HU225894B1 - Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents - Google Patents

Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents Download PDF

Info

Publication number
HU225894B1
HU225894B1 HU0202034A HUP0202034A HU225894B1 HU 225894 B1 HU225894 B1 HU 225894B1 HU 0202034 A HU0202034 A HU 0202034A HU P0202034 A HUP0202034 A HU P0202034A HU 225894 B1 HU225894 B1 HU 225894B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridinyl
pyrrolidinyl
pyrrolidinylamine
methylamine
chloro
Prior art date
Application number
HU0202034A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Schrimpf
Kevin B Sippy
Jerome F Daanen
Keith B Ryther
Jianguo Ji
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/559,881 external-priority patent/US6833370B1/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of HUP0202034A2 publication Critical patent/HUP0202034A2/hu
Publication of HUP0202034A3 publication Critical patent/HUP0202034A3/hu
Publication of HU225894B1 publication Critical patent/HU225894B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány oltalmi körébe tartoznak még a fenti (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
A találmány heterociklusos-szubsztituált amino-azaciklusos vegyületekre, valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, a vegyületek szelektíve szabályozzák a neurotranszmitterfelszabadulást emlősöknél.
A vegyületek, amelyek szelektíven szabályozzák a kémiai szinaptikus transzmissziót, terápiás lehetőséget biztosítanak a szinaptikus transzmisszió zavaraival összefüggő betegségek kezelésénél. Ez az alkalmazás egyrészt abból ered, hogy vagy a preszinaptikus, vagy a posztszinaptikus kémiai tramszmissziót szabályozzák. A szinaptikus kémiai transzmisszió szabályozása viszont közvetlen eredménye a szinaptikus membráningerlékenység modulálásának. A membráningerlékenység preszinaptikus szabályozása a hatásos vegyületek közvetlen hatásából származik, amely hatást az idegvégződésekben jelen lévő organellekre és enzimekre fejtik ki, hogy azok szintetizálják, tárolják és felszabadítsák a neurotranszmittereket, valamint a hatásos újrafelvételi folyamatot. A membráningerlékenység posztszinaptikus szabályozása a hatóanyag hatásának eredményéből származik, amelyet a citoplazmikus organellekre fejt ki, amelyek válaszolnak a neurotranszmitterhatásra.
A kémiai szinaptikus transzmissziónál végbemenő folyamatok magyarázata segít még jobban bemutatni a találmány szerinti megoldás esetleges alkalmazását. [A kémiai szinaptikus transzmisszió még teljesebb magyarázatát lásd: Hoffman és munkatársai, „Neurotransmission: The autonomic and somatic motor nervous systems”, Goodman és Oilman, The Phamnacological Basis of Therapeutics, 9. kiadás, J. G. Hardman, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, és A. Goodman Oilman, szerk., Pergamon Press, New York, (1996), 105-139.]
Közelebbről, a kémiai szinaptikus transzmisszió egy stimulussal indul, amely depolarizálja a küszöbérték feletti szinaptikus kötések transzmembránpotenciáját, ami egy teljes vagy semmi akciós potenciált vált ki az idegaxonokon. Az akciós potenciál az idegvégződésekig terjed, ahol ionfluxusok egy mobilizációfolyamatot aktiválnak, ami neurotranszmitterszekrécióhoz és a posztszinaptikus sejtekhez való transzmisszióhoz vezet. Azokat a sejteket, amelyek jelzést kaptak a központi és perifériális idegrendszertől neurotranszmitterek formájában, „ingerelhető sejteknek” nevezzük. Az ingerelhető sejtek közé tartoznak például az idegsejtek, simaizomsejtek, szívsejtek és mirigyek. A neurotranszmitterek ingerelhető sejtekre kifejtett hatása okozhat serkentő vagy gátló posztszinaptikus potenciált (excitatory vagy inhibitory postsynaptic potential, EPSP vagy IPSP), függően az adott neurotranszmitter posztszinaptikus receptorának természetétől, valamint más jelen lévő neurotranszmitter mennyiségétől. Az, hogy egy adott neurotranszmitter ingerlő- (serkentő-) vagy gátlóhatású, lényegében az ioncsatornáktól függ, amelyek a posztszinaptikus membránban (azaz az ingerelhető sejtben) megnyíltak.
Az EPSP tipikusan a membrán helyi depolarizációjából ered, amely a kationok számára megnövekedett permeabilitás következménye (Na+ és K+), míg az IPSP a membráningerlékenység stabilizációjának vagy hiperpolarizációjának eredménye, és elsődlegesen kisebb ionokkal szembeni permeabilitás megnövekedésének (K+ és Cl-) következménye. így például a neurotranszmitter acetil-kolin a vázizomkötéseknél működik, a Na+- és K+-ionok számára csatornákat nyitva. Más szinapszisoknál, így például a kardiális sejteknél az acetil-kolin gátlóhatású, ez elsődlegesen a Kivezetés megnövekedésének eredménye.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatása az acetil-kolin-receptor egy adott altípusának modulálásából ered. Ezért fontos megérteni a két receptoraltípus közötti különbséget. A két külön acetil-kolin-receptoralcsaládot mint nikotinos acetil-kolin-receptorokat és muszkarinos acetil-kolin-receptorokat definiáljuk (Goodman és Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).
Ezen receptoraltípusok válaszait a második messengerrendszer két teljesen különböző osztálya közvetíti. Ha a nikotinos acetil-kolin-receptor aktiválódik, a válasz a specifikus extracelluláris ionok egy megnövekedett fluxusa (például Na+, K+ és Ca++) a neuronális membránon. Ezzel szemben a muszkarinos acetil-kolinreceptor aktiválása az intracelluláris rendszer változásait eredményezi, amely rendszer komplex molekulá2
HU 225 894 Β1 kát, így G-proteineket és inozitol-foszfátokat tartalmaz, így a nikotinos acetil-kolin-receptor-aktiváció biológiai konzekvenciája eltér a muszkarinreceptor aktiválásáétól. Analóg módon a nikotinos acetil-kolin-receptorok inhibíciója szintén egy más biológiai hatást vált ki, mint ami a muszkarinreceptorok inhibíciójából származik.
Mint azt a fentiekben említettük, a két elvi hely, amelyhez a kémiai szinaptikus transzmissziót kiváltó hatóanyagok irányíthatók, a preszinaptikus membrán és a posztszinaptikus membrán. A preszinaptikus helyre irányított hatóanyagok hatását a preszinaptikus receptorokon keresztül közvetíthetjük, amelyek ugyanolyan szekréciós szerkezetet felszabadító neurotranszmitterekre válaszolnak (azaz autoreceptorokon keresztül), vagy olyan preszinaptikus receptorokon keresztül, amelyek egy másik neurotranszmitterre válaszolnak (azaz heteroreceptorokon keresztül). A posztszinaptikus membránokra irányított hatóanyagok hatása utánozza az endogén neurotranszmitterek hatását, vagy gátolja az endogén neurotranszmitterek és posztszinaptikus receptorok közötti kölcsönhatást.
A posztszinaptikus membráningerlékenységet moduláló hatóanyagok klasszikus példái közé tartoznak a neuromuszkuláris blokkolószerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a nikotinos acetil-kolin-zsilipelt csatornareceptorokkal a vállizmon, ilyenek például a kompetitív (stabilizáló-) szerek, például curare, vagy depolarizálószerek, például a szukcinil-kolin.
A központi idegrendszerben (CNS) a posztszinaptikus sejtek rendelkezhetnek számos neurotranszmitterrel, amelyek hatással vannak rá. Ez megnehezíti, hogy megtudjuk az adott sejt szabályozásához szükséges pontos kémiai szinaptikus transzmisszió-egyensúlyt. Mindazonáltal olyan vegyületek kialakításával, amelyek szelektíven befolyásolják vagy a preszinaptikus, vagy a posztszinaptikus receptort, lehetséges modulálni az összes egyéb inputok tiszta egyensúlyát. Nyilvánvalóan minél többet tudunk a kémiai szinaptikus transzmisszióról a CNS-betegségekkel kapcsolatban, annál könnyebb az ilyen betegségek kezelésére szolgáló hatóanyagok kialakítása.
Annak ismeretében, hogy az adott neurotranszmitterek hogyan hatnak a CNS-ben, lehetséges előre megjósolni azokat a betegségeket, amelyek bizonyos CNS-aktív hatóanyagokkal kezelhetők. így például a dopaminról ismert, hogy egy fontos neurotranszmitter a központi idegrendszerben embereknél és állatoknál. A dopamin farmakológiájának számos vonását foglalják össze a következő irodalmi helyeken: Roth és Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamin Neurons”, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom és D. J. Kupfer, szerk., Raven Press, NY, 1995, 227-243. A Parkinsonbetegségben szenvedőknél hiányt találtak a nigrostriatalis út neuronjait tartalmazó dopaminban, ami a mozgásszabályozás jelentős csökkenését eredményezi. Azt találták, hogy azok a terápiás stratégiák, amelyeknél a dopaminhiányt dopaminmimetikumokkal helyettesítik, valamint dopaminfelszabadulást módosító farmakológiai szereket és más egyéb neurotranszmittereket adagolnak, jelentős terápiás előnyöket szolgáltatnak („Parkinson's Disease”, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., 1479-1484).
Továbbra is keresnek új és szelektív neurotranszmitterszabályozó szereket abban a reményben, hogy egy vagy több ezek közül alkalmas lehet fontos, de még mostanáig kevésbé szabályozott betegségi állapotoknál vagy viselkedési modelleknél. így például a dementia, például az Alzheimer-kór vagy Parkinsonkór még mindig nagymértékben gyógyíthatatlan. A krónikus alkoholizmus és nikotinelvonás szimptómái szintén a központi idegrendszert érintik, ugyanígy a viselkedési elváltozás (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD). Ezen betegségek és más hasonló betegségek kezelésére szolgáló szerek száma kevés, vagy egyáltalán nem létezik.
A neuronális nikotinreceptorokra szelektív kolinergiás ligandumokat szolgáltató vegyületek (azaz kémiai szinaptikus transzmissziót szabályozó szerek) mint CNS-aktív szerek esetleges alkalmazásáról még teljesebb összefoglaló található az US 5 472 958 számú szabadalmi leírásban, amely teljes terjedelmében referenciaként szolgál a jelen leírásnál.
A meglévő acetil-kolin-agonisták terápiásán nem kielégitőek a fenti betegségek kezelésénél. így például ezen vegyületek farmakokinetikája nem kedvező (például arekolin és nikotin), gyenge a hatásosságuk, vagy nem szelektívek (például nikotin), csekély a CNS-behatolóképességük (például karbachol), vagy nem jó az orális biohozzáférhetőségük (például nikotin). Továbbá egyéb szereknek számos nem kívánt központi agonista hatásuk van, ilyenek a hipotermia, hipolokomotív hatás és tremor, valamint perifériális mellékhatásuk van, ilyenek a miosis, könnyezés, székletürítés és tachycardia (Benowitz és munkatársai, Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, Μ. A. H. Russell, & I. P. Stolerman, szerk., Oxford University Press, Oxford, 1990,112-157; és M. Davidson és munkatársai, Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini és R. Becker, szerk.; Taylor& Francis: New York, 1988; 333-336).
Williams és munkatársai kolinergiás csatornamodulátorokat ismertetnek Parkinson- és Alzheimer-kór kezelésére [M. Williams és munkatársai, „Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine, Exp. Opin. Invest. Drugs 5,1035-1045 (1996)]. Salin-Pascual és munkatársai depressziós, nem dohányzó betegek esetében rövid időtartamú javulásról számolnak be nikotintapaszokkal való kezelés alkalmazásával [R. J. Salin-Pascual és munkatársai, „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression”, J. Clin. Psychiatry, v. 57, 387-389 (1996)].
Az US 5 604 245 számú szabadalmi leírásban különböző, 4-amino-piperidinnel szubsztítuált 2-piridinvegyületeket ismertetnek mint szerotoninagonistákat. Az EP 156433B1 számú szabadalmi leírásban azaciklinnel helyettesített bizonyos piridazinvegyületeket ismertetnek mint vírusellenes szereket. A találmány szerinti azaciklusos piridazinvegyületek különbözőek abban, hogy az azaciklus alkil-amino- vagy dialkil-amino3
HU 225 894 Β1 szubsztituenssel van szubsztituálva. A 3-helyzetben szubsztituált pirrolidin és azetidin azaciklusos vegyületeket is ismertették (US 4 592 866, 4 705 853;
956 359 és 5 037 841 és EP296560A2).
Az US 5 278 176 számú szabadalmi leírásban bizonyos nikotinszármazékokat ismertetnek, amelyek alkalmasak az észlelési funkciók javítására. Hasonló hatású 2-(nitro-fenoxi-metil)-heterociklusos vegyületeket ismertetnek az US 5 472 958 számú szabadalmi leírásban.
Lin és munkatársai bizonyos (pirid-3-il-oxi-metil)heterociklusos vegyületeket ismertetnek, amelyek szabályozzák a kémiai szinaptikus transzmissziót (US
629 325).
A WO 94/08922 számú közzétételi iratban piridiléter-vegyületeket ismertetnek, amelyek fokozzák az észlelési funkciókat. Az US 08/474 873 és 08/485 537 számú szabadalmi leírásokban bizonyos szubsztituált piridiléter-vegyületeket, valamint más egyéb vegyületeket ismertetnek, amelyek szintén a nikotinos acetil-kolin-receptomál hatnak, és stimulálják vagy gátolják a neurotranszmitterfelszabadulást. A WO 96/31475 számú közzétételi iratban bizonyos 3-szubsztituált pirídinszármazékokat ismertetnek, amelyekről leírják, hogy alkalmasak különböző betegségeknél mint acetil-kolin-receptor-modulátorok. Bár néhány fenti hivatkozásban céloznak az ott leírt vegyületek és azok analógjai fájdalomcsillapító hatására, mi most felismertük, hogy az alábbiakban ismertetésre kerülő (I) általános képletű vegyületek meglepő és nem várt analgetikus hatással rendelkeznek.
Továbbá a kolinerg csatomamodulátorok alkalmasak lehetnek fájdalom csillapítására. A még hatásosabb fájdalomcsillapítók és analgetikumok iránti kutatás számos igen jelentős kutatási cél az orvostársadalomban. Számos betegség és állapot esetében van fájdalom, ami része a betegségnek vagy az állapotnak. A fájdalomcsillapítás egy igen fontos szempontja az általános betegség vagy állapot kezelésének vagy enyhítésének. A fájdalom és annak esetleges csökkentése hozzájárul az egyes betegek mentális és fizikai állapotához. Egy adott fájdalomcsillapító vagy egy ilyen osztály nem mindig hatásos egy adott betegnél vagy betegcsoportnál, és ez felveti a szükségét további vegyületek vagy gyógyszerek kutatásának, amelyek hatásos analgetikumok. Az opioid és nem opioid hatóanyagok jelentik a két fő osztályát az analgetikumoknak (Dray, A. és Urban, L., Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol., 36:253-280, 1996). Az opioidok, így például a morfin az opioidreceptorokon hatnak az agyban, blokkolják a fájdalomjelek átvitelét az agyban és a gerincvelőben (Chemey, N. I., Drug, 51:713-737, 1996). Az opioidok, így például a morfin függőséget és szenvedélybetegséget okozhat. A nem opioidok, így például a nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-k) tipikusan, de nem kizárólagosan blokkolják a prosztaglandintermelődést, megakadályozzák az idegvégződések szenzitizálását, ami elősegíti a fájdalomjelek agyba való eljutását [Dray és munkatársai, Trends in Pharmacol. Sci, 15:190-197, 1994.; Carty, T. J. és Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential fór reducing NSAID sideeffects in treating inflammatory diseases”, Emerging Drugs: Prospect fór Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, és J. B. Taylor, szerk.), Ashley Publications Ltd., London, 19. fejezet, 391411], A legtöbb ismert szabad forgalmú (OTC) NSAID legalább egy mellékhatással rendelkezik, vagy más egyéb mellékhatást vált ki, így gyomorfekélyt vagy fájdalmat. Például az NSAID-kről, így például az aszpirinről ismert, hogy irritációt, gyomor- és duodenumfekélyesedést okoz.
Bizonyos vegyületekről, amelyek elsődleges terápiás indikációja a fájdalomcsillapítástól eltérő, kimutatták, hogy hatásosak bizonyos típusú fájdalom csillapításában. Ezeket analgetikus adjuvánsként említik, ilyenek például a triciklusos antidepresszánsok (TCA-k) és bizonyos antikonvulzánsok, például a gabapentin [Williams és munkatársai, J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500]. Ezen hatóanyagok pontos hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert, de egyre növekvő mértékben alkalmazzák különböző kezelésekre, például a trauma, besugárzás vagy betegség okozta idegsérülésekből adódó fájdalom csillapítására.
A találmány szerinti vegyületek újak, és alkalmasak az alábbiakban felsorolásra kerülő betegségek és állapotok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá opioidokkal, így például morfinnal vagy nem szteroid gyulladásgátló szerekkel, például aszpirinnel vagy triciklusos antidepresszánsokkal vagy antikonvulzánsokkal, például gabapentinnel vagy pregabalinnal való együttes adagolásra is, az alábbiakban felsorolt betegségek és állapotok kezelésénél.
A találmány heterociklusos-szubsztituált aminoaza-ciklusos vegyületekre és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, valamint vonatkozik a vegyületek gyógyszerkészítmények előállításánál való alkalmazására is, a vegyületek és a gyógyszerkészítmények szelektíve szabályozzák a neurotranszmitterfelszabadulást emlősöknél. Közelebbről a találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, a képletben
Z jelentése (b) általános képletű csoport,
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
A és B egymástól függetlenül nincs jelen, vagy egymástól függetlenül a jelentése alkenil-, alkoxi-, alkoχί-karbonil-, alkil-, alkinil-, karboxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport,
R3 jelentése (h)-(q) általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, alkoxi-, alkil-, halogén-, nitro- vagy NR10R11 általános képletű csoport, ahol R10 és R41 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, alkenil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkil-, alkil-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, alkil-tio-, alkinil-, amino-, amino-alkil-, amino-karbonil-, aminokarbonil-alkil-, amino-szulfonil-, karboxi-, karboxi-alkil-, ciano-, ciano-alkil-, formil-, formil-alkil-, halogén4
HU 225 894 Β1 alkoxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, merkapto-alkil-, nitro-, 5-tetrazolil-, NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R9, -S(O)2OR7 vagy -S(O)2R7 általános képletű csoport, és
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrugjai is.
A találmány egy másik kiviteli formája a (III) általános képletű vegyületekre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik, a képletben A, B, R1; R2 és R3 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal.
Egy másik kiviteli formánál a (III) általános képletű vegyületben A jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, B nincs jelen, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése (h) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és R8 jelentése hidrogénatom, ciano-, halogén-alkoxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkinil- vagy nitrocsoport.
A (III) általános képletű vegyületek néhány képviselője a korlátozás szándéka nélkül az alábbi:
N-[(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetilamin;
(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidínil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
N-[(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetilamin;
1-(6-klór-3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin;
(3S)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3S)-1-(3-piridínil)-pirrolidinil]-amin;
1-(3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin;
(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridiniljpirrolidinilj-amin;
(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-{(3S)-1 -[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidlnil)-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidiníl]-N-metilamin;
(3R)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetíl-amin;
(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidiniljamin;
(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolldinil]amin; és (2S,3R)-2-(klór-metil)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin.
A további (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket a szakterületen jártas szakember ismert kémiai szintetikus eljárásokkal vagy a következőkben a reakcióvázlaton és a példákban megadott módszerekkel előállíthatja:
(3R)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3R)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil]-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinilamin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1 -(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinÍI-amin;
N-[(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1 -(6-bró m-3-piridini I )-pi rrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamín;
(3S)-1 -(5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5-fIuor-3-píridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-fluor-3-plridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amín;
N-[(3R)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
HU 225 894 Β1
N-[(3S)-1-(5-bróm-6-klór-3-pirídinil)-pírrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1 -(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-klór-3-pirídiníl)-pírrolídínif]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1 -(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1 -(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metílamin;
(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1 -(5-etinil-3-piridi nil)-pirrolidin il-amin;
N-[(3S)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1 -(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidini|-amin;
N-[(3S)-1 -furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1 -furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil]-N-metilamin;
1-(6-klór-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil-amin;
N-[1 -(6-klór-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamin;
-(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil-amin; és
N-[1-(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamin.
A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együttesen tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
A találmány vonatkozik továbbá a fenti vegyületek alkalmazására gyógyszerkészítmények előállításánál, amelyek alkalmasak szelektíven szabályozni a neurotranszmitterfelszabadulást emlősöknél.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények alkalmasak különböző betegségek kezelésére, ezek lehetnek a következők: Alzheimer-kór, Parkinson-kór, memóriazavarok, Tourette-féle szindróma, alvászavarok, ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), neurodegeneráció, gyulladás, neurovédelem, szorongás, depresszió, mánia, skizofrénia, anorexia és más evési zavarok, AIDS-indukált dementia, epilepszia, vizeletinkontinencia, Crohn-féle betegség, migrén, premenstruális szindróma, merevedési zavarok, drogfüggőség, dohányzásról való leszokás, gyulladásos bél szindróma, továbbá fájdalmak.
A vegyületekkel végzett kezeléseknél a gazda emlősöknek az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány egy másik kiviteli formájánál a gyógyszerkészítményeket emlősöknél fájdalomcsillapításra alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál alkalmazzuk, ezek a készítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák egy opioiddal és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban.
A találmány egy másik kiviteli formájánál a vegyületeket emlősöknél fájdalomcsillapításra alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál alkalmazzuk, ezek a készítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák nem szteroid gyulladásgátló szerrel és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban.
A találmány egy másik kiviteli formájánál a találmány szerinti vegyületeket olyan fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazzuk, amelyek az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák triciklusos antidepresszánssal és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban.
A találmány egy további kiviteli formájánál a találmány szerinti vegyületeket fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazzuk, amely gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák egy antikonvulzánssal, így például gabapentinnel vagy pregabalinnal és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban.
A leírásban és az igénypontokban alkalmazott kifejezések jelentése közelebbről az alábbi.
Az „alkenilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmaz két hidrogénatom eltávolításával. Az ilyen csoportok közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül: etenil-, 2-propenil-, 2-metil-2propenil-, 3-butenil-, 4-pentenil-, 5-hexenil-, 2-heptenil-, 2-metil-1-heptenil- vagy 3-decenilcsoport.
Az „alkoxicsoport” jelentése alkilcsoport, amely az alapmolekula-részhez oxigénatomon keresztül kapcsolódik, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül metoxi-, etoxi-, propoxi-, 2-propoxi-, butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi- vagy hexil-oxi-csoport.
Az „alkoxi-alkoxi-csoport” jelentése alkoxicsoport, amely az alapmolekula-részhez egy másik alkoxicsoporton keresztül kapcsolódik, az ilyen alkoxi-alkoxicsoport lehet például a korlátozás szándéka nélkül: terc-butoxi-metoxi-, 2-etoxi-etoxi-, 2-metoxi-etoxi- vagy metoxi-metoxi-csoport.
Az „alkoxi-alkil-csoport” jelentése egy fentiek szerinti alkoxicsoport, amely az alapmolekula-részhez egy valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül: tercbutoxi-metil-, 2-etoxi-etil-, 2-metoxi-etil- vagy metoximetil-csoport.
HU 225 894 Β1
Az „alkoxi-karbonil-csoport” jelentése valamely megadott alkoxicsoport, amely az alapmolekula-részhez karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül: metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport.
Az „alkoxi-karbonil-alkil-csoport” jelentése valamely megadott alkoxi-karbonil-csoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, ez a csoport lehet a korlátozás szándéka nélkül: metoxi-karbonil-propil-, 4-etoxi-karbonil-butilvagy 2-terc-butoxi-karbonil-etil-csoport.
Az „alkilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10, előnyösen 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely lehet a korlátozás szándéka nélkül: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, n-hexil-, metil-hexil-, 2,2-dimetil-pentil-, 2,3-dimetil-pentil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil- vagy n-decil-csoport.
Az „alkil-karbonil-csoport” jelentése valamely megadott alkilcsoport, amely az alapmolekula-részhez karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül: acetil-, 1-oxo-propil-, 2,2-dimetil-1-oxo-propil-, 1-oxo-butil-vagy 1-oxo-pentilcsoport.
Az „alkil-karbonil-oxi-csoport” jelentése valamely megadott alkil-karbonil-csoport, amely az alapmolekula-részhez oxicsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: acetiloxi-, etil-karbonil-oxi- vagy terc-butil-karbonil-oxi-csoport.
Az „alkil-tio-csoport jelentése valamely megadott alkilcsoport, amely az alapmolekula-részhez egy tiocsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: metil-szulfanil-, etilszulfanil-, terc-butil-szulfanil- vagy hexil-szulfanil-csoport.
Az „alkinilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú láncú 2-10 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely legalább egy szénszén hármas kötést tartalmaz, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: alkinil acetilenil-, 1-propinil-, 2-propinil-, 3-butinil-, 2-pentinil- vagy 1-butinilcsoport.
Az „aminocsoport” jelentése egy -NR20R21 általános képletű csoport, ahol R2o és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy valamely megadott alkil- vagy alkil-karbonil-csoport, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: amino-, metilamino-, dimetil-amino-, etil-amino- vagy metil-karbonilamino-csoport.
Az „amino-alkil-csoport” jelentése valamely megadott aminocsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: amino-metil-, (metil-amino)-metil-, 2-amino-etilvagy (dimetil-amino)-metil-csoport.
Az „amino-karbonil-csoport” jelentése valamely megadott aminocsoport, amely az alapmolekula-részhez karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, metil-amíno-karbonilvagy etil-amino-karbonil-csoport.
Az „amino-karbonil-alkil-csoport” jelentése valamely megadott amino-karbonil-csoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet a korlátozás szándéka nélkül: 2-amino-2-oxo-etil-, 2-(metil-amino)-2-oxoetil-, 4-amino-4-oxo-butil- vagy 4-(dimetil-amino)-4oxo-butil-csoport.
Az „amino-szulfonil-csoport” jelentése valamely megadott aminocsoport, amely az alapmolekula-részhez szulfonilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: aminoszulfonil-, dimetil-amino-szulfonil-, metil-aminoszulfonil- vagy etil-amino-szulfonil-csoport.
Az „arilcsoport” jelentése egy monociklusos vagy kondenzált biciklusos gyűrűrendszer, amely utóbbinál a kondenzált gyűrűk közül egy vagy több aromás, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: azulenil-, indanil-, indenil-, naftil-, fenil- vagy tetrahidronaftilcsoport.
A találmány szerinti vegyületekben az arilcsoport 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, ezek lehetnek egymástól függetlenül például a következők: alkenil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkil-, alkil-karbonil-, alkilkarbonil-oxi-, alkil-tio-, alkinil-, amino-, amino-szulfonil-, karboxi-, karboxi-alkil-, ciano-, ciano-alkil-, formil-, formil-alkil-, halogén-, halogén-alkil-, hidroxi-, hidroxialkil-, merkapto- vagy nitrocsoport.
A „karbonilcsoport” jelentése -C(O)- csoport.
A „karboxilcsoport” jelentése -CO2H csoport.
A „karboxi-alkil-csoport” jelentése valamely megadott karboxilcsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: karboxi-metil-, 2-karboxi-etil- vagy 3-karboxipropil-csoport.
A „cianocsoport” jelentése -CN csoport.
A „ciano-alkil-csoport” jelentése valamely megadott cianocsoport, amely az alapmolekula-részhez alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: ciano-metil-, 2-ciano-etil- vagy 3-ciano-propil-csoport.
A „formilcsoport” jelentése -C(O)H csoport.
A „formil-alkil-csoport” jelentése valamely megadott formilcsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: formil-metil- vagy 2-formil-etil-csoport.
A „halogénatom” jelentése -Cl, -Br, -I vagy -F.
A „halogén-alkoxi-csoport” jelentése legalább egy halogénatom, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkoxicsoporton keresztül kapcsolódik, vagy jelentése lehet a korlátozás szándéka nélkül például: klór-metoxi-, 2-fIuor-etoxi-, trifluor-metoxi- vagy pentafluor-etoxi-csoport.
A „halogén-alkil-csoport” jelentése legalább egy megadott halogénatom, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kap7
HU 225 894 Β1 csolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: klór-metil-, 2-fluor-etil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil- vagy 2-klór-3-fluor-pentil-csoport.
A „heterociklusos csoport” jelentése monociklusos, biciklusos vagy triciklusos gyűrűrendszer. A monociklusos gyűrűrendszer lehet például bármely 3 vagy 4 tagú heteroatomot tartalmazó gyűrű, amely heteroatom lehet oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, 5, 6 vagy 7 tagú gyűrűrendszer, amely egy, két vagy három heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül. Az 5 tagú gyűrű 0-2 kettős kötést és a 6-7 tagú 0-3 kettős kötést tartalmaz. A monociklusos gyűrűrendszer lehet például a korlátozás szándéka nélkül: azetidinil-, azepinil-, aziridinil-, diazepinil-, 1,3-dioxolanil-, dioxanil-, ditianil-, furil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, izotiazolil-, izotiazolinil-, izotiazolidinil-, izoxazolil-, izoxazolinil-, izoxazolidinil-, morfolinil-, oxadiazolil-, oxadiazolínil-, oxadiazolidinil-, oxazolil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, piperazinil-, piperidinil-, piranil-, pirazinil-, pirazolil-, pirazolinil-, pirazolidinil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirrolil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrotienil-, tetrazinil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, tiadiazolinil-, tiadiazolidinil-, tiazolil-, tiazolinil-, tiazolidinil-, tienil-, tiomorfolinil-, 1,1-dioxido-tiomorfolinil- (tiomorfolin szulfon)-, tiopiranil-, triazinil-, triazolilvagy tritianilcsoprot. A biciklusos gyűrűrendszer lehet például bármelyik fentiek szerinti monociklusos gyűrűrendszer valamely megadott arilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal vagy más monociklusos gyűrűrendszerrel kondenzálva. A biciklusos gyűrűrendszer lehet például a korlátozás szándéka nélkül: benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzotienil-, benzoxazolil-, benzofuranil-, benzopiranil-, benzotiopiranil-, benzodioxinil-, 1-, 3-benzodioxolil-, cinnolinil-, indazolil-, indolil-, indolinil-, indolizinil-, naftiridinil-, izobenzofuranil-, izobenzotienil-, izoindolil-, izoindolinil-, izokinolinil-, ftalazinil-, piranopiridil-, kinolinil-, kinolizinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, tetrahidroizokinolinil-, tetrahidrokinolinil- vagy tiopiranopiridilcsoport. A triciklusos gyűrűrendszer jelentése lehet bármely fentiek szerinti biciklusos gyűrűrendszer egy valamely megadott arilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal vagy monociklusos gyűrűrendszerrel kondenzálva. A triciklusos gyűrű rendszer lehet például a korlátozás szándéka nélkül: akridinil-, karbazolil-, karbolinil-, dibenzofuranil-, dibenzotiofenil-, naftofuranil-, naftotiofenil-, oxantrenil-, fenazinil-, fenoxatiinil-, fenoxazinil-, fenotiazinil-, tiantrenil-, tioxantenil- vagy xantenilcsoport.
A találmány szerinti heterociklusos csoportok egy, két vagy három szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ezek jelentése egymástól függetlenül alkenil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkil-, alkil-karbonil-, alkil-karboniloxi-, alkil-tio-, alkinil-, amino-, amino-szulfonil-, karboxi-, karboxi-alkil-, ciano-, ciano-alkil-, formil-, formil-alkil-, halogén-, halogén-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto- vagy nitrocsoport.
A „hidroxicsoport” jelentése -OH csoport.
A „hidroxi-alkil-csoport jelentése hidroxicsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil- vagy 2-etil-4-hidroxiheptil-csoport.
A „rövid szénláncú alkoxicsoport” jelentése a megadott alkoxicsoportok egy alcsoportja, amely olyan rövid szénláncú alkilcsoport, amely az alapmolekula-részen az oxigénen keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: metoxi-, etoxi-, propoxi-, 2-propoxi-, butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.
A „rövid szénláncú alkilcsoport” jelentése a megadott alkilcsoportok egy alcsoportja, amely egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil- vagy terc-butil-csoport.
A „rövid szénláncú alkinilcsoport” a megadott alkinilcsoportok egy alcsoportja, és lehet egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmaz, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: acetilenil-, 1-propinil-, 2-propinil- vagy 3-butinilcsoport.
A „merkaptocsoport” jelentése -SH csoport.
A „merkapto-alkil-csoport” jelentése merkaptocsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: szulfanil-metil-, 2-szulfanil-etil- vagy 3-szulfanil-propil-csoport.
A „nitrogén-védőcsoport” vagy „N-védőcsoport” jelentése olyan csoport, amely az aminocsoportot megvédi a nemkívánatos reakcióktól az előállítási eljárás során. A nitrogén-védőcsoport lehet valamely karbamát-, amid-, N-benzil-származék vagy iminszármazék. A nitrogén-védőcsoport előnyösen acetil-, benzoil-, benzil-, benzil-oxi-karbonil- (Cbz), formil-, fenil-szulfonil-, pivaloil-, terc-butoxi-karbonil- (Boc), trifluor-acetilvagy trifenil-metil-csoport (tritil). A szokásosan alkalmazott N-védőcsoportokat például a következő irodalmi helyen ismertetik: T. W. Greene és P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. kiadás, John Wiley & Sons, New York (1999).
A „nitrocsoport” jelentése -NO2 csoport.
Az „oxocsoport” jelentése =0 csoport.
Az „oxicsoport” jelentése -O- csoport.
A „szulfonilcsoport” jelentése -SO^- csoport.
A „tiocsoport” jelentése -S- csoport.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak sztereoizomerek formájában is, ha aszimmetrikus vagy királis centrum jelen van. A sztereoizomereket „R” vagy „S” szimbólumokkal jelöljük, függően a királis szénatom körüli szubsztituensek konfigurációitól. Az „R” és „S jelölés megfelel az alábbi szakirodalmi helyen meghatározott konfigurációknak [HUPAC 1974 Recommendations fór Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45:13-30]. Közelebbről az -NR1R2 csoporthoz kapcsolódó gyűrűszénatom sztereokémiája lehet egymástól függetlenül R vagy S, hacsak közelebbről másképpen nem jelöljük.
A találmány magában foglalja a különböző sztereoizomereket és ezek keverékét is. A sztereoizomerek le8
HU 225 894 Β1 hetnek enantiomerek, diasztereomerek vagy az enantiomerek és sztereoizomerek keverékei. A találmány szerinti vegyületek egyes sztereoizomerjét szintetikus úton előállíthatjuk a kereskedelmi forgalomban, hozzáférhető kiindulási anyagokból, amelyek aszimmetriás vagy királis centrumokat tartalmaznak, előállíthatjuk a racém keverékekből ismert rezolválási módszerekkel.
Ezeknél a módszereknél például úgy járunk el, hogy (1) az enantiomerkeveréket egy királis vegyülethez kapcsoljuk, a kapott diasztereomerkeveréket átkristályosítással vagy kromatográfiával elválasztjuk, és az optikailag tiszta terméket felszabadítjuk, vagy (2) közvetlenül választjuk el az optikai enantiomereket királis kromatográfiás oszlopon.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható sójuk formájában is, ezek lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés olyan sókat jelent, amelyek az orvosi megítélés szerint alkalmasak emberi vagy állati szövetekkel való érintkezésre anélkül, hogy nem megfelelő toxicitást, irritációt, allergiás választ váltanának ki, és amelyeknek elfogadható az előny/rizikó aránya.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók a szakterületen jól ismertek, például S. M. Berge és munkatársai könyvéből (S. M. Berge és munkatársai, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-től). A sókat előállíthatjuk in situ a végső izolálást és tisztítási lépésnél, vagy előállíthatjuk úgy is, hogy a szabad bázist megfelelő savval reagáltatjuk. A savaddíciós sók közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül például a következők: acetát-, adipát-, alginát-, citrát-, aszpartát-, benzoát-, benzolszulfonát-, biszszulfát-, butirát-, kámforát-, kámforszulfonát-, diglukonát-, glicerofoszfát-, hemiszulfát-, heptanoát-, hexanoát-, fumarát-, hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, 2-hidroxi-etánszulfonát (izotionát)-, laktál·, maleát-, metánszulfonál·, nikotinét-, 2-naftalinszulfonát-, oxalál·, palmitoát-, pektinát-, perszulfát-, 3-fenilpropionát-, pikrát-, pivalát-, propionát-, szukcinát-, tartarát-, tiocianát-, foszfát-, glutamát-, bikarbónát-, p-toluolszulfonát- vagy undekanoátcsoport. Továbbá a bázikus nitrogéntartalmú csoportokat kvaternizálhatjuk például rövid szénláncú alkil-halogenidekkel, ezek lehetnek metil-, etil-, propil- vagy butil-kloridok, bromidok vagy jodidok; dialkil-szulfátok, így dimetil-, dietil-, dibutil- vagy diamil-szulfátok; hosszú láncú halogenidek, így decil-, lauril-, mirisztil- vagy sztearil-kloridok, bromidok vagy jodidok; aril-alkil-halogenidek, így benzilvagy fenetil-bromidok és mások. Ily módon vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termékeket nyerünk. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók előállításánál felhasználható szervetlen savak közé tartoznak például a következők: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, továbbá szerves savak, így ecetsav, fumársav, maleinsav, 4-metil-benzolszulfonsav, borostyánkősav vagy citromsav.
A bázikus addíciós sókat előállíthatjuk in situ a végső izolálási vagy tisztítási lépésnél úgy, hogy a karbonsavtartalmú csoportot megfelelő bázissal reagáltatjuk, ez lehet például egy gyógyszerészetileg elfogadható fémkation hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, vagy a reagens lehet ammónia vagy szerves primer, szekunder vagy tercier amin. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül az alkálifémek vagy alkáliföldfémek kationjai, így például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy alumíniumsók, valamint nem toxikus kvaterner ammónia vagy aminsók, így ammónium-, tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium-, metilamin-, dimetil-amin-, trimetil-amin-, trietil-amin-, dietilamin-, etil-amin- stb. sók. A bázikus addíciós sók kialakítására alkalmas más szerves aminok közé tartoznak például az etilén-diamin, etanol-amin, dietanol-amin, piperidin, piperazin stb.
In vitro vizsgálatok
Nikotinos acetil-kolin-kötési hatásosság meghatározása
A találmány szerinti vegyületeket in vitro vizsgáltuk nikotinos acetil-kolin-receptorral szemben az alábbiak szerint, és azt találtuk, hogy hatásosan kötődnek a receptorhoz. A ligandumok nikotinos acetil-kolin-csatorna-receptorhoz való kötési hatásosságát az alábbi in vitro protokoll szerint végeztük.
A [3H]-cisztein ([3H]-CYT) neuronális nikotin acetilkolin-receptorokhoz való kötését patkányagyból származó, nyers szinaptikus membránkészítménnyel végeztük (Pabreza és munkatársai, Molecular Pharmacol., 1990, 39:9). A mosott membránokat-80 °C-on tároltuk a felhasználás előtt. A fagyasztott, aliquot részeket lassan hagytuk felengedni és reszuszpendáltuk 20 térfogatnyi pufferben (összetétel: 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCI2,2 mM CaCI2 és 50 mM Tris-CI, pH 7,4 @4 °C). Ezután a készítményt 20 000 g mellett 15 percig centrifugáltuk, majd a pelleteket 30 térfogatnyi pufferben ismételten centrifugáltuk.
A vizsgálandó vegyületeket vízben oldottuk, és 10 mM koncentrációjú törzsoldatot állítottunk elő. Mindegyik oldatot a fentiek szerinti pufferrel hígítottuk (1:100), majd hét széria lóg hígítást végeztünk, így nyertük a 10“5-10-11 M koncentrációjú oldatokat.
A fentiek szerinti koncentrációjú vizsgálandó vegyületeket tartalmazó vizsgálócsövekbe három párhuzamosban homogenátot (125-150 pg proteintartalom) és [3H]-CYT-készítményt (1,25 nM) adagoltunk, a végső térfogat 500 pl. A mintákat 60 percig 4 °C-on inkubáltuk, majd gyorsan Whatman GF/B szűrőpapíron szűrtük, amelyet 0,5% polietiléniminnel előzőleg átitattunk, 3*4 ml jéghideg puffer alkalmazásával. A szűrleteket 4 ml térfogatú Ecolume®-ben (ICN) számláltuk. A nemspecifikus kötést 10 μΜ (-) nikotin jelenlétében határoztuk meg, a kapott értékeket a teljes kötés százalékában fejeztük ki. Az IC50-értékeket RS-1 (BBN) nemlineáris, legkisebb négyzetek módszere szerinti görbeillesztéses programmal határoztuk meg, majd az IC50értékeket Ki-értékekké alakítottuk át a Cheng és Prusoff korrekció alkalmazásával (Ki=IC50/(1 +[ligandum]/Kd ligandum).
A kapott értékeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze.
HU 225 894 Β1
1. táblázat Kötési adatok
Példa száma Átlagos K| (nM)
1. 44
2. 0,10
3. 61
4. 0,22
5. 5,5
6. 100
7. 0,12
8. 0,23
9. 2,0
10. 0,15
11. 3,0
12. 114
13. 1,0
14. 6,3
15. 0,03
16. 5,1
17. 0,03
18. 0,58
19. 0,050
20. 0,59
21. 0,13
22. 13
23. 0,13
24. 4,1
25. 0,34
26. 1,5
27. 0,44
28. 39
29. 0,70
30. 12
31. 3,5
32. 195
33. 714
In vivő vizsgálati eredmények
Nikotinos acetil-kolin-receptor-ligandumok hatásosságának meghatározása mint analgetikum az egér forró lemezes modellben
In vivő protokollt alkalmaztunk a nikotinos acetil-kolin-ligandumok mint analgetikumok hatásosságának meghatározására egér forró lemezes modellben.
A vizsgálatokhoz egércsoportokat alkalmaztunk, minden csoport 8 egeret tartalmazott. A hatóanyagot intraperitoneálisan adagoltuk. A vizsgálandó vegyületeket vízben oldottuk, így 6,2 mM törzsoldatot nyertünk. Az állatoknak 10 ml/kg mennyiségben adagoltuk ezt az oldatot, ez 62 pmol/kg dózis. Az alacsonyabb dózisokat hasonlóképpen adagoltuk úgy, hogy a törzsoldatokból fél lóg növekedésben sorozathígításokat készítettünk. Az állatoknak az adagolást 30 perccel a forró lemezes vizsgálat előtt adagoltuk. Az alkalmazott forró lemez egy automatizált analgesiamonitor (Model #AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc., Columbus, Ohio).
A forró lemez hőmérséklete 55 °C, a kikapcsolási idő értéke 180 másodperc. A 10. ugrásig eltelt látenciát feljegyeztük mint függő értéket. A tizedik ugrás látenciájában bekövetkező növekedését viszonyítva a kontrollértékhez, hatásnak tekintettük.
A 2. táblázatban összefoglaljuk a minimális hatásos dózist (MED), amelynél a fentiek szerinti szignifikáns hatást figyeltünk meg a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan. Az adatokból kitűnik, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyületek szignifikáns antinociceptív hatást mutatnak 0,62-62 pmol/kg dózistartományban.
2. táblázat
Egér forró lemezes vizsgálati adatok
Példa száma (MED) (Mmol/kg)
1. 62
2. 6,2
3. 62
4. 1,9
5. 62
7. 6,2
8. 19
9. 62
15. 6,2
16. 1,9
17. 6,2
18. 6,2
19. 6,2
20. 19
21. 6,2
22. 19
23. 62
24. 62
25. 6,2
29. 19
31. 6,2
A találmány szerinti vegyületek dózisformái topikális adagolásra lehetnek porok, spray-k, kenőcsök vagy inhalátumok. A hatóanyagot steril körülmények között elkeverjük a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és bármilyen szükséges konzerválószerrel, pufferrel vagy hajtógázzal, ha szükséges. A szembe adagolható készítmények, szemkenőcsök, porok és oldatok szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A gyógyszerkészítményekben a hatóanyag aktuális dózisa változhat úgy, hogy olyan mennyiséget kapjunk, amellyel a kívánt terápiás hatást egy adott betegnél
HU 225 894 Β1 biztosítani tudjuk. A megválasztott dózis függ az adott vegyület hatásosságától, az adagolás módjától, a kezelni kívánt betegség súlyosságától, valamint a kezelendő beteg állapotától és az előzetes kórtörténettől. Azonban a szakember köteles tudásához tartozik a kezelést a szükségesnél alacsonyabb dózissal indítani, majd fokozatosan növelni a dózist, amíg a kívánt hatás elérhető.
A fentiekben ismertetett kezelésekhez a találmány szerinti vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét alkalmazhatjuk tiszta formában, azaz önmagában vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy prodrugja formájában. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk továbbá gyógyszerkészítmények formájában, amelyek a kívánt vegyületet tartalmazzák egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható excipienssel együtt. A gyógyszerészetileg hatásos mennyiség azt a mennyiséget jelenti, amely elegendő a betegség kezelésére, megfelelő előny/rizikó arány mellett. Nyilvánvaló azonban, hogy a találmány szerinti vegyületek vagy készítmények napi dózisát a kezelőorvos a saját hatáskörében tudja megválasztani. Az adott hatásos dózis egy adott betegnél számos faktortól függ, ezek közé tartozik a kezelni kívánt betegség súlyossága, az adott vegyület hatásossága, a felhasznált adott készítmény, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és étrendje, az adagolás ideje, az adagolás módja, az alkalmazott adott vegyület kiválasztási sebessége, a kezelés időtartama, az adott vegyülettel kombinációban vagy egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok, valamint más egyéb, a gyógyászat területén ismert faktor. így például a szakember tudásához tartozik, hogy a kezelést a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges dózisnál kisebb mennyiségben kezdje és fokozatosan növelje, amíg a kívánt hatást eléri.
Az embereknek vagy állatoknak adagolt napi dózis a találmány szerinti vegyületek esetén kb. 0,001-kb. 100 mg/kg/nap közötti érték. Orális adagolásnál ez az érték még előnyösebben 0,01-5 mg/kg/nap. Szükség esetén a hatásos napi dózist több dózisra is szétoszthatjuk, így egyetlen dózis tartalmazhatja a kívánt mennyiséget vagy annak részeit.
A találmány vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek a találmány szerinti vegyületet egy vagy több, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együttesen tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények lehetnek orális adagolásra szilárd vagy folyadék formájúak, parenterális injekció formájúak vagy rektális adagolásra alkalmas készítmények.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket embereknek vagy más emlősöknek adagolhatjuk orálisan, rektálisan, parenterálisan, intracisztemálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan, topikálisan (porok, kenőcsök vagy cseppek formájában), bukkálisan vagy orális vagy nazális spray formájában. A parenterális kifejezés olyan adagolásmódot jelent, amely magában foglalja az intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, intraszternális, szubkután és intraartikuláris injekciókat és infúziókat.
A találmány szerinti parenterális injekciókészítmények lehetnek gyógyszerészetileg elfogadható steril vizes vagy nemvizes oldatok, diszperziók, szuszpenziók vagy emulziók, valamint steril porok, amelyeket felhasználás előtt alakítunk steril, injekciózható oldatokká vagy diszperziókká. Az alkalmas vizes vagy nemvizes hordozók, hígítók, oldószer lehet például víz, valamely poliol (így glicerin, propilénglikol, polietilénglikol stb.), valamely növényi olaj (például olívaolaj), valamely injekciózható szerves észter (például etil-oleát) vagy ezek alkalmas keveréke. A megfelelő folyékonyságot megtarthatjuk például bevonóanyagok, így például lecitin alkalmazásával, a kívánt részecskeméret megtartásával diszperziók esetén, valamint felületaktív anyagok segítségével.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak adjuvánsokat, így például konzerválószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergálószereket. A mikroorganizmusok ellen alkalmazhatunk különböző antibakteriális és gombaellenes szereket, ez lehet például parabén, klór-butanol, fenol-szorbinsav stb. Szükséges lehet továbbá izotonizálószerek adagolása, ez lehet például valamely cukor, nátrium-klorid stb. Az injekciózható gyógyszerkészítmények nyújtott felszabadulását biztosíthatjuk inklúziós szerek segítségével, amelyek késleltetik az abszorpciót, ez lehet például alumínium-monosztearát vagy zselatin.
Bizonyos esetekben a hatóanyag hatásának meghosszabbítására szükséges lehet a hatóanyag abszorpcióját lassítani a szubkután vagy intramuszkuláris injekcióknál. Ezt elérhetjük például folyékony szuszpenziók vagy kis vízoldhatóságú, kristályos vagy amorf anyagok alkalmazásával. A hatóanyag abszorpciójának mértéke függ a kioldódás sebességétől, ami viszont függ a kristálymérettől és a kristályformától. Más módszernél a parenterálisan adagolt hatóanyag abszorpcióját késleltethetjük oly módon, hogy a hatóanyagot olajos hordozóban oldjuk vagy szuszpendáljuk.
Az injekciózható depotkészítményeket úgy nyerjük, hogy a hatóanyagot egy mátrixba mikrokapszulázzuk, ez a mátrix lehet valamely biodegradálható polimer, így például politejsav-poliglikolid. Függően a hatóanyag/polimer aránytól, valamint az adott polimer természetétől, a hatóanyag felszabadulási sebessége szabályozható. További biodegradálható polimerek közé tartoznak a poliortoéterek és polianhidridek. A depót injekciózható készítményeket előállíthatjuk úgy is, hogy a hatóanyagot liposzómákba vagy mikroemulzióba foglaljuk, amelyek a testszövetekkel kompatíbilisak.
Az injekciózható készítményeket sterilizálhatjuk például baktériumot visszatartó szűrő segítségével, vagy steril, szilárd készítmény mint sterilizálószer beépítésével, ezt steril vízben oldjuk vagy diszpergáljuk, vagy steril vízben vagy más steril, injekciózható közegben oldjuk vagy diszpergáljuk a felhasználást megelőzően.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd dózisformák lehetnek kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Az ilyen szilárd dózisformákban a hatóanya11
HU 225 894 Β1 got legalább egy, inért, gyógyszerészetileg elfogadható excípienssel vagy hordozóanyaggal keverjük el, ez lehet például nátrium-citrát vagy dikalcium-foszfát, és/vagy a) töltőanyagokkal vagy hígítókkal, ez lehet például valamely keményítő, laktóz, szacharóz, glükóz, mannit vagy kovasav; b) kötőanyagokkal, ez lehet például karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin, poli(vinilpirrolidon), szacharóz vagy akácmézga; c) humektánsokkal, ez lehet például glicerin; d) dezintegrálószerekkel, ez lehet például agaragar, kalcium-karbonát, kukorica- vagy tápiókakeményítő, alginsav, bizonyos szilikátok vagy nátrium-karbonát; e) oldatretardáló szerekkel, ez lehet például paraffin; f) abszorpciógyorsítókkal, ez lehet például valamely kvaterner ammóniumvegyület; g) nedvesítőszerekkel, ez lehet például cetil-alkohol vagy glicerin-monosztearát; h) abszorbensekkel, ez lehet például kaolin vagy bentonitagyag; és i) kenőanyagokkal, ez lehet például talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, szilárd polietilénglikol, nátrium-laurinszulfát vagy ezek keveréke. Kapszulák, tabletták és pirulák esetében a dózisforma tartalmazhat még pufferanyagokat is.
Hasonló típusú szilárd készítményeket alkalmazhatunk szilárd vagy lágy kapszulák töltelékeként is, amelyeknél excipiensként laktózt vagy tejcukrot, valamint nagy molekulatömegű polietilénglikolokat stb. alkalmazunk.
A tabletta, drazsé, kapszula és granulátum formájú szilárd dózisformákat előállíthatjuk bevonatokkal is, ezek lehetnek enterális bevonatok vagy más, a gyógyszerkészítmények előállításánál ismert bevonat. Ezek adott esetben tartalmazhatnak opakizálószereket, és lehetnek olyan készítmények is, amelyekből a hatóanyag preferáltan a bélrendszer bizonyos részén szabadul fel, adott esetben késleltetett formában. Az ilyen beágyazott készítmények tartalmazhatnak polimer anyagokat és viaszokat.
A hatóanyagot mikrokapszulázhatjuk is, kívánt esetben egy vagy több, fentiek szerinti excípienssel együtt.
Az orális adagolású folyékony készítmények lehetnek gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok vagy elixírek. Ezek a hatóanyag mellett még tartalmazhatnak szokásos inért hordozókat, ez lehet például víz vagy más egyéb oldószer, szolubilizálószereket és emulgeálószereket, ez lehet például etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etilacetát, benzil-alkohol, benzil-benzoát, propilénglikol, 1,3-butilénglikol, dimetil-formamid, valamely olaj (különösen gyapotmagolaj), őrölt dió, kukoricacsíra, olíva-, ricinus- vagy szezámolaj, glicerin, tetrahidrofurfuril-alkohol, polietilénglikol, valamint szorbitán-zsírsav-észterek vagy ezek keverékei.
Az inért hígítóanyagok mellett az orális adagolású készítmények tartalmazhatnak még adjuvánsokat, ez lehet például nedvesítőszer, emulgeáló- és szuszpendálószer, édesítő-, íz- vagy illatanyag.
A szuszpenziók a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még szuszpendálószereket, ez lehet például etoxilezett izosztearil-alkohol, poli(oxi-etilén)-szorbit vagy szorbitán-észter, mikrokristályos cellulóz, alumíniummetahidroxid, bentonit, agaragar, tragant vagy ezek keverékei.
A rektális vagy vaginális adagolású készítmények előnyösen kúpok, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet alkalmas, nem irritáló excipienssel vagy hordozóanyaggal keverjük el, ez lehet például kakaóvaj, polietilénglikol vagy kúpviasz, ezek szobahőmérsékleten szilárdak, de a testhőmérsékleten folyékonyak, így a végbél- vagy hüvelyüregben megolvadnak, és a hatóanyag felszabadul.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk továbbá liposzómák formájában is. Mint az a szakterületen ismert, a liposzómák általában foszfolipidekből vagy más lipidanyagokból származnak. A liposzómák egy- vagy többrétegű hidratált folyadékkristályok, amelyeket vizes közegben diszpergálunk. Bármilyen, nem toxikus, fiziológiailag elfogadható és metabolizálódni képes lipidből kialakíthatók liposzómák. A találmány szerinti liposzóma formájú készítmények tartalmazhatnak még a találmány szerinti vegyületeken kívül stabilizátorokat, konzerválószereket, excipienseket stb. Az előnyös lipidek közé tartoznak a természetes és szintetikus foszfolipidek és foszfatidil-kolinok (lecitinek) önmagukban vagy egymással kombinációban.
A liposzómák előállítása a szakterületen ismert [Prescott, szerk., Methods in Cell Biology, XIV. kötet, AcademiC Press, New York, N. Y. (1976), p. 33-tól].
A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyek in vivő alakulnak át találmány szerinti vegyületekké emlősöknek való adagolás után.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek nem szolvatizált vagy szolvatizált formájúak is, ezek körébe tartoznak a hidrátok, valamint a hemihidrátok. Általában a szolvátokat gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel, így például vízzel vagy etanollal alakítjuk ki, és ezek ekvivalensek a találmány szerinti felhasználás céljára a nem szolvatált formákkal.
A találmány szerinti vegyületek hatással rendelkeznek különböző betegségekkel szemben, amelyeket a központi idegrendszer közvetít. A következő publikációkban ismertetnek következő betegségeket, amelyeket a nikotinos acetil-kolin-receptorok befolyásolnak: 1. Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(8): 1035-1045; 2. Americ, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetilcholine receptors. Növel targets fór Central nervous system theraputics, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (szerk.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3. Americ, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a növel therapeutic strategy fór Alzheimer’s disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1): 79-100; 4. Lindstrom, J.: Nicotinic Acetyichloline Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15:193-222; és 5. Lloyd, g K: Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, Μ M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E;
HU 225 894 Β1
Washburn, M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetilcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Ezek a betegségek a korlátozás szándéka nélkül magukban foglalják a következőket: fájdalom (1 és 2 publikációk), Alzheimer-kór (1-5 publikációk), Parkinsonkór (1, 4 és 5 publikációk), memóriazavarok, Touretteféle szindróma (1, 2 és 4 publikációk), alvászavarok (1 publikáció), ADHD (1 és 3 publikációk), neurodegeneráció, gyulladás, neuroprotekció (2 és 3 publikációk), amíotrofikus laterális szklerózis, szorongás (1, 2 és publikációk), depresszió (2 publikáció), mánia, skizofrénia (1, 2 és 4 publikációk), anorexia és egyéb evészavarok, AIDS-indukált dementia, epilepszia (1, 2 és publikációk), vizeletinkontinencia (1 publikáció), Crohn-féle betegség, migrén, PMS, merevedési zavarok, drogfüggőség, dohányzásról való leszokás (1 és 2 publikációk) és gyulladásos bél szindróma (1 és 4 publikációk) stb.
A reakcióvázlatokon és a következő példákban esetenként a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Ac
- acetil; AcOH - ecetsav; BINAP - 2,2’-bisz(difenilfoszfino)-1,r-binaftil; Boc - terc-butoxi-karbonil; (Boc)2O - di(terc-butil)-dikarbonát; dba - dibenzilidénaceton; DMF - Ν,Ν-dimetil-formamid; dppf - 1,1'bisz(difenil-foszfino)-ferrocén; EtOAc - etil-acetát; Et2O - dietil-éter; EtOH - etanol; eq - ekvivalens; formaiin - 30%-os vizes formaldehidoldat; HPLC - nagynyomású folyadékkromatográfia; LAH - lítium-alumínium-hidrid; MeOH - metanol; Ms - mezilát (SO2CH3); Tf - triflát (SO2CF3); TFA - trifluor-ecetsav; THF - tetrahidrofurán; TMS - trimetil-szilil; Ts - tozilát; és TsOH
- paratoluolszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületeket és az előállítási eljárásukat részletesebben a következő reakcióvázlatokban mutatjuk be.
1. vázlat (1)-(3) képletű vegyületek
Az (1) általános képletű azetidineket, ahol Rt és R2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy nitrogén-védőcsoport, így például Boc vagy Cbz, a következő publikációban leírtak szerint állíthatjuk elő: [Okada, T. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. (1993) 41(1) 126-131]. A (2) és (3) képletnek megfelelő pirrolidineket beszerezhetjük a TCI cégtől, vagy előállíthatjuk a következő publikációban leírtak szerint: [Moon S. H. és Lee S., Syn. Comm., (1998) 28(21) 3919-3926].
A 3 reakcióvázlaton bemutatjuk a heterociklusos halogenidek vagy heterociklusos triflátok monovédett diaminokkal való kapcsolását. Az (1-3) képleteknek megfelelő diaminok közül a terc-butil-3-azetidinil-karbamátot mint reprezentatív monovédett diamint alkalmazzuk a 3 reakcióvázlat szerint, ezt kezeljük egy (20) képletű heterociklusos halogenid/triflát vegyülettel, a képletben R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és X jelentése I, Br, Cl vagy OTf, valamint egy bázissal, így például trietil-aminnal, így nyerjük a Bocvédett heterociklusos diaminokat. A kevésbé reakcióképes heterociklusos vegyületeket kapcsolhatjuk palládiumközvetített eljárással is, mint azt a következő publikációban ismertetik: [Wagaw és Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241], Az (1-3) képleteknek megfelelő diaminokat a (20) képletű heterociklusos halogeniddel egy palládiumkatalizátorral, így például Pd2(dba)3-katalizátorral, egy bázissal, például nátrium-terc-butoxiddal vagy cézium-karbonáttal vagy kálium-foszfáttal vagy BINAP, CyMAP vagy MOP vegyülettel kezeljük, így nyerjük a Boc-védett heterociklusos diaminokat.
A Boc-védett heterociklusos diaminokat egy savval, például trifluor-ecetsawal vagy 4,5 N/HCI/1,4-dioxánnal kezeljük, így nyerjük a találmány szerinti heterociklusos diaminokat. A szabad amint ezután reduktív aminálásnak vetjük alá ismert módon, így nyerjük a monoés di-N-alkil heterociklusos diaminokat. Más módszernél a Boc-védett heterociklusos diaminokat nátriumhidriddel és egy alkilezőszerrel, így például jód-metánnal vagy etil-bromiddal kezeljük, majd a védőcsoportot savval eltávolítjuk, így nyerjük a mono-N-alkil heterociklusos diaminokat. Ezt az eljárást megismételhetjük (nátrium-hidrid és alkilezőszer), így nyerjük a di-N-alkil heterociklusos diaminokat.
Előnyös, hogy az R3 szubsztituensen lévő R4, R5 és Rg csoportok transzformációját - a jelentésük azonos az (I) képletnél megadottakkal - azután végezzük, miután az R3 csoportot az 1 vázlat szerinti (1-3) általános képletű diaminokba bevittük. Ily módon a találmány szerinti vegyületeket átalakíthatjuk más, meghatározott, találmány szerinti vegyületekké. Ezen transzformációk magukban foglalják a Stíllé, Suzuki, Heck és Negishi kapcsolási reakciókat, amelyek mindegyike a szakterületen ismert. A 4-6 reakcióvázlatokon bemutattunk néhány ilyen transzformációs reakciót, amelyekkel találmány szerinti vegyületeket alakítunk át másik találmány szerinti vegyületekké. A 4 reakcióvázlat szerint (23), (24), (25) és (27) általános képletű vegyületeket - a képletekben R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R jelentése alkil- és R' jelentése aril- vagy heterociklusos csoport - állítunk elő. Az (1-3) képletű diaminokat - a 4 reakcióvázlaton monovédett diamint alkalmazunk - BINAP-pal, palládiumkatalizátorral, nátrium-terc-butoxiddal és dibróm-heterociklusos vegyülettel, így például (22) általános képletű vegyülettel kezeljük, így nyerjük a (23) képletű bromidokat. Ezeket a vegyületeket szerves lítiumreagenssel és trialkil-ón-kloriddal kezeljük, így nyerjük a (24) általános képletű sztannátvegyületet. Ezt a vegyületet palládiumkatalizátorral és aril- vagy heterociklusos halogeniddel (vagy trifláttal) kezeljük, így nyerjük a (25) képletű vegyületet.
A (23) általános képletű bromidokat egy szerves lítiumreagenssel, trialkoxi-boránnal, vízzel is kezelhetjük, így nyerjük a (26) képletű bórsavakat. Ezt a vegyületet palládiumkatalizátorral és egy aril- vagy heterociklusos halogeniddel (vagy trifláttal) kezelve nyerjük a (25) általános képletű vegyületet.
A (23) általános képletű bromidokat palládiumkatafizátorral és aril- vagy heterociklusos bórsavval (vagy
HU 225 894 Β1 aril- vagy heterociklusos sztannáttal) kezelve is előállíthatjuk a (25) általános képletű vegyületet.
A (23) általános képletű bromidokat palládiumkatalizátorral és alkénekkel vagy alkinekkel reagáltatva a (27) általános képletű vegyületet nyerjük.
Egy másik módszer a heterociklusos vegyületek R3 szerinti funkcionalizálására, hogy a vegyületet az (1-3) képletű diaminokhoz kapcsoljuk, ilyen módszer az ortoirányított fémezés, mint azt a következő publikációban ismertetik: [Gribble és munkatársai, Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137], A fémezett vegyületeket különböző elektrofilekhez kapcsolhatjuk, így nyerjük az intermediereket, ezekkel a továbbiakban a 4-6 reakcióvázlatok szerint járunk el.
A 4 reakcióvázlat szerinti (23) általános képletű bromidokat átalakíthatjuk továbbá (28) általános képletű nitrilekké. Ezekből a vegyületekböl ismert módon karbonsavakat, észtereket, amidokat, valamint a (29) általános képletű amino-metil-vegyületeket állíthatjuk elő. Ez utóbbi vegyületet trimetil-szililaziddal reagáltatva [Wittenberger és Donner, JOC (1993) 58, 4139] nyerjük a (29) általános képletű tetrazolokat.
A 4 reakcióvázlat szerinti (23) általános képletű bromidokat továbbá átalakíthatjuk a (30) képletű aldehidekké, ezt a vegyületet szén-tetrabromiddal, trifenilfoszfinnal és butil-lítiummal kezelve [Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772] nyerjük a (31) képletű terminális alkinvegyületeket. A (30) általános képletű aldehideket ismert módon alakíthatjuk oximok, hidrazonok, enzimek és diszubsztituált aminovegyületek előállítása szerint. A (30) általános képletű aldehidekhez Grignard-reagenst is adagolhatunk, így szekunder alkoholokat nyerünk, amelyeket ketonokká oxidálhatunk.
A 4 reakcióvázlat szerinti (23) általános képletű bromidokat difenil-metániminnel, majd egy savval kezelve vagy palládiumkatalizátorral kezelve hidrogénatmoszférában nyerjük a (34) általános képletű aminokat. A (34) általános képletű aminokat alkalmazhatjuk azilezési, szulfonilezési és/vagy alkilezési eljárásokban is az ismert módon. Az alkilezés, szulfonilezés és acilezés kombinációit alkalmazhatjuk más egyéb találmány szerinti vegyületek előállítására.
A 7 reakcióvázlat szerint a (40) általános képletű pirrolidinvegyületeket - a képletben Rj, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti és R jelentése alkilcsoport - állítjuk elő. A (35) általános képletű α,β-telítetlen tercbutil-észtereket N-benzil-N-(metoxi-metil)-N-[(trimetilszilil)-metil]-aminnal kezeljük katalitikus mennyiségű sav, például trifluor-ecetsav jelenlétében, így nyerjük a (36) általános képletű pirrolidineket. Ezeket a vegyületeket ezután a (20) általános képletű heterociklusos halogenidekkel (vagy trillátokkal) reagáltatjuk bázis, például nátrium-terc-butoxid vagy trietil-amin, palládiumkatalizátor és BINAP jelenlétében, így nyerjük a (37) képletű pirrolidineket. Ezeket ezután savval, például trifluor-ecetsawal, majd difenil-foszforil-aziddal kezelve toluolban, melegítés közben, majd terc-butanol adagolásával nyerjük a (39) általános képletű N-Boc-pirrolidin-vegyületeket. A (39) általános képletű N-Boc-pirrolidineket ezután ismert módon (40) általános képletű amino- vagy alkil-amino- vagy dialkil-amino-pirrolidinekké alakítjuk.
A 8 reakcióvázlat szerint állítjuk elő a (42) általános képletű 6-szubsztituált-furo[3,2-b]piridinket - a képletben Z jelentése az (I) általános képletnél megadott. Az 5-bróm-3-hidroxi-piridin-vegyületet jóddal és bázissal, így nátrium-karbonáttal kezeljük, így nyerjük az
5- bróm-3-hidroxi-2-jód-piridint. Az 5-bróm-3-hidroxi-2jód-piridint ezután etinil-(trimetil)-szilánnal, palládiumkatalizátorral és réz(l)-jodiddal kezelve nyerjük a
6- bróm-2-(trimetil-szilil)-furo[3,2-b]piridint. Ez utóbbi vegyületet bázissal, például kálium-karbonáttal kezelve nyerjük a 6-bróm-furo[3,2-b]piridint. Ezt a vegyületet az előző reakcióvázlatok szerint, különösen a 4 reakcióvázlat szerint kezelve nyeljük a (42) képletű 6-szubsztituált-furo[3,2-b]piridin-vegyületeket.
A következő példákban a találmány szerinti vegyületeket és eljárásokat mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-3-pirídinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
IA. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-S-piridinil)-pirrolidinilkarbamát
1,86 g (10 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) 100 ml toluolban visszafolyatás közben melegítünk egy Dean-Stark-készülékben, amíg 25 ml ledesztillál. Az oldatot ezután környezeti hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 0,92 g (1 mmol) trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládiumot [Pd2(dba)3, Alfa Aesar], 1,25 g (2 mmol) 2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftilt (BINAP, Strem), 2,39 g (10 mmol) 2-klór-5-jód-piridint (Aldrich) és 1,25 g (13 mmol) nátrium-terc-butoxidot egymást követően. A kapott keveréket 70 °C-on nitrogénatmoszférában addig melegítjük, amíg a reakció végbemegy (16 óra). Ezután a keveréket 150 ml éterrel hígítjuk, diatómaföldön szűrjük és dietil-éterrel átöblítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot SiO2-on kromatografáljuk (etilacetát/hexán, 25%->100%), így 1,4 g (47%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+
IB. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidlnil(metil)-karbamát
0,49 g (1,6 mmol) 1A. példa szerinti terméket 10 ml DMF-ben, 0,069 g (1,7 mmol) NaH-del (60%-os diszperzió) kezelünk -32 °C-on. 20 perc elteltével hozzáadunk 0,11 ml (1,7 mmol) jód-metánt, majd a kapott keveréket hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, amíg a reakció végbemegy (2 óra). Ezután a keveréket jeges vízbe öntjük, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat sóoldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot rövid szilikagél oszlopon átengedjük dietil-éterrel, majd betöményítjük, így nyerjük a cím szerinti vegyületet olaj formájában (0,45 g, 88%).
MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+
HU 225 894 Β1
1C. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
0,46 g (1,47 mmol) 1B. példa szerinti terméket 5 ml diklór-metánban lehűtünk 0 °C-ra, és 2 ml trifluorecetsawal kezeljük 2 ml diklór-metánban. Az oldatot ezután hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, 4 órán át keverjük, majd az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot SiO2-on kromatografáljuk (diklór-metán/metanol/NR4OH, 90/10/1). A szabad bázist etil-acetátban felvesszük, csökkentett nyomáson betöményítjük az ammónia eltávolítására. Az eljárást még kétszer megismételjük az etil-acetát helyett toluolt alkalmazva. Végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük, sósavval kezeljük (1 M éterben 1 ekvivalens). A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,364 g (99%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: >250 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,53 (m,
1H), 2,79 (s, 3H), 3,38 (td, J=9,6 Hz, 1H), 3,53-3,68 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 7,14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; 229/231 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H14N3CI.HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93, mért: C, 48,35; H, 5,97; N, 17,02
2. példa (3S)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amlndihidroklorid
0,90 g (3,0 mmol) 1A. példa szerinti terméket 10 ml 1,4-dioxánban lehűtünk 0 °C-ra, és 10 ml 4 M HCI/1,4dioxánnal kezeljük. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, a kapott keveréket 10 percig keverjük, majd szűrjük, a szűrőlepényt etil-acetáttal átmossuk. A szilárd anyagot etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk, így 0,73 g (90%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: >250 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,54 (s,
1H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 7,12 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=9 Hz, 1H), 7,93 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 198/200 (M+H)+,
215/217 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C9H12CIN3.2 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 39,95; H, 5,22; N, 15,53, mért: C, 39,89; H, 5,48; N, 15,27
3. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetilamin-4-metil-benzolszulfonát
0,19 g (0,96 mmol) 2. példa szerinti vegyületet 4 ml hangyasavban és 7 ml vizes, 37%-os formaldehidben 70 °C-on 8 órán át melegítünk, majd az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 5 ml vízben felvesszük és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd az oldatot diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal átmossuk, MgSO4 felett szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot dezaktivált SiO2-on tisztítjuk (előkezelve etil-acetát/hexán/dietilamin=50/48/2 eleggyel, majd az eluálást etil-acetáttal, majd etanol/diklór-metán=10/90 eleggyel végezve). A szabad bázist etil-acetátban felvesszük és csökkentett nyomáson betöményítjük a maradék dietil-amin eltávolítására. Az eljárást még kétszer megismételjük toluolt alkalmazva az etil-acetát helyett. Végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük, 0,118 g (0,60 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,152 g (55%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 190-191,5 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 1H),
3,58 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,12 (dd, J=9, 3 Hz,
1H), 7,22 (d, J=7 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz,
1H), 7,68 (d, J=7 Hz, 2H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H);
MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C^H^CIN^C/HgC^S összegképletű vegyületre:
számított: C, 54,33; H, 6,08; N, 10,56, mért: C, 54,01; H, 6,18; N, 10,41
4. példa (3R)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát
4A. példa terc-Butil-(3R)-1 -(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinilkarbamát
1,86 g (10 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 2,39 g (10 mmol) 2-klór-5-jód-piridint az 1A. példa szerint reagáltatunk, így 1,30 g (44%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3): m/z 298 (M+H)+
4B. példa (3R)-1-(6-KI6r-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát
0,86 g (2,9 mmol) 4A. példa szerinti terméket 4 ml diklór-metánban lehűtünk 0 °C-ra, hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat 3 ml diklór-metánban. A kapott oldatot hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, 4 órán át keverjük, majd az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol/NH4OH=89/10/1). A szabad bázist etil-acetátban felvesszük, csökkentett nyomáson betöményítjük a maradék ammónia eltávolítására. Az eljárást még kétszer megismételjük, az etilacetát helyett toluolt alkalmazva. Végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük és p-toluolszulfonsav-monohidráttal (1 ekvivalens) kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,13 g (22%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 224,5-225,5 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s,
3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H),
4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,23
HU 225 894 Β1 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H);
MS (CI/NH3): m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C9H12CIN3.C7H8O3S összegképletű vegyületre.· számított: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36, mért: C, 51,97; H, 5,54; N, 11,21
5. példa
N-[(3R)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
5A. példa terc-Butit-(3R)· 1 -(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil(metil)-karbamát
0,31 g (1,0 mmol) 4A. példa szerinti terméket 10 ml DMF-ben 0,060 g (1,5 mmol) 60%-os NaH-diszperzióval és 0,065 ml (1,05 mmol) jód-metánnal kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,31 g (98%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
MS (CI/NH3) m/z 312/314
5B. példa
N-[(3R)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
0,31 g (1,00 mmol) 5A. példa szerinti terméket 8 ml etil-acetát/etanol=1/1 elegyben lehűtünk 0 °C-ra, 4 ml 4 M HCI/1,4-dioxánnal kezeljük, majd az oldatot 8 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A kiváló csapadékot szüljük, a szilárd anyagot etil-acetáttal átmossuk, majd a szilárd anyagot etanol/etil-acetátból átkristályosítjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,14 g (69%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 265 °C (bomlik).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,54 (s,
3H), 2,80 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 7,14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9 Hz,
1H), 7,75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z
212/214 (M-H)+, 229/231 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H14CIN3.HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93, mért: C, 48,28; H, 6,20; N, 16,83
6. példa
N-[N-[(3R)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,Ndimetil-amin-4-metil-benzolszulfonát
0,32 g (1,6 mmol) 4B. példa szerinti vegyületet 6 ml hangyasavban és 10 ml 37%-os vizes formaldehidben a cím szerinti vegyületté alakítunk (0,13 g, 50%) a 3. példában leírtak szerint.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,38 (m, 1H),
3,57 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,13 (dd, J=9, 3 Hz,
1H), 7,22 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H),
7,68 (d, J=7 Hz, 2H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H),
MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+;
Elemanalízis a Cq ^θΟΙ^.C7H8O3S 0,5 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 53,13; H, 6,19; N, 10,33, mért: C, 52,91; H, 6,21; N, 10,17
7. példa
1-(6-Klór-3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát 7A. példa terc-Butil-1 -(6-klór-3-pindinil)-3-pirrolidinilkarbamát
0,377 g (2,03 mmol) terc-butil-3-pirrolidinil-karbamátból (TCI) és 0,484 g (2,03 mmol) 2-klór-5-jód-piridinből (Aldrich) az 1A. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (0,29 g, 48%).
MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+
7B. példa
1-(6-Klór-3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát
0,290 g (0,976 mmol) 7A. példa szerinti terméket 5 ml diklór-metánban 5 ml trifluor-ecetsawal kezelünk, és 18 órán át környezeti hőmérsékleten kezeljük, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot SiO2-on kromatografáljuk (diklór-metán/metanol/NH4OH=95/5/0,5-»90/10/1), így 0,157 g (82%) cím szerinti szabad bázist nyerünk olaj formájában. Ezt a vegyületet 2 ml etanolban 0,155 g (0,816 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal reagáltatjuk, a kapott szilárd anyagot szűrjük, etanolból átkristályosítjuk, így 0,132 g (37%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m,
2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J=9, 3 Hz, 1H),
7,23 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 198/200, 215/217 (M+NH4);
Elemanalízis a C9H12CIN3.C7H8O3S összegképletű vegyületre:
számított: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36, mért: C, 52,05; H, 5,64; N, 11,42
8. példa (3S)-1-(3-Pirídinil)-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát
0,17 g (0,86 mmol) 2. példa szerinti terméket 4 ml metanolban, 0,24 ml (1,73 mmol) trietil-aminnal kezelünk 0,01 g (10%) Pd/C katalizátor jelenlétében 4 atmoszféra hidrogénnyomáson. Az anyagot 12 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a szabad bázist toluolban felvesszük, csökkentett nyomáson betöményítjük a maradék trietil-amin eltávolítására. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük és 0,0816 g (0,43 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,140 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,36 (s,
3H), 2,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,12 (ddd, J=9, 3, 2 Hz, 1H), 7,23 (d,
J=7 Hz, 2H), 7,29 (dd, J=9, 4 Hz, 1H), 7,70 (d,
J=7 Hz, 2H), 7,90 (dd, J=4, 2 Hz, 2H), 7,95 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+;
HU 225 894 Β1
Elemanalízis a C9H13N3.C7H8O3S (0,25 H2O) összegképletű vegyületre:
számított: C, 56,53; H, 6,38; N, 12,36, mért: C, 56,68; H.6,30; N, 12,11
9. példa
N-Metil-N-[(3S)-1-(piridinil)-piirolidinil]-amindihidroklorid
0,15 g (0,71 mmol) 1C. példa szerinti terméket 4 ml metanolban és 0,20 ml (1,44 mmol) trietil-amint 0,0112 g 10% Pd/C katalizátorral kezelünk 4 atmoszféra hidrogénnyomáson. A keveréket 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a szabad bázist toluolban felvesszük, csökkentett nyomáson betöményítjük a maradék trietil-amin eltávolítására. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük, 1 M HCI/dietil-éterrel kezeljük (2 ekvivalens), a kiváló csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,120 mg (91%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,38 (m, 1H),
2,59 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,55 (m, 1H),
3,70 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (m, 1H),
7,81 (m, 2H), 8,08 (d, J=5 Hz, 1H), 8,14 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 178 (M+H)+, 195 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.2 HC11,5 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 43,33; H, 7,27; N, 15,16, mért: C, 43,12; H, 6,86; N, 14,92
10. példa
1-(3-Piridinil)-3-pirrolidinil-amin-bisz(4-metilbenzolszulfonát)
IOA. példa terc-Butil-1-(3-piridinil)-3-pirrolidilkarbamát
0,099 g (0,53 mmol) terc-butil-3-pirrolidinil-karbamátból (TCI) és 0,050 ml (0,52 mmol) 3-bróm-piridinből (Aldrich) nyerjük az 1A. példában leírtak szerint a cím szerinti vegyületet (0,092 g, 66%).
MS (CI/NH3) m/z 264 (M+H)+
IOB. példa
1-(3-Piridinil)-3-pirrolidinil-amin-bisz(4-metilbenzolszulfonát)
0,092 g (0,30 mmol) 10A. példa szerinti vegyületet a 7B. példában leírtak szerint alakítunk cím szerinti vegyületté (0,021 g, 14%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,36 (s,
6H), 2,54 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 4H), 7,68 (d,
J=8 Hz, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (dd, J=9, 5 Hz, 1H),
8,05 (d, J=5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=3 Hz); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+;
Elemanalízis a C9H13N3.2 C7HgO3S összegképletű vegyületre:
számított: C, 54,42; H, 5,76; N, 8,28, mért: C, 54,30; H, 5,76; N, 8,23
11. példa (3R)-1-[5-(Trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amindihidroklorid
IIA. példa terc-Butil-(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidinil-karbamát
0,37 g (2 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI), 0,50 g (2,8 mmol) 3-klór-5-trifluor-metilpiridint (Maybridge), 0,031 g (0,08 mmol) 2-diciklohexilfoszfino-2’-dimetil-amino-1,1'-bifenilt (CyMAP, Strem) és 0,63 g (3,0 mmol) kálium-foszfátot az 1A. példában leírtak szerint reagáltatva nyerjük a cím szerinti vegyületet (0,37 g, 56%).
MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+
IIB. példa (3R)-1-[5-(Trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,20 g (0,60 mmol) 11 A. példa szerinti vegyületet 6 ml etil-acetát/etanol=1/1-ben lehűtünk 0 °C-ra, és 0,6 ml 4 M HCI/1,4-dioxánnal kezelve az 5B. példa szerint nyerjük a cím szerinti vegyületet (0,15 g, 85%), olvadáspont: 234-235 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m,
1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+;
Elemanalízis a Ci0H15N3.2 HCI 0,25 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 38,92; H, 4,74; N, 13,61, mért: C, 39,20; H, 4,67; N, 13,46
12. példa
N-Metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidinil}-amin-hidroklorid
12A. példa terc-Butil-metil-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolldinilj-karbamát
0,26 g (0,78 mmol) 11 A. példa szerinti vegyületet 10 ml DMF-ben 0,045 g (1,5 mmol) 60%-os NaHdiszperzióval és 0,051 ml (0,82 mmol) jód-metánnal kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,21 g (98%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
12B. példa
N-Metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidinil}-amin-hídrokloríd
0,20 g (0,60 mmol) 12A. példa szerinti terméket ml etil-acetát/etanol=1/1 elegyben lehűtünk 0 °C-ra, és 0,6 ml 4 M HCI/1,4-dioxánnal kezeljük az 5B. példában leírtak szerint, így 0,14 g (69%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 265 °C (bomlik).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,57 (m,
1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,80 (m, 3H),
4,03 (m, 1H), 7,34 (bs, 1H), 8,23 (bs, 2H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+HH)+;
Elemanalízis a C10H15N3.HCI 0,25 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 46,16; H, 5,46; N, 14,68, mért: C, 46,14; H, 5,37; N, 14,68
HU 225 894 Β1
13. példa (3S)-1-[5-(Trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amindihidrokloríd
13A. példa terc-Butil-(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrOlidinil-karbamét
0,37 g (2 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI), 0,50 g (2,8 mmol) 3-klór-5-trifluor-metilpiridint (Maybridge), 0,031 g (0,08 mmol 2-diciklohexilfoszfino-2'-dimetil-amino-1,1'-bifenilt (CyMAP, Strem) és 0,63 g (3,0 mmol) kálium-foszfátot reagáltatunk az 1A. példában leírtak szerint, így 0,47 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+
13B. példa (3S)-1-[5-(Trifíuor-metil)-3-piridinil]-piirolidinil-amindihidrokloríd
0,22 g (0,66 mmol) 13A. példa szerinti vegyületet 6 ml etíl-acetát/etanol=1/1 elegyben lehűtünk 0 °C-ra, és az 5B. példában leírtak szerint 1 ml 4 M HCI/1,4-dioxánnal kezeljük, így 0,13 g (65%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 235-236 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m,
1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.2 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 39,49; H, 4,64; N, 13,82, mért: C, 39,41; H,4,68; N, 13,56
14. példa
N-Metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolldlnil}-amín-hídrokloríd
14A. példa terc-Butil-metil-{(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidinilj-karbamát
0,46 g (1,42 mmol) 13A. példa szerinti vegyületet 10 ml DMF-ben 0,060 g (1,5 mmol) 60%-os NaH-diszperzióval és 0,093 ml (0,149 mmol) jód-metánnal kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,48 g (77%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
14B. példa
N-Metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pÍrrolidinil}-amin-hidroklorid
0,48 g (1,39 mmol) 14A. példa szerinti vegyületet ml etil-acetát/etanol=1/1 elegyben lehűtünk 0 °C-ra, és 3 ml 4 M HCI/1,4-dioxán eleggyel kezeljük az 5B. példában leírtak szerint, így 0,15 g (65%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 240-243 °C (bomlik). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,37 (m, 1H), 2,60 (m,
1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 2H),
3,85 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 7,81 (bs, 1H), 8,36 (d,
J=3 Hz, 1H), 8,42 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+, 263 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.1,75 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 42,75; H, 5,14; N, 13,60, mért: C, 42,61; H,5,21; N, 13,53
15. példa (3R)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridiníl)-pirrolidinil-aminhidroklorid
15A. példa tere-Butil-(3R)-1-( 6-klór-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-karbamát
0,90 g (4,8 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI), 1,22 g (5,2 mmol) 2-klór-3-metil-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) és 2,45 g (13 mmol) Cs2CO3-ot reagáltatunk az 1A. példában leírtak szerint, így 0,362 g (24%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
MS (CI/NH3) m/z312(M+H)+
15B. példa (3R)-1-(6-Klór-5-metil-3-pirídinil)-pirrolidinil-aminhidroklorid
0,198 g 0,64 mmol) 15A. példa szerinti vegyületet az 1C. példa szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,122 g, 77%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,37 (s,
1H), 2,53 (m, 1H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,17 (d, J=2 Hz, 1H), 7,63 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; Elemanalízis a C10H14N3CI.HCI.H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 44,79; H, 5,909; N, 15,67, mért: C, 44,97; H, 5,74; N, 15,32
16. példa
N-[(3R)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
16A. példa terc-Butil-(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-pirídinil)pirrolidinil]-metil-karbamát
0,230 g (0,7 mmol) 15A. példa szerinti vegyületet alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,193 g, 80%) az 1B. példában leírtak szerint.
MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+
16B. példa
N-[(3R)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dlhidroklorid
0,186 g (0,6 mmol) 16A. példa szerinti vegyületet alakítunk az 1C. példában leírtak szerint a cím szerinti vegyületté (0,147 g, 98%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,39 (s,
1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,39 (m, 1H),
3,57-3,71 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,27 (d, J=2 Hz,
1H), 7,70 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+;
Elemanalízis a C^H^I^CI 1,6 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 46,51; H, 6,25; N, 14,79, mért: C, 46,52; H, 5,86; N, 14,60
17. példa (3S)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amindlhidroklorid
17A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)plrrolidinil-karbamát
HU 225 894 Β1
0,45 g (2,4 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI), 0,09 g (0,1 mmol) trisz(dibenzilídén-aceton)-dipalládiumot [Pd2(dba)3, Alfa Aesar], 0,15 g (3 mmol) (R)-(+)-2-(difenil-foszfino)-2’-metoxi-1,1’-binaftilt [(R)-MOP, Strem], 0,562 g (2,2 mmol) 2-klór-3metil-5-jód-piridint (előállítása US 5 733 912) és 1,16 g (0,36 mmol) Cs2CO3-ot 50 ml toluolban 80 °C-on nitrogénatmoszférában 8 órán át melegítünk. A keveréket ezután 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, diatómaföldön szűrjük és etil-acetáttal átmossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot SiO2-on kromatografáljuk (etil-acetát/hexán, 10%—>30%), így 0,254 g (35%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+
17B. példa (3S)-1-(6-Klór-5-metil-3-pirídinil)-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,351 g (1,1 mmol) 17A. példa szerinti vegyületet az 1C. példa szerint alakítunk cím szerinti vegyületté (0,309 g, 98%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H),
3,60-3,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 7,52 (d, J=3 Hz,
1H), 7,82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
212/214 (M+H)+;
Elemanalízis a C10H14N3CI.2 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 42,20; H, 5,97; N, 14,76, mért: C, 42,37; H, 5,59; N, 14,54
18. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
18A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-(matil)-karbamát
0,355 g (1,1 mmol) 17A. példa szerinti vegyületet alakítunk az 1B. példa szerint a cím szerinti vegyületté (0,268 g, 72%).
MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+
18B. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
0,255 g (0,8 mmol) 18A. példa szerinti vegyületet alakítunk az 1C. példa szerint a cím szerinti vegyületté (0,122 g, 77%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,40 (s,
1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (m, 1H),
3,57-3,72 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,32 (d, J=3 Hz,
1H), 7,72 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
226/228 (M+H)+;
Elemanalízis a C^H^NjCI^.I HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 43,19; H, 6,00; N, 13,74, mért: C, 43,33; H, 6,02; N, 13,49
19. példa (3S)-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amindihidrokloríd
19A. példa terc-Butíl-(3S)-T(5,6-diklór-3-pirldinH)-pirrolidinilkarbamát
0,23 g (1,2 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,230 g (1,0 mmol) 2,3-diklór-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) reagáltatunk a 17A. példában leírtak szerint, így 0,248 g (68%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 332/334/336 (M+H)+
19B. példa (3S)-1-(5,6-Diklór-3-piridlnil)-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,312 g (0,94 mmol) 19A. példa vegyületet az 1C. példa szerint eljárva alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,242 g, 96%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,50 (m,
1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,26 (d, J=3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=3 Hz, 1H);
MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+, 249/251 (M+NH4)+;
Elemanalízis a CgH11N3CI2.HCI.0,3 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 39,46; H, 4,64; N, 15,34, mért: C, 39,70; H, 4,48; N, 14,98
20. példa
N-[(3S)-1-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
20A. példa terc-Butil-(3R)-T(5,6-diklór-3-piridinil)-plrrolidinil(metil)-karbamát
0,355 g (1,1 mmol) 19A. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,268 g, 72%).
MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+
20B. példa
N-[(3S)-1-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
0,201 g (0,6 mmol) 20A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,135 g, 81%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, 1H), 2,40 (s,
1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H),
3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J=3 Hz,
1H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M-NH4)+;
Elemanalízis a Ci0H13N3CI2.1 HCI.0,1 C2H6O összegképletű vegyületre:
számított: C, 42,66; H, 5,12; N, 14,65, mért: C, 42,76; H, 4,78; N, 14,37
21. példa (3R)-1-(5,6-Diklór-3-pirídinil)-pinOlidinil-amindihidroklorid
A. példa terc-Butil-(3R)-1 -(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinilkarbamát
0,43 g (2,3 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,600 g (2,2 mmol) 2,3-diklór-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) a 17A. példa szerint
HU 225 894 Β1 reagáltatunk, így 0,353 g (52%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3): m/z 332/334/336 (M+H)+
21B. példa (3R)-1-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,340 g (1,0 mmol) 21 A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakíthatunk a cím szerinti vegyületté (0,187 g, 68%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,51 (m,
1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 2H), 4,07 (m,
1H), 7,25 (d, J=3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+; 249/251 (M+NH4)+; Elemanalízis a CqHnNoCli.HCI összegképletű vegyületre: C9H11N3CI2.HCI:
számított: C, 40,25; H, 4,50; N, 15,65, mért: C, 40,47; H, 4,63; N, 15,40
22. példa
N-[(3R)-1 -(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrOlidinil]-N-metilamin-hidroklorid
22A. példa terc-Butil-(3R)-1-(5,6-diklór-3-pirídiníl)-pirrolidinH(matil)-karbamát
0,500 g (1,5 mmol) 21 A. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,480 g, 92%).
MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+
22B. példa
N-[(3R)-1-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
0,460 g (1,3 mmol) 22A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,278 g, 74%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, 1H), 2,40 (s,
1H), 2,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H),
3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J=3 Hz,
1H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H13N3CI2.1 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 42,50; H, 4,99; N, 14,87, mért: C, 42,52; H, 4,76; N, 14,61
23. példa (3S)-1-(6-Klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amindihldroklorid
23A. példa
3-Bróm-5-hidroxi-pirídin
15,0 g (56,8 mmol) 3-benzil-oxí-5-bróm-pirídint (előállítása US 5 733 912) és 200 ml 30% HBr/ecetsavat környezeti hőmérsékleten 16 órán át keverünk, majd felhígítjuk 500 ml dietil-éterrel, és a kiváló szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk (12,9 g), ezt 300 ml metanolban felvesszük, hozzáadunk 50 ml koncentrált NH4OH-ot, környezeti hőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, így
9,8 g (89%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
MS (DCI/NH3) m/z 174/176 (M+H)+
23B. példa
5-Bróm-2-klór-3-hidroxi-piridin
9,8 g (56,3 mmol) 23A. példa szerinti vegyületet és 2,40 g (100 mmol) NaOH-ot 100 ml vízben, 35 ml 10%-os vizes NaOCI-oldattal kezelünk. 16 órás keverés után az anyagot 5 ml ecetsavval elkeverjük, majd 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, betöményítjük, a visszamaradó anyagot SiO2-on tisztítjuk (diklór-metán/metanol=97/3), így 11,20 g (96%) cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában.
MS (DCI/NH3) m/z 208/210 (M+H)+
23C. példa
5-Brőm-2-klór-3-metoxi-piridin
0,181 g (7,5 mmol) NaH-szuszpenziót 30 ml vízmentes DMF-ben és 6 ml dietil-étert 5 ml dietil-éterrel elkevert 1,2 g (5,8 mmol) 23B. példa szerinti vegyülettel reagáltatunk. Az anyagot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 3 ml dietil-éterben 1,06 g (7,5 mmol) jód-metánt. Az anyagot 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 20 ml vizet, 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, MgSO4 felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers anyagot Si02-on tisztítjuk (etil-acetát/hexán=1/4), így 0,32 g (25%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+
23D. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil-karbamát
0,45 g (2,4 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 23C. példa szerinti vegyületet reagáltatunk a 17A. példa szerinti vegyülettel, így 0,487 g (72%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3): m/z 328/330 (M+H)+
23E. példa (3S)-1-(6-Klór-5-metoxi-3-pirídinil)-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,110 g (0,34 mmol) 23D. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,061 g, 69%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,52 (m,
1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,99 (s,
1H), 4,10 (m, 1H), 6,87 (d, J=3 Hz, 1H), 7,43 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 228/230 (M+H)+; Elemanalízis a Ci0H14N3C10.1,8 HCI.0,4 CH4O összegképletű vegyületre: számított: C, 40,80; H, 5,73; N, 13,73, mért: C, 40,83; H, 5,63; N, 13,41
24. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidrokloríd
24A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridil)pirrolidinil-(metil)-karbamát
0,340 g (1,0 mmol) 23B. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,311 g, 88%).
MS (CI/NH3) m/z 342/344 (M+H)+
HU 225 894 Β1
24B. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
0,295 g (0,85 mmol) 24A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,188 g, 79%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,55 (m,
1H), 2,81 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,58-3,74 (m, 3H),
3,97 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 6,85 (d, J=2 Hz, 1H),
7,41 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 242/244 (M+H)+;
Elemanalízis a CnH^N^IO.IJ HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 43,50; H, 5,87; N, 13,84, mért: C, 43,71; H, 5,73; N, 13,61
25. példa (3S)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-aminhidroklorid
25A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-karbamát
0,45 g (2,4 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,525 g (2,3 mmol) 2-fluor-3-metil-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) a 17A. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,258 g, 38%).
MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+
25B. példa (3S)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-aminhidroklorid
351 mg (1,1 mmol) 25A. példa szerinti vegyületből az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,309 g, 98%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,27 (s,
1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J=6, 3 Hz, 1H),
7,32 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+
213(M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H14N3F.1,4 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 48,77; H, 6,30; N, 17,06, mért: C, 48,87; H, 6,09; N, 16,96
26. példa
N-[(3S)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
26A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-(metll)-karbamát
0,300 g (1,0 mmol) 25A. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,271 g, 86%).
MS (CI/NH3) m/z 310
26B. példa
N-[(3S)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidrokloríd
0,271 g (0,9 mmol) 26A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,131 g, 61%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,26 (s,
1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H),
3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,16 (dd, J=8,
Hz, 1H), 7,34 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
210(M+H)+, 227 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C11H16N3F.1,6 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,37; H, 6,63; N, 15,70, mért: C, 49,61; H, 6,57; N, 15,65
27. példa (3R)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-aminhidrOklorid
27A. példa terc-Butil-(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-karbamát
0,45 g (2,4 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,525 g (2,2 mmol) 2-fluor-3-metil-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) reagáltatásával a 17A. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,257 g, 39%).
MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+
27B. példa (3R)-1-(6-Fluor-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-aminhidroklorid
0,255 g (0,9 mmol) 27A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,127 g, 63%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,18 (m, 1H), 2,27 (s,
1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,15 (dd, J=9, 3 Hz, 1H),
7,33 (t, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)4,
213(M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H14N3F.1 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 51,84; H, 6,53; N, 18,14, mért: C, 51,60; H, 6,28; N, 18,12
28. példa
N-[(3R)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridil)-pirrolldinil]-Nmetil-amln-dihidroklorid
28A. példa terc-Butil-(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-(metil)-karbamát
0,300 g (1,0 mmol) 27A. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,203 g, 65%).
MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+
28B. példa
N-[(3R)-1-(6-Fluor-5-metil-3pirídinil)-pirrolidinil]-N-metil-amindihidroklorid
0,271 g (0,9 mmol) 28A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,131 g, 61%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,24 (m, 1H), 2,26 (s,
1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H),
3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,18 (dd, J=6,
Hz, 1H), 7,34 (t, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
210(M+H)+, 227 (M+NH4)+;
HU 225 894 Β1
Elemanalízis a CiiH16N3F.1,5 HCI.0,1 CH4O összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,90; H, 6,75; N, 15,73, mért: C, 49,99; H, 6,39; N, 15,47
29. példa (3S)-1-(5-Nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-fumarát
29A. példa terc-Butil-(3S)-1-(5-nitro-3-pirídinil)-phrolidinilkarbamát
0,44 g (2,3 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,40 g (2,0 mmol) 3-klór-5-nitro-pirídint [előállítása: Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1967) 41(4), 729-741] reagáltatunk az 1A. példában leírtak szerint, így 0,60 g (94%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+
29B. példa (3S)-1-(5-Nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-fumarát
0,40 g (1,3 mmol) 26A. példa szerinti vegyületet 6 ml diklór-metánban 2 ml diklór-metánban elkevert 2 ml trifluor-ecetsawal kezelünk az 1C. példában leírtak szerint. A szabad bázist feloldjuk metanol/dietiléter=1/9 elegyben, majd fumársawal kezeljük (1 ekvivalens metanol/dietil-éter=1/9 elegyben). A csapadékot szűréssel elválasztjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,25 g (92%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 213-214 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m,
1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,5 (m, 2H), 3,98 (m, 1H),
4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz,
1H), 8,65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.C2H2O2 összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04, mért: C, 49,64; H, 5,27; N, 21,07
30. példa
N-Metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amin-fumarát
30A. példa terc-Butil-metil-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-piridinil]karbamát
0,16 g (0,52 mmol) 29A. példa szerinti terméket 5 ml DMF-ben, 44 mg (1,08 mmol) 60%-os NaH-diszperzióval kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,16 g (95%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 323 (M+H)+
30B. példa
N-Metil-N-[(3S)-1 -(5-nitro-3-pirídíníl)-pirrolidinil]amin-fumarát
0,16 g (0,50 mmol) 30A. példa szerinti vegyületet 4 ml diklór-metánban a 29B. példa szerint eljárva alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,10 g, 91%), olvadáspont: 83-185 ’C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,55 (m,
1H), 2,80 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,65 (s, 4H), 7,72 (t, J=3 Hz,
1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 8,67 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.C4H4O4 0,75 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 47,79; H, 5,59; N, 15,92, mért: C, 47,47; H, 5,19; N, 15,76
31. példa (3R)-1-(5-NitrO-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-fumarát
A. példa terc-Butil-(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinilkarbamát
0,70 g (3,75 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,61 g (3,0 mmol) 3-klór-5-nitro-piridint (Aldrich) az 1 A. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,94 g, 97%).
MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+
31B. példa (3R)-1-(5-Nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-aminfumarát
0,42 g (1,36 mmol) 31 A. példa szerinti vegyületet a 29B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,26 g, 92%), olvadáspont: 212-213 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m,
1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H),
4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz,
1H), 8,65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 209 (M+HH)+), 226 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.C2H2O2 összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04, mért: C, 49,59; H, 5,22; N, 21,11
32. példa
N-Metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amin-fumarát
32A. példa terc-Butil-metil-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinilj-karbamát
0,42 g (1,36 mmol) 31 A. példa szerinti vegyületet 10 ml DMF-ben 0,11 g (2,72 mmol) 60%-os NaHszuszpenzióval kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,45 g (96%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3): m/z 323 (M+H)+
32B. példa
N-Metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinH)-pirrolidinil]amin-fumarát
0,45 g (1,4 mmol) 32A. példa szerinti vegyületet 10 ml diklór-metánban a 29B. példában leírtak szerint reagáltatunk, így 0,24 g (78%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 184-185 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H),
3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,64 (s, 4H), 7,71 (t, J=3 Hz, 1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 8,68 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.C4H4O4 összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,70; H, 536; N, 16,59, mért: C, 49,55; H, 5,33; N, 16,60
HU 225 894 Β1
33. példa (2S,3R)-2-(Klőr-metil)-1-(3-piridinil)-pirrolidinilamin-dihidroklorid
33A. példa (2S,3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-hidroxi-2pirrolidlnkarbonsav
10,0 g (76,3 mmol) transz-3-hidroxi-(L)-prolint 50 ml THF-ben 34 ml vízben oldott 3,36 g (84 mmol) nátriumhidroxiddal kezelünk, majd hozzáadunk kis részletekben 16,63 g (76,3 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A kapott anyagot környezeti hőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük a THF eltávolítására. A visszamaradó anyagot pH 2-3 közötti értékig telített KHSO4 adagolásával megsavanyítjuk, majd 2*200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 2*30 ml sóoldattal mossuk, majd betöményítjük, így 12,3 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 156-157 ’C.
33B. példa terc-Butil-(2R,3S)-3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-1pirrOlidinkarboxilát
7,73 g (33,5 mmol) 33A. példa szerinti termékhez 100 ml vízmentes THF-ben 7,4 ml (74 mmol) bór-metilszulfid komplexet (10 M THF-ben) adagolunk cseppenként 10 perc alatt, majd a kapott oldatot 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük, lehűtjük 10-20 °C-ra, és metanolt adunk hozzá óvatosan addig, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik. A keveréket ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a fehér, visszamaradó anyagot 50 ml vízzel 10 percig keverjük, majd 3*100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2*10 ml sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, betöményítjük, így nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában (7,24 g, 99%).
MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+
33C. példa terc-Butil-(2R,3S)-3-[(metil-szulfonil)-oxi]-2-{[(metilszulfonil)-oxi]-metil}-1-pirrolidinkarboxilát
4,6 g (21,2 mmol) 33B. példa szerinti terméket és
9,0 g (89,0 mmol) trietil-amint 100 ml diklór-metánban
4,9 ml (63,5 mmol) metánszulfonil-kloriddal kezelünk 20 percen át 0 °C-on. Az anyagot ezután szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd hozzáadunk 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és 2*100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2*10 ml sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó barna olajat kromatografáljuk (SiO2 hexán/etil-acetát=3/2), így nyerjük a cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd anyag formájában 4,6 g (58%).
MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+NH4)+, 374 (M+H)+
33D. példa terc-Butil-( 1R, 5R)-6-benzil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát
4,5 g (12 mmol) 33C. példa szerinti terméket 100 ml vízmentes toluolban 7,7 g (36 mmol) benzil-aminnal kezelünk, majd visszafolyatás közben 20 órán át melegítjük. A kapott keveréket ezután 25 °C-ra lehűtjük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (SiO2, hexán/etil-acetát=2/3), így 2,4 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+
33E. példa (1R,5R)-6-Benzil-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]heptán
1,00 g (3,4 mmol) 33D. példa szerinti termékhez 10 ml etanolban 1 ml hexán/sósavat adagolunk, majd 50 °C-on 1 órán át melegítjük, lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot propil-acetátban felvesszük és betöményítjük az etanolos víz eltávolítására. A cím szerinti vegyületet izopropil-acetát/hexán=1/1 elegyből való átkristályosítással tisztítjuk, így 0,74 g (84%) cím szerinti fehér, szilárd anyagot nyerünk.
MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+
33F. példa (1R, 5R)-6-Benzil-2-(6-klór-3-piridinil)-2,6-diazabiciklo[3.2. Ojheptán
0,26 g (1,0 mmol) 33E. példa szerinti vegyületet és 2-klór-5-jód-piridint az 1A. példában leírtak szerint reagáltatunk, kivéve, hogy nagyobb mennyiségű nátriumterc-butoxidot (0,384 g, 4,0 mmol) alkalmazunk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol=95/5), így 0,25 g (84%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (DCI/NH3) m/z 300/302 (M+H)+
33G. példa
N-Benzil-N-[(2S,3R)-2-(klór-metil)-1-(6-klór-3piridinil)-pirrolidinil]-amin-hidroklorid
0,25 g (0,83 mmol) 33F. példa szerinti vegyülethez ml 1,2-diklór-metánban 0,13 g (0,91 mmol) 1-klóretil-kloroformátot (ACE-CI, Aldrich) adagolunk környezeti hőmérsékleten, majd 30 percig keveijük, végül betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 16 órán át metanollal elkeverjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, így 0,34 g (100%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (DCI/NH3) m/z 336/338/340 (M+H)+
33H. példa (2S,3R)-2-(Klór-metil)-1-(3-piridiníl)-pírrolídínilamin-dihidroklorid
0,15 g (0,44 mmol) 33G. példa szerinti terméket 10 ml etanolban 0,10 g 10% Pd/C katalizátor jelenlétében 1 atmoszféra H2-nyomáson 50 °C-on 16 órán át kezelünk. A kapott keveréket ezután lehűtjük, a katalizátort diatómaföldön szűrjük, etanollal átmossuk (2*10 ml), a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó barna színű anyagot 50 ml izopropanolban oldjuk, majd 1 ml HCI-ban (4 M/1,4-dioxán) kezeljük. A kapott kristályos anyagot elválasztjuk, izopropil-alkohol/izopropil-acetát elegyből átkristályosítjuk, így 0,070 g (56%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1H), 2,80 (m,
1H), 3,04 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=14,
Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (t, J=10 Hz, 1H), 435 (dd, J=10, 4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,18 (d, J=5 Hz,
1H), 8,34 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+;
HU 225 894 Β1
Elemanalízis a CiqHjjN^ HCI.(0,5 H2O) összegképletű vegyületre:
számított: C, 40,91; H, 5,84, mért: C, 40,95; H, 5,85
A fentiek szerinti leírás csupán illusztrációt szolgált, és semmiképpen nem korlátozó szándékú. A különböző változatok és változtatások, amelyek a szakember számára a szerves és/vagy orvosi kémia területén nyilvánvalók, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak, az oltalmi kört az igénypontok határozzák meg.

Claims (13)

1. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói - a képletben
Z jelentése (b) általános képletű csoport,
R·, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
A és B egymástól függetlenül nincs jelen, vagy egymástól függetlenül a jelentése alkenil-, alkoxi-, alkoxi-, karbonil-, alkil-, alkinil-, karboxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport,
R3 jelentése (h)-(q) általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, alkoxi-, alkil-, halogén-, nitro- vagy NR^qRh általános képletű csoport, ahol R10 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, alkenil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonilalkil-, alkil-, alkil-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, alkiltio-, alkinil-, amino-, amino-alkil-, amino-karbonil-, amino-karbonil-alkil-, amino-szulfonil-, karboxi-, karboxi-alkil-, ciano-, ciano-alkil-, formil-, formil-alkil-, halogén-alkoxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, merkapto-alkil-, nitro-, 5-tetrazolil-, NR7SO2R8, -C(NR7)NR8Rg, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R9, -S(O)2OR7 vagy -S(O)2R7 általános képletű csoport, és
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, és a fentiek szerinti rövid szénláncú alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport;
az alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport; az alkenilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkenilcsoport; az alkinilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkinilcsoport; és az aminocsoport jelentése -NR20R21 képletű csoport, ahol R20 és R2.| jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy alkilkarbonil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése (h) általános képletű csoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:
N-[(3S)-1 -(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetil amin;
(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetil amin;
1-(6-klór-3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin;
(3S)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3S)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil]-amin;
1-(3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin;
(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil] pirrolidinil}-amin;
(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil] pirrolidinil}-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridínil)-pirrolidínil]-N metil-amin;
(3S)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
(3R)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil] amin;
(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil] amin; és (2S,3R)-2-(klór-metil)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil amin.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartó zó következő vegyületek:
(3R)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3R)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil]-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
HU 225 894 Β1
N-[(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-bróm-3-pirídiniI)-pírroIidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1 -(5-bróm-6-klór-3-pirid in il)-pi rrolid in il-am in; N-[(3S)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin; N-[(3R)-1 -(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinilj-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin; N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinilj-Nmetil-amin;
(3S)-1 -(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin; N-[(3S)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1 -(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil-amin; N-[(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(5-etíníl-3-pirídínil)-pírrolidínil-amin;
N-[(3S)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinÍI-amin;
N-[(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-furo[3,2-b]piridinil-6-il-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1 -furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil]-N-metilamin;
1 -(6-klór-3-pi rid in il )-3-metil-3-pi rrolidi n i l-am in;
N-[1-(6-klór-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamin;
1 -(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil-amin;
N-[1 -(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metil-amin.
5. Gyógyszerkészítmények, amelyek valamely, (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
6. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak neurotranszmitterek felszabadulásának szelektív szabályozására.
7. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak betegségek kezelésére, amelyeknél a betegségek a gazdaszervezetben neurotranszmitterek felszabadulásával enyhíthetők.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás a következő betegségeknél: Alzheimer-kór, Parkinson-kór, ADHD, depresszió, nikotinelvonás-szindróma, Tourette-féle szindróma és skizofrénia.
9. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a betegség fájdalom.
10. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása egy opioiddal és gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinációban fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
11. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása egy nem szteroid gyulladásgátló szemel és gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinációban fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
12. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása triciklusos antidepresszánssal és gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinációban emlősöknél fájdalomcsillapításra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
13. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása egy antikonvulzánssal és gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinációban emlősöknél fájdalomcsillapításra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
HU0202034A 1999-05-21 2000-05-15 Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents HU225894B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31670799A 1999-05-21 1999-05-21
US09/559,881 US6833370B1 (en) 1999-05-21 2000-04-26 Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
PCT/US2000/013339 WO2000071534A1 (en) 1999-05-21 2000-05-15 Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0202034A2 HUP0202034A2 (en) 2002-10-28
HUP0202034A3 HUP0202034A3 (en) 2006-04-28
HU225894B1 true HU225894B1 (en) 2007-12-28

Family

ID=26980553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202034A HU225894B1 (en) 1999-05-21 2000-05-15 Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP1428824A1 (hu)
JP (1) JP2003500402A (hu)
KR (2) KR100714121B1 (hu)
CN (2) CN1192028C (hu)
AT (1) ATE270288T1 (hu)
AU (1) AU781241B2 (hu)
BG (1) BG106192A (hu)
BR (1) BR0007229A (hu)
CA (1) CA2373793A1 (hu)
CZ (1) CZ20014127A3 (hu)
DE (1) DE60011895T2 (hu)
DK (1) DK1178982T3 (hu)
ES (1) ES2226844T3 (hu)
HK (1) HK1045305B (hu)
HU (1) HU225894B1 (hu)
IL (2) IL146476A0 (hu)
MX (1) MXPA01011897A (hu)
NO (1) NO20015669L (hu)
NZ (1) NZ515207A (hu)
PL (1) PL200427B1 (hu)
PT (1) PT1178982E (hu)
SI (1) SI1178982T1 (hu)
SK (1) SK16812001A3 (hu)
WO (1) WO2000071534A1 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US20040242641A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
NZ586651A (en) 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
WO2009071687A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
WO2009107571A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 住友化学株式会社 アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
JP2011516489A (ja) 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
US8383658B2 (en) 2008-06-04 2013-02-26 Abbott Laboratories Isoxazole based neuronal nicotinic receptor ligands and methods of use
TW201022233A (en) * 2008-11-04 2010-06-16 Organon Nv (Pyrrolidin-2-yl)phenyl derivatives
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
WO2011016576A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alanine derivatives as inhibitors of apoptosis proteins
CN102936220B (zh) * 2012-11-15 2014-07-02 河北桑迪亚医药技术有限责任公司 一种氨基吡啶boc保护的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302456A (en) 1977-04-13 1981-11-24 The Upjohn Company Process for therapeutic treatment
FR2459240A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
US4302455A (en) * 1980-04-14 1981-11-24 Merck & Co., Inc. 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
NZ264634A (en) * 1993-10-11 1995-12-21 Sanofi Sa 1-heteroaryl-4-alkyl-4-amino-piperidines and pharmaceutical compositions thereof and piperidine precursors
EP0647639A1 (fr) * 1993-10-11 1995-04-12 Sanofi Hétéroarylpipéridines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
PL352066A1 (en) 2003-07-28
NO20015669D0 (no) 2001-11-20
CN1361774A (zh) 2002-07-31
CN1636990A (zh) 2005-07-13
CZ20014127A3 (cs) 2002-06-12
WO2000071534A1 (en) 2000-11-30
BG106192A (bg) 2002-08-30
PL200427B1 (pl) 2009-01-30
NZ515207A (en) 2003-09-26
NO20015669L (no) 2001-11-23
HUP0202034A2 (en) 2002-10-28
CA2373793A1 (en) 2000-11-30
IL190780A0 (en) 2008-11-03
DE60011895T2 (de) 2005-08-04
DE60011895D1 (de) 2004-08-05
IL146476A0 (en) 2002-07-25
HUP0202034A3 (en) 2006-04-28
SK16812001A3 (sk) 2002-05-09
SI1178982T1 (en) 2004-12-31
KR20060118618A (ko) 2006-11-23
EP1428824A1 (en) 2004-06-16
CN1192028C (zh) 2005-03-09
HK1045305A1 (en) 2002-11-22
PT1178982E (pt) 2004-11-30
AU781241B2 (en) 2005-05-12
JP2003500402A (ja) 2003-01-07
EP1178982A1 (en) 2002-02-13
DK1178982T3 (da) 2004-11-08
KR20060110877A (ko) 2006-10-25
AU5016600A (en) 2000-12-12
ATE270288T1 (de) 2004-07-15
MXPA01011897A (es) 2002-06-21
BR0007229A (pt) 2002-09-10
EP1178982B1 (en) 2004-06-30
HK1045305B (zh) 2005-04-01
KR100714122B1 (ko) 2007-05-04
KR100714121B1 (ko) 2007-05-04
ES2226844T3 (es) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225894B1 (en) Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
JP6689805B2 (ja) カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤
US20080090798A1 (en) Heterocyclic Substituted Aminoazacycles Useful as Central Nervous System Agents
JP4676062B2 (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式誘導体
SK287658B6 (sk) N-substituované diazabicyklické zlúčeniny, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US8119635B2 (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
JPH07509482A (ja) ベンゾジアセピン誘導体
JP4176147B2 (ja) 化学的シナプス伝達の制御に有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物
EP1838672B1 (en) 4-piperidinol tertiary amines as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of obesity and other cns disorders
CA2258753A1 (en) Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders
KR100713572B1 (ko) 중추 신경계 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP1257535B1 (en) Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees