MX2007002045A - Uso de compuestos de n-arildiazaespiraciclicos en el tratamiento de adiccion. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos, composiciones y metodos para tratar adicion a las drogas, adicion a la nicotina, y/u obesidad; los compuestos son compuestos N-arildiazaespirociclicos, analogos del puente de compuestos de N-hetereoarildiazaespirociclicos, o profarmacos o metabolitos de estos compuestos; el grupo arilo puede ser un anillo heterociclico de cinco o seis miembros (heteroarilo); los compuestos son efectivos para inhibir la produccion y/o secrecion de dopamina y por consiguiente son efectivos para inhibir el proceso de "recompensa" fisiologica que esta asociada con la ingestion de nicotina y/o drogas ilicitas; los compuestos y composiciones se pueden administrar en cantidades efectivas para inhibir la liberacion de dopamina, sin producir efectos colaterales adversos apreciables (v.gr., efectos colaterales tales como incrementos significativos en la presion sanguinea y ritmo cardiaco, efectos negativos significativos en el tracto gastrointestinal y efectos significativos en el musculo esqueletico).

Description

USO DE COMPUESTOS DE N-ARILD1AZAESPIRACICLICOS EN EL TRATAMIENTO DE ADICCION SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 60/603,479, presentada el 20 de agosto del 2004.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a antagonistas de nicotina, particularmente antagonistas y antagonistas parciales que tienen actividad antagonística más potente con respecto a liberación de dopamina que el receptor a4ß2, composiciones farmacéuticas que incluyen éstos compuestos y el uso de éstos compuestos en el tratamiento de adicción, incluyendo adicción al tabaco, adicción a narcóticos y otras drogas, y obesidad que ocurre después de dejar la droga.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adicción al tabaco es un fenómeno complejo que se cree que involucra incremento de cognición, condicionamiento psicológico, adaptación al estrés, propiedades de reforzamiento y alivio de abstinencia.

Consecuentemente, el proveer tratamiento terapéutico para adicción al tabaco es un desafío extremadamente difícil. La nicotina en el tabaco puede parcialmente responsable de la dificultad que algunos individuos enfrentan para superar la adicción al tabaco. Se han desarrollado numerosos métodos para ayudar a dejar de fumar, incluyendo la reducción en el consumo con el tiempo, y incluyendo vehículos de suministro alternativos para nicotina, incluyendo gomas y parches para la piel. Los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales (nAChRs) están ampliamente distribuidos en los sistemas nerviosos central y periférico incluyendo varias regiones del cerebro. Los dos subtipos de SNC más prominentes de nAChRs son a ß2 y a7. Sin embargo, la predominancia de un subtipo de receptor nicotínico particular en el cerebro no necesariamente refleja su importancia funcional. Por ejemplo, aunque de menor predominancia en el cerebro, se cree que los subtipos de receptor que contienen a ß2 son por lo menos parcialmente responsables de mediar la liberación de dopamina, con base en estudio en los cuales los antagonistas de estos receptores (es decir, bungarotoxina y a-conoxina inhiben parcialmente la liberación de dopamina (Dworsin et al., J. Pharm. Ex. Ther. 10(10):1561 -1581 (2000)). Por consiguiente, se cree que hay múltiples subtipos de receptores implicados en la liberación de dopamina inducida por nicotina en el cuerpo estriado. Los antagonistas de nicotina activos contra uno o más de estos receptores son bien conocidos en la técnica y se describe, por ejemplo, en Dwos in et al., J.

Pharm. Ex. Ther. 298(2):395(2001 ). Un enfoque farmacéutico para dejar de fumar implica bloquear la señal de nicotina del tabaco con otro agente, tal como bupropión. A concentraciones micromolares bajas, bupropión no inhibe competitivamente a3ß2, a ß2 y a7 nAChRs, y se vende ahora como un auxiliar para dejar de fumar. Otros agonistas nicotínicos no competitivos también se han considerado como un enfoque para dejar de fumar. Una teoría es que los antagonistas de nicotina bloquean la señal de reforzamiento de la nicotina asociada con adicción al tabaco. La mecamilamina, un antagonista tanto en receptores tanto de a ß2 como a7, es un ejemplo de un antagonista de nicotina que se ha usado, solo y en combinación con terapia de reemplazo de nicotina, para promover el cese de fumar. A pesar de los métodos conocidos para tratar la adicción al tabaco, persiste un interés en nuevos métodos y composiciones farmacéuticas para tratar adicción al tabaco. También es difícil superar la adicción a otros compuestos, incluyendo, opiatos, cocaína y otras drogas ilícitas. La mecamilamina y otros compuestos nicotínicos se han propuesto para usarse para superar la adicción a éstos como drogas ¡lícitas (veáse, por ejemplo, Reid, Neuropsychopharmacology, 20(3):297-307 (1999); Campiani et al., J Med Chem, 46:3822-39 (2003) (que describe el papel de los agonistas de receptor D3/D2 de dopamina), Chi y de Wit H , Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 27:780-786 (2003); Pilla et al., Nature, 400:371 -5 (1999) (que describe el papel de los agonistas de receptor D3 de dopamina parcial); Reid et al., Neuropsychopharmacology, 20:297-307 (1999); Slemmer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:321-327 (2000); Vorel et al., J. Neurosci., 22:9595-603 (2002) (que describe cómo el antagonismo de receptor D3 de dopamina inhibe al búsqueda de cocaína y recompensa cerebral incrementada de cocaína en ratas), y Zachariou et al., Neuropsychopharmacology, 24:576-589 (2001 ), cuyos contenidos se ¡ncorporan aquí por referencia en su totalidad). La ganancia en peso a menudo está asociada con dejar la droga (véase, por ejemplo, Dwoskin et al., "Recent developments in neuronal niconitic acetylcholine receptor antagonists," Exp. Opin. Ther. Patents 10:1561-1581 (2000). Sería deseable proveer métodos y composiciones para inhibir ésta ganancia en peso. Se cree que la liberación de dopamina está asociada con la "recompensa" fisiológica asociada con el consumo de ésta sustancias de adicción. La modulación de liberación de dopamina se ha propuesto para usarse en el tratamiento de adicción. La modulación del receptor a4ß2 es una forma de modular la liberación de dopamina, y puede ser por lo menos parte del mecanismo por el cual la mecamilamina es efectiva en el tratamiento de adicción a las drogas. Sin embargo, puede ser deseable en algunos casos modular la liberación de dopamina sin antagonizar la actividad de a ß2. Por lo tanto, la disponibilidad de una variedad de ligandos que unen con alta afinidad y selectividad para receptores distintos a a4ß2., y que modulan la liberación de dopamina, son de interés.

Además, una limitación de los compuestos nicotínicos es que están asociados con varios efectos colaterales no deseados, por ejemplo, estimulando los receptores musculares y gangliónicos. Sería deseable tener compuestos, composiciones y métodos para prevenir y/o tratar adicción a las drogas, promover el dejar de fumar e inhibir la obesidad asociada con superación de la adicción, en donde los compuestos presentan farmacología con un efecto benéfico (v.gr., inhibición de secreción de dopamina), pero sin efectos colaterales asociados significativos. La presente invención provee dichos compuestos, composiciones y métodos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de adicción a la nicotina, adicción a las drogas y/u obesidad asociadas con dejar las drogas y/o nicotina. Los compuestos funcionan reduciendo la liberación de dopamina, sin afectar significativamente al receptor a ß2. La liberación de dopamina reducida da por resultado una "recompensa" fisiológica disminuida asociada con la administración de nicotina o drogas ilícitas, y por lo tanto ayuda a superar la adicción. Los compuestos son compuestos N-arildiasaspirocíclicos, análogos del puente de compuestos de N-hetereoarildiasaspirocíclicos, o profármacos o metabolitos de estos compuestos. El grupo arilo puede ser un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros (heteroarilo). Ejemplos de compuestos de N-arildiazaespirocíclicos incluyen 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonato y 1-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonato. Ejemplos de análogos de puente de compuestos 1 '-(3.piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]]heptano-2,3'-pirrolidina]. Los compuestos y composiciones se pueden usar para tratar y/o prevenir una amplia variedad de condiciones o trastornos, particularmente aquellos trastornos caracterizados por disfunción de neurotransmisión colinérgica nicotínica, incluyendo trastornos que implican neuromodulación de liberación de neurotransmisores, tales como liberación de dopamina. Los trastornos del SNC, que se caracterizan por una alteración en la liberación de neurotransmisores, son otro ejemplo de trastornos que se pueden tratar y/o prevenir. Los compuestos y composiciones también se pueden usar para aliviar dolor. Los métodos implican administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto N-arildiazaespirocíclíco, análogo de puente de un compuesto N-heteroarildiazaespirocícliclo, o profármaco o metabolito del mismo para aliviar el trastorno particular. Las composiciones farmacéuticas incluyen una cantidad efectiva de los compuestos descritos aquí. Cuando se utilizan en cantidades efectivas, los compuestos pueden causar una disminución en la liberación de dopamina en un sujeto, sin demostrar propiedades de sensibilización de estimulante. Las composiciones farmacéuticas proveen beneficio terapéutico a individuos que padecen de dichos trastornos y presentan manifestaciones clínicas de dichos trastornos. Se cree que las composiciones farmacéuticas son seguras y efectivas con respecto a tratar estos trastornos. Los anteriores y otros aspectos de la presente invención se explican con detalle en la descripción detallada y ejemplos que se exponen más adelante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos, composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos y métodos de preparación y uso de los mismos. Las siguientes definiciones serán útiles para atender las metas y límites de la invención como se describe aquí. Como se usa aquí, "alquilo" se refiere a radicales alquilo de cadena recta o cadena ramificada incluyendo CrC8, preferiblemente C1-C5, tales como metilo, etilo o isopropilo; "alquilo sustituido" se refiere a radicales alquilo que contienen uno o más grupos sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, ariloxí, mercapto, arilo, heterociclo, halógeno, amino, carbonilo, carbamilo, ciano, y similares; "alcanilo" se refiere a radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada incluyendo C-?-C8, preferiblemente C-1-C5, y que tienen por lo menos un doble enlace carbono y un carbono; "alquenilo sustituido" se refiere a radicales alcanilo que tienen además unos o más grupos sustituyentes como se definió antes; "cicloalquilo" se refiere a radicales que contienen anillo cíclico saturados o insaturados, no aromáticos que contienen tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente tres a seis átomos de carbono; "cicloalquilo sustituido" se refiere a radicales cicloalquilo que tienen además uno o más grupos sustituyentes como se definió antes; "arilo" se refiere a radicales aromáticos que tienen seis a diez átomos de carbono; "arilo sustituido" se refiere a radicales arilo que tienen además uno o más grupos sustituyentes como se definió antes; "alquilarilo" se refiere a radicales arilo alquilo-sustituidos; "alquilarilo sustituido" se refiere a radicales alquilarilo que tienen además uno o más grupos sustituyentes como se definió antes; "arilalquilo" se refiere a radicales alquilo arilo-sustituidos; "arilalquilo sustituido" se refiere a radicales arilalquilo que tienen a demás uno o más grupos sustituyentes como se definió antes; "heterociclilo" se refiere a radicales cíclicos saturados o insaturados que contienen uno o más heteroátomos (v.gr., O, N, S) como parte de la estructura de anillo y que tienen dos a siete átomos de carbono en el anillo; "heterociclilo sustituido" se refiere a radicales heterociclilo que tienen además uno o más grupos sustituyentes como se definió antes. Como se usa aquí, un "agonista" es una sustancia que estimula su pareja de unión, típicamente un receptor. La estimulación se define en el contexto de la prueba particular, o puede ser evidente en la literatura a partir de una discusión aquí que hace una comparación con un factor o sustancia que es aceptado como "agonista" o un "antagonista" del patrón de unión particular bajo circunstancias sustancialmente similares como lo aprecian los expertos en la técnica. La estimulación se puede definir con respecto a un incremento en un efecto o función particular que es inducida por interacción del agonista o agonista parcial con una pareja de unión y puede incluir efectos alostéricos. Como se usa aquí, un "antagonista" es una sustancia que inhibe su patrón de unión, típicamente un receptor. La inhibición se define en el contexto de la prueba particular, o puede ser evidente en la literatura a partir de una discusión aquí que hace una comparación con un factor o sustancia que es aceptado como un "agonista" o un "antagonista" de la pareja de unión particular bajo circunstancias sustancialmente similares como lo aprecian los expertos en la técnica. La inhibición se puede definir con respecto a una disminución en un efecto o función particular que es inducido por interacción del antagonista con una pareja de unión; y puede incluir efectos alostéricos. Como se usa aquí, un "agonista parcial" es una sustancia que provee un nivel de estimulación a su pareja de unión que es intermedio entre el de un antagonista pleno o completo y un agonista definido por cualquier estándar aceptado para actividad agonista. Como se usa aquí, un "antagonista parcial" es una sustancia que provee un nivel de inhibición a su pareja de unión que es intermedio entre el de un antagonista pleno o completo y un ligando en activo. Se reconocerá que en la estimulación, y por lo tanto, la inhibición se define intrínsicamente para cualquier sustancia o categoría de sustancias que han de ser definidas como agonistas, antagonistas o agonistas parciales. Como se usa aquí, "actividad intrínseca" o "eficacia", se refiere a alguna medición de efectividad biológica del complejo de pareja de unión. Con respecto a la farmacología del receptor, el contexto en el cual la actividad intrínseca o eficacia se debe definir dependerá del contexto del complejo de pareja de unión (v.gr., receptor/ligando) y la consideración de una actividad diferente a un resultado biológico particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la actividad intrínseca puede variar dependiendo del segundo sistema mensajero particular involucrado. Véase Hoyer, D. y Boddeke, H., Trenes Pharmacol Sci. 14(7):270-5 (1993). En donde dichas evaluaciones contextualmente específicas son pertinentes, y como podría ser pertinente en el contexto de la presente invención, será evidente para un experto en la técnica. Como se usa aquí, los neurotransmísores cuya liberación es mediada por los compuestos aquí descritos incluyen pero no se limitan a acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y glutamato, y los compuestos descritos aquí, funcionan como antagonistas o agonistas parciales en uno o más de los nAChRs del sistema nervioso central (SNC).

I. Compuestos Los compuestos son compuestos N-arildiazaespirocíclicos, análogos de puente de contextos N-hetereoarildiazaespirocíclicos, profármacos o metabolitos de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos se pueden unir a y modular receptores de acetilcolina nicotínicos en el cerebro del paciente en la corteza, hipocampo, tálamo, ganglios básales y médula espinal. Cuando están así unidos, los compuestos expresan farmacología nicotínica y, en particular, pueden antagonizar la liberación de dopamina a concentraciones efectivas que no antagonizan significativamente el receptor a ß2. Las constantes de unión de receptor proveen una medida de la capacidad de compuesto para unirse a la mitad de los sitios de receptor pertinentes de ciertas células cerebrales del paciente. Véase, por ejemplo, Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973). Las constantes de unión de receptor de los compuestos aquí descritos, en uno o más receptores distintos al receptor a4ß2 que median la liberación de dopamina, generalmente exceden aproximadamente 0.1 nM, con frecuencia exceden 1 nM y frecuentemente exceden 10 nM, y con frecuencia son menores que aproximadamente 100 µM, con frecuencia menores que aproximadamente 10 µM, y frecuentemente menores que aproximadamente 5 µM. Los compuestos preferidos generalmente tienen constantes de unión de receptor menor que aproximadamente 2.5 µM, algunas veces son menores de aproximadamente 1 µM y pueden ser menores que aproximadamente 100 nM. Preferiblemente, los compuestos pueden cruzar la barrera hematocerebral, y por lo tanto entrar al sistema nervioso central del paciente. Los valores de Log P proveen una medida de la capacidad de un compuesto para pasar a través de una barrera de difusión, tal como una membrana biológica, incluyendo la barrera hematocerebral. Véase, por ejemplo, Hansch et al., J. Med. Chem. 11 :1 (1968). Los valores típicos de log P para los compuestos descritos aquí son generalmente mayores que aproximadamente -0.5, con frecuencia son mayores que aproximadamente 0, y frecuentemente son mayores que aproximadamente 0.5, y son típicamente menores que aproximadamente 3, con frecuencia son menores que aproximadamente 2, y frecuentemente son menores que aproximadamente 1. En una modalidad, los compuestos tienen la estructura representada por la fórmula 1 siguiente: Fórmula 1 En la fórmula, Q1 es (CZ2)U, Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, y Q? es (CZ2)? en donde u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0, 1 , 2 ó 3. R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior. Cuando el valor de u es 0, el valor de v debe ser mayor que 0 y, en el caso de la fórmula 1 , cuando el valor de w es 0, el valor de x debe ser mayor que 0. Además, los valores de u, v, w y x se seleccionan de tal manera que el anillo diazaespirocíclico contiene 7, 8, 9, 10 ó 11 miembros, preferiblemente 8, 9 ó 10 miembros.

Fórmula 2 En otra modalidad, los compuestos están representados por la fórmula 2, anterior. En la fórmula 2, Q1 es (CZ2)U, Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, Q?v es (CZ2)X, Qv es (CZ2)y y Qv? es (CZ2)z en donde u, v, w, x, y y z son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0, 1 ó 2. Los valores de u, v, w, x, y y z se seleccionan de tal manera que el anillo diazaespirocíclico de puente contiene 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 miembros, preferiblemente 9, 10, 11 ó 12 miembros. En el caso de la fórmula 2, los valores w y x pueden ser simultáneamente 0. Además, R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior. Cada Z individual representa ya sea hidrógeno o una especie sustituyente que no es hidrógeno adecuada (v.gr., alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; pero preferiblemente alquilo inferior o arilo). En cualquier fórmula, Cy representa un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros adecuados. En una modalidad, Cy es un anillo de seis miembros de la fórmula: Cada uno de X, X', X", X'" y X"" es individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno (v.gr., un N-óxido o funcionalidad N-O) o carbono unido a una especie sustituyente. No más de tres de X, X", X", X"' y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno, y se prefiere que sólo uno o dos de X, X', X", X"' y X"" sea nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno. Además, es altamente preferido que no más que uno de X, X', X", X"' y X"" sea nitrógeno unido a oxígeno; y se prefiere que si una de estas especies es nitrógeno unido a oxígeno, esa especie es X'". Muy preferiblemente, X'" es nitrógeno. En ciertas circunstancias preferidas, tanto X' como X"' son nitrógeno. Típicamente, X, X" y X"" son carbón unido a una especie sustituyente, y es típico que la especie de sustituyente especies en X, X" y X"" son hidrógeno. Para algunos otros compuestos preferidos en donde X'" es carbono unido a una especie sustituyente tal como hidrógeno, X y X" son ambos nitrógeno. En algunos otros compuestos preferidos en donde X' es carbono unido a una especie sustituyente tal como hidrógeno, X y X" son ambos nitrógeno. En otra modalidad, Cy es un anillo heteroaromático de 5 miembros, tal como pirrol, furano, tiofeno, isoxazol, isotiazol, oxazol, tiazol, pirazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol y 1 ,2,4-triazol. Otros ejemplos de dichos anillos se describen en la patente de E.U.A. No. 6,022,868 a Olesen et al., cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Una forma de ilustrar Cy es como sigue: en donde Y y Y" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a una especie sustituyente, oxígeno, azufre o carbón unido a una especie sustituyente, y Y' y Y1" son nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente. Las líneas punteadas indican que los enlaces (entre Y y Y' y entre Y' y Y") pueden ser ya sea un solo enlace o doble enlace. Sin embargo, cuando el enlace entre Y y Y' es un solo enlace, el enlace entre Y' y Y" debe ser un doble enlace y viceversa. En los casos en los que Y o Y" es oxígeno o azufre, sólo uno de Y y Y" es ya sea oxígeno o azufre. Por lo menos uno de Y, ?. ?» y ?.H ?ei)e ser oxígeno azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente. Se prefiere que no más que tres de Y, Y', Y" y Y"' sean oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente. Se prefiere además que por lo menos uno, pero no más que tres, de Y, Y', Y" y Y"' sea nitrógeno. Especies sustituyentes asociadas con cualquiera de X, X', X", X'", X"", Y, Y', Y" y Y'" (cuando cualquiera es carbono unido a una especie sustituyente o nitrógeno unido a una especie sustituyente), típicamente tienen un valor sigma m entre aproximadamente -0.3 y aproximadamente 0.75, frecuentemente entre aproximadamente -0.25 y aproximadamente 0.6; y cada valor sigma m individualmente puede ser 0 o no igual a cero; como se determina de acuerdo con Hansch et al, Chem. Rev. 91 :165 (1991 ). Ejemplos de especies sustituyentes adecuadas asociadas con cualquiera de X, X, X", X'", X"", Y, Y', Y" y Y"" (cuando cualquiera es carbono unido a una especie sustituyente o nitrógeno unido a una especie sustituyente), incluye hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, halógeno (v.gr., F, Cl, Br o I), -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, - C(=O)NR'R", -NR'C(=O) R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -O(CR'R")rNR"SO2R, -OC(=O)NR,R", -NR'C(=O)OR", - SO2R', -SO2NR'R", y -NR'SO2R", en donde R y R" son individualmente hidrógeno, alquilo inferior (v.gr., alquilo de cadena recta o ramificada incluyendo C Cs, preferiblemente C1-C5, tal como metilo, etilo o isopropilo), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o arilalquilo (tal como bencilo), y r es un entero de 1 a 6. R' y R" pueden combinarse para formar una funcionalidad cíclica. El término "sustituido", como se aplica a alquilo, arilo, cicloalquilo y similares se refiere a los sustituyentes anteriormente descritos, empezando con halógeno y terminando con - NR'SO2R". Ejemplos de grupos Cy adecuados incluyen 3-piridilo (no sustituido o sustituido en las posiciones 5 y/o 6 con cualquiera de los sustituyentes antes mencionados), 5-pirimidinilo (no sustituido o sustituido en la posición 2 con cualquiera de los sustituyentes antes mencionados), 4 y 5-isoxazolilo, 4 and 5-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 5- tiazolilo, 5-(1 ,2,4-oxadíazolilo), 2-(1 ,3,4-oxadiazolilo) o 3-(1 ,2,4-triazolilo). Grupos arilo representativos incluyen fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolínilo, e indolilo. Otros sistemas de anillo aromático representativos se exponen en Gibson et al., J. Med. Chem. 39:4065 (1996). Cualquiera de estas especies que contienen grupo aromático pueden ser sustituidas con por lo menos un sustituyente, tales como aquellos descritos anteriormente que están asociados con x' y similares. Sustituyentes representativos incluyen sustituyentes alquilo, arilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi o amino. Sustituyentes adyacentes de X, X', X", X"', X"", Y, Y', Y" y Y'" (cuando los sustituyentes están presentes) se pueden combinar para formar uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos sustituidos o no sustituidos, saturados o ¡nsaturados que contienen, pero sin limitarse a, funcionalidades éter, acetal, cetal, amina, cetona, lactona, lactamas, carbamato o urea. Los compuestos pueden presentarse en formas estereoisoméricas, incluyendo tanto enantiómeros individuales como mezclas racémicas de dichos compuestos, así como mezclas de grados variables de exceso enantiomérico. Los compuestos pueden estar en forma de base libre o en forma de sal (v.gr., como sales farmacéuticamente aceptables). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales acidas de adición inorgánicas tales como sulfato, fosfato y nitrato; sales acidas de adición orgánicas tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metansulfonato, p-toluensulfonato y ascorbato; sales con un aminoácido acídico tales como aspartato y glutamato; sales de metal alcalino tales como sodio y potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como magnesio y calcio; sal de amonio; sales básicas orgánicas tales como trimetilamína, trietilamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, y N'N'-dibenciletilendiamina; y sales con un aminoácido básico tal como usina y arginina. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol. La estequiometría de la sal variará con la naturaleza de los componentes. Sales representativas se proveen como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,597,919 de Dull et al., 5,616,716 de Dull et al. y 5,663,356 de Ruecroft et al., cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Compuestos representativos incluyen los siguientes: 7-(3-pirídil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-pirimid¡n¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-isotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(2-piraziníl)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(3-p¡ridazínil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano 7-(5-metoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-ciclopentiloxí-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-etinil-3-pirídil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano 7-(6-cloro-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(6-metoxi-3-piridazin¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -(5-isotiazolil)- ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespíro[4.4]nonano 1-(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1-(3-piridazinil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano 1 -metil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1-metil-7-(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano 1-metil-7-(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano 1 -metil-7-(5-isotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -metil-7-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -metil-7-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1-metil-7-(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -metil-7-(3-piridaziníl)-1 ,7-diazaespíro[4.4]nonano 1 -metil-7-(5-metoxi-3-pirídil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -metil-7-(5-c¡clopentíloxi-3-pir¡dil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -metil-7-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano 1 -metil-7-(5-etinil-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -metil-7-(6-cloro-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -metíl-7-(6-metoxi-3-piridazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-metil-1 -(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-metil-1 -(5-pirimidínil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-metíl-1-(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-metil-1-(5-isotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-metil-1-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-metil-1 -(2-(1 ,3,4-oxadiazol)íl)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-metil-1 -(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-metil-1 -(3-piridazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(3-piridil)-2,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano 2-(5-pirimid¡nil)-2,7-díazaespiro[4.4]nonano 2-(5-isoxazolil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(5-isotiazolil)-2,7-diazaespíro[4.4]nonano 2-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-2,7-díazaespiro[4.4]nonano 2-(2-pírazinil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(3-piridazinil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(5-metoxi-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(5-c¡clopentiloxi-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(5-fenoxi-3-piridíl)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(5-etinil-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(6-cloro-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-metil-7-(3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-metil-7-(5-metoxi-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 2-metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano 6-(3-píridil)-1 ,6-diazaespiro[3.4]octano 1 -metil-6-(3-piridil)-1 ,6-diazaespiro[3.4]octano 2-(3-piridil)-2,5-diazaespiro[3.4]octano 5-metil-2-(3-piridil)-2,5-diazaespiro[3.4]octano 6-(3-piridil)-1 ,6-diazaespiro[3.5]nonano 1 -metil-6-(3-pirídil)-1 ,6-diazaespiro[3.5]nonano 2-(3-piridil)-2,5-diazaespiro[3.5]nonano 5-metil-2-(3-pir¡dil)-2,5-díazaespiro[3.5]nonano 2-(3-piridil)-2,6-diazaespiro[4.5]decano 6-metil-2-(3-píridil)-2,6-diazaesp¡ro[4.5]decano 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano 1 -metil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano 8-(3-píridil)-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano 1 -metil-8-(3-piridil)-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano Otros compuestos representativos de la presente invención incluyen los siguientes: l'-ÍS-piridi -espirofl-azabíciclop^.ljheptano^.S'-pirrolídina] 1'-(5-etoxi-3-piridil)-espiro[1-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] l '-íd-ciclopentiloxi-S-piridi -espiroll-azabiciclo^^.ljheptano-2,3'-pirrolidina] 1'-(5-fenoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1'-(5-(4-hidrox¡fenoxi)-3-pirídil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano- 2,3'-pirrolidina] l'-íd-pirimidini -espirofl-azabiciclo^^.Ilheptano^.S'-pirrolidina] 1'-(5-isoxazolil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(5-isotiazolil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2,3'-pirrolidína] r-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] r-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-espiro[1-azabicíclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(2-pirazinil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2,3'-pirrolidina] 1'-(3-p¡ridazinil)-espiro[1-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrol¡dina] 1 '-(5-et¡nil-3-píridil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(6-cloro-3-piridil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2,3'- pirrolidina] 1'-(6-metoxi-3-piridazinil)-espiro[1-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] l'AS-piridi -espirop-azabicicloß^^octano^.S'-pirrolidina] 1 '-(5-metoxi-3-piridil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1'-(5-fenoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] rAS-etinil-S-piridi -espirofl-azabicicloP^^Joctano^.S'-pirrolidina] 1 '-(6-cloro-3-piridil)-esp¡ro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] l '-íd-pirimidini -espirofl-azabiciclo^^^loctano^.S'-pirrolidina] 1'-(2-piraz¡nil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1'-(3-p¡ridaz¡nil)-esp¡ro[1azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolid¡na] 1 '-(6-metoxi-3-piridazin¡l)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] l '-ÍS-isoxazoli -espirotl-azabicicloP^^Joctano^.S'-pirrolidina] 1 '-(5-isotiazolil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidína] 1 '-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1'-(3-pir¡dil)-2,H-esp¡ro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolid¡na] r-(5-metoxi-3-p¡rid¡l)-2?-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] l '-íd-ciclopentiloxi-S-piridil^?-espirotl-azabiciclo^^.I lheptano-7,3'-pirrolidina] 1 '-(5-fenoxi-3-pir¡dil)-2^-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3,-pirrolidina] 1 ,-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-pirid¡l)-2'H-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1] heptano-7,3'-pirrolidina] l '-íe-cloro-S-piridi ^H-espirofl-azabiciclop^.Ilheptano^.S'-pirrolidina] 1 ,-(5-pirimidinil)-2?-espiro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] 1 '-(2-pirazínil)-2?-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-7,3'-pirrolidina] 1 '-(3-piridaz¡nil)-2?-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] 1 '-(6-metoxi-3-piridazinil)-2?-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-7,3'-pirrolidina] 1 '-(5-isoxazolil)-2?-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-7,3'-pirrolidina] 1 '-(5-isotiazolil)-2?-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] 1 '-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-2?-espiro[1-azabiciclo[2.2.1 ]heptano- 7,3'-p¡rrolid¡na] 1'-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-2?-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] II. Métodos para preparar los compuestos ESQUEMA 1 Reacción 1 Reacción 2 Los compuestos de las fórmulas 1 y 2 se pueden preparar usando un método general que implica arilación de un grupo amino de un diazaespiroalcano opcionalmente protegido (esquema 1 ). La arilación en N con un arilo apropiado, o preferiblemente heteroarilo, halogenuro o triflato se puede realizar de conformidad con métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, utilizando catalizadores de metal (v.gr., compuestos de cobre o paladio). El método general preferido en la presente invención utiliza las enseñanzas de Buchwaid o Hartwig (Buchwaid et al, J. Org. Chem., 61 : 7240 (1996); Hartwig et al., J. Org..Chem., 64: 5575 (1999); véase también Oíd et al., J. Am. Chem. Soc. 120: 9722 (1998)), en donde una amina se trata con un catalizador de paladio(O), un ligando de fosfina y base. Por lo tanto, 1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano se hace reaccionar con 3-bromopiridina en presencia de tr¡s(d¡bencilidenacetona)dipaladio(0), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binanaftilo y ter-butóxido de sodio en tolueno, para dar 1-bencil-7-(3-píridil)diazaespiro[4.4]nonano. La remoción del grupo bencilo por hidrogenación, sobre 10% de paladio sobre carbón, provee 7-(3-piridil)-diazaespiro[4.4]nonano. Alternativamente, un experto en la técnica reconocerá que se pueden utilizar varias estrategias de grupos protectores para proveer productos que tengan un grupo arilo sobre nitrógeno N', en oposición a N (reacción 1 , esquema 1 ). Una combinación particularmente útil de grupos protectores en la presente invención es bencilo y un carbamato, específicamente, carbamato de ter-butilo. Por lo tanto, 1 -bencilo-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano es convertido a 1-bencilo-7-(ter-butoxicarbonil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano mediante tratamiento con dicarbonato de di-ter-butilo. La subsecuente hidrogenación y arilación catalizada por paladio, con 3- bromopiridina, da 7-(ter-butoxicarbonil)-1 -(3-piridilo)diazaespiro[4.4]nonano. La remoción del grupo ter-butoxicarbonilo, con ácido clorhídrico, provee 1-(3-piridilo)-diazaespiro[4.4]nonano. Finalmente, en muchos casos en donde N y N' son estéricamente disímiles, y cuando N es terciario (como en la reacción 2, esquema 1 ), la arilación selectiva de N se puede lograr sin primero proteger N'. Por lo tanto, la reacción de 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano con 3-bromopiridina, bajo las condiciones catalizadas por paladio reportadas anteriormente, da casi exclusivamente 7-(3-pirídilo)-d¡azaespiro[4.4]nonano. Será obvio para los expertos en la técnica que la incorporación de sustituyentes en el anillo de heteroarilo introducido en el diazaespiroalcano se puede realizar fácilmente. Dichos sustituyentes pueden proveer propiedades útiles en y de sí mismos o sirven como una manija para elaboración sintética adicional. Un heteroarildiazaespiroalcano adecuadamente protegido puede ser elaborado para dar un número de compuestos útiles que poseen sustituyentes en el anillo de heteroarilo. Por ejemplo, se puede hacer 1-bencil-7-(5-bromo-3-piridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano haciendo reaccionar 3,5-dibromopiridina con 1-bencilo-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano de conformidad con procedimientos descritos anteriormente. La conversión de 1-bencilo-7-(5-bromo-3-piridilo)diazaespiro[4.4]nonano al compuesto 5-amino-sustituido correspondiente se puede lograr por el método general de Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1062 (1955), en el cual el compuesto de bromo es calentado con amoniaco acuoso en presencia de un catalizador de cobre. Los compuestos de 5-alquilamino sustituido se pueden preparar de una manera similar. Los compuestos de 5-etinílo sustituidos se pueden preparar a partir del compuesto de 5-bromo mediante acoplamiento catalizado por paladio usando 2-metilo-3-butin-2-ol, seguido por remoción de la unidad de acetona catalizada por base (hidruro de sodio), de conformidad con las técnicas generales descritas en Cosford et al., J Med. Chem. 39: 3235 (1996). Los análogos de 5-etinilo pueden ser convertidos al 5-etenilo correspondientes, y subsecuentemente a los análogos de 5-etilo correspondientes mediante reacciones de hidrogenación catalítica sucesivas. Los análogos 5-azido-sustituido se pueden preparar a partir del compuesto de 5-bromo por reacción con azida de litio en N,N-dimetilformamida. Análogos 5-alquiltio sustituidos se pueden preparar a partir del compuesto de 5-bromo mediante reacción con una alquilmercaptida de sodio adecuada (alcanotiolato de sodio), usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Un número de otros análogos, que tienen sustituyentes en la posición 5 del anillo de piridina, pueden ser sintetizados a partir de los compuestos de amino correspondientes, ver lo anterior, mediante un intermediario de sal de 5-diazonio. Ejemplos de otros análogos 5 sustituidos que se pueden producir a partir de intermediarios de sal de 5-diazonio incluyen, pero no se limitan a: 5-hidroxi, 5-alcoxi, 5-fluoro, 5-cloro, 5-yodo, 5-ciano y 5-mercapto. Estos compuestos se pueden sintetizar usando las técnicas generales expuestas en Zwart et al., supra. Por ejemplo, 1-bencilo-7-(5-hidroxi-3-piridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano se puede preparar a partir de la reacción del intermediario de sal de 5-diazonio correspondiente con agua. Asimismo, 1-bencilo-7-(5-alcoxi-3-piridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonanos se puede hacer a partir de la reacción de la sal de diazonio con alcoholes. Sales de 5-diazonio apropiadas se pueden usar para sintetizar compuestos de ciano o halógeno, como lo conocerán los expertos en la técnica. Sustituciones 5-mercapto se pueden obtener usando técnicas descritas en Hoffman et al., J. Med. Chem. 36: 953 (1993). El 5-mercaptano así generado puede, a su vez, ser convertido a un sustituyente 5-alquiltio mediante reacción con hidruro de sodio y un bromuro de alquilo apropiado. La oxidación subsecuente entonces proveería una sulfona. Análogos de 5-acílamido de los compuestos antes mencionados se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de 5-amino correspondientes con un anhídrido ácido apropiado o ácido clorhídrico usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Análogos 5-hidroxi-sustituidos de los compuestos antes mencionados se pueden usar para preparar compuestos 5-alcanoiloxi-sustituidos correspondientes mediante reacción con el ácido apropiado, cloruro ácido, o anhídrido ácido. Asimismo, los compuestos de 5-hidroxi son precursores tanto de 5-ariloxi como de 5-heteroariloxi mediante sustitución aromática nucleofílica en anillos aromáticos deficientes en electrones (v.gr., 4-fluorobenzonitrilo y 2,4-dicloropirimidina). Dicha química es bien conocida por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los derivados de éter también se pueden preparar a partir de los compuestos 5-hidroxi por alquilación con halogenuros de alquilo y una base adecuada o mediante química de Mitsunobu, en la cual una trialquil- o triarilfosfina y azodicarboxilato de dietilo se usan típicamente. Véase Hughes, Org. React. (N. Y.) 42: 335 (1992) y Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28: 127 (1996) para condiciones de Mitsunobu típicas. Análogos 5-ciano-sustituidos de los compuestos antes mencionados se pueden hídrolizar para dar los compuestos 5-carboxamido-sustituidos correspondientes. La hidrólisis adicional de por resultado la formación de los análogos ácido 5-carboxílico sustituidos correspondientes. La reducción de los análogos 5-ciano-sustituidos con hídruro de litio-aluminio da los análogos de 5-aminometilo correspondientes. Análogos 5-acilo-sustituídos se pueden preparar a partir de análogos ácido 5-carboxílico-sustituido correspondientes mediante reacción con un alquilo-litio apropiado usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Análogos ácido 5-carboxílico-sustituido de los compuestos antes mencionados pueden ser convertidos a los esteres correspondientes mediante reacción con un alcohol apropiado y catalizador ácido. Los compuestos con un grupo éster en la posición 5-piridilo se pueden reducir con borhidruro de sodio o hidruro de litio-aluminio para producir los análogos 5-hidroximetilo-sustituidos correspondientes. Estos análogos a su vez pueden ser convertidos a compuestos que tienen una porción éter en la posición 5-piridilo mediante reacción con hidruro de sodio y un halogenuro de alquilo apropiado, usando técnicas convencionales. Alternativamente, los análogos 5-hidroximetilo-sustituidos se pueden hacer reaccionar con cloruro de tosilo para proveer los análogos de 5-tosiloxímetilo correspondientes. Los análogos de ácido 5-carboxílico-sustituido también pueden ser convertidos a los análogos de 5-alquilaminoacilo correspondientes por tratamiento secuencial con cloruro de tionilo y una alquilamina apropiada. Algunas de estas amidas se sabe que sufren fácilmente sustitución de acilo nucleofílica para producir cetonas. Por lo tanto, las llamadas amidas de Weinreb (N-metoxi-N-metilamidas) reaccionan con reactivos de aril-litio para producir las diaril cetonas correspondientes. Por ejemplo, véase Selnick et al, Tet. Lett. 34: 2043 (1993). Los análogos 5-tosiloximetilo-sustituidos de los compuestos antes mencionados pueden ser convertidos a los compuestos 5-metilo-sustituido correspondientes por reducción con hidruro de litio-aluminio. Los análogos 5-tosiloximetilo-sustituido de los compuestos antes mencionados también se pueden usar para producir compuestos 5-alquilo-sustituidos mediante reacción con un reactivo de alquilo-litio. Los análogos 5-hídroxi-sustituidos de los compuestos antes mencionados se pueden usar para preparar compuestos 5-N-alquilo- o 5-N-arilcarbamoiloxi-sustituidos mediante reacción con N-alquilo- o N-arilisocianatos. Los análogos 5-amino-sustituidos de los compuestos antes mencionados se pueden usar para preparar compuestos 5-alcoxicarboxamido-sustituidos y derivados de 5-urea mediante reacción con esteres de cloroformiato de alquilo y N-alquil- o N-arilisocianatos, respectivamente, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Químicas análogas a las descritas anteriormente para la preparación de análogos de piridina 5-sustituidos de compuestos de diazaespiro se pueden contemplar para la síntesis de análogos que tienen sustituyentes en las posiciones 2, 4 y 6 del anillo de piridina. Por ejemplo, un número de 2-, 4-, y 6-aminopiridildiazaespiroalcanos pueden ser convertidos a los intermediarios de sal de diazonio correspondientes, que pueden ser transformados a una variedad de compuestos con sustituyentes en las posiciones 2, 4 y 6 del anillo de piridina como se describió para los análogos 5-sustituídos anteriormente. Los 2-, 4-, y 6-amínopiridil diazaespiroalcanos requeridos están disponibles mediante la reacción de Chichibabin de piridilo diazaespiroalcanos no sustituidos (v.gr., 1-bencilo-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano, descritos anteriormente) con amida de sodio. Reacciones similares se describen en Chemistry of Heterocyclic Compounds, volumen 14, parte 3, pp.3-5 (Interscience Publishers, 1962) y en Lahti et al., J. Med. Chem. 42: 2227 (1999). Después de que se ha logrado la manipulación del grupo funcional de anillo de heteroarilo, el grupo protector opcional puede ser removido a partir del diazabiciclo usando condiciones apropiadas. Por lo tanto, por ejemplo, la hidrogenólisis de 1-bencilo-7-(5-alcoxi-3-piridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano generará 7-(5-alcoxi-3-piridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. Los expertos en la técnica de química orgánica apreciarán la necesidad de aparear grupos protectores con las químicas requeridas para generar funcionalidades particulares. En algunos casos, puede ser necesario, para retener una funcionalidad particular, reemplazar un grupo protector por otro. En un enfoque alternativo a la síntesis de piridilo diazaespiroalcanos piridina-sustituidos, la 3,5-dibromopiridina puede ser convertida a las 5- alcoxi-3-bromo- y 5-ariloxi-3-bromopiridínas correspondientes mediante la acción de alcóxidos de sodio o arilóxidos de sodio. Se usan procedimientos tales como los descritos por Comins et al., J. Org. Chem. 55: 69 (1990) y Hertog et al., Recueil Trav. CUm. Pays-Bas 74: 1171 (1955). Esto es ilustrado por la preparación 7-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-1 ,7-diazaespíro[4.4]nonano. La reacción de 3,5-dibromopiridina con 4-metoxifenóxido de sodio en N,N-dimetilformamida da 3-bromo-5-(4-metoxifenoxi)piridina. El acoplamiento de 3-bromo-5-(4-metoxifenoxi)piridina con 1-bencilo-7-(3-piridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano en presencia de ter-butóxido de sodio, y una cantidad catalítica de tr¡s(d¡benc¡lidenacetona)dípaladio(0) y 2, 2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo, en tolueno, seguido por hidrogenólisis del grupo protector de bencilo, proveerá 7-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. Otros halogenuros de arilo padecen de la reacción de acoplamiento catalizada por paladio descrita anteriormente. Por lo tanto, 7-(5-p¡rimidinilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano se prepara de una manera similar a partir de 5-bromopirimidína y opcionalmente 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonato protegido en la posición 1 seguida por desprotección, si es necesario. Esta tecnología es especialmente aplicable en casos, tales como 3-bromopiridina, 3,5-dibromopiridina, y 5-bromopirimidina, en donde el anillo aromático no es activado hacia la sustitución aromática nucleofílica. En algunos casos, el acoplamiento del anillo heteroaromático al diazaespírociclo se puede lograr sin el uso de catalizador de paladio. Ejemplos de compuestos de anillo heteroaromático tanto de cinco como de seis miembros, que son activados hacia la sustitución aromática nucleofílíca, son conocidos los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Por ejemplo, 7-(6-cloro-3-piridazinilo)-1 ,7-díazaespiro[4.4]nonano se puede sintetizar a partir de 3,6-dicloropiridazina y 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. Asimismo, 2,6-dicloropirazina, y 2-bromotiazol reaccionarán con 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano para dar 7-(6-cloro-2-pirazinilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano y 7-(2-tiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano, respectivamente. Las reacciones de acoplamiento descritas en esta solicitud, ya sea o no catalizadas por paladio, están sujetas a técnicas sintéticas de alto rendimiento. Por lo tanto una biblioteca de compuestos de la presente invención se puede producir por acoplamiento, en un formato de placa de 96 pozos, por ejemplo, varios halogenoarenos con varios compuestos de diazaespiro.

Sistemas de anillo de diazaespiro específicos Los intermediarios de diazaespíroalcano opcionalmente protegidos usados para preparar los compuestos de las fórmulas I y II se pueden preparar por numerosos métodos. Algunos de estos intermediarios de diazaespiroalcano se conocen y se pueden preparar usando métodos de la técnica anterior. Sin embargo, la síntesis de los intermediarios usando química de paladio es nueva para la técnica, y la actividad farmacéutica de los intermediarios no se apreció en la técnica. Los compuestos de la fórmula 1 , en donde u=v=1 , w=0 y x=3, poseen un núcleo de 2,5-diazaespiro[3,4]octano que se pueden preparar como se ¡lustra en el esquema 2. La alquilación de éster etílico de N-bencil-L-prolina (Aldrich Chemical), usando una base fuerte tal como diisopropilamida de litio (LDA) y la cianometilbencilamina amínometilo equivalente, provee una beta-lactama, de conformidad con el procedimiento reportado por Overman, J. Am. Chem. Soc. 107:1698 (1985) y Tet. Lett. 25: 1635 (1985). Este puede ser subsecuentemente reducido con hidruro de litio-aluminio para proveer el derivado de 2,5-dibencilo de 2,5-diazaespiro[3,4]octano. La remoción de los grupos protectores de bencilo, ya sea por hidrogenación o digestión oxídativa con, por ejemplo, nitrato de amonio cérico, producirá 2,5-diazaespiro[3,4]octano. Alternativamente, una química similar a la descrita en la solicitud de patente EP 90117078.7 (número de publicación EP 0 417 631 ) se puede usar para producir un derivado de bis(hidroximetilo) geminal y subsecuentemente convertirlo al 2,5-diazaespiro[3,4]octano deseado (esquema 2). La arilación catalizada por paladio subsecuente, como se describió anteriormente, se esperaría que procediera con la selectividad para el nitrógeno de azetidinilomenos estéricamente impedido, produciendo 2-arilo-2,5-diazaespiro[3,4]octanos. Los 5-arilo-2,5-diazspiro[3,4]octanos isoméricos se puede hacer protegiendo primero al nitrógeno del azetidinilo (con, por ejemplo, un carbamato) y después realizando la arilación, seguida por desprotección.

ESQUEMA 2 Los compuestos de la fórmula 1 , en donde u=2, v=l, w=0 y x=3, posee el sistema 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano que se pueden preparar de 15 conformidad con numerosos métodos, algunos de los cuales se muestran antes en el esquema 3. En una modalidad (método A), un éster de prolina adecuadamente protegido, por ejemplo, éster etílico de N-bencil-L-prolina, puede ser desprotonado con diisopropilamida de litio y se deja reaccionar por adición de Michael a nitroetileno. Esto provee 2-(2-nítroetil)-1-bencilpirrolidín- 20 2-carboxilato de metilo. La reducción subsecuente del grupo nitro usando níquel de Raney, seguido por lactamización por métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, calentamiento en un solvente adecuado con o sin un catalizador ácido o básico), provee 1-bencil-1 ,7- diazaespiro[4.4]nonan-6-ona. La 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano-6-ona se puede preparar alternativamente de conformidad con uno de algunos otros métodos reportados en la literatura. Dichas enseñanzas indican que un éster de prolina adecuadamente protegido puede ser desprotonado con diisopropilamída de litio y dejar que reacciones con un agente alquilante tal como cloroacetonitrilo, después someterse a reducción de nitrilo y ciclización (método B, esquema 3) como se reporta en Culbertson et al, J. Med Chem. 33:2270 (1990). Otras enseñanzas indican que un éster de prolina adecuadamente protegido se puede desprotonar con diisopropilamida de litio y dejar que reaccione con un agente alquilante tal como bromuro de alilo (método C, esquema 3). La olefina resultante puede ser oxidatívamente digerida a un aldehido, como se reporta en Genin et al., J. Org. Chem. 58:2334 (1993); Hinds et al., J. Med. Chem. 34:1777 (1991 ); Kim et al., J. Org. Chem. 61 :3138 (1996); EP 0 360 390 y la patente de E.U.A. No. 5,733,912. El aldehido después puede ser sometido a aminación reductíva con una sal de amonio o amina alifática o aromática primaria, de conformidad con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, el aldehido puede ser reducido al alcohol correspondiente y el alcohol después puede ser transformado a una amina por conversión a un grupo residual, seguido por desplazamiento con la amina apropiada. Esto también se puede lograr desplazando el grupo residual con un ¡on de azida y subsecuentemente con reducción a la amina primaria usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. El alcohol puede ser convertido a una amina usando condiciones de Mitsunobu, como se describió anteriormente. El 2-amínoetilpirrolidin-2-carboxilato de alquilo, obtenido de conformidad con uno de los métodos anteriormente descritos, puede ser ciclizado a una espirolactama por métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como calentamiento en un solvente adecuado con o sin un catalizador ácido o básico. La lactama obtenida por cualquiera de los métodos anteriores (métodos A, B o C) se puede tratar con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio-aluminio, para proveer el 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonato protegido, en este ejemplo, 1-bencilo-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. El grupo protector puede ser removido usando métodos conocidos por los expertos en la técnica para proveer el 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonato deseado. La arilación en cualquier nitrógeno se puede lograr usando los métodos descritos aquí.

ESQUEMA 3 a) (i) LDA; (ii) nitroetileno (método A) o CICH2CN (Método B); (iii) RaNi; (iv) PhCH3, calor b) (i) LDA; (ii) bromuro de alilo; (¡ii) O3 o OsO4, NalO4; (¡v) NH4CI, NaBH(OAc)3 (Método C) c) (i) LiAIH4 o BH3; (ii) [-PG] Alternativamente, el núcleo de 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano también se puede preparar de conformidad con el esquema 4. La conversión de 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona a 4-benzoiloxiciclohexanona la pueden lograr fácilmente los expertos en la técnica. La transformación subsecuente de 4-benzoiloxiciclohexanona a 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (a través de intermediación de 4-oxocaprolactama, como se muestra) se puede realizar de conformidad con las enseñanzas de Majer et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 47:950 (1982).

ESQUEMA 4 Los compuestos de la fórmula 1 , en donde u=2, v=1 , w=1 y x=2, posee el sistema de 2,7-diazaespiro[4,4]nonano simétrico que se puede preparar de conformidad con el esquema 5. Este método es reportado por Overman et al., J. Org. Chem. 46: 2757 (1981 ) y Culbertson et al., J. Med. Chem. 33:2270 (1990).

ESQUEMA 5 CN NaH, DMF ,_,n AA /CN 1) RaCo, DMF /-.. [ ..._ ..*. Eto-c ( • »- C AA/N N BrCH2CO,El O C CN 2) LAH N--^' Los compuestos de la fórmula 1 , en donde u=3, v=l, w=0 y x=3, posee el sistema de 1 ,7-diazaespiro[4.5]decano que se puede preparar de conformidad con el esquema 6. Las enseñanzas de Kim et al., J. Org. Chem. 61 :3138 (1996), patente EP360390 y patente de E.U.A. 5,733,912 indica que un éster de prolina adecuadamente protegido (v.gr., éster etílico de N-bencilo-L-prolina) se puede desprotonar con diisopropilamida de litio y dejar que reaccione con un agente alquilante tal como bromuro de alilo. La patente de E.U.A. 5,733,912 también enseña que la hidroboración/oxidación de la cadena lateral de alilo se puede realizar para proveer el grupo 2-(3-hidroxipropilo). Los expertos en la técnica apreciarán que el grupo hidroxilo entonces puede ser convertido a un grupo amino por un número de métodos, por ejemplo oxidación seguida por aminación reductiva. Alternativamente, un éster de prolina adecuadamente protegido puede ser desprotonado con diisopropilamida de litio y dejar que reaccione con un agente alquilante tal como diyodopropano. La conversión del yoduro primario a una amina entonces se puede realizar de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo, tratamiento con amoniaco en presencia de un catalizador de cobre. El éster de amino resultante puede ser ciclizado para dar una 1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona protegida usando cualquier número de procedimientos conocidos, por ejemplo, calentando en un solvente adecuado en presencia o ausencia de un catalizador ácido o básico, como se describió anteriormente. Alternativamente, la 1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-6-ona conocida se puede preparar de conformidad con las enseñanzas de Loefas et al, J. Het. Chem. 21 :583 (1984), en la cual se usa la contracción de anillo de 2,10-diazabiciclo[4.4.0]dec-1 -eno. La 1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona, obtenida por cualquiera de los métodos anteriores, se puede tratar entonces con un agente reductor, tal como hidruro de litio-aluminio, seguido por remoción del grupo protector, para proveer el 1 ,7-díazaespiro[4.5]decano deseado. La acilación entonces se puede llevar a cabo ya sea en métodos que usan nitrógeno aquí descritos.

ESQUEMA 6 a) X=OH: (i) LDA, bromuro de alilo; (ii) BH3, H2O2 X=1 : LDA, 1 ,3-díyodopropano b) X=OH: (i) PCC o Swern; (¡i) NH4CI, NaBH(OAc)3; (iii) calor (+catalizador?) X=1 : (i) NH3, Cul; (ii) calor (+catalizador?) c) (i) BH3 o LiAIH4; (ii) [-PG] Los compuestos de la fórmula 1 , en donde u=2, v=1 , w=0, y x=4, poseen el núcleo de 2,6-diazaespiro[4.5]decano que se puede preparar de conformidad con el método de Ciblat, et al., Tet. Lett. 42: 4815 (2001 ). Por lo tanto, 1-bencilo-3-pirrolidinona comercialmente disponible se puede hacer reaccionar con 2-metilo-2-(2-aminoetil)-1 ,3-dioxolano (Islam y Raphael, J. Chem. Soc. 3151 (1955)) en una reacción de Mannich intramolecular. El producto, el etilen cetal de 2-bencilo-2,10-diazaespiro[4,5]decan-7-ona, se puede hidrolizar después a la cetona, usando ácido clorhídrico acuoso. La desoxigenación de la cetona se puede lograr después mediante métodos estándares, tales como conversión al 1 ,3-ditiano correspondiente, seguido por tratamiento con níquel de Raney. El 2-bencil-2,6-diazaespiro[4,5]decano así producido puede ser directamente arilado en el nitrógeno de la posición 6 o convertido a 6-(ter-butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[4,5]decano mediante tratamiento con bicarbonato de di-ter-butilo, seguido por hidrogenación. El último derivado puede entonces ser arilado en el nitrógeno de la posición 2. Se puede usar química similar para convertir otras cetonas azacíclicas en los compuestos de espirodiaza correspondientes. Por lo tanto, la reacción de cualquiera de las diversas 3-azetidinonas N-protegidas (cuya síntesis se describe en Lall, et al, J. Org. Chem. 67: 1536 (2002) y Marchand, et al, Heterocycles 49: 149 (1998)) con 2-metilo-2-(2-aminoetil)-1 ,3-dioxolano, seguido por desoxigenación (como se describió antes), producirá el 2,5-diazaespíro[3.5]nonato protegido correspondiente (fórmula 1 , en donde u=1 , v=1 , w=0, y x=4). Los compuestos de la fórmula 1 , en donde u=v=2, w=0, y x=3, poseen el núcleo de 1 ,8-diazaespiro[4.5]decano que se puede preparar de conformidad con el esquema 7. De conformidad con las enseñanzas reportadas por Wittekind et al., J Het. Chem. 9:11 (1972), una 4-piperidona protegida puede ser convertida a la 4-nitropiperidina. La adición de Michael subsecuente con acrilato de etilo, por ejemplo, seguido por reducción del grupo nitro con níquel de Raney, provee la 1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona. Esta lactama se puede reducir con un agente reductor apropiado, tal como hidruro de litio-aluminio, seguido por remoción del grupo protector, para proveer el 1 ,8-diazaespiro[4.5jdecano opcionalmente sustituido. La arilación en el nitrógeno se puede lograr usando los métodos aquí descritos.

ESQUEMA 7 Los compuestos de la fórmula 1 , en donde u=2, v=1 , y w=x=2, poseen el núcleo de 2,8-diazaespiro[4.5]decano que se puede preparar de conformidad con el esquema 8. De conformidad con varias enseñanzas (Helv. Chun. Acta 60: 1650 (1977); Smith et al., J. Med. Chem. 19:3772 (1995); Elliott et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 8:1851 (1998)), una 4-piperidona protegida puede ser convertida al éster de ácido 4-piperidinilidenacético por olefinación de Wittig. La adición de Michael subsecuente con el anión de nitrometano, seguido por reducción del grupo nitro y ciclización espontánea con níquel de Raney, provee la 2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona protegida. El tratamiento de la 2,8-díazaespiro[4.5]decan-3-ona protegida con un agente reductor, tal como hidruro de litio-aluminio, seguido por remoción del grupo protector, provee el 2,8-diazaespiro[4.5]decano. La arilación en cualquier nitrógeno se puede lograr usando los métodos aquí descritos.

ESQUEMA 8 Los compuestos de la fórmula 1 , en donde u=2, v=1 , w=4 y x=0, poseen el núcleo de 1 ,8-diazaespíro[5.5]decano y se pueden preparar de conformidad con los procedimientos utilizados para los 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonanos análogos sustituyendo éster de prolina por éster de pipecolinato. Alternativamente, se puede utilizar el procedimiento reportado en Zhu et al., J. Org. Chem. 58:6451 (1993). Los compuestos de la fórmula 1 en donde u=3, v=1 , w=1 y x=3, poseen el núcleo de 2,8-diazaespiro[5.5]undecano simétrico y se pueden preparar de conformidad con los procedimientos reportados en Helv. Chim.

Acta 36:1815 (1953), J. Org. Chem. 28:336 (1963) o, preferiblemente, Culbertson et al., J. Med. Chem. 33:2270 (1990). Los compuestos de la fórmula 1 , en donde u=v=2 y w=x=2, poseen el núcleo de 3,9-diazaespiro[5.5]undecano simétrico y se pueden preparar de conformidad con procedimientos reportados en Rice et al., J. Het. Chem. 1 :125 (1964), patente de E.U.A. 3,282,947, o J. Med. Chem. 8:62 (1965). Compuestos de enantiómero individuales de la presente invención se puede hacer por varios métodos. Un método, bien conocido por los expertos en la técnica de síntesis orgánica, implica resolución usando sales diastereoméricas. Los compuestos de la presente invención contienen átomos de nitrógeno básico y reaccionarán con ácidos para formar sales cristalinas. Varios ácidos, carboxílicos y sulfónicos, están comercialmente disponibles en forma enantioméricamente pura. Ejemplos incluyen ácidos tartárico, dibenzoil- y dí-p-toluoiltartárico, y alcanforsulfónico. Cuando cualquiera de estos u otros ácidos de enantiómero individual se hacen reaccionar con una base de amina racémica, se obtienen sales diastereoméricas. La cristalización fraccionada de las sales, y subsecuente regeneración de las bases, da por resultado resolución enantiomérica de las mismas. Otros medios de separación implican conversión de la mezcla enantiomérica a amidas diastereoméricas o carbamatos, usando un ácido quiral o cloroformiato. Por lo tanto, cuando el 7-(3-piridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonato racémico es acoplado con N-(ter-butoxicarbonil)-S-prolina, usando clorofosfato de difenilo, y el grupo protector removido (con ácido trifluoroacético), las amidas de prolina diastereoméricas resultantes de 7-(3-pirid¡lo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano son separable por cromatografía de líquidos. Las amidas separadas son después transformadas en (+) y (-) 7-(3-piridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano por la degradación de Edman. La síntesis selectiva de enantiómeros individuales se puede lograr también por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Dichos métodos variarán a medida que la química usada para la construcción de los anillos de diazaespiro varía. Por ejemplo, para la síntesis en la cual la alquilación de un derivado de prolina se usa para formar el sistema de diazaespiro (tal como se describe para el sistema de 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano), la alquilación de prolina se puede llevara cabo de una manera estereoespecífica. Por lo tanto, métodos tales como los descritos por Beck et al., Org. Synth. 72: 62 (1993) o Wang y Germanas, Synlett 33 (1999) (y referencias en las mismas) se pueden usar para controlar la estereoquímica del paso de alquílación. Cuando se usa éter de prolina enantioméricamente pura (comercialmente disponible de Aldrich) como el material de partida para dicho procedimiento, el producto de alquilación es también un enantiómero individual. Una variedad de electrófilos se pueden usar en dichas alquilaciones, incluyendo halogenuros de alquilo, que han sido útiles en el ensamble de sistemas de espiro relacionados con compuestos de la presente invención Genin y Johnson, J. Amer. Chem. Soc. 114:8778 (1992).

Sistemas de anillo de espiro de puente Los compuestos de la fórmula 2, en donde u=1 , v=2, w=0, x=0, y=2 y z=2, poseen el núcleo de espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] y se pueden preparar de conformidad con el esquema 9. El anión de nitroacetato de etilo, formado en presencia de una base de amina, se puede condensar con tetrahidropiran-4-ona usando el procedimiento reportado en Fornicóla et al., J. Org. Chem. 63:3528 (1998). La reducción simultánea del gripo nitro y la olefina bajo condiciones de hidrogenación catalítica provee el éster de 2-(4-oxanil)glicina. Este compuesto se puede tratar con ácido bromhídrico para dar un dibromuro, que es ciclizado bajo condiciones básicas al ácido azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carboxíllco. El tratamiento del ácido con etanol y ácido sulfúrico provee el azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo. Este compuesto es después desprotonado con diísopropilamida de litio y se hace reaccionar por adición de Michael con nitroetileno para dar el aza-7-(2-nitroetil)biciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo. La reducción del grupo nitro con níquel de Raney, seguido por ciclízación espontánea, da la espirolactama. El tratamiento de la lactama con hidruro de litio-aluminio da la espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina], que es subsecuentemente arilada en el nitrógeno de pirrolidina para producir compuestos de la presente invención.

ESQUEMA 9 Los compuestos de la fórmula 2, en donde u=1 , v=2, w=1 , x=0, y=1 y z=2, poseen el sistema de anillo de espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] y se pueden preparar de conformidad con el esquema 10. La conversión de tetrahidrofuran-3-ilmetanol (Aldrich) a 3-(bromometil)tetrahidrofurano se puede lograr a través de mesilación y tratamiento subsecuente con bromuro de litio. La reacción de glicinato de etilo con benzofenona imina provee 3-aza-4,4-difenil-but-3-enoato de etilo que sirve para proteger la amina y activar el carbono del metileno hacia alquílación. La alquilación de esta imina se puede realizar, de conformidad con el método de Hansen, J. Org. Chem. 63:775 (1998), desprotonando con terbutóxido de potasio y haciendo reaccionar con el 3-(bromometil)tetrahidrofurano. La desprotección bajo condiciones acidas da el éster 2-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)propiónico deseado. La apertura de anillo del tetrahídrofurano se puede lograr mediante el tratamiento con ácido bromhídrico para dar el intermediario ácido dibromoamino que, mediante calentamiento bajo condiciones básicas, cicliza al ácido 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. Este ácido puede ser convertido subsecuentemente al éster etílico, usando etanol y ácido sulfúrico. La alquilación se puede realizar por desprotonacíón con diisopropilamida de litio y reacción con nitroetileno. La reducción subsecuente del grupo nitro usando níquel de Raney, seguido por lactamización por métodos conocidos por los expertos en la técnica, da la espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-plrrol¡din]-2'-ona. El tratamiento de la lactama con hidruro de litio-aluminio, da la espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] deseada, que es subsecuentemente arilada en el nitrógeno de la pirrolidina para dar compuestos de la presente invención.

ESQUEMA 10 "A" i .-.NH glicinato de etilo 1) HBr 2) NH„OH 3) ElOH. H-» C02EI Los compuestos de la fórmula 2, en donde u=1 ,v=2, w=1 , X=O, y=2 y z=2, poseen el núcleo de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolídina] y se pueden preparar de una manera similar a la de la espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] correspondiente, como se ve en el esquema 11. El quinuclidina-2-carboxilato de etilo se puede generar a partir de (4-bromometil)tetrahidropírano por los procedimientos anteriormente descritos para 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de etilo. El 4-(bromometil)tetrahidropirano requerido se puede preparar de conformidad con los procedimientos encontrados en Burger, et al, J. Am. Chem. Soc. 72:5512 (1950), Thomas, et al., J. Pharm. Pharmacol. 15:167 (1963) y J. Am. Chem. Soc. 115:8401 (1993). El quinuclídina-2-carboxilato de etilo puede ser entonces desprotonado con diisopropilamida de litio y hacerse reaccionar con nitroetileno. El tratamiento subsecuente con níquel de Raney da directamente la espirolactama, esp¡ro[azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]-2'-ona, por reducción del grupo nitro seguido por ciclización espontánea. Esta lactama entonces puede ser reducida con hidruro de litio-aluminio para proveer la espiro[1-azab¡ciclo[2.2.2]octano-2,3'-p¡rrol¡dina] deseada, que después es arilada en el nitrógeno de la pirrolidina.

ESQUEMA 11 Métodos de síntesis alternativos Los compuestos se pueden producir usando métodos variables. Alternativas al acoplamiento catalizado por protocolo de paladio descrito antes se pueden usar. Por ejemplo, los expertos en la técnica de síntesis orgánica reconocerán que uno o más de los anillos que contienen nitrógeno pueden ser formados por cualquiera de muchas síntesis de amina comunes. Por lo tanto, una arilamina se puede hacer reaccionar con un derivado de amina cíclica protegido (véase el esquema 12), que contiene dos electrófilos reactivos, para generar un compuesto de N-arildiazaespiro. Una variedad de electrófilos participa en dicha química (v.gr., halogenuros y sulfonatos mediante desplazamiento nucleofílico, aldehidos mediante aminación reductiva, esteres y otros derivados ácidos mediante sustitución de acilo, seguida por reducción).

ESQUEMA 12 E = CH2Z (en donde Z = X o sulfonato), CHO, CO2R Los bis-electrófilos requeridos pueden ser sintetizados por muchos métodos diversos. Los esquemas 2, 3 y 6 incorporan los intermediarios (en reacción con bencilamina o amoniaco). Pedersen, et al., J. Org. Chem. 58: 6966 (1993) y Berkowitz, et al., J. Org. Chem. 60: 1233 (1995) ambos reportan la alquilación de dianiones de N-acilo a-aminoésteres. Estas alquilaciones también se pueden usar para síntesis de compuestos de N-arildiazaespiro. Por lo tanto, el dianión de 2-pirrolidona-5-carboxilato de etilo comercialmente disponible (Acros) pueden ser alquilados con bromoacetato de etilo para generar 5-(carboetoximetil)-2-pirrolidona-5-carbox¡lato de etilo. El segundo anillo de espiro se puede formar haciendo reaccionar 5-(carboetoximetil)-2-pirrolidona-5-carboxilato de etilo con una arilamína. La 2-arilo-2,6-diazspiro[4.4]nonano-1 ,3,7-triona resultante se puede reducir con diborano para dar 7-arilo-1 ,7-diazaespíro[4.4]nonano. Dependiendo de la naturaleza del grupo arilo, el orden de los pasos de síntesis se puede cambiar. Asimismo, puede ser necesario incorporar los pasos de protección/desprotección en métodos particulares. Una amplia variedad de arilaminas están disponibles para usarse en el enfoque delineado en el esquema 12. Además de las aminopiridinas y aminopirimidinas, el 3-aminoisoxazol está comercialmente disponible (Aldrich). Esto provee un medio para sintetizar compuestos de N-isoxazolildiazaespiro. El 4-amínoisoxazol isomérico se puede hacer reduciendo el compuesto nitro correspondiente usando el método descrito por Reiter, J. Org. Chem. 52: 2714 (1987). Ejemplos de otros derivados de amino de anillos aromáticos de 5 miembros incluyen 3-aminoisotiazol, hecho de conformidad con Holland, et al., J. Chem. Soc, 1211 (1965), y 4-aminoisotiazol, hecho de conformidad con Avalos, et al., An. Ouim. 72: 922 (1976). Por lo tanto, se puede producir una variedad de compuestos de N-arildiazaespiro de la presente invención, en la cual el grupo arilo es un heterociclo de cinco miembros.

III. Composiciones farmacéuticas Los compuestos descritos aquí se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas y usar para provocar el cese de fumar, tratar adicción a las drogas, o tratar o prevenir obesidad asociada con dejar las drogas. Las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen uno o más compuestos de las fórmulas 1 ó 2 y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos ópticamente activos se pueden utilizar como mezclas racémicas o como enantiómeros puros. La manera en la cual los compuestos se administran puede variar. Las composiciones preferiblemente se administran por vía oral (v.gr., en forma líquida dentro de un solvente tal como un líquido acuoso como no acuoso, o dentro de un vehículo sólido). Las composiciones preferidas para la administración oral incluyen pildoras, tabletas, cápsulas, capletas, jarabes y soluciones, incluyendo cápsulas de gelatina dura y cápsulas de liberación con el tiempo. Las composiciones se pueden formular en forma de dosis unitaria o en dosis múltiples o de subunidades. Las composiciones preferidas están en forma líquida o semisólida. Las composiciones que incluyen un vehículo líquido farmacéuticamente inerte tal como agua u otros líquidos o semisólidos farmacéuticamente compatibles se pueden usar. El uso de dichos líquidos y semisólidos son bien conocidos para los expertos en la técnica. Las composiciones también se pueden administrar mediante inyección, es decir, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intraarterial, intratecal; e intracerebrovascular. La administración intravenosa es un método preferido de inyección. Los vehículos adecuados para inyección son bien conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen soluciones de dextrosa al 5%, solución salina y solución salina regulada en su pH con fosfato. Los compuestos se pueden administrar como una infusión o una inyección (v.gr., como una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptables). Las formulaciones también se pueden administrar usando otros medios, por ejemplo, por vía transdérmica (v.gr., usando un parche transdérmico, usando tecnología que está comerclalmente disponible de Novartis y Alza Corporation). Las formulaciiones útiles para administración transdérmica son bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos también se pueden administrar por inhalación (v.gr., en forma de un aerosol ya sea por vía nasal o usando artículos de suministro de tipo expuesto en la patente de E.U.A. No. 4,922,901 de Brooks et al., cuya descripción se incorpora aquí en su totalidad); por vía tópica (v.gr., en forma de loción); o por vía rectal. Aunque es posible administrar los compuestos de forma de un compuesto químico activo volumétrico, es preferible presentar cada compuesto en forma de una composición o formulación farmacéutica para administración eficiente y efectiva. Métodos ilustrativos para administrar dichos compuestos serán evidentes para el experto en la técnica. La utilidad de estas formulaciones puede depender de la composición particular usada y el sujeto particular que recibe el tratamiento. Estas formulaciones pueden contener un vehículo líquido que puede ser oleoso, acuoso, emulsionado o contener ciertos solventes adecuados para el modo de administración. Las composiciones se pueden administrar intermitentemente o a una velocidad gradual, continua, constante o controlada a un animal de sangre caliente (v.gr., un mamífero tal como un ratón, rata, conejo, perro, cerdo, vaca o mono), pero ventajosamente se administran a un ser humano. Además el tiempo del día y el número de veces por día que la formulación farmacéutica se administra puede variar. Preferiblemente, al administrarse, los ingredientes activos interactúan con sitios receptores dentro del cuerpo del sujeto, que controlan la liberación de dopamina. Estos compuestos pueden ser antagonistas tanto en el subtipo a4ß2 y aquellos subtipos NNR que afectan la liberación de dopamina, así como la concentración efectiva necesaria para controlar efectivamente la liberación de dopamina en por lo menos un orden de magnitud menor que el necesario para afectar significativamente al receptor a4ß2. En una modalidad, los compuestos son antagonistas parciales, y el antagonismo parcial permite que los compuestos den por resultado un perfil de efecto colateral preferido en relación con antagonistas completos. La capacidad de estos compuestos para inhibir parcialmente la liberación de dopamina es especialmente significativa, ya que indica que los compuestos pueden ser útiles para interrumpir el sistema de recompensa de dopamina, y por lo tanto para tratar trastornos que son mediados por la misma. Dichos trastornos incluyen abuso de sustancias, uso de tabaco y ganancia de peso que acompaña el cese de las drogas. Por lo tanto, los compuestos descritos aquí son una alternativa útil en el tratamiento de dependencias de drogas de abuso incluyendo alcohol, anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cafeína, canabinoides, cocaína, alucinógenos, opiatos, fenciclidina y tabaco y el tratamiento de trastornos de la alimentación tales como la obesidad que ocurren después del cese de las drogas mientras se reducen los efectos colaterales asociados con el uso de estimulantes psicomotores (agitación, insomnio, adicción, etc.). Los compuestos también afectan ventajosamente la función del sistema nervioso central, de una manera que no están diseñados para optimizar el efecto bajo aquellos subtipos de receptor pertinentes que tienen un efecto sobre la liberación de dopamina, mientras reducen al mínimo los efectos sobre los subtipos de receptor de tipo muscular. Preferiblemente, las composiciones se administran de tal manera que los ingredientes activos interactúan con regiones en donde la producción de dopamina es afectada u ocurre. Los compuestos aquí descritos son muy potentes para afectar la producción de dopamina y/o secreción a concentraciones muy bajas, y son muy eficaces (es decir, inhiben la producción y/o secreción de dopamina a un grado efectivo). En ciertas circunstancias, los compuestos descritos aquí se pueden utilizar como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos destinados a prevenir o tratar adiccíón a las drogas, adición de nicotina, y/u obesidad. Además de cantidades efectivas de los compuestos aquí descritos, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir algunos otros componentes como aditivos o auxiliares. Componentes o auxiliares farmacéuticamente aceptables Ilustrativos que se utilizan en circunstancias pertinentes incluyen antidepresívos, antioxidantes, agentes depuradores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostátícos, inmunosupresores, anticoagulantes, agentes reguladores de pH, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, aglutinantes de liberación con el tiempo, anestésicos, esteroides, vitaminas, minerales y corticosteroides. Dichos componentes pueden proveer un beneficio terapéutico adicional, actúan para afectar la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actúan hacia la prevención de cualesquiera efectos colaterales potenciales que pueden ser impuestos como resultado de administración de la composición farmacéutica. La dosis apropiada del compuesto es aquella cantidad efectiva para prevenir la ocurrencia de los síntomas del trastorno o para tratar algunos síntomas del trastorno del cual padecen los pacientes. Por "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica" o "dosis efectiva" se entiende que cantidad suficiente para inducir los efectos farmacéuticos o terapéuticos deseados, dando así por resultado la prevención o tratamiento efectivo del trastorno. Una cantidad efectiva de compuesto es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera hematocerebral del sujeto, unirse a sitios receptores pertinentes en el cerebro del sujeto y activar subtipos de receptor de nicotina pertinentes (v.gr., antagonizar o antagonizar parcialmente la producción y/o secreción de dopamina, dando por resultado una prevención o tratamiento del trastorno). La prevención de los trastornos se manifiesta retrasando el inicio de los síntomas del trastorno. El tratamiento del trastorno se manifiesta disminuyendo los síntomas asociados con el trastorno o una mitigación de la recurrencia de los síntomas del trastorno. Preferiblemente, la cantidad efectiva es suficiente para obtener el resultado deseado, pero insuficiente para causar efectos colaterales apreciables. La dosis efectiva puede variar, dependiendo de factores tales como la condición del paciente, la severidad de los síntomas del trastorno y la manera en la cual la composición farmacéutica se administra. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos generalmente requiere administrar el compuesto en una cantidad suficiente para reducir la liberación de dopamina, pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos sobre músculos esqueléticos y ganglios a cualquier grado significativo. La dosis efectiva de compuestos desde luego diferirá de un paciente a otro, pero en general incluyen cantidades que empiezan en donde ocurren efectos terapéuticos deseados (es decir, en donde la producción y/o secreción de dopamina es suficientemente reducida) pero por debajo de la cantidad en donde se observan efectos musculares. Los compuestos, cuando se utilizan en cantidades efectivas de conformidad con el método descrito aquí, son selectivos para ciertos receptores de nicotina pertinentes, pero no activan significativamente los receptores asociados con efectos colaterales no deseados a concentraciones por lo menos mayores que aquellas preferidas para suprimir la liberación de dopamina u otros neurotransmisores. Por esto se entiende que una dosis particular de compuesto efectivo para prevenir y/o tratar adicción de drogas, adicción de nicotina y/u obesidad (principalmente pero no necesariamente la obesidad asociada con cese de la droga o nicotina) es esencialmente inefectiva para inducir la activación de ciertos receptores de nicotina de tipo gangliónico a una concentración mayor de 5 veces, preferiblemente mayor de 100 veces y muy preferiblemente mayor de 1 ,000 veces que aquellas requeridas para la supresión de producción y/o liberación de dopamina. La selectividad de ciertos compuestos descritos aquí contra aquellos receptores de tipo gangleico responsables de efectos colaterales cardiovasculares se demuestra por la falta de capacidad de esos compuestos a activar la función nicotínica de tejido cromafíníco adrenal a concentraciones mayores que las requeridas para la supresión de producción y/o liberación de dopamina. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos generalmente requiere administrar el compuesto en una cantidad de por lo menos aproximadamente 1 , por lo menos aproximadamente 10 y frecuentemente por lo menos aproximadamente 25 µg/24 hr/paciente. La dosis efectiva generalmente no excede aproximadamente 500, con frecuencia o excede aproximadamente 400, y frecuentemente no excede aproximadamente 300 µg/24 hr/paciente. Además, la administración de la dosis efectiva es tal que la concentración del compuesto dentro del plasma del paciente normalmente no excede 500 ng/ml y frecuentemente no excede 100 ng/ml. Los compuestos descritos aquí, cuando se utilizan en cantidades efectivas de conformidad con los métodos aquí, pueden proveer cierto grado de prevención de la progresión de trastornos del sistema nervioso central, mitigar síntomas del trastorno del SNC y mitigar hasta cierto grado la ocurrencia de trastornos del SNC. Las cantidades efectivas de esos compuestos están típicamente por debajo de la concentración umbral requerida para inducir cualesquiera efectos colaterales apreciables, por ejemplo, aquellos relacionados con músculo esquelético. Los compuestos se pueden administrar en una ventana terapéutica en la cual ciertos trastornos del SNC son tratados y ciertos efectos son evitados. De manera ideal, la dosis efectiva de los compuestos descritos aquí es suficiente para proveer los efectos deseados sobre el SNC pero es insuficiente (es decir, no a un nivel suficientemente alto) para proveer efectos colaterales no deseados. Preferiblemente, los compuestos se administran a una dosis efectiva para tratar los trastornos del SNC pero menos de 1/5, y a menudo menos de 1/10, la cantidad requerida para inducir ciertos efectos colaterales a cualquier grado significativo. Muy preferiblemente, las dosis efectivas son a concentraciones muy bajas, en donde los efectos máximos se observa que ocurre, con un mínimo de efectos colaterales. Las concentraciones, determinadas como la cantidad de compuesto por volumen de tejido pertinente, típicamente proveen una medición del grado al cual el compuesto afecta la producción de citosina. Típicamente, la dosis efectiva de dichos compuestos generalmente requiere administrar el compuesto en una cantidad menor que 5 mg/kg de peso del paciente. A menudo, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad menor que aproximadamente 1 mg/kg de peso del paciente y generalmente menor que aproximadamente 100 µg/kg de peso del paciente, pero frecuentemente entre aproximadamente 10 µg y menor que 100 µg/kg de peso del paciente. Para compuestos que no inducen efectos sobre receptores nicotínicos de tipo muscular a concentraciones bajas, la dosis efectiva es menor que 5 mg/kg de peso del paciente; y a menudo dichos compuestos se administran en una cantidad de 50 µg a menos de 5 mg/kg de peso del paciente. Las dosis efectivas anteriores típicas representan aquella cantidad administrada como una sola dosis, o como una o más dosis administradas durante un período de 24 horas. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos generalmente requiere administrar el compuesto en una cantidad de por lo menos aproximadamente 1 , por lo menos aproximadamente 10 y frecuentemente por lo menos aproximadamente 25 µg/24 hr/paciente. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere administrar el compuesto que generalmente no excede aproximadamente 500, con frecuencia no excede aproximadamente 400 y con frecuencia no excede aproximadamente 300 µg/24 hr/paciente. Además, las composiciones se administran ventajosamente a una dosis efectiva de tal manera que la concentración del compuesto dentro del plasma del paciente normalmente no excede 500 pg/ml, a menudo no excede 300 pg/ml y frecuentemente no excede 100 pg/ml. Cuando se utiliza de tal manera, los compuestos son dependientes de la dosis y como tales inhiben la producción y/o secreción de citosina cuando se utilizan a concentraciones bajas pero no presentan aquellos efectos inhibidores a concentraciones más altas. Los compuestos presentan efectos inhibidores sobre la producción y/o secreción de dopamina cuando se utilizan en cantidades menores que las cantidades necesarias para inducir la activación a cualquier grado significativo de subtipo de receptor de nicotina asociados con efectos colaterales.

IV. Métodos para usar los compuestos y/o composiciones farmacéuticas Los compuestos se pueden usar para tratar adicción a las drogas, adicción a la nicotina y/u obesidad, tal como la obesidad asociada con cese de fármaco. Los compuestos también se pueden usar como terapia auxiliar en combinación con terapias existentes en el manejo de los tipos de enfermedades y trastornos antes mencionados. En tales situaciones, es preferible administrar los ingredientes activos de una manera que optimice los efectos sobre la producción y/o secreción de dopamina, mientras reduce al mínimo los efectos sobre los subtipos de receptor tales como aquellos que están asociados con músculo y ganglios. Esto se puede lograr dirigiendo el suministro del fármaco y/o ajustando la dosis de tal manera que se obtenga un efecto deseado sin cumplir la dosis umbral requerida para lograr efectos colaterales significativos. Los compuestos tienen la capacidad para unirse a, y la mayoría de las circunstancias, antagonízar o parcialmente antagonizar uno o más receptores nicotínicos del cerebro del paciente que modulan la liberación de dopamina, otros distintos al receptor a4ß2, a concentraciones a las cuales el receptor a ß2 es en gran medida no afectado. Como tales, dichos compuestos tienen la capacidad para expresar farmacología nicotínica, y en particular para actual como antagonistas de dopamina. Las constantes de unión de receptor de los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención generalmente exceden aproximadamente 0.1 nM, con frecuencia exceden aproximadamente 1 nM, y frecuentemente exceden aproximadamente 10 nM. Las constantes de unión de receptor de dichos compuestos típicos generalmente son menores que aproximadamente 1 µM, con frecuencia son menores que aproximadamente 100 nM, y frecuentemente son menores que aproximadamente 50 nM. Las constantes de unión de receptor proveen una medición de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los sitios receptores pertinentes de ciertas células cerebrales del paciente. Véase, Cheng, et al., Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973). Los compuestos, cuando se utilizan en cantidades efectivas como se describe aquí, son selectivos para ciertos receptores nicotínicos pertinentes, pero no activan significativamente los receptores asociados con efectos colaterales no deseados. Por esto se entiende que una dosis particular de compuesto que es efectiva para suprimir la producción y/o liberación de dopamina es esencialmente inefectiva para inducir la activación de ciertos receptores nicotínicos de tipo gangliónico. Esta selectividad de compuestos de la presente invención contra aquellos receptores responsables de efectos colaterales cardiovasculares es demostrada por la falta de la capacidad de aquellos compuestos para activar la función nicotínica de tejido cromafínico adrenal. Los compuestos demuestran poca capacidad para causar flujo de ion rubidio isotópico a través de receptores nicotínicos en preparaciones de células que expresan receptores de acetilcolína nicotínico de tipo muscular. Por lo tanto, los compuestos presentan constantes de activación de receptor o valores de EC50 (es decir, proveen una medida de la concentración de compuesto necesario para activar la mitad de los sitios de receptor pertinentes del músculo esquelético de un paciente) que son extremadamente altos (es decir, mayor que aproximadamente 100 µM). Generalmente, los compuestos preferidos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención activan el flujo de ion rubidio isotópico por menos de 10 por ciento, frecuentemente por menos de 5 por ciento, del máximo provisto por S(-)nicotina. Por consiguiente, los compuestos son efectivos para suprimir la producción y/o liberación de dopamina, y se pueden usar para tratar adicción a las drogas, adicción a la nicotina, y/u obesidad a concentraciones efectivas que no sean suficiente para inducir un efecto colateral aprecíable, como se demuestra al reducir los efectos en preparaciones que se cree que reflejan efectos en el sistema cardiovascular, o efectos al músculo esquelético. Como tal, la administración de los compuestos provee una ventana terapéutica en la cual el tratamiento de adicción a las drogas, adicción a la nicotina y/u obesidad es afectado, y se evitan los efectos colaterales. Es decir, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención es suficiente para proveer los efectos antagonísticos deseados en la producción y/o secreción de dopamina, pero es insuficiente (es decir, no está a un nivel suficientemente alto) para proveer efectos colaterales no deseados. Preferiblemente, los compuestos dan por resultado tratamiento de adición a drogas, adición a la nicotina y/u obesidad al administrar menos de 1/3, frecuentemente menos de 1/5 y frecuentemente menos de 1/10, que la cantidad suficiente para causar cualesquiera efectos colaterales a un grado significativo. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la presente invención, y no deben considerarse como limitantes de la misma. En estos ejemplos, todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique otra cosa. Los rendimientos de reacción se reportan en porcentajes molares. Varios materiales de partida comercialmente disponibles se usan a través de los siguientes ejemplos. 3-bromopiridina, 3,5-dibromopiridina, ácido 5-bromonicotínico, 5-bromopirimidina, y 4-penten-2-ol se obtuvieron de Aldrich Chemical Company o Lancaster Síntesis Inc. 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina se compró de Maybridge Chemical Company Ltd. Oxido de (R)-(+)-propíleno se obtuvo de Fluka Chemical Company, y óxido de (S)-(-)-propíleno se obtuvo de Aldrich Chemical Company. La cromatografía en columna se hizo usando gel de sílice de Merck 60 (malla 70-230) u óxido de aluminio (activado, neutro, Brockmann I, grado estándar, aproximadamente malla 50). Las reacciones presión se hicieron en un tubo de presión de vidrio de pared pesada (185 ml de capacidad) con Ace-Thread, y válvula de émbolo disponible de Ace glass Inc. las mezclas de reacción típicamente se calientan usando un baño de aceite de silicio a alta temperatura y las temperaturas se refieren a las del baño de aceite. Las siguientes abreviaturas se usan en los siguientes ejemplos: CHCI3 para cloroformo, CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, DMF para N,N-d¡metilformam¡da, y EtOAc para acetato de etilo, THF para tetrahidrofurano, y Et3N para trietilamina.

V. Pruebas Prueba de unión La capacidad de los compuestos para unirse a sitios de receptor pertinentes se determinó de conformidad con las técnicas descritas con la patente de E.U.A. No. 5,597,919 de Dull et al. Las constantes de inhibición (valores K¡) se calcularon a partir de los valores de CI50 usando el método de Cheng et al., Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973). Para el subtipo a4ß2, el valor de Ki para cada uno de los ejemplos en esta solicitud fue menor que 1 µM, lo que indica que los compuestos de la presente invención se unen apretadamente al receptor.

Determinación de valor de Loq P Los valores de Log P, que se han usado para evaluar las capacidades relativas de los compuestos para pasar a través de la barrera ematocerebral (Hansch, et al., J. Med. Chem. 11 :1 (1968)), se calcularon usando un paquete de software Cerius*2* versión 3.5 por Molecular Simulations, Inc.

Determinación de liberación de dopamina La liberación de dopamina se midió usando las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 de Dull et al. la liberación se expresa como porcentaje de liberación obtenida con una concentración de (S)-(-)-nicotina que da por resultado efectos máximos. Los valores de CE50 reportados se expresan en nM, y los valores de Fmáx representan la cantidad liberada relativa a (S)-(-)-nicotina sobre una base de porcentaje. El antagonismo de liberación de dopamina también se puede evaluar usando las pruebas descritas en Grady et al., "Characterization of nicotinic receptor mediated [3H]dopamine reléase from synaptosomes prepared from mouse striatum," J. Neurochem. 59: 848-856 (1992) y Soliakov y Wonnacott, "Voltage-sensitive Ca2+ channels involved in nicotinic receptor-mediated [3H]dopamine reléase from rat striatal synaptosomes," J. Neurochem. 67:163-170 (1996).

Determinación de liberación de ion de rubidio La liberación de rubidio se midió usando las técnicas descritas en Bencherif et al., JPET 279: 1413-1421 (1996). Los valores de CE50 reportados se expresan en nM, y los valores de Emá representan la cantidad de ion rubidio liberado en relación con 300 µM de ion de tetrametílamonio, sobre una base de porcentaje.

Determinación de interacción con receptores de músculo La determinación de la interacción de los compuestos con receptores musculares se llevó a cabo de conformidad con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 de Dull et al. La activación máxima para compuestos individuales (EmáX) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores de Emáx reportados representan la cantidad liberada relativa a (S)-(-)-nicotina sobre una base de porcentaje.

Determinación de interacción con receptores ganqliónicos La determinación de la interacción de los compuestos con receptores gangliónicos se llevó a cabo de conformidad con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 de Dull et al. La activación máxima para compuestos individuales (Emáx) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores de Emá reportados representan la cantidad liberada relativa a (S)-(-)-nicotina sobre una base de porcentaje.

Selectividad La selectividad de los compuestos para un receptor dado se puede evaluar al comparar la unión de los compuestos a diferentes receptores usando metodología conocida.

VI. EJEMPLOS DE SÍNTESIS Los siguientes ejemplos de síntesis se proveen para ¡lustrar la presente invención y no deben considerarse como limitantes del alcance de la misma. En estos ejemplos, todas las partes y porcentajes están en peso, a menos que se indique otra cosa. Los rendimientos de reacción se reportan en por ciento molar.

EJEMPLO 1 La muestra No. 1 es diclorhidrato de 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano, que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: Nitroetileno Nitroetileno se preparó de conformidad con el procedimiento reportado por Ranganathan, et al., J. Org. Chem. 45: 1185 (1980). 2-(2-Nitroetil)-1 -bencilpirrolidina-2-carboxilato de etilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de diisopropilamina (4.34 g, 6.01 ml, 42.9 mmoles) en THF seco (50 ml) se enfrió en un baño de hielo y n-butil-litio (17.1 ml de 2.5 M en hexano, 42.8 mmoles) se añadió mediante jeringa. El baño de hielo se removió y la solución de diisopropilamida de litio se calentó primero a temperatura ambiente y después se transfirió mediante cánula en una solución agitada de (S)-N-bencilpirrolídina-2-carboxilato de etilo (10.0 g, 42.9 mmoles) (Fluka) en THF seco (50 ml), se mantuvo a -78°C bajo nitrógeno. La adición tomó 10 minutos. Después de agitar 30 minutos adicionales a -78°C, la solución de enolato se trató (mediante cánula) con una solución de nitroetileno (3.13 g, 42.9 mmoles) en THF seco (20 ml). La mezcla se agitó después durante 1 hora a -78°C. Solución de cloruro de amonio acuosa saturada se añadió después (a -78°C), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo el acetato de etilo (4 x 30 ml). Los extractos se secaron (K2CO3) y se concentraron por evaporación giratoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de Merck 60 (malla de 70-230) con 9:1 (v/v) de hexano/acetato de etilo. La concentración de las fracciones seleccionadas dio 10.0 g (76.3%) de aceite color canela, viscoso. 6-Bencil-2,6-diazaespiro[4.4lnonan-1 -ona Se añadió níquel de Raney (~2 g) a una solución de 2-(2-nitroetil)-1-bencilpirrolidina-2-carboxilato de etilo (6.00 g, 19.6 mmoles) en etanol absoluto (200 ml) en una botella de hidrogenación. La mezcla se agitó durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (3.515 kg/cm2) en un aparato de hidrogenación de Parr, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró por evaporación giratoria. El análisis de CG/EM indicó que el el producto de hidrogenación era una mezcla de la amina primaria y la lactama resultante de la ciclización de la amina sobre el éster. La mezcla se disolvió en tolueno (150 ml). Una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (-30 mg) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Con la evaporación del tolueno, el residuo (ahora completamente lactama, por CG/EM) se cristalizó para dar 4.20 g (93.1 %) de sólido color canela (pf 152-153°C). 1 -Bencil-1 ,7-d¡azaesp¡rof4.4]nonano Hidruro de litio-aluminio (1.98 g, 52.2 mmoles) se añadió en porciones, bajo argón, a una solución enfriada en un baño de hielo de 6-bencil-2,6-diazaespíro[4.4]nonan-1-ona (4.00 g, 17.4 mmoles) en THF seco (100 ml). El embudo de adición se remplazó con un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 hr. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató gota a gota (precaución: reacción exotérmica) con hidróxido de sodio acuoso 10 M hasta que cesó la evolución de hidrógeno y las sales de aluminato eran granuladas. La mezcla se agitó 1 hr a 0°C y se filtró a través de Celite. El filtrado se secó (K2CO3) y se concentró, dejando 3.60 g (95.7%) de líquido viscoso, incoloro. 1 -Bencil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiror4.4]nonano Una mezcla de 1-bencil-1 ,7-diazaespíro[4.4]nonano (2.00 g, 9.26 mmoles), 3-bromopiridína (1.38 g, 8.73 mmoles), ter-butóxido de potasio (2.50 g, 22.3 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.318 g, 0.347 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.324 g, 0.520 mmoles) y tolueno seco (50 ml) se colocó en un tubo de presión bajo argón. La mezcla se agitó y se calentó a 90°C (temperatura del baño) durante 24 hr y se enfrió. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 25 ml). Los extractos se secaron (K2CO3) y se concentraron. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice de Merck 60 (malla de 70-230), con 6:4 (v/v) de cloroformo/acetona, dio 1.80 g (66.2%) de aceite café claro, después la concentración de las fracciones seleccionadas.

Diclorhidrato de 7-(3-piridil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano Acido clorhídrico acuoso (0.5 ml de 12 M) y 10% de paladio sobre carbón (0.100 g) se añadieron a una solución de 1-bencil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespíro[4.4]nonano (1.0 g, 3.41 mmoles) en metanol (30 ml). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3.515 kg/cm2) en un aparato de hidrogenación de Parr durante 24 hr y se filtró a través de Celíte. El filtrado se concentró por evaporación giratoria y se cromatografió en columna sobre gel de sílice de Merck 60 (malla de 70-230). La elución con 0.01 :1 :9 (v/v) de amoniaco acuoso/metanol/cloroformo, y la concentración de las fracciones seleccionadas, dio 0.650 g (93.8%) de aceite café, viscoso. Una porción (300 mg, 1.48 mmoles) de este material se trató con ácido clorhídrico acuoso (2 ml). El agua se removió azeotrópicamente por tratamiento repetido con volúmenes pequeños de etanol (~ 5 ml) y evaporación giratoria. El sólido resultante se recristalizó a partir de isopropanol caliente para dar 360 mg (88.2%) de cristales color canela finos.

EJEMPLO 2 La muestra 2 es diclorhidrato de 1-(3-piridil)-1 ,7-diaza-espiro[4.4]nonano, que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 6-Bencil-2,6-diazaespiro f4.4]nonano-2-carboxilato de ter-butilo Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1.45 g, 6.64 mmoles) a una solución de 1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (1.30 g, 6.01 mmoles) y trietilamina (1 ml) en diclorometano (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 25 ml). Los extractos se secaron (K2CO3) y se concentraron por evaporación giratoria. El residuo se cromatografió en columna sobre gel de sílice de Merck 60 (malla de 70-230), eluyendo, para dar 1.85 g (97.4%) de aceite incoloro, viscoso, después de la concentración de las fracciones seleccionadas. 216-Diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de ter-butilo Una solución de 6-bencil-2,6-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de ter-butilo (1.70 g, 5.37 mmoles) en metanol (30 ml) se mezcló con 10% de paladio sobre carbón (50 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3.515 kg/cm2) en un aparato de hidrogenación de Parr durante 8 hr y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró por evaporación giratoria y tratamiento de alto vacío, dejando 1.26 g de aceite café claro, viscoso (>100%), el cual fue de pureza suficiente para usarse en la reacción subsecuente. 6-(3-Piridil)-2,6-diazaespirof4.4]nonano-2-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 2,6-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de ter- butilo (1.00 g, -4.4 mmoles), 3-bromopiridina (0.736 g, 4.66 mmoles), terbutóxido de potasio (1.22 g, 10.9 mmoles), tr¡s(dibencílidenacetona)d¡paladio(0) (0.155 g, 0.169 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)- ,1 '-binaftilo (0.158 g, 0.254 mmoles) y tolueno seco (25 ml) se colocó en un tubo de presión bajo argón. La mezcla se agitó y se calentó a 180° C (temperatura del baño) durante 8 hr y se enfrió. El análisis de capa delgada indicó que había habido muy poca conversión. Una segunda carga, igual en cantidad a la primera, de todos los reactivos excepto del 2,6-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxílato de ter-butilo se añadió a un tubo de presión y el tubo se regresó al baño durante otras 8 hr. Nuevamente, relativamente poca reacción pareció haber ocurrido, por lo que una tercera carga de reactivos se añadió y el calentamiento (a 180°C) se continuó durante un tercer periodo de 8 hr. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 25 ml). Los extractos se secaron (K2CO3) y se concentraron. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice de Merck 60 (malla de 70-230), con 6:4 (v/v) de cloroformo/acetona, dio 150 mg (-11 %) de aceite café claro, después de la concentración de las fracciones seleccionadas.

Diclorhidrato de 1-(3-p¡ridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano Una solución de 6-(3-piridíl)-2,6-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0.330 mmoles) en diclorometano (5 ml) se agitó rápidamente con 1 ml de ácido clorhídrico 12 M a temperatura ambiente durante 1 hr, tiempo durante el cual la mezcla bifásica se hizo monofásica. El diclorometano se evaporó, y el residuo se disolvió en agua (3 ml) y se hizo fuertemente básica (pH 9) con carbonato de potasio. La mezcla se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con cloroformo (4 x 10 ml). Los extractos se secaron (K2CO3) y se concentraron, primero por evaporación giratoria y después por tratamiento de alto vacío. El aceite café viscoso que resultó fue 98% puro por CG/EM y pesó 50 mg (73%). Una muestra de esta base libre (40 mg, 020 mmoles) se disolvió en 10 gotas de ácido clorhídrico 12 M. El agua se removió azeotrópicamente por tratamiento repetido con volúmenes pequeños de etanol (~ 5 ml) y evaporación giratoria. El sólido resultante se recristalizó a partir de isopropanol caliente para dar 40 mg (72%) de cristales color canela finos (pf 170-175°C).

EJEMPLO 3 La muestra 3 es 1-metil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano, que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 1 -Metil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(3-Piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (30 mg, 0.15 mmoles) se disolvió en 98% ácido fórmico (0.5 ml) y formaldehído (1 ml, solución acuosa al 28%). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado a pH 9-10 y se extrajo con cloroformo (4 x 3 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron en un evaporador giratorio para dar 30 mg del compuesto deseado (93.6%) como un líquido café claro.

EJEMPLO 4 La muestra 4 es 1-metil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano, que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 5-bromo-3-etoxipiridina Bajo una atmósfera de nitrógeno, sodio (4.60 g, 200 mmoles) se añadió a etanol absoluto (100 ml) a 0-5°C, y la mezcla agitada se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 hr. A la solución resultante se añadió 3,5-dibromopiridina (31.5 g, 133 mmoles), seguido por DMF (100 ml). La mezcla se calentó a 70°C durante 48 hr. La mezcla café se enfrió, se vació en agua (600 ml), y se extrajo con éter (3 x 500 ml). Los extractos de éter combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria. La purificación por destilación bajo vacío dio 22.85 g (85.0%) de un aceite, p.e. 89-90X a 2.8 mm Hg (lit. p.e. 111 °C a 5 mm Hg, véase K. Clarke, et al., J. Chem. Soc. 1885 (1960)). 1 -Bencil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-d¡azaespirof4.4]nonano 1-Bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (500.0 mg, 2.4 mmoles) se disolvió en tolueno seco (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética. Nitrógeno se hizo burbujear a través de la solución en una corriente lenta. A la solución agitada se añadió 3-bromo-5-etoxipiridina (513.8 mg, 2.55 mmoles), ter-butóxido de potasio (1039.0 mg, 9.26 mmoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,r-binaftilo (86.4 mg, 0.14 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (63.6 mg, 0.06 mmoles), mientras se continuaba purgando con nitrógeno. El flujo de nitrógeno se descontinuó y el matraz se selló y se calentó a 90°C durante 8 hr. La reacción se enfrió y el solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo resultante se suspendió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria a una masa oscura espesa. La purificación por cromatografía en columna, usando metanol/cloroformo (2:98, v/v) como el eluyente, dio 0.54 g del compuesto deseado como un líquido viscoso café claro (69%). 7-(5-Etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro Í4.41 nonano A una solución de 1-bencil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (540 mg, 1.6 mmoles) en etanol (25 ml) en una botella de presión se añadió HCl concentrado (1 ml) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)2, 20% sobre carbón, 50 mg). La solución se agitó bajo 3.515 kg/cm2 de hidrógeno gaseoso durante 8 hr. El catalizador se removió por filtración a través de Celite, y la torta de filtro se lavó con etanol (20 ml). El solvente se removió por evaporación giratoria, y el residuo se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado a pH 8-9. Cloruro de sodio sólido (2 g) se añadió, y la mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 20 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar 360.7 mg del compuesto deseado como un líquido viscoso café claro (91.1 %). 1 -Metil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.41nonano A una solución agitada de 7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (360.4 mg, 1.4 mmoles) en solución acuosa al 37% de formaldehído (4 ml) se añadió ácido fórmico al 98% (2 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado a pH 8-9 y se extrajo con cloroformo (4 x 15 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un líquido café viscoso. Este se destiló usando un aparato de Kugeirohr (2 mm, 180°C) para dar un jarabe color crema muy claro (340 mg, 89.3%).

EJEMPLO 5 La muestra 5 es 1 -metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano, que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 3-Bromo-5-fenoxipiridina Hidruro de sodio (1.35 g de 80% en aceite mineral, 45.0 mmoles) se añadió a una solución agitada de fenol (4.26 g, 45.3 mmoles) en DMF (30 ml) a 0°C, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, se trató con 3,5-dibromopiridina (4.0 g, 16.9 mmoles) y se calentó a 100°C durante 48 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vació en una mezcla de agua (100 ml) e hidróxido de sodio 5M (10 ml), y se extrajo con éter (3 x 60 ml). Los extractos de éter combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron en un evaporador giratorio a un semi-sólído amarillo pálido (4.9 g). Esto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (200 g) con hexano/acetato de etilo/cloroformo (8:1 :1 , v/v) como eluyente para dar 2.86 g (rendimiento de 68%) de un aceite incoloro. 1 -Bencil-7-(5-fenoxi-3-pír¡dil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1-Bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (500.0 mg, 2.4 mmoles) se disolvió en tolueno seco (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética. Nitrógeno se hizo burbujear a través de la solución en una corriente lenta. A la solución agitada se añadió 3-bromo-5-fenoxipiridína (636.8 mg, 2.55 mmoles), ter-butóxido de potasio (1039.0 mg, 9.26 mmoles), rac-2,2^>is(difen¡lfosf?no)-1 ,1 '4)inaftilo (86.4 mg, 0.14 mmoles) y tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio(0) (63.6 mg, 0.06 mmoles), mientras se continuaba purgando con nitrógeno. El flujo de nitrógeno se descontinuó y el matraz se selló y se calentó a 90°C durante 8 hr. La reacción se enfrió y el solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo resultante se suspendió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron por evaporación giratoria a una masa oscura espesa. Esto se purificó por cromatografía en columna, usando metanol/cloroformo (2:98, v/v) como el eluyente, para dar 0.70 g del compuesto deseado como un líquido viscoso café claro (78.6%). 7-(5-Fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespirof4.4]nonano A una solución de 1-bencil-7-(5-fenoxi-3-pir¡dil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (690 mg, 1.79 mmoles) en etanol (25 ml) en una botella de presión se añadió HCl concentrado (1 ml) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)2, 20% sobre carbón, 50 mg). La solución se agitó bajo 3.515 kg/cm2 de hidrógeno gaseoso durante 8 hr. Los catalizadores se removieron por filtración a través de Celite, y la torta de filtro se lavó con etanol (20 ml). El solvente se removió por evaporación giratoria, y el residuo se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado a pH 8-9. Cloruro de sodio sólido (2 g) se añadió, y la solución se extrajo con cloroformo (4 x 20 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar 490 mg del compuesto deseado como un líquido viscoso café claro (92.7%). 1-Metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano A una solución agitada de 7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (420 mg, 1.42 mmoles) en solución acuosa al 37% de formaldehído (5 ml) se añadió ácido fórmico al 98% (3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado a pH 8-9 y se extrajo con cloroformo (4 x 15 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un líquido viscoso café espeso. Este se destiló usando un aparato de Kugeirohr (2 mm, 180°C) para dar un jarabe color crema muy pálido (400 mg, 90.9 %).

Clorhidrato de 1-metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4] nonano 1-Metil-7-(5-fenox¡-3-pirid¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (200 mg, 0.65 mmoles) se disolvió en HCl concentrado (1 ml) y se sónico durante 5 minutos. El exceso de ácido y agua se removieron por evaporación azeotrópica repetida con porciones pequeñas de etanol. Se obtuvo un sólido amarillo pálido. El sólido se disolvió en la cantidad mínima de etanol absoluto (~ 1 ml), y después se añadió éter gota a gota hasta que la solución se hizo opaca. El enfriamiento en el refrigerador durante la noche produjo cristales color crema, que se filtraron, se lavaron con éter y se secaron en un horno de vacío para dar 210 mg (85.4 %) de sal de diclorhidrato pura, p.f. 180-191 °C.

EJEMPLO 6 La muestra 6 es diclorhidrato de 1'-(3-piridil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina], que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: Metansulfonato de (3-oxolanil)metilo A una solución agitada de (3-oxolanil)metan-1-ol (25 g, 245 mmoles) y trietilamina (34.37 ml, 245 mmoles) en diclorometano seco (250 ml) a 0°C bajo atmósfera de N2 se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (18.94 ml, 245 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche después se calentó a temperatura ambiente, después una solución saturada de NaHCO3 (100 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla bifásica se separó y la capa orgánica se desechó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml) y los extractos de diclorometano combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar 42.16 g de metansulfonato de (3-oxolanil)metilo (99 %) como un líquido café claro. 3-(Bromometil)oxolano A una solución agitada de metansulfonato de (3-oxolanil)metilo (42.16 g, 239.5 mmoles) en acetona seca (600 ml) se añadió bromuro de litio (101.7 g, 1198 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 hr, después se enfrió y el solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un líquido café claro. Este se destiló a 70°C y 1 mm de presión para dar 33.00 g (86.77 %) de 3-(bromometil)oxolano como un líquido incoloro. 3-Aza-4,4-difenil-but-3-enoato de metilo A una solución agitada de clorhidrato de éster de metil-glicina (17.49 g, 139 mmoles) en diclorometano seco (150 ml) bajo N2 a temperatura ambiente se añadió difenilimina (25.00 g, 137 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 24 hr, tiempo durante el cual cloruro de amonio se precipitó. Se añadió agua (20 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución de Na2CÜ3 saturada (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró por evaporación giratoria para dar -35 g de un jarabe café claro espeso (99% puro) en rendimiento de - 100%. Este se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 3-(3-Oxolanil)-2-aminopropanoato de metilo A una solución agitada de 3-aza-4,4-difenil-but-3-enoato de metilo (23.00 g, 90 mmoles) bajo N2 en DMF seco (25 ml) y tolueno (25 ml) se añadió ter-butóxido de potasio (10.20 g, 90 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos; cambió de color de amarillo a café rojizo oscuro. Después, una solución de 3-(bromometil)oxolano (15 g, 90 mmoles) en DMF (20 ml) y tolueno seco (20 ml) se añadió mediante cánula durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16 hr adicionales a temperatura ambiente. Después, HCl 1 N (100 ml) se añadió a la mezcla de reacción y ésta se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa acuosa se basificó con K2CO3 sólido a pH 8-9, después se saturó con NaCI sólido y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar 3-(3-oxolanil)-2-aminopropanoato de metilo (10 g, 59.37 %) como un líquido café. 1-Azabiciclof2.2.nheptano-2-carboxilato de etilo 3-(3-Oxolanil)-2-aminopropanoato de metilo (6.00 g, 3.46 mmoles) se colocó en un tubo de presión sellado, después HBr acuoso al 48% (20 ml) se añadió y la solución se saturó con HBr gaseoso. El tubo se selló cuidadosamente y se calentó a 110°-120°C durante 8 hr. La reacción se enfrió después y los contenidos se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 250 ml con 20 ml de agua. El exceso de ácido se removió por evaporación giratoria para dar una masa semi-sólida café. Después se añadió hidróxido de amonio acuoso al 30% (150 ml) a 0°C y la mezcla se calentó a reflujo ligero durante 4 hr. El solvente se removió por evaporación giratoria para dar un sólido café, que después se disolvió en etanol absoluto (50 ml). Se añadió H2SO concentrado (10 ml) y la solución se puso a reflujo durante 8 hr. Los contenidos se enfriaron en un baño de hielo, y después se basificaron con solución de NaHCO3 concentrada a pH 8-9 y se extrajeron con cloroformo (4 x 40 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron para dar un líquido café-negro que se destiló usando un aparato de Kugeirohr (1 mm, 140°C) para dar un líquido incoloro (4 g, 68.25%) como una mezcla de isómeros exo y endo de 1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de etilo. 1-Aza-2-(n¡troetil)biciclo[2.2.nheptano-2-carboxilato de etilo Diisopropilamida de litio (LDA) se preparó a 0°C a partir de diisopropilamina (2.078 g, 20.53 mmoles) y n-butil-litio (8.21 ml, 20.53 mmoles) en THF seco (20 ml) bajo una atmósfera de N2. A una solución agitada de una mezcla de isómeros exo y endo de 1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de etilo (2.67g, 15.79 mmoles) en THF seco (35 ml) a -78°C bajo atmósfera de N2 se añadió mediante cánula la solución de LDA durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos adicionales. Después una solución de nitroetíleno (1.45 g, 20.53 mmoles) en THF seco (20 ml) se añadió gota a gota mediante cánula a la mezcla de reacción durante un periodo de 15 minutos. Después de agitación durante 2 hr a -78°C, la reacción se extinguió medíante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml). Esta se extrajo con acetato de etilo (5 x 25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró por evaporación giratoria para dar 3.82 g del producto deseado (86% puro) como un líquido café claro, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 2?-espiro[azabic¡clo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidin]-2'-ona 1-Aza-2-(nitroetil)biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de etilo (3.82 g, 86% puro, 15.78 mmoles) se disolvió en etanol (50 ml) en una botella de hidrogenólisis. Una cantidad catalítica de níquel de Raney se añadió y la mezcla se sometió a hidrogenólisis a 3.515 kg/cm2 en un aparato de Parr durante 16 hr. El catalizador se removió por filtración a través de un tapón de celite y se lavó con etanol (20 ml). Una cantidad catalítica (5 mg) de ácido p-toluensulfónico se añadió y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 12 hr. El solvente se removió por evaporación giratoria para dar un sólido café claro. Este se disolvió en solución de NaHCO3 concentrada (10 ml), saturada con NaCI y se extrajo con cloroformo (4 x 40 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un sólido café claro. Este se purificó por cromatografía en columna, usando MeOH:CHCI3:NH4OH (9:1 :0.01 , v/v) como el eluyente, para dar 1.96 g (75%) de 2?-espiro[azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidin]-2'-ona como un sólido color crema (p.f. 98°C).

Espiro[1-azab¡ciclo[2.2.11heptano-2,3'-pirrolidina] A una solución de 2H-espiro[azabicíclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (1.00 g, 6.02 mmoles) en THF seco (20 ml) a 0°C bajo atmósfera de N2 se añadió hidruro de litio-aluminio (647 mg, 17.7 mmoles) y la mezcla se puso a reflujo durante 24 hr. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y después se añadió éter (20 ml). El exceso de hidruro se extinguió mediante la adición gota a gota de solución de NaOH 5 M. Las sales de aluminato del sólido resultante se removieron por filtración a través de un tapón de celite. El filtrado se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró por evaporación giratoria para dar 800 mg de espiro[1-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2,3'-pirrolidina] como un líquido incoloro (87.43%).

Diclorhidrato de 1'-(3-piridil)-espiro 1 -azabiciclor2.2.1 ]heptano-2,3'-pirrolidina] Una mezcla de espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3 '-pirrolidina] (300 mg, 1.98 mmoles), 3-bromopiridina (344 mg, 2.18 mmoles), tr¡s(dibencilidenacetona)d¡paladio(0) (54.57 mg, 0.0654 mmoles), rac-2,2'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)-1 ,1 '-b¡naft¡lo (74.22 mg, 0.131 mmoles) y ter-butóxído de potasio (668.8 mg, 5.96 mmoles) en tolueno seco (20 ml) se calentó en un tubo sellado lavado a chorro con argón gaseoso a 90°C durante 8 hr. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 100 ml. El solvente se removió por evaporación giratoria y el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHC03 (10 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un jarabe color oscuro. Este se purificó por cromatografía en columna, usando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para dar 350 mg (79.0%) de l'-ÍS-piridi -espirotl-azabiciclo^^.Ilheptano^.S'-pirrolidina] como un jarabe café claro. Una porción de la base libre (200 mg) se convirtió a la sal de clorhidrato, que se cristalizó a partir de ¡sopropanol y etanol para dar 200 mg (76%) de un sólido café claro, (p.f. 232°-236°C).

EJEMPLO 7 La muestra 7 es 1'-(5-etoxi-3-pir¡dil)-espiro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina], que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 1'-(5-Etoxi-3-pirid¡l)-espirop-azabiciclor2.2.1lheptano-2,3'-pirrolidina] Una mezcla de espiro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2,3'-p¡rrolidina] (50 mg, 0.3 mmoles) tr¡s(d¡bencilidenacetona)dipaladio(0) (9 mg, 0.009 mmoles), rac-2,2'-bis(difenílfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (12 mg, 0.018 mmoles), ter- butóxido de potasio (147 mg, 1.2 mmoles), y 5-bromo-3-etoxipirídina (73 mg, 0.36 mmoles) en tolueno seco (5 ml) se colocó en un tubo sellado bajo argón y se calentó a 160°C durante 17 hr. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 100 ml. El solvente se removió por evaporación giratoria y el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2C03), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un jarabe color oscuro. Este se purificó por cromatografía en columna, usando MeOH:CHCl3.NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para dar 28 mg (27%) de 1 '-(5-etoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] como un aceite café viscoso.

EJEMPLO 8 La muestra 8 es 1 '-(5-fenoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina], que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 1'-(5-Fenoxi-3-pirídil)-espirof1-azabiciclo|"2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] Una mezcla de espiro[1-azabíciclo[2.2.1]heptano-2,3 '-pirrolidina] (50 mg, 0.3 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (9 mg, 0.009 mmoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (12 mg, 0.018 mmoles), ter- butóxido de potasio (147 mg, 1.3 mmoles), y 5-bromo-3-fenoxipiridina (90 mg, 0.36 mmoles) en tolueno seco (5 ml) se calentó en un tubo sellado bajo argón a 160°C durante 17 hr. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 100 ml. El solvente se removió por evaporación giratoria y el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un jarabe color oscuro. Este se purificó por cromatografía en columna, usando MeOH:CHCI3:NH OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para dar 55.8 mg de 1 '-(5-fenoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] (52%) como un aceite color canela viscoso.

EJEMPLO 9 La muestra 9 es 1 '-(5-pirimidinil)-espiro[1-azabicíclo [2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina], que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 1 '-(5-Pirimidinil)-espirori-azabicicloí2.2.nheptano-2,3'-pirrolidina] Una mezcla de espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3 '-pirrolidina] (100 mg, 0.06 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (18 mg, 0.0018 mmoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (24 mg, 0.0036 mmoles), ter- butóxido de potasio (300 mg, 2.6 mmoles), y 5-bromopirimidina (114 mg, 0.7 mmoles) en tolueno seco (10 mi) se colocó en un tubo sellado bajo argón y se calentó a 125°C durante 17 hr. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 100 ml. El solvente se removió por evaporación giratoria y el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHC?3 (10 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un jarabe color oscuro. Este se purificó por cromatografía en columna, usando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para dar 49.0 mg de 1 '-(5-pirimidinil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] (32%) como un aceite café viscoso.

EJEMPLO 10 La muestra 10 es 1 '-(3-piridil)-espiro[1 -azabic¡clo[2.2.2]octano- 2,3'-pirrolidina], que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: Quinuclidin-2-carboxilato de etilo El quinuclidin-2-carboxilato de etilo para esta síntesis se preparó de conformidad con el método descrito por Ricciardi y Doukas (Heterocycles 24:971 (1986)). También se preparó quinuclidin-2-carboxilato de etilo usando análogos químicos a aquellos usados para la síntesis de 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de etilo, pero usando 4- (bromometil)oxano en lugar de 3-(bromometil)oxolano. 2-(2-Nitroetil)quinuclidin-2-carboxilato de etilo Diisopropilamida de litio se preparó a 0°C a partir de diisopropilamina de litio (193.53 mg, 1.91 mmoles) y n-butil-litio (0.764 ml, 1.91 mmoles) bajo N2. Esta se añadió mediante cánula a una solución agitada de quinuclidin-2-carboxilato de etilo (320 mg, 1.74 mmoles) en THF seco (10 ml) a -78°C. Después de 1 hr, una solución de nitroetileno (140.41 mg, 1.91 mmoles) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Después de agitación durante 2 hr a -78°C, la reacción se extinguió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml). Esta se extrajo con acetato de etilo (5 x 25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró por evaporación giratoria para dar 325 mg (70% puro) 2-(2-nitroetil)quinuclídin-2-carboxilato de etilo como un líquido café claro, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 2?-espirofazabiciclor2.2.21octano-2,3'-pirrolidin]-2'-ona Una solución de 2-(2-nitroetil)quinuclidin-2-carboxilato de etilo (320 mg, ) en etanol (10 ml) se sometió a hidrogenólisis a 3.515 kg/cm2 en un aparato de Parr durante 16 hr usando níquel de Raney como un catalizador. El catalizador se removió por filtración a través de un tapón de celite y se lavó con etanol (20 ml). Una cantidad catalítica (5 mg) de ácido p-toluensulfónico se añadió y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 12 hr. El solvente se removió por evaporación giratoria para dar un sólido café claro. Este se disolvió en solución de NaHCO3 concentrada (10 ml), saturada con NaCI y se extrajo con cloroformo (4 x 40 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un sólido café claro. Este se purificó por cromatografía, usando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para dar 120 mg (38.2%) del compuesto deseado como un sólido color crema claro (p.f. 103o-105°C).

Espiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-2,3 '-pirrolidina] A una solución de 2H-espiro[azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (100 mg, 0.55 mmoles) en THF seco (10 ml) a 0°C bajo atmósfera de N2 se añadió hidruro de litio-aluminio (74 mg, 1.94 mmoles) y la mezcla se puso a reflujo durante 24 hr. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y después se añadió éter (20 ml). El exceso de hidruro se extinguió por la adición gota a gota de solución de NaOH 5M. Las sales de aluminato del sólido resultante se removieron por filtración a través de un tapón de celite. El filtrado se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró por evaporación giratoria para dar 83 mg de espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] como un líquido incoloro (90 %). 1'-(3-Piridil)-espiro f1-azabiciclo f2.2.21 octano-2,3'-pirrolidina] Una solución agitada de espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'- pirrolidina] (80 mg, 0.48 mmoles), tris(dibencil¡díneacetona)d¡paladio(0) (26.47 mg, 0.024 mmoles), rac^'-bisídifenilfosfinoM A-binaftilo (30 mg, 0.048 mmoles) y ter-butóxido de potasio (215 mg, 1.92 mmoles) en tolueno seco (15 ml) se colocó en un tubo sellado bajo argón y se calentó a 90°C durante 16 hr. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 100 ml. El solvente se removió por evaporación giratoria y el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un jarabe color oscuro. Este se purificó por cromatografía en columna, usando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para dar 102 mg (85.7%) de 1 '-(3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] como un jarabe café claro.

EJEMPL0 11 La muestra 11 es 1 '-(3-piridil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3,-pirrolíd¡na], que se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 2-(2H,3H,5H-4-oxinil)-2-n¡troacetato de etilo Una solución 2 M de tetracloruro de titanio en THF se hizo mediante la adición lenta de tetracloruro de titanio (7.59 g, 40 mmoles) en THF seco (20 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Nitroacetato de etilo (2.66 g, 20 mmoles) se añadió después a la solución agitada, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Enseguida, tetrahidro-4-H-piran-4-ona (2.00 g, 20 mmoles) se añadió en una porción. Después, una solución 1.0 M de N-metilmorfolina en THF (8.09 g, 80 mmoles) se añadió gota a gota durante un periodo de 2 hr a 0°C. La mezcla se dejó calentar después hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 hr. Después se vació en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria. El jarabe café espeso se purificó por cromatografía en columna, usando acetato de etilo:hexano (1 :9, v/v) como eluyente, para dar 3.00 g de compuesto puro como un jarabe café claro (70%). 2-(4-Oxanil)-2-aminoacetato de etilo Níquel de Raney (-2 g) se añadió a una solución de 2- (2H,3H,5H-4-oxinil)-2-nitroacetato de etilo (2.50 g, 11.62 mmoles) en etanol (50 ml) y HCl concentrado (1 ml). La mezcla se sometió a hidrogenólisis a 3.515 kg/cm2 en un aparato de Parr durante 18 hr. El catalizador se removió por filtración cuidadosa a través de un tapón de celite. El solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo se basificó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 8-9, después se saturó con NaCI y se extrajo con cloroformo (4 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre K2CO3, se filtraron y se concentraron para dar 2.40 g (~ 100%) del compuesto deseado como un líquido color canela.

Clorhidrato de ácido 1-azabiciclof2.2.11heptano-7-carboxilico 2-(Oxanil)-2-aminoacetato de etilo (1.50 g, 8.02 mmoles) se disolvió en HBr 48% (10 ml) en un tubo de presión y se saturó con HBr gaseoso. El tubo se selló cuidadosamente y se calentó durante 12 hr a 120o-130°C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 ml, y el ácido se removió por evaporación giratoria. El residuo de color oscuro se disolvió en solución de amoniaco al 30% (50 ml). Esta mezcla se agitó durante 5 hr a temperatura ambiente, hasta que se completó la ciclización del ácido deseado. La solución de amoníaco se removió por evaporación giratoria para dar un sólido café claro, que se volvió a disolver en 5 ml de agua y se purificó sobre una resina de intercambio de iones usando agua como el eluyente y amoniaco (30% ac). Las fracciones amoniacales que contenían el ácido deseado se combinaron y se concentraron para dar ácido puro, que se convirtió a una sal de HCl y se cristalizó a partir de ¡sopropanol y éter dietílico para dar 1.21 g (85%) de un sólido color crema (p.f. 232° se volvió café, se funde a 253°-254°C). 1 -Azabiciclof2.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo Una solución de clorhidrato de ácido 1-azabiciclo [2.2.1] heptano-7-carboxílico (1.20 g, 6.76 mmoles) en etanol absoluto (10 ml) y ácido sulfúrico concentrado (2 ml) se puso a reflujo durante 8 hr. La mezcla de reacción se enfrió y después se basificó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 8-9. La solución se saturó con NaCI sólido y se extrajo con cloroformo (4 x 20 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un líquido café claro. Este se purificó por destilación de Kugeirohr a 120°C y presión de 2.5 mm para dar 1.00 g (90%) como un líquido incoloro. 1 -Aza-7-(2-nitroetil)biciclo[2.2.1 ]heptano-7-carboxilato de etilo Diisopropilamida de litio se preparó mediante la adición de n-butil-litio (1.70 ml, 6.26 mmoles) en díisopropilamina (431.1 mg, 6.26 mmoles) en THF seco (5 ml) a 0°C bajo a atmósfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se transfirió mediante cánula a una solución agitada de 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo (600 mg, 3.55 mmoles) en THF (20 ml) a -78°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, después una solución de nitroetíleno (285.3 mg, 3.91 mmoles) en THF (10 ml) se añadió mediante cánula y la reacción se agitó durante 2 hr adicionales a -78°C. Después la reacción se extinguió con solución de NH4CI saturada (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Las fracciones combinadas se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar 650 mg de un líquido café claro. Este se purificó por cromatografía en columna, usando acetato de etilo:diclorometano (8:2, v/v), para dar 600 mg (85%) de líquido color canela. 2H-Espiro[1-azabiciclo[2.2.nheptano-7,3'-pirrolidin1-2'-ona 1-Aza-7-(2-nitroetil)biciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo (550 mg, 2.27 mmoles) se disolvió en etanol (25 ml) y se sometió a hidrogenólisis a 3.515 kg/cm2 durante 18 hr, usando níquel de Raney como un catalizador. El catalizador se removió por filtración a través de un tapón de celite. El solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo resultante se disolvió en tolueno (50 ml) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (10 mg) se añadió. La solución se puso a reflujo durante 12 hr y después el solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo se añadió a solución de NaHCO3 saturada (10 ml) y se extrajo con cloroformo (5 x 15 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna, usando CHCI3:MeOH:NH4OH (9:1 :0.01 , v/v) como el eluyente, para dar 320 mg (85%) de compuesto puro como jarabe espeso color crema. 2H-Espiro[1-azab¡ciclor2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidinal A una solución agitada de 2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidin]-2'-ona (300 mg, 1.80 mmoles) en THF seco (30 ml) a 0°C bajo N2 se añadió LiAIH4 (274.33 mg, 7.22 mmoles). El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 24 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió éter dietílico (20 ml) y NaOH 5M se añadió gota a gota con agitación constante hasta que todo el LiAIH4 sin reaccionar se solidificó. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y después el filtrado se secó (K2CO3), se filtró y se concentró por evaporación giratoria para dar 250 mg (70%) de un jarabe incoloro. 1 '-(3-Piridil)-2?-espirori-azabiciclo[2.2.11heptano-7,3'-pirrolidinal 2H-Espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-p¡rrol¡dina] (100 mg, 0.66 mmoles), tris(dibencílidenacetona)d¡palad¡o(0) (30 mg, 0.020 mmoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (45 mg, 0.040 mmoles), ter-butóxido de potasio (369 mg, 3.3 mmoles) y 3-bromopiridina (114 mg, 0.72 mmoles) y tolueno seco (10 ml) se colocaron en un tubo de presión que se lavó a chorro con argón. El tubo se selló cuidadosamente y se calentó durante 8 hr a 90°C. La mezcla de reacción se enfrió, se transfirió a un matraz de fondo redondo y el solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo se vació en solución de NaHC?3 saturada (5 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre K2CO3, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna, usando CHCI3:MeOH:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como eluyente, para dar 130 mg (86.7%) de un jarabe café claro. El producto se volvió café oscuro cuando se expuso a la luz y el aire.

EJEMPLOS 12 y 13 Las muestras 12 y 13 son (+) y (-) 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano respectivamente, que se prepararon de conformidad con las siguientes técnicas: 7-(3-Piridil)-1 ,7-diazaespiroí4.4]nonano S-prolinamidas diaestereoméricas Trietilamina (6.0 ml, 43 mmoles) y clorofosfato de difenilo (4.0 ml, 19 mmoles) se añadieron, en ese orden, a una suspensión agitada de N-(ter-butoxicarbonil)-S-prolina (4.67 g, 21.7 mmoles) en diclorometano (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitación durante 1.5 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con una solución de 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (4.40 g, 21.6 mmoles) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó 3 días a temperatura ambiente. Se añadió después solución de hidróxido de sodio (30 ml de 5 M). Después de agitar durante una hora adicional, la mezcla se vació en un embudo de separación con cloroformo (30 ml) y agua (30 ml). La mezcla se agitó vigorosamente y las capas se separaron. La capa orgánica y un extracto de cloroformo de 30 ml de la capa acuosa se combinaron, se secaron (MgSO ) y se concentraron por evaporación giratoria. El residuo (7.2 g) se disolvió en diclorometano (100 ml) y se combinó con ácido trifluoroacético (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Los compuestos volátiles se evaporaron, primero por evaporación giratoria y después en una bomba de vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa, usando 10% de acetonitrilo, 0.1 % de ácido trifluoroacético en agua como eluyente. Las fracciones seleccionadas se combinaron y se concentraron, dejando 3.13 g (rendimiento de 79%) del diaestereómero que se eluyó a 11.4 min y 2.90 g (rendimiento de 74%) del diaestereómero que se eluyó a 13.2 min, ambos como espumas blancas (presumiblemente sales de monotrifluoroacetato). (+) y (-) 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespirof4.4]nonano Cada uno de las dos S-prolínamidas diaestereoméricas se disolvió en diclorometano (50 ml) y trietilamina (2-3 ml), y después se combinaron con ¡sotiocianato de fenilo (1.73 g, 12.8 mmoles para el diaestereómero eluido primero y 1.57 g, 11.6 mmoles para el diaestereómero eluido después). Las dos reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante 16 hr, punto en el cual la cromatografía de capa delgada indicó que las reacciones se completaron. La mezclas se concentraron por evaporación giratoria, y cada uno de los residuos se recogió en diclorometano (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (10 ml). Estas reacciones se mantuvieron a 50°C durante 16 hr y se concentraron a sequedad. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con 80:20:2 de cloroformo/metanol/amoniaco dio 620 mg (derivado del diaestereómero eluido primero, rendimiento de 40.5%) y 720 mg (derivado del díaestereómero eluido después, rendimiento de 50.7%), como aceites de color café claro. Los análisis de CLAR quiral se llevaron a cabo en una columna Chiralcel OD®, usando 7:3 de hexano/etanol. El isómero derivado del diaestereómero eluido primero tuvo un tiempo de retención mayor en la columna quiral (10.9 min); que el derivado del isómero eluido después, que exhibió un tiempo de retención de 8.7 min en la columna quiral. Las muestras fueron enantioméricamente puras dentro de los límites de detección (-2%).

EJEMPLO 14 El estudio de la farmacología in vitro de 7-(3-piridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano mostró que es un antagonista tanto en el subtipo a4ß2 (CI50 = 193 µM; Imáx = 50%) como aquellos subtipos NNR que afectan la liberación de dopamina (CI50 = 901 nM; Imáx = 67%). La capacidad de este compuesto para inhibir parcialmente la liberación de dopamina es especialmente significativa, ya que indica que este compuesto (y otros en el género N-arilspirodiazaalcano) pueden ser útiles para interrumpir el sistema de recompensa de dopamina, y por lo tanto tratar trastornos que son mediados por el mismo. Dichos trastornos incluyen abuso de sustancias, uso de tabaco y ganancia de peso que acompaña al cese de las drogas. La evidencia in vivo de que los N-arilespirodiazaalcanos pueden ser útiles de esta manera se derivó de un estudio de farmacología de seguridad preclínica de catorce días, en el cual 7-(3-píridilo)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano redujo ganancia en peso en ratas, sin demostrar propiedades de sensibilización de estimulantes. Con base en estos datos, se aprecia que los compuestos del género N-arilespirodiazaalcano aquí descritos presentan una alternativa útil en el tratamiento de dependencias sobre drogas de abuso incluyendo el alcohol, anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cafeína, canabinoides, cocaína, alucinógenos, opiatos, fenciclidina y tabaco y en el tratamiento de trastornos de la alimentación tales como obesidad que ocurre después del cese de las drogas mientras reduce efectos colaterales asociados con el uso de estimulantes sicomotores (agitación, insomnio, adicción, etc.). Habiéndose descrito así el material de la presente invención, será evidente que muchas modificaciones, sustituciones y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las mismas. Cabe entender que la presente invención se puede poner en práctica de una manera distinta a la específicamente descrita. Se pretende que dichas modificaciones, sustituciones y variaciones estén dentro del alcance de la presente solicitud.

Claims (42)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto que tiene la siguiente fórmula:

Cy

Fórmula 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Q1 es (CZ2)U> Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, y Q?v es (CZ2)?, u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0, 1 , 2 ó 3, R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, Z es individualmente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo y arilalquilo sustituido; Cy es un anillo de seis miembros de la fórmula: en donde cada uno de X, X', X", X"' y X"" es individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde no más de tres de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno, o Cy es un anillo heteroaromático de 5 miembros de la fórmula: en donde Y y Y" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a una especie sustituyente, oxígeno, azufre o carbón unido a una especie sustituyente, y Y' y Y'" son nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde "especies sustituyentes" se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquílo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, halógeno, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, - C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R\ -O(CR'R")rNR"C(=O)R", -O(CR'R")rNR"SO2R, OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", - SO2R', -SO2NR'R", y -NR'SO2R", en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C Cß, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o arilalquilo, y r es un entero de 1 a 6, o R' y R" pueden combinarse para formar una funcionalidad cíclica, en donde el término "sustituido", como se aplica a alquilo, arilo, cicloalquilo y similares se refiere a los sustituyentes anteriormente descritos, empezando con halógeno y terminando con - NR'SO2R", y en donde las líneas punteadas indican que los enlaces (entre Y y Y' y entre Y' y Y") pueden ser ya sea un solo enlace o doble enlace, con la condición de que cuando el enlace entre Y y Y' es un solo enlace, el enlace entre Y' y Y" debe ser un doble enlace y viceversa, en donde Y o Y" es oxígeno o azufre, sólo uno de Y y Y" es ya sea oxígeno o azufre y por lo menos uno de Y, Y', Y" y Y'" debe ser oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de adicción a las drogas, adicción a la nicotina, y/o obesidad. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde sólo uno o dos de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde no más que uno de X, X', X", X"' y X"" son nitrógeno unido a oxígeno.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X'" es nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde tanto X' como X"' son nitrógeno.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X, X" y X"" son carbono unido a una especie sustituyente.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde las especies sustituyentes en X, X" y X"" son hidrógeno.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X'" es carbón unido a una especie sustituyente y X y X' son ambos nitrógeno, o X' es carbón unido a una especie sustituyente y X y X'" son ambos nitrógeno.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde no más que tres de Y, Y', Y" y Y'" son oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde entre uno y tres de Y, Y', Y" y Y'" son nitrógeno.

11.- El uso de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: Fórmula 2 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Q1 es (CZ2)U, Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, Q? es (CZ2)?, Qv es (CZ2)y y Qv? es (CZ2)Z, en donde u, v, w, x, y y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, y los valores de u, v, w, x, y y x se seleccionan de tal manera que el anillo diazaespirocíclico de puente contiene 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 miembros, R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, Z es individualmente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo y arilalquilo sustituido; Cy es un anillo de seis miembros de la fórmula: en donde cada uno de X, X', X", X'" y X"" es individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde no más de tres de X, X', X", X"' y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno, o Cy es un anillo heteroaromático de 5 miembros de la fórmula: en donde Y y Y" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a una especie sustituyente, oxígeno, azufre o carbón unido a una especie sustituyente, y Y' y Y'" son nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde "especies sustituyentes" se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, halógeno, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, - C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R\ -O(CR'R")rNR"SO2R, OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", - SO2R', -SO2NR'R", y -NR'SO2R", en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C?-C8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o arilalquilo, y r es un entero de 1 a 6, o R' y R" pueden combinarse para formar una funcionalidad cíclica, en donde el término "sustituido", como se aplica a alquilo, arilo, cicloalquilo y similares se refiere a los sustituyentes anteriormente descritos, empezando con halógeno y terminando con - NR'SO2R", y en donde las líneas punteadas indican que los enlaces (entre Y y Y' y entre Y' y Y") pueden ser ya sea un solo enlace o doble enlace, con la condición de que cuando el enlace entre Y y Y' es un solo enlace, el enlace entre Y' y Y" debe ser un doble enlace y viceversa, en donde Y o Y" es oxígeno o azufre, sólo uno de Y y Y" es ya sea oxígeno o azufre y por lo menos uno de Y, Y', Y" y Y"' debe ser oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de adicción a las drogas, adicción a la nicotina, y/o obesidad.

12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde sólo uno o dos de X, X', X", X"' y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde no más que uno de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno unido a oxígeno.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde X'" es nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde tanto X' como X'" son nitrógeno.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde X, X" y X"" son carbón unido a una especie sustituyente.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde las especies sustituyentes en X, X" y X"" son hidrógeno.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde X'" es carbón unido a una especie sustituyente y X y X' son ambos nitrógeno, o X' es carbón unido a una especie sustituyente y X y X'" son ambos nitrógeno.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde no más que tres de Y, Y', Y" y Y'" son oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente.

20.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde entre uno y tres de Y, Y', Y" y Y'" son nitrógeno.

21.- El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-pirimidin¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-isotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(3-piridazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-metoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-ciclopentiloxi-3-pirídil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-pirid¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-etínil-3-p¡ridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(6-cloro-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(6-metoxi-3-piridazinil)-1 ,7-diazaespíro[4.4]nonano; 1-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(5-pirimidínil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1 -(5-¡soxazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1 -(5-isotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(2-(1 ,3,4-oxadíazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(3-piridazinil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano; 1 -metil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano; 1-metil-7-(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespíro [4.4]nonano; 1-metil-7-(5-isotiazolil)- 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(5-(1 ,2,4-oxadíazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(3-piridazín¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1 -metil-7-(5-metoxi-3-pír¡dil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-met¡l-7-(5-ciclopentiloxi-3-piridíl)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1 -metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1 -metil-7-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro [4.4]nonano; 1-metil-7-(5-etin¡l-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(6-cloro-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1 -metil-7-(6-metoxi-3-piridazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1 -(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1 -(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1 -(5-¡sotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1 -(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1-(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1-(3-piridazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-pirimidinil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-isoxazolil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-isotiazolíl)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-(1 ,2,4-oxadíazol)il)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(2-pirazinil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(3-piridazinil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-metox¡-3-piridíl)-2,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 2-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-fenoxi-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-2,7- diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-etinil-3-piridil)-2,7-d¡azaespiro[4.4]nonano; 2-(6-cloro-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-metil-7-(3-píridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-metil-7-(5-metoxi-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-metil-7-(5-fenoxi-3-p¡ridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 6-(3-piridil)-1 ,6-diazaespiro[3.4]octano; 1-metil-6-(3-piridíl)-1 ,6-diazaespiro[3.4]octano; 2-(3-pirídil)-2,5-diazaespiro[3.4]octano; 5-metil-2-(3-piridil)-2,5-diazaespiro[3.4]octano; 6-(3-piridil)-1 ,6-diazaespiro[3.5]nonano; 1 -metíl-6-(3-piridil)-1 ,6-díazaespiro[3.5]nonano; 2-(3-piridil)-2,5-diazaespiro[3.5]nonano; 5-metil-2-(3-piridil)-2,5-diazaespiro[3.5]nonano; 2-(3-piridil)-2,6-diazaespiro[4.5]decano; 6-metil-2-(3-piridil)-2,6-diazaespiro[4.5]decano; 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespíro[4.5]decano; 1-metil-7-(3-piridíl)-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano; 8-(3-piridil)-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; 1 -metil-8-(3-piridil)-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de adicción a las drogas, adicción a la nicotina, y/o obesidad.

22.- El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: l 'AS-piridi -espiroCI-azabiciclo^^.lJheptano^.S'-pirrolidina]; 1 '-(5-etoxi-3-pir¡dil)-espiro[1-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-ciclopentilox¡-3-piridil)-esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-fenoxi-3-p¡ridil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; V-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-p¡rrolidina]; 1 '-(5-p¡rimid¡nil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(5-isoxazolil)- espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolídina]; 1 '-(5-isotiazoli l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] r-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)i l)-espíro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)i l)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pírrolidina] 1'-(2-pirazini l)-espiro[1-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(3-piridazini l)-espiro[1-azabiciclo^^.lJheptano^.S'-pírrolidina] 1 '-(5-etinil-3-?iridi l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pírrolidina] 1 '-(6-cloro-3-piridi l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrol¡d¡na] 1 '-(6-metoxi-3-piridazini l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pírrolidina] 1 '-(3-p¡rid l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-metoxi-3-piridi l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-ciclopentiloxi-3-piridi l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pírrolidina]; 1 '-(5-fenoxí-3-píridi l)-espíro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pírrolidina]; 1 '-(5-(4-hidroxifenox i)-3-piridil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidína]; 1 '-(5-etinil-3-piridi l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrol¡dina]; 1 '-(6-cloro-3-piridi ll)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(5-pirimidini ll)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(2-pirazini ll)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(3-piridazinil)-espiro[1azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(6-metoxi-3-piridazinil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-p¡rrolidina]; 1 '-(5-isoxazolil)-espiro[1 -azabic¡clo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-isotiazolil)-espiro[1 -azabic¡clo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-espiro[1 - azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidína]; 1 '-(3-p¡ridil)-2'H-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-metoxi-3-piridil)-2?-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-2'H-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-fenoxi-3-piridil)-2?-espíro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridíl)-2?-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ] heptano-7,3'-p¡rrolidina]; 1 '-(6-cloro-3-piridil)-2H-esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrol¡dina]; 1'-(5-pirimidinil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-p¡rrolidina]; 1 '-(2-pirazinil)-2?-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(3-piridazinil)-2?-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(6-metoxi-3-piridazinil)-2?-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-¡soxazolil)-2?-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-isotiazolil)-2'H-espiro[1 -azabicíclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-2?-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-2?-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de adicción a las drogas, adicción a la nicotina, y/o obesidad.

23.- El uso de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: Fórmula 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Q1 es (CZ2)U, Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, y Q?v es (CZ2)?, u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0, 1 , 2 ó 3, R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, Z es individualmente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo y arilalquilo sustituido; Cy es un anillo de seis miembros de la fórmula: en donde cada uno de X, X', X", X'" y X"" es individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde no más de tres de X, X', X", X"' y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno, o Cy es un anillo heteroaromático de 5 miembros de la fórmula: -Y il YA >HI W // V"— Y"1 en donde Y y Y" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a una especie sustituyente, oxígeno, azufre o carbón unido a una especie sustituyente, y Y' y Y'" son nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde "especies sustituyentes" se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cícloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, halógeno, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, - C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -O(CR'R")rNR"S02R, OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", - SO2R', -SO2NR'R", y -NR'S02R", en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C C8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o arilalquilo, y r es un entero de 1 a 6, o R' y R" pueden combinarse para formar una funcionalidad cíclica, en donde el término "sustituido", como se aplica a alquilo, arilo, cicloalquilo y similares se refiere a los sustituyentes anteriormente descritos, empezando con halógeno y terminando con - NR'SO2R", y en donde las líneas punteadas indican que los enlaces (entre Y y Y' y entre Y' y Y") pueden ser ya sea un solo enlace o doble enlace, con la condición de que cuando el enlace entre Y y Y' es un solo enlace, el enlace entre Y' y Y" debe ser un doble enlace y viceversa, en donde Y o Y" es oxígeno o azufre, sólo uno de Y y Y" es ya sea oxígeno o azufre y por lo menos uno de Y, Y', Y" y Y"' debe ser oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de adicción a las drogas, adicción a la nicotina, y/o obesidad.

24.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde sólo uno o dos de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno.

25.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde no más que uno de X, X', X", X"' y X"" son nitrógeno unido a oxígeno.

26.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde X"' es nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno.

27.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde tanto X' como X"' son nitrógeno.

28.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde X, X" y X"" son carbono unido a una especie sustituyente.

29.- El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde las especies sustituyentes en X, X" y X"" son hidrógeno.

30.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde X'" es carbón unido a una especie sustituyente y X y X' son ambos nitrógeno, o X' es carbón unido a una especie sustituyente y X y X'" son ambos nitrógeno.

31.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde no más que tres de Y, Y', Y" y Y'" son oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente.

32.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde entre uno y tres de Y, Y', Y" y Y"' son nitrógeno.

33.- El uso de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: Fórmula 2 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Q1 es (CZ2)U, Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, Q?v es (CZ2)X, Qv es (CZ2)y y Qv? es (CZ2)Z, en donde u, v, w, x, y y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, y los valores de u, v, w, x, y y x se seleccionan de tal manera que el anillo diazaespirocíclico de puente contiene 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 miembros, R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxícarbonilo, Z es individualmente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo y arilalquilo sustituido; Cy es un anillo de seis miembros de la fórmula: en donde cada uno de X, X', X", X'" y X"" es individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde no más de tres de X, X', X", X"' y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno, o Cy es un anillo heteroaromático de 5 miembros de la fórmula: en donde Y y Y" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a una especie sustituyente, oxígeno, azufre o carbón unido a una especie sustituyente, y Y' y Y'" son nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde "especies sustituyentes" se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, halógeno, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, - C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -0(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -O(CR'R")rNR"S02R, OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", - SO2R', -SO2NR'R", y -NR'SO2R", en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C Cs, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o arilalquilo, y r es un entero de 1 a 6, o R' y R" pueden combinarse para formar una funcionalidad cíclica, en donde el término "sustituido", como se aplica a alquilo, arilo, cicloalquilo y similares se refiere a los sustituyentes anteriormente descritos, empezando con halógeno y terminando con - NR'SO2R", y en donde las líneas punteadas indican que los enlaces (entre Y y Y' y entre Y' y Y") pueden ser ya sea un solo enlace o doble enlace, con la condición de que cuando el enlace entre Y y Y' es un solo enlace, el enlace entre Y' y Y" debe ser un doble enlace y viceversa, en donde Y o Y" es oxígeno o azufre, sólo uno de Y y Y" es ya sea oxígeno o azufre y por lo menos uno de Y, Y', Y" y Y"' debe ser oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de adicción a las drogas, adicción a la nicotina, y/o obesidad.

34.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde sólo uno o dos de X, X', X", X"' y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno.

35.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde no más que uno de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno unido a oxígeno.

36.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde X'" es nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno.

37.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde tanto X' como X'" son nitrógeno.

38.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde X, X" y X"" son carbón unido a una especie sustituyente.

39.- El uso como se reclama en la reivindicación 38, en donde las especies sustituyentes en X, X" y X"" son hidrógeno.

40.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde X'" es carbón unido a una especie sustituyente y X y X' son ambos nitrógeno, o X' es carbón unido a una especie sustituyente y X y X'" son ambos nitrógeno.

41.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde no más que tres de Y, Y', Y" y Y'" son oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente.

42.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde entre uno y tres de Y, Y', Y" y Y"' son nitrógeno.