CN101680026A - 作为真核病原体感染治疗的新型靶的腺苷酰环化酶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预防或治疗由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中所述方法包括给予有效量的真核病原体腺苷酰环化酶的调节剂。本发明还提供用于预防或治疗疾病的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂。本发明还提供鉴定真核病原体腺苷酰环化酶的选择性调节剂的筛选方法，所述调节剂不会显著调节患者的腺苷酰环化酶。本发明还提供培养真核病原体的方法和体外诱导致病状态的方法。

Description

作为真核病原体感染治疗的新型靶的腺苷酰环化酶
相关申请的交叉参考
[0001]本申请要求保护以下美国临时专利申请号的权益：于2007年1月12日申请的60/880,089。该申请的内容通过引用结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明涉及通过给予有效量的腺苷酰环化酶调节剂预防或治疗由真核病原体感染引起的疾病的方法。本发明还提供可用于预防或治疗疾病的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂。本发明还提供用于鉴定真核病原体腺苷酰环化酶的选择性调节剂的筛选方法，所述选择性调节剂不会显著调节患者的腺苷酰环化酶。本发明还提供培养真核病原体的方法和在体外诱导致病状态的方法。
发明背景
[0003]在由细菌至人的生物体中，环-3′，5′-腺苷一磷酸(cAMP)介导对营养条件和胞外条件的细胞反应。环AMP通过腺苷酰环化酶由腺苷三磷酸(ATP)合成，其被水解cAMP而形成腺苷5′-单磷酸(5′-AMP)的环AMP磷酸二酯酶快速破坏。在非反应性细胞中，cAMP合成的基础水平与其裂解速率平衡。细胞内环AMP的浓度可响应胞外信号在很短时间内改变20倍以上。产生这些快速反应的原因在于腺苷酰环化酶的活性受到刺激，使得所述分子的合成压倒了该正常的(通常静态的)裂解速率。
[0004]腺苷酰环化酶(AC)是一组催化ATP向cAMP和焦磷酸转变的酶。已基于蛋白序列和特性鉴定出6类腺苷酰环化酶。I类腺苷酰环化酶主要存在于肠细菌中。II类腺苷酰环化酶包括病原体分泌的毒素，诸如来自炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)的水肿因子(EF)(其引起炭疽热)、来自百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)的CyaA(百日咳的起因)和来自绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的ExoY(多种院内感染的起因)。III类是已知的最大组别，由在细菌、古生菌和真核生物中存在的环化酶组成。IV类酶存在于古细菌生物中，也存在于某些细菌中，包括产生瘟疫的鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)。V类包含来自严格厌氧细菌栖瘤胃普雷沃氏菌(Prevotella ruminicola)的腺苷酰环化酶。VI类存在于固氮细菌埃特里根瘤菌(Rhizobium etli)中。细菌中存在全部6类酶，但在真核生物中仅描述了属于III类的酶。
[0005]在哺乳动物细胞中，cAMP由两个相关的III类腺苷酰环化酶家族产生：跨膜腺苷酰环化酶(tmAC)和可溶性腺苷酰环化酶(sAC)。这两个家族的差异在于亚细胞定位，并响应于不同的调节剂(关于综述参见Kamenetsky等，J.Mol.Biol.362卷，623-39页，2006)。tmAC的主要调节剂是异三聚体G蛋白，其响应于激素刺激经G蛋白偶联受体传输胞外信号。相反，sAC受胞内碳酸氢盐和钙调节。
[0006]在宿主发病过程中，感染生物被激发而向一组不同且动态的环境条件做出响应。多种病原体使用此急剧的环境转变作为信号，来改变其生长和毒力。例如，人(或动物)体内的CO2浓度(5％CO2)相比于大气(0.03％CO2)有150倍的差异。当感染性微生物感受到此差异时，它们将它们的遗传程序改成一种在可感染宿主之内适合的遗传程序。
发明概述
[0007]一方面，本发明表征了通过给予患者治疗量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法。
[0008]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止病原体由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的病原体腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使病原体由致病状态基本上回复为非致病状态。防止真核病原体进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，并防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜、荚膜产生和生长速率改变。
[0009]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中病原体腺苷酰环化酶的调节剂抑制病原体腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化病原体的腺苷酰环化酶。
[0010]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染病原体具有显著的杀生物作用。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染病原体具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染病原体。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止病原体的生长。
[0011]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂影响感染病原体的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供病原体腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上的感染病原体的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0012]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0013]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂影响III类腺苷酰环化酶。
[0014]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗微生物剂的病原体引起。
[0015]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0016]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为人。
[0017]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，病原体腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染病原体的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0018]本发明还提供治疗患者由患者中的病原体腺苷酰环化酶介导的真核病原体感染的方法，所述方法包括调节真核病原体的腺苷酰环化酶。
[0019]本发明还提供抑制真核病原体的腺苷酰环化酶的方法，所述方法包括使真核细胞与抑制真核病原体的腺苷酰环化酶的化合物接触。
[0020]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0021]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0022]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0023]本发明还提供治疗由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，该方法联合给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂及一种或多种其它治疗剂。在进一步的实施方案中，其它治疗剂为抗微生物剂。
[0024]一方面，本发明表征了通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法。
[0025]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所给予的调节剂的量有效地显著防止真菌由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使真菌由致病状态基本上回复为非致病状态。防止真菌进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜、荚膜产生和生长速率改变。
[0026]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂抑制真菌腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化真菌腺苷酰环化酶。
[0027]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂对感染真菌具有显著的杀真菌作用。在其它实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂对感染真菌具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染真菌。在其它实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止真菌生长。
[0028]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂影响感染真菌的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供真菌腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上感染真菌的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0029]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂影响真菌腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响真菌腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响真菌腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0030]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
[0031]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗真菌剂的真菌引起。
[0032]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病引发疾病的患者的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0033]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为人。在另一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。例如，所述免疫功能受损的人可以是感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受阿片类药物的人或者是灼伤者。
[0034]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，真菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染真菌的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0035]本发明还提供治疗患者由患者中的真菌腺苷酰环化酶介导的真菌感染的方法，所述方法包括调节真菌的腺苷酰环化酶。
[0036]本发明还提供抑制真菌腺苷酰环化酶的方法，所述方法包括使真核细胞与抑制真菌腺苷酰环化酶的化合物接触。
[0037]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0038]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述腺苷酰环化酶调节剂为密度感应分子或密度感应分子的衍生物。在一个实施方案中，所述密度感应分子为法呢醇或其衍生物。在另一个实施方案中，所述密度感应分子为N-3-氧代-C12高丝氨酸内酯或其衍生物。
[0039]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0040]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0041]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所给予的腺苷酰环化酶抑制剂的量有效地显著阻止真菌由非丝状状态变为丝状状态，或者其中所给予的腺苷酰环化酶抑制剂的量有效地使真菌由丝状状态基本上回复为非丝状状态。
[0042]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述感染为表面的、皮肤的、皮下的和/或系统的感染。
[0043]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述真菌选自酵母和霉菌。
[0044]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述真菌来自选自以下的属：念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)、线黑粉菌属(Filobasidiella)、地霉属(Geotrichum)、伊萨酵母属(Issatchenkia)、马拉色氏霉菌属(Malassezia)、毕赤酵母属(Pichia)、肺囊虫属(Pneumocystis)、红酵母属(Rhodotorula)、丝孢酵母属(Trichosporon)、犁头霉属(Absidia)、阿耶罗菌属(Ajellomyces)、节皮菌属(Arthroderma)、曲霉菌属(Aspergillus)、芽生菌属(Blastomyces)、枝孢霉属(Cladophialophora)、球孢子菌属(Coccidioides)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、虫霉属(Entomophthorales)、外瓶霉属(Exophiala)、着色霉属(Fonsecaea)、镰刀霉属(Fusarium)、组织浆菌属(Histoplasma)、何德霉属(Hortaea)、马杜拉分支菌属(Madurella)、小孢霉属(Microsporum)、毛霉菌属(Mucor)、丛赤壳属(Nectria)、拟青霉属(Paecilomyces)、巴西芽生菌属(Paracoccidioides)、青霉菌属(Penicillium)、足肿菌属(Pseudallescheria)、根霉菌属(Rhizopus)、赛多孢菌属(Scedosporium)、孢子丝菌属(Sporothrix)和发癣菌属(Trichophyton)。
[0045]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述真菌选自：白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、克柔念珠菌(Candidakrusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、新型线黑粉菌(Filobasidiella neoformans)、白地霉(Geotrichum candidum)、东方伊萨酵母(Issatchenkia orientalis)、秕糠马拉色菌(Malassezia furfur)、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystiscarinii)、粘性红圆酵母(Rhodotorula mucilaginosa)、阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)、皮状丝孢酵母(Trichosporon cutaneum)、墨汁丝孢酵母(Trichosporon inkin)、粘性丝孢酵母(Trichosporon mucoides)、伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、荚膜阿耶罗菌(Ajellomycescapsulatus)、皮炎阿耶罗菌(Ajellomyces dermatitidis)、苯黑末节皮菌(Arthroderma benhamiae)、粉节皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、内弯节皮菌(Arthroderma incurvatum)、太田节皮菌(Arthroderma otae)、范布瑞西米节皮菌(Arthrodermavanbreuseghemii)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)、卡氏枝孢瓶霉(Cladophialophora carrionii)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、絮状麦皮癣(Epidermophyton floccosum)、皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)、裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)、茄病镰刀菌(Fusarium solani)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、杜氏组织胞浆菌(Histoplasma duboisii)、威尼克何德霉(Hortaeawerneckii)、(Madurella grisae)、犬小芽胞菌(Microsporum canis)、黄褐色小孢子菌(Microsporum fulvum)、石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)、卷枝毛霉(Mucor circinelloides)、红球丛赤壳(Nectriahaematococca)、宛氏拟青霉(Paecilomyces variotii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei)、波氏足肿菌(Pseudallescheria boydii)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)、裂褶菌(Schizophyllum commune)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)。
[0046]在一个优选的实施方案中，本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由真菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述真菌选自白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、球孢子菌属(Coccidioides)、组织浆菌属(Histoplasma)、芽生菌(Blastomyces)和巴西芽生菌(Paracoccidioides)。
[0047]本发明还提供治疗由真菌感染引起的疾病的患者的方法，所述方法联合给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂及一种或多种其它治疗剂。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗真菌剂。
[0048]一方面，本发明表征了通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法。
[0049]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止原生动物由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使原生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。防止原生动物进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜、脱囊和生长速率改变。
[0050]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂抑制原生动物腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化原生动物腺苷酰环化酶。
[0051]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂显著杀死感染原生动物。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染原生动物具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染原生动物。在其它实施方案中，原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止原生动物的生长。
[0052]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂影响感染原生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供原生动物腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上的感染原生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0053]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂影响原生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响原生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响原生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0054]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
[0055]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗原生动物剂的原生动物引起。
[0056]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0057]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为人。在另一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。例如，所述免疫功能受损的人可以是感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受阿片类药物的人或者是灼伤者。
[0058]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中原生动物腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，原生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，原生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染原生动物的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0059]本发明还提供治疗患者由患者中的原生动物腺苷酰环化酶介导的原生动物感染的方法，所述方法包括调节原生动物的腺苷酰环化酶。
[0060]本发明还提供抑制原生动物腺苷酰环化酶的方法，所述方法包括使真核细胞与抑制原生动物腺苷酰环化酶的化合物接触。
[0061]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0062]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0063]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0064]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物选自根足虫纲、纤毛虫纲、鞭毛虫纲和孢子虫纲。
[0065]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物选自簇虫亚纲、球虫目、血孢子虫目和焦虫目。
[0066]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述原生动物选自：卡氏棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)、犬巴贝虫(Babesia canis)、分离巴贝虫(Babesia divergens)、田鼠巴贝虫(Babesia microti)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、贝氏贝诺孢子虫(Besnoitia besnoiti)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclospora cayetensis)、艾美尔球虫(Eimeria acervulina)、牛艾美尔球虫(Eimeria bovis)、布氏艾美尔球虫(Eimeria brunetti)、鲤艾美尔球虫(Eimeria carpelli)、(Eimeriacyprinorum)、无余体艾美尔球虫(Eimeria irresidua)、大型艾美尔球虫(Eimeria magna)、巨型艾美尔球虫(Eimeria maxima)、和缓艾美尔球虫(Eimeria mitis)、毒害艾美尔球虫(Eimeria necatrix)、尼舒尔茨艾美尔球虫(Eimeria nieschulzi)、穿孔艾美尔球虫(Eimeria perforans)、法思艾美尔球虫(Eimeria phasiani)、早熟艾美尔球虫(Eimeria praecox)、肝艾美尔球虫(Eimeria stiedae)、柔嫩艾美尔球虫(Eimeria tenella)、截形艾美尔球虫(Eimeria truncata)、(Eimeria zurmii)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、蓝氏贾第虫(Giardia Lamblia)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、微孢子虫(Microsporidia)、福氏纳格里阿米巴(Naeglaria flowleri)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、神经元肉孢子虫(Sarcocystis neurona)、羊肉孢子虫(Sarcocystis tenella)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。
[0067]本发明还提供治疗由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，该方法联合给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂及一种或多种其它治疗剂。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗原生动物剂。
[0068]一方面，本发明表征了通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法。
[0069]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止后生动物由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使后生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。防止后生动物进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜和生长速率改变。
[0070]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂抑制后生动物腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化后生动物腺苷酰环化酶。
[0071]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂对感染后生动物具有显著的杀生物作用。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染后生动物具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染的后生动物。在其它实施方案中，后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止后生动物的生长。
[0072]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂影响感染后生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供后生动物腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上的感染后生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0073]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂影响后生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响后生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响后生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0074]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
[0075]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗后生动物剂的后生动物引起。
[0076]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0077]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为人。在另一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。例如，所述免疫功能受损的人可以是感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受阿片类药物的人或为灼伤者。
[0078]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中后生动物腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，后生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，后生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染后生动物的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0079]本发明还提供治疗患者由患者中的后生动物腺苷酰环化酶介导的后生动物感染的方法，所述方法包括调节后生动物的腺苷酰环化酶。
[0080]本发明还提供抑制后生动物腺苷酰环化酶的方法，所述方法包括使真核细胞与抑制后生动物腺苷酰环化酶的化合物接触。
[0081]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0082]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0083]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0084]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物选自线虫、绦虫和吸虫。
[0085]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，其中所述后生动物选自猪带绦虫(Taenia solium)、牛带绦虫(Taeniasaginata)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、细粒棘球绦虫(Echniococcus granulosus)、血吸虫(Schistosomiasis)、肝吸虫(Clonorchis)、蛲虫(Enterobius)、鞭虫(Tichuris)、蛔虫(Ascaris)、钩虫(Ancylostoma)、类圆线虫(Strongyloides)、旋毛虫(Trichinella)、异尖线虫(Anisakis)、吴策线虫(Wuchereria)、盘尾丝虫(Onchocerca)、罗阿丝虫(Loa)、龙线虫(Dracuncululs)和弓蛔虫(Toxocara)。
[0086]本发明还提供治疗由后生动物感染引起的疾病的患者的方法，该方法联合给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂及一种或多种其它治疗剂。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗后生动物剂。
[0087]一方面，本发明表征了通过给予患者治疗量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起疾病的方法。
[0088]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起疾病的方法，其中所给予的调节剂的量有效地显著预防病原体由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的病原体腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使病原体由致病状态基本上回复为非致病状态。预防真核病原体进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及预防与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜和生长速率改变。
[0089]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中病原体腺苷酰环化酶的调节剂抑制病原体腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化病原体的腺苷酰环化酶。
[0090]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染病原体具有显著的杀生物作用。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染病原体具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染病原体。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止病原体的生长。
[0091]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂影响感染病原体的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供病原体腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上的感染病原体的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0092]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0093]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂影响III类腺苷酰环化酶。
[0094]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗微生物剂的病原体引起。
[0095]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0096]本发明还提供通过给予患者治疗量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中所述患者为人。
[0097]本发明还提供通过给予患者治疗量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，所述病原体腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，病原体腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染病原体的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0098]本发明还提供预防患者由患者中的病原体腺苷酰环化酶介导的真核病原体感染的方法，所述方法包括调节真核病原体的腺苷酰环化酶。
[0099]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0100]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0101]本发明还提供通过给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0102]本发明还提供预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，该方法联合给予患者治疗量的病原体腺苷酰环化酶调节剂以及一种或多种其它治疗剂。在进一步的实施方案中，其它治疗剂为抗微生物剂。
[0103]一方面，本发明表征了通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法。
[0104]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所给予的调节剂的量有效地显著防止真菌由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使真菌由致病状态基本上回复为非致病状态。预防真菌进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜和生长速率改变。
[0105]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂抑制真菌腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化真菌腺苷酰环化酶。
[0106]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂对感染真菌具有显著的杀真菌作用。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染真菌具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染真菌。在其它实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止真菌生长。
[0107]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂影响感染真菌的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供真菌腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上感染真菌的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0108]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂影响真菌腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响真菌腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响真菌腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0109]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
[0110]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗真菌剂的真菌引起。
[0111]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0112]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者为人。在另一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。例如，所述免疫功能受损的人可以是感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受阿片类药物的人或者是灼伤者。
[0113]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起疾病的方法，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，真菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染真菌的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0114]本发明还提供预防患者由患者中的真菌腺苷酰环化酶介导的真菌感染的方法，所述方法包括调节真菌的腺苷酰环化酶。
[0115]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0116]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述腺苷酰环化酶调节剂为密度感应分子或密度感应分子的衍生物。在一个实施方案中，所述密度感应分子为法呢醇或其衍生物。在另一个实施方案中，所述密度感应分子为N-3-氧代-C12高丝氨酸内酯或其衍生物。
[0117]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0118]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0119]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所给予的腺苷酰环化酶抑制剂的量有效地显著阻止真菌由非丝状状态变为丝状状态，或者其中所给予的腺苷酰环化酶抑制剂的量有效地使真菌由丝状状态基本上回复为非丝状状态。
[0120]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述感染为表面的、皮肤的、皮下的和/或系统的感染。
[0121]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述真菌选自酵母和霉菌。
[0122]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述真菌来自选自以下的属：念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)、线黑粉菌属(Filobasidiella)、地霉属(Geotrichum)、伊萨酵母属(Issatchenkia)、马拉色氏霉菌属(Malassezia)、毕赤酵母属(Pichia)、肺囊虫属(Pneumocystis)、红酵母属(Rhodotorula)、丝孢酵母属(Trichosporon)、犁头霉属(Absidia)、阿耶罗菌属(Ajellomyces)、节皮菌属(Arthroderma)、曲霉菌属(Aspergillus)、芽生菌属(Blastomyces)、枝孢霉属(Cladophialophora)、球孢子菌属(Coccidioides)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、虫霉属(Entomophthorales)、外瓶霉属(Exophiala)、着色霉属(Fonsecaea)、镰刀霉属(Fusarium)、组织浆菌属(Histoplasma)、何德霉属(Hortaea)、马杜拉分支菌属(Madurella)、小孢霉属(Microsporum)、毛霉菌属(Mucor)、丛赤壳属(Nectria)、拟青霉属(Paecilomyces)、巴西芽生菌属(Paracoccidioides)、青霉菌属(Penicillium)、足肿菌属(Pseudallescheria)、根霉菌属(Rhizopus)、赛多孢菌属(Scedosporium)、孢子丝菌属(Sporothrix)和发癣菌属(Trichophyton)。
[0123]本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述真菌选自：白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、克柔念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、新型线黑粉菌(Filobasidiellaneoformans)、白地霉(Geotrichum candidum)、东方伊萨酵母(Issatchenkia orientalis)、秕糠马拉色菌(Malassezia furfur)、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystiscarinii)、粘性红圆酵母(Rhodotorula mucilaginosa)、阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)、皮状丝孢酵母(Trichosporon cutaneum)、墨汁丝孢酵母(Trichosporon inkin)、粘性丝孢酵母(Trichosporon mucoides)、伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、荚膜阿耶罗菌(Ajellomycescapsulatus)、皮炎阿耶罗菌(Ajellomyces dermatitidis)、苯黑末节皮菌(Arthroderma benhamiae)、粉节皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、内弯节皮菌(Arthroderma incurvatum)、太田节皮菌(Arthroderma otae)、范布瑞西米节皮菌(Arthrodermavanbreuseghemii)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)、卡氏枝孢瓶霉(Cladophialophora carrionii)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、絮状麦皮癣(Epidermophyton floccosum)、皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)、裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)、茄病镰刀菌(Fusarium solani)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、杜氏组织胞浆菌(Histoplasma duboisii)、威尼克何德霉(Hortaeawerneckii)、(Madurella grisae)、犬小芽胞菌(Microsporum canis)、黄褐色小孢子菌(Microsporum fulvum)、石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)、卷枝毛霉(Mucor circinelloides)、红球丛赤壳(Nectriahaematococca)、宛氏拟青霉(Paecilomyces variotii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei)、波氏足肿菌(Pseudallescheria boydii)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)、裂褶菌(Schizophyllum commune)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)。在优选的实施方案中，本发明还提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者患有由真菌感染引起的疾病的方法，其中所述真菌选自白色念珠菌(Candidaalbicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、球孢子菌属(Coccidioides)、组织浆菌属(Histoplasma)、芽生菌(Blastomyces)和巴西芽生菌(Paracoccidioides)。
[0124]本发明还提供预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，该方法联合给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂以及一种或多种其它治疗剂。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗真菌剂。
[0125]一方面，本发明表征了通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法。
[0126]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止原生动物由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使原生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。防止原生动物进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜、脱囊和生长速率改变。
[0127]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂抑制原生动物腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化原生动物腺苷酰环化酶。
[0128]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂显著杀死感染原生动物。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染原生动物具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染的原生动物。在其它实施方案中，原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止原生动物的生长。
[0129]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂影响感染原生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供原生动物腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上的感染原生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0130]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂影响原生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响原生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响原生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0131]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
[0132]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗原生动物剂的原生动物引起。
[0133]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0134]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述患者为人。在另一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。例如，所述免疫功能受损的人可以是感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受阿片类药物的人或为灼伤者。
[0135]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中原生动物腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，原生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，原生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染原生动物的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0136]本发明还提供预防患者由患者中的原生动物腺苷酰环化酶介导的原生动物感染的方法，所述方法包括调节原生动物的腺苷酰环化酶。
[0137]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0138]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0139]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0140]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物选自根足虫纲、纤毛虫纲、鞭毛虫纲和孢子虫纲。
[0141]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物选自以下目：簇虫亚纲、球虫目、血孢子虫目和焦虫目。
[0142]本发明还提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，其中所述原生动物选自：卡氏棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)、犬巴贝虫(Babesia canis)、分离巴贝虫(Babesiadivergens)、田鼠巴贝虫(Babesia microti)、结肠小袋纤毛虫(Balantidiumcoli)、贝氏贝诺孢子虫(Besnoitia besnoiti)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclospora cayetensis)、艾美尔球虫(Eimeria acervulina)、牛艾美尔球虫(Eimeria bovis)、布氏艾美尔球虫(Eimeria brunetti)、鲤艾美尔球虫(Eimeria carpelli)、(Eimeriacyprinorum)、无余体艾美尔球虫(Eimeria irresidua)、大型艾美尔球虫(Eimeria magna)、巨型艾美尔球虫(Eimeria maxima)、和缓艾美尔球虫(Eimeria mitis)、毒害艾美尔球虫(Eimeria necatrix)、尼舒尔茨艾美尔球虫(Eimeria nieschulzi)、穿孔艾美尔球虫(Eimeria perforans)、法思艾美尔球虫(Eimeria phasiani)、早熟艾美尔球虫(Eimeria praecox)、肝艾美尔球虫(Eimeria stiedae)、柔嫩艾美尔球虫(Eimeria tenella)、截形艾美尔球虫(Eimeria truncata)、(Eimeria zurmii)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、蓝氏贾第虫(Giardia Lamblia)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、微孢子虫(Microsporidia)、福氏纳格里阿米巴(Naeglaria flowleri)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、神经元肉孢子虫(Sarcocystis neurona)、羊肉孢子虫(Sarcocystis tenella)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。
[0143]本发明还提供预防患者由原生动物感染引起的疾病的方法，该方法联合给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂以及一种或多种其它治疗剂。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗原生动物剂。
[0144]一方面，本发明表征了通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法。
[0145]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止后生动物由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使后生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。防止后生动物进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜和生长速率改变。
[0146]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂抑制后生动物腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化后生动物腺苷酰环化酶。
[0147]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂显著杀死感染后生动物。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染后生动物具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染的后生动物。在其它实施方案中，后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止后生动物的生长。
[0148]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂影响感染后生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供后生动物腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上的感染后生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0149]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂影响后生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响后生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响后生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0150]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
[0151]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗后生动物剂的后生动物引起。
[0152]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0153]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述患者为人。在另一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。例如，所述免疫功能受损的人可以是感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受阿片类药物的人或为灼伤者。
[0154]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中后生动物腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，后生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，后生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染后生动物的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0155]本发明还提供预防患者由患者中的后生动物腺苷酰环化酶介导的后生动物感染的方法，所述方法包括调节后生动物的腺苷酰环化酶。
[0156]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0157]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0158]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0159]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物选自线虫、绦虫和吸虫。
[0160]本发明还提供通过给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，其中所述后生动物选自猪带绦虫(Taenia solium)、牛带绦虫(Taenia saginata)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、细粒棘球绦虫(Echniococcusgranulosus)、血吸虫(Schistosomiasis)、肝吸虫(Clonorchis)、蛲虫(Enterobius)、鞭虫(Tichuris)、蛔虫(Asscaris)、钩虫(Ancylostoma)、类圆线虫(Strongyloides)、旋毛虫(Trichinella)、异尖线虫(Anisakis)、吴策线虫(Wuchereria)、盘尾丝虫(Onchocerca)、罗阿丝虫(Loa)、龙线虫(Dracuncululs)和弓蛔虫(Toxocara)。
[0161]本发明还提供预防患者由后生动物感染引起的疾病的方法，该方法联合给予患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂以及一种或多种其它治疗剂。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗后生动物剂。
[0162]一方面，本发明表征了含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物。
[0163]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止病原体由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的病原体腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使病原体由致病状态基本上回复为非致病状态。预防真核病原体进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜和生长速率改变。
[0164]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中病原体腺苷酰环化酶的调节剂抑制病原体腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化病原体的腺苷酰环化酶。
[0165]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染病原体具有显著的杀生物作用。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染病原体具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染的病原体。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止病原体的生长。
[0166]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂影响感染病原体的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供病原体腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上的感染病原体的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0167]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0168]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂影响III类腺苷酰环化酶。
[0169]本发明还提供含有治疗有效量的病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述感染由抗一种或多种抗微生物剂的病原体引起。
[0170]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0171]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为人。
[0172]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，病原体腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染病原体的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0173]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0174]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0175]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中病原体腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0176]本发明还提供含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂以及一种或多种其它治疗剂的药物组合物。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗微生物剂。
[0177]一方面，本发明表征了含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物。
[0178]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所给予的调节剂的量有效地显著防止真菌由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使真菌由致病状态基本上回复为非致病状态。预防真菌进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜和生长速率改变。
[0179]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂抑制真菌腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化真菌腺苷酰环化酶。
[0180]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂对感染真菌具有显著的杀真菌作用。在其它实施方案中，所述真菌腺苷酰环化酶调节剂对感染真菌具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不显著会杀死感染的真菌。在其它实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止真菌生长。
[0181]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂影响感染真菌的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供真菌腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上感染真菌的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0182]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂影响真菌腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响真菌腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响真菌腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0183]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
[0184]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述感染由抗一种或多种抗真菌剂的真菌引起。
[0185]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0186]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为人。在另一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。例如，所述免疫功能受损的人可以是感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受阿片类药物的人或为灼伤者。
[0187]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中真菌腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，真菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，真菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染真菌的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0188]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0189]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶调节剂为密度感应分子或密度感应分子的衍生物。在一个实施方案中，所述密度感应分子为法呢醇或其衍生物。在另一个实施方案中，所述密度感应分子为N-3-氧代-C12高丝氨酸内酯或其衍生物。
[0190]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0191]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0192]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所给予的腺苷酰环化酶抑制剂的量有效地显著阻止真菌由非丝状状态变为丝状状态，或者其中所给予的腺苷酰环化酶抑制剂的量有效地使真菌由丝状状态基本上回复为非丝状状态。
[0193]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述真菌感染为表面的、皮肤的、皮下的和/或系统的感染。
[0194]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述真菌选自酵母和霉菌。
[0195]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述真菌来自选自以下的属：念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)、线黑粉菌属(Filobasidiella)、地霉属(Geotrichum)、伊萨酵母属(Issatchenkia)、马拉色氏霉菌属(Malassezia)、毕赤酵母属(Pichia)、肺囊虫属(Pneumocystis)、红酵母属(Rhodotorula)、丝孢酵母属(Trichosporon)、犁头霉属(Absidia)、阿耶罗菌属(Ajellomyces)、节皮菌属(Arthroderma)、曲霉菌属(Aspergillus)、芽生菌属(Blastomyces)、枝孢霉属(Cladophialophora)、球孢子菌属(Coccidioides)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、虫霉属(Entomophthorales)、外瓶霉属(Exophiala)、着色霉属(Fonsecaea)、镰刀霉属(Fusarium)、组织浆菌属(Histoplasma)、何德霉属(Hortaea)、马杜拉分支菌属(Madurella)、小孢霉属(Microsporum)、毛霉菌属(Mucor)、丛赤壳属(Nectria)、拟青霉属(Paecilomyces)、巴西芽生菌属(Paracoccidioides)、青霉菌属(Penicillium)、足肿菌属(Pseudallescheria)、根霉菌属(Rhizopus)、赛多孢菌属(Scedosporium)、孢子丝菌属(Sporothrix)和发癣菌属(Trichophyton)。
[0196]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述真菌选自：白色念珠菌(Candidaalbicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candidaguilliermondii)、克柔念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、新型线黑粉菌(Filobasidiella neoformans)、白地霉(Geotrichum candidum)、东方伊萨酵母(Issatchenkia orientalis)、秕糠马拉色菌(Malassezia furfur)、厚皮马拉色菌(Malasseziapachydermatis)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、粘性红圆酵母(Rhodotorula mucilaginosa)、阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)、皮状丝孢酵母(Trichosporon cutaneum)、墨汁丝孢酵母(Trichosporoninkin)、粘性丝孢酵母(Trichosporon mucoides)、伞枝犁头霉(Absidiacorymbifera)、荚膜阿耶罗菌(Ajellomyces capsulatus)、皮炎阿耶罗菌(Ajellomyces dermatitidis)、苯黑末节皮菌(Arthroderma benhamiae)、粉节皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、内弯节皮菌(Arthroderma incurvatum)、太田节皮菌(Arthroderma otae)、范布瑞西米节皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、卡氏枝孢瓶霉(Cladophialophoracarrionii)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、絮状麦皮癣(Epidermophyton floccosum)、皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)、裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)、茄病镰刀菌(Fusarium solani)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、杜氏组织胞浆菌(Histoplasmaduboisii)、威尼克何德霉(Hortaea werneckii)、(Madurella grisae)、犬小芽胞菌(Microsporum canis)、黄褐色小孢子菌(Microsporum fulvum)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、卷枝毛霉(Mucorcircinelloides)、红球丛赤壳(Nectria haematococca)、宛氏拟青霉(Paecilomyces variotii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei)、波氏足肿菌(Pseudallescheriaboydii)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)、裂褶菌(Schizophyllum commune)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)和疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)。在优选的实施方案中，本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述真菌选自白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、球孢子菌属(Coccidioides)、组织浆菌属(Histoplasma)、芽生菌(Blastomyces)和巴西芽生菌(Paracoccidioides)。
[0197]本发明还提供含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂联合一种或多种其它治疗剂的药物组合物。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗真菌剂。
[0198]一方面，本发明表征了含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物。
[0199]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止原生动物由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使原生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。防止原生动物进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜、脱囊和生长速率改变。
[0200]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂抑制原生动物腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化原生动物腺苷酰环化酶。
[0201]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂显著杀死感染原生动物。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染原生动物具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染原生动物。在其它实施方案中，原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止原生动物的生长。
[0202]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂影响感染原生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供原生动物腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上的感染原生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0203]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂影响原生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响原生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响原生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0204]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
[0205]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述感染由抗一种或多种抗原生动物剂的原生动物引起。
[0206]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0207]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为人。在另一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。例如，所述免疫功能受损的人可以是感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受阿片类药物的人或为灼伤者。
[0208]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中原生动物腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，原生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，原生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染原生动物的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0209]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0210]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0211]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0212]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物选自根足虫纲、纤毛虫纲、鞭毛虫纲和孢子虫纲。
[0213]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物选自以下目：簇虫亚纲、球虫目、血孢子虫目和焦虫目。
[0214]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述原生动物选自：卡氏棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)、犬巴贝虫(Babesia canis)、分离巴贝虫(Babesia divergens)、田鼠巴贝虫(Babesiamicroti)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、贝氏贝诺孢子虫(Besnoitiabesnoiti)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclospora cayetensis)、艾美尔球虫(Eimeria acervulina)、牛艾美尔球虫(Eimeria bovis)、布氏艾美尔球虫(Eimeria brunetti)、鲤艾美尔球虫(Eimeria carpelli)、(Eimeria cyprinorum)、无余体艾美尔球虫(Eimeriairresidua)、大型艾美尔球虫(Eimeria magna)、巨型艾美尔球虫(Eimeriamaxima)、和缓艾美尔球虫(Eimeria mitis)、毒害艾美尔球虫(Eimerianecatrix)、尼舒尔茨艾美尔球虫(Eimeria nieschulzi)、穿孔艾美尔球虫(Eimeria perforans)、法思艾美尔球虫(Eimeria phasiani)、早熟艾美尔球虫(Eimeria praecox)、肝艾美尔球虫(Eimeria stiedae)、柔嫩艾美尔球虫(Eimeria tenella)、截形艾美尔球虫(Eimeria truncata)、(Eimeriazurmii)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、蓝氏贾第虫(GiardiaLamblia)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、微孢子虫(Microsporidia)、福氏纳格里阿米巴(Naeglaria flowleri)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、神经元肉孢子虫(Sarcocystis neurona)、羊肉孢子虫(Sarcocystis tenella)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。
[0215]本发明还提供含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂联合一种或多种其它治疗剂的药物组合物。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗原生动物剂。
[0216]一方面，本发明表征了含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物。
[0217]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止后生动物由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使后生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。防止后生动物进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，以及防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、毒力因子表达、发芽、形成生物膜和生长速率改变。
[0218]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂抑制后生动物腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化后生动物腺苷酰环化酶。
[0219]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂显著杀死感染后生动物。在其它实施方案中，病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染后生动物具有显著的生物稳定作用。在某些实施方案中，后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死感染后生动物。在其它实施方案中，后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止后生动物的生长。
[0220]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂影响感染后生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。本发明还提供后生动物腺苷酰环化酶调节剂，其影响一种以上的感染后生动物的一种以上的腺苷酰环化酶。
[0221]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂影响后生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响后生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响后生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
[0222]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
[0223]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述感染由抗一种或多种抗后生动物剂的后生动物引起。
[0224]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。
[0225]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为人。在另一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。例如，所述免疫功能受损的人可以是感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受阿片类药物的人或为灼伤者。
[0226]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中后生动物腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，后生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，后生动物腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染后生动物的治疗作用，而不会对患者腺苷酰环化酶产生毒性调节。
[0227]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。
[0228]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
[0229]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂选自一种或多种选自表1的化合物。
[0230]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述后生动物选自猪带绦虫(Taeniasolium)、牛带绦虫(Taenia saginata)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothriumlatum)、细粒棘球绦虫(Echniococcus granulosus)、血吸虫(Schistosomiasis)、肝吸虫(Clonorchis)、蛲虫(Enterobius)、鞭虫(Tichuris)、蛔虫(Ascaris)、钩虫(Ancylostoma)、类圆线虫(Strongyloides)、旋毛虫(Trichinella)、异尖线虫(Anisakis)、吴策线虫(Wuchereria)、盘尾丝虫(Onchocerca)、罗阿丝虫(Loa)、龙线虫(Dracuncululs)和弓蛔虫(Toxocara)。
[0231]本发明还提供含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶调节剂并联合一种或多种其它治疗剂的药物组合物。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗后生动物剂。
[0232]本发明还提供在体外控制真核病原体生长的方法，所述方法包括使真核病原体与真核病原体腺苷酰环化酶的调节剂接触。在一个实施方案中，本发明还提供在体外控制真菌生长的方法，所述方法包括使真菌与真菌腺苷酰环化酶调节剂接触。在另一个实施方案中，本发明还提供在体外控制原生动物生长的方法，所述方法包括使原生动物与原生动物腺苷酰环化酶调节剂接触。在另一个实施方案中，本发明还提供在体外控制后生动物生长的方法，所述方法包括使后生动物与后生动物腺苷酰环化酶调节剂接触。
[0233]本发明还提供鉴定真核病原体腺苷酰环化酶的选择性调节剂的方法，所述方法包括：针对一种或多种人腺苷酰环化酶测试所述调节剂，针对真核病原体腺苷酰环化酶测试所述调节剂，并测定所述调节剂对所述腺苷酰环化酶的相对选择性。在一个实施方案中，所述病原体为真菌。在一个实施方案中，所述病原体为原生动物。在一个实施方案中，所述病原体为后生动物。
[0234]本发明还提供有利于真核生物在体外生长的方法，所述方法包括使所述生物与腺苷酰环化酶的活化剂接触。在一个实施方案中，所述生物为真菌。在一个实施方案中，所述生物为原生动物。在一个实施方案中，所述生物为后生动物。
[0235]本发明还提供制备真菌代谢物的方法，所述方法包括在含有真菌腺苷酰环化酶调节剂的发酵培养基中发酵真菌，然后从发酵培养基中分离真菌代谢物。在进一步的实施方案中，所述真菌代谢物为酶。在另一个实施方案中，所述真菌代谢物为抗生素。在一个实施方案中，所述真菌代谢物由选自以下的真菌产生：枸橼曲霉(Aspergilluscitricus)、黑曲霉(As.niger)、构巢曲霉(As.nidulans)、米曲霉(As.oryzae)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、枸橼曲霉(As.citricus)、泡盛曲霉(As.awamori)、土曲霉(As.terreus)、洋葱曲霉(A.alliaceus)、(A.atroviolaceus)、亮白曲霉(A.candidus)、碳黑曲霉(A.carbonarius)、肉色曲霉(A.carneus)、棒曲霉(A.clavatus)、无花果曲霉(A.ficuum)、烟曲霉(A.fumigatus)、巨大曲霉(A.giganteus)、衣康酸曲霉(A.itaconicus)、链孢霉(A.kiliense)、蜂蜜曲霉(A.melleus)、赭曲霉(A.ochraceus)、寄生曲霉(A.parasiticus)、海枣曲霉(A.phoenicis)、皱褶曲霉(A.rugulosus)、斋藤曲霉(A.saitoi)、酱油曲霉(A.soyae)、溜曲霉(A.tamarii)、温特曲霉(A.wentii)、短梗霉(Au.pullulans)、桃色顶孢(Acremonium persicinum)、枝顶孢霉(Acremonium chrysogenum)、齿梗孢霉(Calcarisporium arbuscula)、(Chaetomium gracile)、栗疫病菌(Cryphonectria parasitica)、爪哇正青霉(Eupenicillium javanicum)、(F.coccophilum)、镧素对镰刀菌(Fusarium solani)、尖孢镰刀菌(Fusariumoxysporum)、白地霉(G.candidum)、(Mortiella ramannianua)、(Mortierella vinaceae)、(Mu.Circinelloides)、粉色面包霉菌(N.crassa)、(Nectria lucida)、(Penicillium vitale)、(Penicillum decumbens)、桔灰青霉(Penicillium aurantiogriseum)、产黄青霉(Pe.chrysogenum)、(P.amagasakiense)、(P.baculatum)、桔青霉(P.citrinum)、杜邦青霉(P.dupontii)、绳状青霉(P.funiculosum)、灰黄青霉(P.griseofulvum)、(P.griseoroseum)、(P.isariiforme)、柑桔青霉(P.italicum)、詹森青霉(P.jensenii)、(P.lilacium)、淡黄青霉(P.luteum)、嗜松青霉(P.pinophilum)、娄地青霉(P.roqueforti)、简青霉(P.simplicissimum)、不整青霉(P.turbatum)、蠕形青霉(P.vermiculatum)、少根根霉(R.arrhizus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、匍枝根霉(Rhizop.stolonifer)、雪白根霉(R.niveus)、(Rhizomucor miechei)、微小根毛霉(R.pusillus)、微孢根毛霉(R.microsporus)、米黑根毛霉(R.meihei)、油菜菌核菌(Sclerotinialibertiana)、长枝木霉(T.longibrachiatum)、里氏木霉(T.reesei)、绿色木霉(Trichoderma viride)、(Tolypocladium geodes)、多孔木霉(T.inflatum)和多孢木霉(Trichoderma polysporum)。在一个实施方案中，真菌腺苷酰环化酶的调节剂有效地使真菌基本上处于丝状的状态。在一个实施方案中，真菌腺苷酰环化酶的调节剂有效地使真菌基本上处于非丝状的状态。在一个实施方案中，所述真菌腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
附图描述
[0236]图1.化合物KH7、KH7.14和KH7.15对血流型(锥鞭毛体)布氏锥虫(Trypansoma brucei)的生长的作用。使用Coulter计数器检测的细胞密度(细胞/mL)对化合物的摩尔浓度作图。
[0237]图2.KH7化合物对布氏锥虫(Trypansoma brucei)细胞裂解物的腺苷酰环化酶活性的作用。腺苷酰环化酶活性通过产生的cAMP的量检测，该量以pmol cAMP/mL对KH7的μM浓度作图。
发明详述
[0238]本发明提供通过给予有效量的真核腺苷酰环化酶的调节剂预防或治疗疾病的方法。
[0239]腺苷酰环化酶是一组催化ATP向cAMP和焦磷酸转变的酶。基于蛋白序列和特性已鉴定出6类腺苷酰环化酶。I类腺苷酰环化酶主要存在于肠细菌中。II类腺苷酰环化酶包括由病原体分泌的毒素，诸如来自炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)的水肿因子(EF)(其引起炭疽热)、来自百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)的CyaA(百日咳的起因)和来自绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的ExoY(多种院内感染的起因)。III类是已知的最大组别，由在细菌、古生菌和真核生物中存在的环化酶组成。IV类酶存在于古细菌生物中，也存在于某些细菌中，包括产生瘟疫的鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)。V类包含来自严格厌氧细菌栖瘤胃普雷沃氏菌(Prevotella ruminicola)的一种腺苷酰环化酶。VI类存在于固氮细菌埃特里根瘤菌(Rhizobium etli)中。细菌中存在全部6类酶，但在真核生物中仅描述了属于III类的酶。
[0240]在哺乳动物细胞中，cAMP由两个相关的III类腺苷酰环化酶家族产生：跨膜腺苷酰环化酶(tmAC)和可溶性腺苷酰环化酶(sAC)。这两个家族的差异在于亚细胞定位，并响应于不同的调节剂。tmAC的主要调节剂是异三聚体G蛋白，其经G蛋白偶联受体传输胞外信号。相反，sAC受胞内碳酸氢盐和钙调节。
[0241]二氧化碳(CO2)是动物代谢的终产物。在所有的生理系统中，由于存在酶-碳酸酐酶，CO2与碳酸氢盐和pH(H+浓度)几乎处于即时的平衡，所述碳酸酐酶催化二氧化碳和水向碳酸快速互变，并按照下式解离为质子和碳酸氢根离子：
Figure A20088000833900831
该反应在水溶液中自发发生，但进行得很缓慢。酶-碳酸酐酶极大地增加了该反应的速率。
[0242]在宿主发病过程中，感染生物受到挑战，以对一组不同且动态的环境条件做出响应。多种病原生物进化至一旦在可感染宿主内遇到急剧的环境转变，就使用该转变作为信号，来改变其生长和毒力。感染性细菌使用的一种这样的环境信号是CO2、HCO3 -和/或pH浓度的改变。人(或动物)体中的CO2浓度(5％CO2)相比于大气(0.03％CO2)有150倍的差异。因为CO2水平与碳酸氢盐浓度和pH水平相平衡，所以这些感染生物在感染宿主中时，可以感受到所检测的CO2浓度、HCO3浓度或pH水平的差异。
[0243]受CO2/HCO3调节的环化酶是真菌病原体中用于防止致病转变的进化明确的靶。我们证实，念珠菌和隐球菌腺苷酰环化酶(AC)是CO2/HCO3敏感型，当它们被小分子(泛sAC样AC抑制剂KH7)抑制时，发病必需的形态转变被阻断。支持我们的发现的根据在于，真菌进化而调节它们自身发病的机制是通过抑制真菌AC。我们最近的数据发现真菌AC为白色念珠菌(Candida albicans)自身用于自动调节其自身转变的靶。致病被真菌合成和分泌的因子自动调节，所述因子用作‘密度感应器’。另外，共生生长的细菌也靶向真菌AC，以限制在共生生态位中的发病。
[0244]受CO2/HCO3调节的腺苷酰环化酶是寄生性原生动物中的CO2化学感应器，其允许在可感染生物中生长。我们已使用特定的小分子抑制剂和活化剂证实，疟原虫中受CO2/HCO3调节的环化酶是在红细胞中生长所必需的，其仅负责在体外培养中所观察到的对CO2的实验依赖性。另外，我们已鉴定出在红细胞中选择性杀伤疟疾寄生物的先导化合物(参见WO 2005/070419，其通过引用整体结合到本文中)。
[0245]其它真核病原体利用CO2/HCO3/pH-敏感性AC来调节致病性。已在遗传上表明腺苷酰环化酶对毒力因子在其它感染性原生动物中的表达是重要的，所述原生动物包括布氏锥虫(Trypanosomabrucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)和杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)。在锥虫和利什曼原虫中，毒力因子仅在原生动物感染宿主时表达，即原生动物在接触它们的人类宿主内的高CO2环境时表达，在进化上，预测这些生物中的AC是CO2/HCO3/pH敏感型。与引起疟疾的原生动物不同，在锥虫和利什曼原虫中的CO2/HCO3/pH敏感性AC似乎对生长不是必需的，而是对诱导将无害共生物转变为致病生物(类似于真菌的情况)的发育分化是必需的。在这些情况下，抑制剂通过防止毒素的表达和分泌应是有效的治疗剂，而活化剂应可用于模拟可感染宿主中的生长条件。
真核病原体
[0246]病原体是在另一种生物中引起疾病的生物。通常，病原体是诸如细菌、病毒、真菌或寄生物如蠕虫的生物。在每种情况下，感染生物均利用宿主机体生活和生长。真核病原体包括真菌界、原生生物界和后生动物界的成员。
真菌病原体
[0247]真菌在人类中引起多种多样的疾病，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病(paracoccidiomycosis)、孢子丝菌病和接合菌病。由真菌感染引起的其它疾病包括着色芽生菌病、耳真菌病、暗色丝孢霉病、鼻孢子虫病和皮霉菌病(dermatomycoese)。真菌感染(霉菌病)可被分类为表面的(仅在皮肤或毛发的表面生长)、皮肤的(其中真菌生长发生在皮肤、指甲或毛发的外层)(即脚癣和轮癣)、皮下感染(其穿透到皮肤下，并涉及皮下组织、结缔组织和骨)和系统感染(其中真菌感染内脏，经常散布在整个机体中)。
[0248]曲霉病是由曲霉属成员引起的广谱疾病。主要有3种表现：变应性支气管肺曲菌病、肺曲霉肿和侵入性曲霉病。呼吸道的定殖也是常见的。疾病的临床表现和严重性通常取决于患者的免疫状态。由于诸如基础性衰弱性疾病、嗜中性白血球减少症、化疗、正常菌群的破坏和使用抗微生物剂和类固醇等因素，导致宿主抵抗力降低，使患者易患曲霉菌定殖和/或侵入性疾病。曲霉属在患有支气管扩张、癌症、其它霉菌病、肉样瘤和肺结核的患者中经常是继发性的机会病原体。该生物可以感染健康者的肺、内耳、窦，但很少感染健康者的眼睛。
[0249]芽生菌病由地方性双态性真菌皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)引起。真菌作为产分生孢子的霉在土壤中生长。其获得性感染是因为吸入分生孢子，分生孢子进入肺后立即转化为酵母形式，能够引起类似于细菌性肺炎的急性肺病。大部分芽生菌病在慢性期当中显现出来，可侵袭肺、皮肤、骨、泌尿生殖道和其它器官。
[0250]多种形式的念珠菌病是在人中最常见的真菌感染。念珠菌属可以在其它方面健康的个体中以及在免疫系统功能降低的个体中产生感染。念珠菌属可以定殖(存在而不引起疾病)或感染任何机体表面。侵入性念珠菌病又称为系统性念珠菌病，是一种复杂的疾病集合。这些形式的念珠菌病仅在免疫系统功能降低的个体中或某些其它类型的防御功能减弱的个体中可以见到，并可能涉及任何机体器官。
[0251]球孢子菌病是由双态性真菌粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)引起的感染。该疾病是地方性的，仅处于西半球区域。该病爆发发生在尘暴、地震和挖土之后，在这些情况下孢子(节分生孢子)散播。球孢子菌病由吸入孢子获得。一进入肺中，节分生孢子就转化为称作“内孢囊”的球形细胞。急性呼吸道感染在接触后7-21天发生，并通常快速消退。然而，感染可替代地导致慢性肺病或散布入脑膜、骨、关节以及皮下和皮肤组织中。
[0252]隐球菌病是指由囊化酵母新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)产生的感染。该感染通常在吸入该生物后开始。原发性感染可保持定位于肺中，或者可以散布在整个机体中。原发性肺部感染通常是无症状的。然而，慢性形式可发展产生多种病损。一旦散布，脑膜炎就是常见的表现。隐球菌病被认为是机会性感染，其主要侵袭免疫功能受损的个体，但也可以侵袭健康个体。
[0253]组织胞浆菌病分为两类疾病。该术语更常指由荚膜组织胞浆菌荚膜变种(Histoplasma capsulatum var capsulatum)(也称为荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum))引起的组织胞浆菌病形式。该生物最常引起肺病，尽管也发生散布形式。另一类组织胞浆菌病由荚膜组织胞浆菌杜氏变种(Histoplasma capsulatum var.duboisii)(也称为杜氏组织胞浆菌(Histoplasma duboisii))引起，其最经常引起皮肤病和骨病。
[0254]副球孢子菌病是指由巴西副球孢子菌(Paracoccidioidesbrasiliensis)产生的疾病。推测吸入分生孢子菌是获病途径。初次感染一般无症状。该真菌可以在淋巴结中保持蛰伏数年，之后显现，可能与某些形式的免疫缺陷相关。有趣的是，副球孢子菌病主要侵袭男性和30岁以上的人。预后不佳的青年型极少发生。成年型通常表现为嘴中的疼痛溃疡性病损。其它临床表现包括皮肤病损、淋巴结病、吞咽困难和嘶哑。最后，也可能发生与肺结核相同的临床状况(发热、体重减轻和带血丝痰的排痰性咳嗽)。
[0255]孢子丝菌病是指由双态性真菌申克孢子丝菌(Sporothrixschenckii)引起的感染。孢子丝菌病通过直接接入皮肤中获得，很少通过吸入分生孢子获得。因而，大部分情况是侵袭皮肤和皮下组织的局部病损，极少为系统性表现(如果有的话)。最常见的真皮外孢子丝菌病形式是骨关节炎。可见到肺部和散布形式的疾病，这些通常侵袭免疫抑制个体。
[0256]接合病是指由多种接合菌产生的亲血管(侵入血管的)感染。引起该病的最常见物种是伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopus arrhizus)。
[0257]毛霉病由毛霉目家族(有时为虫霉目家族)成员引起，一般是急性的，并在衰弱患者中快速发展。该病与酸中毒糖尿病患者、营养不良的儿童和严重灼伤患者相关。其也在白血病、淋巴瘤和AIDS患者中发生，并在使用免疫抑制疗法如皮质类固醇的患者中发生。该真菌穿过呼吸道或肠道粘膜，并也可以通过裂口进入皮肤。局部病损可以发展，之后扩散入血液中，并随后扩散入其它器官。这些感染经常是致命的。
[0258]着色芽生菌病是一种皮肤和皮下组织的慢性局部感染，由许多不同的真菌引起。病损是疣状的、溃疡的并结壳的，可以为扁平的或凸起1-3cm。卫星病损可通过淋巴扩散发展到邻近区域。霉菌病通常伴随着广泛的瘢痕形成定位。然而，某些致病因子(例如裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)和疣状瓶霉(Phialophora verrucosa))可以散布到脑中。
[0259]其它真菌疾病包括肺孢子菌肺病(pneumocystis)，其是一种由卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)引起的肺感染。该生物是AIDS患者中的致死性肺炎的常见病因。
[0260]本发明提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防和治疗患者由真菌感染引起的疾病的方法和药物组合物，其中所述真菌选自以下的属：念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)、线黑粉菌属(Filobasidiella)、地霉属(Geotrichum)、伊萨酵母属(Issatchenkia)、马拉色氏霉菌属(Malassezia)、毕赤酵母属(Pichia)、肺囊虫属(Pneumocystis)、红酵母属(Rhodotorula)、丝孢酵母属(Trichosporon)、犁头霉属(Absidia)、阿耶罗菌属(Ajellomyces)、节皮菌属(Arthroderma)、曲霉菌属(Aspergillus)、芽生菌属(Blastomyces)、枝孢霉属(Cladophialophora)、球孢子菌属(Coccidioides)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、虫霉属(Entomophthorales)、外瓶霉属(Exophiala)、着色霉属(Fonsecaea)、镰刀霉属(Fusarium)、组织浆菌属(Histoplasma)、何德霉属(Hortaea)、马杜拉分支菌属(Madurella)、小孢霉属(Microsporum)、毛霉菌属(Mucor)、丛赤壳属(Nectria)、拟青霉属(Paecilomyces)、巴西芽生菌属(Paracoccidioides)、青霉菌属(Penicillium)、足肿菌属(Pseudallescheria)、根霉菌属(Rhizopus)、赛多孢菌属(Scedosporium)、孢子丝菌属(Sporothrix)和发癣菌属(Trichophyton)。
[0261]本发明提供通过给予患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂预防和治疗患者由真菌感染引起的疾病的方法和药物组合物，其中所述真菌选自：白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、克柔念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、新型线黑粉菌(Filobasidiella neoformans)、白地霉(Geotrichum candidum)、东方伊萨酵母(Issatchenkia orientalis)、秕糠马拉色菌(Malassezia furfur)、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、异常毕赤酵母(Pichiaanomala)、季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、粘性红圆酵母(Rhodotorula mucilaginosa)、阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)、皮状丝孢酵母(Trichosporoncutaneum)、墨汁丝孢酵母(Trichosporon inkin)、粘性丝孢酵母(Trichosporon mucoides)、伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、荚膜阿耶罗菌(Ajellomyces capsulatus)、皮炎阿耶罗菌(Ajellomyces dermatitidis)、苯黑末节皮菌(Arthroderma benhamiae)、粉节皮菌(Arthrodermafulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、内弯节皮菌(Arthroderma incurvatum)、太田节皮菌(Arthroderma otae)、范布瑞西米节皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、卡氏枝孢瓶霉(Cladophialophora carrionii)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、絮状麦皮癣(Epidermophytonfloccosum)、皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)、裴氏着色霉(Fonsecaeapedrosoi)、茄病镰刀菌(Fusarium solani)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、杜氏组织胞浆菌(Histoplasma duboisii)、威尼克何德霉(Hortaea werneckii)、(Madurella grisae)、犬小芽胞菌(Microsporumcanis)、黄褐色小孢子菌(Microsporum fulvum)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、卷枝毛霉(Mucor circinelloides)、红球丛赤壳(Nectria haematococca)、宛氏拟青霉(Paecilomyces variotii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、马尔尼菲青霉(Penicilliummarneffei)、波氏足肿菌(Pseudallescheria boydii)、少根根霉(Rhizopusarrhizus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)、裂褶菌(Schizophyllumcommune)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)。
原生动物
[0262]原生动物是动物样的原生生物，大部分是单细胞的活动性原生生物，其通过吞噬作用进食，但也有大量例外。原生动物遍布于水环境和土壤中，通常作为孢囊或孢子在干燥期存活。原生动物一般以两种基本形式存在：活动的生长型，叫做“营养体”；和静止的抗型，叫做孢囊(尽管某些致病的原生动物具有复杂得多的生命周期)。营养体型在组织中增殖，引起临床疾病的损伤。孢囊能够在外部环境中存活，通常是由宿主向宿主传播的形式。
[0263]某些原生动物在吸血昆虫中经历中间阶段。例如，布氏锥虫(Trypanosoma brucei)在牛中引起非洲锥虫病(非洲昏睡病)和那加那病。布氏锥虫(T.brucei)具有复杂的生命周期，通过咬伤采采蝇载体传播到存在的哺乳动物中。由于感染的采采蝇进食干血，所以其将亚循环锥鞭毛体注射到宿主血流中。在宿主血流中，亚循环锥鞭毛体转化为血流锥鞭毛体，它们在宿主体液(血液、淋巴和脊髓液)中增殖，通过抗原转换机制避免了免疫系统攻击。由感染宿主进食干血的采采蝇摄取血流锥鞭毛体。在采采蝇消化道中，血流锥鞭毛体分化为前循环锥鞭毛体。最终，前循环锥鞭毛体在昆虫唾腺中分化为亚循环锥鞭毛体，结束生命周期。
[0264]基于移转方法，许多原生动物被分类为4组：根足虫类、纤毛虫类、鞭毛虫类和孢子虫类。
[0265]根足虫类通常称为阿米巴，通过延伸它们细胞质部分(假足)移动。它们通常位于海水和淡水中。溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)引起阿米巴病。溶组织内阿米巴(E.histolytica)已经与慢性疲劳综合征关联起来。
[0266]纤毛虫类(Ciliophora或Ciliates)通过使用多个纤毛移动。结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)可以感染人肠道，在那里其可以侵袭和破坏肠衬层。其正常生境是肉猪肠道，但其也可以存在于全世界的海水和淡水内，引起称为小袋纤毛虫病的疾病。
[0267]鞭毛虫类(Flagellates)是具有一个或多个鞭毛的原生动物亚门。该组别成员引起以下疾病：滴虫病、贾第鞭毛虫病、锥虫病和利什曼病。
[0268]孢子虫类(典型地为非活动性的)是一类寄生性原生动物，包括疟原虫和弓形体，分别引起疟疾和弓形体病。它们既具有有性期，又具有无性期。它们主要靶向肠道上皮细胞，但也可以存在于肝脏和其它器官中。
[0269]本发明提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防和治疗患者由原生动物感染引起的疾病的方法和药物组合物，其中所述原生动物选自以下目：簇虫亚纲、球虫目、血孢子虫目和焦虫目。
[0270]本发明提供通过给予患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂预防和治疗患者由原生动物感染引起的疾病的方法和药物组合物，其中所述原生动物选自：卡氏棘阿米巴(Acanthamoebacastellanii)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)、犬巴贝虫(Babesia canis)、分离巴贝虫(Babesia divergens)、田鼠巴贝虫(Babesia microti)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、贝氏贝诺孢子虫(Besnoitia besnoiti)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclosporacayetensis)、艾美尔球虫(Eimeria acervulina)、牛艾美尔球虫(Eimeriabovis)、布氏艾美尔球虫(Eimeria brunetti)、鲤艾美尔球虫(Eimeriacarpelli)、(Eimeria cyprinorum)、无余体艾美尔球虫(Eimeria irresidua)、大型艾美尔球虫(Eimeria magna)、巨型艾美尔球虫(Eimeria maxima)、和缓艾美尔球虫(Eimeria mitis)、毒害艾美尔球虫(Eimeria necatrix)、尼舒尔茨艾美尔球虫(Eimeria nieschulzi)、穿孔艾美尔球虫(Eimeriaperforans)、法思艾美尔球虫(Eimeria phasiani)、早熟艾美尔球虫(Eimeria praecox)、肝艾美尔球虫(Eimeria stiedae)、柔嫩艾美尔球虫(Eimeria tenella)、截形艾美尔球虫(Eimeria truncata)、(Eimeria zurmii)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、蓝氏贾第虫(GiardiaLamblia)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、微孢子虫(Microsporidia)、福氏纳格里阿米巴(Naeglaria flowleri)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、神经元肉孢子虫(Sarcocystis neurona)、羊肉孢子虫(Sarcocystis tenella)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。
后生动物
[0271]后生动物病原体包括绦虫类、吸虫类和线虫类。绦虫类是扁动物门中的一个纲，包括叫做绦虫(cestode或tapeworm)的寄生性扁形虫，其作为成体生活在脊椎动物的消化道中，并经常作为幼体生活在多种动物的机体中。圆叶目绦虫是其中最重要的人和驯养动物的绦虫寄生物。圆叶目绦虫包括由跳蚤携带的犬复孔绦虫(Dipylidiumcaninum)，并感染宠物(如狗和猫)以及宠物的人类主人；短膜壳绦虫(Hymenolepis nana)，其感染哺乳动物，包括人，并由甲虫携带；缩小膜壳绦虫(Hymenolepis diminuta)，其使用昆虫作为中间体宿主感染哺乳动物；以及猪绦虫猪带绦虫(Taenia solium)和牛绦虫牛带绦虫(T.saginata)。其它致病的绦虫包括为人中最长的绦虫的阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)和引起水泡囊病的细粒棘球绦虫(Echniococcus granulosis)。
[0272]吸虫类(Trematodes)是扁动物门中的一个纲。吸虫(Trematodes)是通常称为吸虫(fluke)的寄生性扁形虫。吸虫可基于它们感染的系统分类为两组。组织吸虫是感染胆管、肺或其它组织的物种。该组别包括肺吸虫卫氏并殖吸虫(Paragonimus westermani)，以及肝吸虫华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)和肝片吸虫(Fasciola hepatica)。另一组称为血吸虫，其在它们的生命周期的某些阶段定居于血液中。血吸虫包括多个引起血吸虫病的血吸虫属物种。
[0273]线虫类是包含许多寄生性形式的蛔虫，包括大部分植物和动物中的病原体。寄生在人中的线虫包括鞭虫(Tichuris)、十二指肠虫(钩虫和Necator)、蛲虫(Enterobius)、线虫(Strongyloides)、蛔虫和血丝虫。其它线虫病原体包括吴策线虫、盘尾丝虫、罗阿丝虫、龙线虫(Guinea worm)和弓蛔虫。旋毛虫(Trichinella spiralis)物种通常称为旋毛虫(trichina worm)，存在于大鼠、猪和人中，引起旋毛虫病。贝蛔虫(Baylisascaris)通常寄生于野生动物中，但其对人也可以是致命的。捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)是绵羊中最丰富的感染因子之一。
[0274]一方面，本发明通过预防感染病原体进入致病状态或通过使感染病原体由致病状态回复到非致病状态，从而预防或治疗真核病原体感染。致病状态包括任何在进入宿主时对病原体有利或者有助于感染的状态，包括与发病相关的基因表达和/或蛋白产生，和与致病状态相关的改变，例如改变形状或形态、形成菌丝、增加或降低生长速率、发芽、脱囊、释放毒素、表达毒力因子、形成荚膜和形成生物膜。致病状态还包括表达与发病相关的基因，例如提供机制以逃避宿主免疫系统、清除营养物、改变活动性、伤害宿主组织和分布到整个宿主细胞、组织和器官中的基因。
[0275]预防感染性真核病原体进入致病状态或者使病原体回复为非致病状态可以对预防和治疗病原体感染产生有益作用，包括减轻或预防感染症状、增加侵袭病原体对宿主免疫系统的敏感性、减慢病原体生长、预防孢子形成、预防毒素产生、预防毒力因子表达，以及使病原体以和宿主环境不一致的方式反应，并逆向影响其感染宿主的能力。
[0276]在某些实施方案中，真核生物病原体的腺苷酰环化酶是pH/HCO3/CO2敏感型。真核生物病原体的腺苷酰环化酶可以为可溶性腺苷酰环化酶(sAC)，或者可以与sAC具有显著同源性。
[0277]调节真核病原体腺苷酰环化酶包括抑制环化酶活性或活化环化酶活性。抑制腺苷酰环化酶将减弱cAMP的细胞水平，同时腺苷酰环化酶的活化将增加细胞cAMP水平。
[0278]真核病原体腺苷酰环化酶调节剂可以具有杀生物作用或生物稳定作用。生物稳定是指基本上限制病原体生长能力的作用，而杀生物治疗基本上能致死病原体。然而，调节剂未必有效杀死病原体。
[0279]在一个实施方案中，本发明表征了抑制真核病原体腺苷酰环化酶的方法，所述方法包括使真核细胞接触抑制真核病原体腺苷酰环化酶的化合物。
[0280]在一个实施方案中，本发明表征了治疗由患者中的病原体腺苷酰环化酶介导的真核病原体感染的方法，所述方法包括调节病原体的腺苷酰环化酶。
[0281]为了治疗患者，优选真核病原体腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制或活化患者的腺苷酰环化酶(或鸟苷酰环化酶)。相对于患者的腺苷酰环化酶具有足够选择性的调节剂有助于确保实现对感染病原体的治疗作用，而不对患者的腺苷酰环化酶产生不利调节作用。
[0282]本文使用的术语“患者”是指需要用本发明的方法和组合物治疗的任何生物，或者需要采用本发明的方法和组合物进行预防性治疗来防止感染的任何生物。所述患者可以为植物或动物。所述患者动物包括鱼、鸟或哺乳动物。所述患者可以为家畜，例如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，例如狗和猫。所述患者还可以为人。
[0283]本发明的方法和药物组合物还可以用于治疗或预防风险患者的感染，例如预防或治疗手术后患者的感染。
[0284]人类患者可以为其它方面健康的的人，或者可以是患有对病原体感染特别敏感的病症的人。例如，所述人可以为由于感染HIV、由于化疗作用、由于罹患血癌、由于免疫抑制药物或由于阿片类药物而免疫功能受损的人。所述人还可以是移植接受者或灼伤者。
[0285]真核病原体腺苷酰环化酶调节剂可以包括但不限于小分子、适体、小干扰RNA。
[0286]在本发明的一方面，真核病原体腺苷酰环化酶调节剂可以为适体，其为结合特定靶分子的寡核酸或多肽分子。它们可以明确地被合成，或者可以使用多种本领域已知的筛选方法如酵母双杂交系统由混合物中选择。
[0287]在本发明的一方面，真核病原体腺苷酰环化酶调节剂可以为小分子。在本文中，术语小分子是指小有机化合物，例如杂环、肽、糖、类固醇等。小分子调节剂优选地具有低于约1500道尔顿、更优选低于约500道尔顿的分子量。所述化合物可被修饰，以增强效力、稳定性、药物相容性等。可以由合成的或天然的化合物文库筛选候选的调节剂化合物。合成化合物文库可由众多公司商购，包括Maybridge Chemical Co.(Trevillet，Cornwall，UK)、Comgenex(Princeton，N.J.)、Brandon Associates(Merrimack，N.H.)和Microsource(NewMilford，Conn.)。组合文库是可获得的，或者可以按照已知的合成技术制备。或者，细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库可得自例如Pan Laboratories(Bothell，Wash.)或MycoSearch(NC)，或者易于通过本领域众所周知的方法生产。另外，可以通过常规的化学和生物化学技术进一步修饰天然和合成产生的文库和化合物。
[0288]真核病原体腺苷酰环化酶的小分子调节剂包括但不限于可以与环化酶ATP结合域、CO2/HCO3 -/pH敏感域或其它调节蛋白结合位点相互作用的小分子。可以使用高通量的生物化学型测定、酶型测定或细胞型测定筛选小分子文库的抑制活性。可配置所述测定，以检测测试化合物抑制或活化由ATP形成cAMP的能力。
[0289]在某些实施方案中，可以由儿茶酚雌激素及其衍生物选择真核病原体腺苷酰环化酶的小分子调节剂。儿茶酚雌激素是类固醇代谢物，通过结合多种细胞靶激发生理反应。儿茶酚雌激素可以直接抑制可溶性腺苷酰环化酶和跨膜腺苷酰环化酶。儿茶酚雌激素衍生物包括其中雌激素核心上的官能团已被修饰(例如通过还原或氧化)的化合物，或者儿茶酚雌激素的代谢物。儿茶酚雌激素可被进一步衍化，例如衍化为酯、醚、肟、腙、羟胺、氨基甲酸酯、烷氧基酯、碳酸酯或PEG衍生物。
[0290]在本发明的其它实施方案中，小分子调节剂选自在WO2005/070419中公开的化合物，该专利通过引用整体结合到本文中。在其它实施方案中，真核病原体腺苷酰环化酶调节剂选自在表1中列出的化合物及其组合。
[0291]本发明还提供预防或治疗患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，该方法给予患者含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂和药学上可接受的赋形剂的组合物。
[0292]另一方面，本发明提供药学上可接受的组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如上所述的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂，所述调节剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂配制在一起。活性成分和赋形剂可按照本领域已知的方法配制成组合物和剂型。如在下文所详述的，本发明的药物组合物可被特别地配制成以固体或液体形式给予，包括适于以下的那些形式：(1)口服给予，例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、施加至舌的糊剂、水性或非水性的溶液剂或混悬剂、灌服剂或糖浆剂；(2)胃肠外给予，例如通过皮下、肌内或静脉内注射，例如作为无菌溶液或混悬液；(3)局部施用，例如作为施加至皮肤、肺或粘膜的霜剂、膏剂或喷雾剂；或(4)阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下或颊服；(6)眼服；(7)透皮；或(8)鼻服。
[0293]本发明的治疗有效量的药物组合物足以治疗或预防由真核病原体感染引起的疾病。治疗有效量可以预防感染病原体变为致病状态，显著抑制与致病状态相关的致病因子，和/或使病原体由致病状态回复为非致病状态。活性成分的剂量可以根据使用理由和个体患者而变。剂量可基于患者体重、患者的年龄和健康情况以及对化合物或组合物的耐受性而调整。
[0294]术语“药学上可接受的”在本文用于指那些在合理的医学判断范围内适用于与患者组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，就其毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发因素而言具有合理的利益/风险比。
[0295]本文使用的短语“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、生产辅助剂(例如润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)、溶剂或囊化材料，它们涉及携带或运输治疗性化合物，用于给予患者。在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上，每种赋形剂都应当是“可接受的”。某些可用作药学上可接受的赋形剂的材料的实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；明胶；滑石粉；蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如乙二醇和丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂；水；等渗盐水；pH缓冲溶液；和用于药物制剂的其它无毒相容性物质。如有需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。其它适宜的赋形剂可见于标准药学教科书，例如见于“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，TheScience and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1995)。
[0296]赋形剂为了多种目的加入到组合物中。稀释剂增加固体药物组合物的容积，并可以制备更易于患者和医护人员操作的含有组合物的药物剂型。固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如Avicel
Figure A20088000833900971
)、微粉纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、二碱式磷酸钙二水合物、三碱式磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit
Figure A20088000833900972
)、氯化钾、粉末化纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
[0297]被压制成诸如片剂的剂型的固体药物组合物可以包括这样的赋形剂：其功能包括在压制后有助于将活性成分和其它赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物的结合剂包括阿拉伯树胶、海藻酸、卡波姆(例如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel
Figure A20088000833900973
)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel
Figure A20088000833900974
)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon
Figure A20088000833900981
、Plasdone
Figure A20088000833900982
)、预胶凝淀粉、海藻酸钠和淀粉。
[0298]压制的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可以通过向组合物加入崩解剂来增加。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol、Primellose
Figure A20088000833900984
)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如Kollidon
Figure A20088000833900985
、Polyplasdone
Figure A20088000833900986
)、瓜尔豆胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如Explotab
Figure A20088000833900987
)和淀粉。
[0299]可以加入助流剂，以改善非压制的固体组合物的流动性，并改善给药的精确度。可以用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末化纤维素、淀粉、滑石粉和三碱式磷酸钙。
[0300]当通过压制粉末化组合物制备诸如片剂的剂型时，由冲头对组合物施加压力，并染色。某些赋形剂和活性成分具有粘附至冲头表面和染料的趋势，这可以使产物形成凹痕且其它表面不规则。可以向组合物加入润滑剂，以降低粘附和易于由染料释放产物。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、一硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
[0301]在本发明的液体药物组合物中，将真核病原体腺苷酰环化酶调节剂和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮在液体载体中，所述液体载体例如水、注射用水、植物油、醇类、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
[0302]液体药物组合物可以包含乳化剂，以将在液体载体中不溶的活性成分或其它赋形剂均一地分布在整个组合物中。可用于本发明的液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄芪胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八十六醇和鲸蜡醇。
[0303]本发明的液体药物组合物还可以包含增稠剂，以改善产物的口感和/或包被胃肠道的衬层。这样的物质包括阿拉伯树胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八十六醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、丙烯碳酸酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、黄蓍胶淀粉和黄原胶。
[0304]可以加入甜味剂，例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖，以改善味道。调味剂和增味剂可使剂型对于患者更加可口。可包括在本发明组合物中的常用于药品的调味剂和增味剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、反丁烯二酸、乙基麦芽醇和酒石酸。
[0305]可按摄入安全的水平加入防腐剂和螯合剂，例如醇类、苯甲酸钠、丁基羟甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸，以改善储存稳定性。
[0306]按照本发明，液体组合物还可以包含缓冲剂，例如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠(sodium guconate)、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。制剂科学工作者基于经验和考虑标准方法以及本领域的参考著作容易确定赋形剂的选择和所用的量。
[0307]还可以使用任何药学上可接受的着色剂染色固体和液体组合物，以改善它们的外观和/或利于患者辨识产品和单位剂量水平。
[0308]本发明的剂型可以为含有组合物的胶囊剂，例如，在硬壳或软壳内的粉末化或颗粒化的本发明固体组合物。所述壳可由明胶制备，并任选地包含增塑剂，例如甘油和山梨醇，并包含遮光剂或着色剂。
[0309]用于片剂或胶囊填充的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，混合部分或全部粉末形式的活性成分和赋形剂，然后在液体存在下进一步混合，所述液体通常为水，其使粉末结块成颗粒。筛选和/或研磨颗粒，干燥，然后筛选和/或研磨至所需的颗度。然后将颗粒制片，或者可在制片前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
[0310]制片组合物可通过干混常规制备。例如，可将活性成分和赋形剂的混合组合物压制成嵌片或薄片，然后粉碎成压实颗粒。压实颗粒随后可被压制成片。
[0311]作为对干法制粒的替代，可使用直接压缩技术将混合组分直接压制成压实剂型。直接压缩产生更均一的无颗粒的片剂。特别适合于直接压制制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸二钙二水合物和胶体氧化硅。这些赋形剂和其它赋形剂在直接压制片剂中的正确使用是本领域那些对直接压制成片的具体配制方面有经验和技术的人员已知的。
[0312]胶囊填充剂可以包括任何关于制片描述的前述混合物和颗粒，但是，它们不进行最后的制片步骤。
[0313]本发明的组合物可以单独给予，或者可以组合一种或多种其它治疗剂(例如抗生素)给予。抗生素可以包括但不限于大环内酯(红霉素(eryrthromycin)、阿奇红霉素(azithromaycin)、克拉霉素等)、β-内酰胺(青霉烯类、头孢烯类、碳青霉烯类和碳头孢烯类，例如青霉素、阿莫西林、替卡西林、头孢唑啉、头孢氯、头孢吡肟、头孢三嗪、氯碳头孢、亚胺培南等)、氨基糖苷(庆大霉素、托普霉素等)、糖肽(万古霉素等)、喹诺酮(环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等)、四环素(四环素、强力霉素等)、噁唑烷酮(利奈唑胺等)、林可胺(氯林可霉素等)和氯霉素。
[0314]本发明的组合物可以组合一种或多种抗真菌剂给予。这样的抗真菌剂可以包括但不限于丙烯胺和其它非唑麦角固醇生物合成抑制剂(阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特必萘芬等)；抗代谢物(氟胞嘧啶等)；唑(氟康唑、伊曲康唑、甲酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑等)；葡聚糖合成抑制剂(卡泊芬净等)；和多烯(两性霉素B、制霉菌素、匹马菌素等)。
[0315]本发明的组合物可以组合一种或多种抗寄生物药给予，所述抗寄生物药包括但不限于二氯尼特、依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、伊维菌素、左旋咪唑、米拉索普、阿的平、灭滴灵、奥硝唑、巴龙霉素、戊双脒、哌嗪、乙嘧啶、葡萄糖酸锑、磺胺多辛和替硝唑。
[0316]在联合治疗中，真核病原体腺苷酰环化酶的调节剂可在用另一种药剂(例如抗生素制剂)以及其任意组合开始治疗之前、当中或之后给予，即在开始另外的治疗之前和当中、之前和之后、当中和之后或者之前、当中和之后给予。
[0317]在本发明的一个实施方案中，可以将真核病原体腺苷酰环化酶调节剂加入动物饲料，用于预防和/或治疗家畜和宠物的疾病。这可如下实现：制备适宜的预混饲料，其含有有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂，并将预混饲料掺入完整定粮中。或者，可以将含有活性成分的中间体浓缩物或饲料添加物混合入饲料中。可以制备和给予这样的预混饲料和完整定粮的方式描述于以下参考文献(例如“Applied Animal Nutrition”，W.H.Freedman and CO.，San Francisco，U.S.A.，1969或“Livestock Feeds and Feeding”O and B books，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)。
[0318]本发明的另一方面是在体外诱导致病状态的方法。通过使真核病原体接触一种或多种腺苷酰环化酶的活化剂，可以在体外诱导与致病状态相关的改变，包括：增加生长速率、在多种条件下(例如增加的CO2水平)生长、形态改变以及与致病状态相关的基因和蛋白的表达。另外，诱导致病状态随后可接着测试候选化合物抑制致病状态或致病状态的某些方面的能力。
[0319]用于分析对病原体转换或保持致病状态的能力的作用的模型系统可以为体外系统或体内系统。例如，可以在体外培养两种形式的布氏锥虫(T.brucei)：血流锥鞭毛体和前循环锥鞭毛体。在体内和体外，血流型细胞的高细胞密度均触发由长条形向短粗形分化。该分化尽管由称为短粗诱导因子(Stumpy Inducing Factor)(SIF)的未被确定的密度感应因子控制，但经cAMP途径导致细胞周期停滞(Vassella等，J.Cell Science.1997年11月；110(21章)2661-71页)。因此，cAMP途径通过细胞周期调节发展，并可以用作控制布氏锥虫(T.brucei)感染的良好候选物。
[0320]数十年来，实验室小鼠已为其中进行研究的难以进行常规实验室操作的病原体感染性疾病研究提供了替代平台。例如，分离自非洲野生灌木丛大鼠的4种啮齿动物疟疾(约氏疟原虫(Plasmodiumyoelii)、伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)、夏氏疟原虫(Plasmodiumchabaudi)和芬氏疟原虫(Plasmodium vinckei))已适合于在实验室啮齿动物中生长(Carter，R.&Diggs，C.L.Parasitic Protozoa.359-465页。Academic Press，New York/San Francisco/London，1977)。
[0321]用于后生动物病原体的体内和体外模型也是本领域已知的。例如，在绦虫蠕虫研究中，已广泛研究了膜壳绦虫属物种和中殖孔绦虫物种，因为它们的生命周期可能易于在体外培养，并且还可以便利地在实验室动物宿主中保持(关于绦虫模型的综述，参见Siles-Lucas，M.&Hemphill，A.，Adv Parasitology.2002.51卷，133-230页)。
[0322]可以通过检测腺苷酰环化酶活性的测定完成鉴定真核病原体腺苷酰环化酶的调节剂。可以多种方式实现检测腺苷酰环化酶活性，包括检测cAMP的形成，以及检测ATP向cAMP的转变。这些技术在本领域是众所周知的，含有详细方案的市售可得的试剂盒也是一个选择。例如，市售试剂盒包括得自Applied Biosystems的cAMP化学发光免疫测定试剂盒cAMP-Screen DirectTM、得自PerkinElmer的cAMP Radiometric FlashPlate(125I)测定试剂盒、得自Sigma-Aldrich的cAMP酶免疫测定试剂盒、得自Molecular Devices的CatchPointcAMP测定试剂盒和得自Calbiochem的cAMP比色测定试剂盒，在此仅举几例。许多市售可得的试剂盒预计或适于高通量筛选腺苷酰环化酶活性。
[0323]样品中cAMP的浓度可通过受体结合测定检测(Nordstedt，C.和Fredholm，BB.Anal Biochem 189卷，231-234页.1990)。该方法利用在样品或标准品中存在的cAMP和放射性标记的cAMP之间竞争结合cAMP结合蛋白(例如哺乳动物蛋白激酶A的调节亚基或大肠杆菌(E.coli)的CRP蛋白)。许多不同的方法可用于分离结合的cAMP和游离的cAMP(例如过滤、沉淀等)。可以用闪烁计数器检测结合cAMP结合蛋白的放射性标记的cAMP的量。
[0324]另一种检测细胞提取物中cAMP浓度的方法是通过放射免疫测定，其利用cAMP特异性抗体(Steiner等，PNAS.64卷，367-373页，1969)。该方法的改良方法利用针对2’-O-单琥珀酰腺苷3’，5’-环单磷酸产生的特异性抗体，用于检测飞摩尔量的cAMP(Harper等，Journal of Cyclic Nucleotide Research.第1卷，207-218页.1975)。通过将cAMP转变为以较高亲和力结合抗体的乙酰化衍生物，增强这些测定的灵敏度。在该放射免疫测定中，放射性标记的cAMP与样品或标准品中的cAMP竞争结合cAMP-特异性抗体。分离结合的放射性标记的cAMP，并用闪烁计数器检测。尽管免疫测定比前述的放射性受体方法更灵敏，但其经常需要更多的样品操作，这些操作可能增加变异性和测定时间。
[0325]腺苷酰环化酶活性的检测还可能涉及定量ATP向cAMP的转变。一种方法利用[32P]-标记的ATP，其通过腺苷酰环化酶被转变为[32P]cAMP。另一种方法包括将细胞与[3H]腺嘌呤温育，以标记ATP的胞内混合物。通过腺苷酰环化酶将[3H]ATP转变为[3H]cAMP。因此，将[3H]cAMP的累积用作腺苷酰环化酶活性的测量标准。这两种方法均需要将放射性标记的cAMP与反应混合物的其它组分分离，这经常通过在Dowex阳离子交换柱和氧化铝柱上进行顺序层析完成(Solomon等，Analyical Biochemistry.58卷，541-548页，1974)。可用于测定腺苷酰环化酶活性的另一种方法包括使用抗-cAMP抗体(上文所述)，以在细胞裂解物和ATP温育后评价cAMP形成。该方法避免了使用放射性底物，并且还可以用于评价完整细胞中的cAMP累积。该测定的重要考虑因素是仅少部分ATP底物转变为cAMP。因此，有可能反应混合物的组分会干扰抗体-cAMP相互作用。为此，必须以含有已知cAMP浓度的溶液证实用于cAMP产生的缓冲剂不干扰cAMP检测。
[0326]要重点指出的是，腺苷酰环化酶活性可受到几种因素的影响，这取决于腺苷酰环化酶的类型(跨膜的或可溶的)和其所来自的生物。腺苷酰环化酶活性取决于二价阳离子的存在情况，和/或取决于其它分子的存在情况，所述其它分子例如在温育过程中必须存在的碳酸氢盐。另外，在检测哺乳动物跨膜腺苷酰环化酶(其通过G蛋白偶联受体受激素调节)时，应将GTP(或不可水解的GTP类似物)包含在温育中。另外，由细胞裂解物中存在的酶(核苷酸酶和水解酶)降解ATP可以导致底物缺失。为防止该问题，可在由肌磷酸和肌磷酸激酶(或磷酸(烯醇)丙酮酸和丙酮酸激酶)组成的ATP再生系统中存在下进行温育。最后，在细胞裂解物中存在的磷酸二酯酶可以将cAMP水解为AMP。因此，温育通常包含一种或多种磷酸二酯酶抑制剂，以防止cAMP分解。
[0327]还可以通过免疫测定确定腺苷酰环化酶测定中ATP向cAMP的转变。在该测定中，抗原cAMP结合抗体，然后将标记的第二抗体结合到抗原-抗体复合物。然后检测结合的标记抗体的量。该方法相对于上述的转变测定具有几个优势，因为其不需要使用大量的32P，且cAMP不需要通过柱层析分离。
[0328]为测定化合物的调节活性，可以对全细胞或细胞裂解物实施这些测定。为确定化合物对真核病原体腺苷酰环化酶活性的抑制作用，病原体可在经由目标环化酶提升cAMP水平(例如提升的CO2、HCO3 -水平或降低的pH水平)、有或没有目标化合物的条件下培养，并分析降低的cAMP水平。为测定真核病原体环化酶的活化，病原体可以在目标化合物存在下生长，并分析其增加的cAMP水平。为测定对人(或其它患者)腺苷酰环化酶的抑制活性，可以在增加cAMP水平的刺激条件下培养培养物中的适宜细胞。例如，sAC刺激物包括高葡萄糖(在β细胞中)、神经营养因子和/或导蛋白(netrin)(在神经元中)、TNF(在嗜中性粒细胞中)，而对于tmAC，刺激物包括佛司可林，或者大量Gs偶联激素中的任一种。测定目标化合物降低的cAMP水平。或者，可以通过观测环化酶活性的基础水平的降低检验抑制活性。
[0329]为测定对人(或其它患者)腺苷酰环化酶的刺激活性，培养物中的适宜细胞可在所述化合物存在下培养，并增加监测的cAMP水平。
[0330]检验腺苷酰环化酶调节剂的替代测定可以使用纯化的腺苷酰环化酶制备物连同待测试的化合物一起进行。要研究的腺苷酰环化酶可以通过本领域已知的多种方式纯化，例如免疫沉淀、采用抗体的柱层析，以及异源表达的融合蛋白的纯化，例如聚组氨酸标记的(His-标记的)腺苷酰环化酶。聚组氨酸标记经常用于亲和纯化在大肠杆菌或其它原核生物表达系统中表达的聚组氨酸标记的重组蛋白。通过离心收集细菌细胞，产生的细胞沉淀可以用去垢剂或酶(例如溶菌酶)裂解。粗裂解物穿过含固定化镍离子的柱，该柱结合连接腺苷酰环化酶的聚组氨酸标记。然后用磷酸缓冲液洗涤树脂，以除去不与钴离子或镍离子特异性相互作用的蛋白。洗涤效率可通过加入20mM咪唑改善，然后通常用150-300mM咪唑洗脱蛋白。蛋白的纯度和量可以通过SDS-PAGE和蛋白质印迹评价。
[0331]还可以使用免疫亲和层析纯化腺苷酰环化酶蛋白。方法包括将特异性结合腺苷酰环化酶的抗体与柱填料固定。细胞裂解物穿过该柱，该柱选择性结合所述蛋白。可通过改变pH或盐浓度洗脱所述蛋白。
[0332]异源表达的和纯化的病原体sAC的活性通过在碳酸氢盐、MgCl2和ATP存在下测定来确定。为测定化合物对感染病原体sAC的选择性，可以用纯化的人(或其它宿主)sAC蛋白进行计数筛选。还可以用以佛司可林刺激的全细胞裂解物实施进一步的计数筛选-其应反映出tmAC的活性。
[0333]化合物对真核病原体腺苷酰环化酶的选择性通过将该化合物对病原体cAMP产生的作用和该化合物对患者cAMP产生的作用进行比较来确定。例如，高度选择性抑制真核病原体腺苷酰环化酶的化合物在以下条件下将显著阻止病原体环化酶产生cAMP：在其中没有该化合物时，该环化酶应催化cAMP形成。此外，选择性化合物将不会显著抑制或刺激患者的腺苷酰环化酶。
[0334]本发明的一个方面提供鉴定真核病原体腺苷酰环化酶的选择性调节剂的方法。真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的选择性可通过检测对病原体腺苷酰环化酶的抑制作用或刺激作用，并且还检测对目标患者的腺苷酰环化酶的作用来确定。高度选择性的调节剂将影响病原体腺苷酰环化酶的活性，但对目标患者的腺苷酰环化酶的活性将几乎没有或没有作用。
[0335]可以动物模型测试真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的效力和潜在副作用。可通过将固定组织嵌入石蜡后切片染色，之后用显微镜观察，检测感染对组织的作用。
[0336]本文论述的常规方法的详述，例如在蛋白分析、基因表达、光学显微镜、细菌培养、哺乳动物细胞培养等中使用的那些方法，可得自众多的出版物，诸如Molecular Cloning：A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press.1989)，Current Protocols inMicrobiology(Wiley InterScience)，Current Protocols in Cell Biology(Wiley InterScience)和Current Protocols in Molecular Biology(WileyInterScience)。本文提及的所有参考文献均整体通过引用结合到本文中。
实施例
实施例1.KH7化合物对人腺苷酰环化酶的作用
[0337]化合物基于它们的化学结构选自Chem Div文库。测定这些化合物，以确定它们对人可溶性跨膜腺苷酰环化酶的作用。
体外分析
[0338]将纯化的人sAC蛋白用于体外腺苷酰环化酶测定。该蛋白的纯化详述于Litvin等，2003.(J.Biol.Chem.278：15922-15926.)。该论文还描述了用于sAC环化酶测定的一般性条件。用于体外测定的具体条件如下。
[0339]对于基础性sAC活性，制备对所有反应都具有足量体积的测定主混合物，其含有：
50mM Tris(pH 7.5)
20mM肌磷酸
100U/ml肌磷酸激酶(CPK)
1mM DTT
10mM MgCl2
[0340]将等份的主混合物加至纯化的人sAC。测定混合物还包括所示浓度的KH化合物，或包含等体积的溶媒(即DMSO)作为对照。通过加入5mM ATP(总测定体积＝100μL)开始反应。将反应混合物于30℃温育30分钟，然后通过加入100μl 0.2N HCl终止。刺激测定条件包括将40mM碳酸氢盐和5mM CaCl2加至以上的主混合物。
[0341]在每个样品中使用Assay Designs的Correlate-EIA直接环AMP测定试剂盒按照生产商的说明书检测环AMP水平。
体内cAMP累积测定
[0342]使用DMEM(10％FBS、1％L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素)在75cm2组织培养瓶中培养293T细胞或4-4细胞(hsACt稳定转染入293T中)，直至接近汇合。用3ml胰蛋白酶由烧瓶释放细胞，接着加入7ml DMEM，以中和胰蛋白酶。通过用10ml血清学移液管吸打混合细胞。向3ml等份的细胞混合物中加入6ml DMEM(预温至37℃)，之后如下彻底混合：使用往复式移液器吸出整个9ml，并靠着容器壁缓慢滴出。该混合重复10次，以确保混合物均一。然后将100μL细胞加至每个预硅化的1.7ml Eppindorf管(Costar#3207)中，之后于37℃和5％CO2中温育60分钟。该温育在20管的圆形活槽轨(VWR#60986-100)中进行，其能够将样品快速转移至水浴，并能够同时混合几个样品。在温育后，加入1μL化合物的DMSO溶液(或仅仅加入DMSO作为对照)。在加入化合物之前和之后通过短暂(且轻微)的涡旋混合细胞。加入化合物，同时使细胞处于37℃水浴中，之后于37℃和5％CO2中温育10分钟。在此温育后，用往复式移液器加入1μLIBMX或1μL IBMX+佛司可林。4-4细胞接受IBMX至终浓度500μM IBMX。293T细胞接受IBMX和佛司可林至终浓度分别为500μMIBMX和10μM。IBMX混合物(对于4-4细胞)和IBMX/FSK混合物(对于293T细胞)均为100X，并溶解于DMSO中。混合细胞，并于37℃和5％CO2中温育15分钟。通过将细胞置于冰浴中终止测定。通过于4℃以2000x G离心7分钟沉淀细胞。吸出上清液，向每个细胞沉淀加入250μL 0.1N HCl，之后彻底涡旋1分钟。在于室温温育10分钟后，向70μL 0.1N HCl加入30μL的每种样品，并使用用于DirectCyclic AMP试剂盒(Assay Designs，Inc.#901-066)的方案检测cAMP水平。该30μL加70μL 0.1N HCl组成了在Assay Designs方案的步骤5中描述的样品。该样品应处于测定的线性范围中。
Figure A20088000833901091
Figure A20088000833901111
Figure A20088000833901121
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Figure A20088000833901151
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Figure A20088000833901271
Figure A20088000833901281
Figure A20088000833901291
实施例2.
KH7化合物对布氏锥虫(Trypanosoma brucei)的作用
[0343]布氏锥虫(T.brucei)具有多个腺苷酰环化酶基因。大部分具有相似的拓扑结构：大的可变胞外区、单一跨膜区和高度保守的催化域。催化域为Class IIId，与真菌腺苷酰环化酶同源。我们因此设法确定KH7、KH7.15和KH7.14对布氏锥虫(T.brucei)生长和裂解物活性的作用。KH7、KH7.14和KH7.15的结构如下：
Figure A20088000833901301
[0344]在1μM至300μM范围内，浓度渐增的KH7、KH7.15、KH7.14存在下，培养血流型细胞和前循环型细胞。将化合物溶解在DMSO中，并以1％的DMSO终浓度直接加入生长培养基(对于血流型细胞为HMI-9；对于前循环型细胞为SDM-79)。使用Coulter计数器监测细胞密度。在血流型中，KH7在3-10μM之间的浓度有效阻止生长(参见图1)，而KH7.15和KH7.14仅在超过100μM的浓度阻止生长，推测是因为通过非特异性毒性。没有一个测试化合物对前循环型的生长具有任何作用。
[0345]使用血流型的全细胞裂解物测试这些化合物对裂解物活性的作用。简而言之，在由2mM Tris-HCl、15mM KCl、1mMEDTA、1mM 2-巯基乙醇、100μM PMSF和1μg/mL抑肽酶/亮抑酶肽组成的裂解缓冲液中超声(在冰上)5×106个细胞。使用20μL裂解物/测定在15mM MgCl2和1mM ATP的50mM Tris-HCl溶液pH＝7.5存在下于30℃进行腺苷酰环化酶测定。KH7.14和KH7.15于任何浓度对活性均没有作用，而100μM KH7在全细胞裂解物中刺激的AC活性在1.5-2倍之间(参见图2)。KH7经由腺苷酰环化酶活化在体外阻止血流型细胞生长，这一观察结果与cAMP途径控制细胞周期的想法一致。

Claims (438)

1.一种治疗患有由真核病原体感染引起的疾病的患者的方法，所述方法包括：
给予所述患者治疗量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂。
2.权利要求1的方法，其中所给予的病原体腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著防止病原体由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的病原体腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使病原体由致病状态基本上回复为非致病状态。
3.权利要求2的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染病原体增加或降低生长速率。
4.权利要求2的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂降低或显著阻止一种或多种毒力因子的表达。
5.权利要求1的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂抑制病原体的腺苷酰环化酶。
6.权利要求1的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂活化病原体的腺苷酰环化酶。
7.权利要求1的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂对感染病原体具有显著的杀生物作用。
8.权利要求1的方法，其中所给予的腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制病原体的生长。
9.权利要求1的方法，其中所给予的腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死病原体。
10.权利要求1的方法，其中所述腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
11.权利要求10的方法，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对CO2的反应。
12.权利要求10的方法，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
13.权利要求10的方法，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对pH的反应。
14.权利要求1的方法，其中所述病原体的腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
15.权利要求1的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗微生物剂的病原体引起。
16.权利要求1的方法，其中所述患者为植物。
17.权利要求1的方法，其中所述患者为动物。
18.权利要求1的方法，其中所述患者为鸟。
19.权利要求18的方法，其中所述鸟为家禽。
20.权利要求1的方法，其中所述患者为鱼。
21.权利要求1的方法，其中所述患者为哺乳动物。
22.权利要求21的方法，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
23.权利要求22的方法，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
24.权利要求22的方法，其中所述宠物选自狗和猫。
25.权利要求21的方法，其中所述哺乳动物为人。
26.权利要求1的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂不抑制患者的腺苷酰环化酶。
27.权利要求1的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
28.权利要求1的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染病原体的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
29.权利要求1的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
30.权利要求1的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自KH7.102、KH7.109、KH7.112、KH7.114、KH7.117、KH7.118、KH7.150及其组合。
31.权利要求1的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
32.权利要求1的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种其它治疗剂。
33.权利要求32的方法，其中所述其它治疗剂为抗微生物剂。
34.一种用于治疗患者由真菌感染引起的疾病的方法，所述方法包括：
给予所述患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶调节剂。
35.权利要求34的方法，其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止真菌由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使真菌由致病状态基本上回复为非致病状态。
36.权利要求35的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂显著防止感染病原体增加或降低生长速率。
37.权利要求35的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶调节剂降低或显著阻止一种或多种毒力因子的表达。
38.权利要求34的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂抑制真菌腺苷酰环化酶。
39.权利要求34的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂活化真菌腺苷酰环化酶。
40.权利要求34的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂对感染性真菌具有显著的杀真菌作用。
41.权利要求34的方法，其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制真菌的生长。
42.权利要求34的方法，其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死真菌。
43.权利要求34的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
44.权利要求43的方法，其中所述调节剂影响感染真菌腺苷酰环化酶对CO2的反应。
45.权利要求43的方法，其中所述调节剂影响感染真菌腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
46.权利要求43的方法，其中所述调节剂影响感染真菌腺苷酰环化酶对pH的反应。
47.权利要求43的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
48.权利要求43的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗真菌剂的真菌引起。
49.权利要求34的方法，其中所述患者为植物。
50.权利要求34的方法，其中所述患者为动物。
51.权利要求34的方法，其中所述患者为鸟。
52.权利要求51的方法，其中所述鸟为家禽。
53.权利要求34的方法，其中所述患者为鱼。
54.权利要求34的方法，其中所述患者为哺乳动物。
55.权利要求54的方法，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
56.权利要求55的方法，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
57.权利要求55的方法，其中所述宠物选自狗和猫。
58.权利要求54的方法，其中所述哺乳动物为人。
59.权利要求58的方法，其中所述人为免疫功能受损的人。
60.权利要求59的方法，其中所述免疫功能受损的人选自感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受鸦片类药物的人和灼伤的人。
61.权利要求34的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。
62.权利要求34的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
63.权利要求34的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染真菌的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
64.权利要求34的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
65.权利要求35的方法，其中所给予的腺苷酰环化酶的抑制剂的量有效地显著阻止真菌由非丝状状态变为丝状状态，
或者其中所给予的腺苷酰环化酶的抑制剂的量有效地使真菌由丝状状态基本上回复为非丝状状态。
66.权利要求34的方法，其中所述真菌选自白色念珠菌(Candidaalbicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、球孢子菌属(Coccidioides)、组织浆菌属(Histoplasma)、芽生菌(Blastomyces)和巴西芽生菌(Paracoccidioides)。
67.权利要求34的方法，其中所述腺苷酰环化酶的调节剂是密度感应分子或密度感应分子的衍生物。
68.权利要求67的方法，其中所述密度感应分子为法呢醇或其衍生物。
69.权利要求67的方法，其中所述密度感应分子为N-3-氧代-C12高丝氨酸内酯或其衍生物。
70.权利要求34的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种抗真菌剂。
71.一种用于治疗患有由原生动物感染引起的疾病的患者的方法，所述方法包括：
给予所述患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂。
72.权利要求71的方法，其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止原生动物由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使原生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。
73.权利要求72的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂显著防止感染原生动物增加或降低生长速率。
74.权利要求72的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂降低或显著阻止一种或多种毒力因子的表达。
75.权利要求71的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂抑制原生动物腺苷酰环化酶。
76.权利要求71的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂活化原生动物腺苷酰环化酶。
77.权利要求71的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂对感染性原生动物具有显著的抗原生动物作用。
78.权利要求71的方法，其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制原生动物的生长。
79.权利要求71的方法，其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死原生动物。
80.权利要求71的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
81.权利要求80的方法，其中所述调节剂影响感染原生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。
82.权利要求80的方法，其中所述调节剂影响感染原生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
83.权利要求80的方法，其中所述调节剂影响感染原生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
84.权利要求80的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
85.权利要求71的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗原生动物剂的原生动物引起。
86.权利要求71的方法，其中所述患者为植物。
87.权利要求71的方法，其中所述患者为动物。
88.权利要求87的方法，其中所述患者为鸟。
89.权利要求88的方法，其中所述鸟为家禽。
90.权利要求87的方法，其中所述患者为鱼。
91.权利要求87的方法，其中所述患者为哺乳动物。
92.权利要求91的方法，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
93.权利要求92的方法，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
94.权利要求92的方法，其中所述宠物选自狗和猫。
95.权利要求91的方法，其中所述哺乳动物为人。
96.权利要求71的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。
97.权利要求71的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
98.权利要求71的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染原生动物的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
99.权利要求71的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
100.权利要求71的方法，其中所述原生动物选自以下目：簇虫亚纲、球虫目、血孢子虫目和焦虫目。
101.权利要求71的方法，其中所述原生动物选自：卡氏棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)、犬巴贝虫(Babesia canis)、分离巴贝虫(Babesia divergens)、田鼠巴贝虫(Babesiamicroti)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、贝氏贝诺孢子虫(Besnoitiabesnoiti)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclospora cayetensis)、艾美尔球虫(Eimeria acervulina)、牛艾美尔球虫(Eimeria bovis)、布氏艾美尔球虫(Eimeria brunetti)、鲤艾美尔球虫(Eimeria carpelli)、(Eimeria cyprinorum)、无余体艾美尔球虫(Eimeriairresidua)、大型艾美尔球虫(Eimeria magna)、巨型艾美尔球虫(Eimeriamaxima)、和缓艾美尔球虫(Eimeria mitis)、毒害艾美尔球虫(Eimerianecatrix)、尼舒尔茨艾美尔球虫(Eimeria nieschulzi)、穿孔艾美尔球虫(Eimeria perforans)、法思艾美尔球虫(Eimeria phasiani)、早熟艾美尔球虫(Eimeria praecox)、肝艾美尔球虫(Eimeria stiedae)、柔嫩艾美尔球虫(Eimeria tenella)、截形艾美尔球虫(Eimeria truncata)、(Eimeriazurmii)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、蓝氏贾第虫(GiardiaLamblia)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、微孢子虫(Microsporidia)、福氏纳格里阿米巴(Naeglaria flowleri)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、神经元肉孢子虫(Sarcocystis neurona)、羊肉孢子虫(Sarcocystis tenella)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。
102.权利要求71的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自KH7.102、KH7.109、KH7.112、KH7.114、KH7.117、KH7.118、KH7.150及其组合。
103.权利要求71的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种抗原生动物剂。
104.一种用于治疗患者由后生动物感染引起的疾病的方法，所述方法包括：
给予所述患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶的调节剂。
105.权利要求104的方法，其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止后生动物由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使后生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。
106.权利要求105的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂显著防止感染后生动物增加或降低生长速率。
107.权利要求104的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂抑制后生动物腺苷酰环化酶。
108.权利要求104的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂活化后生动物腺苷酰环化酶。
109.权利要求104的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶调节剂对感染性后生动物具有显著的抗后生动物作用。
110.权利要求104的方法，其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制后生动物的生长。
111.权利要求104的方法，其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死后生动物。
112.权利要求104的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
113.权利要求112的方法，其中所述调节剂影响感染后生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。
114.权利要求112的方法，其中所述调节剂影响感染后生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
115.权利要求112的方法，其中所述调节剂影响感染后生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
116.权利要求112的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
117.权利要求104的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗后生动物剂的后生动物引起。
118.权利要求104的方法，其中所述患者为植物。
119.权利要求104的方法，其中所述患者为动物。
120.权利要求119的方法，其中所述患者为鸟。
121.权利要求120的方法，其中所述鸟为家禽。
122.权利要求119的方法，其中所述患者为鱼。
123.权利要求119的方法，其中所述患者为哺乳动物。
124.权利要求123的方法，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
125.权利要求124的方法，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
126.权利要求124的方法，其中所述宠物选自狗和猫。
127.权利要求123的方法，其中所述哺乳动物为人。
128.权利要求104的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。
129.权利要求104的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
130.权利要求104的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染的后生动物的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
131.权利要求104的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
132.权利要求104的方法，其中所述后生动物选自：猪带绦虫(Taenia solium)、牛带绦虫(Taenia saginata)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、细粒棘球绦虫(Echniococcus granulosus)、血吸虫(Schistosomiasis)、肝吸虫(Clonorchis)、蛲虫(Enterobius)、鞭虫(Tichuris)、蛔虫(Ascaris)、钩虫(Ancylostoma)、类圆线虫(Strongyloides)、旋毛虫(Trichinella)、异尖线虫(Anisakis)、吴策线虫(Wuchereria)、盘尾丝虫(Onchocerca)、罗阿丝虫(Loa)、龙线虫(Dracuncululs)和弓蛔虫(Toxocara)。
133.权利要求104的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自KH7.102、KH7.109、KH7.112、KH7.114、KH7.117、KH7.118、KH7.150及其组合。
134.权利要求104的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种抗后生动物剂。
135.一种用于预防患者由真核病原体感染引起的疾病的方法，所述方法包括：
给予所述患者治疗量的真核病原体腺苷酰环化酶的调节剂。
136.权利要求135的方法，其中所给予的病原体腺苷酰环化酶的调节剂的量有效地显著阻止病原体由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的病原体腺苷酰环化酶的调节剂的量有效地使病原体由致病状态基本上回复为非致病状态。
137.权利要求136的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂显著阻止感染病原体增加或降低生长速率。
138.权利要求136的方法，其中所述腺苷酰环化酶的调节剂降低或显著阻止一种或多种毒力因子的表达。
139.权利要求135的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂抑制病原体腺苷酰环化酶。
140.权利要求135的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂活化病原体腺苷酰环化酶。
141.权利要求135的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂对感染性病原体具有显著的杀生物作用。
142.权利要求135的方法，其中所给予的腺苷酰环化酶的调节剂的量不抑制病原体的生长。
143.权利要求135的方法，其中所给予的腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死病原体。
144.权利要求135的方法，其中所述腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
145.权利要求144的方法，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对CO2的反应。
146.权利要求144的方法，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
147.权利要求144的方法，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对pH的反应。
148.权利要求135的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
149.权利要求135的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗微生物剂的病原体引起。
150.权利要求135的方法，其中所述患者为植物。
151.权利要求135的方法，其中所述患者为动物。
152.权利要求135的方法，其中所述患者为鸟。
153.权利要求152的方法，其中所述鸟为家禽。
154.权利要求135的方法，其中所述患者为鱼。
155.权利要求135的方法，其中所述患者为哺乳动物。
156.权利要求155的方法，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
157.权利要求156的方法，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
158.权利要求156的方法，其中所述宠物选自狗和猫。
159.权利要求155的方法，其中所述哺乳动物为人。
160.权利要求135的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂不抑制患者的腺苷酰环化酶。
161.权利要求135的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
162.权利要求135的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染病原体的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
163.权利要求135的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
164.权利要求163的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自KH7.102、KH7.109、KH7.112、KH7.114、KH7.117、KH7.118、KH7.150及其组合。
165.权利要求163的方法，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
166.权利要求135的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种其它治疗剂。
167.权利要求166的方法，其中所述其它治疗剂为抗微生物剂。
168.一种用于预防患者由真菌感染引起的疾病的方法，所述方法包括：
给予所述患者治疗量的真菌腺苷酰环化酶的调节剂。
169.权利要求168的方法，其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止真菌由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使真菌由致病状态基本上回复为非致病状态。
170.权利要求169的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂显著防止感染真菌增加或降低生长速率。
171.权利要求169的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂降低或显著阻止一种或多种毒力因子的表达。
172.权利要求168的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂抑制真菌腺苷酰环化酶。
173.权利要求168的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂活化真菌腺苷酰环化酶。
174.权利要求168的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶调节剂对感染性真菌具有显著的杀真菌作用。
175.权利要求168的方法，其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制真菌的生长。
176.权利要求168的方法，其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死真菌。
177.权利要求168的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
178.权利要求177的方法，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对CO2的反应。
179.权利要求177的方法，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
180.权利要求177的方法，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对pH的反应。
181.权利要求177的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
182.权利要求168的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗真菌剂的真菌引起。
183.权利要求168的方法，其中所述患者为植物。
184.权利要求168的方法，其中所述患者为动物。
185.权利要求168的方法，其中所述患者为鸟。
186.权利要求185的方法，其中所述鸟为家禽。
187.权利要求168的方法，其中所述患者为鱼。
188.权利要求168的方法，其中所述患者为哺乳动物。
189.权利要求188的方法，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
190.权利要求189的方法，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
191.权利要求189的方法，其中所述宠物选自狗和猫。
192.权利要求188的方法，其中所述哺乳动物为人。
193.权利要求192的方法，其中所述人为免疫功能受损的人。
194.权利要求193的方法，其中所述免疫功能受损的人选自感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受鸦片类药物的人和灼伤的人。
195.权利要求168的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。
196.权利要求168的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
197.权利要求168的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染真菌的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
198.权利要求168的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
199.权利要求169的方法，其中所给予的腺苷酰环化酶的抑制剂的量有效地显著阻止真菌由非丝状状态变为丝状状态，
或者其中所给予的腺苷酰环化酶的抑制剂的量有效地使真菌由丝状状态基本上回复为非丝状状态。
200.权利要求168的方法，其中所述真菌选自白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、球孢子菌属(Coccidioides)、组织浆菌属(Histoplasma)、芽生菌(Blastomyces)和巴西芽生菌(Paracoccidioides)。
201.权利要求168的方法，其中所述腺苷酰环化酶的调节剂是密度感应分子或密度感应分子的衍生物。
202.权利要求201的方法，其中所述密度感应分子为法呢醇或其衍生物。
203.权利要求201的方法，其中所述密度感应分子为N-3-氧代-C12高丝氨酸内酯或其衍生物。
204.权利要求166的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种抗真菌剂。
205.一种用于预防患者由原生动物感染引起疾病的方法，所述方法包括：
给予所述患者治疗量的原生动物腺苷酰环化酶的调节剂。
206.权利要求205的方法，其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶的调节剂的量有效地显著阻止原生动物由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶的调节剂的量有效地使原生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。
207.权利要求206的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂显著防止感染原生动物增加或降低生长速率。
208.权利要求206的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂降低或显著阻止一种或多种毒力因子的表达。
209.权利要求205的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂抑制原生动物腺苷酰环化酶。
210.权利要求205的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂活化原生动物腺苷酰环化酶。
211.权利要求205的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂对感染性原生动物具有显著的抗原生动物作用。
212.权利要求205的方法，其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶的调节剂的量不抑制原生动物的生长。
213.权利要求205的方法，其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶的调节剂的量不会显著杀死原生动物。
214.权利要求205的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
215.权利要求214的方法，其中所述调节剂影响感染原生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。
216.权利要求214的方法，其中所述调节剂影响感染原生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
217.权利要求214的方法，其中所述调节剂影响感染原生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
218.权利要求214的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
219.权利要求205的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗原生动物剂的真菌引起。
220.权利要求205的方法，其中所述患者为植物。
221.权利要求205的方法，其中所述患者为动物。
222.权利要求205的方法，其中所述患者为鸟。
223.权利要求222的方法，其中所述鸟为家禽。
224.权利要求205的方法，其中所述患者为鱼。
225.权利要求205的方法，其中所述患者为哺乳动物。
226.权利要求225的方法，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
227.权利要求226的方法，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
228.权利要求226的方法，其中所述宠物选自狗和猫。
229.权利要求225的方法，其中所述哺乳动物为人。
230.权利要求205的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。
231.权利要求205的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
232.权利要求205的方法，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染原生动物的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
233.权利要求205的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
234.权利要求205的方法，其中所述原生动物选自以下目：簇虫亚纲、球虫目、血孢子虫目和焦虫目。
235.权利要求205的方法，其中所述原生动物选自：卡氏棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)、犬巴贝虫(Babesia canis)、分离巴贝虫(Babesia divergens)、田鼠巴贝虫(Babesiamicroti)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、贝氏贝诺孢子虫(Besnoitiabesnoiti)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclospora cayetensis)、艾美尔球虫(Eimeria acervulina)、牛艾美尔球虫(Eimeria bovis)、布氏艾美尔球虫(Eimeria brunetti)、鲤艾美尔球虫(Eimeria carpelli)、(Eimeria cyprinorum)、无余体艾美尔球虫(Eimeriairresidua)、大型艾美尔球虫(Eimeria magna)、巨型艾美尔球虫(Eimeriamaxima)、和缓艾美尔球虫(Eimeria mitis)、毒害艾美尔球虫(Eimerianecatrix)、尼舒尔茨艾美尔球虫(Eimeria nieschulzi)、穿孔艾美尔球虫(Eimeria perforans)、法思艾美尔球虫(Eimeria phasiani)、早熟艾美尔球虫(Eimeria praecox)、肝艾美尔球虫(Eimeria stiedae)、柔嫩艾美尔球虫(Eimeria tenella)、截形艾美尔球虫(Eimeria truncata)、(Eimeriazurmii)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolyica)、蓝氏贾第虫(GiardiaLamblia)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、微孢子虫(Microsporidia)、福氏纳格里阿米巴(Naeglaria flowleri)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、神经元肉孢子虫(Sarcocystis neurona)、羊肉孢子虫(Sarcocystis tenella)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。
236.权利要求205的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自KH7.102、KH7.109、KH7.112、KH7.114、KH7.117、KH7.118、KH7.150及其组合。
237.权利要求205的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种抗原生动物剂。
238.一种用于治疗患者由后生动物感染引起的疾病的方法，所述方法包括：
给予所述患者治疗量的后生动物腺苷酰环化酶的调节剂。
239.权利要求238的方法，其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止后生动物由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使后生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。
240.权利要求239的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂显著防止感染后生动物增加或降低生长速率。
241.权利要求238的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂抑制后生动物腺苷酰环化酶。
242.权利要求238的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂活化后生动物腺苷酰环化酶。
243.权利要求238的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂对感染性后生动物具有显著的抗后生动物作用。
244.权利要求238的方法，其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶的调节剂的量不抑制后生动物的生长。
245.权利要求238的方法，其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死后生动物。
246.权利要求238的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
247.权利要求246的方法，其中所述调节剂影响感染后生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。
248.权利要求246的方法，其中所述调节剂影响感染后生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
249.权利要求246的方法，其中所述调节剂影响感染后生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
250.权利要求246的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
251.权利要求238的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗后生动物剂的后生动物引起。
252.权利要求238的方法，其中所述患者为植物。
253.权利要求238的方法，其中所述患者为动物。
254.权利要求238的方法，其中所述患者为鸟。
255.权利要求254的方法，其中所述鸟为家禽。
256.权利要求238的方法，其中所述患者为鱼。
257.权利要求238的方法，其中所述患者为哺乳动物。
258.权利要求257的方法，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
259.权利要求258的方法，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
260.权利要求258的方法，其中所述宠物选自狗和猫。
261.权利要求257的方法，其中所述哺乳动物为人。
262.权利要求238的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。
263.权利要求238的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
264.权利要求238的方法，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染后生动物的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
265.权利要求238的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
266.权利要求238的方法，其中所述后生动物选自：猪带绦虫(Taenia solium)、牛带绦虫(Taenia saginata)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、细粒棘球绦虫(Echniococcus granulosus)、血吸虫(Schistosomiasis)、肝吸虫(Clonorchis)、蛲虫(Enterobius)、鞭虫(Tichuris)、蛔虫(Ascaris)、钩虫(Ancylostoma)、类圆线虫(Strongyloides)、旋毛虫(Trichinella)、异尖线虫(Anisakis)、吴策线虫(Wuchereria)、盘尾丝虫(Onchocerca)、罗阿丝虫(Loa)、龙线虫(Dracuncululs)和弓蛔虫(Toxocara)。
267.权利要求238的方法，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自KH7.102、KH7.109、KH7.112、KH7.114、KH7.117、KH7.118、KH7.150及其组合。
268.权利要求238的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种抗后生动物剂。
269.一种含有治疗有效量的真核病原体腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物。
270.权利要求269的药物组合物，其中所给予的病原体腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止病原体由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的病原体腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使病原体由致病状态基本上回复为非致病状态。
271.权利要求270的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂显著防止感染病原体增加或降低生长速率。
272.权利要求269的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂降低或显著阻止一种或多种毒力因子的表达。
273.权利要求269的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂抑制病原体腺苷酰环化酶。
274.权利要求269的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂活化病原体腺苷酰环化酶。
275.权利要求269的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂对感染性病原体具有显著的杀生物作用。
276.权利要求269的药物组合物，其中所给予的腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制病原体的生长。
277.权利要求269的药物组合物，其中所给予的腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死病原体。
278.权利要求269的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
279.权利要求278的药物组合物，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对CO2的反应。
280.权利要求278的药物组合物，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
281.权利要求278的药物组合物，其中所述调节剂影响感染病原体腺苷酰环化酶对pH的反应。
282.权利要求278的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
283.权利要求269的药物组合物，其中所述感染由抗一种或多种抗微生物剂的病原体引起。
284.权利要求269的药物组合物，其中所述患者为植物。
285.权利要求269的药物组合物，其中所述患者为动物。
286.权利要求269的药物组合物，其中所述患者为鸟。
287.权利要求286的药物组合物，其中所述鸟为家禽。
288.权利要求269的药物组合物，其中所述患者为鱼。
289.权利要求269的药物组合物，其中所述患者为哺乳动物。
290.权利要求289的药物组合物，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
291.权利要求290的药物组合物，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
292.权利要求290的药物组合物，其中所述宠物选自狗和猫。
293.权利要求289的药物组合物，其中所述哺乳动物为人。
294.权利要求269的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂不抑制患者的腺苷酰环化酶。
295.权利要求269的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
296.权利要求269的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染病原体的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
297.权利要求269的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
298.权利要求297的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自KH7.102、KH7.109、KH7.112、KH7.114、KH7.117、KH7.118、KH7.150及其组合。
299.权利要求269的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。
300.权利要求269的药物组合物，所述方法进一步包括给予一种或多种其它治疗剂。
301.权利要求300的药物组合物，其中所述其它治疗剂为抗微生物剂。
302.权利要求269的药物组合物，其中所述调节剂在药学上可接受的赋形剂中传递。
303.权利要求269的药物组合物，其中所述组合物为口服剂型。
304.权利要求269的药物组合物，其中所述组合物为胃肠外剂型。
305.一种药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的真菌腺苷酰环化酶调节剂。
306.权利要求305的药物组合物，其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止真菌由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使真菌由致病状态基本上回复为非致病状态。
307.权利要求306的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂显著防止感染病原体增加或降低生长速率。
308.权利要求305的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶的调节剂降低或显著阻止一种或多种毒力因子的表达。
309.权利要求305的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂抑制真菌腺苷酰环化酶。
310.权利要求305的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂活化真菌腺苷酰环化酶。
311.权利要求305的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂对感染性真菌具有显著的杀真菌作用。
312.权利要求305的药物组合物，其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制真菌的生长。
313.权利要求305的药物组合物，其中所给予的真菌腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死真菌。
314.权利要求305的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
315.权利要求314的药物组合物，其中所述调节剂影响感染真菌腺苷酰环化酶对CO2的反应。
316.权利要求314的药物组合物，其中所述调节剂影响感染真菌腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
317.权利要求314的药物组合物，其中所述调节剂影响感染真菌腺苷酰环化酶对pH的反应。
318.权利要求314的药物组合物，其中所述病原体腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
319.权利要求305的药物组合物，其中所述感染由抗一种或多种抗真菌剂的真菌引起。
320.权利要求305的药物组合物，其中所述患者为植物。
321.权利要求305的药物组合物，其中所述患者为动物。
322.权利要求305的药物组合物，其中所述患者为鸟。
323.权利要求322的药物组合物，其中所述鸟为家禽。
324.权利要求305的药物组合物，其中所述患者为鱼。
325.权利要求305的药物组合物，其中所述患者为哺乳动物。
326.权利要求325的药物组合物，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
327.权利要求326的药物组合物，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
328.权利要求326的药物组合物，其中所述宠物选自狗和猫。
329.权利要求325的药物组合物，其中所述哺乳动物为人。
330.权利要求329的药物组合物，其中所述人为免疫功能受损的人。
331.权利要求330的药物组合物，其中所述免疫功能受损的人选自感染HIV的人、进行化疗的人、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的人、接受鸦片类药物的人和灼伤的人。
332.权利要求305的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。
333.权利要求305的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
334.权利要求305的药物组合物，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染真菌的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
335.权利要求305的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
336.权利要求306的药物组合物，其中所给予的腺苷酰环化酶的抑制剂的量有效地显著阻止真菌由非丝状状态变为丝状状态，
或者其中所给予的腺苷酰环化酶的抑制剂的量有效地使真菌由丝状状态基本上回复为非丝状状态。
337.权利要求305的药物组合物，其中所述真菌选自白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、球孢子菌属(Coccidioides)、组织浆菌属(Histoplasma)、芽生菌(Blastomyces)和巴西芽生菌(Paracoccidioides)。
338.权利要求305的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶的调节剂是密度感应分子或密度感应分子的衍生物。
339.权利要求338的药物组合物，其中所述密度感应分子为法呢醇或其衍生物。
340.权利要求338的药物组合物，其中所述密度感应分子为N-3-氧代-C12高丝氨酸内酯或其衍生物。
341.权利要求305的药物组合物，所述方法进一步包括给予一种或多种抗真菌剂。
342.权利要求305的药物组合物，其中所述调节剂在药学上可接受的赋形剂中传递。
343.权利要求305的药物组合物，其中所述组合物为口服剂型。
344.权利要求305的药物组合物，其中所述组合物为胃肠外剂型。
345.一种药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的原生动物腺苷酰环化酶调节剂。
346.权利要求345的药物组合物，其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止原生动物由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使原生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。
347.权利要求346的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂显著防止感染原生动物增加或降低生长速率。
348.权利要求346的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂降低或显著阻止一种或多种毒力因子的表达。
349.权利要求345的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂抑制原生动物腺苷酰环化酶。
350.权利要求345的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂活化原生动物腺苷酰环化酶。
351.权利要求345的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂对感染性原生动物具有显著的抗原生动物作用。
352.权利要求345的药物组合物，其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制原生动物的生长。
353.权利要求345的药物组合物，其中所给予的原生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死原生动物。
354.权利要求345的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
355.权利要求354的药物组合物，其中所述调节剂影响感染原生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。
356.权利要求354的药物组合物，其中所述调节剂影响感染原生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
357.权利要求354的药物组合物，其中所述调节剂影响感染原生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
358.权利要求354的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
359.权利要求345的药物组合物，其中所述感染由抗一种或多种抗原生动物剂的原生动物引起。
360.权利要求345的药物组合物，其中所述患者为植物。
361.权利要求345的药物组合物，其中所述患者为动物。
362.权利要求345的药物组合物，其中所述患者为鸟。
363.权利要求362的药物组合物，其中所述鸟为家禽。
364.权利要求345的药物组合物，其中所述患者为鱼。
365.权利要求345的药物组合物，其中所述患者为哺乳动物。
366.权利要求345的药物组合物，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
367.权利要求366的药物组合物，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
368.权利要求366的药物组合物，其中所述宠物选自狗和猫。
369.权利要求345的药物组合物，其中所述哺乳动物为人。
370.权利要求345的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。
371.权利要求345的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
372.权利要求345的药物组合物，其中所述原生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染原生动物的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
373.权利要求345的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
374.权利要求345的药物组合物，其中所述原生动物选自以下目：簇虫亚纲、球虫目、血孢子虫目和焦虫目。
375.权利要求345的药物组合物，其中所述原生动物选自：卡氏棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)、犬巴贝虫(Babesia canis)、分离巴贝虫(Babesia divergens)、田鼠巴贝虫(Babesia microti)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、贝氏贝诺孢子虫(Besnoitia besnoiti)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclospora cayetensis)、艾美尔球虫(Eimeria acervulina)、牛艾美尔球虫(Eimeria bovis)、布氏艾美尔球虫(Eimeria brunetti)、鲤艾美尔球虫(Eimeria carpelli)、(Eimeria cyprinorum)、无余体艾美尔球虫(Eimeria irresidua)、大型艾美尔球虫(Eimeria magna)、巨型艾美尔球虫(Eimeria maxima)、和缓艾美尔球虫(Eimeria mitis)、毒害艾美尔球虫(Eimeria necatrix)、尼舒尔茨艾美尔球虫(Eimeria nieschulzi)、穿孔艾美尔球虫(Eimeria perforans)、法思艾美尔球虫(Eimeria phasiani)、早熟艾美尔球虫(Eimeria praecox)、肝艾美尔球虫(Eimeria stiedae)、柔嫩艾美尔球虫(Eimeria tenella)、截形艾美尔球虫(Eimeria truncata)、(Eimeria zurmii)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、蓝氏贾第虫(Giardia Lamblia)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、微孢子虫(Microsporidia)、福氏纳格里阿米巴(Naeglaria flowleri)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、神经元肉孢子虫(Sarcocystis neurona)、羊肉孢子虫(Sarcocystis tenella)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。
376.权利要求345的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自KH7.102、KH7.109、KH7.112、KH7.114、KH7.117、KH7.118、KH7.150及其组合。
377.权利要求345的药物组合物，所述组合物进一步包括给予一种或多种抗原生动物剂。
378.权利要求345的药物组合物，其中所述调节剂在药学上可接受的赋形剂中传递。
379.权利要求345的药物组合物，其中所述组合物为口服剂型。
380.权利要求345的药物组合物，其中所述组合物为胃肠外剂型。
381.一种药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的后生动物腺苷酰环化酶的调节剂。
382.权利要求381的药物组合物，其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止后生动物由非致病状态变为致病状态，
或者其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量有效地使后生动物由致病状态基本上回复为非致病状态。
383.权利要求382的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂显著防止感染后生动物增加或降低生长速率。
384.权利要求381的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂抑制后生动物腺苷酰环化酶。
385.权利要求381的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂活化后生动物腺苷酰环化酶。
386.权利要求381的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂对感染性后生动物具有显著的抗后生动物作用。
387.权利要求381的药物组合物，其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制后生动物的生长。
388.权利要求381的药物组合物，其中所给予的后生动物腺苷酰环化酶调节剂的量不会显著杀死后生动物。
389.权利要求381的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
390.权利要求389的药物组合物，其中所述调节剂影响感染后生动物腺苷酰环化酶对CO2的反应。
391.权利要求389的药物组合物，其中所述调节剂影响感染后生动物腺苷酰环化酶对HCO3的反应。
392.权利要求389的药物组合物，其中所述调节剂影响感染后生动物腺苷酰环化酶对pH的反应。
393.权利要求381的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶为III类腺苷酰环化酶。
394.权利要求381的药物组合物，其中所述感染由抗一种或多种抗后生动物剂的后生动物引起。
395.权利要求381的药物组合物，其中所述患者为植物。
396.权利要求381的药物组合物，其中所述患者为动物。
397.权利要求381的药物组合物，其中所述患者为鸟。
398.权利要求397的药物组合物，其中所述鸟为家禽。
399.权利要求381的药物组合物，其中所述患者为鱼。
400.权利要求381的药物组合物，其中所述患者为哺乳动物。
401.权利要求400的药物组合物，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。
402.权利要求401的药物组合物，其中所述家畜选自牛、猪、绵羊和马。
403.权利要求401的药物组合物，其中所述宠物选自狗和猫。
404.权利要求400的药物组合物，其中所述哺乳动物为人。
405.权利要求381的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。
406.权利要求381的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。
407.权利要求381的药物组合物，其中所述后生动物腺苷酰环化酶的调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染后生动物的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。
408.权利要求381的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自小分子、适体和干扰RNA。
409.权利要求381的药物组合物，其中所述后生动物选自：猪带绦虫(Taenia solium)、牛带绦虫(Taenia saginata)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、细粒棘球绦虫(Echniococcus granulosus)、血吸虫(Schistosomiasis)、肝吸虫(Clonorchis)、蛲虫(Enterobius)、鞭虫(Tichuris)、蛔虫(Ascaris)、钩虫(Ancylostoma)、类圆线虫(Strongyloides)、旋毛虫(Trichinella)、异尖线虫(Anisakis)、吴策线虫(Wuchereria)、盘尾丝虫(Onchocerca)、罗阿丝虫(Loa)、龙线虫(Dracuncululs)和弓蛔虫(Toxocara)。
410.权利要求381的药物组合物，其中所述腺苷酰环化酶的抑制剂选自KH7.102、KH7.109、KH7.112、KH7.114、KH7.117、KH7.118、KH7.150及其组合。
411.权利要求381的药物组合物，所述药物组合物进一步包括给予一种或多种抗后生动物剂。
412.权利要求381的药物组合物，其中所述调节剂在药学上可接受的赋形剂中传递。
413.权利要求381的药物组合物，其中所述组合物为口服剂型。
414.权利要求381的药物组合物，其中所述组合物为胃肠外剂型。
415.一种治疗患者由患者中的原生动物腺苷酰环化酶介导的原生动物感染的方法，所述方法包括调节原生动物的腺苷酰环化酶。
416.一种治疗患者由患者中的真菌腺苷酰环化酶介导的真菌感染的方法，所述方法包括调节真菌的腺苷酰环化酶。
417.一种治疗患者由患者中的后生动物腺苷酰环化酶介导的后生动物感染的方法，所述方法包括调节后生动物的腺苷酰环化酶。
418.一种抑制原生动物的腺苷酰环化酶的方法，所述方法包括：使原生动物与抑制原生动物的腺苷酰环化酶的化合物接触。
419.一种抑制真菌的腺苷酰环化酶的方法，所述方法包括：使真菌与抑制真菌的腺苷酰环化酶的化合物接触。
420.一种抑制后生动物的腺苷酰环化酶的方法，所述方法包括：使后生动物与抑制后生动物的腺苷酰环化酶的化合物接触。
421.一种在体外控制原生动物生长的方法，所述方法包括使原生动物与原生动物腺苷酰环化酶的调节剂接触。
422.一种在体外控制真菌生长的方法，所述方法包括使真菌与真菌腺苷酰环化酶的调节剂接触。
423.一种在体外控制后生动物生长的方法，所述方法包括使后生动物与后生动物腺苷酰环化酶的调节剂接触。
424.一种鉴定真核病原体腺苷酰环化酶的选择性调节剂的方法，所述方法包括：针对一种或多种人腺苷酰环化酶测试所述调节剂，针对真核病原体腺苷酰环化酶测试所述调节剂，并测定所述调节剂对所述腺苷酰环化酶的相对选择性。
425.权利要求424的方法，其中所述病原体为真菌。
426.权利要求424的方法，其中所述病原体为原生动物。
427.权利要求424的方法，其中所述病原体为后生动物。
428.一种有利于真核生物在体外生长的方法，所述方法包括给予所述生物腺苷酰环化酶的活化剂。
429.权利要求428的方法，其中生物为真菌。
430.权利要求428的方法，其中所述生物为原生动物。
431.权利要求428的方法，其中所述生物为后生动物。
432.一种制备真菌代谢物的方法，所述方法包括在含有真菌腺苷酰环化酶调节剂的发酵培养基中发酵真菌，然后从发酵培养基中分离真菌代谢物。
433.权利要求432的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂有效地使所述真菌基本上处于丝状的状态。
434.权利要求432的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶的调节剂有效地使所述真菌基本上处于非丝状的状态。
435.权利要求432的方法，其中所述真菌腺苷酰环化酶为CO2/HCO3/pH敏感型。
436.权利要求432的方法，其中所述真菌选自枸橼曲霉(Aspergillus citricus)、黑曲霉(As.niger)、构巢曲霉(As.nidulans)、米曲霉(As.oryzae)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、枸橼曲霉(As.citricus)、泡盛曲霉(As.awamori)、土曲霉(As.terreus)、洋葱曲霉(A.alliaceus)、(A.atroviolaceus)、亮白曲霉(A.candidus)、碳黑曲霉(A.carbonarius)、肉色曲霉(A.carneus)、棒曲霉(A.clavatus)、无花果曲霉(A.ficuum)、烟曲霉(A.fumigatus)、巨大曲霉(A.giganteus)、衣康酸曲霉(A.itaconicus)、链孢霉(A.kiliense)、蜂蜜曲霉(A.melleus)、赭曲霉(A.ochraceus)、寄生曲霉(A.parasiticus)、海枣曲霉(a.phoenicis)、皱褶曲霉(A.rugulosus)、斋藤曲霉(A.saitoi)、酱油曲霉(A.soyae)、溜曲霉(A.tamarii)、温特曲霉(A.wentii)、短梗霉(Au.pullulans)、桃色顶孢(Acremonium persicinum)、枝顶孢霉(Acremonium chrysogenum)、齿梗孢霉(Calcarisporium arbuscula)、(Chaetomium gracile)、栗疫病菌(Cryphonectria parasitica)、爪哇正青霉(Eupenicillium javanicum)、(F.coccophilum)、镧素对镰刀菌(Fusarium solani)、尖孢镰刀菌(Fusariumoxysporum)、白地霉(G.candidum)、(Mortiella ramannianua)、(Mortierella vinaceae)、(Mu.Circinelloides)、粉色面包霉菌(N.crassa)、(Nectria lucida)、(Penicillium vitale)、(Penicillum decumbens)、桔灰青霉(Penicillium aurantiogriseum)、产黄青霉(Pe.chrysogenum)、(P.amagasakiense)、(P.baculatum)、桔青霉(P.citrinum)、杜邦青霉(P.dupontii)、绳状青霉(P.funiculosum)、灰黄青霉(P.griseofulvum)、灰玫瑰青霉(P.griseoroseum)、(P.isariiforme)、柑桔青霉(P.italicum)、詹森青霉(P.jensenii)、(P.lilacium)、淡黄青霉(P.luteum)、嗜松青霉(P.pinophilum)、娄地青霉(P.roqueforti)、简青霉(P.simplicissimum)、不整青霉(P.turbatum)、蠕形青霉(P.vermiculatum)、少根根霉(R.arrhizus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、匍枝根霉(Rhizop.stolonifer)、雪白根霉(R.niveus)、(Rhizomucor miechei)、微小根毛霉(R.pusillus)、微孢根毛霉(R.microsporus)、米黑根毛霉(R.meihei)、油菜菌核菌(Sclerotinia libertiana)、长枝木霉(T.longibrachiatum)、里氏木霉(T.reesei)、绿色木霉(Trichoderma viride)、(Tolypocladium geodes)、多孔木霉(T.inflatum)和多孢木霉(Trichoderma polysporum)。
437.权利要求432的方法，其中所述真菌代谢物为酶。
438.权利要求432的方法，其中所述真菌代谢物为抗生素。
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