CN1033274A - 新的哒嗪胺衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有抗病毒作用的新哒嗪胺衍生 物，含有这些起活性成分作用的化合物的组合物，以 及在患有病毒性疾病的温血动物体内破坏病毒或阻 止病毒生长的方法。本发明还介绍了制备所说化合 物和组合物的方法。

Description

1985年10月2日出版的欧洲专利出版物156,433号，其相应美国专利序列号为702,772，描述了抗病毒作用的哒嗪胺。美国专利4,451,476和1985年4月17日出版的欧洲专利出版物137,242号中介绍了均含有异噁唑基的其他抗病毒药物。
本发明化合物与先有技术化合物的不同之处在于：本发明化合物含有哒嗪胺基，该哒嗪胺基按以前未公开过的方法取代，特别是这类化合物具有良好的抗病毒作用。
本发明涉及式(I)所示哒嗪胺类及其药物上可以接受的酸成盐和立体化学异构体，式(I)为：式中：R1是氢，C1-6烷基，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，单或二(C1-6烷基)氨基，氰基，C1-6烷氧基，芳基氧基，芳基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，芳基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基或芳基；
R2和R3各自分别为氢或C1-6烷基，或者R2和R3结合形成或-CH＝CH-CH＝CH-两价基，
G是下式所示两价基
其中，残基(a-1)至(a-7)中的-个或多个碳原子可以任意地由C1-6烷基取代，或者残基(a-1)至(a-5)中的2个碳原子可以与C2-4亚烷残基形成桥键，m和n各自分别为1至4的整数，其前提是在两价基(a-1)至(a-5)中，m和n的总和是3，4或5；
R7是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
Alk是C1-6亚烷基；
X是O，S，NR8或直接键；该R8是氢或C1-6烷基；
R4，R5和R6各自分别为氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤素，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，巯基，或三氟甲基，此外，与R4，R5的定义无关，R6也可以是由一个或多个C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代基任意取代的4，5-二氢-2-噁唑基或2-噁唑基；由一个或多个C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代基任意取代的5，6-二氢-4H-1，3-噁烷-2-基或4H-1，3-噁烷-2-基；或式(b)残基式中，Z1是O，S，NR9，CH2或是直接键；
  Z2是O，S，NR10或直接键；
  Y是O，S或NR11；所说R9，R10和R11各自分别为氢或C1-6烷基；和所说R12是氢，C1-6烷基，芳基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6炔基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基或单或二(C1-6烷基)氨基，或者当Z1是直接键或CH2时，Y是O，Z2是直接键，R12也可以是卤素或肼基；和
芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，所述取代基各自分别选自卤素，C1-6烷基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-6烷氧基，羟基和C1-6烷氧基羰基；上述取代的前提是当X是直接键时，R6不是氢，卤素，C1-6烷基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-6烷氧基，羟基或C1-6烷氧基羰基。
式(I)化合物中的子组包括式中G是式(a-1)，(a-2)，(a-3)，(a-4)或(a-5)两价基的那些式(I)化合物，其中特别的子组包括式中G是式(a-1)或(a-5)两价基的式(I)化合物。
式(I)化合物中的另一子组包括式中G是(a-6)或(a-7)两价基的那些式(I)化合物。
在前文提及的子组化合物中，尤其重要的是式中取代基如下的那些化合物，式中：
R1是氢，C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羧基，C1-6烷基羰基或芳基；和/或R2和R3各自分别为氢或C1-4烷基；和/或R7是氢，C1-4烷基或芳基甲基；和/或X是O，S或NH ；和/或R4和R5各自分别是氢，C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基或三氟甲基；和/或R6是氢，C1-4烷基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷氧基，羟基，C1-4烷硫基，巯基，三氟甲基，芳基，由一个或两个C1-4烷基取代基任意取代的4，5-二氢-2-噁唑基或5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基残基，或R6是式-Z1-C(Y)-Z2-R12残基，式中或者
Z1是直接键，Y是O和Z2是O或NR10，或者
Z1是直接键，Y是O和Z2是直接键，或者
Z1是CH2，Y是O和Z2是O或NR10，或者
Z1是CH2，Y是O和Z2是直接键，或者
Z1是O，Y是O，Z2是直接键，或者
Z1是NH，Y是O和Z2是O，或者
Z1是O，Y是O和Z2是NR10。
式(I)中的优选组化合物包括式中取代基团如下的前文提及各组化合物，式中，X是O；和/或Alk是C1-4亚烷基；和/或R4和R5各自分别是氢，C1-4烷基或卤素；和/或R6是卤素，氰基，硝基，C1-4烷氧基，芳基，由一个或两个C1-4烷基任意取代的4，5-二氢-2-噁唑基或5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基，或R6是式-Z1-C(Y)-Z2-R12基，式中Z1是直接键，Y是O，Z2是O或NR10。
本发明中更加优选的化合物是式中取代基如下的上述优选化合物，式中，R1是氢，C1-4烷基，卤素，羟基或C1-4烷氧基；和R6是式-Z1-C(Y)-Z-R2基，式中Z1是直接键，Y是O，Z2是O，R12是C1-4烷基，芳基C1-4烷基，C3-6环烷基C1-4烷基，C3-6链烯基，C3-6炔基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
本发明中特别优选的化合物是式中取代基如下的上述更加优选化合物，式中，R6是C1-4烷氧基羰基，特别是乙氧基羰基。
本发明中最佳的化合物选自4-〔2-〔1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸甲酯及其药物上可以接受的酸成盐和可能的立体化学异构体。
前文定义中所采用的术语“卤素”意指氟、氯，溴，碘；术语“C1-6烷基”意指含1-6个碳原子的直链或支链饱和烷烃基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基，等；术语“C3-6环烷基”意指环丙基，环丁基，环戊基，环己基；术语“C3-6链烯基”意指含有2-6个碳原子和一个双键的直链或支链烃基，例如，乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-烯基等；“C3-6炔基”意指含一个三键和3至6个碳原子的直链或支链烃基，例如炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基或4-戊炔基，并且，当C3-6链烯基或C3-6炔基取代在杂原子上时，与所说杂原子相连的C3-6链烯基或炔基的碳原子最好是饱和碳原子。“C1-6亚烷基”意指含1至6个碳原子两价直链或支链烷烃基；“C2-4亚烷基”意指含有2至4个碳原子的两价直链或支链烷烃基。还应该注意到在两价基(a-1)至(a-7)中左侧的氮原子与哒嗪部分相连接。
前文所提到的酸成盐意指式(I)化合物能够形成的具有治疗作用的非毒性酸成盐。用适宜的酸处理碱可以很方便地得到上述非毒性酸成盐，这些酸包括无机酸，例如卤氢酸，如：盐酸，溴氢酸等，硫酸，硝酸，磷酸，等；或有机酸，例如，乙酸，羟基乙酸，丙酸，2-羟基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基氨磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，用碱处理，也可以将盐转化为游离碱。酸成盐也包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂化物。这种形式的例子有水合物，醇化物等。
从式(I)可以明显地看出，本发明化合物在其结构中可以有几个不对称碳原子。采用惯用分离方法可以从混合物分离式(I)化合物的纯净异构体。如果需要某一特定的立体异构体，最好采用立体选择性制备法合成所说化合物。这些方法最好使用对映纯的起始原料。
式中R1是羟基，巯基或氨基的式(I)化合物在其结构中可能含有酮-烯醇互变异构系统，因此这些化合物可以以其酮式或其烯醇式存在。式(I)化合物的这些互变异构形式自然应包括在本发明的范围之内。
式(I)化合物一般可按照已知的N-烷化方法由式(II)胺和式(III)哒嗪反应制得。
Figure 8810817300201
式(III)中W代表适宜的反应活性离去基团，例如，卤素，如：氟，氯，溴，碘，或磺酰氧基，如：4-甲基苯磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-萘磺酰氧基，甲基磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基等反应活性离去基团。任意卦诜从Χ栊匀芗林谢旌戏从ξ锛纯煞奖愕亟懈肗-烷化反应，这些溶剂的例子有水，芳香溶剂，如：苯，甲苯，二甲苯，氯苯，甲氧基苯等；C1-6链烷醇，如：甲醇，乙醇，1-丁醇等；酮，如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等；酯，如：乙酸乙酯，γ-丁内酯等；醚，如：乙醚，如1，1′-氧二乙烷，四氢呋喃，1，4-二噁烷等；非质子极性溶剂，如：N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，吡啶，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-吡啶酮，1，3-二甲基-2-咪唑酮，1，1，3，3-四甲基脲，1-甲基-2-吡咯烷酮，硝基苯，乙腈等；或这类溶剂的混合物。可随意加入下述适宜的碱以摄取在该反应过程中形成的酸，这些碱包括碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，氧化物，羧酸盐，醇盐，氢化物或氨基化物，例如，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，氧化钙，乙酸钠，甲醇钠，氢化钠，氨基钠等，或者是有机碱，例如，叔胺，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基吗啉，1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷，吡啶等。在某些情况下，最好加入碘盐，最好是碱金属碘化物或冠醚，如，1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等。搅拌并稍升温可以提高反应速度；更具体地说，该反应可以在反应混合物的回流温度下进行。另外，最好在惰性气氛中(如，无氧氩或氮气中)进行该N-烷化反应。
另外，还可以用公知的相转移催化反应的条件进行所说N-烷化反应。该反应条件包括在适宜的相转移催化剂存在下，任意地在前述惰性气氛中，搅拌反应物和适宜的碱。所说适宜的相转移催化剂包括三烷基苄铵，四烷基铵，四烷基鏻，四芳基鏻的卤化物，氢氧化物，硫酸氢化物，等类以催化剂。稍升温有利于提高反应速率。
可按照众所周知的方法，例如，提取，蒸馏，结晶，研磨和层析，在该步反应及下述制备中从反应混合物中分离反应产物，如有必要进一步纯化。
用式(IV)哒嗪衍生物将式(V)苯酚，苯硫酚或苯胺烷化，也可制得式中X不是直接键式(I)化合物，其中用X1代表所说X，用(I-b)代表所说化合物。在(IV)中，W的定义如前。
任意地在反应惰性溶剂中混合反应物可方便地进行该烷化反应所说反应情性溶剂包括水；芳香溶剂，例如，苯，甲苯，二甲苯等；C1-6链烷醇，例如，甲醇，乙醇等；酮，例如，2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等；酯，例如，乙酸乙酯，γ-丁内酯等；醚，例如，乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等；非质子极性溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等；或者是上述溶剂的混合物。通过任意地加入适宜的碱摄取在该反应过程中产生的酸。适宜的碱包括碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，氧化物，羧酸盐，醇盐，氢化物或氨基化物，例如，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，氧化钙，乙酸钠，甲醇钠，氢化钠，氨基钠等；或者是有机碱，例如，叔胺，如：三乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。最好进一步先将式(V)中间中间体转化成其盐，例如，使(V)与前文限定的适宜的碱反应形成碱金属或碱土金属盐，然后用该盐与式(IV)烷化剂反应。在某些情况下，最好加入碘盐，例如，碱金属碘化物，或者是冠醚，例如，1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等。搅拌并稍升温可提高反应速率，更具体地讲，该反应可在反应混合物的回流温度下进行。另外，在惰性气氛下例如，无氧氩或氮气中有利于于烷化反应的进行。采用前文所述已知的相转移催化反应条件，也可以进行该烷化反应。
在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦混合物的存在下，使式(VII)苯酚或苯硫酚与式(VI)醇反应，还可制得式中X是氧或硫，由X2代表该X，由(I-b-1)代表所说化合物的式(I)化合物。
Figure 8810817300231
在无水反应惰性溶剂中，最好在温和的中性条件下，于室温或低于室温的温度，可方便地进行(VI)与(VII)的反应。适宜的反应惰性溶剂有脂肪烷烃，例如，己烷等，醚，例如，乙醚，二丙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，极性溶剂，例如，六甲基磷三酰胺，N，N-二甲基甲酰胺等，或者是这些溶剂的混合物。
按照前述由(IV)和(V)制备(I-b)的烷化方法，由式(VIII)醇，硫醇或胺与适宜的式(IX)试剂反应，也可制得式(I-b)化合物。
Figure 8810817300241
在(VIII)中，X1定义如前，W1是适宜的反应活性离去基团，例如：卤素，最好是氟，氯或溴，或者是硝基。
按照与前文所述由(II)和(III)制备(I)相同的方法，用式(XI)试剂使式(X)胺N-烷化，也可制得式中G是式(2-5)或(a-7)两价基的式(I)化合物，由式G1代表所说两价基，由(I-C)代表所说化合物。在(XI)中，W定义如前。
按照已知N-烷化方法，用式(XII)酮或醛将式(X)中间体还原性N-烷化，也可制得式(I-c)化合物。在式(XII)中，O＝Alk′-代表式中由氧取代两个同位氢的式H-AlK。
通过在适宜的反应惰性溶剂中还原反应混合物，可方便地进行所说还原性N-烷化反应。实际上，为提高反应速率，可搅拌和/或加热该反应混合物。适宜的溶剂有水，C1-6链烷醇，乙醇，2-丙醇等；酯，例如，乙酸乙酯，γ-丁内酯等；醚，例如，1，4-二噁烷，四氢呋喃，乙醚，2-甲氧基乙醇等；卤代烷烃，例如，二氯甲烷，三氟甲烷等；非质子极性溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等；羧酸，例如，乙酸，丙酸等；或这些溶剂的混合物。术语“已知的还原性N-烷化反应方法”意指既可以用氰硼酸氢钠，硼酸化钠，甲酸或其盐(如：甲酸铵)等还原剂进行该反应，或者是在氢气氛下，加适宜的催化剂，任意地在高温和/或加压下进行该反应，所说适宜催化剂的例子有钯-炭，铂炭等。为了避免反应物和反应产物中某些官能团出现不希望有的进一步氢化，最好在反应混合物中加入适宜的催化剂中毒剂，例如噻吩，喹啉-硫等。在某些情况下，在反应混合物中加入碱金属盐也是有利的，例如，加入氟化钾，乙酸钾等类似的盐。
另外，通过将式(XIII)中间体与式(XIV)胺环合，可制得式中G是式(a-5)两价基的式(I)化合物，由式(1-a-5)代表所说化合物。在(XIII)中，W定义如前。在适当的有机溶剂中，任意地与极性溶剂混合，最好在升高的温度下，搅拌反应物，即可进行该反应。所说有机溶剂包括2-丙醇，环己醇，2-丙酮等。可以在反应化合物中加入适宜的碱，借以摄取在反应期间释放出的酸，所说适宜的碱包括碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，或者是有机碱，例如，叔胺，如：三乙胺。为了提高反应速率，可加入少量适宜的碘盐，例如，碘化钾或碘化钠，作为反应促进剂。
按照下述反应也可制得式中G是式(a-1)两价基、由式(I-a-1)代表的式(I)化合物，即：按公知的Wittig反应方法，由酮(XV)与式(XVII)内鎓盐反应，或者由醛(XVI)与式(XVIII)内鎓盐反应，然后采用适宜的还原反应方法，还原由上述反应制得的不饱和中间体(XIX)和(XX)，例如，在氢和适宜催化剂(如：钯-炭等)存在下，于适宜的反应情性溶剂中，搅拌并根据需要加热上述不饱和中间体。
由下述反应可直接生成式(XVII)和(XVIII)中间体内鎓盐，即：由相应的卤代烷与三烷基或三芳基膦，(R12)3P反应得到鏻盐，用强碱吸收后者的质子，即可将其转化为所期望的内鎓盐，所说强碱包括甲基锂，丁基锂，氨基钠，氢化钠，醇钠和类似的碱。
在(XVII)中，(R12)3P ＝ AlK′代表式中由(R12)3P ＝取代两个同位氢原子的式H-AlK-基，R12代表C1-6烷基或芳基。
在(XVIII)中，AlK″与AlK′同义，其前提是少一个亚甲基。
式中G是式(a-2)两价基，并由(I-a-2)代表的式(I)化合物可由式(XV)酮和适宜的有机金属试剂反应制得，所说有机金属试剂包括有机锂，有机铜锂或有机镁试剂，这些试剂最好按已知方法(如：格氏反应)由式(XXI)中间体与适宜的金属或金属复合物(Metal)反应直接制备。
Figure 8810817300281
适宜的式(XXII)环氧化物与式(V)苯酚，苯硫酚或苯胺反应，还可制得式中X是氧，硫或NR8，及Alk是CH2的特殊式(I-b-2)化合物。
Figure 8810817300291
搅拌并按需要加热反应物，即可进行(XXII)与(V)的反应。该反应可以在适宜的溶剂中进行，这些溶剂包括：酮，例如，2-丙酮，醚，例如，四氢呋喃，非质子极性溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺等。
按下述已知的官能团转换方法，也可以使式(I)化合物彼此转化。
按已知氢解方法，可以将式中R1为卤素的式(I)化合物转化成式中R1为氢的式(I)化合物。即在适宜的反应惰性溶剂中，在氢和适宜催化剂(如：钯-炭等)存在下，搅拌并按照需要加热起始化合物。所说卤原子也可以被C1-6烷氧基，芳基氧基，芳基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或芳基硫基取代，即：任意地在适宜催化剂(如，铜盐)存在下，使起始化合物与适宜的醇或硫醇反应，或者最好是与所述醇或硫醇的碱金属或碱土金属盐反应。或者通过用链烷酸(如，乙酸)处理，然后用卤氢酸水溶液水解，也可以用羟基取代基代所述卤原子。另外，也可以将所说卤化物转化成相应的含巯基化合物，即：在碱存在下，用下述试剂处理前者，这些试剂有：硫化氢，硫氢化钠，硫化钠或能够产生硫化氢的试剂(如硫脲)。
通过用卤化剂处理，可以将式中R1是羟基的式(I)化合物转化成式中R1是卤素的式(I)化合物，所说卤化剂包括：亚硫酰氯，五氯化磷，磺酰氯等。或者在适宜的反应惰性溶剂中，用适宜的卤代烷或芳基卤对起始化合物O-烷化，可以将所说羟基取代基转化为C1-6烷氧基，芳氧基或芳基C1-6烷氧基取代基。
按已知催化氢化方法，可以将式中R1是芳甲氧基的式(I)化合物转化成式中R1是羟基的化合物。
式中G是式(a-2)两价基的式(I)化合物也可以经下述反应转化成相应的式中G是式(a-3)基的式(I)化合物，即：最好在适宜的溶剂中使前者与适宜的脱水剂反应，所说脱水剂有：磷酰氯，亚硫酰氯，三氯化磷，所说溶剂有：乙酸乙酯，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺等。或者，最好在较高的温度下用适宜的酸溶液处理起始含羟基化合物。适宜的酸溶剂含有一种或多种与水和/或有机溶剂(如：甲醇，乙醇等)混合的酸，例如，硫酸，盐酸，乙酸等。
通过适宜的还原反应，也可以将式中G是式(a-2)或(a-3)两价基的式(I)化合物转化成相应的式中G是式(a-1)两价基的化合物，例如，在适宜的反应惰性溶剂中，在氢和适宜的贵金属催化剂存在下，搅拌并按需要加热起始化合物。
可以将式中R6是氰基的化合物部分或完全水解，由此得到式中R6是羧基或氨基羧基的式(I)化合物。所说部分水解反应最好在室温或稍高温度下，于酸性水介质中(如：硫酸，盐酸或磷酸水溶液)进行。提高反应温度或增加反应时间，或者既提高温度又增加时间，即可进行完全水解。在所说完全水解反应中，最好在该反应混合物中加入另一种酸，例如，乙酸。
通过适宜的卤化剂，例如，亚硫酰氯，五氯化磷或硫酰氯，也可以将式中R6是羧基的式(1)化合物转化成相应的酰氯。
通过将以上获得的酸或酰氯与合适的烷醇或胺进行熟知的酯化或酰胺化反应，可进一步衍生出相应的酯或酰胺。所说反应在适宜的溶剂中可以很方便地进行，这些溶剂包括：四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，乙腈及其他类似的溶剂。在适宜的溶剂(如：四氢呋喃)中，通过使酸或酰卤与适合的烷基金属化合物或芳基金属化合物反应，将上述酸或酰氯转化成与其相应的烷基或芳基酮。所说金属化合物包括：烷基锂，苯基锂或烷基或芳基金属复合物。
式中R6是酯基的式(I)化合物可以通过公知的皂化反应(例如，使起始化合物与碱性水溶液或酸性水溶液作用)转化成相应的羧酸。
式中R6是氰基的化合物也可以转化成式中R6是亚氨酸酯的式(I)化合物，即将所述腈与烷醇在强酸存在下搅拌。
采用与EP-A-207,454和EP-A-137,242所述类似的方法，可以制备式中R6为取代或未取代的4，5-二氢-2-噁唑基或5，6-二氢-4H-1，3 -噁嗪基的式(I)化合物。例如，适宜的羧酸，酰氯或烷基酯与取代或未取代的羟烷胺缩合，生成羟烷基酰胺。通过任意地在适宜的惰性溶剂存在下，与亚磺酰氯或三氯化磷搅拌，后者可以直接(或按照需要分离，纯化后)环合。所说适宜的溶剂包括：醚，例如，四氢呋喃，1，4-二噁烷及其他类似的溶剂；卤代烃，例如，二氯甲烷，氯仿，酯，例如，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，等。
在前面的制备中，许多中间体和起始原料都是已知化合物，并可根据已知或类似物的制备法制备。有一些中间体是新化合物，其制备方法将在下文作更详细的描述。
可按照上述从(IV)和(V)制备(I-b)的烷化反应步骤，将式(V)醇，硫醇，胺，与式(XXIII)试剂一起烷化，制备式(II)中间体，式(II)中X不是直接键，所述X由X1表示，所述中间体由(II-b)表示，接着可用已知的方法除去保护基，例如，在酸或碱介质中水解，或根据保护基的性质进行催化氢解。
Figure 8810817300321
在(XXIII)与(V)的反应中，以及在下述反应图解中，P代表适宜的可氢化或水解除去的保护基。优选的保护基为可氢解基团，例如苄基和类似物，可以水解基团，例如，C1-6烷基羰基及类似物。
按照与上述从(VI)和(VII)合成(I-b-1)的相似方法，通过P-G-Alk-OH，(XXV)与式(VII)醇或硫醇反应，然后将得到的中间体脱去保护基，可以制备X1为氧或硫的式(II-b)化合物。
此外，采用前述N-烷化方法，将式(XXVI)胺用式(XI)试剂N-烷化，然后将所得中间体(XXVII)脱去保护基，可以制得式(II)中间体，式中G为式(a-5)或(a-7)两价基，所述两价基由G′表示，所述中间体由(II-c)表示。
用已知N-烷化方法，用式H-G-Alk-OH胺(XXVII)将式(III)哒嗪N-烷化，可以制得式(IV)中间体，然后采用适宜的卤化剂(例如，亚硫酰氯，硫酰氯，五氯化磷，五溴化磷，或磺酰卤，例如，甲磺酰氯，4-甲基磺酰氯)将所得中间体(VI)的羟基官能团转化为适宜的离去基团。
通过已知还原法采用适宜的还原剂，将羧酸，P-G-Alk-C(O)-OH，(XXIX)或与其相应的酯或酰氯还原，并从由此得到的醇中除去保护基，可以制得式(XXVIII)中间体。所说适宜的还原剂包括：硫甲基-硼复合物，硼氢化钠，氢化锂铝等。(XXIX)中Alk的含意与Alk相同，其前提是少一个亚甲基官能团。
对于没有给出特殊制备方法的中间体和起始原料，可以按照前述制备式(I)化合物的方法，和/或文献中制备已知类似化合物的方法进行制备。例如，式(X)中间体可以参照1985年10月2日发布的EP-A-156,433(其相应美国专利申请序列号为№702,772)的方法制备。式中R6为取代或未取代4，5-二氢-2-噁唑基或2-噁唑基或取代或未取代4H-1，3-噁嗪基或5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基的式(V)和(XI)中间体皆可按EP-A-137,242和EP-A-207,454所述的方法制备。以上引用的所有参考文献均为制备方法的对比文献。
本发明中式(I)化合物和某些中间体的构型中可能存在着不对称碳原子。该手性中心采用R-和S-构型表示，其相应规则参阅J.Org.Chem.， 35，2849-2867(1970)。
本发明中，化合物的纯立体化学异构体可以通过已知方法获得。也可以通过物理方法分离非对映异构体。所述物理分离方法包括：选择性结晶及色谱技术，例如，逆流分配法；而对对映异构体，则先用旋光活性的酸使之生成非对映异构体盐，然后经选择性结晶使之彼此分离。
从相应起始原料的纯立体化学异构体也可制得纯立体化学异构体，其前提是：该反应是立体专一性反应。
式(I)化合物及其药物上可以接受的酸成盐和立体异构体呈现抗病毒活性，其引人之处在于它们具有良好的治疗指数，即具有可以接受的低细胞毒性，并且以很低的剂量即可得到预期的抗病毒作用。
对式(I)化合物的抗病毒作用进行了“抑制微小病毒最低浓度(MIC)”实验，表明本发明化合物具有有用的抗病毒活性。
因此，本发明化合物是有效的抗病毒药物，式(I)化合物及其药物上可以接受的酸成盐和立体化学异构体防治广谱微小病毒特别有效，其中包括：肠道病毒，例如，脊髓灰质炎病毒的1型，2型，3型，科赛奇病毒，艾可病毒，肠病毒，例如肠病毒70，尤其是为数众多的鼻病毒，例如，人类鼻病毒血清型HRV-2，-3，-4，-5，-6，-9，-14，-15-29，-39，-41，-51，-59，-63，-70-72，-85，-86，-89等。
就其效力而言，无论是局部或系统抗病毒作用，本发明化合物均可构成破坏并阻止病毒生长的有效工具，更具体地讲，本发明提供了治疗患有所说病毒疾病  温血动物的病毒性疾病的方法，对下述疾病尤其有效；呼吸道疾病，例如，感冒，肺炎，支气管炎，
疱诊性咽峡炎等，CNS-疾病，例如，麻痹症，非病菌脑膜炎，脑炎等，心脏病，例如，心包炎，心肌炎，等，肝病，例如，肝炎等，胃肠病，例如，腹泻等，眼科疾病，例如，急性出血性结膜炎等，皮肤病，例如，皮疹，hand-foot-mouth病等。所述方法包括对温血动物以系统或局部给药方式施以抗病毒有效量的至少一种式(I)化合物及其药物上可以接受的酸成盐和立体异构体。
可将本发明化合物配制成适用于全身或局部使用的药剂。欲制备本发明的药用组合物，将作为活性成份的有效量的具体化合物((任意的酸成盐)与药物上可以接受的载体充分混合。根据给药方式所要求的剂型，可对载体作广泛的选择。这些药用组合物最好是适宜的单位剂量剂型，特别是适用于口服，肠道，皮肤，鼻内给药，或胃肠道外注射或通过眼睛给药的单位剂量剂型。例如，就制备口服剂型组合物而言，在口服液体制剂中，如，混悬液，糖浆， 剂，溶液，可以采用任何有用的药用载体，例如，水，甘油，油，醇等，在粉剂，丸剂，胶囊，片剂中，可采用固体载体，例如，淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂量剂型，其中显然要使用固体药用载体。就胃肠道外给药组合物而言，尽管可以加入其他成份，例如，助溶剂，但该载体通常应包括(至少大部分是)无菌水。可以制备注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液，葡萄糖溶液，或生理盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制得注射用混悬液，其中可以使用适用的液体载体，悬浮剂等。还包括那些在使用前短时间内转化成液体制剂的固体制剂。就适用于经皮给药的组合物而言，载体可任意地包括促渗剂和/或适宜的湿润剂，以及作为次要成份的任何必要的适宜添加剂，该添加剂不应对皮肤造成明显的损害。所说添加剂可以促进经皮给药和/或有助于制备所期望的组合物。这些组合物可以采用霜剂，搽剂，气溶胶，和/或乳剂，并且可将这些组合物按照惯例包括在经皮给药的基质或贮主中。
在适用于局部给药的组合物中，活性成份最好是半固体，例如通过肛门施用的稠性组合物，如：油膏，霜剂，凝胶，软膏等。适用于局部给药的药用组合物还可以是滴剂，洗剂或气溶胶。适宜的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末状固体，该制剂可以与药物上可以接受的载体，例如，惰性压缩气体相混合。由于(I)的酸成盐的水溶度高于相应的碱，显然前者更适用于制备水性组合物。
更进一步讲，本发明提供了包括式(I)化合物及其药物上可以接受的酸成盐或立体化学异构体和环糊精或其衍生物的具体药用组合物。当施用于感染部位时，这类环糊精基质组合物在感染部位，在持续时间内，连续并有控制地释放足够高浓度的式(I)抗病毒化合物。
所说组合物对治疗局部病毒感染，尤其是粘膜感染(如：鼻腔或眼睛感染)特别方便。
用于前文所述组合物中的环糊精包括本领域公知的药物上可以接受的未取代或取代环糊精，更具体地讲是α，β或γ环糊精或其药上可以接受的衍生物。
可用于本发明的取代环糊精包括解释制备方法中引为参照文献的美国专利3,459,731中所述的聚醚。一般在碱催化剂存在下，最好在超大气压及高温下，由未取代环糊精与环氧亚烷反应。
由于环糊精的羟基部分可以由环氧亚烷取代，而环氧亚烷本身又可以与另一分子环氧亚烷反应，所以平均摩尔取代(MS)用来表示每分子萄葡糖中取代试剂的平均摩尔数。MS可以大于3，但理论上没有限制。
更进一步讲，取代的环糊精是醚，其中一个或多个环糊精羟基基团中的氢由下列基团取代：C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或者是这类醚的混合物。具体地讲，这些取代的环糊凝下面的醚，即式中一个或多个环糊精羟基中的氢由下列基团取代：C1-3烷基，羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基，或由下列具体基团取代：甲基，乙基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羧甲基或羧乙基。
在前文中，术语“C1-6烷基”意指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烷烃基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等。
使起始环糊精与适宜的O-烷化剂或这些试剂的混合物反应，即可制得上述醚。使用O-烷化剂混合物时要对其浓度加以选择，以便得到所期望的环糊精醚。最好在适宜的溶剂中，在适宜的碱存在下进行该反应。对这些醚而言，取代程度(DS)是每个葡萄糖单位取代羟基官能团的平均数，因此DS是3或小于3。
就用于本发明所述组合物的环糊精衍生物而言，DS最好是0.125至3，具体为0.3至2，更具体地讲是0.3至1，并且MS为0.125至10，具体为0.3至3，更具体地讲是0.3至1.5。
下面的参考文献描述了用于本发明组合物的环糊精，并对下列问题提供了指导：环糊精的制备和特征，将所选药物沉积在药用组合物所用环糊精分子中的方法：“环糊精化学”(“Cyclodextrin Chemistry”)M.LBender等，Springer-Verlag，Berlin(1978)；“糖化学进展”(“Advance in CarbohydrateChemistry”)Vol.12Ed.by M.L.Wolform，Academic Press，New York(157)in the chap-ter  The Schardinger Dextrins by DexterFrench at p.189-260；“环糊精和它们的包含复合物”(“cyclodextrin and their InclusionsComplexes”J.Szejtli，Akademiai Kiado，Budapest，Hungary(1982)；I.Tabushi inAcc.Chem.Research，1982，15，P.66-72；W.Sanger，Angewandte Chemie，92.p.343-361(1981)；A.P.Croft和R.A.Bartsch“四面体”(“Tetrahedron”)39，P.1417-1474(1983)；“德国专利说明书”DE 3118218；“德国专利说明书”DE 3317064；EP-A-94,157；EP-A-149,197；美国专利4,659,696；美国专利4,383,992。
在本发明中具体采用的是β-环糊精醚，例如，M.Nogradi在“Drugs of the Future”Vol，9，№8，P.577-578中所介绍的二甲基-β-环糊精，和聚醚，例如，羟丙基β-环糊精，羟乙基β-环糊精。这种烷基醚可以是取代程度约为0.125至3，例如，约0.3至2的甲基醚。由β-环糊精和氧化丙烯反应可以形成这种羟丙基环糊精，其MS值约为0.125至10，例如，约0.3至3。
在本发明中，抗病毒的式(I)化合物被环糊精包围，至少部分包围，即，先将药物包入环糊精洞。
为制备本发明所述具体环糊精基质药用组合物，将所选出的具有抗病毒作用的式(I)化合物  及其药物上可以接受的酸成盐或立体化学异构体沉积在环糊精分子中。该方法对其他活性成份而言是已有技术。在最后的组合物中，环糊精和抗病毒化合物的摩尔比是约1∶1至约5∶1，具体地讲是约1∶1至约2∶1.因此，一般最好在强烈搅拌下，最好在10℃至50℃，特别是在15℃至30℃，最好在室温下，将环糊精溶解在水中并在该溶液中加入抗病毒化合物即可制得该组合物。
在最后的组合物中，环糊精应包括约2.5至40％(重量)，具体为2.5至25％，尤其是5至25％或5至20％，例如，约10％)的活性成份和任何辅料，剩余的是水，防腐剂。
具体地讲，该药物用组合物仅由水，环糊精，和抗病毒药组成，而无需象乙醇或表面活性剂这样的共溶剂。
可以采用下列形式施用本发明的环糊精组合物：气溶胶，例如，用推进剂(如：氮气，二氧化碳，氟里昂)或无推进剂，例如，泵喷，滴剂或半固体，例如，稠合组合物(可肛门施药)。在具体施用中，采用象软膏，霜剂，凝胶，油膏这样的半固体组合物很方便。
就所说环糊精基质组合物的液体制剂而言，可加入任何有用的药用介质，例如，甘油，油，醇等，但其浓度要低于刺激浓度。为了使配方稳定，通过加入适宜的酸，碱或缓冲系统(如，柠檬酸盐，磷酸盐缓冲剂)可增加，降低或稳定PH值。其他辅料可以包括使配方等渗的物质，例如，氯化钠，甘露糖醇，葡萄糖等。另外，还应在配方中加入防腐剂，例如，乙酸苯基，亚硝酸盐，氯化物或硼酸盐，苯乙醇，乙醇，丙二醇等。用于获得上述稠合组合物的适宜的的稠合剂包括：聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸聚合物等。
根据所要防治的病毒类型，可以在阴道，鼻腔，口腔，眼，肺或面颊内施用所说环糊精基质组合物，以便防治那些未进入病人血流的病毒，例如，位于身体粘膜内的病毒。环糊精基质组合物对下述感染部位特别有用，在这些部位由来自感染点的活性化合物极易消失使得自身防御机制在持继时间内阻碍了抗病毒药物的释放。上述消失可能是分泌睫状运动造成的清除，或吸收的结果。
作为药用组合物，也可以包括在不同释放载体中产生相同或不同抗病毒作用，以便使作用多样化，例如，拓宽组合物的作用时间或者在环糊精释放期内的某一特定点维持低浓度。
为了便于服用和使剂量均匀，最好将前述药用组合物配成单位剂量剂型。本说明书和权利要求书所采用的单位剂量剂型意指适用于单位剂量的分散单体，每个单体含有根据计算能产生所期疗效的定量活性成份和所需药用载体。这些单位剂量剂型的实例有片剂(包括片芯和包衣片)、胶囊，丸剂，粉包剂，糯米纸剂，注射溶液或混悬液，滴剂，茶匙剂，汤匙剂等，以及剂量成倍增加的上述制剂单体。
根据下文给出的试验结果，熟悉治疗温血动物病毒性疾病的人员能够很容易地确定有效量。一般有效量应为0.001mg/kg至50mg/kg体重，最好是0.01mg/kg至10mg/kg体重。
下列实施例意在从各方面解释而不是限制本发明的范围。除非另有说明，本文中的份均指重量。实施例1
a)搅拌并冷却(0℃)下，将4.93份4-(苯甲氧基)苯甲酰氯分次加到4.5份2-氨基-2-甲基-1-丙醇和130份二氯甲烷的混合物中。滴加完成后，于室温下连续搅拌48小时。滤除沉淀物，蒸发滤液。在二丙醚中搅拌残余物，滤出沉淀产物，并在9.6份亚硫酰氯中搅拌1小时。经蒸发后，将残余物移至10％氢氧化钠溶液，碎冰和甲苯中。用水洗涤分离后的有机层，干燥，过滤，蒸发，得到5份(90％)残留物4，5-二氢-4，4-二甲基-2-〔4-(苯甲氧基)苯基〕噁唑(中间体1)。
b)于室温，常压下，用2份10％钯-炭催化剂氢化由5份4，5-二氢-4，4-二甲基-2-〔4-(苯甲氧基)苯基〕噁唑和80份甲醇组成的混合物。吸收到计算量的氢后，滤除催化剂，蒸发滤液，得到2份(100％)残留物4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯基(中间体2)。实施例2
a)搅拌12.8份4-(苯甲氧基)苯甲酸乙酯，180份苯和5滴30％甲醇钠溶液的混合物，并用分水器回流。在1小时内滴加溶于90份苯中的10.8份环丙甲醇。加完后，连续搅拌回流4小时。冷却后，用水洗涤该反应混合物，干燥有机层，过滤，蒸发，得到14份(100％)残留状4-(苯甲氧基)苯甲酸环丙甲酯(中间体3)。
b)于室温，常压下，用2份10％钯-炭催化剂氢化14份4-(苯甲氧基)苯甲酸环丙甲酯和200份丙醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤掉催化剂，蒸发滤液，得到8.1份(100％)残留状4-羟基苯甲酸环丙甲酯(中间体4)。实施例3
于50℃，搅拌下，将16份2-氯-4-甲氧基苯酚和18.2份1，2-二溴乙烷滴加到0.5份N，N，N-三乙基苯铵氯化物，4份氢氧化钠和40份水的混合物中。加料完成后，于50℃搅拌过液。将该反应混合物倒入水中，用二丙醚和二氯甲烷的混合物提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发，得到14份(52.7％)残留状1-(2-溴乙氧基)-2-氯-4-甲氧基苯(中间体5)。
以类似的方法还制得了：
2-氯-1-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯(中间体6)；
2-〔4-(3-氯丙氧基)苯基〕-4，5-二氢-4，4-二甲基噁唑(中间体7)；
2-〔4-(2-氯乙氧基)苯基〕-4，5-二氢-4，4-二甲基噁唑(中间体8)；
2-〔4-(3-氯丙氧基)苯基〕-4，5-二氢噁唑(中间体9)；
1，4-二氯-2-( 3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯(中间体10)；
2，3-二氯-1-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯(中间体11)。实施例4
a)将3.16份1-哌嗪羧酸酯，4.7份2-氯-1-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯，3.2份碳酸钠，67.5份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在回流温度下搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物倒入水中，用二丙醚提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。在二丙醚中将残余物转化成盐酸盐。滤出该盐，干燥，得到4份(50％)4-〔3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙基〕-1-哌嗪羧酸乙酯单盐酸盐(中间体12)。
b)将3.56份4-〔3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙基〕-1-哌嗪羧酸乙酯单盐酸盐，3.6份氢氧化钾，80份2-丙醇的混合物在回流温度下搅拌过夜。经蒸发后将该残余物移至水中，并用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。在2-丙醇中将残余物转化成盐酸盐，滤出该盐，用2-丙醇结晶。滤出产物，干燥，得到1.33份(37.1％)1-〔3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙基〕哌嗪二盐酸盐；mp，190℃(中间体13)。
以类似的方法还制得了；
1-〔2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)乙基〕哌嗪二盐酸盐(中间体14)。实施例5
a)将47.6份1-(苯基)哌嗪，65.8份2-〔4-(3-氯丙氧基)苯基〕-4，5-二氢噁唑，28.6份碳酸钠，282份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60-65℃搅拌过周末(2天)。蒸发该反应混合物，并将残留物移至水中。用二氯甲烷烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。该残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(98∶2V/V)作洗脱剂。收集纯净的组份，蒸发洗脱液。在甲醇中将该残余物转化为(Z)-2-丁烯二酸盐。滤出该盐，用甲醇和二丙醚洗涤，用甲醇结晶，滤出产物，用水洗涤，于70℃干燥，得到40.6份(24.5％)1-〔3-〔4-(4，5-二氢-2 -噁唑基)苯氧基〕丙基-4-(苄基)哌嗪(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.178.0℃(中间体15)。
b)于常压下，50℃，用5份10％的钯-炭催化剂氢化56份1-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕-4-(苄基)哌嗪和480份甲醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，并将滤液蒸发。将残留物移至水中，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，得到46.9份(100％)残留状1-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕哌嗪(中间体16)。
以类似的方法还制得了：
1-〔3-〔-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕哌嗪(残留物)(中间体17)。实施例6
a)将15.1份悬浮态氢化钠(50％)分次加入180份1，2-二甲氧基乙烷中。经冰/盐浴冷却后，在＜5℃下，猛烈搅拌的同时，滴加70.6份(二乙氧基氧膦基)乙酸乙酯的180份1，2-二甲氧基乙烷溶液。加料完成后，冷却下连续搅拌30分钟，然后于室温搅拌1.5小时。滴加溶于180份1，2-二甲氧基乙烷中的51份3-甲基-4-氧-1-哌啶羧酸甲酯溶液(冰/盐浴；约10℃)。滴加完毕，将该混合物于室温下搅拌过夜。在猛烈搅拌的同时，将水加入油层，整个混合物用二丙醚提取2次。将提取液用水洗涤3次，干燥，过滤，蒸发。在6.65Pa蒸馏该残余物，得到56.9份(78.6％)4-(2-乙氧基-2-氧亚乙基)-3-甲基-1-哌啶羧酸甲酯；bp，100℃(中间体18)。
b)于常压，室温下，用3份钯-炭氢化56.9份4-(2-乙氧基-2-氧亚乙基)-3-甲基-1-哌啶羧酸甲酯和400份乙醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到57份(99％)顺式-1-(甲氧基羰基)-3-甲基-4-哌啶乙酸乙酯(中间体19)。
以类似的方法还制得了：
顺式-3-甲氧基-1-(苄基)-4-哌啶乙酸乙酯(中间体20)；
8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环〔3，2，1〕-辛烷-3-乙酸乙酯(中间体21)；
顺式-3-(苄氧基)-1-(苄基)-4-哌啶乙醇(中间体22)。实施例7
a)于20℃(冷却)，搅拌下，将47份氯甲酸乙酯滴加到100份1-(苄基)-3-吡咯烷羧酸乙酯和525份氯仿的混合物中。滴加完成后，先于室温连续搅拌1小时，再在回流温度下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。经蒸发后，加入二丙醚和活性炭，将整个混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发，得到90份((98％)油状残留物，即1，3-吡咯烷羧酸二乙酯(中间体23)。
b)在±15℃，搅拌下，将于200份乙醇中的90份1，3-吡咯烷羧酸二乙酯溶液滴加到于500份水中的67.2份氢氧化钾溶液中。滴加完成后，在室温下搅拌过液，蒸掉乙醇，在残余物中加入碎冰，用盐酸酸化该混合物，并用二氯甲烷提取。将提取液干燥，过滤，蒸发，得到44份(56％)油状残留物，即，1-(乙氧基羰基)-3-吡咯烷羧酸(中间体24)。
c)搅拌下，于20℃，将35.7份亚硫酰氯滴加到溶于520份二氯甲烷中的44份1-(乙氧基羰基)-3-吡咯烷羧酸溶液中。滴加完成后，连续搅拌过夜，将该反应混合物蒸发，得到49份(100％)油状残留物，即，3-(氯羰基)-1-吡咯烷羧酸乙酯(中间体25)。
d)于室温，常压下，用3份10％的钯-炭催化剂氢化22份3-(氯羰基)-1-吡咯烷羧酸乙酯，36份N，N-二甲基乙酰胺，3份4％的噻吩甲醇溶液，210份二丙醚的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到17份(93％)残留物，即，3-甲酰基-1-吡咯烷羧酸乙酯(中间体26)。
e)搅拌，冷却(冰水)下，先将11.4份1，3-丙二酸然后将5滴哌啶加到18份3-甲酰基-1-吡咯羧酸乙酯和100份吡啶的混合物中。滴加完成后，连续搅拌回流3小时。将该反应混合物蒸发，得到13份(57％)油状残留物，即，3-〔1-(乙氧基羰基)-3-吡咯烷基〕-2-丙烯酸(中间体27)。
f)于常压下，20℃，用2份10％钯-炭催化剂氢化13份3-〔1-(乙氧基羰基)-3-吡咯烷基〕-2-丙烯酸和100份乙酸的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，将残留物溶于甲苯中，将后者再蒸发，得到13份(100％)残留物，即1-(乙氧基羰基)-3-吡咯烷丙酸(中间体28)。
以类似的方法还制得了：
1-(乙氧基羰基)-4-哌啶丁酸(中间体29)。实施例8
a)从400份乙醇和13份钠制备乙醇钠溶液。除去过量的乙醇后，将700份乙醚和79份碘甲烷滴加到159份α-氰基-1-(苄基)-4-哌啶乙酸乙酯中。滴加完成后，于室温下连续搅拌过夜。滤出沉淀物，并蒸发滤液。在2-丙醇中将残余物转化为盐酸盐。滤出该盐，干燥，得到100份(53.7％)α-氰基-2-甲基-1-(苄基)-4-哌啶乙酸乙酯单盐酸盐(中间体30)。
b)将250份2N的氢氧化钠溶液加到45份冷却的α-氰基-2-甲基-1-(苄基)-4-哌啶乙酸乙酯中。于室温下搅拌过夜后将该反应混合物冷却，用盐酸中和，然后蒸发。将残余物溶于45份N，N-二甲基乙酰胺中，并将整个反应物在150℃加热5小时，然后再蒸发，得到16份(30.3％)α-甲基-1-(苄基)-4-哌啶乙腈单盐酸盐(中间体31)。
c)将29.2份α-甲基-1-(苄基)-4-哌啶乙腈单盐酸盐分次加到166份70％的硫酸溶液中。随后在约150℃连续搅拌6小时。经冷却后，加入240份乙醇，将整个反应物搅拌回流过夜。将该反应混合物冷却，倒入碎冰中，并用氢氧化铵处理。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，得到22份(72.7％)α-甲基-1-(苄基)-4-哌啶乙酸乙酯(中间体32)。实施例9
a)搅拌，冷却(15℃)下，在20分钟内，将溶于38份乙醇中的1-〔(苄氧基)羰基〕-4-哌啶丙酸乙酯溶液滴加到11.1份氢氧化钾和96份水的混合物中。其后，在室温下连续搅拌过夜。在＜50℃蒸发该反应混合物，将该反应混合物倒入碎冰中，并用浓盐酸处理之，用二氯甲烷提取分离后的水层，将提取液干燥，过滤，蒸发，得到29份(100％)残留物，即1-〔(苄氧基)羰基〕-4-哌啶丙酸(中间体33)。
b)搅拌下，将14.9份亚硫酰氯加到29份1-〔(苄氧基)羰基〕-4-哌啶丙酸和520份二氯甲烷的混合物中，此后于室温下搅拌过夜，将该反应混合物蒸发，得到28.3份(91.5％)残留物，即，4-(3-氯丙基)-1-哌啶羧酸苄基酯(中间体34)。
c)搅拌，冷却下(冰浴，10℃)，将28份4-(3-氯-3-氧丙基)-1-哌啶羧酸苄基酯滴加到3.4份四硼氢化钠和188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中(放热反应，温度升至38℃)。滴加完成后，在周末(2天)，于室温下搅拌该反应混合物。将该反应混合物倒入水中，用甲苯提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，得到15.4份(61.6％)残留物：4-(3-羟丙基)-1-哌啶羧酸苄基酯(中间体35)。
以类似的方法还制得了；
残留物：4-(4-羟基丁基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间体36)；
油状残留物：3-(3-羟基丙基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间体37)；
残留物：3-(2-羟基乙基)-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛烷-8-羧酸乙酯(中间体38)；
残留物：顺式-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-1-哌啶羧酸乙酯(中间体39)。实施例10
小心地将270份四氢呋喃加到10份氢化铝锂中。将溶于180份四氢呋喃中的66份1-(苄基)-4-哌啶丙酸乙酯溶液滴加到由此得到的混合物中(放热反应，温度升至约45℃)。将整个反应物于回流温度下搅拌过夜。在冰盐浴中将该混合物冷却，并在0℃，依次加入10.5份水，7.8份氢氧化钠溶液(20％)和33.8份水，使之水解。将该混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，得到56份(100％)残留物，即，1-(苄基)-4-哌啶丙醇(中间体40)。
以类似的方法还制得了：
残余物：顺式-3-(苄氧基)-1-(苄基)-4-哌啶乙醇(中间体41)；
油状残余物：3-甲氧基-1-(苄基)-4-哌啶乙醇(中间体42)；
残余物：β-甲基-1-(苄基)-4-哌啶乙醇(中间体43)。实施例11
a)搅拌下，在溶于1000份水的152份氢氧化钠溶液中加入溶于900份水中的249.4份4-哌啶丙酸乙酸盐(1∶1)溶液。加入270份四氢呋喃。经2-丙酮/CO2浴冷却后，滴加入溶于270份四氢呋喃中的119.4份氯甲酸乙酯溶液。滴加完成后，在0-5℃之间连续搅拌3小时。将整个反应物用420份乙醚洗两遍，用浓盐酸酸化水相。用520份二氯甲烷提取产物三次。将整个提取液蒸发，所得油状残余物在210份石油醚中混悬5次，每次倾掉石油醚，将残余物蒸干，得到200份(93％)油状残余物，即，1-(乙氧基羰基)-4-哌啶丙酸(中间体44)。
b)将320份亚硫酰氯加到搅拌着的200份1-(乙氧基羰基)-4-哌啶丙酸和750份三氯甲烷的混合物中。将整个反应物在室温下搅拌18小时。用甲苯蒸发该反应混合物，蒸馏残余物，得到102.6份(47％)4-( 3-氯-3-氧丙基)-1-哌啶羧酸乙酯；bp，165-170°/399Pa(中间体45)。
c)在常压，室温下，用5份10％的钯-炭催化剂氢化102份4-(3-氯-3-氧丙基)-1-哌啶羧酸乙酯，45份2，6-二甲基吡啶和630份四氢呋喃的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，将残余物溶于650份二氯甲烷中。用100份5％的盐酸溶液将上述溶液洗涤两次，用100份水洗涤两次，干燥，过滤，蒸发。蒸馏残余物，得到71.1份(81％)4-(3-氧丙基)-1-哌啶羧酸乙酯；bp，130-135℃/133Pa(中间体46)。
d)于常压下，20℃，用2份阮尼镍催化剂氢化36份4-(3-氧丙基)-1-哌啶羧酸乙酯和450份四氢呋喃的混合物。盏郊扑懔康那夂螅顺龃呋粒舴⒙艘海杏辔锶苡?60份二氯甲烷中，用100份稀盐酸溶液洗涤有机层，干燥，过滤，蒸发，得到36份(98.3％)残留物，即，4-(3-羟基丙基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间体47)。
以类似的方法还制得了：
残余物：3-(2-羟基乙基)-1-吡咯烷羧酸甲酯(中间体48)；
残余物：4-(2羟基乙基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间体49)。实施例12
a)搅拌，冷却(-10℃)下，将13.7份二氮烯二羧酸二乙酯分次加到19.6份三苯膦和54份四氢呋喃的混合物中(放热反应)。加料完成后，连续搅拌15分钟，然后在0和-5℃之间滴加溶于54份四氢呋喃中的16.5份1-(苄基)-4-哌啶乙醇和12.5份4-羟基苯甲酸乙酯溶液。滴加完成后，于室温下将整个反应物搅拌过夜，然后蒸发。在残余物中加入水，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，将残留物溶于二丙醚中，使其结晶，滤出沉淀，蒸发滤液。在280份2-丙醇中将该残留物转化为(Z)-2-丁烯二酸盐。滤出该盐，干燥，得到15份(42％)4-〔2-〔1-苄基)-4-哌啶基〕苯甲酸乙酯(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；mp.142.0℃(中间体50)。
b)在常压下，于50℃，用2份10％的钯-炭催化剂氢化4.8份4-〔2-〔1-苄基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)和120份乙醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，残余物用2-丙醇结晶，得到4.5份(100％)4-〔2-(4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯丁二酸盐(1∶1)；mp.146.7℃(中间体51)。
以类似的方法还制得了：
残余物：顺式-4-〔2-(3-羟基-4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯(中间体52)；
油状残余物：4-〔2-(4-哌啶基)乙氧基〕苯乙酸乙酯(中间体53)；
油状残留物：4-〔3-(4-哌啶基)丙氧基〕苯乙酸乙酯(中间体54)；
油状残留物，顺式-4-〔2-(3-甲氧基-4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯(中间体55)；
残留物：4-〔2-3(苄氧基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯(中间体55)；
残留物：4-〔2-(4-哌啶基)丙氧基〕苯甲酸乙酯(中间体57)。实施例13
a)在5-10℃，将21.5份亚硫酰氯滴加到搅拌着的36份4-(3-羟基丙基)-1-哌啶羧酸乙酯和261份苯的混合物中。滴加完成后，在该温度下连续搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于甲苯中，蒸发溶剂(重复二次)，得到33份(83.8％)残留物，即：4-(3-氯丙基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间体58)。
b)将15份4--(5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯酚盐酸盐，29份碳酸钾，180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物，在约80℃搅拌1小时。然后加入16.4份4-(3-氯丙基)-1-哌啶羧酸乙酯，并于约95℃连续搅拌过夜。将该反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(98.5∶1.5V/V)洗脱。收集纯净的组份，蒸发洗脱液，得到18.份(71.7％)4-〔3-〔4-(5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯氧基〕丙基〕-1-哌啶羧酸乙酯；mp，128.5℃(中间体59)。
c)将4-〔3 -〔4-(5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯氧基〕丙基-1-哌啶羧酸乙酯，26.3份庋?化钾，200份2-丙醇的混合物搅拌回流3小时。经蒸发后，加入水，蒸除溶剂，直到将2-丙醇完全除掉为止。经冷却后，加入冰水，用二氯甲烷提取产物，将有机层干燥，过滤，蒸发，得到14.5份(100％)残留物，即：5，6-二氢-2-〔4-〔3-(4-哌啶基)丙氧基〕苯基〕-4H-1，3 -噁嗪(中间体60)。
以类似的方法还制得了：
4-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕哌啶(残留物)(中间体61)；
4-〔〔4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基苯氧基〕甲基〕哌啶(残留物)(中间体62)。
4，5-二氢-4，4-二甲基-2-〔4-〔2-(3-吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕噁唑(残留物)(中间体63)；
4-〔3-〔2，6-二氯-4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕哌啶(残留物(中间体64)；
4〔3-(4-哌啶基)丙氧基〕苯甲酸乙酯(残留物)(中间体65)；
4-〔4-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丁基〕哌啶(残留物(中间体66)；
4，5-二氢-4，4-二甲基-2-〔4-〔3-(3-吡咯烷基)丙氧基〕苯基〕噁唑(残留物(中间体68)；
4-〔3-(2，3-二氯-4-甲氧基苯氧基)丙基〕哌啶(残留物)(中间体69)；
4-〔3-(2，5-二氯-4-甲氧基苯氧基)丙基〕哌啶(残留物)(中间体70)；
顺式-4-〔2-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基)乙基〕-3-甲基哌啶(残留物)(中间体71)。实施例14
a)在15℃，将34.5份甲磺酰氯滴加到搅拌着的56份1-(苄基)-4-哌啶丙醇，40份三乙胺和600份氯仿的混合物中。经冷却后，在室温下连续搅拌过夜。在该混合物中加入水，分层。将有机层干燥，过滤，蒸发，得到60份(72.5％)残留物，即：1-(苄基)-4-哌啶丙醇甲磺酸酯(中间体72)。
b)充氮下，用石油醚洗涤4.8份50％的氢化钠分散体，借以除去油。经充氮下干燥后，加入135份N，N-二甲基甲酰胺。分次加入15.5份4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯酚，此后于室温下搅拌1.5小时，滴加溶于18份N，N-二甲基甲酰胺中的26.5份1-(苄基)-4-哌啶丙醇甲磺酸酯溶液。滴加完成后，于室温下连续搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于水中。用二氯甲烷提取油，将提取液干燥，过滤，蒸发，得到13.5份(40.9％)残留物，即4-〔3-〔4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕-1-(苄基)哌啶(中间体73)。
c)用2份10％的钯-炭催化剂，于常压下，50℃，氢化13.5份4-〔3-〔4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯氧基)丙基〕-1-(苄基)哌啶和200份甲醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到9.5份(90.9％)残留物，即：4-〔3-〔4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕哌啶(中间体74)。
d)在常压，室温下，用2份10％的钯-炭催化剂氢化5份4-〔2-〔4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯氧基〕乙基〕-1-(苄基)哌啶和120份甲醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到3.4份(86.4％)残留物，即：4-〔2-〔4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯氧基〕乙基〕哌啶(中间体75)。实施例15
a)在常梗椅孪拢?份10％的钯-炭催化剂氢化7.4份4-甲酰基-1-哌啶羧酸乙酯，6.5份4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯胺(见C.A.32，P47267)，2份4％的噻吩甲醇溶液和160份甲醇的混合物。吸收到计算量的氢后，经硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，将残留物干燥，得到16.2份(100％)残留物，即：4-〔〔〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯基〕氨基〕甲基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中间体76)。
b)将13.3份4-〔〔〔4-(4，5-二氢-2 -噁唑基)苯基〕氨基〕甲基〕-1-哌啶羧酸乙酯，22.4份氢氧化钾，240份2-丙醇的混合物于回流温度下搅拌6小时。将该反应混合物蒸发。将残留物溶于水中，并将整个混合物再蒸发，直到完金除去2-丙醇，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层纯化，用氯仿/甲醇(97∶3V/V)洗脱，收集纯净的组份，蒸发洗脱液，得到5.1份(49.1％)残留物，即，N-〔4-(4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯基〕-4-哌啶甲胺(中间体77)。实施例16
a)将37.5份6-(苄基)-1-氧杂-6-氮杂螺〔2，5〕辛烷，24.9份4-羟基苯甲酸乙酯，20.7份碳酸钾，200份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度下搅拌过夜。经冷却后，加入水。滤出沉淀产物，用水洗涤，并用乙醚重结晶。滤出产物，干燥，得到23份(41.5％)4-〔〔4-羟基-1-(苄基)-4-哌啶基〕甲氧基〕苯甲酸乙酯；mp，100.2℃(中间体78)。
b)在常压下，于50℃，用2份10％的钯-炭催化剂氢化23份4-〔〔4-羟基-1-(苄基)-4-哌啶基〕甲氧基〕苯甲酸乙酯和200份乙醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到17份(100％)4-〔(4-羟基-4-哌啶基)甲氧基〕苯甲酸乙酯(残留物)(中间体79)。实施例17
a)将10.7份4-〔〔4-羟基-1-(苄基)-4-哌啶基〕甲氧基〕苯甲酸甲酯和8份2-氨基乙醇的混合物，在油浴中，于145℃搅拌4小时。经冷却后，将该反应混合物倒入水中。倾出油层，并用水洗涤两次，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物用二丙醚和2-丙醇的混合物结晶。滤出产物，干燥，得到8份(69.3％)N-(2-羟基乙基)-4-〔〔4-羟基-1-(苄基)-4-哌啶基〕甲氧基〕苯甲酰胺；mp，161.1℃(中间体80)。
b)在常压下，于50℃，用2份10％的钯-炭催化剂氢化23份N-(2-羟基乙基)-4-〔〔4-羟基-1-(苄基)-4-哌啶基〕甲氧基〕苯甲酰胺和200份甲醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到16份(90.5％)油状残留物，即：N-(2-羟基乙基)-4-〔〔4-羟基-4-哌啶基)甲氧基〕苯甲酰胺(中间体81)。
以类似的方法还制得了：
N-(2-羟基乙基)-4-〔2-(4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酰胺(残留物)(中间体82)。实施例18
a)将19.3份3-氯-6-甲基哒嗪，19.4份4-哌啶乙醇，16份碳酸钠，0.9份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在约150℃搅拌5小时。经冷却后，用水稀释该反应混合物，用二氯甲烷提取产物两次，合并提取液，用水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到31.5份(95％)1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶乙醇(中间体83)。
b)搅拌，冷却下(冰浴)，将于195份二氯甲烷中的6.6份1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶乙醇溶液滴加到于65份二氯甲烷中的7.1份亚硫酰氯溶液中。滴加完成后，在室温下连续搅拌过夜。用碱性水洗涤该反应混合物。分离有机层，干燥，过滤，蒸发，得到7.2份(100％)残留物，即：3-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪(中间体84)。
以类似的方法还制得了：
3-氯-6-〔4-(3-氯丙基)-1-哌啶基〕哒嗪(残留物)(中间体85)；
3-氯-6-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕哒嗪(残留物)(中间体86)；
3-氯-6-〔4-(氯甲基)-1-哌啶基〕哒嗪(残留物)(中间体87)；
3-氯-6-〔3-(氯甲基)-1-吡咯烷/甲醇(残留物)(中间体88)；
3-氯-6-〔4-(4-氯丁基)-1-哌啶基〕哒嗪(残留物)(中间体89)；
3-氯-6-〔3-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕哒嗪(残留物)(中间体90)；
3-(2-氯乙基)-8-(6-氯-3-哒嗪基)-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛烷(残留物)(中间体91)；
3-〔4-(3-氯丙基)-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪(残留物)(中间体92)；
3-〔4-(氯甲基)-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪(残留物)(中间体93)。实施例19
将8.9份3.6-二氯哒嗪，8.6份3-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐，21.2份碳酸钠，235份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在约65℃搅拌过夜。将该反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，得到12.2份(99.1％)残留物，即：3-氯-6-〔3-(2-氯乙基)-1-吡咯烷基〕哒嗪(中间体94)。实施例20
a)将5.7份钠(碎片状)加到86份甲醇中。滴加12.1份1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶乙醇后，将该反应混合物在回流温度下搅拌过夜。经冷却后，将整个反应物倒入水中，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/甲醇(90∶10V/V)洗脱。收集所期望的成份，蒸发洗脱液，得到7.3份(61.5％)残留物，即：1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-4-哌啶乙醇(中间体95)。
b)将于130份二氯甲烷中的7.3份1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-4-哌啶乙醇在室温下滴加到7.3份亚硫酰氯中。滴加完成后，于室温下连续搅拌过夜。将残留物溶于水中，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发，得到第一批1.8份3-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕-6-甲氧基哒嗪。用氢氧化铵溶液中和水层，滤出沉淀产物，并溶于二氯甲烷中。将有机层干燥，过滤，蒸发，得到第二批4.0份3-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕-6-甲氧哒嗪。3-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕-6-甲氧基哒嗪(残留物)的总得量为5.8份(73.4％)(中间体96)。
以类似的方法还制得了：
3-〔4-(3-氯丙基)-1-哌啶基〕-6-甲氧基哒嗪单盐酸盐(残留物)(中间体97)；
3-〔4-(氯甲基)-1-哌啶基〕-6-甲氧基哒嗪单盐酸盐(残留物)(中间体98)。
实施例21
a)将6份1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶丙醇，1.9份乙酸钠和150份乙酸的混合物在回流温度下搅拌4小时。将该反应混合物蒸发，将残留物溶于200份10％的盐酸溶液中。在回流温度下搅拌1小时后，将整个反应混合物蒸发。将残留物溶于水中，并用氢氧化铵处理，用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，得到第一批6-〔4-(3-羟基丙基)-1-哌啶基〕-3(2H)-哒嗪酮；
从剩余的水层滤出沉淀产物，用2-丙醇结晶，滤出产物，在60℃干燥，得到第二批所期望的中间体。
总得量：1.6份(29.3％)6-〔4-(3-羟基丙基)-1-哌啶基〕-3(2H)-哒嗪酮；mp.173.8℃(中间体99)。
b)搅拌，冷却(冰浴)下，将2.8份亚硫酰氯滴加到2.8份6-〔4-(3-羟基丙基)-1-哌啶基〕-3(2H)-哒嗪酮，65份二氯甲烷，45份四氢呋喃的混合物中。滴加完成后，于室温下连续搅拌过夜。将整个反应物蒸发，并将残留物溶于甲苯中。再蒸发有机层，得到3份(100％)残留物，即：6-〔4-(3-氯丙基)-1-哌啶基〕-3(2H)哒嗪酮(中间体100)。
以类似的方法还制得了：
6-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕-3(2H)-哒嗪酮(残留物)(中间体101)。
实施例22
将14.9份3，6-二氯哒嗪，30份1，2-乙二胺，218份甲苯的混合物在回流温度下搅拌5小时。经冷却后，加入水，分层。蒸发水层。将残留物在225份四氢呋喃中搅拌3小时。将整个反应液过滤蒸发滤液。在2-丙醇中将残留物转化成(E)-2-丁烯二酸盐。滤出该盐，干燥，得到3份(61.9％)N-(6-氯-3-哒嗪基)-1，2-乙二胺(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)；mp.210℃(中间体102)。
以类似的方法还制得了：
1-(6-氯-3-哒嗪基)六氢-1H-1，4-二氮杂草单盐酸盐(中间体103)；
3-氯-6-(3-甲基-1-哌嗪基)哒嗪；mp.78.6℃(中间体104)。实施例23
a)将70份3-(三氟甲基)苯胺盐酸盐，26.5份2-丙烯腈，36.5二乙胺的混合物在180℃搅拌2.5小时。冷却至0℃后，用氢氧化钠溶液处理整个反应物。用二氯甲烷提取产物，用水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发，得到34.5份(45％)残留物，即，3-〔〔3-(三氟甲基)苯基〕氨基〕丙腈(中间体105)。
b)在常压，低于20℃的温度下，用3份阮尼镍催化剂氢化氨饱和过的13.6份3-〔〔3-(三氟甲基)苯基〕氨基〕丙腈和400份甲醇混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到13份(100％)残留物，即：N′-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1，3-丙二胺(中间体106)。实施例24
a)将6-溴己腈，12份4-(2-噁唑基)苯酚单盐酸盐，16.6份碳酸钾，282份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃搅拌过夜。经冷却后，将该反应混合物倒入水中，用甲苯提取产物。用水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发。残留物用二丙醚结晶，滤出产物，干燥，得到3.2份(20.6％)6-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕己腈(中间体107)。
b)常压，室温下，用1份阮尼镍催化剂氢化用氨饱和过的3.2份6-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕己腈和80份甲醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到3.2份残留物，即：6-〔-(4，5-二氢-2-噁基)苯氧基〕己胺(中间体108)。实施例25
将10.4份3-氯-6-甲基哒嗪，22.4份4-〔2-(4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯丁二酸盐(1∶1)，8.6份碳酸钠，0.9份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在油浴中，于±150℃，搅拌3小时。经冷却后，加入水和二氯甲烷，分层。将有机层干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/乙醇(99∶1V/V)洗脱。收集纯净的组份，蒸发洗脱液，残留物用二丙醚和2-丙酮(75∶25V/V)结晶。滤出沉淀物，干燥，得到17份(56.8％)4-〔2-〔1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.130.1℃(化合物1)。
以类似的方法还制得了：
4-〔2-〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸乙酯mp.84.9℃(化合物65)；
4-〔2-〔1-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.134.1℃(化合物66)；
Figure 8810817300651
Figure 8810817300661
Figure 8810817300671
Figure 8810817300681
Figure 8810817300691
*＝(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)
4-〔2-〔1-(6-氯-4，5-二甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；(化合物67)。
3-〔4-〔〔4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯基〕甲基〕甲基〕-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪(化合物68)；
3-〔4-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯基〕丙基-1-哌啶基〕-6-甲基哒嗪(化合物69)；
4-〔2-〔1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸环丙基甲基酯(化合物70)；
4-〔3-〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙基〕苯甲酸2-乙氧基乙基酯(化合物71)；
4-〔2-〔4-六氢(6-甲基-3-哒嗪基)-1H-1，4-二氮杂草-1-基〕乙氧基〕苯甲酸环丙基甲基酯(化合物72)。实施例26
将1.2份2，6-二氟哒嗪，4份4-〔2-(4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯丁二酸盐(1∶1)，5.3份碳酸钠，141份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃搅拌48小时。经冷却后，将反应混合物倒入水中。滤出沉淀产物，用水洗涤，然后溶于氯仿中。将有机层干燥，过滤，蒸发。残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到2.4份(64.3％)4-〔2-〔1-(6-氟-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.131.9℃(化合物73)。
以类似的方法还制得了：
4-〔3-〔1-(6-氟-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.106.8℃(化合物74)。实施例27
将4.1份3，6-二溴哒嗪，4.34份1-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕哌嗪，6.4份碳酸钠，188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃搅拌过夜。将该反应混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(98.5∶1.5V/V)洗脱，收集纯净的组份，蒸发洗脱液。残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到1.1份(16.4％)3-溴-6-〔4-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕-1-哌嗪基〕哒嗪mp.169.1℃(化合物75)。
以类似的方法还制得了：
4-〔2-〔1-(6-溴-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.122.3℃(化合物76)；
4-〔3-〔1-(6-溴-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.130.0℃(化合物77)。实施例28
将3，6-二碘哒嗪，4份4-〔2-(4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯丁二酸盐(1∶1 )，5.3份碳酸钠，75份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃搅拌过夜。将该反应混合物倒入150份水中。滤出沉淀产物，用水洗涤，再溶于二氯甲烷中。将有机层干燥，过滤，蒸发。残留物经胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(98∶2V/V)洗脱，收集纯净的组份，蒸发洗脱液。残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到2份(41.6％)4-〔2-〔1-(6-碘-3-哒嗪基)-4-哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.122.7℃(化合物78)。
以类似的方法还制得了；
3-〔4-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕-1-哌嗪基〕-6-碘哒嗪；mp.170.0℃(化合物79)；
4-〔3-〔1-(6-碘-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.139.2℃(化合物80)。实施例29
将2.1份3-氯-6-(4-氟苯基)哒嗪，2，9份4-〔3-(4-哌啶基)丙氧基〕苯甲酸乙酯，1.1份碳酸钠，2份N，N-二甲基乙酰胺的混合物，在油浴中，于140℃，搅拌2小时。冷却下，用水稀释该反应混合物。滤出沉淀产物，用水洗涤，再溶于氯仿中。将有机层干燥，过滤，蒸发。残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到3.4份(73.3％)4-〔3-1-〔6-(4-氟苯基)-3-哒嗪基〕-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.160.4℃(化合物81)。
以类似的方法还制得了：
4-〔2-〔1-〔6-(4-氟苯基)-3-哒嗪基〕-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.154.9℃(化合物82)。实施例30
将2.4份3-氯-6-(甲硫基)哒嗪，4，5份1-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕哌嗪，1.6份碳酸钠，80份正丁醇的混合物在回流温度下搅拌5天。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于氯仿中。用水洗涤有机相，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(97∶3V/V)洗脱。收集纯净的组份，蒸发洗脱液，残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到0.7份(11.2％)3-〔4-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕-1-哌嗪基〕-6-(甲硫基)哒嗪；mp.163.1℃(化合物83)。实施例31
将2.4份3-丁基-6-氯哒嗪，4，2份4-〔2-(4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯，2.1份碳酸钠的混合物在140℃搅拌4小时。经冷却后，将该反应混合物移至水和二氯甲烷中，将分离后的有机层干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(98∶2V/V)洗脱，收集纯净的组份，蒸发洗脱液，残留物用二丙醚结晶，滤出产物，用二丙醚洗涤，于50℃干燥，得到1.2份(20.8％)4-〔2-〔1-(6-丁基-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.91.4℃(化合物84)。
以类似的方法还制得了：
4-〔2-〔1-(6-乙基-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.88.4℃(化合物85)。实施例32
将4份3，8-二氯(2，3-二氮杂萘)，4.2份4-〔2-(4-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯，4份碳酸氢钠，120份乙醇的混合物搅拌回流过夜。经蒸发后，将残留物移至水和二氯甲烷中，将有机层干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲?98∶2V/V)洗脱。收集纯净的组份，蒸发洗脱液。在2-丙醇中将残留物转化成盐酸盐。滤出该盐，用2-丙醇和二丙醚洗涤，于50℃干燥，得到3.3份(46.2％)4-〔2-〔1-〔8氯-3-(2，3-二氮杂萘基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯单盐酸盐；mp.172.4℃(化合物86)。实施例33
将5份1-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯，3.9份3-氯-6-(1-哌嗪基)哒嗪，8.5份碳酸钠，188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在约65℃搅拌过夜。将该反应混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(99∶1V/V)洗脱，收集纯净的组份，蒸发洗脱液，残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到4.9份(67.5％)3-氯-6-〔4-〔3-(4-甲氧基苯氧基)丙基〕-1-哌嗪基〕哒嗪；mp.122.9℃(化合物87)。
以类似的方法还制得了： 和
3-氯-6-〔4-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕-3-甲基-1-哌嗪基〕哒嗪；mp.131.1℃(化合物96)；
4-〔3-〔〔2-〔(6-氯-3-哒嗪基)氨基〕乙基〕氨基〕丙氧基〕苯甲酸乙酯(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；mp.156.7℃(化合物97)。
实施例34
在常压，室温下，用2份5％铂-炭催化剂氢化2份3-氯-6 -(1-哌嗪基)哒嗪，2份4-甲酰基苯甲酸，2份4％噻吩溶液，1.5份三乙胺和80份甲醇的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液。在2-丙醇中将残留物转化成盐酸盐。滤出沉淀产物，用2-丙醇和二丙醚洗涤，于50℃干燥，得到1.3份(35.2％)4-〔〔4-(6-氯-3-哒嗪基)-1-哌嗪基〕甲基〕苯甲酸单盐酸盐；mp.＞300℃(化合物98)。实施例35
将4.1份3-氯-6-〔4-(3-氯丙基)-1-哌啶基〕哒嗪，2.5份3-羟基苯甲酸乙酯，14份碳酸钠，94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在110℃搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，将残留物移至水和二氯甲烷中。将分离后的有机层干燥，过滤，蒸发。残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，用2-丙醇和二丙醚洗涤，并于50℃干燥，得到4.6份(75.9％)3-〔3-〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.105.3℃(化合物99)。
以类似的方法还制得了：
Figure 8810817300771
和
4-〔2-〔8-(6-氯-3-哒嗪基)-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛烷-3-基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯，mp.132.1℃(化合物119)。实施例26
将3.9份3-氯-6-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕哒嗪，2.64份4-羟基苯甲酸2-丙炔基酯，2.76份碳酸钾，75份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在110℃搅拌过夜。经冷却后，将该反应混合物倒入100份水中，并用甲苯提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(98∶2V/V)洗脱，收集纯净的组份，蒸发洗脱液。残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到5.2份(86.7％)4-〔2-〔1-(6氯-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸2-丙炔基酯；mp.122.0℃(化合物120)。
以类似的方法还制得了：
 化合物No. R1 m p R4 R5 R6   盐mp.(℃)
 121122123124125126127128 Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl--CH3  22122222  33132223   HHHClHHHH   HHHClHHHH   -COOC3H7-COOC4H9-COOC2H5-COOC2H5-CN-COOC2H4-OCH3-COOCH2-C6H5-COOCH2-CH＝CH2   128.8110.7135.079.2149.088.4133.4161.9/HCl
实施例37
将2.6份3-氯-6-〔4-(2-氯乙基)-1-哌啶基〕哒嗪，1.9份4-羟基苯甲酸环丙甲基酯，1.1份碳酸钠，94份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在110℃搅拌过夜。经冷却后，将该反应混合物倒入水中。滤出沉淀的产物，用水洗涤，再溶于氯仿中。将有机层干燥，过滤，蒸发。残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到2.9份(69.7％)4-〔2-〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸环丙甲基酯；mp.134.0℃(化合物129)。
以类似的方法还制得了：
Figure 8810817300791
  化合物No. R1 p R4 R6  盐mp.(℃)
  130131132133134135136137138139   Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl--CH3-CH3-CH3   3422232231   Cl--H-H-H-H-H-H-H-H-H   -COOCH2-CH3-COOCH2-CH3-COCH3-COOCH(CH3)2-COOC2H4OC2H5-CF3-CF3-COOCH2-CH＝CH2-COOCH2-c-C3H5-COOCH2-CH＝CH2  144.785.9115.7104.491.4119.1126.0119.1/H2O/*114.9132.6
*(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)和
4-〔2-〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-3-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.86.9℃(化合物140)。实施例38
将2.1份碘化钠加到搅拌着的于80份乙腈中的3.0份3-氯-6-〔4-(3-氯丙基)-1-哌啶基〕哒嗪溶液中。将该反应混合物在回流温度搅拌2小时。经冷却后，将2.2份2-氯-4-甲氧基苯酚和3.8份碳酸钾的混合物加到该混合物中，并将该反应混合物在回流温度下搅拌2天。蒸发该反应混合物，并将残留物移至水中。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(99∶1V/V)洗脱。收集纯净的组份，蒸发洗脱液。残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，于70℃干燥，得到1.8份(41.3％)3-氯-6-〔4-〔3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙基〕-1-哌啶基〕哒嗪；mp.101.0℃(化合物141)。实施例39
搅拌，冷却下，将于45份四氢呋喃中的5.6份二氮烯二酸二乙酯溶液加到于135份四氢呋喃中的6.7份1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-4-哌啶甲醇，5份4-羟基苯甲酸乙酯和7.8份三苯基膦的溶液中。加料完成后，于室温下连续搅拌过夜。经蒸发后，将残留物移至水中，并且用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/乙醇(99.5∶0.5V/V)洗脱。收集纯净的组份，蒸发洗脱液，残留物用2-丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到6.7份(60.1％)4-〔〔1-(6-甲氧基-5-哒嗪基)-4-哌啶基〕甲氧基〕苯甲酸乙酯；mp.147.2℃(化合物142)。
以类似的方法还制得了：
Figure 8810817300811
化合物No. R1 p R6 盐/ mp.(℃)
143144145146147148149   Cl-Cl-Cl--CH3-CH3-CH3-CH3   2323221   -OCOC2H5-OCOC2H5-C6H5-COOCH3-COOCH(CH3)2-COOCH3-COOCH(CH3)2     128.1137.2127.5136.5141.9/HCl/H2O131.2148.0
化合物№ R1     P     R6 盐/mp.(℃)
150151152153154155156157158159160161162163 -CH3-CH3Cl-Cl--CH3-CH3-CH3-CH3Cl-Cl-Cl-Cl--CH3-C6H5 11133123132222 -COOCH3-COOC2H5-C6H5-C6H5-COOCH(CH3)2-COOC2H4OCH3-COOC2H4OCH3-COOC2H4OCH3-CF3-NHCOOC2H5-COOC6H5-COOC3H7-COOC3H7-C6H5 155.7130.7180.0167.2114.0/HCl/H2O110.4171.194.3/HCl/H2O157.8158.4145.2110.8106.4/H2O/(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)
实施例40
在20℃，将于45份四氢呋喃中的4份二氮烯二羧酸二乙酯溶液滴加到搅拌着的于135份四氢呋喃中的5.6份1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶丙醇，4.2份4-巯基苯甲酸乙酯6份三苯基膦的溶液中。滴加完成后，在该温度连续搅拌过夜。将反应混合物蒸发，将残留物溶于水中。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(99∶1V/V)洗脱。收集纯净的组份，蒸发洗脱液，残留物在二丙醚中结晶。滤出产物，干燥，得到1.3份(13.5％)4-〔〔3-〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙基〕硫〕苯甲酸乙酯；mp.96.3℃(化合物164)。实施例41
将8.4份亚硫酰氯滴加到搅拌着的7份4-〔〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-羟基-4-哌啶基〕甲氧基〕苯甲酸乙酯和150份乙酸乙酯的混合物中。滴加完成后，在室温下连续搅拌过夜，然后在65℃搅拌1小时。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于水中。用浓氨水处理上述溶液，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(99∶1V/V)洗脱。收集纯净的组份，蒸发洗脱液。残留物用2-丙醇结晶。滤出产物，干燥，得到1.8份(26.7％)4-〔〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基〕甲氧基〕苯甲酸乙酯；mp.161.7℃(化合物165)。实施例42
将于160份乙醇中的4份4-〔3-〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸乙酯溶液滴加到搅拌着的于50份水中的4.5份氢氧化钾溶液。滴加完成后，于室温下连续搅拌过周末(2天)，滤出沉淀产物，用水洗涤，然后在水中搅拌，将其用乙酸中和。滤出产物，用水洗涤，并将其在甲醇中转化为盐酸盐，滤出结晶产物，蒸发滤液。将残留物与结晶产物合并，并在水和氢氧化钠中搅拌之。滤出沉淀，用乙酸处理滤液，滤出沉淀产物，用乙酸处理滤液。滤出沉淀产物，用水洗涤，并用N，N-二甲基甲酰胺结晶。滤出产物，干燥，得到0.7份(18.6％)4-〔3-〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸；mp.209.4℃(化合物166)。实施例43
将16.7份4-〔〔4-(6-氯-3-哒嗪基)-1-哌嗪基〕甲基〕苯甲酸乙酯和11.3份2-羟基乙胺的混合物在140℃搅拌4小时。经冷却后，将该反应混合物在水中搅拌。滤出沉淀产物，用二丙醚洗涤，并在2-丙醇中转化成盐酸盐。滤出该盐，用2-丙醇和二丙醚洗涤，在70℃干燥，得到9.7份(51.1％)4-〔〔4-(6-氯-3-哒嗪基)-1-哌嗪基〕甲基〕-N-(2 -羟基乙基)苯甲酰胺单盐酸盐；mp.＞260℃(分解)(化合物167)。实施例44
搅拌冷却下，将8.4份亚硫酰氯滴加到10份4-〔〔1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-羟基-4-哌啶基〕甲氧基〕-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺和228份乙酸乙酯的混合物中。滴加完成后，在室温下连续搅拌过夜，然后在60℃搅拌1小时。蒸发该反应混合物，并将残留物溶于20份碳酸氢钠的160份乙醇溶液中。将该反应物在回流温度搅拌过夜。经蒸发后，将残留物溶于水中。滤出沉淀产物，经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(98∶2V/V)洗脱，收集纯净的组份，蒸发洗脱液。残留物用2-丙醇结晶。滤出产物，干燥，得到1份(10.7％)3-氯-6-〔4-〔〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕甲基〕-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基〕哒嗪；mp.176.0℃(化合物168)。实施例45
在常压下，于50℃，用2份10％的钯-炭催化剂氢化3.8份3-氯-6-〔4-〔3-〔4-(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕-1-哌嗪基〕哒嗪，200份甲醇和2份氧化钙的混合物。吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液。将残留物溶于水中，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(96∶4V/V)洗脱。收集纯净的组份，蒸发洗脱液，残留物用2-丙醇结晶。滤出产物，用二丙醇和二丙醚洗涤，在60℃干燥过周末，得到0.7份(17.2％)3-〔4-〔3-〔4(4，5-二氢-2-噁唑基)苯氧基〕丙基〕-1-哌嗪基〕哒嗪；mp.144.7℃(化合物169)。
以类似的方法还制得了：
4-〔2-〔1-(3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯；mp.93.2℃(化合物170)。
4-〔3-〔1-(3-哒嗪基)-4-哌啶基〕丙氧基〕苯甲酸乙酯；(化合物171)。
由下列试验所得的数据清楚地表明式(1)化合物的强抗病毒作用，这些数据仅用来说明所有式(I)化合物有效的抗病毒作用，但并不限制本发明易感病毒的范围，也不限制式(I)化合物的范围。实施例46  细核酸病毒最低抑制浓度试验
按照下列标准细胞吞噬作用降低测定法，测定了本发明化合物对抗人类鼻病毒株(HRV)-2，-9，-14，-15，-29，-39，-41，42，-45，-51，-59，-63，-70，-72，-85，-86，-89的最低抑制浓度。在一带有96微滴井的组织培养板上，每个井内加入60μl  Ohio Hela细胞保养介质〔用5％胎牛血清(FCS)补充的Eagle′sBasal介质〕。
在两个井内加入60μl适宜的式(I)化合物起始稀释液，并制成双倍稀释液，以拓宽化合物的浓度范围。然后，除细胞和化合物对照组外，所有的井均加入120μl在含有2％Hepes缓冲液，2％FCS，30mM MgCl2的Eagle′s Basal介质中的病毒感染溶液。该病毒感染溶液的TCID50值(组织培养感染剂量)约为100。
TCID50是引起50％孵育细胞细胞吞噬作用的病毒剂量。然后将由此得到的150μl病毒-化合物混合物加到含分汇合(sub confluent)Ohio Hela细胞(在100μl保养介质中生长)的微滴板上。每个试验均包括适宜的病毒对照组，细胞对照组和化合物对照组。将这些板在5％CO2气氛中，于33℃保温3至5天。每天用无染色光显微镜检查这些板，在病毒对照组呈现100％细胞吞噬作用(CPE)时读数，病毒反滴淀证实在该试验中所使用的TCID50值在32至256之间。每一病毒-化合物系统的IC50值以ng/ml取值，即与未处理对照组比较，保护50％细胞免遭细胞吞噬作用的浓度。按照标准试验方法，测定化合物对两块鼻病毒板的抗性，第一块板由血清型HRV-2，-29，-39，-85，-9，-15，-51，-59，-63，-89，-44组成，另一块板由HRV-42，-45，-14，-70，-72，-86组成。
测定了每一鼻病毒血清的IC50值，并以Med1-值和Med2-值(即分别由第一和第二板测得的所有血清型IC50值的中值)测定了每一化合物的作用。
下表给出了本发明化合物的试验结果。
    抗病毒化合物的活性
化合物No.   Med1(ng/ml)  Med2(ng/ml)
    1          2          397          725        4048          750        2123         13         11924         675        11533         55         14234         6          8135         1          29438         6          9742         86         18847         100        25050         63         2473         11         75074         27         10276         2          11077         25         12578         3          10380         25         20092         213        12594         163        6995         350        838100        12         139101        108        225
    抗病毒化合物的活性
化合物No.  Med1(ng/ml)  Med2(ng/ml)
  102       3            53103       7            694108       5            181109       6            42117       12           132119       175          850121       44           678129       23           175131       21           161133       50           175137       6            113138       50           188142       13           650145       6            188146       100          86147       88           105148       12           225149       50           172154       100          102162       5            23165       8            29170       4            -171       27           59
按照本发明，下列配方举例说明了适于动物或人系统给药的单位剂量剂型的典型药用组合物。
在所有这些实施例中所使用的“活性成份”(A.I)即为式(I)化合物及其药物上可以接受的酸成盐或立体化学异构体。实施例47 口服滴剂
在60-80℃，将500 A.I.溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，将该混合物充分搅拌。然后加入溶于2.5升纯水中的1750g糖精钠溶液，边搅拌边加入2.5升可可香料，加适量聚乙二醇使总体积达50升，得到口服滴液，每毫升含0.019A.I。将所得溶液装入适宜的容器中。实施例48 口服溶液
将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸纯水中。在3升该溶液中先溶入10g 2，3-二羟基丁二酸，然后溶入20g.A.I.将后一溶液与前一溶液的剩余部分合并，加入12升丙三醇和3升70％的山梨糖醇溶液。将40g糖精钠溶于0.5升水中，并加入2ml山莓和2ml鹅莓香料。将后一溶液与前一溶液合并，加水至总体积20升。所得口服溶液每茶匙(5ml)含0.005g A.I.将所得溶液装入适当的容器中。实施例49 胶囊剂
将20g A.I.，6g月桂硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶态二氧化硅，1.2g硬脂酸镁一起充分搅拌。然后将所得混合物装入1000粒硬质明胶囊中，每粒含0.02gA.I.。实施例50 包衣片剂
将100g A.I.，570g乳糖的混合物充分混合，然后用溶于200ml水中的5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90)溶液湿润上述混合物。将该湿润粉状混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100g微晶纤维素(Avicel)和15g氢化植物油(Sterotex)。将整个物料充分混合，压制成片，得10000片，每片含0.01g活性成份。
将溶于150ml二氯甲烷中的5g乙基纤维素(Ethocel22cps溶液加到溶于75ml变性乙醇中的10g甲基纤维素(Methocel 60HG)溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮，30ml浓缩着色悬液(OpasprayK-1-2109)。将整个物料均相化，用由此得到的混合物在包衣装置中给片芯包衣。实施例51 注射溶液
将1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶在约0.5升煮沸注射用水中。冷却至约50℃后，边搅拌边加入4g乳酸，0.05g聚乙二醇，4g A.I.。将该溶液冷却至室温，补加注射用水至总体积1升，所得溶液每ml含0.004gA.I.。将该溶液过滤灭菌(U.S.P.XVII p811)，并装入无菌容器中。实施例52 栓剂
将3g A.I.溶解在含有3g 2，3-二羟基丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液中。将12g表面活性剂(SPAN)和适量甘油三酯(Witepsol 555)(使总量达300g)一起熔化，将后一混合物与前一溶液充分混合。将由此得到的混合物倒入37-38℃的模具中，制成100粒栓剂，每粒含0.03g A.I.。实施例53 气雾剂
a)将730μg 0.1N的盐酸溶液和2.5mg A.I.加到含有0.lg羟丙基β-环糊精(MS＝0.43)的0.7ml蒸馏水中。在室温下搅拌10分钟后，用0.1N的氢氧化钠溶液将上述溶液的PH调至5.5。然后依次加入4mg氯化钠和0.15mg乙酸苯基汞，并将整个溶液搅拌，使溶质完全溶解。然后加入蒸馏水，使总体积达1毫升。将其装入一用机械泵密封的玻璃瓶中，每喷药一次释放0.1ml。
b)将600μg 0.1N的盐酸溶液和2mg A.I.加到含0.1g二甲基β-环糊精的0.7ml蒸馏水溶液中。在室温下搅拌10分钟后，将10mg聚乙烯醇溶于该混合物，并用0.1N的氢氧化钠溶液将上述溶液的PH调至5.5。然后依次加入4mg氯化钠和2mg苯乙醇，并将其搅拌，使溶质完全溶解。加入蒸馏水，使总体积达1.0ml，将该溶液装入一用机械泵密封的玻璃瓶中，每给药一次喷放0.1ml。

Claims (8)

1.制备式(I)化合物及其药物上可以接受的酸成盐或立体化学异构体的方法，式(I)为：
Figure 8810817300021
式中，
R1是氢，C1-6烷基，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，单或二(C1-6烷基)氨基，氰基，C1-6烷氧基，芳基氧基，芳基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，芳基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基或芳基；
R2和R3各自分别为氢或C1-6烷基，或者R2和R3结合形成式-CH＝CH-CH＝CH-两价基，G是下式所示两价基
Figure 8810817300022
Figure 8810817300031
其中，残基(a-1)至(a-7)中的一个或多个碳原子可以任意地由C1-6烷基取代，或者残基(a-1)至(a-5)中的两个碳原子可以与C2-4亚烷残基形成桥键，m和n各自分别为1至4的整数，其前提是，在两价基(a-1)至(a-5)中，m和n的总和是3，4或5；
R7是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
AlK是C1-6亚烷基；
X是O，S，N R8或直接键，该R8是氢或C1-6烷基；
R4，R5，R6各自分别是氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤素，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，巯基，或三氟甲基，此外，与R4，R5定义无关，R6也可以是由一个或多个C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代基任意取代的4，5-二氢-2-噁唑基或2-噁唑基；由一个或多个C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代基任意取代的5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基或4H-1，3-噁嗪-2-基；或式(b)残基式中，Z1是O，S，NR9，CH2或者是直接键；
Z2是O，S，NR10或直接键；
Y是O，S，或NR11；所说R9，R10和R11各自分别是氢或C1-6烷基；所说R12是氢，C1-6烷基，芳基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6炔基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基或者是单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，或者当Z1是直接键或CH2时，Y是O，并且Z2是直接键，R12也可以是卤素或肼基；和
芳基是由1，2，或3个取代基任意取代的苯基，所述取代基各自分别选自卤素，C1-6烷基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-6烷氧基，羟基和C1-6烷氧基羰基；
上述取代的前提是：当X是直接键时，R6不是氢，卤素，C1-6烷基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-6烷氧基，羟基或C1-6烷氧基羰基，
该方法的特征在于：
a)根据需要，在惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，用式(III)哒嗪将式(II)胺N-烷化，
式(II)为：
Figure 8810817300051
式(III)为：式中W代表反应活性离去基团，
b)根据需要，于惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，用式(IV)哒嗪胺衍生物将式(V)苯酚，苯硫醇或苯胺烷化，制得式(I-b)化合物，式(V)为式(IV)为式中W是反应活性离去基团，式(I-b)为
式中X1代表O，S或NR8；
c)在惰性溶剂中，在氮烯二酸二乙基酯和三苯基膦存在下，将式(VII)苯酚或苯硫醇与式(VI)醇反应，制得式(I-b-1)化合物，式(VII)为式(VI)为
Figure 8810817300062
式(I-b-1)为
Figure 8810817300063
式中X2是O或S；
d)根据需要，在惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，将式(VIII)醇，硫醇或胺与式(IX)试剂反应，制得式(I-b)化合物，式(VIII)为
Figure 8810817300064
式(IX)为
Figure 8810817300071
式中W是反应活性离去基团，
e)根据需要，在惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，用式(XI)试剂将式(X)胺N-烷化，制得式(I-c)化合物，式(X)为式(XI)为
Figure 8810817300073
式中W是反应活性离去基团，式(I-c)为式中G1代表式(a-5)或(a-7)两价基；
f)在还原剂存在下，用式(XII)酮或醛将式(X)胺还原N-烷化，制得式(I-c)化合物，式(X)为
Figure 8810817300081
式(XII)为
Figure 8810817300082
式中O＝Alk′代表由氧取代其中两个同位氢原子的式H-Alk基；
g)在反应惰性溶剂中，将式(XIII)中间体与式(XIV)胺环合，式(XIII)为
Figure 8810817300083
式中W代表反应活性离去基团，式(XIV)为
Figure 8810817300084
由此制得式(I-a-5)化合物
h)在惰性介质中，将式(XV)或(XVI)哒嗪衍生物与式(XVII)或(XVIII)内鎓盐反应，继之在还原剂存在下，将制得的式(XIX)和(XX)中间体还原，由此制得式(I-a-1)化合物，式(XV)或式(XVI)为
Figure 8810817300092
式(XVII)或(XVIII)为式(XIX)和(XX)为
Figure 8810817300094
式(I-a-1)为：
Figure 8810817300102
i)将式(XV)酮与一有机金属试剂反应，制得式(I-a-2)化合物，该有机金属试剂由式(XXI)中间体与金属或金属复合物反应制得，式(XXI)为
Figure 8810817300103
式中Halo代表卤原子，式(I-a-2)为
j)在反应惰性介质中，式(XXII)环氧化物与式(V)苯酚，苯硫醇或苯胺反应，制得式(I-b-2)化合物，式(XXII)为式(I-b-2)为
Figure 8810817300112
式中X1是O，S或NR8；
或者按已知的官能团转换法任意地将式(I)化合物彼此转换，以及，根据需要用适宜的酸处理，将式(I)化合物转化成具有治疗作用的非毒性酸成盐，或反之，用碱处理，将该酸成盐转化成游离碱；和/或制备它们的立体化学异构体。
2.按权利要求1所述方法，其中，在反应物中G是式(a-1)，(a-2)，(a-3)，(a-4)或(a-5)所示两价基。
3.按权利要求1所述方法，其中，在反应物中，G是式(a-6)或(a-7)所示两价基。
4.按权利要求1所述方法，其中，在反应物中，R1是氢，C1-6烷基，卤素，羟基，三氟甲基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基或芳基； R2和R3各自分别为氢或C1-4烷基；R7是氢，C1-4烷基或芳基甲基；X是O，S或NH；R4和R5各自分别为氢，C1-4烷基，卤素，C1-4烷氧基或三氟甲基； R6是氢，C1-4烷基，卤素，氰基，硝基，C1-4烷氧基，羟基，C1-4烷硫基，巯基，三氟甲基，芳基，由一个或两个C1-4烷基取代任意取代的4，5-二氢-2-噁唑基或5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基，或者R6是式-Z1-C(Y)-Z2-R12基，式中
Z1是直接键，Y是O和Z2是O或NR10，或
Z1是直接键，Y是O和Z2是直接键，或
Z1是CH2，Y是O和Z2是O或NR10，或
Z1是CH2，Y是O和Z2是直接键，或
Z1是O，Y是O和Z2是直接键，或
Z1是NH，Y是O和Z2是O，或
Z1是O，Y是O和Z2是NR10。
5.按权利要求4所述方法，其中，在反应物中，X是O；Alk是C1-4亚烷基； R4和R5各自分别为氢，C1-4烷基或卤素；R6是卤素，氰基，硝基，C1-4烷氧基，芳基，由一个或两个C1-4烷基任意取代的4，5-二氢-2-噁唑基或5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基，或者R6是式-Z1-C(Y)-Z2-R12基，式中Z1是直接键，Y是O，Z2是O或NR10。
6.按权利要求5所述方法，其中，在反应物中，R1是氢，C1-4烷基，卤素，羟基或C1-4烷氧基； R6是式-Z1-C(Y)-Z2-R12基，式中Z1是直接键，Y是O，Z2是O，R12是C1-4烷基，芳基C1-4烷基，C3-6环烷基C1-4烷基，C3-6链烯基，C3-6炔基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
7.按权利要求6所述方法，其中，在反应物中，R6是C1-4烷氧基羰基。
8.按权利要求1所述方法，其中，所用起始原料是3-氯-6-甲基哒嗪，4-〔2-(-哌啶基)乙氧基〕苯甲酸乙酯丁二酸盐(1∶1)，碳酸钠和N，N-二甲基甲酰胺，所制得的化合物是4-〔2-〔1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯。
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