CN1662206A - 硫代－2－羟基吲哚衍生物在治疗皮肤病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗皮肤病的方法，包括在一种治疗方案中向哺乳动物递送一种含有式I化合物或其互变异构体的组合物，其中式I如本文中所示，且R1－R5和Q1如本文中所述定义。具体地，描述了治疗粉刺、多毛症的方法，和用于调理皮肤的组合物。

Description

硫代-2-羟基吲哚衍生物在治疗皮肤病中的用途
发明背景
本发明涉及治疗皮肤病，包括痤疮和多毛症的方法，和使用含有小分子的组合物调理皮肤的方法。
考虑到迄今为止大量的确诊的皮肤病数目，人们已经进行了与治疗这样的疾病有关的大量研究。尽管许多皮肤病不被认为是危险的，但如果不进行治疗可以导致不可逆转的伤疤。
有许多已知的治疗方法来减轻皮肤病症状，包括口服、静脉注射和局部使用含有活性剂的组合物，以及手术的方法，例如激光疗法。然而，这样的治疗可以导致使人厌恶的的副作用，倾向于抑制病症而不是洽愈病症，是昂贵的，和/或造成疾病恶化。
本领域一直需要找到用于减轻症状和/或消除皮肤病的替代方法和用于调理皮肤的方法。
发明概述
一方面，本发明提供治疗皮肤病的方法，包括向哺乳动物递送一种含有式I化合物或其互变异构体和生理学上合适载体的组合物的步骤，其中式I是：
Figure A0381478200191
更进一步的方面，本发明提供了一种治疗痤疮的方法，包括向哺乳动物递送一种含有式I化合物的组合物的步骤。
另一方面，本发明提供了一种治疗多毛症的方法，包括向哺乳动物递送一种含有式I化合物的组合物的步骤。
在更进一步的方面，本发明提供了一种用于调理哺乳动物皮肤的方法，该方法包括向哺乳动物递送含有式I化合物的组合物的步骤。
本发明的其它方面和优点将在下面的优选实施方案的详细说明中作更进一步的描述。
发明详述
本发明提供了治疗皮肤病的方法，包括在一种给药方案中向哺乳动物递送包含式I化合物的组合物。
优选，按照本发明治疗的哺乳动物患者是人类，且更优选女性。
术语“互变异构体”是用来描述可以以多于一种同分异构形式存在的化合物。
术语“皮肤”是用来描述哺乳动物形体的外膜，包括但不限于表皮，真皮，和皮下组织。典型地，皮肤可以包括其它部分，例如毛囊和汗腺。
术语“痤疮”是用来包括其中皮肤毛孔变得阻塞和/或由此发炎的任何皮肤病症。术语痤疮包括但不限于浅表性痤疮，包括粉刺，炎性丘疹，浅表性囊肿和脓疱；和深度痤疮，包括深度发炎部位和充满脓汁的囊肿。具体的痤疮病症可以包括，但不局限于，寻常痤疮、痤疮粉刺、丘疹痤疮、经前痤疮、青春期前的痤疮、中毒性痤疮(acnevenenata)、化妆性痤疮(acne cosmetica)、润发油痤疮、清洁剂痤疮(acnedetergicans)、表皮脱落性痤疮(acne excoriee)、格兰氏阴性痤疮、红斑痤疮、须部假性毛囊炎、毛囊炎、口周皮炎和hiddradenitissuppurativa。
术语“多毛症”是描述一种皮肤病症，其中在通常没患有毛发过量生长的身体部位观察到毛发的过度生长。
可以按照本发明的方法来治疗许多皮肤病，包括毛囊和皮脂腺皮肤病。优选，可以按照本发明来治疗皮肤病例如痤疮和多毛症，还有其它的皮肤病。
其它皮肤病包括皮肤干燥/皮肤皲裂，seboria，牛皮癣，或脱发。本发明也可用于治疗受环境条件影响的皮肤。
I.用于本发明方法的化合物
在一个实施方案中，本发明的方法包括式I化合物的递送，式I化合物的制备方法在US专利No.6,355,648和国际专利公开说明书No.WO 00/66555中作出了描述，并在此引入作为参考。式I化合物具有下面的结构：
Figure A0381478200211
其中：
R1和R2选自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙酰基)、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、烷基芳基、取代的烷基芳基、烷基杂芳基、取代的烷基杂芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；
或R1和R2相连形成选自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环；
m是1到4的整数；
n是1到5的整数；
p是1到4的整数；
或R1和R2形成与C(CH3)2、C(环烷基)、O、或C(环醚)连接的双键；
R3选自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C6链烯基、取代的C3到C6链烯基、炔基、取代的炔基和CORA；
RA选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基，和取代的C1到C3氨基烷基；
R4选自H，卤素，CN，NH2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；
R5选自a)、b)和c)：
a)具有下面结构的取代苯环：
X选自卤素、OH、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫代烷基、取代的C1到C3硫代烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5或6元杂环、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；
RB选自H、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、芳基、取代的芳基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；
Rc是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；
Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3硫代烷基和取代的C1到C3硫代烷基；
b)包含1、2、或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子且具有一个或两个选自H、卤素、CN、NO2、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD的独立取代基的五或六元杂环；
RD是H、NH2、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、芳基、取代的芳基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基；
RE是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；
R6是H、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
或
c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述部分被选自卤素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的1到3个取代基任选取代；
Q1是S、NR7或CR8R9；
R7选自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；
R8和R9是独立的取代基，选自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN和CO2R10；
R10是C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；
或CR8R9包括具有下面结构的六元环：
R11和R12独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
在某些实施方案中，R8和R9选自取代的或未取代C1-C6烷基。
在一个实施方案中，在式I化合物中：
R1和R2是烷基或取代的烷基；R3是H；R11和R12独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；其它的取代基如以上所定义，和其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
在另一个实施方案中，在式I化合物中：
Figure A0381478200241
R1和R2相连形成选自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环。在某些实施方案中，环具有下面的结构
在式I化合物的一个实施方案中，当R1和R2相连形成环时，R3是H；R8和R9是独立的取代基，选自H、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN和CO2R10；其它取代基如以上所定义；或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物、或前体药物。
在进一步的实施方案中，在式I化合物中，R3是H；Q1是S或NR7；R7选自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；R11和R12独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
在进一步的实施方案中，化合物是式II的化合物：
其中：
R11选自H、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；R5是(i)、(ii)或(iii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
Figure A0381478200252
其中：
X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5元杂环，和C1到C3硫代烷基；
Y选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基，和C1到C3硫代烷基；
(ii)具有下面结构的五元环：
其中：
U是O、S或NR6；
R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
X′选自卤素、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基，和C1到C3烷氧基；
Y′选自H、F和C1到C4烷基；或
(iii)具有下面结构的六元环：
其中：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。优选，R5是五元环(ii)且U是O或S。
在又另一个实施方案中，化合物是式III的化合物：
Figure A0381478200262
其中：
R5是(i)、(ii)或(iii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
其中：
X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNHOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5元杂环，和C1到C3硫代烷基；
Y选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；
(ii)具有下面结构的五元环：
其中：
U是O、S或NR6；
R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
X′选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；
Y′选自H、F和C1到C4烷基；或
(iii)具有下面结构的六元环：
其中：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。优选，R5是五元环(ii)且U是O或S。
在进一步的实施方案中，化合物是式IV的化合物：
Figure A0381478200281
其中：
R8选自H、CO2R10、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、烷基、取代的烷基和CN；
R10是C1到C3烷基；
R5是(i)、(ii)或(iii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
Figure A0381478200282
其中：
X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2，C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5元杂环和C1到C3硫代烷基；
Y选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；
(ii)具有下面结构的五元环：
其中：
U是O、S或NR6；
R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
X′选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；
Y′选自H、F和C1到C4烷基；
(iii)具有下面结构的六元环：
其中：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。优选，R5是五元环(ii)且U是O或S。
在另一个实施方案中，化合物是式V的化合物：
Figure A0381478200292
R5是(i)、(ii)或(iii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
其中：
X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2，C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5元杂环和C1到C3硫代烷基；
Y选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；
(ii)具有下面结构的五元环：
其中：
U是O、S或NR6；
R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
X′选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；
Y′选自H、F和C1到C4烷基；
(iii)具有下面结构的六元环：
其中：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。优选，R5是五元环(ii)且U是O或S。
在又另一个实施方案中，化合物是5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮，
3-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苄腈，
4-1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟代苄腈，
4-甲基-5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫酰胺，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)1H-吡咯-2-腈，
5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈，
5-(1，2-二氢-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈，
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H1吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[环己烷-1，3-[3H ]吲哚]-2(1H)-硫酮，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟代苄腈，
5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮，
3-苄基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮，
4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈，
5-(3-甲氧基苯基-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟代苄腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈，
5-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈，
5-(3-氯-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈，
5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈，
5″-(3-氯苯基)螺[环丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，
5″-(2-氯苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，
5″-(4-氯苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，
5-(1″，2″-二氢-2″-硫代螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2-噻吩腈，
5-(1″，2″-二氢-2″-硫代螺[环己烷-1，3″-[3H ]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈，
5″-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，
5-(3-羟基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮，
5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟代苄腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈，
5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1 H)-硫酮，
5-(3-氯苯基)-N-羟基螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺，
N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺，
5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，
5′-(2-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，
5′-(4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，
5′-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟
5′-(3-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟
5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H ]吲哚]-2′(1′H)-酮肟
5′-(3-氰基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟
3-(1′，2′-二氢-2′-(肟基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-5-氟代苄腈，
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩腈，
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈，
4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈，
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈，
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，
4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧亚胺基)-5′-基)-2-噻吩腈，
3-氟-N′-羟基-5-(2′-(羟氨基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲酰亚胺酰胺(benzenecarboximidamide)，
N′-羟基-5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰亚胺酰胺(thiophenecarboximidamide)，
N′-羟基-4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲酰亚胺酰胺，
N′-羟基-5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩甲酰胺，
5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈(cyanamide)，
5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，
5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-亚基氨腈，
5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，
5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，
5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，
3-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈，
5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，
5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，
5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，
5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈，
4-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，
或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。优选，化合物是5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，或互变异构体，或其药学可接受的盐、互变异构体、代谢物、或前体药物。
按照本发明使用的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并可因此产生旋光异构体和非对映体。当不考虑立体化学来表示化合物时，化合物可以包括旋光异构体和非对映体；外消旋体和拆分了的对映体纯的R和S立体异构体；R和S立体异构体的其它混合物；和其药学可接受的盐。
本文中使用的术语“烷基”指的是具有约1到约8个碳原子，优选约1到约6个碳原子的直链和支链饱和脂肪族烃基团。本文中使用的术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且含有约2到约8个碳原子的直链和支链烃基。优选，术语链烯基是指具有1个或2个碳-碳双键且具有2到约6个碳原子的烃基。本文中使用的术语“炔基”指的是具有一个或多个碳-碳三键且含有约2到约8个碳原子的直链和支链烃基。优选，术语炔基是指具有1个或2个碳-碳三键且具有2到约6个碳原子的烃基。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”是指分别具有一个或多个取代基的烷基、链烯基和炔基基团，取代基包括但不限于卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基，杂环、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基和芳硫基，这些基团可以被任选取代。
本文中使用的术语“酰基”是指羰基取代基，即C(O)(R)基团，其中R是直链或支链饱和脂肪族烃基团，包括但不限于烷基、链烯基和炔基。优选，R基团具有1到约8个碳原子，且更优选具有1到约6个碳原子。术语“取代的酰基”是指被1个或多个基团包括卤素、CN、OH和NO2所取代的酰基。
本文中所使用的术语“芳基”是指可以包括单环、或多个稠合或连接在一起的芳香环的芳香系，其中至少稠合的或连接在一起的环的一部分形成共轭的芳香系。芳基包括，但不局限于，苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、茚、苯并萘基、芴基和咔唑基。
术语“取代的芳基”是指被一个或多个取代基取代的芳基，取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基，这些基团可以被任选取代。优选，取代的芳基是被1到约4个取代基取代的芳基。
本文中所使用的术语“杂环的”是指稳定的4到7元饱和的、部分不饱和的或全部不饱和的单环或多环杂环。杂环具有碳原子和一个或多个包括氮、氧和硫原子的杂原子。优选，在环骨架上杂环具有约1到约4个杂原子。当杂环在环的骨架上含有氮或硫原子时，氮或硫原子可以被氧化。术语“杂环的”也指其中杂环被稠合到芳基环上的多环。杂环可以通过杂原子或碳原子与芳基环连接，只要得到的杂环结构是化学稳定的。
各种杂环基团是本领域已知的，包括但不限于含氧环、含氮环、含硫环、含有混合杂原子环、含有稠合杂原子的环及其结合体。含氧的环包括但不局限于呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二氧六环基(dioxinyl)环。含氮环包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂基、三嗪基、吡咯烷基和氮杂基环。含硫环包括但不限于噻吩基和二硫杂环戊烯基(dithiolyl)环。含有混合杂原子的环包括，但不局限于，氧硫杂环戊烯基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噁三唑基，二噁唑基，噁噻唑基，氧硫杂环戊烯基，噁嗪基，噁噻嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，氧杂环庚烯基，硫杂环庚烯基，和二氮杂基环。稠合的含有杂原子的环包括，但不局限于，苯并呋喃基，硫茚，吲哚基，苯并吖唑基，嘌呤啶基，吡喃并吡咯基，异吲哚基，吲哚并噁嗪基，苯并噁唑基，苯邻甲内酰胺基，苯并吡喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并二嗪基(benzodiazonyl)，萘啶基，苯并噻吩基，吡啶并吡啶基，氧氮杂萘基，呫吨基，吖啶基，和嘌呤基环。
本文中使用的术语“取代的杂环”是指具有一个或多个取代基的杂环基团，取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基，这些基团可以被任选取代。优选，取代的杂环基团是被1到4个取代基取代的。
本文中所使用的术语“芳酰基”是指与苯基或杂环基团相键合的羰基取代基。优选，芳酰基的杂环基团包括2-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-苯硫基、2-嘧啶基和4-嘧啶基。术语“取代的芳酰基”是指被1个或多个基团包括但不限于卤素、CN、OH和NO2所取代的芳酰基。
本文中所使用的术语“硫代烷基”可以与术语“硫代烷氧基”互换使用，两者都涉及S(烷基)基团，其中的联结点是通过硫原子，并且烷基可以被任选取代。
本文中使用的术语“芳硫基”是指S(芳基)基团，其中的联结点是通过硫原子，并且芳基可以被任选取代。
本文中使用的术语“烷氧基”是指O(烷基)基团，其中的联结点是通过氧原子，并且烷基可以被任选取代。本文中使用的术语“芳氧基”是指O(芳基)基团，其中的联结点是通过氧原子，并且芳基可以被任选取代。
本文中使用的术语“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基团，其中的联结点是通过羰基部分的碳原子，并且烷基可以被任选取代。
本文中使用的术语“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基团，其中的联结点是通过羧基部分的碳原子，并且烷基可以被任选取代。
本文中使用的术语“氨基烷基”不仅指仲胺，而且还指叔胺，其中的联结点是通过氮原子，并且烷基可以被任选取代。烷基可以是相同的或不同的。
本文中所使用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。
本发明的化合物包括本文中所提供的结构的互变异构形式，其以图示结构的生物活性为特征。此外，本发明的化合物可以以衍生自药学或生理学可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属的盐的形式使用。
生理学可接受的酸包括那些衍生自无机和有机酸的酸。本领域的许多无机酸是已知的，包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，还有其它的酸。类似地，各种有机酸是本领域已知的，包括但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄醛酸、马来酸、糠酸、富马酸、柠檬酸、谷氨酸、安息香酸、氨茴酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic、甲磺酸、乙磺酸、panthenoic、苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、藻朊酸和半乳糖醛酸，还有其它的酸。
生理学可接受的碱包括那些衍生自无机和有机碱的碱。许多无机碱是本领域已知的，包括铝、钙、锂、镁、钾，钠和锌的硫酸盐或磷酸盐化合物，还有其它的碱。许多有机碱是本领域已知的，包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因，还有其它的碱。
生理学可接受的碱金属盐和碱土金属盐包括，但不限于，以酯和氨基甲酸盐形式存在的钠、钾、钙和镁盐。还可以使用其它常规的“前体药物”型式，当以这样的型式递送时，可在体内转变为活性的部分。
用于本发明的式I的化合物可以按照下面举例说明的反应路线来制备。
反应路线1
Figure A0381478200371
按照反应路线1，可以将可商业购买的羟吲哚3在氮气保护下、在降低温度下(大约-20℃)在惰性溶剂(例如THF，乙醚)中、在氯化锂或N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的存在下用强有机金属碱(例如丁基锂、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅胺化钾)处理(Kende等人，Synth Commun，12，1，1982)。然后将得到的二价阴离子用过量的亲电试剂例如卤代烷，优选碘化物处理。如果R1和R2是相连的，例如在位置3含有螺环的产物4，那么亲电试剂应该是双官能团的，即二碘化物。随后在乙酸钠的存在下，在乙酸中(可根据需要加入有机共溶剂例如二氯甲烷)用溴平稳地将4溴化，得到芳基溴5。在合适的溶剂(例如THF，二甲氧基乙烷，丙酮，乙醇或甲苯)中、在室温下、在惰性气氛(氩气，氮气)保护下、溴化物5可以与钯盐与反应(例如四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯)。然后将混合物用芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯、和在水中的碱(碳酸钠，三乙胺，磷酸钾)或无水条件下的氟化物源(氟化铯)处理。然后用标准方法分离和纯化所需产物6。
在室温到溶剂的回流温度之间的温度下，在合适的有机溶剂(吡啶，THF，二氧六环，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯)中，使二氢吲哚-2-酮衍生物6与Lawessen′s试剂或五硫化亚磷(phosphorous pentasulfide)反应，可以得到硫代羰基衍生物7。还可以使用助剂，例如碳酸氢钠。
如果R1和R2是不同的，那么可以通过3的二价阴离子与一当量的亲电试剂R1-X(X＝离去基团，例如碘)反应制备中间体4。然后分离得到的单烷基化化合物，并用R2-X在反应条件下再烷基化，或者，在原位与R2-X进行第二次烷基化。或者，如果所需要的产物7含有R2＝H，那么可采用后面的步骤分离单烷基化的中间体。
反应路线2
用其它方法也能有效的将悬挂的芳基或杂芳基Ar偶合到2-羟基吲哚平台上，例如在钯或镍催化剂的存在下，化合物5与芳基或杂芳基锡烷、芳基或杂芳基锌、或芳基或杂芳基卤化镁的反应(反应路线2)。所需的如上所述的芳基或杂芳基-金属化物是通过标准技术形成的。
按照反应路线3还可将其它官能团装配到二氢吲哚平台的3-位上。将未取代的二氢吲哚8氧化，优选在中性或酸性条件(例如在回流下的干燥的二氧六环中的二氧化硒)下，可得到靛红9。在脱水条件下，用醇和酸催化剂可以将化合物9进一步的官能化，得到缩酮11。或者说，9和第二个酮在适宜条件下(哌啶在甲苯中，在回流下；或TiCl4/Zn在THF中，在回流下)的反应，可得到亚烷基衍生物11。靛红9和格氏试剂或有机锂反应得到叔醇12(R＝H)。然后通过烷基化或酰化方法，将这些醇进一步的官能化。
反应路线3
Figure A0381478200391
在室温到溶剂的回流温度下，在合适的有机溶剂中(吡啶THF，二氧六环，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯)，二氢吲哚-2-酮衍生物6与Lawessen′s试剂或五硫化亚磷反应，得到硫代羰基衍生物7。还可以使用助剂，例如碳酸氢钠。
反应路线4
制备的另一个方式是，在室温到溶剂的回流温度下，在惰性气氛(氮气或氩气)下，在合适的有机溶剂中(吡啶，THF，二氧六环，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯)，使化合物5与Lawessen′s试剂或五硫化二磷反应，得到硫代羰基衍生物13。在无水溶剂(例如THF，Et2O)中，使溴化物13与强碱(优选氢化钠，六甲基二硅胺化钠，氢化钾)反应，而后在低温下(-50到-20℃)与正丁基锂和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反应，而后经过三烷基硼酸酯(三甲基或三异丙基硼酸酯)酸化处理一段合适的时间后，得到硼酸14(反应路线4)。然后在四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯的钯催化条件下，在碱(NaHCO3，Na2CO3，K2CO3，三乙胺，CsF)、溶剂(甲苯/EtOH/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，无水二甲氧基乙烷)条件下，使化合物14与芳基或杂芳基溴化物、芳基或杂芳基碘化物、芳基或杂芳基三氟甲烷磺酸盐、或芳基或杂芳基氟磺酸盐反应，得到所需要的化合物7。
或者，在四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯的钯催化条件下，在碱(NaHCO3，Na2CO3，K2CO3，三乙胺，CsF)、溶剂(丙酮/水，甲苯/EtOH/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，无水二甲氧基乙烷)条件下，使化合物13与芳基或杂芳基溴化物、芳基或杂芳基碘化物、芳基或杂芳基三氟甲烷磺酸盐、或芳基或杂芳基氟磺酸盐反应，得到所需要的化合物7。
反应路线5
Figure A0381478200401
在无水溶剂(例如THF，Et2O)中，用强碱(优选氢化钠，六甲基二硅胺化钠，氢化钾)处理溴化物5，而后在低温(-50到-20℃)下与正丁基锂和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反应，接着经过三烷基硼酸酯(三甲基或三异丙基硼酸酯)酸化处理一段合适的时间后，得到硼酸15(反应路线5)。然后在四(三苯基膦)钯(0)的钯催化条件下，在碱(NaHCO3，Na2CO3，K2CO3，三乙胺，CsF)、溶剂(甲苯/EtOH/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，无水二甲氧基乙烷)条件下，化合物15与芳基或杂芳基溴化物、芳基或杂芳基碘化物、芳基或杂芳基三氟甲烷磺酸盐、或芳基或杂芳基氟磺酸盐反应，得到所需要的化合物6。
另一个策略是，从化合物5制备有机锌或镁试剂，并在钯催化条件下，在原位与芳基或杂芳基溴化物、芳基或杂芳基碘化物、芳基或杂芳基三氟甲烷磺酸盐、芳基或杂芳基氟磺酸盐反应，得到化合物6。这样的有机锌或镁化合物可以通过在无水溶剂(例如THF，Et2O)中用强碱(优选氢化钠，六甲基二硅胺化钠，氢化钾)处理溴化物7、而后在低温下(-50到-20℃)与正丁基锂和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺反应、然后再与无水氯化锌或溴化镁反应一段合适时间来制备。
在合适的有机溶剂(吡啶，THF，二氧六环，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯)中，在室温到溶剂回流温度下，在惰性气氛(氮气或氩气)下，使二氢吲哚-2-酮衍生物6与Lawesson′s试剂或五硫化亚磷反应，得到硫代羰基衍生物15。还可以使用助剂，例如碳酸氢钠。
反应路线6
Figure A0381478200411
按照反应路线6，硫代酰胺衍生物7可以被转变为烯胺衍生物16(Wrobel等人，J.Med.Chem.，1989，2493)。
这样，使硫代酰胺7(Pg＝H，2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基，苄基等等)与三乙基氧鎓四氟硼酸盐反应，而后与亲核试剂(硝基甲烷，氨腈，三氟甲烷磺酰胺，Meldrum′s酸等等)反应，接着在合适的条件下(例如对于Pg＝2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基用在THF中的四丁基铵氟化物)除去保护基，得到烯胺衍生物16。用于这两步反应的合适的溶剂选自二氯甲烷、THF、二氧六环、1，2-二氯乙烷，并且反应可以在-78℃到所用溶剂的沸点之间的温度下及在惰性气氛(氮气或氩气)下进行。
反应路线7
按照反应路线7，在合适的碱(例如胺碱例如吡啶、三乙胺或二-异丙基乙胺，或碳酸锂、钠、钾或铯)的存在下，在合适的有机溶剂(例如DMF、THF、DMSO、二氧六环或乙腈)中，在-78℃到溶剂的沸点之间的温下，用烷基化剂例如碘甲烷、碘乙烷、2，4-二硝基氟苯、或4-硝基氟苯处理中间体7，然后得到硫代亚氨基乙醚17。随后，在合适的溶剂(例如但不局限于吡啶甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、THF或DMSO，和任选在助剂例如叔胺碱或乙酸钠或钾的存在下)中，在-78℃到溶剂的沸点之间的温度下，中间体17与羟胺或羟胺的酸盐(例如盐酸盐)反应，得到N-羟基脒18。
类似地，在合适的碱(例如胺碱例如吡啶、三乙胺或二-异丙基乙胺，或碳酸锂、钠、钾或铯)或Lewis酸(例如三氟化硼乙醚络合物、铅II盐、四氯化钛、镁II盐或银盐)的存在下，在对所选择的碱或Lewis酸相容的溶剂中(例如DMF、THF、DMSO、二氧六环或乙腈、氯仿、苯、甲苯或二氯甲烷)，用碳亲核试剂例如丙二酸盐衍生物(例如丙二腈，氰基乙酸酯，硝基乙酸酯或丙二酸盐)处理中间体17，得到加合物19。如果在加合物19中的R3基团是羧酸酯，那么可以将其用例如碘化钠在DMSO中、在室温到所用溶剂沸点之间的温度下处理，直接脱羧基，得到烯胺衍生物20。或者，可首先通过在合适的溶剂(例如THF、二氧六环乙腈、甲醇或乙醇)中，用含水的碱(例如氢氧化锂、钠或钾)处理，将酯水解成羧酸，而后在酸(例如盐酸或硫酸)的存在下、在合适的溶剂(例如乙腈、THF、二氧六环)中通过脱羧得到衍生物20。
或者，可以通过在THF中与碱例如氢化钠或钾反应、而后用二硫化碳处理来制备羧酸的黄原酸酯。随后，在高温下、在溶剂例如苯或甲苯中、在惰性的氮气或氩气保护下、在自由基引发剂例如过氧化苯甲酰或偶氮双异丁腈的存在下，与三丁基氢化锡反应得到产物20。
反应路线8
以反应路线8说明合成产物18的另一个替代方案。在合适的碱(例如胺碱例如吡啶、三乙胺或二-异丙基乙胺，或碳酸锂、钠、钾或铯)的存在下，在合适的有机溶剂(例如DMF、THF、DMSO、二氧六环或乙腈)中，在-78℃到溶剂的沸点之间的温度下，用烷基化剂例如碘甲烷、碘乙烷、2，4-二硝基氟苯、或4-硝基氟苯处理溴化物13(还可以采用相应的氯化物，碘化物或三氟甲磺酸酯)，得到亚胺基硫醚21。随后，在合适的溶剂(例如但不局限于吡啶甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、THF或DMSO和任选地在助剂例如叔胺碱或乙酸钠或钾的存在下)中，在-78℃到溶剂的沸点之间的温度下，中间体21与羟胺或羟胺的酸盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐)反应，得到N-羟基脒22。然后用可配伍的基团(例如二苄醚、酰基衍生物、四氢吡喃基醚、甲氧基甲醚、甲硅烷基醚)保护中间体22，得到衍生物23。或者，可以将化合物21直接与保护的羟胺衍生物(选自、但不局限于、如上所述的保护基)反应直接得到衍生物23。然后在合适的溶剂(例如THF，二甲氧基乙烷，丙酮，乙醇或甲苯)中、在室温下、在惰性气氛(氩气，氮气)下，使化合物23与钯盐反应(例如四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯)。然后用芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯、和在水中的碱(碳酸钠，三乙胺，磷酸钾)或无水条件下的氟化物源(氟化铯)处理反应混合物，并将反应混合物加热到所用溶剂的沸点。然后用标准方法分离和纯化所需产物24。
在由保护基的性质所指定的条件下，将化合物24脱保护。例如，如果保护基是二苄醚，那么在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，用三溴化硼或三甲基甲硅烷基碘化物处理保护基，得到化合物18。除去二苄醚的其它方法包括在钯催化剂存在下的氢化(氢气或其它氢源，例如环已二烯或甲酸铵)。在室温到所用溶剂沸点之间的温度下，适用于这种方法的溶剂包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二氧六环。如果保护基是乙缩醛衍生物(四氢吡喃基或甲氧基甲基醚)，那么水解可以在溶剂例如甲醇、乙醇、THF、二氧六环或乙腈中，在酸性条件下(盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或酸性离子交换树脂)进行。如果保护基是酰基衍生物(例如乙酸盐或苯甲酸盐)，那么可以在溶剂例如醇类、THF、二氧六环或乙腈中，在室温和所用溶剂沸点之间的温度下，在如上所述的酸性条件或碱性条件(氢氧化锂、钠或钾)下进行水解。如果保护基是甲硅烷基醚，那么可以通过在溶剂例如醇、THF、二氧六环或乙腈中，在室温和所用溶剂沸点之间的温度下，通过在如上所述的酸性条件下水解中间体24、或将化合物24与氟化物源(例如氟化钾、氟化铯或四丁铵氟化物)接触来制备化合物18。氮气或氩气的惰性气氛是必要的。
合成化合物18的另一种方法是：将保护的N-羟基脒23转化为硼酸或硼酸酯(通过卤化锂交换，而后用三异丙基硼酸盐淬灭，或钯催化下与二硼颇哪醇酯偶合)，然后在先前描述的合适的钯催化体系的存在下，将硼酸或酯衍生物与芳基氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸盐偶合。随后按照反应路线8所描述的进行脱保护，得到所需要的化合物18。
反应路线9
按照反应路线9，在还原条件(例如催化氢化，在铁/乙酸或肼-兰尼镍)下处理N-羟基脒18，可得到中间体25。在室温和所用溶剂沸点之间的温度下，适用于这种方法的溶剂包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二氧六环。可在标准条件下保护仲氮(叔丁基氨基甲酸盐作为非限制实施例)得到化合物26。然后可在合适的溶剂(THF、乙腈或DMF，任选地在碱例如吡啶或氢化钠或叔丁醇钾存在下)中，使化合物26与亲电的氰化试剂(例如溴化氰、N-氰基苯并三唑或溴化氰/4-二甲基氨基吡啶络合物)反应，得到所需要的化合物27。在某些情况下，氰化步骤可以伴随着仲氮保护基的除去而发生，如果没有在原位发生脱保护，那么需要进一步的水解步骤。
化合物27的替代的合成方法可在反应路线8中的化合物18之后接着进行，其中可以使N-氰基脒溴化物28(采用类似于反应路线9所示的反应策略从化合物22制备得到)与合适的、假定的芳基硼酸或硼酸酯偶合得到化合物27。在另一个方案中，可以将中间体28转变为相应的硼酸或硼酸酯，并在Suzuki或Suzuki类型的钯存在下，与合适的、假定的芳基溴偶合。
II.本发明的制剂
可以将本文中所描述的式I化合物配制成适用于药学有效量的一种或多种式I化合物所需要的递送途径的任何形式。例如，通过例如口服的、皮肤的、透皮的、支气管内的、鼻内的、静脉注射的、肌肉内的、皮下的、肠胃外的、腹膜内的、鼻内的、阴道的、直肠的、舌下的、颅内的、硬膜外的、气管内的途径或通过持续释放递送本发明的组合物。优选，口服递送。
按照本发明所用的化合物的药学有效量可以根据具体化合物、递送方式、皮肤病症的严重程度和用于制剂中的其它活性组分而加以改变。可以调节给药方案以提供最理想的治疗效应。可以每天递送若干分开的剂量，例如，以一天2到4次的分开的剂量递送，或可以递送单一剂量。然而可以由治疗情况的急迫程度来相应地减少或增加剂量。
优选，以每天、每周或每月为基础递送，且更优选每天递送。根据递送周期，可以减少或增加每天的剂量。
式I的化合物可以以约0.1到约500毫克的日剂量加以递送，更优选约0.1到约100毫克，最优选约0.1到约50毫克。式I的化合物可以与一种或多种药学可接受的载体或赋形剂，包括但不限于与本发明的组合物相容的固体和液体载体联合使用。这样的载体还可以包括助剂、糖浆、酏剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、成粒剂、崩解剂、软化剂和它们的混合物。
助剂可以包括，但不限于，增香剂、着色剂、防腐剂和辅助抗氧化剂，抗氧化剂可以包括维生素E、抗坏血酸、2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)和丁基化羟基茴香醚(BHA)。
酏剂(Elixers)和/或糖浆可以由可接受的甜味剂例如糖、糖精或生物甜味剂，增香剂和/或溶剂来制备。在一个实施方案中，糖浆可以含有约10到约50％的糖浆载体。在另一个实施方案中，酏剂可以含有约20到约50％的乙醇载体。
稀释剂可以包括可以使化合物分散、溶解或结合于其中的物质。优选，稀释剂包括水，低级一价醇，和低分子量二醇和多元醇，包括丙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、丁二醇，1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、山梨糖醇酯，丁二醇、醚丙醇、乙氧基化乙醚、丙氧基化乙醚，油类例如玉米、花生和芝麻油，二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)和其混合物。优选，稀释剂是水。
粘合剂包括但不限于纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、淀粉、糖例如蔗糖、高岭土和乳糖，还有其它的。
润滑剂可以包括硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉和十二烷基硫酸钠，还有其它的。
成粒剂可以包括，但不限于，二氧化硅、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、果胶和聚乙烯聚吡咯烷酮、polyplasdone，还有其它的。
崩解剂可以包括淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙和柠檬酸钙，还有其它的。
软化剂可以包括，但不限于，十八醇、貂油、鲸蜡醇、油醇、月桂酸异丙基酯、聚乙二醇、橄榄油、凡士林、棕榈酸、油酸和豆蔻酸十四烷基酯。
III.治疗方案
本发明提供了利用式I化合物和生理学上可接受的载体的给药方案。本发明的组合物可以通过例如口服的、皮肤的、透皮的、支气管内的、鼻内的、静脉注射的、肌肉内的、皮下的、肠胃外的、腹膜内的、鼻内的、阴道的、直肠的、舌下的、颅内的、硬膜外的、气管内的途径加以递送，或通过持续释放的途径加以递送。优选，口服递送。
在一个实施方案中，化合物是通过片剂、胶囊、微胶囊、可分散性粉剂、粒剂、悬浮液、糖浆、酏剂和气雾剂口服递送的。当组合物被口服递送时，优选以片剂和硬的或液体装填的胶囊形式加以递送。
在另一个实施方案，化合物是以无菌注射液、悬浮液、分散液和粉末等易于脱离注射器的流体形式经静脉内、肌肉内、皮下、胃肠外和腹膜内递送的。这样的注射组合物是无菌的，在制造和贮存的条件下是稳定的，且是无微生物例如细菌和真菌污染作用的。
可注射制剂可以通过将化合物和液体混合来制备的。液体可选自水、甘油、乙醇、丙二醇和聚乙二醇、油类和其混合物，且更优选的液体载体是水。在一个实施方案中，油是植物油。任选地，液体载体含有悬浮剂。在另一个实施方案中，液体载体是等渗压的介质并含有0.05到约5％的悬浮剂。
在进一步的实施方案中，化合物是以普通栓剂的形式经直肠递送的。
在另一个实施方案中，化合物是以普通的栓剂、乳膏剂、凝胶、环或涂渍的子宫内避孕器(IUD)的形式经阴道递送的。
在更进一步的实施方案中，组合物是以气雾剂的形式经鼻内或支气管内递送的。
在进一步的实施方案中，将化合物经透皮递送或使用透皮贴片通过持续释放来递送，透皮贴片含有组合物和对化合物是惰性的、对皮肤是无毒的、且允许化合物递送进入到血流中用于全身性吸收的任选的载体。这样的载体可以是乳膏剂、油膏、软膏、凝胶或闭合的装置。乳膏剂和油膏可以是粘性液体或半固态乳液。软膏包括分散在石油产品或亲水石油产品中的吸附粉末。此外，可以使用各种闭合装置释放活性试剂到血流中，包括覆盖着含有活性试剂的储液囊的半透膜、或含有反应性试剂的基质。
优选使用持续递送装置，以避免患者必须每天用药。本文中使用的术语“持续递送”是指延迟活性剂即本发明的化合物的释放，直到将其放置在递送环境后，稍后才开始药剂的持续释放。许多持续递送装置在本领域是已知的，包括水凝胶(美国专利US 5,266,325；4,959,217；5,292,515)、渗透泵(美国专利US 4,295,987、5,273,752和欧洲专利No314,206，还有其它的)；疏水性的膜材料，例如亚乙基甲基丙烯酸酯(EMA)和亚乙基乙烯乙酸酯(EVA)；生物再吸收聚合物体系(国际专利公开说明书WO98/44964和美国专利US 5,756,127和5,854,388)；及其它由例如聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物组成的生物再吸收(bioresorbable)植入装置(美国专利US 5,817,343)。使用这样的持续递送装置，可以将本发明的化合物如本文中所述加以配制。见美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719。
在又另一个实施方案中，可使用局部赋形剂局部地递送化合物，局部的赋形剂包括乳膏剂、软膏、凝胶、油膏、洗剂、液体、溶液、悬浮液，或泡沫，或可以将化合物在使用局部赋形剂之前或之后单独递送。可以将局部的组合物施用于患有皮肤病的身体部位，包括面部、头皮、腿部、胳膊、躯干或腋窝。优选，局部赋形剂是抗粉刺产生的。
皮肤调节剂可以包括对皮肤具有调理作用和/或不阻塞皮肤的毛孔的任何试剂。许多皮肤调节剂在本领域是已知的，包括但不限于可以施用于皮肤的皮肤调节剂，包括水基洗剂、乳膏剂、软膏、凝胶、油膏或泡沫。
本发明的给药方案包括连续递送本发明的化合物。在另一个实施方案中，给药方案包括定期停止递送本发明的化合物。这样的定期停止可以包括在没有将本发明的化合物递送给患者期间递送安慰剂。或者，当没有给予患者化合物时，不给患者递送安慰剂或活性剂。
术语“安慰剂”或“无活性的药剂”是指与所医治的病症无关的具有药理学性质的试剂，即不含有活性剂的试剂。典型的安慰剂包括糖作为主要成分。
术语“活性剂”是指参与治疗和激素相关的病症的任何试剂。
本发明的方法可以于21天或更多天的周期内进行，优选21天或更多连续日，更优选21、28、30或31天，最优选21或28天。本领域的技术人员能够容易地选择和调整递送的合适周期。
周期的终期部分可以是周期的最后1天到约10天，优选周期的最后7天。在一个实施方案中，28天周期的终末期可以包括周期的最后7天，即28天周期的22天到28天。周期的终未期可以包括除了本发明组合物之外的药剂的递送，优选安慰剂。或者，在周期的终未期期间，不递送药剂或安慰剂。
给药方案可包括递送包含在单一日剂量单元中的式I化合物的日剂量。可以在递送按照本发明可使用的其它试剂之前、同时或之后递送式I化合物。
给药方案可以进一步包括可供选择的递送方式，式I化合物的单独递送、按照本发明可使用的其它试剂的递送和化合物与其它试剂联合递送。
在一个实施方案中，对于全部2 1天、28天、30天或31天周期，可以递送式I化合物的单一日剂量。或者，对于28天、30天或31天周期的头21天，可以递送式I化合物的单一日剂量。对于28天、30天或31天周期的头24天，还可以递送式I化合物的单一日剂量。
给药方案可以进一步包括可供选择的递送方式，式I化合物的单独递送、雌激素单独递送和化合物与雌激素的联合递送。给药方案还可以包括在递送式I化合物和雌激素之前、同时或之后递送另一种试剂。
在一个实施方案中，对于全部21天、28天、30天或31天周期，可以递送式I化合物和雌激素的单一联合日剂量。或者，对于28天、30天或31天周期的头21天，可以递送式I化合物和雌激素的单一联合日剂量。对于28天、30天或31天周期的头24天，还可以递送式I化合物和雌激素的单一联合日剂量。
在进一步的实施方案中，对于全部21天、28天、30天、或31天周期，可以通过一种途径递送式I化合物的日剂量，并可通过第二种途径递送雌激素的日剂量。或者，对于28天、30天、31天周期的头21天，可以通过一种途径递送式I化合物的日剂量，和通过第二种途径递送雌激素的日剂量。此外，对于28天、30天、31天周期的头24天，可以通过一种途径递送式I化合物的日剂量，和通过第二种途径递送雌激素的日剂量。
在另一个实施方案中，对于全部21天、28天、30天或31天周期，可以先递送式I化合物的日剂量，接着再递送雌激素的日剂量。或者，对于28天、30天或31天周期的头21天，可以先递送式I化合物的日剂量，接着再递送雌激素的日剂量。或者，对于28天、30天或31天周期的头24天，可以先递送式I化合物的日剂量，接着再递送雌激素的日剂量。
在进一步的实施方案中，对于28天周期的头14到24天，式I化合物和雌激素一起递送，而后在14和24天之间的任一周期天开始单独递送雌激素1到11天。
在另一个实施方案中，可以先在28天周期的初始18到21天递送式I化合物，接着再单独递送雌激素1到7天。
在又进一步的实施方案中，可以在28天周期的头21天单独递送式I化合物，而后从22天到24天单独递送雌激素。
可以调节给药方案以提供最理想的治疗效应。例如，可以每天递送每个组份的若干等分剂量，或由治疗情况的紧急程度来相应地增加或减小剂量。在本文说明书中，所述日剂量单元还可以包括在所预期的周期的每天递送的等分单元。
任选地，其它常规的能使痤疮减轻的化合物都包括在本发明的组合物和/或给药方案中。这样的能使痤疮减轻的化合物可以有助于减轻红肿和/或瑕疵。本领域已知大量的能使痤疮减小的化合物，包括类胡萝卜素药剂、维生素B源、锌化合物和其混合物。见美国专利US5,962,517。
可以将类胡萝卜素药剂包括在本发明的组合物中，或可以在递送化合物或组合物之前或之后单独递送，且类胡萝卜素试剂包括那些显示抗氧化剂性质的类胡萝卜素。优选，类胡萝卜素药剂包括β-胡萝卜素、角黄素、玉米黄素、番茄红素(lycopen)、叶黄素、藏红花酸、辣椒红素和维生素A源。维生素A源包括维生素A乙酸酯或维生素A棕榈酸酯。更优选，类胡萝卜素药剂是β-胡萝卜素。
维生素B源还可以包括在本发明的组合物中，或可以在递送组合物之前或之后单独递送，以协助或促进氨基酸和胶原的形成。优选，维生素B源是B6源，其可以包括但不限于，吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺，且更优选吡哆醇。
进一步地，可以将锌化合物包括在本发明的组合物中，或可以在递送组合物之前或之后单独递送。锌化合物可以包括任何锌化合物，优选可促进炎症减轻的锌化合物，更优选抗坏血酸锌或维生素C锌，最优选抗坏血酸锌。
当按照本发明的方法治疗多毛症时，渗透增强剂可以包括那些提高化合物渗透作用的任何试剂，使得化合物能够穿过一层或多层皮肤和/或到达皮肤病症的部位。许多渗透增强剂是本领域已知的，包括但不局限于，脲、丙-2-醇、聚氧乙烯醚、萜烯、顺式脂肪酸(包括油酸和棕榈油酸)、丙酮，laurocapram二甲亚砜、2-吡咯烷酮、油醇、甘油基-3-硬脂酸盐、胆固醇、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇，和其混合物。
当将雌激素包括在本发明的组合物中时，雌激素可以包括天然雌激素、合成雌激素、儿茶酚雌激素、结合雌激素和非甾族雌激素，还有其它的，或它们的药学上可接受的盐或酯。在一个实施方案中，雌激素是天然雌激素，包括：雌甾酮，包括乙酸盐、丙酸盐、硫酸盐和硫酸哌嗪酯盐；雌二醇，包括3-苯甲酸盐、17b-cypionate、17-丙酸酯、d-丙酸盐、半琥珀酸盐、17-庚酸盐、17-十一烷酸盐和17-戊酸盐酯盐；或雌甾三醇。在另一个实施方案中，雌激素是合成雌激素，包括乙炔雌二醇。在进一步的实施方案中，雌激素是结合雌激素，包括结合的马雌激素和雌甾酮硫酸钠，并且该结合雌激素对于静脉注射、肌肉内和局部给药(Wyeth)制剂是适宜的。在进一步的实施方案中，雌激素是儿茶酚雌激素，包括2-或4-羟基雌激素。在又一个实施方案中，非甾族的雌激素是己烯雌酚。见“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(第18版，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990年)第50章的“激素”命名。所需要的雌激素可以选自各种商业上可购买的产品。本领域的技术人员不但能够容易地选择雌激素的剂量，而且能够容易地选择雌激素，以达到预期效果。优选，存在于制剂中的雌激素的量为约0.01毫克到约1.0毫克。
其它试剂可以与本发明的组合物联合递送。或者，这样的试剂可以在本发明组合物之前或之后单独给药。这样的试剂可以包括：干燥剂，包括醇和过氧化苯甲酰；维生素C和D源；氨基酸试剂；酶激活剂；矿物油；羊毛脂；丙二醇；十二烷基硫酸钠；还有其它的，和它们的混合物。进一步地，口服的试剂包括：抗生素；消炎药；药草提取物，包括牛蒡根、皱叶酸模、问荆、蒲公英根、甘草、紫锥花属、海草灰、辣椒、檫树和接骨木花；黄原胶；细胞因子；雄激素和抗孕酮。还可以在局部赋形剂中使用抗生素。
另外，本发明组合物的递送可以与其它皮肤治疗包括激光手术同时进行。
术语“酶激活剂”是用来描述一种激活脂肪和葡萄糖代谢作用并由此导致预防将来出现痤疮的试剂。优选，酶激活剂是过渡金属配合物，更优选5或6族过渡金属配合物，最优选钒或铬配合物。
IV.药物试剂盒
本发明提供了为本文中描述的给药方案所设计的药物制剂的试剂盒或包装。优选这些试剂盒被设计成在21天、28天、30天或31天周期中每天口服递送，且更优选每天口服递送一次。当连续地递送组合物时，包装或试剂盒可以在每片中包含组合物。当组合物的递送需定期停止时，包装或试剂盒可以包括安慰剂在没有递送组合物的那些天中使用。
优选也可以编制试剂盒以指示周期内每天要服用的单一口服制剂或口服制剂的联用，优选包含具体在每一天要服用的口服片剂，且更优选一片口服片剂将含有所指示的每个合并的日剂量。
在一个实施方案中，试剂盒可以包括：在21天、28天、30天或31天周期中式I化合物单阶段的日剂量。或者，试剂盒可以包括：在28天、30天或31天周期的头21天式I化合物单阶段的日剂量。试剂盒也可以包括：在30天或31天周期的头28天内式I化合物单阶段的日剂量。
在进一步的实施方案中，试剂盒包括：在21天、28天、30天或31天周期内式I化合物和雌激素单一联用阶段的日剂量。或者，试剂盒可以包括：在28天、30天或31天周期的头21天式I化合物和雌激素单一联用阶段的日剂量。试剂盒也可以包括：在30天或31天周期的头28天内式I化合物和雌激素单一联用阶段的日剂量。
在另一个实施方案中，28天周期的试剂盒包括：式I化合物的从14到28天的第一阶段的日剂量；雌激素从1到11天的第二阶段的日剂量单元；和任选地，用于该周期剩余天数的第三阶段的口服和药学可接受的安慰剂。
在又一个进一步的实施方案中，28天周期的试剂盒包括：式I化合物的从14到21天的第一阶段的日剂量单元；雌激素从1到11天的第二阶段的日剂量单元；和任选地，用于该周期剩余天数的第三阶段的口服和药学可接受的安慰剂。
在另一个实施方案中，28天周期的试剂盒包括：式I化合物的从18到21天的第一阶段的日剂量单元；雌激素从1到7天的第二阶段的日剂量单元；和任选地，用于28天周期所剩余的0到9天的每一天的口服和药学可接受的安慰剂。
在优选实施方案中，28天周期的试剂盒包括：式I化合物的21天的第一阶段日剂量单元；雌激素用于22到24天的第二阶段的3天日剂量单元；和任选地，用于25到28天的每天的第三阶段的口服和药学可接受的安慰剂的4天日剂量单元。
优选，给药方案中的每个药学活性组分的日剂量在每个具体的被递送的阶段中保持固定。进一步优选按照所述顺序递送所述日剂量单元，按照第一阶段接着第二阶段和第三阶段的顺次。为了更加便于遵从于每种给药方案，还优选试剂盒含有所描述的用于周期的最后几天的安慰剂。
在本领域许多用于分配口服使用的药物试剂的包装或试剂盒是已知的。优选，包装具有对于28天周期的每一天的标记，且更优选是一种有标签的硬质泡沫料衬垫包装，带有刻度分配器的包装，或瓶子。
下面所提供的实施例举例说明了本发明，且不限制本发明的范围。本领域技术人员将理解尽管下面的实施例列出了具体的试剂和条件，但还可以进行意预被包括于本发明的实质和范围内的改进。
实施例
实施例1-痤疮的治疗
按照本发明治疗患有寻常痤疮的二十五岁人类患者。具体地，给患者每天口服递送5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨氰。以所配制的含有约20毫克5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨氰的片剂形式递送。
治疗四十五到六十天后，会发现由寻常痤疮所引起的疾患出现减轻。约24星期后，观察到寻常痤疮的改善。
实施例2-多毛症的治疗
使用每面各有一个椭圆形肋部器官的雄性无损伤的金黄地鼠来实验说明毛发生长。肋部器官经脱毛和/或剃削以除去原来存在的毛发。将含有5毫克5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈的乳膏剂施用于一个器官上。一周施用五天、每天施用一次，施用约十三次后，剃削肋部器官，测定从每个器官回收毛发的量。
由此数据，可测定出本发明的组合物能使毛发生长减少至少约15％。
实施例3-调理皮肤
按照本发明治疗患有重度湿疹的三十岁人类患者。具体地，给患者每天递送约50毫克5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2yl)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈。
治疗三十天后，会发现皮肤受干燥的影响出现减轻。约12星期后，观察到湿疹出现改善。
由此数据，可测定出本发明的组合物对于调理皮肤是有效的。
实施例4-抗雄激素作用
按照Zhang等人在Steroids，65(10-11)：637-643(2000年10月-11月)中描述的那样进行本发明的组合物在表征AR而不是PR的L929细胞中的雄激素受体(AR)的激动和拮抗活性。
在具有10％(V/V)胎牛血清(FBS)的DMEM(Bio Whittaker)中将细胞以25000细胞/孔涂覆在96孔板中。第二天，用腺病毒PRE-tk-荧光素酶指针结构(2×109疱斑形成单位/毫升微粒)感染细胞，并在含有10％经活性炭洗提的FBS中保持另外24小时。然后将细胞分别用在相同培养基中稀释的一定范围浓度的二氢睾丸酮(DHT)参考、2-羟基氟他胺(2-OH-fluta)参考、或5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈处理。用3nM DHT辅助处理细胞以试验抗雄激素活性。处理后24小时接着测定荧光素酶活性。得到下面的数据：
表1
化合物   IC50(nM)
5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈     313
2-OH-fluta     49.9
由此数据，可发现5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈显示出在9点剂量响应曲线处具有显著的拮抗活性，且在试验的最大浓度(即10nM)时仅具有边缘的激动剂活性。
在说明书中引用的全部出版物在本文中作为参考结合于本文中。当用所述特别优选的实施方案描述本发明时，应理解可在没有背离本发明实质的情况下做出改进。这样的改进意味着属于所附权利要求的范围。

Claims (23)

1.式I的化合物或其互变异构体在制备用于治疗痤疮和/或多毛症的药物中的用途，其特征在于式I化合物是：
其中：
R1和R2选自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙酰基)、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、烷基芳基、取代的烷基芳基、烷基杂芳基、取代的烷基杂芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；
或R1和R2相连形成环，选自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)PO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-；
m是1到4的整数；
n是1到5的整数；
p是1到4的整数；
或R1和R2形成与C(CH3)2、C(环烷基)、O、或C(环醚)连接的双键；
R3选自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C6链烯基、取代的C3到C6链烯基、炔基、取代的炔基和CORA；
RA选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；
R4选自H，卤素，CN，NH2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；
R5选自a)、b)和c)：
a)具有下面结构的取代苯环：
Figure A038147820003C1
X选自卤素、OH、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫代烷基、取代的C1到C3硫代烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、具有1到3个杂原子的5或6元杂环、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；
RB选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代的芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；
Rc是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；
Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3硫代烷基和取代的C1到C3硫代烷基；
b)包含1、2、或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子且具有一个或两个选自H、卤素、CN、NO2、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD的独立取代基的五或六元杂环；
RD是H、NH2、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、芳基、取代的芳基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基；
RE是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；
R6是H、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
或
c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述“部分”被选自卤素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的1到3个取代基任选取代；
Q1是S、NR7或CR8R9；
R7选自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；
R8和R9是独立的取代基，选自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN和CO2R10；
R10是C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；
或CR8R9包括具有下面结构的六元环：
Figure A038147820004C1
R11和R12独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
2.按照权利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中：
R1和R2相连形成-CH2(CH2)nCH2-环；
n是3；
R3和R4是H；
R5是具有下面结构的取代苯环：
Figure A038147820004C2
X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5元杂环和C1到C3硫代烷基；
RB是C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基，其中所述氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；
Y选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基。
3.按照权利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中：
R1和R2相连形成-CH2(CH2)nCH2-环；
n是3；
R3和R4是H；
R5是具有下面结构的五元环：
Figure A038147820005C1
U是O、S或NR6；
X′选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；
RB是C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基，其中所述氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；
Y′选自H、卤素、和C1到C4烷基，其中所述卤素是F。
4.按照权利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中：
R1和R2相连形成-CH2(CH2)nCH2-环；
n是3；
R3和R4是H；
R5是具有下面结构的六元环：
Figure A038147820005C2
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB或NO2；
RB是C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基，其中所述氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；
5.按照权利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中：
R1和R2是烷基或取代的烷基；
R3是H。
6.按照权利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中：
R1和R2相连形成选自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环；
R3是H。
7.按照权利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中：
R3是H；
Q1是S或NR7。
8.按照权利要求1的用途，其特征在于配制的药剂用于口服递送。
9.式II的化合物或其互变异构体在制备用于治疗痤疮和/或多毛症的药物中的用途，其特征在于式II是：
Figure A038147820006C1
其中：
R11选自H、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；
R5是(i)、(ii)或(iii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
Figure A038147820007C1
其中：
X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5元杂环和C1到C3硫代烷基；
Y选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；
(ii)具有下面结构的五元环：
Figure A038147820007C2
其中：
U是O、S或NR6；
R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
X′选自卤素、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；
Y′选自H、F和C1到C4烷基；或
(iii)具有下面结构的六元环：
其中：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
10.按照权利要求9的用途，其特征在于在式II化合物中，R5是所述五元环，且U是O或S。
11.式III化合物或其互变异构体在制备用于治疗痤疮和/或多毛症的药物中的用途，其特征在于式III是：
Figure A038147820008C1
其中：
R5是(i)、(ii)或(iii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
Figure A038147820008C2
其中：
X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5元杂环和C1到C3硫代烷基；
Y选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；
(ii)具有下面结构的五元环：
Figure A038147820008C3
其中：
U是O、S或NR6；
R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
X′选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；
Y′选自H、F和C1到C4烷基；或
(iii)具有下面结构的六元环：
Figure A038147820009C1
其中：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
12.按照权利要求11的用途，其特征在于在式II化合物中，R5是五元环(ii)，且U是O或S。
13.式IV化合物或其互变异构体在制备用于治疗痤疮和/或多毛症的药物中的用途，其特征在于式IV是：
Figure A038147820009C2
其中：
R8选自H、CO2R10、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、烷基、取代的烷基和CN；
R10是C1到C3烷基；
R5是(i)、(ii)或(iii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
其中：
X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5元杂环和C1到C3硫代烷基；
Y选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；
(ii)具有下面结构的五元环：
Figure A038147820010C2
其中：
U是O、S或NR6；
R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
X′选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；
Y′选自H、F和C1到C4烷基；
(iii)具有下面结构的六元环：
其中：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
14.按照权利要求13的用途，其特征在于在式IV化合物中，R5是五元环(ii)，且U是O或S。
15.式V化合物或其互变异构体在制备用于治疗痤疮和/或多毛症的药物中的用途，其特征在于式V是：
R5是(i)、(ii)或(iii)：
(i)具有下面结构的取代苯环：
其中：
X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2，C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5元杂环和C1到C3硫代烷基；
Y选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；
(ii)具有下面结构的五元环：
Figure A038147820011C3
其中：
U是O、S或NR6；
R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
X′选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；
Y′选自H、F和C1到C4烷基；
(iii)具有下面结构的六元环：
其中：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
16.按照权利要求15的用途，其特征在于在式V化合物中，R5是五元环(ii)，且U是O或S。
17.一种用于调理需要这样的调理的哺乳动物皮肤的组合物，其包含：
(i)皮肤调理组分；和
(ii)式I的化合物，或其互变异构体：
Figure A038147820012C2
其中：
R1和R2选自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙酰基)、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、烷基芳基、取代的烷基芳基、烷基杂芳基、取代的烷基杂芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；
或R1和R2相连形成选自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环；
m是1到4的整数；
n是1到5的整数；
p是1到4的整数；
或R1和R2形成与C(CH3)2、C(环烷基)、O、或C(环醚)连接的双键；
R3选自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C6链烯基、取代的C3到C6链烯基、炔基、取代的炔基和CORA；
RA选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；
R4选自H，卤素，CN，NH2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；
R5选自a)、b)和c)：
a)具有下面结构的取代苯环：
X选自卤素、OH、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫代烷基、取代的C1到C3硫代烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、包含1到3个杂原子的5或6元杂环、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；
RB选自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代的芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；
Rc是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；
Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3硫代烷基和取代的C1到C3硫代烷基；
b)包含1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子且具有一个或两个选自H、卤素、CN、NO2、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD的独立取代基的五或六元杂环；
RD是H、NH2、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、芳基、取代的芳基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基；
RE是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；
R6是H、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
或
c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述“部分”被选自卤素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的1到3个取代基任选取代；
Q1是S、NR7或CR8R9；
R7选自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；
R8和R9是独立的取代基，选自H、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8环烷基、取代的C3到C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN和CO2R10；
R10是C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；
或CR8R9包括具有下面结构的六元环：
Figure A038147820015C1
R11和R12独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
18.按照权利要求17的组合物，其中：
R1和R2是烷基或取代的烷基；
R3是H。
19.按照权利要求17的组合物，其中：
R1和R2相连形成选自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环；
R3是H。
20.按照权利要求17的组合物，其中：
R3是H；
Q1是S或NR7。
21.按照权利要求17到20中的任一项的组合物在制备药物中的用途。
22.按照权利要求1或21的方法，其中所述式I的化合物选自5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮，
3-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苄腈，
4-1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟代苄腈，
4-甲基-5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫酰胺，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-腈，
5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈，
5-(1，2-二氢-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈，
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟代苄腈，
5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮，
3-苄基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮，
4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈，
5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮，
3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟代苄腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈，
5-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈，
5-(3-氯-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈，
5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈，
5″-(3-氯苯基)螺[环丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，
5″-(2-氯苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，
5″-(4-氯苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，
5-(1″，2″-二氢-2″-硫代螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2--噻吩腈，
5-(1″，2″-二氢-2″-硫代螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈，
5″-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，
5-(3-羟基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮，
5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟代苄腈，
5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈，
5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，
5-(3-氯苯基)-N-羟基螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺，
N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺，
5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，
5′-(2-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，
5′-(4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，
5′-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟
5′-(3-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟
5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟
5′-(3-氰基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟
3-(1′，2′-二氢-2′-(肟基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-5-氟代苄腈，
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2--噻吩腈，
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈，
4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈，
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈，
5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，
4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亚胺基)-5′-基)-2-噻吩腈，
3-氟-N′-羟基-5-(2′-(羟氨基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲酰亚胺酰胺，
N′-羟基-5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2--噻吩甲酰亚胺酰胺，
N′-羟基-4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲酰亚胺酰胺，
N′-羟基-5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺，
5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，
5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，
5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-亚基氨腈，
5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，
5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，
5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，
3-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈，
5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，
5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，
5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，
5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈，和
4-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，或其药学上可接受的盐，互变异构体，代谢物，或前体药物。
23.优按照权利要求1或21的方法，其中所述化合物是5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢物或前体药物。
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