JPH01207278A - 新規なピリダジンアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許出願第７０２．７７２号に対応する１９８５年
ｌＯ月２日発行のヨーロッパ特許公告第ｉ５６，４３３
号において、抗ウィルス的に活性なピリダンンアミンが
記載されている。更に、抗ウィルス剤か米国特許第４，
４５１，４７６号及び１９８５年４月１７０発行のヨー
ロッパ特許公告第１３７，２４２号に記載されており、
この双方はいつもきまってインキサゾール部分を含んで
いる。

本発明の化合物は、該化合物がこれまで未開示の方法で
置換されるピリダジンアミン部分を含む事実によって、
そして殊に、その好ましい抗ウィルス特性によって上に
引用した従来の化合物とは異なる。

本発明は式 ％式％ 式中、Ｒ１は水素、０１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
／、メルカプト、トリフルオロメチル、アミン、モノも
しくはジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１〜
６アルキルオキシ、アリールオキ７、アリールＣ１〜６
アルキルオキン、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチす
、０１〜．アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルス
ルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル
、０１〜６アルキルオキシカルポニル、Ｃ１〜６アルキ
ルカルポニルまたはアリールであり； Ｒ２及びＲ３は各々独立に、水素またはＣ０〜６アルキ
ルであるか、或いはＲ２及びＲ３は結合して式−ＣＨ＝
　ＣＨ−ＣＨ＝　ＣＨ−の２価の基を形成することがで
き； Ｇは式 ％式％） ど（ＣＨ２）−□、 一品　　　　　　と＝　　　（ａ　−３）、（−０゜Ｒ
２）−１Ｃ１□５ −（ＣＨ２）、−８ 一品　　　　品−（ａ−５）、 −（ＣＲ２）、　− ＮＨ（ＣＨｚ）−−＋　　　　　　　　（ａ　　　６）
または ＮＨ（ＣＨ２）、、、＋ｌ　　ＮＨ（ａ　　７）の２価
の基であり、ここで、 基（ａ−１）〜（ａ−７）における１個またはそれ以上
の炭素原子は随時０１〜６アルキルで置換されていても
よいか、或いは基（ａ−１）〜（ａ−７）における２個
の炭素原子は０２〜．アルカンジイル基で架橋されてい
てもよく１．および、は各々独立に、ｌ〜４までの整数
であり、条件として、２価の基（ａ−１）〜（ａ−５）
における、及び、の和は３．４または５であるものとす
る： Ｒ７は水素、０１〜６アルキルまたはアリール０１〜６
アルキルであり； ＡｌｋはＣ２〜６アルカンジイルであり；ＸはＯ，Ｓ、
ＮＲ’または直接結合であり；該Ｒ８は水素またはＣ３
〜、アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ′は各々独立に
、水素、０１〜．アルキル、ヒドロキシＣ１〜、アルキ
ル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル
オキシ、ヒドロキシ、Ｃ３〜６アルキルチオ、メルカプ
トまたはトリフルオロメチルであり、また加えて、そし
てＲ４、Ｒ５及びＲ６の意味から独立に、双方随時１個
またはそれ以上のＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシ０
１〜。アルキル置換基で置換されていてもよい４．５−
ジヒドロ−２−オキサシリルまたは２−才キサゾリル；
双方随時１個またはそれ以上の０１〜６アルキルまたは
ヒドロキシＣ３〜６アルキル置換基で置換されていても
よい５，６−シヒドロー４Ｈ−１゜３−才キサジン−２
−イルまたは４　Ｈ−１，３−才キサジン−２−イル：
アリール：或いは式％式％（） Ｚｌは０、Ｓ、ＮＲ”、ＣＨ２または直接結合であり： Ｚ２はＯ，５１ＮＲ”または直接結合であり；そして ＹはＯ，ＳまたはＮ　Ｒｌ　ｌであり；該Ｒｓ、Ｈ＋ｏ
及びＲ目は各々独立に、水素または０１〜６アルキルで
あり；そしてＲＩ２は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリー
ル、０３〜６シクロアルキル、アリール０１〜６アルキ
ル、Ｃ３〜６ンクロアルキルＣ８〜６アルキル、Ｃ３〜
６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、ヒドロキシＣＩ〜
、アルキル、０１〜．アルキルオキシＣ１〜６アルキル
、アミノ０１〜６アルキルまたはモノもしくはジ（Ｃ＋
〜６アルキル）アミノ０１〜６アルキルであるか、或い
はｚｌが直接結合またはＣＨ２であり、ＹがＯであり、
そしてＺ２が直接結合である場合、またＲＩｆｆｉはハ
ロまたはヒドラジノであることができ；そして アリールはフェニルであり、該フェニルはハロ、Ｃ１〜
６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及び０１〜６アルキ
ルオキＶカルボニルから各々独立に選ばれる１、２また
は３個の置換基で随時置換されていてもよく；条件とし
て、Ｘが直接結合である場合　Ｒ６は水素、ハロ、ＣＩ
〜、アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、
Ｃ４−６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ１〜６ア
ルキルオキシカルポニル以外のものであるものとする、 を有するピリダジンアミン、その製薬学的に許容し得る
酸付加塩またはその立体化学的異性体型に関する。

式（Ｉ）の化合物の中で亜群は、Ｇが式（ａ−１）、（
ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）または（ａ−５）を
有する２価の基である式（Ｉ）の化合物からなり、殊に
その亜群は、Ｇが式（ａ−１）または（ａ−５）の２価
の基である式（ｒ）の化合物からなる。

式（Ｉ）の化合物の中で他の亜群はＧが式（ａ　−６）
または（ａ−７）を何する２価の基である式（Ｉ）の化
合物からなる。

上記の亜群の中で、特に重点を式（Ｉ）、ただし、Ｒ１
は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ％ＣＩ
〜６アルキルチオ、０１〜．アルキルスルフィニル、Ｃ
３〜６アルキルスルホニル、ＣＩ〜６アルコキシカルポ
ニル はアリールであり；Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素また
は０１〜４アルキルであり，　Ｒ　７が水素、Ｃｌ〜。

アルキルまたはアリールメチルであり；Ｘが０、Ｓまた
はＮＨであり；Ｒ１及びＲ５は各々独立に水素、０１〜
，アルキル、ハロ、０１〜４アルキルオキシまたはトリ
フルオロメチルであり；そしてＲ６は水ｉ、Ｃ＋〜４ア
ルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ，〜．アルキルオキ
シ、ヒドロキシ、０１〜４アルキルチオ、メルカプト、
トリフルオロメチル、アリール、双方１個または２個の
０１〜４アルキル置換基で随時置換されていてもよい４
．５−ジヒドロ−２−オキサシリルまたは５．６−シヒ
ドロー４８−１．３−オキサジニルであるか、或いはＲ
６はーＺ’−Ｃ　（Ｙ）−Ｚ”−Ｒ”、ただし、Ｚｌは
直接結合であり、Ｙは０であり、そしてＺ２はＯまたは
Ｎ　Ｒ　”であるか、Ｚｌは直接結合であり、Ｙは○で
あり、そしてＺ２は直接結合であるか、 ｚｌはＣＨ２であり、ＹはＯであり、そしてＺ２は０ま
たはＮ　Ｒ　”であるか、 Ｚｌ　はＣＨ２であり、Ｙは○であり、そしてｚ２は直
接結合であるか、 ＺｌはＯであり、Ｙは０であり、そしてＺ２は直接結合
であるか、 ｚｌはＮＨであり、ＹはＯであり、そしてＺ２は○であ
るか、或いは ＺｌはＯであり、Ｙは０であり、そして２２はＮ　Ｒ　
Ｉ　Ｇである、 の基である、の化合物に置く。

式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｘが０であり；そし
て／またはＡｌｋがＣ１〜．アルカンジイル基であり：
そして／またはＲ４及びＲ５が各々独立に、水素、０１
〜４アルキルまたはハロであり：そして／またはＲ６か
ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ，〜４アルキルオキシ、アリ
ール、双方１個または２個のＣ，〜，アルキル基で随時
置換されていてもよい４、５−ジヒドロ−２−オキサシ
リルまたは５．６−シヒドロー４Ｈ−１．３−オキサジ
ニルであるか、或イｉｉ　Ｒ　’が式−Ｚ’−Ｃ　（Ｙ
）−Ｚ”−Ｒ”、ただし、ｚｌは直接結合であり、Ｙは
０であり、そして２＋＝○またはＮ　Ｒ　ｌ　Ｏである
、の基である上記群の化合物からなる。

本発明の範囲内で殊に好ましい化合物は、Ｒ１か水素、
ＣＩ−４アルキル、ハロ、ヒドロキンまたはＣ１〜４−
アルキルオキシであり：そしてＲ６が式−Ｚ’−Ｃ　（
Ｙ）−２２−Ｒ′２、ただし、Ｚ’ｌｉ直接結合であり
、Ｙは○であり、ｚ２は０であり、そしてＲ１２はＣ１
〜４アルキル、アリールＣＩ〜，アルキル、Ｃ３〜６シ
クロアルキルＣ，〜４アルキル、Ｃ，〜６アルケニル、
Ｃ３〜６アルキニルまたはＣｌ〜４アルキルオキシ０１
〜４アルキルである、の基である好ましい化合物である
。

本発明の範囲で特に好ましい化合物は、Ｒ６が０１〜，
アルキルオキシカルボニル、殊にエトキシカルボニルで
ある殊に好ましい化合物である。

本発明の範囲内で最も好ましい化合物は４−［２−［１
−　（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジ
ニル］エトキシ１安息香酸エチル、その製薬学的に許容
し得る酸付加塩及びその可能な立体化学的異性体型から
選ばれる。

上記の定義において用いた如き「ハロ」なる用語は一般
にフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである：　「Ｃ
，〜６アルキル」なる用語は炭素原子１〜６個を有する
直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、
エチル、プロピル、ｌ−メチルエチル、ブチル、１．１
−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるこ
とを意味する；　「Ｃ１〜６シクロアルキル」なる用語
は一般にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル及びクロロヘキシルである；　「Ｃ１〜６アルケニル
」なる用語を１個の二重結合及び炭素原子３〜６個を有
する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、
２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル
等と定義する。「Ｃ１〜６アルキニル」を１個の三重結
合及び炭素原子３〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状炭
化水素基、例えハフロパルギル、２−ブチニル、３−ブ
チニル、２−ペンチニル、３−ペンチニルまたは４−ペ
ンチニルと定義し、そしてＣ１〜６アルケニルまたはＣ
３〜６アルキニルがヘテロ原子において置換されている
場合、該ヘテロ原子に結合する該Ｃ１〜６アルケニルま
たはＣ１〜６アルキニルの炭素原子は好ましくは飽和し
ている。「０１〜６アルカンジイル」は炭素原子１〜６
個を有する２価の直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を含
むことを意味する；’Ｃ２−４アルカンジイル」は炭素
原子２〜４個を有する２価の直鎖状または分枝鎖状炭化
水素基を含むことを意味する。更に、２価の基（ａ−１
）〜（ａ〜７）における左側の窒素原子はピリダジン部
分に結合することを注目すべである。

上記の如き酸付加塩は式（Ｉ＞の化合物が′ａ成し得る
治療的に活性な無毒性の酸付加塩型からなることを意味
する。該酸付加塩は塩基型を適当な酸、例えは無機酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸等、
硫酸、硝酸、リン酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、ヒ
ドロキン酢酸、プロピオン酸、２−ヒトキンプロピオン
酸、２−オキソプロピオン酸、シュウ酸、プロパンジオ
ン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオンｍ、
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジ
オン酸、２，３−ジヒドロキブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミンｆｔ２．２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−
２−ヒドロキシ安息香酸等で処理して有利に得ることが
できる。逆に、塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に
転化することができる。また酸付加塩なる用語は、式（
Ｉ）の化合物が生成し得る水和物及び溶媒和型からなる
。かかる型の例は例えば水和物、アルコレート等である
。

式（Ｉ）により、本発明の化合物はその構造式中に数個
の不斉炭素原子を有することが明白である。式（Ｉ）の
化合物の純粋な異性体型を普通の分離法によって混合物
から分離することができる。

好ましくは、特定の立体異性体を望む場合、該化合物を
立体選択的製造方法によって合成する。これらの方法に
はエナンチオマー的に純粋な出発物質を用いることが有
利である。

Ｒ１がヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ基である式
（Ｉ）の化合物はその構造式中にケト−エノール互変系
を含むことができ、従って、該化合物はそのケト型並び
にそのエノール型で存在することができる。式（Ｉ）の
化合物のこれらの互変異性体型は当然本発明の範囲内に
含まれるものとする。

一般に式（Ｉ）の化合物は、当該分野において公知のＮ
−アルキル化法に従って、式（■）のアミンを式（Ｉ［
［）のピリダジンと反応させて製造することができる。

式（ＩＩＩ）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基、
例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
またはスルホニルオキシ基、例えば４−メチルベンゼン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、２−ナ
フタレンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキン、
トリプルオロメタンスルホニルオキシ等の基を表わす。

Ｎ−アルキル間反応は、随時反応に不活性な溶媒、例え
ば水；芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、
ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン
等；Ｃ３〜６アルカノール、例えばメタノール、エタノ
ール、１−ブタ／−本等；ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタノン等：エステル、例えば
酢酸エチル、γ−ブチロラクトン等；エーテル、例えば
１．１’−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１
．４−ジオキサン等；双極性の非プロトン性溶媒、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキッド、ピリジン、１゜３
−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２（ｌ　
Ｈ）−ピリミジノン、１．３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン、１，１，３．３−テトラメチルウレア、■−
メチルー２−ピロリジノン、ニトロベンゼン、アセトニ
トリル等；またはかかる溶媒の混合物中で反応体を混合
することによって有利に行うことができる。反応過程中
に生成する酸を採り入れるために、適当な塩基、例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩
、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩、アルコレート、水
素化物またはアミド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、酸化カ
ルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメチレート、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド等；または有機塩基
、例えば第三アミン、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンア
ミン、Ｎ−（Ｉ−メチルエチル）−２−プロパンアミン
、４−エチルモルホリン、■、４−ジアザビシクロ［２
，２゜２１オクタン、ピリジン等の添加を随時利用する
ことができる。ある場合には、アイオダイド塩、好まし
くはアルカリ金属ヨウ化物、またはクラウンエーテル、
例えば１．４，７．１０．１３．１６−ヘキサオキサシ
クロオクタデカン等の添加が適当である。撹拌及びやや
昇温によって反応速度を高めることができる一更に詳細
には、反応を反応混合物の還流温度で行うことができる
。加えて、Ｎ−アルキル化反応を不活性雰囲気下、例え
は酸素を含まぬアルゴンまたは窒素ガス下で行うことが
有利である。また、該Ｎ−アルキル化反応を当該分野に
おいて公知の相間移動触媒反応条件を適用して行うこと
ができる。該条件は適当な相間移動触媒、例えばトリア
ルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルア
ンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリ
ールホスホニウム、ハライド、ヒドロキシド、ハイドロ
ジエンサルフェート等の存在下において、反応体を適当
な塩基と共に、随時上に定義した如き不活性雰囲気下で
撹拌することからなる。反応速度を高めるために、やや
昇温か適当である。

上記及び以下の製造において、反応生成物を反応混合物
から一般に当該分野において公知の方法、例えは抽出、
蒸留、結晶化、砕解及びクロマトグラフィーによって単
離し、そして必要に応じて精製することができる。

またＸが直接結合以外のものである式（Ｉ）の化合物、
該ＸとＸｌによって表わし、そして該化合物を（Ｉ−ｂ
）によって表わす、は式（Ｖ）のフェノール、チオフェ
ノールまたはアニリンを式（ＴＶ）のピリダジン誘導体
でアルキル化して製造することもできる。

（Ｉ　−ｂ） 式（■）において、Ｗはすでに定義した意味を有する。

該アルキル化反応は随時反応に不活性な溶媒、例えば水
；芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼン等；Ｃｔ〜６アルカノール、例えばメタノ
ール、エタノール等：ケトン、例えば２−プロパノン、
４−メチル−２−ペンタノン等；エステル、例えば酢酸
エチル、γ−ブチロラクトン等；エーテル、例えば１．
ｌ′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、ｌ、４
−ジオキサン等；双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジメチルホルホキンド等；またはかかる溶媒の
混合物中で反応体を混合することによって有利に行うこ
とができる。反応過程中に生成する酸を採り入れるため
に、適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物、カルボン
酸塩、アルコレート、水素化物またはアミド、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナ
トリウムメチレート、水素化ナトリウム、ナトリウムア
ミド等、或いは有機塩基、例えは第三アミン、例えばＮ
、Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（Ｉ−メチルエチル
）−２−プロパンアミン等の添加を随時利用することが
できる。

更に、式（Ｖ）の中間体を、まず（Ｖ）を上に定義した
如き適当な塩基と反応させてその適当な塩型、例えばア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に転化し、次に該
塩型を式（ＴＶ）のアルキル化試薬との反応に用いるこ
とが有利である。ある場合には、アイオダイド塩、好ま
しくはアルカリ金属ヨウ化物、またはクラウンエーテル
、例えばｌ。

４．７，１０，１３．ｌ　６−ヘキサオキサシクロオク
タデカンの添加が適当である。撹拌及びやや昇温により
反応速度を高めることができる：更に詳細には、反応を
反応混合物の還流温度で行うことができる。加えて、該
アルキル化反応を不活性雰囲気下、例えば酸素を含まぬ
アルゴンまたは窒素ガス下で行うことが有利である。ま
た該アルキル化を当該分野において公知の上に定義した
如き相間移動触媒反応条件を適用して行うこともできる
。

またＸが酸素または硫黄である式（Ｉ）の化合物、該Ｘ
をＸ２によって表わし、そして該化合物（Ｉ−ｂ−１）
によって表わす、はジエチルア゛ノジカルポキシレート
及びトリフェニルホスフィンの混合物の存在下において
、式（■）の７エノールまたはチオフェノールを式（Ｖ
Ｔ）のアルコールＲ２　　　Ｒ３　　　　　　　Ｒｓ （　Ｉ　−ｂ−］） 式（Ｖｌ）と（■）との反応は無水の反応に不活性な溶
媒中にて、好ましくは温和な中性条件下にて室温または
これ以下の温度で有利に行うことができる。適当な反応
に不活性な溶媒は例えば脂肪族炭化水素、例えばヘキサ
ン等、エーテル、例えば１，１′−オキシビスエタン、
２．２’−オキシビスプロパン、テトラヒドロ７ラン、
１．４−ジオキサン等、双極性溶媒、例えばヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
、またはかかる溶媒の混合物である。

また式（ｒ−ｂ）の化合物を、式（ＴＶ）及び（Ｖ）か
ら式（Ｉ−ｂ）の製造に対して上に述べたアルキル化法
に従って、式（■）のアルコール、チオールまたはアミ
ンを式（ｆｆ）の適当な試薬と反応させて製造すること
もできる。

式（■）において、ｘ＋は上に述べた意味を有し、そし
てＷｌは適当な反応性の離脱性基、例えばハロ、好まし
くはフルオロ、クロロまたはブロモ、或いはニトロであ
る。

またＧが式（ａ　−　５）または（ａ−７）の２価の基
である式（Ｉ）の化合物、該２価の基をＧ１によって表
わし、そして該化合物を（Ｉ−ｃ）によって表わす、は
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から出発して式（Ｉ）の製造
に対して上に述べた如き同一方法に従って、式（Ｘ）の
アミンを式０１）の試薬でＮ−アルキル化して製造する
ことができる。

（Ｉ　−ｃ） 式（ＸＩ）において、Ｗはすでに定義した意味を有する
。

また式（Ｉ−ｃ）の化合物は当該分野において公知のＮ
−アルキル化法に従って、式（Ｘ）の中間体を式（ｆｆ
）のケトンまたはアルデヒドで還元的にＮ−アルキル化
して製造することもできる。

Ｉ　　　Ｏ’ （ＸＩ［）　’ 式（Ｘｌｌ）において、○＝Ａ　ｌ　ｋ’−は２対の水
素原子が酸素で交換される式Ｈ−Ａ　ｌ　ｋ−の基を表
わす。

該還元的Ｎ−アルキル化は反応体の混合物を適当な反応
に不活性な溶媒中で還元することによって有利に行うこ
とができる。殊に、反応混合物を撹拌及び／または加熱
して、反応速度を高めることができる。適当な溶媒は例
えば水、Ｃ１，アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、２−プロパツール等；エステル、例えば酢酸エ
チル、γ−ブチロラクトン等；エーテル、例えば１，４
−ジオキサン、テトラヒドロ７ラン、１．１’−オキシ
ビスエタン、２−メトキシエタノール等；ハロゲン化さ
れた炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン等；双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等；カルボン
酸、例えば酢酸、プロピオン酸等；またはかかる溶媒の
混合物である。

「当該分野において公知の還元的Ｎ−アルキル化法」な
る用語は、反応を／アノ水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素ナトリウム、ギ酸またはその塩、例えばギ酸ア
ンモニウム等の還元剤によって行うか、或いはまた随時
昇温及び／または加圧下で、適当な触媒、例えば木炭に
担持させたパラジウム、木炭に担持させた白金等の存在
下において水素雰囲気下で行うことを意味する。反応体
及び反応生成物におけるある官能基のそれ以上の望まし
くない水素添加を防止するために、反応混合物に適当な
触媒毒、例えばチオフェン、キノリン−サルファ等を加
えることが有利である。ある場合には、反応混合物にア
ルカリ金属塩、例えばフッ化カリウム、酢酸カリウム等
を加えることが有利である。

加えて、Ｇが式（ａ　−５）の２価の基である式（Ｉ）
の化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ−５）によって表わす
、は式（■）の化合物を弐（ＸＩＶ）のアミンで環形成
させて製造することができる。

（Ｘｌｌｌ）　　　　　　　　　（ＩＶ）　’式（ＸＩ
Ｉ［）において、Ｗは上に定義した如き同一の意味を有
する。この反応は好ましくは昇温下で反応体を適当な有
機溶媒、例えば２−プロパツール、シクロヘキサノール
、２−７’ロバノン等中で、場合によっては、適当な有
極性溶媒との混合物中で撹拌することによって行われる
。反応過程中に遊離する酸を採り入れるために、反応混
合物に適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属炭酸塩または重炭酸塩或いは有極塩基、例えば
第三アミン、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンを加
えることが適当である。反応速度を高めるために、反応
促進剤として少量の適当なアイオダイド塩、例えばヨウ
化ナトリウムまたはカリウムを加えることができる。

またＧが式（ａ−１）の２価の基である式（Ｉ）の化合
物、該化合物を式（Ｉ−８−１）によって表わす、は当
該分野において公知のビッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応
に従ッテ、ケト７　（ＸＶ）を式（ＸＶＩＩ）のホスニ
ウムイリドと反応させるか或いはアルデヒド（ＸＶＩ）
　ヲ式（ＸＶＩＩＩ）のホスホニウムイミドと反応させ
、次にかくして製造した不飽和の中間体（ＸＩＸ）及び
（ＸＸ）を適当な還元法によって、例えば水素及び適当
な触媒例えば木炭に担持させたパラジウム等の存在下に
おいて、適当な反応に不活性な溶媒中で該不飽和の中間
体を撹拌し、そして望ましいならば、加熱することによ
って製造することもできる。

（ＸＶＩＩ）　　　　妙 式（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩ）の中間体ホスホニウム
イリドを、対応するアルキルハライドとトリアルキル−
またはトリアリールホスフィン、（Ｒ１２）３Ｐ　、と
の反応によってホスホニウム塩を生成させ、このものを
強塩基、例えばメチルリチウム、ブチルリチウム、ナト
リウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコレ
ートによって、該塩からプロトンを抽出して所望のホス
ホニウムイリドに転化することによってその場で生成さ
せることができる。

式（ｘＶＩＩ）ニオイテ、（Ｒ１２）ｘＰ　−Ａ　ｌｋ
’　　ｉｔ　２対の水素原子が（Ｒ”）３ｐ　＝で交換
される式Ｈ−Ａｌｋ−の基を表わし、そしてＲ１２はＣ
１〜６アルキルまたはアリール基を表わす。

式（ＸＶＩＩＩ）　１ｍおイテ、Ａｌｋ“はＡｌｋ’と
同一の意味を有するが、ただし、１個のメチレンは欠け
でいるものとする。

Ｇが式（ａ−２）の２価の基である式（Ｉ）の化合物、
該化合物を（Ｉ−ａ−２）によって表わす、は式（χＶ
）のケトンを適当な有機金属試薬、例えば有機リチウム
、有機銅リチウムまたは有機マグネシウム試薬と反応さ
せて製造することができ、該試薬を好ましくは当該分野
において公知の方法、例えばグリ二アール法に従って、
式（ＸＸＤの中間体と適当な金属または金属錯体（金属
）との反応によってその場で製造する。

わ （ＸＸＩ） またＸが酸素、硫黄またはＮＲ”であり、そしてＡｆ２
ｋがＣＨｘである式（Ｉ−ａ−２）の特定な化合物は式
（ＸＸＩＩ）の適当なエポキシドを式（ＸＸＩＩ１）の
フェノール、チオフェノールまたはアミンと反応させて
製造することができる。

式（ＸＸ１１）と（Ｖ）との反応は反応体を撹拌し、そ
して望ましいならば、加熱することによって行うことが
できる。該反応は適当な溶媒、例えばケトン、例えば２
−プロパノン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、
有極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で行うことができる。

また式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の官能基
転換法に従って相互に転化することができる。

またＲ１がハロである式（Ｉ）の化合物を、当該分野に
おいて公知の水添分解法に従って、即ち、出発物質を水
素及び適当な触媒、例えば木炭に担持させたパラジウム
の存在下において、適当な反応に不活性な溶媒中で撹拌
し、そして望ましいならば加熱することによって、Ｒ１
が水素である式（Ｉ）の化合物に転化することができる
。また該ハロ原子を、随時適当な触媒、例えば銅塩の存
在下において、出発化合物を適当なアルコールまたはチ
オアルコール、或いは好ましくは該アルコールまたはチ
オアルコールのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
と反応させ、０１〜６アルキルオキシ、アリールオキシ
、アリールＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキル
チオまたはアリールチオ置換基と交換することもできる
。或いは、該７１０原子を、アルカン酸、例えば酢酸で
処理し、次にハロゲン化水素酸水溶液で加水分解して、
ヒドロキシ置換基と交換することができる。加えて、ま
た該ハロ化合物を塩基の存在下において硫化水素、水硫
化ナトリウム、硫化ナトリウムまたは硫化水素を生成し
得る試薬、例えばチオウレアと反応させて、ハロ化合物
を対応するメルカプトを含む化合物に転化することがで
きる。

Ｒ１がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン
化剤、例えば塩化チオニル、ペンタクロロホスホラン、
塩化スルフリル等で処理して、Ｒ１がハロである式（Ｉ
）の化合物に転化することができる。或いは、出発化合
物を適当な反応に不活性な溶媒中で適当なアルキルハロ
ゲニドまたはアリールハロゲニドでＯ−アルキル化し、
該ヒドロキシ置換基をＣ１〜６アルキルオキシ、アリー
ルオキシまたはアリールＣ１〜６アルキルオキシ置換基
に転化することができる。

Ｒ１がアリールメトキシである式（Ｉ）の化合物を、当
該分野において公知の触媒的水添分解法に従って、Ｒ１
がヒドロキシである化合物に転化することができる。

Ｇが式（ａ−２）の２価の基である式（Ｉ）の化合物は
、該化合物を好ましくは適当な溶媒、例えば酢酸エチル
、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で適当
な脱水剤、例えば塩化ホスホリル、塩化チオニル及び三
塩化リンと反応させて、Ｇが式（ａ−３）の基である対
応する式（Ｉ）の化合物に転化することができる。或い
は、出発ヒドロキシを含む化合物を好ましくは高温にて
適当な酸性溶液で処理することができる。適当な酸性溶
液は水及び／または有機溶媒、例えばメタン−ル、エタ
ノール等との混合物として１種まｊ；はそれ以上の酸、
例えば硫酸、塩酸、酢酸等を含むものである。

Ｇが式（ａ−２）または（ａ−３）の２価の基である式
（Ｉ）の化合物を、該出発化合物を水素及び適当な貴金
属触媒の存在下において、適当な反応に不活性な溶媒中
で撹拌し、そして望ましいならば加熱することによって
、Ｇが式（ａ−１）の２価の基である対応する化合物に
転化することができる。

Ｒ６がシアノである化合物を一部または完全に加水分解
し、かくして、Ｒ６がカルボキシルまたはアミノカルボ
ニル基である式（Ｉ）の化合物を生成させることができ
る。この部分加水分解反応は好ましくは水性媒質、例え
ば硫酸、塩酸またはリン酸水溶液中にて室温またはやや
昇温下で行われる。完全な加水分解を反応温度または時
間或いは双方を増加させて行うことができる。該完全な
加水分解反応において、反応混合物に第二の酸、例えば
酢酸を加えることが有利である。

基Ｒ６がカルボキシル基である式（Ｉ）の化合物を、適
当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、ペンタクロロ
ホスホラン及び塩化スル７リルで処理して、対応するア
シルハライドに転化することができる。かくして得られ
たアシルハライド及びその対応する酸を、当該分野にお
いて公知のエステル化またはアミン化反応法に従って、
出発酸またはアシルハライドを適当なアルカノールまた
はアミンと反応させて対応するエステルまたはアミドに
誘導することができる。該反応は適当な溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン
、アセトニトリル等中で最も有利に行われる。或いは、
核酸またはアシルハライドを、適当な溶媒、例えばテト
ラヒドロ７ラン中にて核酸またはアシルハライドを適当
な金属アルキルまたは金属アリール、例えばりチウムア
ルキル、リチウムベンゼン、或いは複合金属アルキルま
たはアリールと反応させて、対応するアルキルまたはア
リールケトンに転化することができる。

基Ｒ６がエステル基である式（Ｉ）の化合物を、当該分
野において公知のケン化法に従って、例えば出発化合物
を水性アルカリまたは水性酸溶液で処理して、対応する
カルボン酸に転化することができる。

またＲ６がシアンである化合物を、該ニトリルを強酸の
存在下においてアルカノールと共に撹拌して、基Ｒ６が
イミノである式（Ｉ）の化合物に転化することができる
。

Ｒ６が置換されたまたは未置換の４，５−ジヒドロ−２
−オキサゾリルまたは５．６−シヒドロー４Ｈ−１，３
−オキサジニル基である式（Ｉ）の化合物はヨーロッパ
特許第２０７，４５４号及び同第１３７，２４２号に記
載された如き同ような方法で製造することができる。例
えば適当な酸、アシルハライドまたはアルキルエステル
を置換されたまたは未置換のヒドロキシアルキルアミン
と縮合させ、ヒドロキンアルキルアミドを生成させるこ
とができる。後者をその場で、または望ましいならばこ
のものを単離し、そして精製した後、随時適当な不活性
溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロ７ラン、１
．４−ジオキサン等、ハロゲン化された炭化水素例えば
トリクロロメタン、ジクロロメタン、エステル、例えば
酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の存在下において塩化
チオニルまたは三塩化リンと共に撹拌して環形成させる
ことができる。

上記の製造における多くの中間体及び出発物質は、該化
合物または同様な化合物を製造する当該分野において公
知の方法に従って製造し得る公知の化合物であり、そし
である中間体は新規なものである。かかる多くの製造方
法を以下に更に詳細に述べる。

Ｘが直接結合以外のものである式（ｎ）の中間体、該Ｘ
をＸＩによって、そして該中間体を式（■−ｂ）によっ
て表わす、は式（ＩＶ）及び（Ｖ）から式（Ｉ−ｂ）の
製造に対して上に述べたアルキル化反応法に従って、式
（Ｖ）のアルコール、チオアルコールまたはアミンを式
（ＸＸＩＩりの試薬でアルキル化し、次にかくして得ら
れた中間体（ＸＸＩＶ）における保護基Ｐを当該分野に
おいて公知の方法に従って、例えばＰの性質に応じて、
酸性またはアルカリ性の水性媒質中で加水分解によって
、或いは触媒的水素添加によって除去して製造すること
ができる。

ｓ （■−ｂ） 式（ＸＸＩＩ＋）と（Ｖ）との反応及び以下の反応式に
おいて、Ｐは水添分解または加水分解によって容易に除
去し得る適当な保護基を表わす。好ましい保護基は例え
ば水添分解可能な基例えばフェニルメチル等、及び加水
分解可能な基、例えばＣ１〜６アルキルカルポニル 別法として、またＸｌが酸素または硫黄である式（■）
の化合物を、式（Ｖｌ）及び（■）から出発して（Ｉ−
ｂ−１）の合成に対して上に述べた如き同一方法に従っ
て、Ｐ−Ｇ−Ａｌｋ−ＯＨ，　　（ＸｘＶ）を式（Ｖｌ
ｌ）のチオールまたはアルコールと反応させ、次にかく
して得られた中間体における保護基Ｐを除去することに
よって製造することができる。

加えて、Ｇが式（ａ−５）または（ａ−７）の２価の基
である式（ｎ）の中間体、該２価の基を０１によって、
そして該中間体を（ＩＩ−ｃ）によって表わす、は上記
のＮ−アルキル化法に従って、式（ＸＸＶＩ）のアミン
を式（ＸＩ）の試薬でＮ−アルキル化し、次にかくて得
られた中間体における保護基Ｐを除去することによって
製造することができる。

式（ＩＶ）の中間体は当該分野において公知のＮ−アル
キル化法に従い、式（ＩＩ［）のピリダジンを式Ｈ−Ｇ
−Ａｌｋ−ＯＨ，（ＸＸＶＩＩＩ）　ノアミンチＮ−ア
ルキル化し、次にかくして得られた中間体（ＶＩ）のア
ルコール官能基を適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオ
ニル、塩化スル７リル、ペンタクロロホスホラン、ペン
タブロモホスホラン或いは適当なスルホニルハライド、
例えば塩化メタンスルホニルまたＩｉ　塩化４−メチル
ベンゼンスルホニルによって適当な離脱性基に添加する
ことによって製造することができる。

式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、カルボン酸、Ｐ−Ｇ−
Ａ　ｌｋ”　−Ｃ（０）−０Ｈ、（ＸＸＩＸ）マｆ−ハ
ソ（７）対応するエステルもしくはアシルハライドから
、当該分野において公知の還元法に従って、適当な還元
剤、例えばボラン−硫化メチル錯塩、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウム等で還元し、かく
して得られたアルコールにおける保護基Ｐを除去するこ
とによって誘導することができる。式（ＸＸＩＸ）にお
ｌ／”で、Ａｌｋ”はＡｌｋと同一の意味を有するが、
ただし、１個のメチレン官能基は欠けているものとする
。

本明細書において特定の製法を示していない上記方法の
全てに用いた出発物質及び中間体は一般に公知のもので
あり、式（Ｉ）の化合物に対して上に述べた如き同一方
法に従って製造することができ、モして／または同様な
公知の化合物の製造に対して文献に記載された当該分野
において公知の方法に従って製造することができる。例
えば式（Ｘ）の中間体は米国特許出願第７０２，７７２
号に対応する１９８５年１０月２日発行のヨーロッパ特
許第１５６．４３３号に記載された方法と同様にして製
造することができる。一方、Ｒ６が置換されたまたは未
置換の４，５−ジヒドロ−２−オキサシリルまたは２−
オキサゾリル或いは置換されたまたは未置換の４Ｈ−１
，３−オキサジニルまたは５．６−シヒドロー４Ｈ−１
，３−オキサジニル基である式（Ｖ）及び（ＸＩ）の中
間体はヨーロッパ特許公開第１３７，７４２号及び同第
２０７．４５４号に記載された方法と同様にして製造す
ることができる。上に引用した全ての文献を明細書に製
造方法に対する文献として加える。

本発明における式（Ｉ）の化合物及び中間体のあるもの
はその構造式中に不斉炭素原子をもっこ七ができる。こ
のキラル（ｃｈｉｒａｌ）中心・をＲ−及びＳ−立体配
置において存在することができ、このＲ−及びＳ−表示
法はジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ（
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　３５．２８４９−２８６７
　（Ｉ９７０）に記載された規則と一致する。

本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該分野
において公知の方法を適用して得ることができる。ジア
ステレオ異性体を物理的分離法、例えば分別結晶及びク
ロマトグラフ法、例えば向流分配によって分離すること
ができ、エナンチオマーはそのジアステレオマー塩を光
学的活性酸によって分別結晶させて相互に分離すること
ができる。

また純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体化学的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体から誘導することもできる。

式■の化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び立
体化学的異性体型は抗ウィルス活性を示し、極めて少な
い投薬量で望ましい抗ウィルス活性と共に、許容し得る
低度の細胞毒性をもたらすその好ましい治療指数のため
に殊に魅力的である。

式（Ｉ）の化合物の抗ウィルス特性を例えば本発明の化
合物の有用な抗ウィルス活性を説明する「ピコルナウィ
ルス最少抑制濃度」〔“ＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓＭｉ
ｎ４ｍａｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎ　（Ｍ　Ｉ　Ｃ）”）−試験において立証す
ることができる。

従って、本発明の化合物はウィルスを防除する際に有用
な薬剤である。式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容
し得る酸付加塩及び立体化学的異性体型は、エンテロウ
ィルス（ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、例えばポリオウィ
ルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）タイプ１．２及び３、コ
クサラキーウィルス（Ｃｏｘｓａｃｋｉｅｖｉｒｕｓｅ
ｓ）　、エコーウィルス（Ｅｃｈｏｖｉｒｕｓｅｓ）　
、エンテロウィルス（Ｅ＋１ｔｅｒｏｖｉｒｕｓｅｓ）
　、例えばエンテロウィルス７０並びに特に多くの種の
ライノウィルス（ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）、例えばヒト
・ライノウィルス血清型（Ｈｕｍａｎ　Ｒｈ１ｎｏｖｉ
ｒｕｓ　５ｅｒｏｔｙｐｅｓ）　ＨＲＶ−２，−３，−
４，−５，−６，−９，−１４，−１５゜−２９，−３
９，−４１，−５１，−５９，−６３゜−７０，−７２
，−８５，−８６，−８９等を含めて、ピコルナウィル
スの広いスペクトルに対して殊に活性である。

その効力、局部的並びに全身的作用のために、本発明の
化合物の抗ウィルス活性はウィルスの増殖の撲滅及び予
防に対する有用な手段をなし、殊に、該ウィルス疾患、
特に呼吸疾患、例えばかぜ、肺炎、気管支消炎、庖疹性
アンギナ等、ＣＮ５−疾患、例えば麻痺、無菌性髄膜脳
炎、脳炎等、心臓疾患、例えば心膜炎、心筋炎等、肝疾
患、例えば肝炎等、胃腸疾患、例えば下痢等、眼疾患、
例えば急性出血性結膜炎等、皮ふ科的疾患、例えば発疹
、皮疹、ハンド−７ツトーアンドーマウス病（ｈａｎｄ
−４ｏｏｔ−ａｎｄ−ｍｏｕｔｈ　ｄｉｓｅａｓｅ）等
にかかった定温動物におけるウィルス疾患の処置方法を
提供する。該方法は少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物
、その製薬学的に許容し得る酸付加塩または立体異性体
型の抗ウィルス有効量を定温動物に全身的または局部的
に投与することからなる。

本化合物を全身的または局部的投与の目的に対して種々
な製薬学的形態に調製物化することかできる。本発明の
製薬学的組成物を製造するために、活性成分として塩基
または酸付加塩型における特定の化合物の有効量を製薬
学的に許容し得る担体と十分な混合物として配合し、こ
の担体は投与に望ましい調製物の形態に応して、広く種
々な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物
は好ましくは経口、肛門部、経皮投与、鼻内、非経腸注
射または眼に投与するために適する一体となった投与形
態が望ましい。例えば経口投与形態における組成物を製
造する際に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調
製物、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の
場合には水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉
剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には固体の担体、
例えは殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊
剤等を用いることができる。投与の容易さのために、錠
剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり
、この場合に固体の製薬学的担体を用いることは明白で
ある。非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくと
も大部分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるた
めに他の成分を含ませることができる。例えば注射溶液
は塩水溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコース
溶液の混合物からなる担体によって製造することかでき
る。また注射可能な懸濁液を製造することができ、この
場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができる
。また使用直前に液体形態の調製物に変えることを意図
する固体形態の調製物も含まれる。経皮投与に適する組
成物においては、担体は随時少割合におけるあらゆる種
類の適当な添加物と配合した浸透増加剤及び／または適
当な湿潤剤からなっていてもよく、この添加物は皮膚に
顕著な有害作用をもたらさぬものである。該添加物は皮
膚への投与を促進させることができ、モして／または所
望の組成物の製造を助成することができる。これらの組
成物はクリーム、ローション、エアロゾル及び／または
乳液の形態であることができ、この目的に対して当該分
野においては普通のマトリックスまたは貯蔵器タイプの
経皮防剤を含むことができる。局部的投与に適する組成
物においては、活性成分は好ましくは半固体、例えば濃
厚組成物、例えば軟膏（ｓａｌｖｅ）、クリーム、ゲル
、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）等であることができ、これ
らのものを綿棒で塗布することができる。また局部的投
与に適する製薬学的組成物はドロップ、ローションまた
はエアロゾルの形態であることができる。適当なエアロ
ゾル組成物には溶液及び粉末状態における固体が含まれ
、このものを製薬学的に許容し得る担体、例えば不活性
な圧縮したガスと組み合わせることができる。式（Ｉ）
の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその水に対する溶
解度が増加するために、水性組成物の製造において明ら
かにより適している。

更に本発明において、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的
に許容し得、る酸付加塩または立体化学的異性体型及び
シクロデキストリンまたはその誘導体からなる特定の製
薬学的組成物を提供する。感染部位に適用した際、かか
るシクロデキストリンに基ずく組成物は、式（Ｉ）の抗
ウィルス化合物の十分な高濃度を感染部位に長期間連続
的且つ調節された放出をもたらす。該組成物は局部的ウ
ィルス感染、殊に粘膜感染、例えば鼻または眼の感染の
処置に対して殊に有利である。

上記の組成物に用いるシクロデキストリンには当該分野
において公知の製薬学的に許容し得る未置換または置換
されたシクロデキストリン、より特定的にはα、βまた
はγ−シクロデキストリン或いはその製薬学的゛に許容
し得る誘導体が含まれる。

本発明において使用し得る置換されたシクロデキストリ
ンには米国特許第３．４５９，７３１号に記載されたポ
リエーテルが含まれ、このものを定義及び製造方法に対
して参照として加える。一般に、未置換のシクロデキス
トリンをアルカリ性触媒の存在下において、好ましくは
超加圧下及び昇温下でアルキレンオキシドと反応させる
。シクロデキストリンのヒドロキシ部分をアルキレンオ
キシドで置換することができ、またそれ自体がアルキレ
ンオキシドの他の分子と反応し得るために、平均モル置
換（ＭＳ）をグルコース単位当り置換剤の平均モル数の
尺度として用いる。ＭＳは３より大であることができ、
理論的に限界をもたない。

更に、置換されたシクロデキストリンは、１個またはそ
れ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素が０１
〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜、アルキル、カルボキ
シＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜。

アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキルで交換され
るエーテル或いはその混成エーテルである。

殊に、かかる置換されたシクロデキストリンは１個また
はそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素が
Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ０２〜。

アルキルまたはカルボキン０１〜２アルキル或いは更に
特定的にはメチル、エチル、ヒドロキンエチル、ヒドロ
キシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルま
たはカルボキシエチルで交換されるエーテルである。上
記の定義において、ｒ　Ｃ＋〜６アルキル」なる用語に
は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分校鎖状の飽和
炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチルエチル
、ｌ。

ｌ−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むことを意味する。

かかるエーテルは出発シクロデキストリンを、所望のシ
クロデキストリンエーテルが得られるように濃度を選ん
で、適当な０−アルキル化剤またはかかる試薬の混合物
と反応させて製造することができる。該反応を好ましく
は適当な塩基の存在下において適当な溶媒中で行う。か
かるエーテルによって、置換度（Ｄ　Ｓ）はグルコース
単位当り置換されたヒドロキシ官能基の平均数であり、
かくして、ＤＳは３またはこれ以下である。本発明に従
って組成物に用いるシクロデキストリンｌ　４体におい
て、ＤＳは好ましくは０゜１２５〜１０゜殊に０．３〜
２、より特定的には０．３〜ｌの範囲であり、そしてＭ
Ｓは０．１２５〜ＩＯ１殊に０．３〜３、より特定的に
は０，３〜１．５の範囲である。

本発明における組成物に用いるシクロデキストリンを記
載した他の文献、シクロデキストリンの製造及び特徴、
製薬学的組成物にシクロデキストリンの使用においてシ
クロデキストリン分子内で選ばれた試薬を沈着させる方
法に対する案内書には次のものが含まれる。

ベンダー（Ｍ、Ｌ、Ｂｅｎｄｅｒ）等、［シクロデキス
トリン・ケミストリイＪ　（”Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉ
ｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”）、スブリンガ−７エアラー
ク、ベルリン（Ｓｐｒ　ｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　
Ｂｅｒｌｉｎ）　　（Ｉ９７８）　；ウォルフロム（Ｍ
、Ｌ、Ｗｏｌｆｒｏｍ）編集、アドバンシイズ・イン・
カルボヒトレート・ケミストリイ　（“’Ａｄｖａｎｃ
ｅｓ　１ｎＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ”）第１２巻、デキスター・フレンチ（Ｄｅｘｔｅ
ｒ　Ｆｒｅｎｃｈ）による章「ザ・ジャルデインガー・
デキストリンズ（Ｔｈｅ　ＳｃｈａｒｄｉｎｇｅｒＤｅ
ｘｔｒｉｎｓ）、１８９〜２６０頁、アカデミツク・プ
レス、ニューヨーク（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（Ｉ５７）；スゼジトリイ（Ｊ、５ｚ
ｅｊｔｌｉ）、　［ジクロデキストリンズ・アンド拳ゼ
アΦインクルージヨン・フンプレックシイズＪ　　（”
Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｉｎ
ｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ’つ、アカデミア
イ・キアド、ブタペスト、ハンガリイ（Ａｋａｄｅ＋ｎ
１ａｉＫｉａｄｏ、Ｂｕｄａｐｅｓｔ、Ｈｕｎｇａｒｙ
　（Ｉ９８２）　；タブッシイ（Ｉ，Ｔａｂｕｓｈｉ）
、Ａｃｃ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅ５ｅａｒｃｈｘ　　ｌ　９８
２．１５．６６−７２頁；サンガー（Ｗ、Ｓａｎｇｅｒ
）、アンゲバンテ・ヘミイ（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ）、９２．３４３〜３６１（Ｉ９８１）；ク
ロット（Ａ、Ｐ、Ｃｒｏｆｔ）及びバルツシュ（Ｒ，Ａ
、Ｂａｒｔｓｃｈ）、テトラヘドロン（Ｔａｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ）　、３９．１４１７−１４７４（Ｉ９８３）
；ドイツ国特許出願公開明細書第３．１１８，２１８号
：ドイッ国特許出願公開明細書第３，３１７．０６４号
；ヨーロッパ特許公開筒９４．１５７号；ヨーロッパ特
許公開筒１４９．１９７号；米国特許第４，６５９．６
９６号；及び米国特許第４．３８３，９９２号。

本発明において殊に有用なものの中で、β−シクロデキ
ストリンエーテル、例えばノグラディ（Ｍ、Ｎｏｇｒａ
ｄｉ）によりドラッグス・オプ・ザ・ツユ−チャー（Ｄ
ｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）　、第９巻、
ｋ８．５７７〜５７８　（Ｉ９８４）に記載されたジメ
チル−β−シクロデキストリン並びにポリエーテル、例
えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びヒ
ドロキシエチルβ−シクロデキストリンがある。かかる
アルキルエーテルは約０．１２５〜３、例えば約０．３
〜２の置換度を有するメチルエーテルであることができ
る。かかるヒドロキシプロピルシクロデキストリンを例
えばβ−シクロデキストリン及びプロピレンオキシド間
の反応によって生成させることができ、ＭＳ値約０．１
２５〜ＩＯ１例えば約０．３〜３を有することができる
。

本発明において、式（Ｉ）の抗ウィルス化合物の分子は
少なくとも一部分、シクロデキストリンによってとり囲
まれている、即ち、薬剤はシクロデキストリン腔内にぴ
ったりはめ込まれている。

本発明の該特定のシクロデキストリンに基ずく製薬学的
組成物を製造するために、選んだ式（Ｉ）の抗ウィルス
化合物（またはその複数種）、その製薬学的に許容し得
る酸付加塩或いは立体化学的異性体型をシクロデキスト
リン分子自体内に沈着させ、かかる方法は他の活性薬剤
に対する当該分野において公知の方法である。最終組成
物において、シクロデキストリン：抗ウィルス化合物の
モル比は約ｔｉｔ乃至約５：１、殊に約ｌ：１乃至約２
：ｌである。かくして、一般に組成物はシクロデキスト
リンを水に溶解し、この溶液に好ましくははげしく撹拌
しながら、そして好ましくはｌＯｏＣ乃至５０°Ｃ１殊
に１５°Ｃ乃至３０°Ｃの温度範囲、好ましくは室温で
抗ウィルス化合物を加えることによって製造される。

最終組成物において、シクロデキストリンは約２．５〜
４０重量％、殊に約２．５〜２５重量％、より特定的に
は５〜２５％または５〜２０％、例えば約１０％からな
り、残りは水、保存剤、活性成分及びあらゆる賦形剤で
ある。

殊に、製薬学的組成物は、補溶媒例えばエタノールまた
は表面活性剤を必要とせずに、水、シクロデキストリン
及び抗ウィルス薬剤のみからなることができる。

本発明のシクロデキストリンに基ずく組成物の用途は、
例えば噴射基材、例えば窒素、二酸化炭素、７レオンに
よるエアロゾル、または噴射基材なしのエアロゾル、例
えばポンプスプレー、ドロップ、或いは半固体、例えば
綿棒で塗布し得る濃厚にした組成物による。特定の用途
においては、半固体組成物、例えば軟膏、クリーム、ゲ
ル等が有利に用いられる。

該シクロデキストリンに基ずく組成物の液体調製物に対
して、あらゆる通常の製薬学的媒質、例えばグリコール
、油、アルコール等を加えることができるが、しかしな
がら、濃度は刺激のレベル以下である。調製物を安定化
するために、ｐＨを適当な酸、塩基または緩衝剤、例え
ばクエン酸塩、リン酸塩緩衝剤を加えて増加、減少また
は安定化することができる。更に、添加物は調製物を等
張にする物質、例えば塩化ナトリウム、マンニトール、
グルコースからなる。更に調製物に保存剤、例えば水銀
塩またはその錯塩、例えば酢酸フェニル水銀、ナイトレ
ート、クロライドまたはボレート、フェニルエチルアル
コール、エタノール、フロピレンゲリコール等を添加す
ることが推挙される。上記の濃厚組成物を得るための適
当なシックナーはポリビニルアルコール、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アクリル
酸重合体等からなる。

抑制するウィルスのタイプに応じて、該シクロデキスト
リンに基ずく組成物を患者の血液流に入らぬウィルス、
例えば身体の粘膜にあるウィルスを抑制するために、腔
、鼻、口、眼、肺またはほぼ内に使用することができる
。本発明のシフロブキス１−リンに基ずく組成物は、感
染部位から活性化合物の効果的な放出のために、自然の
防衛機構か長時間にわたって抗ウィルス薬剤の放出を防
止する感染部位に殊に有用である。かかる放出は分泌の
せん毛運動によって、または吸収による清掃のためであ
る。

製薬学的組成物の部として、また活性の異なる一面、例
えば組成物が活性を示す期間の広い範囲またはシクロデ
キストリンの放出スケジュールにおいて特定の時点で低
レベルを支持する補足物を与えるために、異なる放出担
体中に同一もしくは相異なる活性抗ウィルス剤を含ませ
ることができる。

上記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均
一性のために、投与単位形態において調製物化すること
が特に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態
とは一体となった投薬量として適する物理的に分離した
単位を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物と
して所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分
のあらかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位
形態の例は錠剤（刻み日付または被覆された錠剤を含む
）、カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウェハース、注射溶
液または懸濁液、ドロップ、茶さじ一杯分、大さじ一杯
分等、及びその分けた倍量である。

定温動物におけるウィルス患者の処置に精通せる者は後
記の試験結果から有効量を容易に決定することかできる
。一般に、有効量はＯ，００１ｍｇ／ｋｇ−５０ｍｇ／
ｋｇ体重、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ＝　１０ｍＨ
／ｋｇ体重であると考えられる。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、その全て
の見地において本発明の範囲を限定するものではない。

特記せぬ限り、全ての部は重量部である。

Ａ、中間体の製造 実施例１ ａ）２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール４．５
部及びジクロ０メタン１３０部の撹拌し且つ冷却した（
０°Ｃ）混合物に塩化４−（７ユニルメトキシ）ベンゾ
イル４，９３部を一部づつ加えた。添加終了後、撹拌を
室温で４８時間続けた。

沈殿物を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を２゜２′−
オキシビスプロパン中で撹拌しｔこ。沈殿した生成物を
識別し、塩化チオニル９．６部中で１時間撹拌した。蒸
発後、残渣を１０％水酸化ナトリウム溶液、砕氷及びメ
チルベンゼンに採り入れた。分離した有機層を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として４，５−ジ
ヒドロ−４゜４−ジメチル−２−［４−（フェニルメト
キシ）フェニル１才キサゾール５部（９０％）を得た（
中間体ｌ）。

ｂ）４．５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−［４−
（フェニルメトキシ）フェニル］オキサゾール５部及び
メタノール８０部の混合物を木炭に担持させた１０％パ
ラジウム触媒２部と共に常圧及び室温で水素添加した。

計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発
させ、残渣として４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジ
メチル−２−オキサゾリル）フェニル２部（Ｉ００％）
を得た（中間体２）。

実施例２ ａ）４−（フェニルメトキシ）安息ｔａミニチル２．８
部、ベンゼン１８０部及び３０％ナトリウムメチレート
溶液５滴の混合物を、水分離器を用いて撹拌し且つ還流
させた。ベンゼン９０部中のシクロプロパンメタノール
１Ｏ９８部を１時間にわたって滴下した。添加終了後、
撹拌を還流下で４時間続けた。冷却後、全体を水で洗浄
し、有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として４
−（フェニルメトキシ）安息香酸（シクロプロピルメチ
ル）１４部（Ｉ００％）を得た（中間体３）。

ｂ）４−（フェニルメトキシ）安息香酸（シクロプロピ
ルメチル）１４部及び２−プロパツール２００部の混合
物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒２部と共に
常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した
後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣として４−ヒ
ドロキシ安息香酸（シクロプロピルメチル）８．１ｇ（
Ｉ００％）を得た（中間体４）。

実施例３ 塩化Ｎ　、Ｎ　、Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニ
ウム０．５部、水酸化ナトリウム４部及び水４０部の撹
拌された混合物に５０℃で２−クロロ−４−メトキシフ
ェノール１６部及び１，２−ジブロモエタン１８．２部
を滴下した。添加終了後、撹拌を５０℃で一夜続けた。

反応混合物を水に注ぎ、生成物を２．２′−オキシビス
プロパン及びジクロロメタンの混合物で抽出した。抽出
液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として１−（２−
ブロモエトキシ）−２−クロロ−４−メトキシベンゼン
１４部（５２，７％）を得た（中間体５）。

同様の方法において、また次のものを製造した；２−ク
ロロ−１−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシベ
ンゼン（中間体６）； ２−　［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４
，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール（中間
体７）； ２−　［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４，
５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール（中間体
８）； ２−　［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４
，５−ジヒドロオキサゾール（中間体９）；１．４−ジ
クロロ−２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ
ベンゼン（中間体ＩＯ）：及び２．３−シクロロー１−
（３１０ロプロホキシ）−４−メトキシベンゼン（中間
体１１）。

実施例４ ａ）ｌ−ピペラジンカルボン酸エチル３．１６ｍ、２−
りａロー１−（３−りＯロプロホキシ）−４−メトキシ
ベンゼン４．７部、炭酸ナトリウム３．２部及びＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド６７．５部の混合物を還流温度
で一夜撹拌した。

冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成物を２．２′−オ
キシビスプロパンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し
、そして蒸発させた。残渣を２，２′−オキシビスプロ
パン中で塩酸塩に転化した。塩を濾別し、乾燥し、４−
　［３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロ
ピル］　−１−ピペラジンカルボン酸エチル４部（５０
％）を得た（中間体１２）。

ｂ）４−　［３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキ
シ）プロピル］−１−ピペラジンカルボン酸エチル−塩
酸塩３．５６部、水酸化カリウム３．６部及び２−プロ
パノール８０部の混合物を還流温度で一夜撹拌した。蒸
発後、残渣を水に採り入れ、生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣を２−プロパツール中で塩酸塩に転化した。塩を
１　別し、２−グロパノールから結晶させた。生成物を
濾別し、乾燥し、！−［３−（２−クロロ−４−メトキ
シフェノキシ）プロピル］　ピペラジン二塩酸塩１．３
３部（３７，１％）を得た；融点１９０°Ｃ（中間体１
３）。

同様の方法において、また次のものを製造した：１−　
［２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）エチル
］ピペラジンニ塩酸塩（中間体１４）。

実施例５ ａ）ｌ−（フェニルメチル）ピペラジン４７゜６部、２
−　［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，
５−ジヒドロオキサゾール６５．８部、炭酸ナトリウム
２８．６部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２８２部
の混合物を６０〜６５°Ｃで週末にわたって撹拌した。

反応混合物を蒸発させ、残渣を水に採り入れた。生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し
、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９８：
２容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣をメタノール中で（Ｚ）−２−ブテンジオ
エート塩に転化した。塩を濾別し、メタノール及び２，
２′−オキシビスプロパンで洗浄し、メタノールから結
晶させた。生成物を濾別し、水で洗浄し、７０°Ｃで乾
燥し、１−（３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）フェノキシ］フロビル）−４−（フェニルメ
チル）ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオニー）　（Ｉ
：　２）４０．６部（２４，５％）を得た：融点１７８
．０°Ｃ（中間体１５）。

ｂ）ｌ−［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ
シリル）フェノキシ］フロビル］　−４−（フェニルメ
チル）ピペラジン５６部及びメタノール４８０部の混合
物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒５部と共に
常圧及び５０℃で水素添加した。計算量の水素を吸収し
た後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を水に採
り入れ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣としてｌ−［３−［４
−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）７エ／キシ
］　プロビルコ　ピペラジン４６．９部（Ｉ００％）を
得た（中間体１６）。

同様の方法において、また次のものを製造した：１−　
［３−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−
２−オキサシリル）フェノキシ］プロピル］ビベラジジ
、残渣として（中間体１７）：実施例６ ａ）１．２−ジメトキシエタン１８０部に水素化ナトリ
ウム５０％分散体１５．１部を一部づつ加えた。氷／塩
浴で冷却した後、１．２−ジメトキシエタン１８０部中
の（ジェトキシホスフィニル）酢酸エチル７０．６部の
溶液を〈５°Ｃではげしく撹拌しながら滴下した。添加
終了後、撹拌を冷却しながら３０分間、次に室温で１．
５時間統けｔ；。１．２−ジメトキシエタン１８０部中
の３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸
メチル５１部の溶液を滴下した（氷／塩浴；約ｌＯ°Ｃ
）。添加終了後、混合物を室温で一夜撹拌した。油状層
にはげしく撹拌しながら水を加え、全体を２．２′−オ
キシビスプロパンで２回抽出した。抽出液を水で３回洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を６−
６５Ｐａで蒸留し、４−（２−二トキシ−２−オキソエ
チリデン）−３−メチル−１−ピペリジンカルボン酸メ
チル５６．９部（７８，６％）を得た；沸点１００°Ｃ
（中間体１８）。

ｂ）４−　（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−
３−メチル−１−ピペリジンカルボン酸メチル５６．９
部及びエタノール４００部の混合物を木炭に担持させた
パラジウム３部と共に常圧及び室温で水素添加した。計
算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せ、シス−１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−
４−ピペリジン酢酸エチル５７部（９９％）を得た（中
間体１９）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
３−メトキシー１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ン酢酸エチル（中間体２０）１８−（エトキシカルボニ
ル）−８−アザビシクロ［３，２，ｌ］オクタン−３−
酢酸エチル（中間体２１）； シス−３−（フェニルメトキシ）−１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジンエタノール（中間体２２）。

実施例７ ａ）１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン
酸エチル１００部及びトリクロロメタン５２５部の撹拌
された混合物に２０°Ｃ（冷却しながら）でエチルカル
ボックロリデート４７部を滴下した。添加終了後、撹拌
を室温で１時間、還流温度で２時間、次に室温で一夜続
けた。蒸発後、２．２′−オキシビスプロパン及び活性
炭を加え、全体をケイソウ土で濾過した。濾液を蒸発さ
せ、油状残渣として１．３−ピロリジンカルボン酸ジエ
チル９０部（９８％）を得た（中間体２３）。

ｂ）水５００部中の水酸化カリウム６７．２部の撹拌さ
れた溶液に±１５°Ｃでエタノール２００部中の１．３
−ピリジンカルボン酸ジエチル９０部の溶液を滴下した
。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。エタノールを
留去し、残渣に砕氷を加えた。全体を塩酸で酸性にし、
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
蒸発させ、油状残渣として、■−（エトキシカルボニル
）−３−ピロリジンカルボン酸４４部（５６％）を得た
（中間体２４）。

Ｃ）ジクロロメタン５２０部中の１−（エトキシカルボ
ニル）−３−ピロリジンカルボン酸４４部の撹拌された
溶液に２０°Ｃで塩化チオニル３５．７部を滴下した。

添加終了後撹拌を一夜続け、反応混合物を蒸発させ、油
状残渣として３−（クロロカルボニル）−１−ピロリジ
ンカルボン酸エチル４９部（Ｉ００％）を得た（中間体
２５）。

ｄ）３−　（クロロカルボニル）−１−ピロリジンカル
ボン酸エチル２２部、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド３
６部、メタノール中の４％チオフェン溶液３部及び２．
２′−オキシビスプロパン２１０部の混合物を木炭に担
持させた１０％パラジウム触媒３部と共に常圧及び室温
で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾
別し、濾液を蒸発させ、残渣として３−ホルミル−ｌ−
ピロリジンカルポン酸エチル１７部（９３％）を得た（
中間体２６）。

ｅ）３−ホルミル−１−ピロリジンカルボン酸エチル１
８部及びピリジン１００部の撹拌し且つ冷却した（氷水
）混合物にまず１．３−グロバンジカルポン酸１１．４
部、次にピペリジン５滴を加えた。添加終了後、撹拌を
還流温度で３時間続けた。反応混合物を蒸発させ、油状
残渣として３−　［１−（エトキシカルボニル）−３−
ピロリジニル］−２−プロペン酸１３部（５７％）を得
た（中間体２７）。

ｆ）３−　［１−（エトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］−２−プロペン酸１３部及び酢酸１００部の混
合物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒２部と共
に常圧及び２０°Ｃで水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をメ
チルベンゼンに採り入れ、メチルベンゼンを再蒸発させ
、残渣として１−（エトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジンプロピオン酸１３部（Ｉ００％）を得た（中間体２
８）。

同様の方法において、また次のものを製造した：１−（
エトキシカルボニル）−４−ピペリジン酪酸（中間体２
９）。

実施例８ ａ）エタノール４００部及びナトリウム１３部からナト
リウムエチレート溶液を製造した。過剰量ノエタノール
を除去した後、α−シアノ−１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジン酢酸エチル１５９部に１，１′−オキシ
ビスエタン７００部及びヨードメタン７９部を滴下した
。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。沈殿物を濾別
し、濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパツール中で塩
酸塩に転化した。塩を濾別し、乾燥しα−シアノ−α−
メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン酢酸
エチル−塩酸塩１００部（５３，７％）を得た（中間体
３０）。

ｂ）冷却したα−シアノ−α−メチル−１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジン酢酸エチル４５部に２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液２５０部を加えた。室温で一夜撹拌し
た後、反応混合物を冷却し、塩酸で中和し、次に蒸発さ
せた。残渣をＮ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドに採り入れ、全体を１５０°
Ｃに５時間加熱し、次に再蒸発させ、α−メチル−１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジンアセトニトリル−
塩酸塩１６部（３０，３％）を得た（中間体３１）。

Ｃ）α−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジンアセトニトリル−塩酸塩２９．２部を７０％硫酸溶
液１６６部に一部づつ加えた。添加終了後、撹拌を約１
５０°Ｃで６時間続けた。冷却後、エタノール２４０部
を加え、全体を撹拌し、−夜這流させた。反応混合物を
冷却し、砕氷に注ぎ、水酸化アンモニウムで処理した。

生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、蒸発させ、σ−メチルー１−（フェニルメチル
）−４−ピペリジン酢酸エチル２２部（７２゜７％）を
得た（中間体３２）。

実施例９ ａ）水酸化カリウム１１．１部及び水９６部の撹拌し且
つ冷却した（Ｉ５°Ｃ）混合物にエタノール３８部中の
１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−ピペリ
ジンプロピオン酸エチル３１゜８部の溶液を２０分間に
わたって滴下した。添加終了後、撹拌を室温で一夜続け
た。反応混合物を〈５０°Ｃで蒸発させた。反応混合物
を砕氷に注ぎ、濃塩酸で処理した。分離した水層をジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発
させ、残渣として１−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−４−ピペリジンプロピオン酸２９部（Ｉ００％）
を得た（中間体３３）。

ｂ）ｌ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−ピ
ペリジンプロピオン酸２９部及びジクロロメタン５２０
部の撹拌された混合物に塩化チオニル１４．９部を滴下
した。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合
物を蒸発させ、残渣として４−（３−クロロ−３−オキ
ソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸（フェニル、
メチル）２８．３部（９１，５％）を得た（中間体３４
）。

Ｃ）水素化ホウ素ナトリウム３．４部及びＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１８８部の撹拌し且つ冷却した（氷浴
；ｌＯｏＣ）混合物に４−（３−クロロ−３−オキソプ
ロピル）−１−ピペリジンカルボン酸（フェニルメチル
）２８部を滴下した（発熱反応、温度が３８°Ｃに上昇
した）。添加終了後、反応混合物を室温で週末にわたっ
て撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物をメチルベ
ンゼンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ
、残渣として４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピ
ペリジンカルボン酸（フェニルメチル）１５．４部（６
１，６％）を得た（中間体３５）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−（
４−ヒドロキシブチル）−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル、残渣として（中間体３６）：３−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル、油状
残渣として（中間体３７）： ３−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３
，２，ｌ］オクタン−８−カルボン酸エチル、残渣とし
て（中間体３８）；及び シス−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１
−ピペリジンカルボン酸エチル、残渣として（中間体３
９）。

実施例１Ｏ テトラヒドロフラン２７０部を注意してリチウムテトラ
ヒドロアルミネート１０部に加えた。かくして得られた
混合物にテトラヒドロフラン１８０部中の１−（フェニ
ルメチル）４−ピペリジンプロピオン酸エチル６６部の
溶液を滴下した（発熱反応、温度が約４５°Ｃに上昇し
た）。全体を還流温度で一夜撹拌した。混合物を水塩浴
中で冷却し、０°Ｃにて順次、水１０．５部、２０％水
酸化ナトリウム溶液７．８部及び水３３．８部で分解し
た。混合物をケイソウ上上で濾過し、濾液を蒸発サセ、
残渣としてｌ−（フェニルエチル）−４−ピペリジンプ
ロパノール５６部（Ｉ００％）を得たく中間体４０）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シス−
３−Ｃｙエニルメトキシ’）−１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジンエタノール、残ｉとして（中間体４１
）； シス−３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジンエタノール、油状残渣として（中間体４２）；
及び β−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン
エタノール、残渣として（中間体４３）。

実施例１１ ａ）水１０００部中の水酸化ナトリウム１５２部の撹拌
させた溶液に水９００部中の４−ビペリジンズロピオン
酸アセテート（Ｉ：　１）２４９゜５部の溶液を加えた
。２−プロパノン／Ｃ○２−浴中で冷却した後、テトラ
ヒドロフラン２７０社中のエチルカルボックロリデート
１１９．４の溶液を滴下した。添加終了後、撹拌をＯ乃
至５°Ｃ間の温度で３時間続けた。全体を１，１′−オ
キシビスエタン４２０−で２回洗浄した。水相を濃塩酸
で酸性にした。生成物をジクロロメタン５２０部で３回
抽出した。全体を蒸発させた。油状残渣を石油エーテル
２１０部に５回懸濁させ、各々の場合に石油エーテルを
デカンテーションした。残渣を蒸発乾固させ、油状残渣
としてｌ−（工１−キシカルボニル）−４−ピペリジン
プロピオン酸２００部（９３％）を得た（中間体４４）
。

ｂ）１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジンプロ
ピオン酸２００部及びトリクロロメタン７５０部の撹拌
された混合物に塩化チオニル３２０部を加えた。全体を
室温で１８時間撹拌した。

反応混合物をメチルベンゼンと共に蒸発させた。

残渣を蒸留し、４−（３−クロロ−３−オキソプロピル
）−１−ピペリジンカルボン酸エチル１０２．６部（４
７％）を得た；融点１６５〜１７０／３９９Ｐａ（中間
体４５）。

ｃ）４−（３−クロロ−３−オキングロピル）−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル１０２ｇ、２゜６−ジメチル
ビリ９フ４５部及びテトラヒドロフラン６３０部の混合
物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒と共に常圧
及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、
触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタ
ンに溶解した。この溶液を５％塩酸溶液１００部で２回
、水１００部で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣を蒸留し、４−（３−オキソプロピル）
−１−ピペリジンカルボン酸エチル７１．１部（８１％
）を得た；沸点１３０〜１３５’ｃ／　ｌ　３３Ｐａ　
（中間体４６）。

ｄ）４−　（３−オキソプロピル）−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル３６部及びテトラヒドロ７ラン４５０部
の混合物をラネーニッケル触媒２部と共に常圧及び２０
°Ｃで水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒
を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン２
６０部に溶解した。

有機層を希釈塩酸溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発
させ、残渣として４−（３−ヒドロキシプロピル）−１
−ピペリジンカルボン酸エチル３６部（９８，３％）を
得た（中間体４７）。

同様の方法において、また次のものを製造した：３−（
２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジンカルボン酸メ
チル、残渣として（中間体４８）：及び４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル、残
渣として（中間体４９）。

実施例１２ ａ）ｈリフェニルホスフィン１９．６部及びテトラヒド
ロフラン５４部の撹拌し且つ冷却した（−１，０℃）混
合物にジアゼンジカルポン酸ジエチル１３．７部を一部
づつ加えた（発熱反応）。

添加終了後、撹拌を１５分間続け、次にテトラヒドロフ
ラン５４ｍ中の１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ンエタノール１６．５部及び４−ヒドロキシ安息香酸エ
チル１２，５部の溶液をＯ乃至−５８部間の温度で滴下
した。添加終了後、全体を室温で一夜撹拌し、次に蒸発
させた。残渣に水を加え、生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣を２．２′−オキシビスプロパンに溶解し、そして
晶出させた。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣
を２−プロパンール２８０部中で（ｚ）−２−ブテンジ
オエート塩Ｉこ転化した。塩を濾別し、乾燥し、４−　
［２−［１−（フェニルメチル）＝４−ピペリジニル］
エトキシ］安息香酸エチル（Ｚ）−２−ブテンジオエー
ト（Ｉ：１）１５部（４２％）を得た；融点１４２．０
°Ｃ（中間体５０）。

ｂ）４−　［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］エトキシ］安息香酸エチル（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート（Ｉ：　ｌ）４．８部及びエタノール１２
０部の混合物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒
２部と共に常圧及び５０°Ｃで水素添加した。計算量の
水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。

残渣を２−プロパツールから結晶させ、４−　［２−（
４−ピペリジニル）エトキシ］安息香酸エチルブタンジ
オエート（Ｉ：　ｌ）４．５部（Ｉ００％）を得た；融
点１４６．７°Ｃ（中間体５１）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
４−　［２−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）エ
トキシ］安息香酸エチル、残渣として（中間体５２）； ４−　［２−（４−ピペリジニル）エトキシ］ベンゼン
酢酸エチル、油状残渣として（中間体５３）；４−　［
３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］ベンゼン酢酸エ
チル、油状残渣として（中間体５４）： シスー４−　［２−（３−メトキシ−４−ピペリジニル
）エトキシ］安息香酸エチル、油状残渣として（中間体
５５）； ４−［２−（３−フェニルメトキシ）−４−ピペリジニ
ルエトキシ］安息香酸エチル、残渣として（中間体５６
）；及び ４−　［２−（４−ピペリジニル）プロポキシ１安息香
酸エチル、残渣として（中間体５７）。

実施例１３ ａ）４−　（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル３６部及びベンゼン２６１部の撹拌
された混合物に５〜ｌＯ°Ｃで塩化チオニル２１，５部
を滴下した。添加終了後、撹拌をこの温度で一夜続けた
。反応混合物を蒸発させ、残渣をメチルベンゼンに採り
入れた。溶媒を蒸発させ（この操作を２回くり返し行っ
た）、残渣として４−（３−クロロプロピル）−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル３３部（８３，８％）を得た
（中間体５８）。

ｂ）４−　（５，６−シヒドロー４Ｈ−１，３−才キサ
ジン−２−イル）フェノール塩酸塩１５１Ｓ、炭酸カリ
ウム２９部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０部
の混合物を約１８０℃で１時間撹拌した。次に４−（３
−クロロプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル
１６，４部を加え、撹拌を約９５℃で一夜続けた。反応
混合物を氷水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（９８，５：１．５容量比）を用い
てカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な
フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、４−　［３
−［４〜（５，６−シヒドロー４Ｈ−１，３−オキサジ
ン−２−イル）フェノキシ］　プロピル］　−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル１８．８部（７１，７％）を得
Ｉこ：融点１２８．５°Ｃ（中間体５９）。

ｃ）　４−　　［３−［４−（５，６−シヒドロー４Ｈ
−１，３−オキサジン−２−イル）フェノキシ］プロピ
ル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル、水酸化カリウ
ム２６．３部及び２−プロパツール２００部の混合物を
３時間撹拌し且つ還流させた。

蒸発後、水を加え、溶媒を全て微量の２−プロパツール
が除去されるまで、留去した。冷却後、氷水を加え、生
成物をジクロロメタンで抽出した。

／Ｔ轡層＜、／〆・′イゞ、”・１７、臆過し、蒸発さ
せ、残渣として５．６−シヒドロー２−　　［４−［３
−（４−ピペリジニル）プロポキシ］　フェニル］　−
４Ｈ−１゜３−オキサジン−１４，５部（Ｉ００％）を
得た（中間体６０）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−　
［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）
フェノキシ］プロピル］　ピペリジン、残渣として（中
間体６１）； ４−　［［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル
−２−オキサシリル）フェノキシ］メチル］　ビベリジ
ン、残渣として（中間体６２）；４．５−ジヒドロ−４
，４−ジメチル−２−［４−［２−（３−ピロリジニル
）エトキシ１フエニル］オキサゾール、残渣として（中
間体６３）；４−　［３−［２，６−ジクロロ−４−（
４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシコプ
ロピル１ピペリジン、残渣として（中間体６４）；４−
　［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］安息香酸エ
チル、残渣として（中間体６５）：４−　［４−［４−
（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ］
　ブチル］　ピペリジン、残渣として（中間体６６）； ４−　［３−［２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサシリル）フェノキシ］プロピル１ピペリジン
、残渣として（中間体６７）；４．５−ジヒドロ−４，
４−ジメチル−２−［４−［３−（３−ピロリジニル）
プロポキシ］フェニル１オキサゾール、残渣として（中
間体６８）；４−　［３−（２，３−ジヒドロ−４−メ
トキシフェノキシ）プロピル］　ピペリジン、残渣とし
て（中間体６９）； ４−　［３−（２，５−ジクロロ−４−メトキシフェノ
キシ）プロピル］　ピペリジン、残渣として（中間体７
０）；及び シス−４−［２−［４＝　（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサシリル）フェノキシ〕エチル］−３−メチルピペリ
ジン、残渣として（中間体７１）。

実施例１４ ａ）ｌ−（フェニルメチル）−４−ピペリジンプロパノ
ール５６部、Ｎ、Ｎ−’；エチルエタンアミン４０部及
びトリクロロメタン６００部の撹拌された混合物に１５
°Ｃで塩化メタンスルホニル３４．５部を滴下した。冷
却後、撹拌を室温で一夜続けた。混合物に水を加え、層
を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣
としてｌ−（フェニルメチル）−４−ピペリジンプロパ
ノールメタンスルホ不一ト（エステル）６０部（７２，
５％）を得た（中間体７２）。

ｂ）水素化すＩ−ＩＪウム５０％分散体４．８部を窒素
雰囲気下にて石油エーテルで洗浄し、油を除去した。窒
素下で乾燥した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１３
５部を加えた。４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメ
チル−２−オキサゾリル）フェノール１５．５部を加え
、撹拌を室温で１．５時間続けた。Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１８部中の１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジンプ口バノールメタンスルホ不−ト（エステル）
２６５部の溶液を滴下した。添加終了後、撹拌を室温で
一夜続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に採り入
れた。油をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し
、濾過し、蒸発させ、残渣として４−　［３−［４−（
４，５−ジヒドロ−４゜４−ジメチル−２−オキサシリ
ル）フェノキシ１プロピル］　−１−（フェニルメチル
）ピペリジン１３．５部（４０，９％）を得た（中間体
７３）。

ｃ）４−　［３−［４−（４，５−ジヒドロ−４゜４−
ツメチル−２−オキサシリル）フェノキシ１プロピル］
−１−（フェニルメチル）ピペリジン１３．５部及びメ
タノール２００部の混合物を木炭に担持させたｌＯ％パ
ラジウム触媒２部と共に常圧及び５０℃で水素添加した
。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸
発させ残渣として４−　［３−［４−（４，５−ジヒド
ロ−４゜４−ジメチル−２−オキサシリル）フェノキシ
１プロピル１　ピペリジン９．５部（９０，９％）ヲ得
た（中間体７４）。

ｄ）４−　［２−［４−（ジヒドロ−４，４−ジメチル
−２−オキサシリル）フェノキシ１エチル１−１＝（フ
ェニルメチル）ピペリジン５部及びメタノール１２０部
の混合物を木炭に担持させたｌＯ％パラジウム触媒２部
と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣として
４−［２−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチ
ル−２−オキサシリル）フェノキシ１エチル］　ピペリ
ジン３．４部（８６，４％）を得た（中間体７５）。

実施例１５ ａ）４−ホルミル−■−ピペリジンカルボン酸エチル７
．４部、４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）
ベンズアミン［ケミカル・アブストラクッ（Ｃ，Ａ、）
３２．４７２６７頁に記載されている）６．５部、メタ
ノール中の４％チオフェン溶液２部及びメタノール１５
０部の混合物を木炭に担持させたｌＯ％パラジウム触媒
２部と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素
を吸収した後、触媒をケイソウ上上で濾別し、濾液を蒸
発させた。残渣を乾燥し、残渣として４−［［［４−（
４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェニル］アミ
ノ１メチル１−１−ピペリジンカルボン酸エチル１６．
２部（Ｉ００％）を得た（中間体７６）。

ｂ）４−　　［［［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サシリル）フェニル］アミノ］メチル］−１＝ピペリジ
ンカルボン酸エチル１３．３部、水酸化カリウム２２．
４部及び２−プロパツール２４０部の混合物を還流温度
で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を水
に採り入れ、全ての微量の２−プロパツールが除去され
るまで、全体を再蒸発させた。生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
な。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９７：３容量比）を用い
てカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な
フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として
Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フ
ェニル１−４−ピペリジンメタンアミン５．１部（４９
：１％）を得た（中間体７７）。

実施例１６ ａ）６−　（フェニルメチル）−１−オキサ−６−アザ
スピロＣ２，５１オクタン３７．５部、４−ヒドロキシ
安息香酸エチル２４．９部、炭酸カリウム２０．７部及
び４−メチル−２−ペンタノン２００部の混合物を還流
温度で一夜撹拌した。冷却後、水を加えた。沈殿した生
成物を濾別し、水で洗浄し、１．１’−オキシビスエタ
ンから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、４−［［
４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジニル］メトキシ］安息香酸エチル２３部（４１，５％
）を得た；融点１００．２°Ｃ（中間体７８）。

ｂ）４−［［４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル］メトキシ］安息香酸エチル２３部
及びエタノール２００部の混合物を木炭に担持させたｌ
Ｏ％パラジウム触媒２部と共に常圧及び５０°Ｃで水素
添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、
濾液、を蒸発させ、残渣として４−［（４−ヒドロキシ
−ピペリジニル）メトキシ１安息香酸エチル１７部（Ｉ
００％）を得た（中間体７９）。

実施例１７ ａ）４−［［４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル１メトキシ］安息香酸メチル１Ｏ１
７部及び２−アミノエタノール８部の混合物を油浴中に
て１４５℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水
に注いだ。油をデカンテーションし、水で２回洗浄し、
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣を２．２′〜オキシビ
スプロパン及び２−プロパツールΩ混合物から結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−［［４−ヒドロキシ−■−（フェニルメチ
ル）４−ピペリジニル］メトキシ１ベンズアミド８部（
６９，３％）を得た；融点＋６１．１°Ｃ（中間体８０
）。

ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）　−４−［［４−ヒ
ドロキン−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル
］　メトＡ−シ］ベンズアミド２３部及びメタノール２
００部の混合物を木炭に担持させたｌＯ％パラジウム触
媒２部と共に常圧及び５０°Ｃで水素添加した。計算量
の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、
油状残渣としてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［
（４−ヒドロキン−４−ピペリジニル）メトキシ］ベン
ズアミド１６部（９０，５％）を得た（中間体８１）。

同様の方法において、また次のものを製造した：Ｎ−（
２−ヒドロキンエチル”）−４−［２−（４−ピペリジ
ニル）エトキシ］ベンズアミド、残渣として（中間体８
２）。

実施例１８ ａ）３−クロロ−６−メチルピリダジン１９゜３部、４
−ピペリジンエタノール１９．４ｉ、炭酸ナトリウム１
６部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド０．９部の混合
物を約１５０°Ｃで５時間撹拌した。冷却後、反応混合
物を水で希釈し、生成物ヲジクロロメタンで２回抽出し
た。合液した抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸
発させ、■＝（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジンエタノール３１．５部（９５％）を得た（中
間体８３）。

ｂ）ジクロロメタン６５部中の塩化チオニル７．１部の
撹拌し且つ冷却した（水浴）溶液にジクロロメタン１９
５部中の１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジンエタノール６．６部の溶液を滴下した。添加
終了後、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物をアルカ
リ性水で洗浄した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、
蒸発させ、残渣として３−　［４−（２−クロロエチル
）−１−ピペリジニル１−６−メチルピリダジン７．２
部（Ｉ００％）を得た（中間体８４）。

同様の方法において、また次のものを製造した：３−ク
ロロ−６−［４−（３−クロロプロピル）−ｉ−ピペリ
ジニル１　ピリダジン、残渣として（中間体８５）： ３−クロロ−６−［４−（２−クロロエチル）＝１−ピ
ペリジニル］　ピリダジン、残渣として（中間体８６）
； ３−クロロ−６−［４−（クロロメチル）−１−ピペリ
ジニル］　ピリダジン、残渣として（中間体８７）： ３−クロロ−６−［３−クロロメチル）−１−ピロリジ
ンメタノール、残渣として（中間体８８）；３−クロロ
−６−［４−（４−クロロブチル）−１−ピペリジニル
］　ピリダジン、残渣として（中間体８９）； ３−クロロ−６−［３−（２−クロロエチル）−１−ピ
ペリジニル］ピリダジン、残渣として（中間体９０）； ３−（２−クロロエチル）−８−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）−８−アザビシクロ［３，２゜１１オクタ
ン、残渣として（中間体９１）；３−　［４−（３−ク
ロロプロピル）−１−ピペリジニル１−６−メチルピリ
ダジン、残渣として（中間体９２）；及び ３−　［４−（り四ロメチル）−１−ピペリジニル］−
６−メチルピリダジン、残渣として（中間体９３）。

実施例１９ ３．６−ジクロロピリダジン８．９部、３−（２−’７
０口エチル）ピロリジン塩酸塩８．６部、炭酸ナトリウ
ム２１．２部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２３５
部の混合物を約６０°Ｃで一夜撹拌した。反応混合物を
氷水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出
液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として３−り００
−６−　［３−（２−クロロエチル）−１−ピロリジニ
ル］　ピリダジン１２．２部（９９，１％）を得た（中
間体９４）。

実施例２０ ａ）ナトリウム（断片状）５．７部をメタノール８６部
に加えた。■−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４
−ピペリジンエタノール１２．１部の滴下後、反応混合
物を還流温度で一夜撹拌した。冷却後、全体を氷水に注
ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
、溶離剤としてメチルベンゼン及びメタノールの混合物
（９０：１０容量比）を用いてカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。所望のフラクションを捕集し、溶
離剤を蒸発させ、残渣として１−（６−メドキシー３−
ピリダジニル）−４−ピリジンエタノール７．３部（６
１，５％）を得た（中間体９５）。

ｂ）ジクロロメタン１３０部中の１−（６−メドキシー
３−ピリダジニル）−４−ピリジンエタノール７．３部
の溶液を室温で塩化チオニル７．３部に滴下した。添加
終了後撹拌を室温で一夜続けた。残渣を水に採り入れ、
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、蒸発させ、３−　［４−（２−クロロエチル）
−１−ピペリジニル１−６−メドキンビリダジン１．８
部の第一７ラクシヨンを得た。水層を水酸化アンモニウ
ム溶液で中和した。沈殿した生成物を濾別し、ジクロロ
メタンに採り入れた。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、３−　［４−（２−クロロエチル）−１−ピペリジ
ニル１−６−メドキシピリダジン４，０部の第二のフラ
クションを得た。合計収量：残渣として３−　［４−（
２−クロロエチル）−■−ピペリジニル］　−６−メト
キシピリダジン５．８部（７３，４％）（中間体９６）
。

同様の方法において、また次のものを製造した＝３−　
［４−（３−クロロプロピル）−１−ピペリジニル］−
６−メドキンビリダジンー塩酸塩、残渣として（中間体
９７）；及び ３−［４−（クロロメチル）−１−ピペリジニル］−６
−メドキシピリダジンー塩酸塩、残渣として（中間体９
８）。

実施例２１ ａ）ｌ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペ
リジンプロパノール６部、酢酸ナトリウム１．９部及び
酢酸１５０部の混合物を還流温度で４時間撹拌した。反
応混合物を蒸発させ、残渣を１０％塩酸溶液２００部に
採り入れた。還流温度で１時間撹拌した後、全体を蒸発
させた。残渣を水に採り入れ、水酸化アンモニウムで処
理した。

生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、蒸発させ、６−　（４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−１−ピペリジニル］　−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンの最初のフラクションを得た；残りの水層から、沈
殿した生成物を濾別し、２−プロパツールから結晶させ
た。生成物を濾別し、６０°Ｃで乾燥し、所望の中間体
の第二７ラクシヨンを得た。合計収量：　６−［４−（
３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］　−３
（２Ｈ）−ピリダジノン１．６部；融点１７３．８°Ｃ
（中間体９９）。

ｂ）６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペ
リジニル］　−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．８部、ジ
クロロメタン６５部及びテトラヒドロフラン４５部の撹
拌し且つ冷却した（氷浴）混合物に塩化チオニル２．８
部を滴下した。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。

全体を蒸発させ、残渣をメチルベンゼンに採り入れた。

有機層を再蒸発させ、残渣として６−　［４−（３−ク
ロロプロピル）−１−ピペリジニル］　−３（２Ｈ）−
ピリダジノン３部（Ｉ００％）を得た（中間体ｊ００）
。

同様の方法において、また次のものを製造した＝６−　
［４−（２−クロロエチル）−１−ピペリジニル］　−
３（２Ｈ）−ピリダジノン、残渣として（中間体１０１
）。

実施例２２ ３．６−ジクロロピリダジン１４．９部、１．２−エタ
ンジアミン３０部及びメチルベンゼン２１８部の混合物
を還流温度で５時間撹拌した。冷却後、水を加え、層を
分離した。水層を蒸発させた。

残渣をテトラヒドロ７ラン２２５部中で３時間撹拌した
。全体を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパ
ツール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩に転化した
。塩を濾別し、乾燥し、Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダ
ジニル）−１，２−エタンジアミン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（２：ｌ）３部（６１，９％）を得た；融点
２１０°Ｃ（中間体１０２）。

同様の方法において、また次のものを製造しｔこ：１−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）へキサヒドロ−ＩＨ
−１，４−ジアゼピン−塩酸塩（中間体１０３）；及び ３−クロロ−６−（３−メチル−１−ピペラジニル）ピ
リダジン：融、点７８．６°Ｃ（中間体１０４）。

実施例２３ ａ）　３−　（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン塩
酸塩７０部、２−プロペンニトリル２６．５部及びＮ−
エチルエタンアミン３６．５部の混合物を１８０°Ｃで
２．５時間撹拌しｔ：。０°Ｃに冷却後、全体を水酸化
ナトリウム溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を水で洗浄し、濾過し、蒸発させ、残
液として３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル
１アミノ］プロパンニトリル３４．５部（４５％）を得
た（中間体１０５）。

ｂ）３−　［［３−（ｌリフルオロメチル）フェニル］
アミン］プロパンニトリル１３．６部及びアンモニアで
飽和したメタノール４００部の混合物をう不一ニッケル
触媒２部と共に常圧及び２０°Ｃ以下の温度で水素添加
した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液
を蒸発させ、残？１１してＮ’−［３−Ｃトリフルオロ
メチル）フェニル］−１．３−−７’ロパンジアミン１
３部（Ｉ００％）を得た（中間体１０６）。

実施例２４ ａ）６−ブロモヘキサンニトリル、４−（２−オキサシ
リル）フェノール−塩酸塩１２部、炭酸カリウム１６．
６部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２８２部の混合
物を６０°Ｃで一夜撹拌した。

冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成物をメチルベンゼ
ンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパ
ンから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、６−　［
４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキ
シ］ヘキサンニトリル３．２部（２０，６％）を得た（
中間体１０７）。

ｂ）６−　［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリ
ル）フェノキシ１ヘキサンニトリル３．２部及びアンモ
ニアで飽和したメタノール８０部の混合物をう不一ニッ
ケル触媒１部と共に常圧及び室温で水素添加した。計算
量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ
、残渣として６−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サシリル）フェノキシ１ヘキサンアミン３．２部（Ｉ０
０％）を得た（中間体１０８）。

Ｂ、目的化合物の製造 実施例２５ ３−クロロ−６−メチルピリダジン１０．４部、４−　
［２−（４−ピペリジニル）エトキシ１安息香Ｍエチル
ブタンジオエート（Ｉ：　１）２２．４部、炭酸ナトリ
ウム８．６部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９
部の混合物を油浴中にて±１５０°Ｃで３時間撹拌した
。冷却後、水及びジクロロメタンを加え、層を分離した
。有機層を乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びエタ
ノールの混合物（９９：１容量比）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した純粋なフラクションを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２．２′−オキシ
ビスプロパン及び２−プロパノンの混合物（７５：２５
容量比）から結晶させた。沈殿した生成物を濾別し、乾
燥し、４−　［２−［１−（６−メチル−３−ピリダジ
ニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸エチル
１７部（５６，８％）を得た；融点１３０．１°Ｃ（化
合物ｌ）。

同様の方法において、また次のものを製造した：同様の
方法において、また次のものを製造した：４−　［２−
［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリ
ジニル］プロポキシ）安息香酸エチル；融点８４．９°
Ｃ（化合物６５）；４−　［２−［１−（６−クロロ−
５−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］
エトキシ］安息香酸エチル；融点１３４．１’ｃ！（化
合物６６）；及び ４−　［２−［１−（６−クロロ−４，５−ジメチル−
ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香
酸エチル（化合物６７）。

同様の方法において、また次のものを製造した；３−　
　［４−［［４−（４，５−ジヒドロ−４，４＝ジメチ
ル−２−オキサゾリル）フェニル］　メチル］−１−ピ
ペリジニル１−６−メチルピリダジン（化合物６８）； ３−　［４−［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサシリル）フェニル］プロピル］−１−ピペリジニル
１−６−メチルピリダジン（化合物６９）； ４−　［２−Ｎ−（６−メチル−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］プロポキシ】安息香酸（シクロプロ
ピルメチル）（化合物７０）；４−　［３−Ｎ−（６−
クロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル１プロ
ピル］安息香酸（２−エトキシエチル）（化合物７１）
及び４−　［２−［４−へキサヒドロ（６−メチル−３
−ピリダジニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−■−イ
ル］エトキシ］安息香酸（シクロプロピルメチル）（化
合物７２）。

実施例２６ ２．６−ジ７ルオロピリグジン１．２部、４−［２−（
４−ピペリジニル）エトキシ］安息香酸エチルブタンジ
オエート（Ｉ：　ｌ）４部、炭酸ナトリウム５，３部及
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１４１部の混合物を６
０°Ｃで４８時間撹拌した。

冷却後、反応混合物を水に注いだ。沈澱した生成物を濾
別し、水で洗浄し、トリクロロメタンに溶解した。有機
層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−プ
ロパツールから結晶させた。

生成物を濾別し、乾燥し、４−　［２−［１−（６−ク
ロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキ
シ１安息香酸エチル２，４部（６４，３％）を得た；融
点１３１．９°Ｃ（化合物７３）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝４−　
［３−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジニル］グロポキシ〕安息香酸エチル；融点１０
６．８°Ｃ（化合物７４）。

実施例２７ ３．６−ジプロモピリダジン４．１部、ｌ−［３−［４
−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ
］　プロピル］　ピペラジン４．３４部、炭酸ナトリウ
ム６．４部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１８８部
の混合物を６５°Ｃで一夜撹拌した。反応混合物を氷水
に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの
混合物（９８，５：１．５容量比）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋な７ラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノー
ルから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、３−ブロ
モ−６−［４−［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−
オキサゾリル）フェノキシ］プロピル］−１−ピペラジ
ニル］　ピリダジン１．１部（Ｉ６，４％）を得た；融
点１６９．１°ｃ　（化合物７５）。

同様の方法において、また次のものを製造した；４−　
［２−Ｎ−（６−ブロモー３−ピリダジニル）−４−ピ
ペリジニル］エトキシ］安息香酸エチル；融点１２２．
３°Ｃ（化合物７６）；４−　［３−［１−（６−ブロ
モ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸エチル；融点１３０．０’ｃ（化合物７７
）。

実施例２８ ３．６−ジブロモピリダジン、４−　［２−（４−ピペ
リジニル）エトキシ］安息香酸エチルブタンジオエート
（Ｉ：　１）４部、炭酸ナトリウム５．３部及びＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド７５部の混合物を６５°Ｃで一
夜撹拌した。反応混合物を水１５０部に注いだ。沈殿し
た生成物を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解
した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。

純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−プロパツールから結晶させた。生成物を濾別し
、乾燥し、４−　［２−［１−（６−ヨード−３−ピリ
ダジニル）−４−ピペラジニル１エトキシ］安息香酸エ
チル２部（４１，６％）を得た；融点１２２．７°Ｃ（
化合物７８）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝３−　
　［４−［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル］　フェノキシ１　プロピル１−ｌ−ピペラジニ
ル］−６−ヨートピリダジン：融点１７０．０℃（化合
物７９）：及び ４−［３−［１−（６−ヨード−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル１エトキシ安息香酸エチル；融点１３
９．２°Ｃ（化合物８０）。

実施例２９ ３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン
２．１部、４−　［３−（４−ピペリジニル）プロポキ
シ］安息香酸エチル２．９部、炭酸ナトリウム１．１部
及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド２部の混合物を油浴
中にて１４０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を冷却
しながら水で希釈した。沈殿した生成物を濾別し、水で
洗浄し、トリクロロメタンに溶解した。有機層を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパツール
から結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、４−［３−
［１−［６−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジ
ニル］−４−ピペリジニル］プロポキシ］安息香酸エチ
ル３．４部（７３，３％）を得た：融点１６０．４°Ｃ
（化合物８１）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−　
［２−［１−［６−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リダジニル］−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸
エチル；融点！５４．９°Ｃ（化合物８２）。

実施例３０ ３−クロロ−６−（メチルチオ）ピリダジン２．４部、
ｌ−［３−［４−（４，６−シヒドロー２−オキサゾリ
ル）フェノキシ］プロピル］　ピペラジン４．５部、炭
酸ナトリウム１．６部及びｌ−ブタノール８０部の混合
物を還流温度で５日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ
残渣をトリクロロメタンに溶解した。有機層を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（９７：３容量比）を用いてカラムクロマト
グラフィーによって精製した。純粋なフラクションを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパツールか
ら結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、３−　［４−
［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）
フェノキシ］　プロピル］−１−ピペラジニル］　−６
−Ｃメチルチオ）ピリダジン０．７部（Ｉ１，２％）を
得た；融点１６３．１’ｃ！（化合物８３）。

実施例３１ ３−ブチル−６−クロロピリダジン２．４部、４−　［
２−（４−ピペリジニル）エトキシ］安息香酸エチル４
．２部及び炭酸ナトリウム２．１部の混合物を１４０°
Ｃで４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水及びジク
ロロメタンに採り入れた。

分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２．２
′−オキシヒスプロパンから結晶させた。生成物を濾別
し、２゜２′−オキシビスプロパンで洗浄し、５０°Ｃ
で乾燥し、４−　［２−［１−（６−プチルー３−ピリ
ダジニル）−４−ピペリジニル１エトキシ安息香酸エチ
ル１．２部（２０，８％）を得た；融点９１．４°Ｃ（
化合物８４）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝４−　
［２−［１−（６−エチル−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジニル〕エトキシ］安息香酸工チル；融点８８．
４°Ｃ（化合物８５）。

実施例３２ ３．８−ジクロロフタラジン４部、４−［２−（４−ピ
ペリジニル）エトキシ］安息香酸エチル、１．２部、炭
酸水素ナトリウム４部及びエタノール１２０部の混合物
を一夜撹拌し且つ還流させた。

蒸発後、残渣を水及びジクロロメタンに採り入れた。有
ＦＲＪｍを乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメ　ノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プ
ロパノール中で塩酸塩に転化した。塩を濾別し、２−′
ロバノール及び２゜２′−オキシビスプロパンで洗浄し
、５０°Ｃで乾燥し、４−　［２−［１−（８−クロロ
−３−フタラジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］
安息香酸エチル−塩酸塩３．３部（４６，２％）を得た
；融点１７２．４°Ｃ（化合物９６）。

実施例３３ １−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシベンゼン
５部、３−クロロ−６−（Ｉ−ピペラジニル）ピリダジ
ン３．９部、炭酸ナトリウム８．５部及びＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１８８部の混合物を約６５°Ｃで一夜
撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、生成物をジクロロ
メタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９９：ｌ容量比）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパツー
ルから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、３−クロ
ロ−６−［４−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロ
ピル］−１−ピペラジニル］　ピリダジン４．９部（６
７，５％）を得た；融点１２２．９°Ｃ（化合物８７）
。

同様の方法において、また次のものを製造した：並びに ３−クロロ−６−［４−［３−［４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサシリル）フェノキシラーメチル−１−ピ
ペラジニル１ピリダジン；融点１３１．１’Ｏ（化合物
９６）；及び ４−　［３−［［２−［（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）アミノ］エチル］アミノ］プロポキシ］安息香酸エ
チル（Ｅ）−２−ブテンジオエート（Ｉ：　１）　；融
点〉３００°Ｃ（化合物９７）。

実施例３４ ３−クロロ−６−（ｌ−ピペラジニル）ピリダジン２部
、４−ホルミル安息香酸２部、４％チオフェア溶液２部
、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン１．５部及びメタノー
ル８０部の混合物を木炭に担持させた５％白金触媒２部
と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を２
−プロパツール中で塩酸塩に転化した。沈殿した生成物
を濾別し、２−プロパツール及び２，２′−オキシビス
プロパンで洗浄し、５０℃で乾燥し、４−［［４−（６
−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ピペラジニル１メ
チル１安息香酸−塩酸塩１３部（３５，２％）を得た；
融点〉３００°Ｃ（化合物９８）。

実施例３５ ３−クロロ−６−［４−（３−クロロプロピル）−１−
ピペリジニル］　ピリダジン４．１部、３−ヒドロキシ
安息香酸エチル２．５、炭酸ナトリウム１４部及びＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド９４部の混合物を１１０°Ｃ
で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水及び
ジクロロメタンに採り入れた。分離した有機層を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパツール
から結晶させた。生成物を濾別し、２−プロパツール及
び２，２′−オキシビスプロパンで洗浄し、５０°Ｃで
乾燥し、３−　［３−［１−（６−クロロ−３−ピリダ
ジニル）−４−ピペリジニル１プロポキシ１安息香酸エ
チル４．６部（７５，９％）を得た；融点１０５．３°
Ｃ（化合物９９）。

同様の方法において、また次のものを製造した；及び ４−　［２−［８−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
−８−アザビシクロ［３，２，１］　オクタン−３−イ
ル］エトキシ１安息香酸エチル；融点１３２．１°Ｃ（
化合物１１９）。

実施例３６ ３−クロロ−６−［４’−（２−クロロエチル）−１−
ピペリジニル］ピリダジン３．９部、４−ヒドロキシ安
息香酸（２−プロピニル）２．６４部、炭酸力　ラム２
．フ６部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ１’７５部の
混合物を１１０°Ｃで一夜撹拌した。冷却後、反応混合
物を水１００部に注ぎ、生成物をメチルベンゼンで１．
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカ
ラムクロマドグラフイーによって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。

残渣を２−プロパツールから結晶させた。生成物を濾別
し、乾燥し、４−　［２−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリ
ダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸（
２−プロピニル）５．２部（８６，７％）を得た；融点
１２２．０°Ｃ（化合物１２０）。

同様の方法において、また次のものを製造した：実施例
３７ ３−クロロ−６−［４−（２−クロロエチル）−■−ピ
ペリジニル］　ピリダジン２．６部、４−ヒドロキシ安
息香酸（シクロプロピルメチル）１．９部、炭酸ナトリ
ウム１．１部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド９４部
の混合物を１１０°Ｃで一夜撹拌した。冷却後、反応混
合物を水に注いだ。

沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、トリクロロメタ
ンに溶解した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣を２−プロパツールから結晶させた。生成物
を濾別し、乾燥し、４−［２−［１−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息
香酸（シクロプロピルメチル）２．９部（６９，７％）
を得た；融点１３４．０°Ｃ（化合物１２９）。

同様の方法において、また次のものを製造した：（＊）
　　Ｃ７，”）−２−ブテンジオエート（Ｉ：ｌ）及び ４−　［２−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
−３−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸エチル；融点
８６．９℃（化合物１４０）。

実施例３８ アセトニトリル８０部中の３−クロロ−６−［４−（３
−クロロプロピル）−１−ピペリジニル］ピリダジン３
．０部の撹拌された溶液にヨウ化ナトリウム２．１部を
加えた。反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。冷却
後、混合物に２−クロロ−４−メトキシフェノール２．
２部及び炭酸ナトリウム３．８部の混合物を加え、全体
を還流温度で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、
残渣を水に採り入れた。生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（９９：ｌ容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロ
パツールから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、３
−クロロ−６−［４−［３−（２−クロロ−４−メトキ
シフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル］ピリダ
ジン１．８部（４１，３％）を得た；融点１０１．０°
Ｃ（化合物１　’４　）。

実施例３９ テトラヒドロフラン１３５部中の１−（６−メドキシー
３−ピリダジニル）−４−ピペリジンメタノール６．７
部、４−ヒドロキシ安息香酸エチル５部及びトリフェニ
ルホスフィン７．８部の撹拌し且つ冷却した溶液にテト
ラヒドロフラン４５部中のジアゼンジカルポン酸ジエチ
ル５．６部の溶液を加えた。添加終了後、撹拌を室温で
一夜続けた。蒸発後、残渣を水に採り入れ、生成物をジ
クロロメタンで抽出した抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びエタノールの混合物（９９，５：０
．５容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋なフラクンヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を２−プロパツールから結晶させた。

生成物を濾別し、乾燥し、４−　［［１−（６−メドキ
シー３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］　メトキ
シ］安息香酸エチル６．７部（６０，１％）を得た；融
点１４７．２°Ｃ（化合物１４２）。

同様の方法において、また次のものを製造した：実施例
４０ テトラヒドロフラン１３５部中の１−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−４−ピペリジンプロパノール５．６
部、４−メルカグト安息香酸エチル４．２部及びトリフ
ェニルホスフィン６部の撹拌された溶成に２０℃でテト
ラヒドロフラン４５部中のジアゼンジカルポン酸ジエチ
ル４部の溶液を滴下した。添加終了後、撹拌をこの温度
で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に採
り入れた。生成物をジクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９９：ｌ容量比）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋な７ラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２．２′−オキ
シビスプロパンから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥
し、４−［［３−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）−４−ピペリジニル１プロピル１チオ］安息香酸エ
チル１．３部（Ｉ３，５部）を得た；融点９６．３°Ｃ
（化合物１６４）。

実施例４１ ４−　［［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４
−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］　メトキシ］安息香
酸エチル７部及び酢酸エチル１５０部の撹拌された混合
物に塩化チオニル８．４部に滴下した。添加終了後、撹
拌をまず室温で一夜、次に６５°Ｃで１時間続けた。反
応混合物を蒸発させ、残渣を水に採り入れた。全体を濃
水酸化アンモニウムで処理し、生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。

残件をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９９：ｌ容量比）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プ
ロパツールから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、
４−　［［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル”）−
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］メト
キシ］安息香酸エチル１．８部（２６，７％）を得た；
融点１６１．７°Ｃ（化合物１６５）。

実施例４２ 水５０部中の水酸化カリウム４．５部の撹拌された溶液
にエタノール１６０部中の４−　［３−［１−（６−ク
ロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］プロポ
キシ］安息香酸エチル４部の溶液を滴下した。添加終了
後、撹拌を室温で週末にわたって続けた。沈殿した生成
物を濾別し、水で洗浄し、次に水中で撹拌した。全体を
酢酸で中和した。生成物を濾別し、水で洗浄し、メタノ
ール中で塩酸塩に転化した。晶出した生成物を濾別し、
濾液を蒸発させた。残渣及び晶出した生成物を合わせ、
水及び水酸化ナトリウム中で撹拌した。沈殿物を濾別し
、濾液を酢酸で処理した。沈殿した生成物を濾別し、水
で洗浄し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、４−［３−［１−（６−
クロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］プロ
ポキシ１安息香酸０．７部（Ｉ８，６％）を得た；融点
２０９．４℃（化合物１６６）。

実施例４３ ４−［［４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−
ピペリジニル］メチル］安息香酸エチル１６．７部及び
２−ヒドロキシエタンアミン１１゜３部の混合物を１４
０°Ｃで４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水中で
撹拌した。沈殿した二成物を濾別し、２．２’−オキシ
ビスプロパンで洗浄し、２−プロパツール中で塩酸塩に
転化した。

塩を濾別し、２−プロパツール及び２．２′−オキシビ
スプロパンで洗浄し、７０°Ｃで乾燥し、４−　［［４
−（６−クロロ−３−ピリダジニル）＝１−ピペラジニ
ルコメチル］　−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズ
アミド−塩酸塩９．７部（５１，１％）を得た；融点〉
２６０°Ｃ（分解）（化合物１６７）。

実施例４４ ４−　［Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−
ヒドロキシ−４−ピペリジニル１メトキシ］−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）ベンズアミド１０部及び酢酸エチ
ル２２８部の撹拌し且つ冷却した混合物に塩化チオニル
８．４部を滴下した。

添加終了後撹拌をまず室温で一夜、次に６０℃で１時間
続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣をエタノール１６
０部中の炭酸水素ナトリウム２０部の溶液に溶解した。

全体を還流温度で一夜撹拌した。蒸発後、残渣を水に採
り入れた。沈殿した生成物を濾別し、シリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（９８：２容量比）を用いてカラムクロマトグラフィー
によって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を２−プロパツールから結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、３−クロロ−６−［４−
［［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェ
ノキシ１メチル］　−３゜６−シヒドロー１（２Ｈ）−
ピリジニル］　ピリダジン１部（Ｉ０，７％）を得た；
融点１７６．０°Ｃ（化合物１６８）。

実施例４５゜ ３−クロロ−６−［４−［３−［４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）フェノキシ］プロピル］−１−
ピペリジニル１　ピリダジン３．８部、メタノール２０
０部及び酸化カルシウム２部の混合物を木炭に担持させ
た１０％パラジウム触媒２部と共に常圧及び５０°Ｃで
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別
し、濾液を蒸発させた。残渣を水に採り入れ、生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９６：４
容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣を２−プロパツールから結晶させた。生成物
を濾別し、２−プロパツール及び２．２’　−オキシビ
スプロパンで洗浄し、６０°Ｃで週末にわたって乾燥し
、３−［４−［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサシリル）フェノキシ］プロピル］−１−ピペラジニ
ル］　ピリダジン０．７部（Ｉ７，２％）を得ｔ；；融
点１４４．７°Ｃ（化合物１６９）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−　
［２−［１−（３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル
１エトキシ１安息香酸エチル；融点９３．２°Ｃ（化合
物１７０）及び ４−　［３−［１−（３−ピリダジニル）−４−ピペリ
ジニル１プロポキシ］安息香酸エチル；融点９６．５°
Ｃ（化合物１７１）。

Ｃ１生物学的実施例 式（Ｉ）の化合物の強い抗ウィルス活性は次の実験で得
られたデータにより明白に立証され、該データは式（Ｉ
）の全ての化合物の有用な抗ウィルス特性を説明するた
めにのみ示したものであり、影響されやすいウィルスの
範囲に関してまたは式（Ｉ）の範囲に関して本発明を限
定するものではない。

実施例４６−ピコルナウィルス最少抑制濃度試験ヒト・
ライノウィルス菌株（ＨＲｖ）−２、−９、−１４、〜
１５、−２９、−３９、−４１１−４２、−４５、−５
１．−５９、−６３、−７０、−７２、−８５、−８６
及び−８９に対する本発明の化合物の最少抑制濃度を次
の如く標準細胞変性効果減少分析によって測定した。マ
イクロタイター９６ウエル（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ　９
５　ｗｅｌｌ）組織培養プレートの９６ウエルの各々に
、オハイオ・ヘラ（Ｏｈｉｏ　Ｈｅ１ａ）細胞維持培地
［５％ウシ胎児血清（Ｆｅ２）で補足したイーグルの基
礎培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｂａ５ａｌ　ｍｅｄｉｕｍ）
］　６０　ｐｉをカロえｊ二。２つのウェルに式（Ｉ）
の化合物の適当な出発希釈液６０パを加え、２倍希釈に
よって化合物濃度の広い範囲をカバーした。次に細胞及
び化合物対照を除いて、２％ヘツペス緩衝剤（Ｈｅｐｅ
ｓ　ｂｕｆｆｅｒ）、２％ＦＣ９及び３０ｍＭＭｇＣＩ
２を有するイーグルの基礎培地中のウィルスの伝染溶液
１２０成を全てのウェルに加えた。該伝染ウィルス溶液
は約１００のＴＣＩＤｓｏ−値［組織培養伝染量（Ｔｉ
ｓｓｕｅＣｕｌｔｕｒａ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｏ
ｓｅ）］を有する。

ＴＣＩＤｓｏ−値は接種した細胞の５０％に細胞変性効
果を開始させるウィルスの量である。次にかくして得ら
れたウィルス−化合物の混合物１５０μ２を、維持培地
１００越中で増殖した準融合性（ｓｕｂｃｏｎ４１ｕｅ
ｎｔ）オハイオ・ヘラ細胞と共に、マイクロタイタープ
レートに移した。各試験には適当な対照ウィルス、対照
細胞及び対照化合物を含ませた。プレートを５％ＣＯ□
雰囲気下にて３３℃で３〜５日間培養した。プレートを
染色せずに毎日光顕微鏡でチエツクし、対照ウィルスが
１００％細胞変性効果（ＣＰＥ）を示す時期を調べ、３
２乃至２５６間のＴＣＩＤ、。−値がこの試験に用いら
れたことをウィルス逆滴定により確認した。

各ウィルス−化合物系に対するＩＣ，、−値は、未処理
対照に関して、変性効果から細胞の５０％を保護するｎ
ｇ／ｍβにおける濃度とした。標準試験法において、化
合物をライノウィルスの２枚のパネルに対して試験し、
１枚のパネルは血清型ＨＲＶ−２、−２９、−３９、−
８５、−９、−１５、−５１、−５９、−６３、−８９
、−４４からなり、他のパネルはＨＲＶ−４２、−４５
、−１４、−７０、−７２及び−８６からなっていた。

各ライノウィルス血清型に対するＩＣ５，−値を測定し
、各化合物の効果をＭ　ｅ　ｄ　、−値及びＭｅｄ２−
値の項で測定し、これはそれぞれ第一パネル及び第二パ
ネルによる全血清をのＩｃｏ−値の中間値である。

本発明の化合物による試験結果を次の表に示す。

次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例に用いた如きＣ活性成分Ｊ　　（Ａ、１
、）は式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸
付加塩またはその立体化学的異性体型に関する。

実施例４７：経口用ドロップ Ａ、１．５００．？を２−ヒドロキシプロピオン酸０．
５Ａ及びポリエチレングリコール１．５ｔ！ｔ：６０〜
８０°Ｃで溶解した。３０−４０’Ｃ！に冷却後、ポリ
エチレングリコール３５１を加え、この混合物を十分に
撹拌した。次に精製水２．５λ中のナトリウムサッカリ
ンｌ　７５１の溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味
剤２．５１及び容量５゜ｌにするために十分な量のポリ
エチレングリフールを加え、１ｍβ当たりＡ、１．０．
０１．？からなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じ
た溶液を適当な容器に充填した。

実施例４８：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９２及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピルｌンを沸騰している精製水４１に溶解
した。この溶液３１中にまず２゜３−ジヒドロキシブタ
ンジオイック酸１０２、その後、Ａ、１．２（Ｌ？を溶
解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し
、これに１，２゜３−プロパントリオール１２１及び７
０％ソルビトール溶液３βを加えた。ナトリウムサッカ
リン４０２を水０．５１に溶解し、きいちごエツセンス
２ｍβ及びグーズベリーエッセンス２−を加えた。

後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量
２０２にし、茶さじ一杯（５−）当たり活性成分０．０
０５．？からなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を
適当な容器に充填した。

実施例４９：カプセル剤 Ａ、１．２０１　ラウリル硫酸ナトリウム６２、殿粉５
６２、ラクトース５６２、コロイド状二酸化ケイ素０．
８２及びステアリン酸マグネシウム１．２：ｊを共には
げしく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各０．０
２ｊ？からなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセ
ルに充填した。

実施例５０：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ、Ｉ　、１００２　、ラクトース５７０２及び殿粉２
００２の混合物を十分に混合し、その後、水約２００ｍ
β中のドデシル硫酸ナトリウム５２及びポリビニルピロ
リドン［コリトン−Ｋ　（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ）９０
■］　１０９の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふ
るいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結晶
性セルロース［アビセル（ＡｖｉｃａｌＯ）　］　　ｌ
　Ｏ０９及び水素添加した植物脂［ステロテックス（Ｓ
ｔｅｒｏｔｅｘ■）１１５Ｉを加えた。

全体を十分に混合し、錠剤に収縮し、各々活性成分０．
０１：Ｉを含有する１０．０００個の錠剤を得Ｉこ　。

４厘 変性エタノール７５−中のメチルセルロース［メトセル
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　６０　ＨＧ■］　１０２の溶液
に、ジクロロメタン１５０ｍ１２中のエチルセルロース
［エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）２２ｃｐｓ”］　５２の
溶液を加えた。次にジクロロメタン７５−及びｌ、２゜
３−プロパントリオール２．５ｍｊ２を加えた。ポリエ
チレングリコール１ｆＬ？を溶融し、そしてジクロロメ
タン７５ｍβに溶解した。後者の溶液を前者に加え、次
にオクタデカン酸マグネシウム２．５２、ポリビニルピ
ロリドン５２及び濃色素懸濁液［オバスプレイ（Ｏｐａ
ｓｐｒａｙ）Ｋ　−１２１０９０］３０−を加え、全体
を均質化した。被覆装置中にてかくして得られた混合物
で錠剤芯を被覆した。

実施例５１：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８９及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２．？を注射用の沸騰水約０
．５に溶解した。約５０°Ｃに冷却後、撹拌しながら乳
酸４．？、プロピレングリコール０．０５，９及びＡ、
１．４．９を加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な
量の注射用水を補足して容量ＩＮにし、１ｍ＋ｊ当たり
Ａ、１．０．００４ｊ？の溶液を得た。この溶液を濾過
によって減菌しくＵ。

Ｓ、Ｐ、ＸＶＩ［ｐ、８１１）　、無菌の容器に充填し
た。

実施例５２：坐薬 Ａ、１．３．？をポリエチレングリコール４００２５−
中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３５’の
溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮ［Ｆ］
）］１２：ｊ及び３００２にするために十分な量のトリ
グリセリドしワイテブゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）５５５
”］　を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十
分に混合した。かくして得られた混合物を３７〜３８°
Ｃの温度で型に注ぎ、各々活性成分０．０：ｌを含有す
る１００個の坐薬を製造しｌこ　。

実施例５３：エアロゾル ａ）蒸留水０．７ｉ中のヒドロキシプロピルβ−シクロ
デキストリン（ＭＳ−０，４３）０．１２の溶液のＯ，
ＩＮ塩酸７３ＯＮ及びＡ、１．２．５１１１ｇを加えた
。室温で１０分間撹拌した後、かくして得られｔ；溶液
ｐＨをＯ，ｌＮ水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐ
Ｈ５、５に調節した。次いで順次、塩化ナトリウムｍｇ
及び酢酸フェニル第二水銀０゜１５ｍｇを加え、全体を
撹拌し、完全な溶液にした。次に蒸留水を加え、容量１
．０ｍβにした。

全体を濾過し、投与に際して−吹きＯ，１ｍβを放出す
る機械的ポンプで閉じたガラスびん中に入れｔこ　。

ｂ）蒸留水０．７ｍｌ中のジメチルβ−シクロデキスト
リン０．１２の溶液に０．ＩＮ塩酸溶液６００μｇ及び
Ａ、１．２ｍｇを加えた。室温で１０分間撹拌した後、
この混合物にポリビニルアルコール１０ｍｇを溶解し、
かくして得られた溶液のｐＨを０、ｌＮ水酸化ナトリウ
ム溶液の添加によってｐＨ５，５に調節した。次いで順
次、塩化ナトリウム４　ｍｇ及びフェニルエチルアルコ
ール２ｍｇを加え、全体を撹拌して完全な溶液にした。

蒸留水を加えて容量１．０ｍｃにし、このものを濾過し
、投与に際して−吹き０　、１　ｍＱを放出する機械的
ポンプで閉じたガラスびんに入れた。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１１式 式中、Ｒ１は水素、ＣＩ〜、アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミン、モノも
しくはジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、シアノ、０１〜
．アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール０１〜６
アルキルオキシ、０１〜６アルキルチオ、アリールチオ
、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アルキルス
ルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル
、Ｃ１〜６アルキルオキンカルポニル、０１〜６アルキ
ルカルポニルまたはアリールであり； Ｒ２及びＲ３は各々独立に、水素または０１〜６アルキ
ルであるか、或いはＲ２及びＲ３は結合して式−ＣＨ＝
　ＣＨ−ＣＨ＝　ＣＨ−の２価の基を形成することがで
き： Ｇは式 ％式％ それ以上の炭素原子は随時０１〜６アルキルで置換され
ていてもよいか、或いは基（ａ−１）〜（ａ−５）にお
ける２個の炭素原子は０２〜．アルカンジイル基で架橋
されていてもよく、ゆおよび、は各々独立に、１〜４ま
での整数であり、条件として、２価の基（ａ−１）〜（
ａ−５）における、及び、の和は３．４または５である
ものとする； Ｒ７は水素、０１〜８アルキルまたはアリール０１〜６
アルキルであり； ＡｌｋはＣ４〜６アルカンジイルであり；ＸはＯ，Ｓ、
ＮＲ’または直接結合であり；該Ｒ６は水素または０１
〜６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ′′及びＲ６は各々独立
に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ０１〜６アル
キル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ｃ１〜６アルキ
ルオキン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカ
プトまたはトリフルオロメチルであり、また加えて、そ
してＲ４、Ｒ５及びＲ６の意味から独立に、双方随時１
個またはそれ以上のＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシ
Ｃ１〜６アルキル置換基で置換されていてもよい４，５
−ジヒドロ−２−オキサシリルまたは２−オキサシリル
；双方随時１個またはそれ以上の０１〜６アルキルまた
はヒドロキシ０１〜６アルキル置換基で置換されていて
もよい５．６−シヒドロー４　Ｈ−１。

３−才キサジン−２−イルまたは４Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−イル；アリール；或いは式％式％（） Ｚｌは０、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２または直接結合であり； Ｚ２はＯ，Ｓ、ＮＲ”または直接結合であり：そして ＹはＯ，ＳまたはＮ　Ｒｌ　１であり；該Ｒ９、ＲＩＧ
及びＲ１１は各々独立に、水素またはＣ３〜６アルキル
であり；そしてＲ′１は水素、０１〜６アルキル、アリ
ール、Ｃ３〜６７クロアルキル、アリールＣ１〜６アル
キル、Ｃ３−６シクロアルキル０１〜６アルキル、Ｃ１
〜。

アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、ヒドロキシ０１〜６
アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、
アミノＣ３〜６アルキルまたはモノもしくはジ（Ｃ＋〜
６アルキル）アミノＣＩ〜、アルキルであるか、或いは
ｚＩが直接結合またはＣＨ，である場合はＹが０であり
、そしてＺ２が直接結合である場合、またＲ１２はハロ
またはヒドラジノであることができ；そして アリールはフェニルであり、該フェニルはハロ、ｃｌ〜
、アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ
Ｉ〜、アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ８〜６アルキ
ルオキシカルボニルから各々独立に選ばれるｌ、　２ま
たは３個の置換基で随時置換されていてもよく；条件と
して、Ｘが直接結合である場合、Ｒ６は水素、ハロ、０
１〜．アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
、Ｃ６〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ３〜６
アルキルオキシカルポニル以外のものであるものとする
、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たはその立体化学的異性体型。

２、Ｇが式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ
−４）または（ａ−５）を有する２価の基である上記１
に記載の化合物。

３、Ｇが式（ａ−６）または（ａ−７）を有する２価の
基である上記ｌに記載の化合物。

４、Ｒ’が水素、０１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ
、トリフルオロメチル、シアノ、０１〜．アルキルオキ
シ、Ｃ１〜６アルキルチオ、０１〜．アルキルスルフィ
ニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ３〜６アルコキ
シカルポニル、０１〜６アルキルカルポニルまたはアリ
ールであり、Ｒ２及びＲ３が各々独立に、水素または０
１〜４アルキルであり、Ｒ７が水素、Ｃ＋〜６アルキル
またはアリールメチルであり：ＸがＯ，ＳまたはＮＨで
あり、Ｒ４及びＲ５が各々独立に、水素、Ｃ１〜、アル
キル、ハロ、０１〜．アルキルオキシまたはトリフルオ
ロメチルであり：そしてＲ６が水素、０１〜．アルキル
、ハロ、シアノ、ニトロ、０１〜４アルキルオキシ、ヒ
ドロキシ、Ｃ１□アルキルチオ、メルカプト、トリフル
オロメチル、アリール、双方１個または２個の０１〜．
アルキル置換基で随時置換されていてもよい４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサシリルまたは５．６−シヒドロー４
Ｈ−１，３−オキサジニルであるか、或いはＲ６が式％
式％ Ｚ１は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺ２は０
またはＮＲ”であるか、 Ｚｌは直接結合であり、ＹはＯであり、そして２２は直
接結合であるか、 ＺｌはＣＨ，であり、ＹはＯであり、そしてＺ２はＯま
たはＮ　ＲＩ　Ｇであるか、ｚｌはＣＨ２であり、Ｙは
Ｏであり、そしてＺ２は直接結合であるか、 ＺｌはＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ２は直接結合
であるか、 ＺｌはＮＨであり、Ｙは０であり、そして７２はＯであ
るか、或いは Ｚｌは０であり、Ｙは０であり、そして７２はＮＲ’°
である、 の基である上記ｌに記載の化合物。

５、Ｘが０であり、Ａｌｋが０１〜．アルカンジイル基
であり、Ｒ１及びＲ５が各々独立に、水素、０１〜４ア
ルキルまたはハロであり；そしてＲ６がハロ、シアノ、
ニトロ、Ｃ４〜、アルキルオキシ、アリール、双方１個
または２個のＣＩ〜、アルキル基で随時置換されていて
もよい４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリルまたは５．
６−シヒドロー４　Ｈ−１，３−オキサジニルであるか
、或いはＲ６が式−ｚ’−ｃ（Ｙ）　　２２　　Ｒ１２
、ただし、Ｚｌは直接結合であり、ＹはＯであり、そし
てＺ２は０またはＮ　ＲＩ　Ｇである、の基である上記
４に記載の化合物。

６、Ｒ１が水素、Ｃ１〜、アルキル、ハロ、ヒドロキシ
まに（まＣ１〜、アルキルオキシ Ｒ６が式−Ｚ　’−　Ｃ（Ｙ）−　Ｚ　”−　Ｒ　′２
、ただし、ｚｌは直接結合であり、ＹはＯであり、Ｚ２
はＯであり、モしてＲＩ２はＣ１〜，アルキル、アリー
ルＣ　、−。

アルキル、Ｃ，〜６シクロアルキル０１〜４アルキル、
Ｃ，〜，アルケニル、Ｃ，〜，アルキニルまＩこはＣ１
〜。

アルキルオキシＣＩ〜，アルキルである、の基である上
記５に記載の化合物。

７、Ｒ６がＣ１〜，アルキルオキシカルボニルである上
記６に記載の化合物。

８、化合物か４−　［２−［１（６−メチル−３−ピリ
ダジニル）−４−ピペリジニル１エトキン１安息香酸エ
チルである上記ｌに記載の化合物。

９、少くとも１種の上記ｌに記載の如き式（Ｉ）の化合
物の抗ウィルス的有効量を全身的または局所的に投与す
ることによる定温動物におけるウィルスを撲滅するか、
またはその増殖を予防する方法。

１０、Ｒ’か水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキ
ン、トリフルオロメチル、シアノ、ｃｌ〜６アルキルオ
キン、Ｃ０〜６アルキルチオ、０１〜６アルキルスルフ
イニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコ
キ７カルポニｔｕ−１Ｃ，〜６アルキルカルポニルまた
はアリールであり、Ｒ２及びＲ３か各々独立に水素また
はＣ６〜６アルキルであり；Ｒ７が水素、Ｃ１〜、アル
キルまたはアリールメチルであり；Ｘか０、ＳまたはＮ
Ｈであり：Ｒ４及びＲ５が各々独立に、水素、Ｃ１〜、
アルキル、ハロ、ｃｌ〜４アルキルオキンまたはトリフ
ルオロメチルであり；そしてＲ６が水素、Ｃ１〜、アル
キル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ
、ヒドロキシ、０１〜。

アルキルチす、メルカプト、トリフルオロメチル、アリ
ール、双方１個または２個の０１〜．アルキル置換基で
随時置換されていてもよい４．５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリルまたは５，６−シヒドロー４Ｈ−１，３−オキ
サジニルであるか、或いはＲ６が式−Ｚ　’−Ｃ（Ｙ）
−Ｚ　２−　Ｒ１２、ただし、Ｚｌは直接結合であり、
ＹはＯであり、そしてＺ２は０まに（まＮＲ”であるか
、ｚｌは直接結合であり、Ｙは○であり、そしてＺ２は
直接結合であるか、 ＺｌはＣＨ，であり、Ｙは０であり、そしてＺ２はＯま
たはＮＲ”であるか、 ＺｌはＣＨ２であり、Ｙは０であり、そしてＺ２は直接
結合であるか、 ｚｌはＯであり、ＹはＯであり、モしてＺ２は直接結合
であるか、 ｚｌはＮＨであり、Ｙは０であり、そして２２は０であ
るか、或いは ＺｌはＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ２はＮ　ＲＩ
　Ｏである、 の基である上記９に記載の方法。

１１、ＸがＯであり、ＡｌｋがＣ、−、アルカンジイル
基であり、Ｒｉ及びＲ５が各々独立に、水素、０１〜．
アルキルまたはハロであり：そしてＲ６がハロ、ファン
、ニトロ、Ｃ３〜、アルキルオキシ、アリール、双方１
個または２個の０１〜．アルキル基で随時置換されてい
てもよい４．５−ジヒドロ−２−オキサゾリルまたは５
．６−シヒドロー４Ｈ−１，３−オキサジニルであるか
、或いはＲ６が式−ｚ’−ｃ（ｙ）　　Ｚ２　　Ｒ１２
、ただし、ｚｌは直接結合であり、ＹはＯであり、そし
てＺ２は０またはＮ　Ｒｌ　１１である、の基である上
記１０に記載の方法。

１２、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキ
ンまたはＣ２〜４アルキルオキシであり；そしてＲ６が
式−２’−Ｃ（Ｙ）−２２−Ｒ１２、ただし、Ｚｌは直
接結合であり、ＹはＯであり、Ｚ２はＯであり、そして
Ｒ１２はＣ１〜、アルキル、アリールＣ３〜４アルキル
、Ｃ３〜６ＶクロアルキルＣ１〜、アルキル、Ｃ３〜６
アルケニル、Ｃ３〜６アルキニルまたはＣ１〜、アルキ
ルオキソ０１〜．アルキルである、の基である上記１１
に記載の方法。

１３、Ｒ’が０１〜．アルキルオキシカルボニルである
上記１２に記載の方法。

１４、化合物が４−　［２−［１−（６−メチル−３−
ピリダジニル）−４−ピペリジニル１エトキシ］安息香
酸エチルである上記９に記載の方法。

１５、不活性担体及び、必要に応じて、他の添加物並び
に活性成分として上記ｌに記載の如き式（Ｉ）の化合物
の抗ウィルス的有効量からなる抗ウィルス組成物。

１６、Ｒ’が水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
ン、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＩ〜６アルキルオ
キシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ８〜６アルキルスルフ
イニル、Ｃ＋−６アルキルスルホニル、Ｃ１〜、アルコ
キシカルボニル％ＣＩ〜６アルキルカルボニルまたはア
リールであり；Ｒ２及びＲ３が各々独立に、水素または
０１〜４アルキルであり、Ｒ７が水素、Ｃ３〜６アルキ
ルまたはアリールメチルであり；Ｘが○、ＳまたはＮＨ
であり、Ｒ４及びＲ５が各々独立に、水素、Ｃ４〜、ア
ルキル、ハロ、０１〜．アルキルオキシまたはトリフル
オロメチルであり；そしてＲ６が水素、Ｃ，−、アルキ
ル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルオキン、
ヒドロキシ、０１〜４アルキルチオ、メルカプト、トリ
フルオロメチル、アリール、双方１個または２個のＣ１
〜、アルキル置換基で随時置換されていてもよい４．５
−ジヒドロ−２−オキサシリルまたは５，６−シヒドロ
ー４Ｈ−１，３−オキサジニルであるか、或いはＲ６が
式−Ｚ　’−Ｃ（Ｙ）−Ｚ　”−Ｒ”、ただし、ｚｌは
直接結合であり、ＹはＯであり、そしてｚ２はＯまたは
Ｎ　ＲＩ　Ｑであるか、ｚｌは直接結合であり、Ｙは０
であり、そして２２は直接結合であるか、 ｚｌはＣＨ，であり、Ｙは０であり、そしてＺ２はＯま
ｔこはＮ　Ｒｌ　Ｏであるか、ｚｌはＣＨ２であり、Ｙ
はＯであり、そして２２は直接結合であるか、 ｚｌはＯであり、Ｙは０であり、そしてｚ２は直接結合
であるか、 ＺｌはＮＨであり、Ｙは０であり、そして２２は０であ
るか、或いは ｚｌはＯであり、Ｙは０であり、そしてＺ２はＮＲｌ　
Ｏである、 の基である上記１５に記載の抗ウィルス組成物。

［７，Ｘが０であり、ＡｌｋがＣ１〜、アＪレカンジイ
ル基であり、Ｒ１及びＲ５が各々独立に、水素、Ｃ１〜
４アルキルまたはハロであり；そしてＲ６がハロ、シア
ノ、ニトロ、Ｃ１〜、アルキルオキシ、アリール、双方
１個または２個の０１〜．アルキル基で随時置換されて
いてもよい４．５−ジヒドロ−２−オキサゾリルまたは
５．６−シヒドロー４Ｈ−１，３−オキサジニルである
か、或いはＲ６が式−ｚ’−ｃ（ｙ）　　Ｚ２　　Ｒ１
２、ただし、ｚｌは直接結合であり、ＹはＯであり、そ
してＺ２はＯまたはＮＲ’°である、の基である上記１
６に記載の抗ウィルス組成物。

１８、Ｒ’が水素、０１〜．アルキル、ハロ、ヒドロキ
シまたは０１〜４アルキルオキシであり：そしてＲ６が
式−Ｚ　’−Ｃ（Ｙ）−Ｚ　”−Ｒ”、ただし、Ｚｌは
直接結合であり、ＹはＯであり、ｚ２は０であり、そし
てＲＩ２はＣ１−４アルキル、アリール０１〜．アルキ
ル、０３〜６シクロアルキル０１〜４アルキル、Ｃ１〜
６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニルまたはＣＩ〜、アル
キルオキシ０１〜４アルキルである、の基である上記１
７に記載の抗ウィルス組成物。

１９、Ｒ’がＣ１〜、アルキルオキシカルボニルである
上記１８に記載の抗ウィルス組成物。

２０、化合物が４−［２−［１−（６−メチル−３−ピ
リダジニル）−４〜ピペリジニル１エトキシ１安息香酸
エチルである上記１５に記載の抗ウィルス組成物。

２１、シクロデキストリンを含有してなる上記１５に記
載の抗ウィルス組成物。

２２、シクロデキストリンがβ−またはγ−シクロデキ
ストリン、或いはエーテル置換基かＣ８〜６アルキル、
ヒドロキンＣ１〜６アルキル、カルボキンＣ１〜６アル
キル ポニル る上記２１に記載の抗ウィルス組成物。

２３、式 式中　Ｒ１は水素、０１〜６アルキル、／・口、ヒドロ
キシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノ
もしくはジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃｌ
〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ，〜
，アルキルオキン、ＣＩ−６アルキルチオ、アリールチ
オ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃｌ〜６アルキル
スルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニ
ル、０１〜，アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜，アル
キルカルボニルまたはアリールであり； Ｒ２及びＲ３は各々独立に、水素または０１〜６アルキ
ルであるか、或いはＲ２及びＲ３は結合して式−Ｃ　Ｈ
　＝　Ｃ　Ｈ　−　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｉ（−の２価の基
を形成することができ： Ｇは式 ＣＣＩ＋２）−− 一品　　　　とＨ−（ａ−１）、 ”（Ｃｌ山−′ （ＣＨ，）−− ”Ｃ’（ａ−２）、 Ｎ （，１ −（ＣＨ，）、−’　　　０Ｈ −（ＣＨ，）−−−−−−一−−−，、黒　　　　　　
と−（ａ−３）、 −（ＣＨ２）、、、−ＣＨ” （Ｃ１１２）、−□− −Ｎ　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ−（ａ−４）、
＝（ＣＨ２）−− 一山　　　市−（ａ−５）、 １、　　　　　　　　１ −（ＣＨ＋）、− −ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ＋１−　　　　　　　（ａ−６）
または ＮＨ（ＣＨ２）　　　−−＋　　　　　ＮＨ（ａ　　　
　　７）の２価の基であり、ここで、 基（ａ−１）〜（ａ−７）における１個またはそれ以上
の炭素原子はＣＩ〜６アルキルで置換されていてもよい
か、或いは基（ａ−１）〜（ａ−５）における２個の炭
素原子は０２〜．アルカンジイル基で架橋されていても
よく、□および、は各々独立に、１〜４までの整数であ
り、条件として、２価の基（ａ−１）〜（ａ−５）にお
ける、及び、の和は３．４または５であるものとする； Ｒ７は水素、０１〜６アルキルまたはアリール０１〜６
アルキルであり； Ａｌｋは０１〜．アルカンジイルであり；ＸはＯ，Ｓ、
ＮＲ’または直接結合であり；該Ｒ６は水素またはＣ２
〜６アルキルであり；Ｒ’、Ｒ’及びＲ６は各々独立に
、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキ
ル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル
オキシ、ヒドロキシ、ＣＩ〜６アルキルチオ、メルカプ
トまたはトリフルオロメチルであり、また加えて、そし
てＲ４、Ｒ６及びＲ６の意味から独立に、双方随時１個
またはそれ以上の０１〜６アルキルまたはヒドロキシ０
１〜６アルキル置換基で置換されていてもよい４．５−
ジヒドロ−２−オキサシリルまたは２−才キサゾリル：
双方随時１個またはそれ以上のＣ１〜６アルキルまたは
ヒドロキシＣ１〜、アルキル置換基で置換されていても
よい５．６−シヒドロー４Ｈ−１゜３−オキサジン−２
−イルまたは４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル：ア
リール；或いは式％式％（） ｚｌは○、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２または直接結合であり； ｚ２はＯ，Ｓ、ＮＲ”または直接結合であり；そして Ｙは○、ＳまたはＮ　Ｒｌ　ｌであり：該Ｒ９、ＲＩＧ
及びＲ１１は各々独立に、水素まｌ二１ま０１〜６アル
キル は水素、Ｃｌ〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロ
アルキル、アリールＣ１−、アルキル、Ｃ，〜１ンクロ
アルキル０１〜，アルキル、Ｃ，〜６アルケニル、Ｃ３
〜，アルキニル、ヒドロキシ０１〜．アルキル、Ｃ１〜
６アルキルオキシ０１〜，アルキル、アミノＣ１〜６ア
ルキルまたはモノもしくはジ（Ｃ，〜，アルキル）アミ
ノＣ１〜，アルキルであるか、或いはＺｌが直接結合ま
たはＣＨ２である場合はＹが０であり、そしてＺ２が直
接結合である場合、またＲＩ２はハロまたはヒドラジノ
であることができ；そして アリールはフェニルであり、該フェニルはハロ、Ｃ１〜
６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ
ｌ〜，アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣｌ〜，アルキ
ルオキシカルボニルから各々独立に選ばれるｌ、２また
は３個の置換基で随時置換されていてもよく：条件とし
て、Ｘが直接結合である場合　Ｒ６は水素、ハロ、０１
〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、
０１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたは０１〜．ア
ルキルオキシカルボニル以外のものであるものとする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たはその立体化学的異性体型を製造するにあたり、 ａ）式 のアミンを、望ましいならば、不活性溶媒中にて且つ塩
基の存在下において昇温下で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、のピリダジンで
Ｎ−アルキル化するか；ｂ）式 のフェノール、チオフェノールまたはアニリンを、望ま
しいならば、不活性溶媒中にて且つ塩基の存在下におい
て式 ％式％ 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、のピリダジンア
ミン誘導体でアルキル化し、かくして、式 ％式％ 式中、ＸＩはＯｌ　ＳまたはＮＲ’を表わす、の化合物
を製造するか； Ｃ）式 のフェノールまたはチオフェノールをジエチルアゾ、ジ
カルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの混合物
の存在下において不活性溶媒中で式のアルコールと反応
させ、かくして、式。・　　Ｒ′　　　　　　員・ 式中、ｘ２はＯまたはＳである、 の化合物を製造するか； ｄ）式 ％式％ のアルコール、チオールまたはアミンを、望ましいなら
ば、不活性溶媒中で且つ塩基の存在下において昇温下で
式 式中、Ｗｌは反応性の離脱性基を表わす、の反応剤と反
応させ、かくして、式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造するか
： ｅ）式 ： ％式％（） のアミンを、望ましいならば、不活性溶媒中にて且つ塩
基の存在下において昇温で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、の反応剤でＮ−
アルキル化し、かくして、式Ｒ・　　Ｒ’　　　　　　
　Ｒ６ 式中、Ｇ１は式（ａ−５）または（ａ−７）の２価の基
を表わす、 の化合物を製造するか； ｆ）式 のアミンを還元剤の存在下において式 式中、Ｏ＝　Ａ　ｌｋ’−は２対の水素原子が酸素と交
換される式！（−Ａｌｋ−の基を表わす、のケトンまた
はアルデヒドで還元的Ｎ−アルキル化し、かくして、式
（Ｉ−ｃ）の化合物を製造するか； ｇ）式 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 の中間体を不活性溶媒中で式 のアミンによって環形成させ、かくして、式の化合物を
製造するか； ｈ）式 のピリダジンアミン誘導体を不活性媒質中でそれぞれ式 ％式％ のホスホニウムイリドと反応させ、その後に、かくして
製造した式 の中間体を還元剤の存在下において還元し、かくして、
式 の化合物を製造するか； １）式（ＸＶ）のケトンを、式 贅・ 式中、ハロはハロゲン原子を表わす、 の中間体と金属または複合金属との反応によって製造し
た有機金属反応剤と反応させ、かくして、式 の化合物を製造するか：或いは 」）式 ％式％ のエポキシドを反応に不活性な媒質中で式（Ｖ）のフェ
ノール、チオフェノールマタはアニリント反応させ、か
くして、式 式中、ＸはＯ，ＳまたはＮＲ’である、の化合物を製造
するか； 或いは随時式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の
基変換法に従って相互に変え、そして、望ましいならば
、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性
な無毒性の酸付加塩に変えるか、或いは逆に、酸付加塩
をアルカリによって遊離塩基型に変え；そして／または
その立体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物、その製薬学的
に許容し得る酸付加塩またはその立体化学的異性体の製
造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ハロ、
   ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメ チル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル）アミノ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、
   アリールオキシ、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキルオキ
   シ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスル
   ホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニル、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルまたはアリールであり
   ； Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独立に、水素またはＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルであるか、或いはＲ＾２及びＲ＾３は結合
   して式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２ 価の基を形成することができ； Ｇは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−２）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−３）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−４）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−５）、 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ＿＋＿１−（ａ−６）、また
   は −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ＿＋＿１−ＮＨ−（ａ−７）
   の２価の基であり、ここで、 基（ａ−１）〜（ａ−７）における１個またはそれ以上
   の炭素原子は随時Ｃ＿１＿〜＿６アルキルで置換されて
   いてもよいか、或いは基（ａ −１）〜（ａ−５）における２個の炭素原子はＣ＿２＿
   〜＿４アルカンジイル基で架橋されていてもよく、ｍお
   よびｎは各々独立に、１〜４までの整数であり、条件と
   して、２価の基 （ａ−１）〜（ａ−５）におけるｍ及びｎの和は３、４
   または５であるものとする； Ｒ＿７は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはアリール
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿６アルカンジイルであり；ＸはＯ
   、Ｓ、ＮＲ＾８または直接結合であり；該Ｒ＾８は水素
   またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾４、Ｒ＾５
   及びＲ＾６は各々独立に、水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、ヒドロキシＣ＿１＿−＿６アルキル、ハロ、アミノ
   、シアノ、ニトロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、メルカプトま
   たはトリフルオロメ チルであり、また加えて、そしてＲ＾４、Ｒ＾５及びＲ
   ＾６の意味から独立に、双方随時１個またはそれ以上の
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはヒドロキシＣ＿１＿〜＿
   ６アルキル置換基で置換されていてもよい４，５−ジヒ
   ドロ−２−オキサゾリルまたは２−オキサゾリル；双方
   随時１ 個またはそれ以上のＣ＿１＿〜＿６アルキルまたはヒド
   ロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル置換基で置換されていて
   もよい５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−
   ２−イルまたは４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル；
   アリール；或いは式▲数式、化学式、表等があります▼
   （ｂ） の基であることができ、ここで、 Ｚ＾１はＯ、Ｓ、ＮＲ＾９、ＣＨ＿２または直接結合で
   あり； Ｚ＾２はＯ、Ｓ、ＮＲ＾１＾０または直接結合であれ、
   そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ＾１＾１であり； 該Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は各々独立に、水
   素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；そしてＲ＾１
   ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリール、Ｃ＿
   ３＿〜＿６シクロアルキル、アリールＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルＣ＿１＿〜＿６
   アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿６
   アルキニル、ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシＣ＿１＿〜＿６アルキル、ア
   ミノＣ＿１＿〜＿６アルキルまたはモノもしくはジ（Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキル）アミノＣ＿１＿〜＿６アルキル
   であるか、或いはＺ＾１が直接結合またはＣＨ＿２であ
   る場合はＹがＯであり、そしてＺ＾２が直接結合である
   場合、またＲ＾１＾２はハロまたはヒドラジノであるこ
   とができ；そして アリールはフェニルであり、該フェニルは ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、トリフルオロメチル、
   ニトロ、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒド
   ロキシ及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニルか
   ら各々独立に選ばれる１、２ または３個の置換基で随時置換されていて もよく；条件として、Ｘが直接結合である 場合、Ｒ＾６は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、
   トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、 Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシカルボニル以外のものである
   ものとする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
   たはその立体化学的異性体型。 ２、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）の化合物の抗ウィルス的有効量を全身的または局
   部的に投与することによる定温動物におけるウィルスを
   撲滅するか、またはその増殖を予防する方法。 ３、不活性担体及び、必要に応じて、他の添加物並びに
   有効成分として特許請求の範囲第１項記載の如き式（
   I ）の化合物の抗ウィルス的有効量を含有してなる抗ウ
   ィルス組成物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ハロ、
   ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメ チル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル）アミノ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、
   アリールオキシ、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキルオキ
   シ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスル
   ホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニル、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルまたはアリールであり
   ； Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独立に、水素またはＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルであるか、或いはＲ＾２及びＲ＾３は結合
   して式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−の２ 価の基を形成することができ； Ｇは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−２）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−３）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−４）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−５）、 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ＿＋＿１−（ａ−６）または −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ＿＋＿１−ＮＨ−（ａ−７）
   の２価の基であり、ここで、 基（ａ−１）〜（ａ−７）における１個またはそれ以上
   の炭素原子は随時Ｃ＿１＿〜＿６アルキルで置換されて
   いてもよいか、或いは基（ａ −１）〜（ａ−５）における２個の炭素原子はＣ＿２＿
   〜＿４アルカンジイル基で架橋されていてもよく、ｍお
   よびｎは各々独立に、１〜４までの整数であり、条件と
   して、２価の基 （ａ−１）〜（ａ−５）におけるｍ及びｎの和は３、４
   または５であるものとする； Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはアリール
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿６アルカンジイルであり；ＸはＯ
   、Ｓ、ＮＲ＾６または直接結合であり；該Ｒ＾８は水素
   またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾４、Ｒ＾５
   及びＲ＾６は各々独立に、水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル、ハロ、アミノ
   、シアノ、ニトロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、メルカプトま
   たはトリフルオロメ チルであり、また加えて、そしてＲ＾４、Ｒ＾５及びＲ
   ＾６の意味から独立に、双方随時１個またはそれ以上の
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはヒドロキシＣ＿１＿〜＿
   ６アルキル置換基で置換されていてもよい４，５−ジヒ
   ドロ−２−オキサゾリルまたは２−オキサゾリル；双方
   随時１ 個またはそれ以上のＣ＿１＿〜＿６アルキルまたはヒド
   ロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル置換基で置換されていて
   もよい５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−
   ２−イルまたは４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル；
   アリール；或いは式▲数式、化学式、表等があります▼
   （ｂ） の基であることができ、ここで、 Ｚ＾１はＯ、Ｓ、ＮＲ＾９、ＣＨ＿２または直接結合で
   あり； Ｚ＾２はＯ、Ｓ、ＮＲ＾１＾０または直接結合であり；
   そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ＾１＾１であり； 該Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は各々独立に、水
   素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；そしてＲ＾１
   ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリール、Ｃ＿
   ３＿〜＿６シクロアルキル、アリールＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルＣ＿１＿〜＿６
   アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿６
   アルキニル、ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシＣ＿１＿〜＿６アルキル、ア
   ミノＣ＿１＿〜＿６アルキルまたはモノもしくはジ（Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキル）アミノＣ＿１＿〜＿６アルキル
   であるか、或いはＺ＾１が直接結合またはＣＨ＿２であ
   る場合はＹがＯであり、そしてＺ＾２が直接結合である
   場合、またＲ＾１＾２はハロまたはヒドラジノであるこ
   とができ；そして アリールはフェニルであり、該フェニルは ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、トリフルオロメチル、
   ニトロ、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒド
   ロキシ及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシカルボニルか
   ら各々独立に選ばれる１、２ または３個の置換基で随時置換されていて もよく；条件として、Ｘが直接結合である 場合、Ｒ＾６は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、
   トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、 Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシカルボニル以外のものである
   ものとする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
   たはその立体化学的異性体型を製造するにあたり、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のアミンを、望ましいならば、不活性溶媒中にて且つ塩
   基の存在下において昇温下で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 のピリダジンでＮ−アルキル化するか； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のフェノール、チオフェノールまたはアニリンを、望ま
   しいならば、不活性溶媒中にて且つ塩基の存在下におい
   て式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 のピリダジンアミン誘導体でアルキル化し、かくして、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） 式中、Ｘ＾１はＯ、ＳまたはＮＲ＾８を表わす、の化合
   物を製造するか； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） のフェノールまたはチオフェノールをジエチルアゾジカ
   ルボキシレート及びトリフエニルホスフィンの混合物の
   存在下において不活性溶媒中で式▲数式、化学式、表等
   があります▼（VI） のアルコールと反応させ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−１） 式中、Ｘ＾２はＯまたはＳである、 の化合物を製造するか； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） のアルコール、チオールまたはアミンを、望ましいなら
   ば、不活性溶媒中で且つ塩基の存在下において昇温下で
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｗ＾１は反応性の離脱性基を表わす、の反応剤と
   反応させ、かくして、式（ I −ｂ）の化合物を製造す
   るか； ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） のアミンを、望ましいならば、不活性溶媒中にて且つ塩
   基の存在下において昇温で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 の反応剤でＮ−アルキル化し、かくして、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I −ｃ） 式中、Ｇ＾１は式（ａ−５）または（ａ−７）の２価の
   基を表わす、 の化合物を製造するか； ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） のアミンを還元剤の存在下において式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 式中、Ｏ−Ａｌｋ′−は２対の水素原子が酸素と交換さ
   れる式Ｈ−Ａｌｋ−の基を表わす、のケトンまたはアル
   デヒドで還元的Ｎ−アルキル化し、かくして、式（ I
   −ｃ）の化合物を製造するか； ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 の中間体を不活性溶媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） のアミンによつて環形成させ、かくして、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I −ａ−５） の化合物を製造するか； ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） のピリダジンアミン誘導体を不活性媒質中でそれぞれ式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） のホスホニウムイリドと反応させ、その後に、かくして
   製造した式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） の中間体を還元剤の存在下において還元し、かくして、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−１） の化合物を製造するか： ｉ）式（ＸＶ）のケトンを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） 式中、ハロはハロゲン原子を表わす、 の中間体と金属または複合金属との反応によつて製造し
   た有機金属反応剤と反応させ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２） の化合物を製造するか；或いは ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸII） のエポキシドを反応に不活性な媒質中で式（Ｖ）のフェ
   ノール、チオフェノールまたはアニリンと反応させ、か
   くして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−２） 式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ＾８である、 の化合物を製造するか； 或いは随時式（ I ）の化合物を当該分野において公知
   の基変換法に従つて相互に変え、そして、望ましいなら
   ば、式（ I ）の化合物を適当な酸で処理して治療的に
   活性な無毒性の酸付加塩に変えるか、或いは逆に、酸付
   加塩をアルカリによつて遊離塩基型に変え；そして／ま
   たはその立体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする上記式（ I ）の化合物、その製薬学
   的に許容し得る酸付加塩またはその立体化学的異性体の
   製造方法。