-защитните групи се включват карбамати, амиди, N-бензилови производни и иминопроизводни. Предпочитани азот-защитни групи са ацетилната, бензоиловата, бензиновата, бензилоксикарбонилната (Cbz), формилната, фенилсулфонилната, пивалоиловата, трет.-бутоксикарбонилната (Вос), трифлуороацетилната и трифенилметилната (тритилна). Обичайно използваните N-защитни групи са описани в T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3TO издание, John Wiley & Sons, N.Y. (1999).
Терминът “нитро”, както е използван тук, се отнася до група -NO2.
Терминът “оксо”, както е използван тук, се отнася до кислороден остатък, =0.
Терминът “окси”, както е използван тук, се отнася до остатъка -0-.
Терминът “сулфонил”, както е използван тук, се отнася до група —S02.
Терминът “тио”, както е използван тук, се отнася до остатъка -S-.
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват като стереоизомери, когато имат асиметричен или хирален център. Стереоизомерите се означават като “R” или “S”, в зависимост от конфигурацията на заместителите около хиралния въглероден атом. Използваните термини “R” и “S са конфигурации както са определени в (IUPAC 1974
- 42 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry,
Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30). По-специално, стереохимията при пръстенния въглероден атом, който е свързан с азота от групата -NR^, показан на формула I, може поотделно да бъде или (R) или (S), ако изрично не е казано друго.
Съгласно изобретението се имат предвид различни стереоизомери и смеси от тях, които конкретно се включват в обхвата на изобретението. Стереоизомерите включват енантиомери, диастереомери и смеси от енантиомери или диастереомери. Отделни стереоизомери на съединения съгласно изобретението могат да се получат чрез синтез от изходни търговски продукти, които съдържат асиметрични или хирални центрове или чрез получаване на рацемични смеси, следвано от добре известното на специалиста в тази област разделяне.
Тези методи на разделяне са илюстрирани чрез (1) добавяне на смес от енантиомери към хирална валентност, разделяне на получената смес от диастереомери чрез прекристализация или хроматография и освобождаване на оптично чистия продукт след допълнителното или (2) директно разделяне на сместа от оптични енантиомери върху хирални хроматографски колони.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват под формата на фармацевтично приемливи соли, получени от неорганични или органични киселини. Изразът “фармацевтично приемливи соли” означава такива соли, които са в обхвата на разумната медицинска преценка, подходящи за използване в контакт с човешки тъкани или такива на низши животни, без неоправдана токсичност, дразнене, алергична реакция и подобни и за тях съотношението риск/полза е в приемливи граници.
- 43 фармацевтично приемливите соли са известни като такива. Така например, S.M. Berge et al. описват подробно фармацевтично приемливи соли в (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 и следващи). Солите могат да се получат in situ при крайното изолиране и пречистване на съединенията съгласно изобретението или поотделно чрез взаимодействие на свободна основна функционална група с подходяща органична киселина. Представителни присъединителни с киселина соли са, без да се ограничават до тях, ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат (изотионат), лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталинсулфонат, оксалат, палмитоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, р-толуенсулфонат и ундеканоат. Също така, основни азотсъдържащи групи могат се кватернизират с такива средства като нисши алкилови халиди, такива като метил-, етил-, пропил- и бутилхлориди, бромиди и йодиди; диалкилсулфати, като диметил-, диетил-, дибутил- и диамилсулфати; дълговерижни халиди, такива като децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориди, бромиди и йодиди; арилалкилхалиди, като бензил- и фенетилбромиди и други. Получават се водо- или масло-разтворими и диспергируеми продукти по този начин. Примери за киселини, които могат да се използват, за да се получат присъединителни с киселина фармацевтично приемливи соли, включват неорганични киселини, като хлороводородна, бромоводородна, сярна и фосфорна кисе- 44 лина и органични киселини като оцетна, фумарова, малеинова,
4-метилбензенсулфонова, янтарна и лимонена киселина.
Основни присъединителни с киселина соли могат да се получат in situ при крайното изолиране и пречистване на съединения, съгласно изобретението, чрез взаимодействие на остатък, съдържащ карбоксилна киселина с подходяща основа, като хидроксид, карбонат или бикарбонат на фармацевтично приемлив метален катион или с амоняк, или с органичен първичен, вторичен или третичен амин, фармацевтично приемливи соли включват, без да се ограничават до тях, катиони на соли на алкални метали или на алкалоземни метали, такива като литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви и алуминиеви катиони и други подобни и нетоксичен кватернерен амонячен и аминен катиони, включително амониев, тетраметиламониев, тетраетиламониев, метиламинен, диметиламинен, триметиламинен, триетиламинен, диетиламинен, етиламинен и други. Други представителни органични амини, подходящи за получаване на присъединителни с основа соли, са етилендиаминен, етаноламинен, диетаноламинен, пиперидинов, пиперазинов и други.
IN VITRO РЕЗУЛТАТИ
Определяне на свързващото действие на никотинов рецептор за ацетилхолин
Съединения съгласно изобретението се подлагат на изследване in vitro по отношение на никотинов рецептор за ацетилхолин, както е описано по-долу и е установено, че са ефективни свързващи вещества за рецептора. В in vitro протокола определянето на свързващото действие на лиганди с канал за
- 45 никотинов ацетилхолинов рецептор, е определено както следва.
Свързването на [3Н]-цитизин ([3Н]-СУТ) с невронни никотинови рецептори за ацетилхолин е съпроводено с използване на синаптични мембранни препарати от целия мозък на плъх (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39.:9). Промитите мембрани се съхраняват при -80°С преди да се използват. Замразените аликвотни части се размразяват бавно и се ресуспендират в 20 обема буфер (съдържащ: 120 mM NaCl, 5 тМ KCI, 2 тМ MgCI2, 2 тМ СаС12 50 тМ Tris-CI; pH 7.4 @ 4 °C). След центрофугиране при 20,000х g в продължение на 15 минути, утайките се ресуспендират в 30 обема буфер.
Опитните съединения се разтварят във вода, като се получават 10 тМ изходни разтвори. След това, всеки разтвор се разрежда (1:100) с буфер (както е даден по-горе) и по-нататък се правят седем серийни логаритмични разреждания, за да се получат опитни разтвори с концентрация от 10 5 до 10 11 М.
Към три успоредни епруветки, съдържащи опитното съединение в посочения обхват от концентрации, се добавят хомогенат (съдържащ 125-150 цд протеин) и [3Н]-СУТ (1.25 пМ) до краен обем 500 μΙ_. Пробите се инкубират в продължение на 60 минути при 4°С, след това бързо се филтруват през филтри Whatman GF/В, предварително намокрени в 0.5% полиетиленимин, като се използват 3x4 mL ледено-студен буфер, филтрите се отчитат в 4 mL Ecolume® (ICN). Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 10 μΜ (-)-никотин и стойностите се изразяват като процент от общото свързване. Стойностите за 1С50 се определят с RS-1 (ΒΒΝ) програма на нелинейна крива на най-малките квадрати-емпирични данни и стойностите за 1С50 се превръщат в стойности за Ki, като се
- 46 използва корекцията на Cheng и Prusoff (К,
1С50/(1 +[лиганд]/Кс! на лиганда).
Резултатите са дадени подробно в таблица 1.
ТАБЛИЦА 1
Данни за свързване
пример номер средна И, (пМ)
1 44
2 0.10
3 61
4 0.22
5 5.5
6 100
7 0.12
8 0.23
9 2.0
10 0.15
11 3.0
12 114
13 1.0
14 ‘ 6.3
15 0.03
16 5.1
17 0.03
18 0.58
19 0.050
20 0.59
21 0.13
пример номер средна К, (пМ)
22 13
23 0.13
24 4.1
25 0.34
26 1.5
27 0.44
28 39
29 0.70
30 12
31 3.5
32 195
37 92
38 0.51
39 85
40 5.4
41 0.89
42 83
43 1.1
44 205
45 0.35
46 ? 60
47 0.38
48 166
49 4.8
50 174
51 714
МЙЙ
- 48 IN VIVO РЕЗУЛТАТИ Определяне на ефективността на лиганди на никотинов рецептор за ацетилхолин като аналгетични средства в модел с гореща пластинка при мишки
Използва се in vivo протокол за определяне на ефективността на лиганди на никотинов рецептор за ацетилхолин като аналгетични средства в модел с гореща пластинка при мишки.
Използват се отделни групи от мишки (п = 8/група) за всяка доза. Всички лекарства се прилагат интраперитонеално. Опитните лекарства се разтварят във вода, за да се получи 6.2 тМ изходен разтвор. Животните се дозират с този разтвор (10 mL/kg телесно тегло), съответстващ на доза от 62 микромола/кг. Подобно се прилагат по-ниски дози, следвани от серийно разреждане на изходния разтвор с нараствания с половин логаритъм. Животните се дозират 30 минути преди изследването с горещата пластинка. Използваната гореща пластинка е автоматизирано устройство, регистриращо аналгезията (модел # AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). Температурата на горещата пластинка се поддържа 55°С, а времето на изключване е 180 секунди. Латентност до десетия скок се отчита като показател за зависимост. Повишение в латентностата при десетия скок, отнесено към контролата, се счита за ефект.
В таблица 2 е показана минималната ефективна доза (MED), заедно с другите опитни дози, при които се наблюдава значителен ефект, както е определен по-горе, за изследваните съединения. Резултатите показват, че избрани съединения съгласно изобретението, имат значителен ефект на потискане чувствителността към болка при дози в границите от 0.62 до 62 цто1/кд.
«нйМН··
- 49 Таблица 2
Резултати от модел с гореща пластинка при мишки
пример номер (MED) μπΊθΙ/kg
1 62
2 6.2
3 62
4 1.9
5 62
7 6.2
8 19
9 62
15 6.2
16 1.9
17 6.2
18 6.2
19 6.2
20 19
21 6.2
22 29
23 62
24 62
25 6.2
29 19
31 6.2
38 6.2
41 19
42 62
43 0.62
- 50 Μ·
пример (MED)
номер цто1/кд
45 0.62
46 62
47 1.9
49 62
Дозирани форми за локално приложение на съединение съгласно изобретението включват прахове, спрейове, мазила ф и форми за инхалиране. Активното съединение се смесва при стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и който I и да е от необходимите консерванти, буфери или пропеленти.
j Очни форми, мазила за очи, прахове и разтвори, също се имат | предвид в обхвата на изобретението.
]
I Действителните концентрации на активните ингредиенти
I във фармацевтичните състави съгласно изобретението могат | да варират така, че да се получи количество от активното(ите) | съединение(я), което е ефективно за постигане на желаната терапевтична реакция за отделен болен, за отделни състави и w за даден начин на приложение. Избраната доза ще зависи от активността на конкретното съединение, от начина на прилагане, от сериозността на състоянието, което се лекува, от условията и от историята на заболяването на болния, подлежащ на лечение. Независимо от това, от компетенцията на специалиста е да започне дозиране на съединението с по-ниски концентрации от необходимите за постигане на желания терапев| тичен ефект и постепенно да повишава дозата до постигане на ! желания ефект.
ί
Когато се прилага в горните или други случаи на терапия, j терапевтично ефективно количество от едно от съединенията ’«
- 51 съгласно изобретението може да се приложи в чиста форма или, ако съществува такава форма, под формата на фармацевтично приемлива сол, естер или пролекарство. Алтернативно, съединението може да се приложи като фармацевтичен състав, съдържащ въпросното съединение в комбинация с едно или повече фармацевтично приемливи помощни вещества. Изразът “терапевтично ефективно количество” от съединение съгласно изобретението означава достатъчно количество от съединението за лечение на заболявания, при разумно съотношение предимства/риск, приложимо към всяко медикаментозно лечение. Разбираемо е, че общият дневен прием на съединенията и съставите съгласно изобретението ще се преценява от лекуващия лекар в рамките на разумната медицинска практика. Конкретната терапевтично ефективна доза за всеки отделен болен ще зависи от различни фактори, включващи заболяването, което се лекува и неговата острота; активността на конкретно използваното съединение; конкретното използвано съединение; възрастта, телесното тегло, общото здраве, пола и храненето на болния; времето на прилагане, начина на прилагане и скоростта на екскреция на използваното съединение; продължителността на лечението; лекарствата, използвани в комбинация или в съответствие с конкретното използвано съединение; и от други фактори, познати в медицината. Така например, добре е в рамките на познанията и умението на специалиста в тази област, да започне дозиране на съединението с по-ниски концентрации от необходимите за постигане на желания терапевтичен ефект и постепенно да повиши дозата до постигане на желания ефект.
Общата дневна доза на съединенията съгласно изобретението, прилагана към човек или низшо животно, може да вари
- 52 ра от около 0.001 до около 1000 mg/kg/дневно. За целите на пероралното приложение, по-подходящи дози са тези, в границите от около 0.001 до около 5 mg/kg/дневно. По желание, ефективната дневна доза може да се раздели на много дози за целите на прилагането; следователно, състави с единична доза могат да съдържат такива количества или деления на
многократните дози, за да се получи дневната доза.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, които съдържат съединения съгласно изобретението, формулирани заедно с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители, фармацевтичните състави могат да бъдат формулирани специално за перорално приложение в твърда или течна форма, за парентерално инжектиране или за ректално приложение.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагат към хора и други бозайници перорално, парентерално, интрацистернално, интравагинално, интраперитонеално, локално (чрез пудри, мазила или капки), трансбукално или като орален или назален спрей. Терминът “парентерално”, както е използван тук, се отнася до начини на прилагане, включващи интравенозно, интрамускулно, интраперитонеално, интрастернално, субкутанно и интраартикуларно инжектиране и инфузия.
Фармацевтични състави съгласно изобретението за парентерално инжектиране съдържат фармацевтично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, както и стерилни прахове за разтваряне в стерилни инжекционни разтвори или дисперсии непосредствено преди употреба. Примери за подходящи водни или неводни носители, разредители, разтворители или вехикулуми, включват,
- 53 вода, етанол, полиоли (такива като глицерин, пропиленгликол, полиетиленгликол и други подобни), растителни масла (като зехтин), инжекционни органични естери (като етилолеат) и подходящи смеси от тях. Подходяща течливост може да се поддържа, например, като се използват покрития, като лецитиново, чрез поддържане на необходимия размер на частиците при дисперсия и чрез използване на повърхностноактивни вещества.
Тези състави могат да включват и спомагателни добавки, като консерванти, овлажнители, емулгатори и диспергатори. Предотвратяване действието на микроорганизми може да се осигури чрез включване на различни антибактериални и фунгицидни средства, като например, парабен, хлоробутанол, фенол, сорбинова киселина и други. Може да се желае и включването на изотонични средства, такива като захари, натриев хлорид и други. Продължително поемане на инжекционна фармацевтична форма може да се постигне чрез включване на средства, които забавят абсорбцията, такива като алуминиев моностеарат и желатин.
В някои случаи, за да се продължи действието на лекарството, е желателно да се забави абсорбирането на лекарството при субкутанното или интрамускулно инжектиране. Това може да бъде осъществено чрез използване на течна суспензия на кристален или аморфен материал със слаба водоразтворимост. Скоростта на абсорбция на лекарството, тогава, зависи от скоростта му на разтваряне, която от своя страна, зависи от размера на кристалите и кристалната форма. Алтернативно, забавена абсорбция при парентерално прилагане на лекарствената форма се постига чрез разтваряне или суспендиране на лекарството в маслен вехикулум.
- 54 Инжекционните депо форми се получават чрез приготвяне на микрокапсулни матрици на лекарството в биоразградими полимери, като полилактид-полигликолид. В зависимост от съотношението между лекарството и полимера и от характера на конкретния използван полимер, може да се контролира скоростта на освобождаване на лекарството. Примери за други биоразградими полимери са поли(ортоестери) и поли(анхидриди). Депо инжекционните форми се получават и чрез включване на лекарството в липозоми или микроемулсии, които са съвместими с телесните тъкани.
Инжекционните форми могат да се стерилизират, например, чрез филтруване през задържащ бактериите филтър или чрез включване на стерилизилащи средства под формата на стерилни твърди състави, които могат да се разтварят или диспергират в стерилна вода или друга стерилна среда, непосредствено преди употреба.
Към твърдите дозирани форми за перорално приложение се отнасят капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. В такива твърди дозирани форми, активното съединение може да се смеси с поне един инертен, фармацевтично приемлив пълнител или носител, такъв като натриев цитрат или двукалциев фосфат и/или а) пълнители или разредители, като нишесте, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; Ь) свързващи вещества, като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акация; с) овлажнители, като глицерин; d) дезинтегратори, като агар-агар, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; е) средства, забавящи разтварянето, като парафин; f) ускорители на абсорбцията, като кватернерни амониеви съеди
- 55 нения; g) умокрящи средства, като цетилов алкохол и глицерин моностеарат; h) абсорбенти, като каолинова и бентонитова глина и i) смазващи вещества, като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат и смеси от тях. В случай на капсули, таблетки и хапчета, дозираната форма може да съдържа буфери.
Твърди състави от подобен тип могат да се използват като пълнители в твърди и меки желатинови капсули, като се използват същите инертни пълнители, като лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли и други.
Твърдите дозирани форми, като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули, могат да се приготвят с покрития и обвивки, като ентеросолвентни покрития и други покрития, известни за целите на приготвяне на лекарствени форми. Те могат да съдържат, по желание, опалесциращи добавки и могат да бъдат състави, които освобождават активният(ите) ингредиент(и) само или преференциално, в определена част от чревния тракт, по желание, забавено. Примери за състави за покрития и обвивки, които могат да се използват, са полимерни вещества и восъци.
Активните съединения могат да бъдат и под формата на микрокапсули, ако е наложително, съдържащи един или повече от по-гореспоменатите пълнители.
Течни дозирани форми за орално приложение включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири. Заедно с активните съединения, течните дозирани форми могат да съдържат инертни разредители, обичайно използвани за тази цел, като например, вода или други разтворители, солюбилизиращи агенти и емулгатори, като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етилкарбонат, етилацетат,
- 56 бензинов алкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла (по-специално, памучно масло, фастъчено масло, царевично масло, масло от кълнове, рициново и сусамово масло), глицерин, тетрахидрофуран, полиетиленгликоли и мастнокисели естери на сорбитан, както и смеси от тях.
Освен инертни разредители, съставите за перорално приложение могат да съдържат и спомагателни добавки, такива като умокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители, вкусови добавки и ароматизатори.
Суспензиите, заедно с активните съединения, могат да съдържат суспендиращи средства, като например, етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетиленсорбитолови и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар, трагант и смеси от тях.
Съставите за вагинално или ректално приложение са, за предпочитане, супозитории, които могат да се получат чрез смесване на съединенията съгласно изобретението с подходящи недразнещи пълнители или носители, такива като какаово масло, полиетиленгликол или восък за супозитории, които са твърди при стайна температура, но течни при телесната температура и по този начин се стапят в ректума или влагалището и освобождават активното вещество.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат и под формата на липозоми. Както е известно, липозомите, по принцип, се получават от фосфолипиди или други липидни вещества. Липозоми се получават от едно- или многослойни хидратирани течни кристали, които се диспергират във водна среда. Може да се използва всеки нетоксичен, физиологично приемлив и метаболизиращ липид, способен да образува ли- 57 позоми. Съставите съгласно изобретението в липозомна форма могат да съдържат заедно със съединението съгласно изобретението, стабилизатори, консерванти, пълнители и други подобни. Предпочитани липиди са природните, синтетични фосфолипиди и фосфатидилхолини (лецитини), които се използват поотделно или заедно.
Известни са методи за получаване на липозоми. Виж, например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, том XIV, Academic Press, N.Y., (1976), стр.ЗЗ и следващи.
Съединения съгласно изобретението, които се получават чрез in vivo превръщане на различни съединения при прилагането им към бозайник, също са в обхвата на изобретението.
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в несолватирани и в солватирани форми, включително хидратни форми, такива като полухидрати. По принцип, солватираните форми, с фармацевтично приемливи разтворители, като вода и етанол, между другите, са еквивалентни на несолватираните форми за целите на изобретението.
Съединенията съгласно изобретението могат да притежават активност по отношение на заболявания, които се медиирани от централната нервна система. Следващите цитати описват различни болести, в които участват никотинови рецептори за ацетилхолин: 1) Williams, М.; Arneric, S.P.: “Извън дискусията за тютюна: анализиране на терапевтичния потенциал на никотина.”, в “Exp. Opin. Invest. Drugs” (1996)5(8): 1035-1045; 2) Arneric, S.P.; Sullivan, J.P.; Williams, W.: “Невронни никотинови ацетилхолинови рецептори. Нови цели за лечение на централната нервна система” В: “Psychopharmacology: The Fourth Generation of Prgress. Bloom Fe, Kupfer DJ изд. Raven Press, N.Y. (1995): 95-109; Arneric, S.P.; Holladay, M.W.;
- 58 Sullivan, J.P.: “Модулатори на холинергичен канал като нова терапевтична стратегия за болестта на Алцхаймер.” Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: “Никотинови ацетилхолинови рецептори при здрави и болни.” “Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; и 5) Lloid, G.K.; Menzaghi, F.; Bontempi B.; Suto, C.; Siegel, R.; Akong, M.; Stauderman, K; Velicelebi, G.; Johnson, E; Harpold, M.M; Rao, T.S.; Sacaan, A.I.; Chavez-Noriega, L.E.; Washburn, M.S.; Vernier, J.M.; Cosford, N.D.P.; McDonald, L.A.: “Потенциалът на подтип селективни агонисти на невронен никотинов ацетилхолинов рецептор, като терапевтични средства.” Life Sciences (1998)62(17/18): 16011606. Заболяванията включват, без да се ограничават до изброените: болка (източници 1 и 2), болест на Алцхаймер (източници 105), болест на Паркинсон (източници 1, 4 и 5), нарушена функция на паметта, синдром на Tourette (източници 1, 2 и 4), смущения в съня (изт. 1), дефицит на внимание при хиперактивност (източници 1 и 3), невродегенерация, възпаление, невропротекция (източници 2 и 3), амиотрофична латерална склероза, безпокойство (източници 1, 2 и 3), депресия (източник 2), мания, шизофрения (източници 1, 2 и 4), анорексия и други смущения в храненето, деменция, причинена от СПИН, епилепсия (източници 1, 2 и 4), незадържане на урина (източник 1), болест на Крон, мигрени, PMS (постменструален синдром), еректилна дисфункия, злоупотреба с вещества, отказване от пушене (източници 1 и 2) и синдром на възпалено дебело черво (източници 1 и 4), както и други.
Съкращения
В описанията на схемите и в примерите са използвани следните съкращения: Ас е ацетил; АсОН е оцетна киселина;
- 59 BINAP е 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1 ,Γ-бинафтил; Вос е трет.бутоксикарбонил; (Вос)2О е ди-трет.-бутилдикарбонат; dba е дибензилиденацетон; ДМФ е Ν,Ν-диметилформамид; dppf е 1 ,Г-бис(дифенилфосфино)фероцен; EtOAc е етилацетат; Et2O е диетилетер; ЕЮН е етанол; eq. е еквивалента; формалин е разтвор на формалдехид (37 тегл.%) във вода; ВЕТХ е високоефективна течна хроматография; LAH е литиево-алуминиев хидрид; МеОН е метанол; Ms е мезилат (SO2CH3); Tf е трифлат (SO2CF3); TFA е трифлуороцетна киселина; ТХф е тетрахидрофуран; TMS е триметилсилил; Ts е тозилат; и TsOH е р-толуенсулфонова киселина.
Получаване на съединения съгласно изобретението
Съединенията и методите съгласно изобретението ще бъдат разбрани по-добре във връзка със следващите схеми на синтез и методите, които илюстрират начина, по който са получени съединенията съгласно изобретението.
СХЕМА 1
I
- 60 Азетидини с обща формула (1), в които R; и R2 са избрани от водород, алкил и азот-защитна група, такава като Вос или Cbz, могат да се получат както е описано в (Okada, Т. et al., Chem. Pharm. Bull. (1993)41(1) 126-131). Пиролидини (2) и (3) могат да се намерят на пазара (TCI) или да се получат, както е описано в (Moon S.H. и Lee S., Syn. Comm., (1998)28(21) 39193926). Пиперидини (4) и (5) могат да се получат, както е описано в (Moon S.H. и Lee S., Syn. Comm., (1998)28(21) 3919-3926). Пиперидинът (6) може да се използва като готов продукт (Astatech) или се получава от амин и 4-пиперидинон при условията на редукционно аминиране. Азепини (7) и (8) могат да се получат, както е описано в (Moon S.H. и Lee S., Syn. Comm., (1998)28(21) 3919-3926). Алтернативно, азепани (9) и (10) могат да се получат от рацемата (11), който се получава както е описано в (DeRuiter, J. et al., J. Heterocyclic Chem., (1992) 779-786). Рацематът (11) може да се раздели на отделните енантиомери (9) и (11) с помощта на известни на специалиста в областта на
органичната химия техники за тази цел, като хирална колонна хроматография или чрез използване на допълнителна хиралност.
СХЕМА 2
NHBoc
HCI, ROH --------------->.
= нисш алкил
(15)
(15)
BH3SMe2
Може да се приложи алтернативен синтез на пиперидини (4) и (5) и азепани (7) и (8), както е дадено на схема 2. Хирални аминокиселини с обща формула (13) се намират на пазара или се получават, като се използва химична методология, из вестна на специалиста в областта на органичната химия и могат да се обработят с киселина в алкохолен разтворител, като метанол и се получават естери с обща формула (14). Естери с обща формула (14) могат да се обработят с алкоксид, като ме токсид, за да се затвори пръстенът и след това се обработват с ди-трет.-бутилдикарбонат, за да се получат лактами с обща формула (15). Лактами с обща формула (15) могат да се обработят с редуктор, такъв като боран-метилсулфиден комплекс или комплекс боран-тетрахидрофуран, като се получават моно-защитени диамини с обща формула (4), (5), (7) или (8). Тъй като стереохимията се запазва в този синтез, оптично чисти аминокиселини с обща формула (13) дават отделни енантиомери с обща формула (4), (5), (7) или (8).
- 62 СХЕМА 3
Свързването на хетероциклени халиди или хетероциклени трифлати с моно-защитени диамини може да се осъществи както е описано на схема 3. Диамини с общи формули (1-11) от схема 1, в която трет.-бутил 3-азетидинилкарбамат, показан на схема 3, е представителен моно-защитен диамин, могат да взаимодействат с хетероциклен халид/трифлат с обща формула (20), в която R3 е както е определен за формула I, a X е избран от I, Br, CI или OTf и основа като триетиламин, за да се получат хетероциклени диамини, защитени с Вос. Алтернативно, по-слабо реактивните хетероцикли могат да се свържат, като се'приложат методи, в които участва'паладий, както е описано във (Wagaw и Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241). Диамини с общи формули (1-11) могат да реагират с хетероциклени халиди с обща формула (20), паладиев катализатор, такъв като Pd2(dba)3, основа, като натриев трет.-бутоксид или цезиев карбонат, или калиев фосфат и BINAP, СуМАР или МОР, за да се получат хетероциклени диамини, защитени с Вос.
- 63 Хетероциклените диамини, защитени с Вос, могат да взаимодействат с киселина, такава като трифлуороцетна киселина или 4.5 N HCI в 1,4-диоксан, като се получават хетероциклени диамини съгласно изобретението. Свободният амин може да се обработи по-нататък при, известните в органичната химия, условия на редукционно аминиране и се получават както моно-, така и ди- N-алкилхетероциклени диамини. Алтернативно, хетероциклени диамини, защитени с Вос. могат да реагират с натриев хидрид и алкилиращ агент, такъв като йодометан или етилбромид и след това да се отстрани защитата с киселина, като се получават моно N-алкилхетероциклени диамини съгласно изобретението. Този метод може да се повтори (натриев хидрид и алкилиращ агент), за да се получат ди- Nалкилхетероциклени диамини съгласно изобретението.
Предпочита се, да се получат трансформации на заместителите на R3 - R4, R5, и Пб, като R3, R4, R5, и R6 са определени, както във формула I, след като R3 се свърже с диамин с обща формула (1-11) от схема 1. И така, съединения съгласно изобретението могат да се превърнат по-нататък в други различни съединения съгласно изобретението. Тези трансформации включват реакции на свързване на Stille, Suzuki, Heck и Negishi, които са познати на специалиста по органична химия. На схеми 4-6 са показани представителни методи на такива превръщания на съединения съгласно изобретението в други такива.
- 64 СХЕМА 4
1) RLi (23) ------------«
2) R3SnCI
R = алкил
1) RLi (23) ---------»
2) В(ОЯз)
3) н2о
R = алкил
и (27), в които
Съединения с обща формула (23), (25)
R4 и
R5 са както са определени във формула I, R е алкил и R’ е ариопилова група или хетероцикъл, могат да се получат както е сано на схема 4. Диамини с обща формула (1-11) от схема 1, в които трет.-бутил 3-азетидинилкарбамат, показан в схема 4, е представителен монозащитен диамин, могат да взаимодействат с BINAP, паладиев катализатор, натриев трет-бутоксид и дибромохетероцикъл, като например, съединение с обща формула (22), при което се получават бромиди с обща формула (23). Бромиди с обща формула (23) могат да реагират с орга- 65 нолитиев реагент и триалкилкалаен хлорид, като се получават станани с обща формула (24). Станани с обща формула (24) могат да взаимодействат с паладиев катализатор и арилов или хетероциклен халид (или трифлат), като се получават съединения с обща формула (25).
Бромиди с обща формула (23) могат да реагират, също, с органолитиев реагент, триалкоксиборани и вода, като се получават борни киселини с обща формула (26). Борните киселини с обща формула (26) могат да взаимодействат с паладиев катализатор и арилов или хетероциклен халид (или трифлат), като се получават съединения с обща формула (25).
Бромиди с обща формула (23) могат да реагират, също, с паладиев катализатор и арилови или хетероциклени борни киселини (или арилови, или хетероциклени станани), като се получават съединения с обща формула (25).
Бромиди с обща формула (23) могат да реагират, също, с паладиев катализатор и алкени или алкини, като се получават съединения с обща формула (27).
Алтернативен метод за функционализиране на хетероцикли, определени като R3 във формула I, които се свързват с диамини (1-11) от схема 1, включва орто-насочено металиране, както е описано в (Gribble et al., Tetrahedron Lett. (1980) 21,
4137). Металираните производни могат да бъдат уловени с различни електрофили, като се получават междинни съединения, които по-нататък могат да се обработят, както е описано на схеми 4-6.
- 66 СХЕМА 5
Бромиди с обща формула (23) от схема 4, могат по-нататък да се дообработят до нитрили с обща формула (28). Нитрили с обща формула (28) могат да се подложат на условия, познати на специалиста по органична химия, за да се получат карбоксилни киселини, естери, амиди и аминометилови съединения с обща формула (29). Аминометиловите съединения с обща формула (29) могат да реагират с триметилсилилазид, както е описано в (Wittenberger & Donner, JOC (1993) 58, 4139), за да се получат тетразоли с обща формула (29).
Бромиди с обща формула (23) от схема 4, могат по-нататък да се дообработят и до алдехиди с обща формула (30). Алдехидите с обща формула (30) могат да взаимодействат с въглероден тетрабромид, трифенилфосфин и бутиллитий, както е описано в (Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772), за да се получат крайни алкини с обща формула (31). Алдехиди с обща формула (30) могат, също така, да се дообработят по известни начини за целта, така, че да се получат оксими, хидразони, олефини и моно- и дизаместени аминосъединения. Могат да се добавят и Гринярови реагенти към алдехиди с обща формула
- 67 (30), за да се получат вторични алкохоли, които се окисляват до кетони.
СХЕМА 6 (23)
Бромиди с обща формула (23) от схема 4 могат да взаимодействат с дифенилметанимин и след това с паладиев катализатор под водородна атмосфера, като се получават амини с обща формула (34). Амините с обща формула (34) могат да бъдат използвани в процеси на ацилиране, сулфониране и/или алкилиране, които са познати на специалиста в областта на органичната химия. Могат да се прилагат и комбинации от алкилиране, сулфониране и ацилиране, за да се получат други съединения съгласно изобретението.
R
BnN^TMS
OtBu 0
(35)
СХЕМА 7
XR3 (20)
X = I, Br, CI или OTf -----------------:----------->. Et3N, PhMe, рефлукс или
Pd(0), BINAP. NaOtBu
(37)
R3 (38) (PhO)2P(O)N3 толуен нагряване -------------->. tBuOH
(39) (40)
Пиролидини c обща формула (40), в които R1t R2 и R3 са както са определени за формула I и R е алкил, могат да се получат, както е описано на схема 7. α,β-ненаситени трет.
бутилови естери с обща формула (35) могат да взаимодействат с М-бензил-М-(метоксиметил)-М-[(триметилсилил)метил]амин в присъствието на каталитично количество киселина, такава като трифлуороцетна киселина, за да се получат пиролидини с обща формула (36). Пиролидини с обща формула (36) могат да реагират с хетероциклени халиди (или трифлати) с обща формула (20), основа, като натриев трет.-бутоксид или триетиламин, паладиев катализатор и BINAP, като се получават пиролидини с обща формула (37). Пиролидини с обща формула (37) могат да взаимодействат с киселина, като трифлуороцетна киселина и след това реагират с дифенилфосфорилазид в толуен, при нагряване, след което се добавя трет.-бутанол и се получава N-Boc пиролидини с обща формула (39). N-Boc пиролидини с обща формула (39) могат да се обработят, като се приложат стандартни условия, за да се получат амино или диалкиламинопиролидини с обща формула (40).
- 69 СХЕМА 8
6-заместени-фуро[3,2-Ь]пиридини с обща формула (42), в които Z е както е определен за формула I, могат да се получат, както е описано на схема 8. 5-бромо-З-хидроксипиридин може да реагира с йод и основа, като калиев карбонат и се получава 5-бромо-3-хидрокси-2-йодопиридин. 5-бромо-З-хидрокси-2-йодопиридинът може да взаимодейства с етинил(триметил)силан, паладиев катализатор и меден(1) йодид, като се получава 6-бромо-2-(триметилсилил)фуро[3,2-Ь]пиридин. 6-бромо-2-(триметилсилил)фуро[3,2-Ь]пиридин може да се обработи с основа, като калиев карбонат и се получава 6-бромо-фуро[3,2-Ь]пиридин. 6-бромо-фуро[3,2-Ь]пиридинът може да се обработи както е описано в предходните схеми, по-специално в схема 4, като се получават 6-заместени-фуро[3,2-Ь]пиридини с обща формула (42).
Съединенията и методите съгласно изобретението ще се разберат по-добре във връзка със следващите примери, които са предназначени да илюстрират, без да ограничават, обхвата на изобретението.
Пример 1
N-[(3S)-1 -(6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-1\1-метиламин хидрохлорид
- 70 Пример 1А трет.-бутил (3S)-1 -(6-хлоро-З-пи ри дини л) пиролидин и л карбамат трет.-бутил (ЗЗ)-пиролидинилкарбамат (1.86 д, 10 mmol;
TCI) в толуен (100 mL) се загрява до температурата на кипене с наставка на Дийн-Старк, докато 25 mL от разтворителя се дестилират. Разтворът се охлажда до стайна температура и се добавят последователно трис(дибензилиденацетон)дипаладий (Pd2(dba)3, 0.92 g, 1 mmol; Alfa Aesar), 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1 ,Γ-бинафтил (BINAP, 1.25 g, 2 mmol; Strem), 2-хлоро-5-йодопиридин (2.39 g, 10 mmol; Aldrich) и натриев трет.-бутоксид (1.25 g, 13 mmol). Сместа се затопля до 70°С под азот до завършване на реакцията (16 часа). Реакционната смес се разрежда с етер (150 mL) и се филтрува през слой от инфузорна пръст, като се промива с диетилетер. филтратът се концентрира при понижено налягане, а остатъкът се пречиства хроматографски върху SiO2 (етилацетат/хексани, 25% до 100%), като се получава съединението, посочено в заглавието (1.4 д, 47%). MS (CI/NH3) m/z 298/300 (М + Н) + .
Пример 1 В трет.-бутил(33)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил(метил) карбамат
Продуктът от пример 1А (0.49 д, 1.6 mmol) в ДМФ (10 mL) се обработва с NaH (60% дисперсия, 0.069 д, 1.7 mmol) при -32°С. След 20 минути, се добавя йодометан (0.11 mL, 1.7 mmol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура до завършване на реакцията (2 часа). Реакционната смес се излива в ледена вода и разтворът се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват със солна луга, сушат се (над MgSO4) и се концентрират. Остатъкът преминава през къс филтър от силикагел с диетилетер и се концентрира, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло (0.45д,
88%). MS (CI/NH3) m/z 312/314 (М + Н) + .
Пример 1С
N-f(3S)-1 - (6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин
хидрохлорид
Продуктът от пример 1В (0.46 д, 1.47 mmol) в дихлорометан (5 mL) се охлажда до 0°С и се обработва с трифлуороцетна киселина (2 mL) в дихлорометан (2 mL). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 4 часа. Летливите се отделят при понижено налягане, а остатъкът се пречиства хроматографски върху SiO2 (дихлорометан/метаηοπ/ΝΗ4ΟΗ, 90:10:10). Свободната основа се поема в етилацетат и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани остатъчният амоняк. Процесът се повтаря още два пъти, като се използва толуен, вместо етилацетат. Накрая, свободната основа се поема в етанол-етилацетат (1:1) и се обработва с HCI (1 М в етер, 1 еквивалент). Утайката се отделя чрез филтруване и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.364 д, 99%). Т.т. > 250°С;
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (m, 1Н), 2.53 (m, 1Н), 2.79 (s, 1Н), 3.38 (td, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.53-3.68 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M + H) + ; 229/231 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C10H14N3CI.HCI: C, 48.40; H, 6.09; N, 16.93. намерено: C, 48.35; H, 5.97; N, 17.02.
- 72 Пример 2 (3S)-1 -(6-хлоро-3-пиридинил)пиролидиниламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 1А (0.90 д, 3.00 mmol) в 1,4-диоксан (10 mL) се охлажда до 0°С и се обработва с 4М HCI/1,4-диоксан (10 mL). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 8 часа. Добавя се етилацетат (100 mL) и получената смес се разбърква 10 минути, филтрува се и отфилтруваната утайка се промива с излишък от етилацетат. Твърдото вещество прекристализира от етанол/етилацетат и се получава съединението, посочено в заглавието (0.73 д, 90%). Т.т. > 250°С;
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.25 (m, 1 Η), 2.54 (s, 1 Η), 3.52 (m, 2Η), 3.68 (m, 2Н), 4.02 (m, 2Н), 7.12 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 198/200 (M + H) + ; 215/217 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C9H12N3CI.2HCI: C, 39.95; H, 5.22; N, 15.53. намерено: C, 39.89; H, 5.48; N, 15.27.
Пример 3
М-[(35)-1-(6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М.М-диметиламин-4-метилбензенсулфонат
Продуктът от пример 2 (0.19 g, 0.96 mmol) в мравчена киселина (4 mL) и 37% формалдехид във вода (7 mL) се загрява при 70°С в продължение на 8 часа. Летливите се отделят при понижено налягане, а остатъкът се поема във вода (5 mL), излива се в 5% разтвор на натриев бикарбонат и разтворът се екстрахира с дихлорометан. Екстрактите се промиват със солна луга, сушат се (над MgSO4) и се концентрират при понижено налягане, а остатъкът се пречиства чрез хроматография върху дезактивиран SiO2 [обработен предварително с етилаце- 73 тат/хексан/диетиламин (50:48:2), елуиране с етилацетат и след това с етанол:дихлорометан (10:90)]. Свободната основа се пооще два пъти, като ема в етилацетат, концентрира се при понижено налягане, за да се отстрани остатъчният диетиламин. Процесът се повтаря се използва толуен, вместо етилацетат. И основа се поема в етанол:етилацетат (1:1) накрая свободната и се обработва с (0.118 д, 0.60 mmol). Утайката се изолира чрез филтруване и се р-толуенсулфонова киселина монохидрат
7.12 суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.152 д, 55%). Т.т. 190-191.5°С;
Ή ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.28 (m, 1 Η), 2.35 (s, ЗН), 2.57 (m, 1H), (dd, 7.68
2.98 (S, ЗН), 3.35 (т, 1Н), 3.58 (т, 2Н), 3.72 (т, 1Н),
J = 9, 3 Hz, 1 Η), 7.22 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz,
J = 7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) (M + H) + ; 243/245 (M + NH4) + ;
изчислено за CnH16CIN3. C7H8O3S: C, 54.33; H, 6.08; N,
1Н), m/z (d,
226/228
Анализ,
10.56.
намерено: С, 54.01; Н, 6.18; N, 10.41.
Пример 4 (3R)-1 - (6-хлоро-3-пиридинил)пиролидиниламин-4-метилбензенсулфонат
Пример 4А трет.-бутил (3R)-1 -(б-хлоро-З-пиридинил)пиролидинилкарбамат трет.-бутил (ЗИ)-пиролидинилкарбамат (1.86 д, 10 mmol;
(2.39 д, 10 mmol) се обработват,
TCI) и 2-хлоро-5-йодопиридин както е описано в пример 1А, посочено в заглавието (1.30 (М + Н) + .
като се получава съединението, g, 44%). MS (CI/NH3) m/z 298
- 74 Пример 4В (3R)-1 - (6-хлоро-З-пиридинил) пиролидинил ам и н-4-метилбензенсулфонат
Продуктът от пример 4А (0.86 д, 2.9 mmol) в дихлорометан (4 mL) се охлажда до 0°С и се обработва с трифлуороцетна киселина (3 mL) в дихлорометан (3 mL). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 4 часа. Летливите се отделят при понижено налягане, а остатъкът се пречиства хроматографски върху SiO2 (дихлорометан/метанοπ/ΝΗ4ΟΗ, 89:10:1). Свободната основа се поема в етилацетат и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани остатъчният амоняк. Процесът се повтаря още два пъти, като се използва толуен, вместо етилацетат. Накрая, свободната основа се поема в етанол-етилацетат (1:1) и се обработва с ртолуенсулфонова киселина монохидрат (1 еквивалент). Утайката се отделя чрез филтруване и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.13 д, 22%). Т.т. 224.5-225.5°С;
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.19 (m, 1 Η), 2.36 (s, 1 Η), 2.48 (m, 1 Η), 3.40 (m, 2Η), 3.49 (m, 2Н), 4.05 (m, 1Н), 7.10 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 198/200 (M + H) + ; 215/217 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C9H12CIN3. C7H8O3S: C, 51.96; H, 5.45; N, 11.36.
намерено: C, 51.97; H, 5.54; N, 11.21.
Пример 5
N-[(3R)-1 -(б-хлоро-З-пиридинил)пирол и динил l-N-метил амин хидрохлорид
- 75 Пример 5A трет.-бутил (3R)-1 -(б-хлоро-З-пиридинил)пиролидинил(метил)карбамат
Продуктът от пример 4А (0.31 д, 1.0 mmol) в ДМФ (10 mL) се обработва с NaH (60% дисперсия, 0.060 д, 1.5 mmol) и йодометан (0.065 mL, 1.05 mmol), съгласно процедурата, описана в пример 1 В, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло (0.31 д, 98%). MS (CI/NH3) m/z 312/314.
Пример 5В
N-[(3R)-1 - (6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин хидрохлорид
Продуктът от пример 5А (0.31 д, 1.00 mmol) в 8 mL етилацетат:етанол (1:1) се охлажда до 0°С и се обработва с 4М HCI/1,4-диоксан (4 mL). Разтворът се нагрява при температурата на кипене в продължение на 8 часа. Утайката се изолира чрез филтруване и твърдото вещество се промива с излишък от етилацетат. Твърдото вещество се прекристализира от етанол/етилацетат, суши се при понижено налягане и се получава съединението, посочено в заглавието (0.14 д, 69%). Т.т. >265°С (с разлагане);
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.28 (m, 1H), 2.54 (s, ЗН), 2.80 (s,
ЗН), 3.38 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.98 (m, 1 Η), 7.14 (dd, J = 9, 3 Hz,
1H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
212/214 (M + H) + ; 229/231 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C)0H)4CIN3.HCI: C, 48.40; H, 6.09; N, 16.93.
намерено: C, 48.28; H, 6.20; N, 16.83.
- 76 Пример 6
N-f(3R)-1 -(6-хлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М,М-диметилам и н-4-метил бензенсул фонат
Продуктът от пример 4В (0.32 д, 1.6 mmol) в мравчена киселина (6 mL) и 37% формалдехид във вода (10 mL) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.13 д, 50%), съгласно процедурата, описана в пример 3.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.28 (m, 1 Η), 2.36 (s, ЗН), 2.57 (m, 1Н), 2.98 (s, ЗН), 3.38 (m, 1Н), 3.57 (m, 2Н), 3.72 (m, 1Н), 7.13 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M + H) + ; 243/245 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за CnH16CIN3. C7H8O3S.0.5 Н2О: С, 53.13; Н, 6.19; N, 10.33.
намерено: С, 52.91; Н, 6.21; N, 10.17.
Пример 7
- (6-хлоро-3-пиридинил)пиролидиниламин-4-метилбензенсулфонат
Пример 7А трет.-бутил 1 -(б-хлоро-З-пиридинил)пиролидинилкарбамат трет.-бутил 3-пиролидинилкарбамат (0.377 д, 2.03 mmol;
TCI) и 2-хлоро-5-йодопиридин (0.484 д, 2.03 mmol; Aldrich) се обработват, както е описано в пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.29 д, 48%). MS (CI/NH3) m/z 298/300 (М + Н) + .
- 77 Пример 7В
- (б-хлоро-З-пиридинил)-З-пиролид ини л амин-4-метилбензенсулфонат
Продуктът от пример 7А (0.290 д, 0.976 mmol) в дихлорометан (5 mL) се обработва с трифлуороцетна киселина (5 mL). Сместа се разбърква 18 часа при стайна температура, след което се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху SiO2 (дихлорометан/метанол/МН4ОН, 95:5:0.5 до 90:10:1), при което се получава свободната основа на съединението, посочено в заглавието във вид на масло (0.157 д, 82%). Свободната база, в етанол (2 mL), се обработва с р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.155 g, 0.816 mmol) и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване и прекристализация от етанол. като се получава съединението, посочено в заглавието (0.132 д, 37%).
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) ό 2.19 (m, 1Н), 2.36 (s, 1 Η), 2.48 (m, 1 Η), 3.40 (m, 2Η), 3.49 (m, 2Н), 4.05 (m, 1 Η), 7.10 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 198/200 (M + H) + ; 215/217 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C9H12CIN3. C7H8O3S: C, 51.96; H, 5.45; N, 11.36.
намерено: C, 52.05; H, 5.64; N, 11.42.
Пример 8 (3S)-1 - (3-пиридинил)пиролидиниламин-4-метилбензенсулфонат
Продуктът от пример 2 (0.17 g, 0.86 mmol) в метанол и триетиламин (0.24 mL, 1.73 mmol) се обработва с 10% Pd/C (0.01 g) и водород (4 атм). След разбъркване 12 часа при стайна температура, реакционната смес се филтрува и летливите се отделят при понижено налягане. Свободната основа се пое
- 78 ма в толуен и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани остатъчният триетиламин. Процесът се повтаря още два пъти. Накрая, свободната основа се поема в етанол-етилацетат (1:1) и се обработва с р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.0816 д, 0.43 mmol). Утайката се отделя чрез филтруване и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.140 д, 71%).
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.20 (m, 1Н), 2.36 (s, 1 Η), 2.51 (m, 1 Η), 3.42 (m, 1Η), 3.60 (m, 2Н), 4.07 (m, 1H), 7.12 (ddd, J = 9, 3, 2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 9, 4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 4, 2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 164 (M + H) + , 181 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C9H13N3. C7H8O3S (0.25 H2O): C, 56.53; H, 6.38; N, 12.36.
намерено: C, 56.68; H, 6.30; N, 12.11.
Пример 9
N-MeTnn-N-|(3S)-1 - (3-пиридинил)пиролидинил|амин
Ф дихидрохлорид
Продуктът от пример 1С (0.15 д, 0.71 mmol) в метанол и триетиламин (0.20 mL, 1.44 mmol) се обработва с 10% Pd/C (0.0112 д) и водород (4 атм). След разбъркване 8 часа при стайна температура, реакционната смес се филтрува и летливите се отделят при понижено налягане. Свободната основа | се поема в толуен и се концентрира при понижено налягане,
I за да се отстрани остатъчният триетиламин. Процесът се повI
Ι таря още два пъти. Накрая, свободната основа се поема в ета| нол-етилацетат (1:1) и се обработва със солна киселина (1 М в
I диетилетер, 2 еквивалента). Утайката се отделя чрез филтру
I
- 79 ване и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.120 mg, 91%).
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.38 (m, 1Н), 2.59 (s, 1Н), 2.81 (s, ЗН), 3.55 (m, 1Н), 3.70 (m, 2Н), 3.83 (m, 1 Η), 4.08 (m, 1Η), 7.81 (m, 2Н), 8.08 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (C1/NH3) m/z 178 (M + H) + , 195 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C10H15N3. 2 HCL (1.5 H2O): C, 43.33; H, 7.27; N, 15.16.
намерено: C, 43.12; H, 6.86; N, 14.92.
Пример 10
- (3-пиридинил)пиролидиниламин бис(4-метилбензенсулфонат)
Пример 10А трет.-бутил 1 - (3-пиридинил )-3-пиролид ини лкарбамат трет.-бутил 3-пиролидинилкарбамат (0.099 д, 0.53 mmol; TCI) и 3-бромопиридин (0.050 mL, 0.52 mmol; Aldrich) се обработват, както е описано в пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.092 д, 66%). MS (CI/NH3) m/z 264 (М + Н) + .
Пример 1 0В
-(3-пиридинил)-З-пиролидиниламин бис(4-метилбензенсулфонат)
Продуктът от пример 10А (0.092 д, 0.30 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.021 д, 14%), съгласно процедурата от пример 7В.
'Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (m, 1 Η), 2.36 (s, 6Η), 2.54 (m, 1Н), 3.54 (m, 2Н), 3.66 (m, 1 Η), 3.78 (m, 1Η), 4.13 (m, 1 Η), 7.22 (dd, J = 8 Hz, 4H), 7.68 (d, J= 8 Hz, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (dd,
- 80 J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 164 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за C9H13N3. 2C7H8O3S: C, 54.42; H, 5.76; N, 8.28.
намерено: C, 54.30; H, 5.76; N, 8.23.
Пример 11 (3R)-1 -Г5-(трифлуорометил )-3-пири дини л1пиролидинил амин дихидрохлорид
Пример 11А трет.-бутил (3R1-1 -[5-(трифлуорометил)-3-пиридинил1пиролидинилкарбамат
Трет.-бутил (ЗВ)-пиролидинилкарбамат (0.37 g, 2 mmol; TCI), З-хлоро-5-трифлуорометилпиридин (0.50 g, 2.8 mmol; Maybridge), 2-дициклохексилфосфино-2’-диметиламино-1,1 ’-бифенил (CyMAP; 0.031 g, 0.08 mmol; Strem) и калиев фосфат (0.63 g, 3.0 mmol) се обработват съгласно процедурата на пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.37 д, 56%). MS (CI/NH3) m/z 332 (М + Н) + .
Пример 11 В (3R)-1 -Г5-(трифлуорометил)-3-пиридинил]пиролидиниламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 11А (0.20 д, 0.60 mmol) в етилацетат:етанол (6 mL, 1:1) се охлажда до 0°С и се обработва с 4М HCI/1,4-диоксан (0.6 mL), съгласно процедурата, описана в пример 5В и се получава съединението, посочено в заглавието (0.15 д, 85%). Т.т. 234-235°С;
- 81 1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.30 (m, 1 Η), 2.57 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (m, 1 Η), 3.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.38 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M + H) + ; 249 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C10H15N3.2HCI 0.25 H2O: C, 38.92; Η, 4.74; N, 13.61.
намерено: C, 39.20; Η, 4.67; N, 13.46.
Пример 12
N-MeTnn-N-{(3R)-1 -[5-(трифлуорометил)-3-пиридинил]пиролидинил}амин хидрохлорид
Пример 12А трет.-бутил метил{(3R)-1 -[5-(трифлуорометил)-3-пиридинил]пиролидинил}карбамат
Продуктът от пример 11А (0.26 д, 0.78 mmol) в ДМФ (10 mL) се обработва с NaH (60% дисперсия, 0.045 д, 1.5 mmol) и йодометан (0.051 mL, 0.82 mmol), съгласно процедурата, описана в пример 1 В, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло (0.21 д, 98%).
ПД имер 1 2В
N-MeTnn-N-{(3R)-1 -[5-(трифлуорометил)-3-пиридинил]пиролидинил}амин хидрохлорид
Продуктът от пример 12А (0.20 д, 0.60 mmol) в етилацетат:етанол (6 mL, 1:1) се охлажда до 0°С и се обработва с 4М
HCI/1,4-диоксан (0.6 mL), съгласно процедурата, описана в пример 5В и се получава съединението, посочено в заглавието (0.14 д, 69%). Т.т. 265°С (с разлагане);
- 82 1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.32 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.83 (s,
ЗН), 3.51 (m, 1H), 3.61-3.80 (m, ЗН), 4.03 (m, 1H), 7.34 (bs, 1H),
8.32 (bs, 1 H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за Ο10Η15Ν3.ΗΟΙ 0.25 Η2Ο: С, 46.16; Η, 5.46;
Ν, 14.68.
намерено: С, 46.14; Η, 5.37; Ν, 14.68.
Пример 13 (3S)-1 - [5-(трифлуорометил)-3-пиридинил1пиролидиниламин
дихидрохлорид
Пример 13А трет.-бутил (3S)-1 -(5-(трифлуорометил)-3-пиридинил1пиролидинилкарбамат
Трет.-бутил (Зв)-пиролидинилкарбамат (0.37 g, 2 mmol; TCI), З-хлоро-5-трифлуорометилпиридин (0.50 g, 2.8 mmol; Maybridge), 2-дициклохексилфосфино-2’-диметиламино-1,1 ’-бифенил (CyMAP; 0.031 g, 0.08 mmol; Strem) и калиев фосфат (0.63 g, 3.0 mmol) се обработват съгласно процедурата на пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.47 д, 71%). MS (CI/NH3) m/z 332 (М + Н) + .
Пример 13В (3S)-1 - |5-(трифлуорометил)-3-пиридинил] лиролидиниламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 13А (0.22 д, 0.66 mmol) в етилацетат:етанол (6 mL, 1:1) се охлажда до 0°С и се обработва с 4М HCI/1,4-диоксан (1.0 mL), съгласно процедурата, описана в пример 5В и се получава съединението, посочено в заглавието (0.13 д, 65%). Т.т. 235-236°С;
- 83 ’Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.30 (m, 1 Η), 2.57 (m, 1H), 3.62 (m, 1 Η), 3.75 (m, 1H), 3.88 (m, ЗН), 4.16 (m, 1H), 7.90 (bs, 1 Η), 8.38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M + H) + , 249 (M + NH4) + .
Анализ, изчислено за Ci0H15N3.2HCI: C, 39.49; H, 4.64; N, 13.82. намерено: C, 39.41; H, 4.68; N, 13.56.
Пример 14 М-метил-М-{(35)-1-[5-(трифлуорометил)-3-пиридинил]пиролидинилУамин хидрохлорид
Пример 14А трет.-бутил метил{(33)-1 -[5-(трифлуорометил)-3-пиридинил]пиролидинил}карбамат
Продуктът от пример 13А (0.46 д, 1.42 mmol) в ДМф (10 mL) се обработва с NaH (60% дисперсия, 0.060 д, 1.5 mmol) и йодометан (0.093 mL, 0.149 mmol), съгласно процедурата, описана в пример 1 В, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло (0.48д, 77%).
Пример 14В
N-метил-N-{ (3S)-1 - [5-(трифлуором,етил)-3-пиридинил]пиролидинил}амин хидрохлорид
Продуктът от пример 14А (0.48 д, 1.39 mmol) в етилацетат:етанол (10 mL, 1:1) се охлажда до 0°С и се обработва с 4М HCI/1,4-диоксан (3 mL), съгласно процедурата, описана в пример 5В и се получава съединението, посочено в заглавието (0.15 д, 65%). Т.т. 240-243°С (с разлагане);
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.37 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.83 (s, ЗН), 3.51 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.03 (m, 1H),
- 84 7.81 (bs, 1Н), 8.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.42 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M + H) + , 263 (M + NH4) + .
Анализ, изчислено за C10H15N3.1.75 HCI: C, 42.75; H, 5.14; N, 13.60.
намерено: C, 42.61; H, 5.21; N, 13.53.
Пример 15 (3R)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин хидрохлорид
Пример 15A трет.-бутил (3R)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинилкарбамат
Трет.-бутил (ЗЯ)-пиролидинилкарбамат (0.90 д, 4.8 mmol; TCI), 2-хлоро-3-метил-5-йодопиридин (1.22 g, 5.2 mmol), получен, както е описано в патент на САЩ N9 5,733,912) и Cs2CO3 (2.45g, 13 mmol) се обработват съгласно процедурата на пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло (0.362 д, 24%). MS (CI/NH3) m/z 312 (М + Н) + .
Пример 1 5В (3R)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин хидрохлорид
Продуктът от пример 1 5А (0.198 д, 0.64 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.122 д, 77%), съгласно процедурата от пример 1С.
’Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (m, 1 Η), 2.37 (s, 1H), 2.53 (m, I
I 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 7.17 (d,
I J = 2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214
I (M + H) + ;
- 85 Анализ, изчислено за C10H14N3CI.HCI.H2O: С, 44.79; Н, 5.909; N,
15.67.
намерено: С, 44.97; Н, 5.74; N, 15.32.
Пример 16
N-[(3R)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пири дини л) пирол идин ил 1-N-метиламин дихидрохлорид
Пример 16А трет.-бутил (3R)-1 -(6-хлоро-5-мети л-3-пири дини л) пирол и динил (метил) карбамат
Продуктът от пример 15А (0.230 д, 0.7 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.193 д, 80%), съгласно процедурата от пример 1В. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (М + Н) + .
Пример 16В l\l-i(3R)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил) пирол иди нил ]-N-метиламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 16А (0.186 д, 0.6 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.147 д, 98%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.28 (m, 1H), 2.39 (s, 1 Η), 2.54 (m, 1H), 2.80 (s, ЗН), 3.39 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, ЗН), 4.00 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за Сц H16N3CI.1.6HCI: С, 46.51; Η, 6.25; Ν, 14.79.
намерено: С, 46.52; Η, 5.86; Ν, 14.60.
- 86 Пример 17 (3S)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пириди нил) пироли дини лами н дихидрохлорид
Пример 1 7А трет.-бутил (3S)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил) пироли динилкарбамат
Трет.-бутил (ЗЗ)-пиролидинилкарбамат (0.45 д, 2.4 mmol; TCI), трис(дибензилиденацетон)дипаладий ((Pd2(dba)3, 0.09 g, 0.1 mmol; Alfa Aesar), (В)-( + )-2-(дифенилфосфино)-2’-метокси1,1’-бинафтил [(R)-MOP, 0,15 g, 3 mmol; Strem], 2-хлоро-З-метил-5-йодопиридин (0.562 g, 2.2 mmol), получен, както е описано в патент на САЩ № 5,733,912 и Cs2CO3 (1.16 g, 0.36 mmol) в толуен (50 mL), се нагряват при 80°С под азот в продължение на 8 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (50 mL) и се филтрува през слой от инфузорна пръст, с промиване с етилацетат. Филтратът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства хроматографски върху SiO2 (етилацетат/хексан, 10% до 30%), като се получава съединението, посочено в заглавието (0.254 д, 35%). MS (CI/NH3) m/z 312 (М + Н) +
Пример 1 7В (3S)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 17А (0.351 д, 1.1 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.309 д, 98%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.25 (m, 1 Η), 2.45 (s, 1 Η), 2.53 (m,
1H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.60-3.77 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 7.52 (d,
- 87 J = 3 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за C10H14N3CI.2HCI: C, 42.20; H, 5.97; N, 14.76.
намерено: C, 42.37; H, 5.59; N, 14.54.
Пример 18
N-[(3S)-1 - (6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинил l-N-метиламин дихидрохлорид
Пример 18A трет.-бутил (3S)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинил (метил) карбамат
Продуктът от пример 17А (0.355 д, 1.1 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.268 д, 72%), съгласно процедурата от пример 1В. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (М + Н) + .
Пример 18В
N-f (3S)-1 - (6-хл оро-5-метил-З-пири динил )пирол и динил 1-N-метиламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 1 8А (0.255 д, 0.8 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.122 д, 77%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (m, 1 Η), 2.40 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80 (s, ЗН), 3.44 (m, 1H), 3.57-3.72 (m, ЗН), 4.00 (m, 1H), 7.32 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за Cn H16N3CI.2.1 HCI: C, 43.19; H, 6.00; N, 13.74.
- 88 намерено: С, 43.33; Н, 6.02; N, 13.49.
Пример 19 (3S)-1 - (5,6-дихлоро-3-пиридинил)пиролидиниламин дихидрохлорид
Пример 19А трет,-бутил (3S1-1 - (5,6-дихлоро-3-пиридинил)пиролидинилкарбамат
Трет.-бутил (ЗЗ)-пиролидинилкарбамат (0.23 д, 1.2 mmol; TCI) и 2,3-дихлоро-йодопиридин (0.230 g, 1.0 mmol), получен, както е описано в патент на САЩ № 5,733,912, се обработват съгласно процедурата на пример 17А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.248 д, 68%). MS (CI/NH3) m/z 332/334 (М + Н) + .
Пример 19В (3S1-1 -(5,6-дихлоро-3-пиридинил)пиролидиниламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 19А (0.312 д, 0.94 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.242 д, 96%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.20 (m, 1 Η), 2.50 (m, 1 Η), 3.39-3.47 (m, 2Η), 3.54-3.68 (m, 2Н), 4.07 (m, 1 Η), 7.26 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M + H) + , 249/251 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за CgHnNsCh.HCl.O.S^O: C, 39.46; H, 4.64; N, 15.34.
намерено: C, 39.70; H, 4.48; N, 14.98.
- 89 Пример 20
N-f(3S)-1 -(5,6-дихлоро-З-пиридинил) пирол и динил]-М-метил амин хидрохлорид
Пример 20А трет.-бутил (3S)-1 -(5,6-дихлоро-З-пиридинил) пирол и дини л(метил)карбамат
Продуктът от пример 19А (0.355 д, 1.1 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.268 д, 72%), съглас® но процедурата от пример 1В. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (М + Н) + .
Пример 20В
N-[ (3S)-1 - (5,6-дихл оро-3-пири дини л) пирол иди нил l-N-мети лами н хидрохлорид
Продуктът от пример 20А (0.201 д, 0.6 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.135 д, 81%), съгласно процедурата от пример 1С.
ο Ή ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.54 (m,
1H), 2.80 (s, ЗН), 3.41 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 3H), 4.00 (m, 1H),
- 7.29 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
246/248 (M+,H) + , 263/267 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C10H13N3CI2.1 HCI.0.1 C2H6O: C, 42.66; H, 5.12; N, 14.65.
намерено: C, 42.76; H, 4.78; N, 14.37.
Пример 21 (3R)-1 - (5,6-дихлоро-З-пиридинил) пирол идин ил амин дихидрохлорид
- 90 Пример 21А трет.-бутил (3R)-1 -(5,6-дихлоро-3-пиридинил)пиролидинилкарбамат
Трет.-бутил (ЗН)-пиролидинилкарбамат (0.43 д, 2.3 mmol; TCI) и 2,3-дихлоро-йодопиридин (0.600 д, 2.2 mmol), получен, както е описано в патент на САЩ № 5,733,912, се обработват съгласно процедурата на пример 17А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.353 д, 52%). MS (CI/NH3) m/z 332/334 (М + Н) + .
©
Пример 21 В (3R)-1 - (5,6-дихлоро-3-пиридинил)пирол иди нил амин дихидрохлорид
Продуктът от пример 21А (0.340 д, 1.0 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.187 д, 68%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.20 (m, 1 Η), 2.51 (m, 1 Η), 3.39-3.47 (m, 2Η), 3.54-3.69 (m, 2Н), 4.07 (m, 1 Η), 7.25 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.71 © (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M + H) + , 249/251 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за С9НцN3CI2.HCI: С, 40.25; Η, 4.50; Ν, 15.65. намерено: С, 40.47; Η, 4.63; Ν, 15.40.
Пример 22
Ν-ί (3R)-1 - (5,6-дихлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-М-метиламин хидрохлорид
Пример 22А трет.-бутил (3R)-1 - (5,6-дихлоро-3-пиридинил)пиролидинил(метил)карбамат .4,
- 91 Продуктът от пример 21А (0.500 д, 1.5 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.480 д, 92%), съгласно процедурата от пример 1В. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (М + Н) + .
Пример 22В
N-[(3R)-1 - (5,6-дихлоро-3-пиридинил)пиролидинил]-1\1-метиламин хидрохлорид
Продуктът от пример 22А (0.460 д, 1.3 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.278 д, 74%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.26 (m, 1Н), 2.40 (s, 1 Η), 2.52 (m, 1Η), 2.80 (s, ЗН), 3.41 (m, IH), 3.53-3.67 (m, ЗН), 4.00 (m, 1H), 7.29 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M + H) + , 263/267 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C10H13N3CI2.1 HCI: C, 42.50; H, 4.99; N, 14.87.
намерено: C, 42.52; H, 4.76; N, 14.61.
Пример 23 (3S)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)пиролидиниламин дихидрохлорид
Пример 23A
З-бром о-5-хидро кс ипиридин
HBr/оцетна киселина (200 mL), се разбъркват при стайна температура 16 часа. Реакционната смес се разрежда с диетилетер (500 mL) и полученото бяло твърдо вещество (12.9
З-бензилокси-5-бромопиридин (15.0 д, 56.8 mmol), получен, както е описано в патент на САЩ № 5,733,912, и 30%
- 92 g) се изолира чрез филтруване. Твърдото вещество се поема в метанол (300 mL) и се добавя амониев хидроксид (50 mL). След разбъркване при стайна температура 12 часа, сместа се концентрира при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество(9.8 д, 89%). MS (DCI/NH3) m/z 174/176 (М + Н) + .
Пример 23В
5-бромо-2-хлоро-3-хидрокси пиридин
Продуктът от пример 23А (9.8 д, 56.3 mmol) и NaOH (2.40 д, 100 mmol) във вода (100 mL) се обработват с воден NaOCI (35 mL от 10% разтвор). След разбъркване при стайна температура 16 часа, реакцията се прекъсва с оцетна киселина (5 mL) и след това се екстрахира с етилацетат (500 mL). Органичната фаза се суши (над MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства върху SiO2 (дихлорометан.метанол, 97:3), при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (11.20 д, 96%).
Пример 23С
5-бромо-2-хлоро-3-метокс и пиридин
Суспензия на NaH (0.181 g, 7.5 mmol) в сух ДМФ (30 mL) и диетилетер (6 mL) се обработва с продукта от пример 23В (1.2 д, 5.8 mmol) в диетилетер (5 mL). След разбъркване при стайна температура 30 минути, сместа се обработва с разтвор на йодометан (1.06 д, 7.5 mmol) в диетилетер (3 mL). След разбъркване още 30 минути, реакцията се прекъсва с добавяне на вода (20 mL), сместа се екстрахира с диетилетер (100 mL), суши се (над MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства върху SiO2 (етилацетат:хексан,
- 93 1:4), при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на безцветно масло (0.32 д, 25% добив). MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (М + Н) + .
Пример 23D трет.-бутил (3S)-1 -(6-хл оро-5-метокси-З-пириди нил) пиролидинилкарбамат
Трет.-бутил (ЗЗ)-пиролидинилкарбамат (0.45 д, 2.4 mmol; TCI) и продуктът от пример 23С се обработват съгласно процедурата, дадена в пример 17А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.487 д, 72%). MS (CI/NH3) m/z 328/330 (М + Н) + .
Пример 23Е (3S)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)пиролидиниламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 23D (0.110 д, 0.34 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.061 д, 69%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.25 (m, 1Н), 2.52 (m, 1 Η), 3.41-3.52 (m, 2Η), 3.60-3.75 (m, 2Н), 3.99 (s, 1 Η), 4.10 (m, 1 Η), 6.78 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 228/230 (M + H) + ; Анализ, изчислено за C10Hl4N3CIO.1.8HCI.0.4CH4O : C, 40.80; Η, 5.73; N, 13.73.
намерено: C, 40.83; Η, 5.63; N, 13.41.
Пример 24 метиламин дихидрохлорид
N-[(3S)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)пиролидинил]-М- 94 Пример 24А трет.-бутил (3S)-1 - (6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил )пиролидинил (метил) карбамат
Продуктът от пример 23D (0.340 д, 1.0 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.311 д, 88%), съгласно процедурата от пример 1В. MS (CI/NH3) m/z 342/344 (М + Н) + .
Пример 24В © N-[(3S)-1 -(6-хлоро-5-метокси-3-пиридинил)пиролидинил]-Мметиламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 24А (0.295 д, 0.85 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.188 д, 79%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.30 (m, 1 Η), 2.55 (m, 1 Η), 2.81 (s, ЗН), 3.44 (m, 1 Η), 3.58-3.74 (m, ЗН), 3.97 (s, 1 Η), 4.01 (m, 1 Η),
6.85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 242/244 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за СцH16N3CI0.1.7HCI: C, 43.50; Η, 5.87; Ν, 13.84.
намерено: С, 43.71; Η, 5.73; Ν, 13.61.
Пример 25 (3S)-1 -(6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин хидрохлорид
Пример 25А трет.-бутил (3S)-1 -(6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинилкарбамат
I
- 95 Трет.-бутил (ЗБ)-пиролидинилкарбамат (0.45 g, 2.4 mmol; TCI) и 2-флуоро-3-метил-5-йодопиридин (0.525 g, 2.3 mmol), получен, както е описано в патент на САЩ № 5,733,912, се обработват съгласно процедурата на пример 17А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.258 д, 38%). MS (CI/NH3) m/z 296 (М + Н) + .
Пример 25В (3S)-1 - (6-флуоро-5-метил-3-пири дини л)пирол идин иламин £ I.
хидрохлорид
Продуктът от пример 25А (0.351 д, 1.1 mmol) се превръща в заглавието (0.309 д, 98%), съглас1С.
в съединението, посочено но процедурата от пример 1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD)
1Н), 3.36-3.47 (m, 2Н), 3.50-3.62 (m, 2Н), J = 6, 3 Hz, 1Н), 7.32 (t, J = 3 Hz, 1H);
(м + н) + , 213 (m + nh4) + ;
Анализ, изчислено за C10H14N3F.1.4HCI: 17.06.
δ 2.20 (m, 1 Η), 2.27 (s, 1 Η), 2.49 (m,
7.15 (dd, m/z 196
4.06 (т, 1Н), MS (CI/NH3)
С, 48.77; Н,
6.30; N, намерено: С, 48.87; Н, 6.09; N, 16.96.
Пример 26
N-[ (3S)-1 - (6-флуоро-5-метил-3-пиридинил) пиролидини π]-Ν метиламин дихидрохлорид
Пример 26А трет.-бутил (3S)-1 - (6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролиди нил (метил) карбамат
- 96 Продуктът от пример 25А (0.300 д, 1.0 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.271 д, 86%), съгласно процедурата от пример 1В. MS (CI/NH3) m/z 310 (М + Н) + .
Пример 26В
N-[(3S)-1 -(6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинил]-1\1метиламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 26А (0.271 д, 0.9 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.131 д, 61%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.25 (m, 1H), 2.26 (s, 1 Η), 2.52 (m, 1H), 2.79 (s, ЗН), 3.44 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, ЗН), 3.96 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 210 (M + H) + , 227 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за ΟυH16N3F.1.6HCI: C, 49.37; Η, 6.63; Ν, 15.70.
намерено: С, 49.61; Η, 6.57; Ν, 15.65.
Пример 27 (3R)-1 - (6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин хидрохлорид
Пример 27А трет.-бутил (3R)-1 -(6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинилкарбамат
Трет.-бутил (ЗИ)-пиролидинилкарбамат (0.45 д, 2.4 mmol; TCI) и 2-флуоро-3-метил-5-йодопиридин (0.525 д, 2.2 mmol), получен, както е описано в патент на САЩ № 5,733,912, се обработват съгласно процедурата на пример 17А, като се по-
- 97 лучава съединението, посочено в заглавието (0.257 д, 39%). MS (CI/NH3) m/z 296 (М + Н) + .
Пример 27В (3R)-1 -(6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидиниламин хидрохлорид
Продуктът от пример 27А (0.255 д, 0.9 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.127 д, 63%), съгласно процедурата от пример 1С.
© 1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.18 (m, 1Н), 2.27 (s, 1 Η), 2.49 (m, 1Η), 3.36-3.45 (m, 2Н), 2.79 (s, ЗН), 3.55-3.63 (m, 2Н), 4.05 (m, j 1 Η), 7.15 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) j m/z 196 (M + H) + , 213 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C10H14N3F.1 HCI: C, 51.84; H, 6.53; N, 18.14. намерено: C, 51.60; H, 6.28; N, 18.12.
Пример 28
N-[(3R)-1 -(6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинил1-МI ф метиламин дихидрохлорид $
ji Пример 28A
I
I трет.-бутил (3R)-1 -(6-флуоро-5-метил-3-пири дини л) пироли диί нил (метил) карбамат
I
I i Продуктът от пример 27А (0.300 д, 1.0 mmol) се превръща
I в съединението, посочено в заглавието (0.203 д, 65%), съгласно процедурата от пример 1В. MS (CI/NH3) m/z 310 (М + Н)4.
I
Пример 28В
N-i(3R)-1 - (6-флуоро-5-метил-3-пиридинил)пиролидинил]-Мметиламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 28А (0.271 д, 0.9 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (0.131 д, 61%), съгласно процедурата от пример 1С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.24 (m, 1 Η), 2.26 (s, 1 Η), 2.52 (m, 1Η), 2.79 (s, ЗН), 3.44 (m, 1Н), 3.52-3.62 (m, ЗН), Зл96 (m, 1 Η),
7.18 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 210 (M + H) + , 227 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за Сл H16N3F.1.5HCI.0.1 CH4O: С, 49.90; Н, 6.75; N, 15.73.
намерено: С, 49.99; Н, 6.39; N, 15.47.
Пример 29 (3S)-1 - (5-нитро-3-пиридинил)пиролидиниламин фумарат
Пример 29А трет.-бутил (3S)-1 - (5-нитро-3-пиридинил)пиролидинил карбамат
Трет.-бутил (ЗЗ)-пиролидинилкарбамат (0.44 д, 2.3 mmol;
TCI) и З-хлоро-5-нитропиридин (0.40 g, 2.0 mmol), получен, както е описано в (Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1967), 729741), се обработват съгласно процедурата на пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.60 д, 94%). MS (CI/NH3) m/z 309 (М + Н) + .
Пример 29В (3S)-1 - (5-нитро-3-пиридинил)пиролидиниламин фумарат
Продуктът от пример 29А (0.40 д, 1.3 mmol) в дихлорометан (6 mL) се обработва с трифлуороцетна киселина (2 mL) в дихлорометан (2 mL) съгласно процедурата от пример 1С. Свободната основа се разтваря в метанол:диетилетер (1:9) и се обработва с фумарова киселина (1 еквивалент в метанол:ди- 99 -
етилетер (1:9)). Утайката се изолира чрез филтруване при понижено налягане и се получава съединението, посочено в заглавието (0.25 д, 92%). Т.т. 213-214°С;
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.14 (m, 1 Η), 2.46 (m, 1 Η), 3.42 (m, 1 Η), 3.60-3.75 (m, 2Η), 3.98 (m, 1 Η), 4.16 (m, 1 Η), 7.68 (t, J = 3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M + H) + , 226 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C10H15N3.C2H2O2: C, 49.62; H, 5.30; N, 21.04.
намерено: C, 49.64; H, 5.27; N, 21.07.
Пример 30
N-MeTnn-N-[(3S)-1 - (5-нитро-З-пиридинил) пиролидинил 1амин фумарат
Пример ЗОА трет.-бутил метил[(3S)-1 -(5-нитро-3-пиридинил)пиролиди нил]карбамат
Продуктът от пример 29А (0.16 д, 0.52 mmol) в ДМФ (5 mL) се обработва с NaH (60% суспензия, 44 mg, 1.08 mmol) съгласно процедурата, дадена в пример 1 В, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.16 д, 95%). MS (CI/NH3) m/z 323 (М + Н) + .
Пример ЗОВ
N-MeTnn-N-f(3S)-1 - (5-нитро-З-пиридин ил) пиролидинил ]амин фумарат
Продуктът от пример ЗОА (0.16 д, 0.50 mmol) в дихлорометан (4 mL) се обработва съгласно процедурата от пример 29В и
- 100 се получава съединението, посочено в заглавието (0.10 д,
91%). Т.т. 1 83-1 85°С;
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.32 (m, 1 Η), 2.55 (m, 1 Η), 2.80 (s, 1 Η), 3.51 (m, 1 Η), 3.67 (m, 2Η), 3.78 (m, 1 Η), 3.98 (m, 1 Η), 6.65 (s, 4Η), 7.72 (t, J = 3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M + H) + , 240 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C10H15N3.C4H4O4.0.75H2O: C, 47.79; H, 5.59; N, 15.92.
намерено: C, 47.47; H, 5.19; N, 15.76.
Пример 31 (3R)-1 -(5-нитро-3-пиридинил)пиролидиниламин фумарат
Пример 31А трет.-бутил (3R)-1 - (5-нитро-3-пиридинил)пиролидинилкарбамат Трет.-бутил (ЗЯ)-пиролидинилкарбамат (0.70 д, 3.75 mmol;
TCI) и З-хлоро-5-нитропиридин (0.61 g, 3.0 mmol; Aldrich), се обработват съгласно процедурата от пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.94 д, 97%). MS (CI/NH3) m/z 309 (М + Н) + .
Пример 31 В (3R)-1 -(5-нитро-З-п и ри динил) пи роли динил амин фумарат
Продуктът от пример 31А (0.42 д, 1.36 mmol) се обработва съгласно процедурата от пример 29В и се получава съединението, посочено в заглавието (0.26 д, 92%). Т.т. 212-213°С;
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.14 (m, 1 Η), 2.46 (m, 1 Η), 3.42 (m, 1 Η), 3.60-3.75 (m, 2Η), 3.98 (m, 1 Η), 4.16 (m, 1Η), 7.68 (t, J=3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M + H) + , 226 (M + NH4) + ;
мшм*м
- 101 Анализ, изчислено за C10H15N3.C2H2O2: С, 49.62; Н, 5.30; N, 21.04.
намерено: С, 49.59; Н, 5.22; N, 21.11.
Пример 32
N-MeTnn-N-i(3R)-1 - (5-нитро-3-пиридинил)пиролидинил]амин фумарат
Пример 32А трет.-бутил метил[(3RI-1 - (5-нитро-3-пиридинил)пиролидинил]карбамат
Продуктът от пример 31А (0.42 д, 1.36 mmol) в ДМФ (10 mL) се обработва с NaH (60% суспензия, 0.11 mg, 2.72 mmol) съгласно процедурата, дадена в пример 1 В, като се получава съеди-нението, посочено в заглавието (0.45 д, 96%). MS (CI/NH3) m/z 323 (М + Н) + .
Пример 32В
N-метил-N-[(3R)-1 - (5-нитро-3-пиридинил)пиролидинил1амин фумарат
Продуктът от пример 32А (0.45 д, 1.4 mmol) в дихлорометан (10 mL) се обработва съгласно процедурата от пример 29В и се получава съединението, посочено в заглавието (0.24 д, 78%). Т.т. 184-185°С;
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.32 (m, 1Н), 2.54 (m, 1 Η), 2.79 (s,
Η), 3.51 (m, 1Η), 3.67 (m, 2Н), 3.78 (m, 1 Η), 3.98 (m, 1 Η), 6.64 (s,
4Η), 7.71 (t, J = 3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 3 Hz,
1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M + H) + , 240 (M + NH4) + ;
Анализ, изчислено за C10H15N3.C4H4O4.0.75H2O: C, 47.70; H,
5.36; N, 16.59.
шал
- 102 намерено: С, 49.55; Н, 5.33; N, 16.60.
Пример 37
-(6-хлоро-3-пиридинил)-4-пиперидиниламин-4-метилбензенсулфонат
Пример 37А
трет.-бутил 1 -(6-хлоро-3-пиридинил)-4-пиперидинилкарбамат
Трет.-бутил 4-пиперидинилкарбамат (0.30 д, 1.50 mmol; Astatech) и 2-хлоро-5-йодопиридин (0.287 д, 1.50 mmol; Aldrich), се обработват съгласно процедурата от пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.202 д, 43%). MS (DCI/NH3) m/z 312 (М + Н) + .
Пример 37В 1-(6-хлоро-3-пиридинил)-4-пиперидиниламин-4-метилбензенсулфонат
Продуктът от пример 37А (0.202 д, 0.60 mmol) в етанол (10 mL) се обработва с 4N HCI в 1,4-диоксан (10 mL). След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура, реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху SiO2 (CH2CI2:MeOH:NH4OH, 90:10:1), като се получава свободната основа на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло (0.045 д, 36%). Основата се обработва с р-толуенсулфонова киселина, съгласно процедурата от пример 4В и се получава съединението, посочено в заглавието.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 1.62-1.80 (m, 2Н), 2.03-2.14 (m, 2Н),
2.82-2.97 (m, 2Н), 3.79-3.90 (m, ЗН), 7.28 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.94
- 103 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за C17H22N3O3SCI: C, 53.19; H, 5.78; N, 10.95.
намерено: C, 53.59; H, 5.75; N, 10.73.
Пример 38
-(6-хлоро-3-пиридинил)-3-пиперидиниламин-4-метилбензенсулфонат
3-пиперидиниламин дихидрохлорид (0.50 g, 2.90 mmol; Aldrich) и 2-хлоро-5-йодопиридин (0.650 g, 2.90 mmol), се обработват съгласно процедурата от пример 1А, като се получава свободната основа на съединението, посочено в заглавието във вид на жълто масло (0.054 д, 9%). Получената основа се обработва с р-толуенсулфонова киселина, съгласно процедурата от пример 4В и се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на смолисто твърдо вещество.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 1.20-1.35 (m, 1 Η), 1.60-1.78 (m, 1 Η),
1.80-1.91 (m, 1 Η), 1.93-2.04 (m, 1 Η), 2.60 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.65-
2.78 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 8.01 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M + H) + ;
Пример 39 (cis) 1 -(6-хлоро-3-пиридинил)-4-метил-3-пиперидиниламин хидрохлорид
Пример 39A
З-амино-4-метил пиридин
4-Метил-З-нитропиридин (3.642 g, 26.37 mmol); Lancaster) в етилацетат (36 mL) се обработва с 10% Pd/C (0.25 g) при водо- 104 родно налягане (60 psi) в продължение на 30 минути. Катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворът се концентрира като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (2.92 д, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 109 (М + Н) + ;
Пример 39В трет.-бутил 4-метил-З-пиридинилкарбамат
З-амино-4-метилпиридин (2.9 д, 27 mmol) в безводен ТХф (50 mL) се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор на натриев хексаметилсилазид (27 mL, 2М в ТХФ; Fluka). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 5 минути и след това се охлажда отново до 0°С. Обработва се с разтвор на дитрет.-бутилдикарбонат (5.4 д, 24.8 mmol; Aldrich) в ТХф. След разбъркване в продължение на 3 часа при стайна температура, остатъкът се разделя между етилацетат и 0.1 N HCI. Водната фаза се неутрализира с натриев бикарбонат и се екстрахира повторно с етилацетат. Събраните органични фази се сушат с натриев сулфат и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху SiO2 (етилацетат/хексани, 5% до 50%), като се получава съединението, посочено в заглавието (3.6 д, 70%). MS (CI/NH3) m/z 209 (М + Н) + ;
Пример 39С трет.-бутил (1гап5)-4-метил-3-пиперидинилкарбамат трет.-бутил (сis)-4-метил-3-пиперидинилкарбамат
Продуктът от пример 39В (3.59 д, 17.3 mmol) в метанол (50 mL) се обработва с 5% Rh/C (3.74 д) под водородна атмосфера (60 psi), при 50°С, в продължение на 25 часа. Реакционната смес се филтрува, за да се отстрани катализаторът и се кон«мм!
- 105 центрира. Полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху SiO2 (дихлорометан:етанол:амониев хидроксид, 95:5:0,5 до 90:10:1), като се получава чист cis изомер (2.76 д, 75%) и чист trans изомер (0.165 д, 4%).
cis изомер (Rf 0.46, дихлорометан:метанол:амониев хидроксид, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214 (М + Н) + ;
trans изомер (Rf 0.25, дихлорометан:метанол:амониев хидроксид, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214 (М + Н) + ;
Пример 39D трет.-бутил (сis)-1 -(6-хлоро-3-пиридинил)-4-метил-3пиперидинилкарбамат
Cis продуктът от пример 39С (0.428 д, 2.00 mmol) и 2хлоро-5-йодопиридин (0.523 д, 2.19 mmol; Aldrich), се обработват съгласно процедурата от пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.13 д, 20%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (М + Н) + .
Пример 39Е (cis) 1 -(6-хлоро-З-пириди нил )-4-метил-3-пипериди нил амин хидрохлорид
Продуктът от пример 39D (0.103 g,^ 0.317 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието съгласно процедурата, дадена в пример 1С (0.043 mg, 51%). Т.т. 212-213°С;
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 1.10 (d, J = 7 Hz, ЗН), 1.75 (m, 2H),
2.03 (m, 1H), 2.84 (td, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J = 1 3, 2 Hz, 1H),
3.47 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
226/228 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за Cf1 H16CIN3.HCI: C, 50.39; H, 6.54; N, 16.03.
- 106 намерено: С, 50.29; Н, 6.52; N, 16.13.
Пример 40 (trans) 1 -(6-хлоро-3-пиридинил)-4-метил-3-пиперидиниламин хидрохлорид
Пример 40А трет.-бутил (trans)-1 - (6-хлоро-3-пиридинил)-4-метил-3пиперидинилкарбамат
Trans продуктът от пример 39С (0.146 д, 0.68 mmol) и 2хлоро-5-йодопиридин (0.21 д, 0.88 mmol; Aldrich), се обработват съгласно процедурата от пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.054 д, 24%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (М + Н) + .
Пример 40В (trans) 1 -(6-хлоро-3-пиридинил)-4-метил-3-пипери дини л амин хидрохлорид
Продуктът от пример 40А (0.051 д, 0.157 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието съгласно процедурата, дадена в пример 1С (0.028 mg, 68%).
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.52 (tdd, J = 14, 11, 4 Hz, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.95 (dq, J = 14, 3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2.91 (td, J= 11, 3 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 9, 4 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 3 Hz, 1H);
Анализ, изчислено за СцH16CIN3.HCI: С, 50.39; Η, 6.54; Ν, 16.03. намерено: С, 50.22; Η, 6.57; Ν, 15.87.
- 107 Пример 41 (3S)-1 -(3-пиридинил) пиперидинил амин бис(4-метилбензенсулфонат)
Пример 41А трет.-бутил (33)-2-оксопиперидинил карбамат
Бавен поток от HCI (газ) барботира през разтвор на (L)орнитин хидрохлорид (20.2 д, 120 mmol; Aldrich) в метанол (400 mL) в продължение на 45 минути при стайна температура. След разбъркване още 4 часа, сместа се концентрира при понижено налягане, като остава кафяво масло. Това масло се разтваря в метанол (300 mL) и се обработва с разтвор на NaOCH3 (получен от 6.9 g Na и 100 mL метанол). След разбъркване при стайна температура 4 часа, сместа се концентрира при понижено налягане, като се получава кафяво полутвърдо вещество. Последното се разтваря в дихлорометан (300 mL) и се обработва с триетиламин (50.1 д, 360 mmol) и ди-трет.-бутилдикарбонат (38.7 д, 180 mmol; Aldrich). След разбъркване 60 часа при 20-25°С, сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се поема в дихлорометан (200 mL), промива се последователно с вода (100 mL) и със солна луга (100 mL), суши се (над MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорометан:метаηοπ:ΝΗ4ΟΗ, 95:5:0.5), като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (20.1 д, 78%). MS (CI/NH3) m/z 215 (М + Н) + .
Пример 41 В трет.-бутил (3S)-пиперидинилкарбамат
- 108 Към продукта от пример 41А (20.1 д, 94 mmol) в ТХФ (250 mL) се накапва комплекс боран-ТХф (162 mL, 1М в ТНф, 162 mmol; Aldrich), в продължение на 45 минути при 0°С. След 1 час, студената баня се отстранява и разтворът се разбърква при 20-25°С в продължение на 6 часа. Реакцията се прекъсва чрез внимателно добавяне на метанол (100 mL) и 5% натриев бикарбонат (300 mL). Сместа се разбърква интензивно 16 часа и обемът се намалява при понижено налягане. Остатъкът се обработва с метанол (200 mL), затопля се до температурата на кипене в продължение на 30 минути и се концентрира при понижено налягане. Този процес се повтаря още два пъти. Остатъкът се суспендира в 20% К2СО3 (200 mL) и се екстрахира с диетилетер (3 х 200 mL). Събраните екстракти се сушат (над MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорометан:метанол:NH4OH, 95:5:0.5), като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (5.64 д, 30%). MS (CI/NH3) m/z 201 (М + Н) + .
Пример 41 С трет.-бутил (3S)-1-(3-пир идинил)пиперидинил карбамат
Продуктът от пример 41 В (2.16 д, 10.8 mmol) в толуен (120 mL) кипи с наставка на Дийн-Старк, докато 30 mL от разтворителя се отдестилират. Разтворът се охлажда до стайна температура и се добавят трис(дибензилиденацетон)дипаладий (Pd2(dba)3, 0.198 g, 0.22 mmol; Alfa Aesar) и (dl)-2,2’-6nc(дифенилфосфино)-1 ,Γ-бинафтил (BINAP, 0.27 g, 0.43 mmol; Strem). Сместа се затопля до 85°С под азот, в продължение на 15 минути, след което се охлажда до стайна температура. Добавят се последователно 3-бромопиридин (2.05д, 13 mmol;
-109Aldrich) и К3РО4 (3.44 g, 16 mmol). Сместа се затопля до температурата на кипене под азотна атмосфера. Добавят се три допълнителни порции катализатор (0.198 g (Pd2(dba)3 и 270 mg BINAP през интервали от 5-8 часа. След 30 часа, сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (200 mL) и се филтрува през слой от инфузорна пръст, филтратът се концентрира при понижено налягане, а остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел (дихлорометан:метаηοπ:ΝΗ4ΟΗ, 90:10:1), като се получава съединението, посочено в заглавието (0.382 д, 13%). MS (CI/NH3) m/z 278 (М + Н) + .
Пример 41 D (3S)-1 - (3-пиридинил)пиперидиниламин бис(4-метилбензенсулфонат)
Продуктът от пример 41С (0.142 д, 0.51 mmol) и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.205 д, 1.1 mmol) в дихлорометан (10 mL) се нагряват под обратен хладник 16 часа. Утайката се изолира чрез филтруване и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на червеникавокафяво твърдо вещество (0.267 д, 99%). Т.т. 64-66°С.
f 1Н ЯМР (500 MHz, D2O) δ 1.75 (m, 2H), 1.88 (m, 1 Η), 2.07 (m, 1 Η), 2.34 (s, 6H), 3.25 (m, 1 Η), 3.31 (dd, J = 12, 7 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H),
3.54 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 7 Hz, 4H), 7.78 (dd, J= 9, 5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 178 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за C10H15N3.2.5C7H8O3S.0.4H2O: C, 53.72; H,
5.87; N, 6.85.
намерено: C, 53.84; H, 5.87; N, 6.55.
- 110 -
Пример 42
N-MeTnn-N-F(3S)-1 -(З-пир идинил)пиперидинил]амин бис(4метилбензенсулфонат)
Пример 42А трет.-бутил (3S)-1 -(трифлуороацетил) пиперидинил карбамат
Продуктът от пример 41 В (1.39 д, 6.9 mmol) и триетиламин (0.91 д, 9 mmol) в ТХФ (20 mL) се обработва с трифлуороцетен анхидрид (1.18 mL, 8.3 mmol) при 0°С.След разбъркване при 2025°С в продължение на 2 часа, сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (100 mL) и полученият разтвор се промива с наситена солна луга (30 mL), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (хексани/етилацетат, 4:1), като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто твърдо вещество (1.78 д, 87%). MS (CI/NH3) m/z 314 (M + NH4) + .
Пример 42В трет.-бутил метил[(3S)-пиперидинил]карбамат
Продуктът от пример 42А (1.78 д, 6.0 mmol) в ТХф (10 mL) се обработва с NaH (0.360 g от 60% дисперсия, 9.0 mmol) при 0°С. След 20 минути, към сместа се добавя метилйодид (1.12 mL, 18 mmol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След разбъркване 4 часа, бавно се добавя метанол (5 mL) и получената смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се поема в пресен метанол (50 mL) и се добавя 20% калиев карбонат (5 mL). След разбъркване при стайна температура 16 часа, сместа се концентрира при понижено
-111 j налягане. Остатъкът се разделя между дихлорометан (50 mL) и | солна луга (20 mL). Органичната фаза се суши над магнезиев | сулфат и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се | пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлоромет| ан:метанол:амониев хидроксид, 95:5:0.5), като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на хигроскопично | жълто твърдо вещество (1.14 д, 93%).
! MS (CI/NH3) m/z 215 (М + Н) + .
I
Ϊ ® Пример 42С
I трет.-бутил метилi(3S)-1 -(3-пиридинил) пиперидинил] карбамат !
| Продуктът от пример 42В (200 mg, 0.93 mmol) и 3-бромопиридин (182 д, 1.15 mmol; Aldrich), се обработват съгласно процедурата от пример 1А. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел (хексани:етилацетат, 3:2), като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто масло (0.108 д, 40%). MS (CI/NH3) m/z 292 (М + Н) + .
ί ф Пример 42D j N-MeTnn-N-[(3S)-1 - (3-пиридинил)пиперидинил]амин бис (4метилбензенсулфонат) j Продуктът от пример 42С (0.103 д, 0.35 mmol) се обраΐ ботва с р-толуенсулфонова киселина, съгласно процедурата от j пример 41 D, като се получава съединението, посочено в загла8 вието във вид на светложълто твърдо вещество (0.85 mg, 45%). Т.т. 89-91°С.
1Н ЯМР (300 MHz, D2O) δ 1.72-1.95 (m, ЗН), 2.14 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.78 (s, ЗН), 3.29 (m, 1H), 3.43 (m, 1 Η), 3.76 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7 Hz, 4H), 7.67 (d, J = 7 Hz, 4H), 7.78 (dd, J= 7, 4
- 112 Hz, 1 Η), 8.02 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 8.12 (br d, J = 4 Hz, 1H), 8.28 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 192 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за CnHjyNa^ACzHgC^S.1.9H2O: C, 52.29; Η, 6.32; Ν, 6.60.
намерено: С, 52.69; Η, 6.12; Ν, 6.18.
Пример 43 (3R)-1 - (3-пиридинил) пиперидиниламин бис(4-метилбензенсулфонат)
Пример 43А трет.-бутил (ЗВ)-2-оксопипери дини л карбамат (О)-орнитин хидрохлорид (7.30 д, 43 mmol; Aldrich) се обработва съгласно процедурата от пример 41А, като се получава съединението, посочено в заглавието. (8.11 д, 87%). MS (CI/NH3) m/z 215 (М + Н) + .
Пример 43В трет.-бутил (3R)-пиперидинилкарбамат
Продуктът от пример 43А (8.11 д, 38 mmol) се обработва съгласно процедурата от пример 41 В, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество. (2.26 д, 28%). MS (CI/NH3) m/z 201 (М + Н) + .
Пример43С трет.-бутил (3R)-1 - (3-пиридинил)пиперидинилкарбамат
Продуктът от пример 43В (1.12 д, 5.6 mmol) и 3-бромопиридин (1.07 д, 6.7 mmol; Aldrich) се обработва) съгласно процедурата от пример 41С, като се получава съединението, посо- 113 чено в заглавието, във вид на масло (0.068 g, 4%). MS (CI/NH3) m/z 278 (М + Н) + .
Пример 43D (3R)-1 -(3-пиридинил) пиперидинил амин бис(4-метилбензенсулфонат) | Продуктът от пример 43С (0.064 mg, 0.23 mmol) и р-толуенj сулфонова киселина монохидрат (0.088 д, 0.46 mmol) в дихло) рометан (10 mL) се нагряват при температурата на кипене 16 | часа. Утайката се филтрува, промива се с диетилетер и се суj ши при понижено налягане, като се получава съединението, j посочено в заглавието във вид на червеникаво-кафяво твърдо ! вещество (0.060 д, 50%).
j | 1Н ЯМР (400 MHz, D2O) δ 1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 1 Η), 2.10 (m, 1 Η),
I
I 2.38 (s, 6H), 3.27 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 12, 7 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), !
| 3.56 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7.66
I
I (d, J= 7 Hz, 4H), 7.79 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9, 3 Hz, j 1H), 8.08 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z
O 178(M + H) + ;
Анализ, изчислено за C10H15N3.2.0C7H8O3S.2.5H2O: C, 50.93; H, 6.40; N, 7.42.
t намерено: C, 51.33; H, 6.03;.N, 7.02.
Пример 44
N-метил-N-[(3R)-1 - (З-п и ри дини л) пиперидинил ]амин дихидрохлорид ί
| Пример 44А трет.-бутил (3R)-1 - (трифлуороацетил)пиперидинилкарбамат
Продуктът от пример 43В (1.42 д, 7.1 mmol) се обработва съгласно процедурата от пример 42А, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество. (1.61 д, 77%). MS (CI/NH3) m/z 314 (M + NH4) + .
-114Пример 44B трет.-бутил метилПЗЖ-пиперидинилТкарбамат
Продуктът от пример 44А (1.61 д, 5.4 mmol) се обработва съгласно процедурата от пример 42В, като се получава съеди© нението, посочено в заглавието, във вид на светложълто I масло. (0.768 д, 88%). MS (CI/NH3) m/z 215 (М + Н) + .
j Пример 44С
I трет.-бутил (3R)-1 - (6-хлоро-3-пиридинил)пиперидинил (метил )карбамат
Продуктът от пример 44В (0.760 д, 3.55 mmol) и 2-хлоро-5йодопиридин (1.02 д, 4.26 mmol; Aldrich) се обработват съгласно процедурата от пример 1А. Суровият продукт се пречиства ф чрез хроматография върху силикагел (хексани:етилацетат, 4:1), като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на кафяво масло. (0.821 д, 71%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (М + Н) + .
Пример 44D трет.-бутил MeTnnf(3R)-1 - (3-пиридинил)пиперидинил 1карбамат
Продуктът от пример 44С (0.560 д, 1.72 mmol) в метанол (5 mL) се обработва с триетиламин (0.6 mL, 4.3 mmol) и 20% Pd(OH)2/C (0.056 д). Сместа се разбърква под водород (4 атм) при 50°С 30 минути. Реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматогра- 115 фия върху силикагел (хексани.етилацетат, 3:1), като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто масло. (0.404 д, 81%). MS (CI/NH3) m/z 292 (М + Н) + .
Пример 44Е
N-метил-N-[(3R)-1 -(3-пиридинил) пи пери дини л]амин дихидрохлорид
Продуктът от пример 44D (0.396 д, 1.36 mmol) в диетилетер (2 mL) се обработва с HCI/диетилетер (1М, 4.5 mL, 4.5 О mmol). След разбъркване при 20-25°С 2 часа, утайката се филтрува и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на светложълто твърдо вещество. (0.328 д, 92%). Т.т. 79-81 °C;
1Н ЯМР (400 MHz, D2O) δ 1.72-1.95 (m, ЗН), 2.10 (m, 1 Η), 2.73 (s, ЗН), 3.33 (m, 1 Η), 3.45 (m, ЗН), 3.74 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7, 4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7, 2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 192 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за CnH^Ns^HCl.O.I H2O: C, 49.67; Η, 7.78; © N.12.65.
намерено: С, 49.69; Η, 7.95; Ν, 12.93.
Пример 45 (3S)-1 - (б-хлоро-З-пиридинил)пиперидиниламин бис(4-метилбензенсулфонат)
Пример 45А трет.-бутил (3S)-1 - (б-хлоро-З-пиридинил)пиперидинилкарбамат
Продуктът от пример 41 В (1.0 д, 5.0 mmol) и 2-хлоро-5-йодопиридин (1.43 д, 6.0 mmol; Aldrich) се обработват съгласно процедурата, описана в пример 1А. Суровият продукт се преBi:
- 116 чиства чрез хроматография върху силикагел (хексани:етилацетат, 4:1), като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на червеникаво-кафяво твърдо вещество (0.070 д, 41%). MS (CI/NHg) m/z 312/314 (М + Н) + .
Пример 45В (3S)-1 -(6-хлоро-З-пиридинил)пиперидиниламин бис(4-метилбензенсулфонат)
Продуктът от пример 45А (0.097 д, 0.31 mmol) и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.062 д, 0.33 mmol) в дихлорометан (8 mL) се нагряват при температурата на кипене 16 часа. Утайката се изолира чрез филтруване и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на червеникаво-кафяво твърдо вещество (0.064 д, 54%). Т.т. 182-184°С.
1Н ЯМР (400 MHz, D2O) δ 1.75 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 1 Η), 2.38 (s, 6H), 3.13 (m, 1 Η), 3.18 (dd, J = 12, 7 Hz, 1H), 3.44 (m, 1 H), 3.58 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7 Hz, 4H), 8.07 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 212/214 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за C10H14N3CI.2.7C7H8O3S.1,6H2O: С, 49.20; Н, 5.54; N, 5.96.
намерено: С, 49.39; Н, 5.57; N, 5.70.
Пример 46
N-[(3S)-1 -(6-хлоро-З-пиридинил) пиперидинил l-N-метил амин дихидрохлорид
Продуктът от пример 42В (1.24 д, 5.8 mmol) и 2-хлоро-5-йодопиридин (1.52 д, 6.4 mmol; Aldrich) се обработват съгласно процедурата, описана в пример 1А. Суровият продукт се пре- 117 чиства чрез хроматография върху силикагел (хексани:етилацетат, 4:1), като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на кафяво масло (0.629 д, 33%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (М + Н) + .
Пример 46В
N-[(3S)-1 - (6-хлоро-3-пиридинил)пиперидинил1-М-метиламин дихидрохлорид
Продуктът от пример 46А (0.140 д, 0.43 mmol) се обработва съгласно процедурата, описана в пример 44Е, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество (0.097 д, 76%). Т.т. 120-122°С.
1Н ЯМР (500 MHz, D2O) δ 1.82 (m, 2H), 1.93 (m, 1 Η), 2.07 (m, 1 Η),
2.79 (s, ЗН), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H),
8.14 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 226/228 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за СлH16N3CI.2HCI.0.1 H2O: С, 43.98; Н, 6.11; N, 13.99.
намерено: С, 44.38; Н, 6.16; N, 13.58.
Пример 47 (3R1-1 - (б-хлоро-З-пиридинил)пиперидиниламин бис(4-метилбензенсулфонат)
Пример 47А трет.-бутил (3R1-1 -(6-хлоро-З-пиридинил)пиперидинилкарбамат
Продуктът от пример 43В (1.1 д, 5.5 mmol) и 2-хлоро-5-йодопиридин (1.45 д, 6.0 mmol; Aldrich) се обработват съгласно процедурата, описана в пример 41С. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлоромеL
- 118 тан:метанол: NH4OH, 90:10:1), като се получава съединението, посочено в заглавието (0.075 д, 4.4%). MS (CI/NH3) m/z 312/314 (М + Н) + .
Пример 47В (3R)-1 - (6-хлоро-З-пиридинил)пиперидиниламин бис(4метилбензенсулфонат)
Продуктът от пример 47А (0.070 mg, 0.22 mmol) в дихлорометан (4 mL) се обработва с трифлуороцетна киселина (1 mL). След разбъркване при температура 20-25°С в продължение на 2 часа, сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорометан:метанол:МН4ОН, 95:50:0.5), като се получава свободната основа на съединението, посочено в заглавието, във вид на светложълто масло (0.020 g, 0.096 mmol). Получената свободна основа се смесва с р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.038 g, 0.199 mmol) в етилацетат/диетилетер, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на жълто твърдо вещество (0.020 д, 34%).
1Н ЯМР (400 MHz, D2O) δ 1.74 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7 Hz, 4H), 8.06 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI-4-) m/z 212/214 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за C1oH14N3CI.2.4C7H803S.1.5H2O: C, 49.37; Η, 5.60; Ν, 6.44.
намерено: С, 49.43; Η, 5.59; Ν, 6.38.
- 119 Пример 48
N-f(3R)-1 - (6-хлоро-З-пиридинил) пиперидинил l-N-метил амин дихидрохлорид
Продуктът от пример 44С (0.252 д, 0.77 mmol) в диетилетер (3 mL) се обработва със HCI/диетилетер (1 М, 2.3 mL, 2.3 mmol). Сместа се разбърква на ултразвукова баня 1 час и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъчното твърдо вещество се обработва с диетилетер (20 mL) и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (0.110 д, 43%). Т.т. 103-105°С.
1Н ЯМР (400 MHz, D2O) δ 1.79 (m, 2H), 1.89 (m, 1 Η), 2.10 (m, 1 Η), 2.78 (s, ЗН), 3.21 (m, 1 Η), 3.30 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 226/228 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за СцH16N3CI.1.7HCI.0.4H2O: С, 44.80; Н, 6.32; N, 12.25.
намерено: С, 44.72; Н, 6.58; N, 12.35.
Пример 49
N-[(3S)-1 -(6-хлоро-5-мети л-3-пи ри ди нил) пипери дин ил 1-Nметиламин хидрохлорид
Пример 49А
5-бромо-2-хидрокси-3-метилпиридин
Накапва се натриев нитрит (5.0д, 72.5 mmol) във вода (10 mL) към охладена (0°С) смес на 2-амино-5-бромо-3-метилпиридин (5.0 д, 26.7 mmol; Lancaster) в 2.6 М сярна киселина (70 mL). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се 1.5 часа, филтрува се и филтърната утайка се
- 120 промива със студена вода и се суши въздушно. Утайката се разтваря в дихлорометан (100 mL), суши се (над MgSO4) и се концентрира, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на твърдо вещество (4.2 д, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 348 (М + Н).
Пример 49В
5-бромо-2-хлоро-3-метил пиридин
Към продукта от пример 49А (4.1g, 221.8 mmol) в ДМФ (40 ! ф mL) се накапва фосфорен оксихлорид (10 д, 65.4 mmol) при ί | 0°С. Полученият разтвор се нагрява при 120°С в продължение | на 2 часа, охлажда се и се излива в лед/вода. Сместа се ал| кализира с амониев хидроксид. Утайката се филтрува, промиi ί ва се с ледена вода и се разтваря в дихлорометан (100 mL), промива се със солна луга и се суши (над MgSO4). Разтворът се филтрува през слой от силициев диоксид (дихлорометан) и се концентрира, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (3.48 д, 78%). MS (DCI/NH3) m/z 348 (М + Н).
Пример 49С трет.-бутил (3S)-1 -(6-хлоро-5-метил-3-пиридинил)пиперидинил (метил) карбамат
Продуктът от пример 42В (0.518 д, 2.4 mmol) и продуктът | от пример 49В (0.500 д, 2.4 mmol) се обработват съгласно про| цедурата, описана в пример 1А. Суровият продукт се пречистI ва чрез хроматография върху силикагел (хексани:етилацетат
4:1), като се получава съединението, посочено в заглавието j във вид на кафяво масло (0.252 д, 31%). MS (CI/NH3) m/z
I 340/342 (M + H) + .
- 121 Пример 49D
N-[(3S)-1 -(6-хлоро-5-мети л-3-пири дини л) пипери ди нил 1-Nметиламин хидрохлорид
Продуктът от пример 49С (0.245 mg, 0.72 mmol) в дихлорометан (4 mL) се обработва с трифлуороцетна киселина (2 mL). След разбъркване при температура 20-25°С в продължение на 12 часа, сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорометан:метанол:МН4ОН, 95:5:0.5), като се получава свободната основа на съединението, посочено в заглавието, във вид на кафяво масло (0.020 g, 0.096 mmol). Получената свободна основа се разтваря в диетилетер (2 mL) и се обработва с . HCI/диетилетер (1 М, 5 mL). Сместа се концентрира, остатъчното твърдо вещество се обработва с диетилетер (10 mL) и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на белезникаво твърдо вещество (0.150 д, 67%). Т.т. 75-77°С.
1Н ЯМР (400 MHz, D2O) δ 1.80 (m, 2H), 1.92 (m, 1 Η), 2.13 (m, 1 Η),
2.37 (s, ЗН), 2.79 (s, ЗН), 3.21 (m, 1 Η), 3.32 (m, 2H), 3.46 (m, 1 Η), I 3.63 (dd, J = 12, 3 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H);
) MS (ESI + ) m/z 240/242 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за C12H18N3CI.HCI.0.3H2O: C, 45.31; H, 6.53; N, 13.21.
намерено: C, 45.31; H, 6.86; N, 12.86.
I ή
I Пример 50 j 1 -(6-хлоро-З-пиридинил)-3-азетидиниламин 4-метилбензенI сулфонат
Ί
Пример 50А
- 122 трет.-бутил 1 -(б-хлоро-З-пиридинил)-З-азетидинил карбамат
Трет.-бутил 3-азетидинилкарбамат 42В (0.70 д, 4.0 mmol) и 2-хлоро-5-йодопиридин 49В (1.46 д, 6.0 mmol; Aldrich) се обработват съгласно процедурата, описана в пример 1А, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.53 д, 47%). MS (CI/NHg) m/z 284/286.
Пример 50В
-(б-хлоро-З-пиридинил)-З-азетидиниламин 4-метилбензенсулфонат
Продуктът от пример 50А (0.26 mg, 0.90 mmol) в дихлорометан (4 mL) се охлажда до 0°С и се обработва с трифлуороцетна киселина (1 mL) в дихлорометан (1 mL). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 4 часа. Летливите се отделят при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху SiO2 (дихлорометан:метанол:NH4OH, 89:10:1). Получава се свободната основа, която се разтваря и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани остатъчният амоняк. Процедурата се повтаря още два пъти, като се използва толуен вместо етилацетат. Накрая, свободната основа се разтваря в етанол:етилацетат (1:1) и се обработва с р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.10 д, 0.53 mmol). Утайката се изолира чрез филтруване и се суши при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.180 д, 65%). Т.т. 194195.5°С.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 2.36 (s, ЗН), 3.93 (m, 2Н), 4.24 (m, ЗН), 6.98 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z 184/186 (M + H) + , 201/203 (M + NH4) + ;
- 123 Анализ, изчислено за C8H10CIN3.C7H8O3S: С, 50.63; Н, 5.10; N,
11.81.
намерено: С, 50.65; Н, 5.18; N, 11.65.
Пример 51 (2S,3R)-2-(xnopoMeTnn)-1 -(3-пиридинил) пиролидинил амин
дихидрохлорид
Пример 51А (28,33)-1-(трет.-бутилоксикарбонил)-3-хидрокси-2-пиролидинкарбоксилна киселина
Тгапв-3-хидрокси-(1_) (10.0 д, 76.3 mmol) в ТХф (50 mL) се обработва с натриев хидроксид (3.36 д, 84 mmol) във вода (34 mL) и след това се добавя на порции ди-трет.-бутилдикарбонат (16.63 д, 76.3 mmol). След разбъркване при стайна температура 10 час, сместа се канцентрира при понижено налягане, за да се отдели ТХф. Остатъкът се подкиселява до pH 2-3 с наситен KHSO4 и се екстрахира с етилацетат (2 х 200 mL). Органичните екстракти се събират, промиват се със солна луга (2 х 300 mL) и се концентрират, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (12.3 д, 70%). Т.т. 156-157°С.
Пример 51 В трет.-бутил (2В,35)-3-хидрокси-2-(хидроксиметил)-1 -пиролидинкарбоксилат
Към продукта от пример 51А (7.73 д, 33.5 mmol) в сух ТХФ (100 mL) се накапва комплекс боран-метилсулфид (10 М в ТХф, 7.4 mL, 74 mmol) в продължение на 10 минути. Разтворът се нагрява при температурата на кипене 1 час1 охлажда се до 10- 124 20°С и се добавя внимателно метанол докато престане видимото отделяне на водород. Сместа се концентрира при понижено налягане и белият остатък се разбърква с вода (50 mL) в продължение на 10 минути и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 mL). Екстрактите се събират, промиват се със солна луга (2 х 10 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (7.24 д, 99%).
MS(DCI/NH3) m/z 218 (М + Н) + .
Пример 51С трет.-бутил (2R, 35)-3-[(метилсулфонил)окси]-2-Щметилсул фонил )окси1 метил }-1 -пи рол иди н карбоксилат
Продуктът от пример 51 В (4.6 д, 21.2 mmol) и триетиламин (9.0 д, 89.0 mmol) в дихлорометан (100 mL) се обработва с метансулфонилхлорид (4.9 mL, 63.5 mmol) в продължение на 20 След разбъркване при стайна температура 16 охлажда с наситен разтвор на натриев бикарсе екстрахира с дихлороматен (2 х 100 mL).
се промиват със солна луга (2 х 10 mL), и се концентрират. Остатъчното кафяво чрез хроматография (SiO2, хексани:етминути при 0°С.
часа, сместа се бонат (50 mL) и
Събраните екстракти над Na2SO4 сушат се масло се пречиства
3:2), като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество (4.6 д, 58%). MS (DCI/NH3) m/z 391 (M + NH4) + , 374 (М + Н) + .
илацетат,
Пример 51 D трет.-бутил (1 В,5В)-6-бензил-2,6-диазабицикло[3.2.0]хептан-2карбоксилат
- 125 Продуктът от пример 51С (4.5 д, 12 mmol) в безводен толуен (100 mL) се обработва с бензиламин (7.7 д, 36 mmol) и разтворът се нагрява при температурата на кипене 20 часа.
ί Сместа се охлажда до 25°С и се филтрува. филтратът се кон| центрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2,
I j хексани:етилацетат, 2:3), като се получава съединението, поj сочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (2.4 д, ί
] 70%). MS (DCI/NH3) m/z 289 (М + Н) + .
ί •I ί
j ф Пример 51Е ί
(1 П,5В)-6-бензил-2,6-диазабицикло[3.2.01хептан
Продуктът от пример 51D (1.00 д, 3.4 mmol) в етанол (10 mL) се обработва с концентрирана HCI (1 mL). Сместа се нагрява при 50°С в продължение на 1 час, охлажда се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в изопропилацетат и се концентрира, за да се отделят етанолът и водата. Съединението, посочено в заглавието, се пречиства чрез прекристализация от изо-изопропилацетат/хептан (1:1) и ф се получава бяло твърдо вещество (0.74 д, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 189 (М + Н) + .
j Пример 51 F (1 В,5В)-6-бензил-2-(6-хлоро-3-пиридинил)-2,6-диазабициклоГ3.2.01хептан
Продуктът от пример 51Е (0.26 д, 1.0 mmol) и 2-хлоро-5I йодопиридин се обработват, както е описано в пример 1А, с тази разлика, че се добавя по-голямо количество натриев | трет.-бутоксид (0.384, д, 4.0 mmol). Суровият продукт се преI чиства чрез хроматография върху SiO2 (дихлорометан:метанол,
- 126 95:5), като се получава съединението, посочено в заглавието (0.25 д, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 300/302 (М + Н) + .
Пример 51G 1\1-бензил-1М-[ (25,ЗЯ)-2-(хлорометил)-1 -(6-xлopo-3-πиpидинил)[ пиролидинил]амин хидрохлорид ί
Продуктът от пример 51F (0.25 д, 0.83 mmol) в 1,2-дихлороетан (10 mL) се обработва с 1-хлороетилхлороформиат (ACECI; 0.13 g, 0.91 mmol; ALdrich) при стайна температура. След © разбъркване 30 минути, сместа се концентрира и остатъкът се разбърква с метанол 16 часа, отстранява се разтворителят и | се получава съединението, посочено в заглавието (0.34 д,
100%). MS (DCI/NH3) m/z 336/340 (М + Н) + .
ί i
Пример 51 Η
I >
(2S,3R)-2-(xnopoMeTnn)-1 - (3-пиридинил) пиролидинил амин дихидрохлорид
Продуктът от пример 51G (0.15 д, 0.44 mmol) в етанол (10 ф mL) се обработва с 10% Pd/C (0.10 д) под Н2 (1 атм) при 50°С в продължение на 16 часа. Сместа се охлажда и катализаторът се отстранява чрез филтруване през инфузорна пръст, промиване с етанол (2 х 10 mL). филтратът се концентрира при понижено налягане и кафявият остатък се разтваря в изопропанол (5 mL), обработва се с HCI (1 mL), 4 М в 1,4-диоксан). Кристалите се събират и се прекристализират от изопропанол/изопропилацетат, като се получава съединението, посочено в | заглавието (0.070 д, 56%).
J 1Н ЯМР (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.40 (m, 1 Η), 2.80 (m, 1Η), 3.04 (dd,
I
J = 14, 10 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 14, 4 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.79 (t,
- 127 J = 10 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10, 4 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.18 (d, J = 5
Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M + H) + ;
Анализ, изчислено за C10H13N3.2HCI.(0.5 H2O): C, 40.91; Η, 5.84;
намерено: С, 40.95; Н, 5.85.
Горното описание е чисто илюстративно и не е предназначено да ограничава изобретението до описаните съеди нения. Различни варианти и изменения, които са очевидни за специалиста в областта на органичната химия и/или меди-
цинската химия, се имат предвид в обхвата и духа на изобретението, което е определено в приложените претенции.

Claims (1)

1. Съединение с формула I
Z-R3 (I) или негови фармацевтично приемливи соли, в които Z е избран от групата, състояща се от и
R2 са избрани поотделно от групата
Ri водород и алкил;
включваща
А и В поотделно отсъстват или са избрани поотделно от групата, състояща се от алкенил, алкокси, алкоксикарбонил, алкил, алкинил, карбокси, халоалкил, халоген, хидрокси и хидроксиалкил;
BG106192A 1999-05-21 2001-12-07 Аминоазацикли, заместени с хетероцикъл, полезни като средства за контролиране на централната нервнасистема BG106192A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31670799A 1999-05-21 1999-05-21
US09/559,881 US6833370B1 (en) 1999-05-21 2000-04-26 Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
PCT/US2000/013339 WO2000071534A1 (en) 1999-05-21 2000-05-15 Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106192A true BG106192A (bg) 2002-08-30

Family

ID=26980553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106192A BG106192A (bg) 1999-05-21 2001-12-07 Аминоазацикли, заместени с хетероцикъл, полезни като средства за контролиране на централната нервнасистема

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP1428824A1 (bg)
JP (1) JP2003500402A (bg)
KR (2) KR100714121B1 (bg)
CN (2) CN1192028C (bg)
AT (1) ATE270288T1 (bg)
AU (1) AU781241B2 (bg)
BG (1) BG106192A (bg)
BR (1) BR0007229A (bg)
CA (1) CA2373793A1 (bg)
CZ (1) CZ20014127A3 (bg)
DE (1) DE60011895T2 (bg)
DK (1) DK1178982T3 (bg)
ES (1) ES2226844T3 (bg)
HK (1) HK1045305B (bg)
HU (1) HU225894B1 (bg)
IL (2) IL146476A0 (bg)
MX (1) MXPA01011897A (bg)
NO (1) NO20015669L (bg)
NZ (1) NZ515207A (bg)
PL (1) PL200427B1 (bg)
PT (1) PT1178982E (bg)
SI (1) SI1178982T1 (bg)
SK (1) SK16812001A3 (bg)
WO (1) WO2000071534A1 (bg)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US20040242641A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
NZ586651A (en) 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
WO2009071687A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
WO2009107571A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 住友化学株式会社 アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
JP2011516489A (ja) 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
US8383658B2 (en) 2008-06-04 2013-02-26 Abbott Laboratories Isoxazole based neuronal nicotinic receptor ligands and methods of use
TW201022233A (en) * 2008-11-04 2010-06-16 Organon Nv (Pyrrolidin-2-yl)phenyl derivatives
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
WO2011016576A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alanine derivatives as inhibitors of apoptosis proteins
CN102936220B (zh) * 2012-11-15 2014-07-02 河北桑迪亚医药技术有限责任公司 一种氨基吡啶boc保护的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302456A (en) 1977-04-13 1981-11-24 The Upjohn Company Process for therapeutic treatment
FR2459240A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
US4302455A (en) * 1980-04-14 1981-11-24 Merck & Co., Inc. 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
NZ264634A (en) * 1993-10-11 1995-12-21 Sanofi Sa 1-heteroaryl-4-alkyl-4-amino-piperidines and pharmaceutical compositions thereof and piperidine precursors
EP0647639A1 (fr) * 1993-10-11 1995-04-12 Sanofi Hétéroarylpipéridines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
PL352066A1 (en) 2003-07-28
NO20015669D0 (no) 2001-11-20
CN1361774A (zh) 2002-07-31
CN1636990A (zh) 2005-07-13
CZ20014127A3 (cs) 2002-06-12
WO2000071534A1 (en) 2000-11-30
PL200427B1 (pl) 2009-01-30
NZ515207A (en) 2003-09-26
NO20015669L (no) 2001-11-23
HUP0202034A2 (en) 2002-10-28
CA2373793A1 (en) 2000-11-30
IL190780A0 (en) 2008-11-03
DE60011895T2 (de) 2005-08-04
DE60011895D1 (de) 2004-08-05
IL146476A0 (en) 2002-07-25
HUP0202034A3 (en) 2006-04-28
SK16812001A3 (sk) 2002-05-09
SI1178982T1 (en) 2004-12-31
KR20060118618A (ko) 2006-11-23
EP1428824A1 (en) 2004-06-16
CN1192028C (zh) 2005-03-09
HK1045305A1 (en) 2002-11-22
PT1178982E (pt) 2004-11-30
AU781241B2 (en) 2005-05-12
JP2003500402A (ja) 2003-01-07
EP1178982A1 (en) 2002-02-13
HU225894B1 (en) 2007-12-28
DK1178982T3 (da) 2004-11-08
KR20060110877A (ko) 2006-10-25
AU5016600A (en) 2000-12-12
ATE270288T1 (de) 2004-07-15
MXPA01011897A (es) 2002-06-21
BR0007229A (pt) 2002-09-10
EP1178982B1 (en) 2004-06-30
HK1045305B (zh) 2005-04-01
KR100714122B1 (ko) 2007-05-04
KR100714121B1 (ko) 2007-05-04
ES2226844T3 (es) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106192A (bg) Аминоазацикли, заместени с хетероцикъл, полезни като средства за контролиране на централната нервнасистема
US20080090798A1 (en) Heterocyclic Substituted Aminoazacycles Useful as Central Nervous System Agents
AU773795B2 (en) Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
AU2001266559C1 (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
US7265115B2 (en) Diazabicyclic CNS active agents
MXPA02002115A (es) Compuestos de eter 3-pirrolidiniloxi-3'-piridilico, utiles para controlar la transmision sinaptica quimica. .
KR100713572B1 (ko) 중추 신경계 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6656958B2 (en) Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
TW202400580A (zh) 作為配體導向降解劑之bcl6調節劑
US20010034357A1 (en) Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission