NO171980B

NO171980B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinaminderivater

Info

Publication number: NO171980B
Application number: NO885190A
Authority: NO
Inventors: Raymond Antoine Stockbroekx; Der Aa Marcel Jozef Maria Van; Marcel Gerebernus Maria Luyckx; Gilbert Arthur Jules Grauwels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1987-11-23
Filing date: 1988-11-22
Publication date: 1993-02-15
Also published as: DE3852816T2; PT89047B; JO1552B1; CN1021328C; PH26670A; JPH01207278A; IL88429A0; DK651288A; IL88429A; FI885409A; NO885190D0; NO885190L; CN1033274A; HUT48617A; FI885409A0; MY104343A; NZ226920A; AU611504B2; BG60676B1; FI92584B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinaminderivater.

I NO-PS 161257 er det beskrevet antiviralt aktive pyridazinamlner. Ytterligere antivirale midler er beskrevet i US-PS 4

451 476 og i EP-PS 137 242, begge uunngåelig inneholdende en isoksazoldel.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra forbindelsene i den kjente teknikk ved det faktum at de inne-holder en pyridazinamindel som er substituert på tidligere ubeskrevet måte, og spesielt ved disse forbindelsers antivirale egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinaminderivater med den generelle formel (I):

et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, der: R<1>er hydrogen, C1_^-alkyl, halogen, hydroksy, merkapto, trifluormetyl, amino, mono- eller di(C1_^-alkyl)amino, cyano, C^^-alkyloksy, aryloksy, aryl-C1_6~alkyloksy, C1_6~alkyltio, aryltio, C^^-alkylsulfinyl, C1_&-alkylsulfonyl, arylsulfi-nyl, arylsulfonyl, C^^-alkyloksykarbonyl, C1_6-alkylkarbonyl eller aryl;

R<2>og R<3>hver uavhengig er hydrogen eller C^^-alkyl eller R<2>og R<3>sammen betyr en toverdig rest med formelen -CH=CH-

CE=CH-

G er en toverdig rest med formelen:

der ett eller flere karbonatomer i restene (a-1) til og med (a-7) eventuelt kan være substituert med C1_6-alkyl eller to karbonatomer 1 restene (a-1) til og med (a-5) kan være broslått med en Cg_^-alkandiylrest, m og n begge uavhengig er hele tall fra 1 til og med 4 forutsatt at summen av m og n i de toverdige rester (a-1) til og med (a-5) er 3, 4 eller 5;

R<7>er hydrogen, C1_f)-alkyl eller aryl-C1_&-alkyl;

Alk er C1_6-alkandiyl;

X er 0, S;

,R<5>ogR^ hver uavhengig er hydrogen, C^^-alkyl, hydroksy-C^^-alkyl, halogen, amino, cyano, nitro, C^—6~alkyloksy, hydroksy, C^^-alkyltio, merkapto eller trifluormetyl, i tillegg til og uavhengig av betydningen av R<4>og R5 kan R<6>også være 4,5-dihydro-2-oksazolyl eller 2-oksazolyl, begge eventuelt substituert med en eller flere C^^-alkyl-eller hydroksy-C^^-alkylsubstituenter; 5,6-dihydro-4H-l,3-oksazin-2-yl eller 4H-1,3-oksazin-2-yl, som begge eventuelt er substituert med en eller flere C^^-alkyl- eller hydroksy-C^_^-alkylsubstituenter; aryl; eller en rest med formelen

hvori

Z<1>er 0, S, NR<9>, CH2eller en direktebinding;

Z<2>er 0, S, NR<10>eller en direktebinding; og

Y er 0, S ellerNR11;

idet hverR9,R1^ og R^ hver uavhengig er hydrogen eller C^-alkyl; og

R1<2>er hydrogen, C1_6~alkyl, ar<y>l, C3_^-cykloalkyl, aryl-C1_6-alkyl, C3_6-cykloalkyl-C1_6-alkyl, C3_6-alkenyl, Cg_6-alkynyl, hydroksy-C^^-alkyl, C^^-alkyloksy-C^^-alkyl, amino-C1_6-alkyl eller mono- eller di-(C.j_6-alkyl )amino-C1_^)-alkyl, eller i det tilfellet der Z<1>er en direktebinding, eller CH2, Y er 0 og Z<2>er en direktebinding, kan R<12>også være halogen eller hydrazino; og

aryl er fenyl, eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, C1_&-alkyl, trifluormetyl, nitro, amino, C1_6-alkyloksy, hydroksy og C1_^)-alkyloksykarbonyl.

De mest foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er valgt blant etyl-4-[2-[l-(6-metyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]etoksy]benzoat, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt stereokjemisk isomere former derav. Som benyttet i de foregående definisjoner er uttrykket "halo" generisk for fluor, klor, brom og jod.

Syreaddisjonssaltene som nevnt ovenfor er ment å omfatte terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan hensiktsmessig oppnås ved behandling av baseformen med egnede syrer som uorganiske syrer i form av hydrogenhalogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, hydroksy-eddik-, propan-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform. Uttrykket syreaddisjonssalt omfatter også hydrater og oppløsningsmiddeladdisjonsformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

Fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Rene isomere former av forbindelsene med formel (I) kan separeres fra blandingen ved konvensjonelle separasjons-metoder. Fortrinnsvis og hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, kan forbindelsene syntetiseres ved stereoselektive fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig benytte enantiomere rene utgangsstoffer.

Forbindelsene med formel (I) der R-*- er en hydroksy-, merkapto- eller aminrest kan i strukturen inneholde et keto-enol tautomert system og som en konsekvens kan forbindelsene være til stede i ketoform så vel som i enolform. Disse tautomere former av forbindelsene med formel (I) er naturlig-vis ment å ligge innenfor rammen av oppfinnelsen.

a) Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved omsetning av et amin med formel (II) med et pyridazin med

formel (III) ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer.

I formel (III) betyr W en egnet avspaltbar gruppe som for eksempel halogen i form av fluor, klor, brom, jod eller en sulfonyloksygruppe som for eksempel 4-metylbenzensulfonyl-oksy, benzensulfonyloksy, 2-naftalensulfonyloksy, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende avspaltbare grupper. N-alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved å blande reaktantene, eventuelt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som for eksempel vann, et aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzen, metoksybenzen og lignende; en Cj_£-alkanol, som metanol, etanol, 1—butanol og lignende; et keton som 2—propanon, 4—metyl-2-pentanon og lignende; en ester som etylacetat, -Y-butyrolakton og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, pyridin,1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetrametylurea, l-metyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, acetonitril og lignende; eller en blanding av slike. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat, —hydrogen-karbonat, -hydroksyd, -oksyd, -karboksylat, -alkoksyd, -hydrid eller -amid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumoksyd, natriumacetat, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende, eller en organisk base som et tertiært amin, for eksempel N,N-dietyletanamin, N-(l-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin, 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan, pyridin og lignende; kan eventuelt benyttes for å fange opp syren som dannes i løpet av reaksjonen. I enkelte tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid eller en kroneeter, for eksempel 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadecan og lignende, være hensiktsmessig. Omrøring og noe forhøyede temperaturer kan forbedre reaksjonshastighetene; mer spesielt kan reaksjonen gjennomføres ved reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur. I tillegg kan det være fordelaktig å gjennomføre en alkyleringsreaksjon under en inert atmosfære som for eksempel oksygenfri argon eller nitrogengass.

Alternativt kan N-alkyleringsreaksjonen gjennomføres ved å anvende kjente betingelser for faseoverføringskatalyse. Disse betingelser omfatter å omrøre reaktantene med en egnet base og eventuelt under en inert atmosfære som definert ovenfor, i nærvær av en egnet faseoverførings-katalysator som for eksempel et trialkylfenylmetyl-ammonium-, tetraalkylammonium-, tetraalkylfosfonium-, tetraarylfosfoniumhalogenid, —hydroksyd, —hydrogensulfat og lignende katalysatorer. Noe forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessige for å øke reaksjonshastigheten.

Her og i de følgende fremstillingsmetoder kan reaksjons-produktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder som for eksempel ekstrahering, destilla-sjon, krystallisering, triturering og kromatografi.

b) Forbindelsene med formel (I) der X er forskjellig fra en direkte binding idet X representeres ved X<1>og forbindelsene ved (I-b), kan også fremstilles ved alkylering av et fenol, tiofenol eller anilin med formel (V) med et pyridazinderivat med formel (IV) der W har den ovenfor angitte betydning.

Alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved blanding av reaktantene, eventuelt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som for eksempel vann; et aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en C^_^-alkanol som metanol, etanol og lignende; et keton som 2—propanon, 4—metyl-2-pentanon og lignende; en ester som etylacetat,'y-butyrolakton og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsnings-middel, for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid, dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkalimetall- eller et jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd, -oksyd, -karboksylat, —alkoksyd, —hydrid eller —amid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumoksyd, natriumacetat, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende, eller en organisk base som et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-(l-metyletyl)-2-propanamin, og lignende; kan eventuelt benyttes for å fange opp syren som dannes i løpet av

reaksjonen. Videre kan det være fordelaktig å først omdanne mellomproduktet med formel (V) først til en egnet

saltform som for eksempel et alkali- eller jordalkali-metallsalt ved omsetning av (V) med en egnet base som definert ovenfor, og derefter å benytte saltformen i omsetningen med alkyleringsmidlet med formel (IV). I enkelte tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid eller en kroneeter, for eksempel 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadecan og lignende, være fordelaktig. Omrøring og noe forhøyede temperaturer kan øke hastigheten for reaksjonen, mer spesielt kan reaksjonen gjennomføres ved reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur. I tillegg kan det være fordelaktig å gjennomføre alkyleringsreaksjonen under en inert atmosfære som for eksempel oksygenfri argon eller nitrogengass. Alkyleringen kan også gjennomføres ved

anvendelse av kjente betingelser for faseoverførings-katalysereaksjoner som beskrevet ovenfor.

c) Forbindelsene med formel (I) der X er oksygen eller svovel, X representert ved X<2>og forbindelsene ved (I-b-1), kan alternativt fremstilles ved omsetning av en fenol

eller tiolfenol med formel (VII) med en alkohol med formel (VI) i nærvær av en blanding av dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin.

Reaksjonen mellom (VI) og (VII) kan hensiktsmessig gjennomføres i et vannfritt reaksjonsinert oppløsnings-middel, fortrinnsvis under milde, nøytrale betingelser ved romtemperatur eller derunder. Et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel er for eksempel et alifatisk hydro-karbon som heksan og lignende, en eter som 1,1'-oksybisetan, 2,2'-oksybispropan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et dipolart oppløsningsmiddel, for eksempel heksametylfosfortriamid, N,N-dimetylformamid og lignende;

eller en blanding av slike.

d) Forbindelsene med formel (I) der G er en toverdig rest med formel (a-5) eller (a-7) idet denne representeres ved

formel G<1>og forbindelsene ved (I-c), kan også fremstilles ved N—alkylering av et amin med formel (X) med et middel med formel (XI) der W har den ovenfor angitte betydning, ved å følge de samme prosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) ut fra (II) og (III).

Forbindelsene med formel (I) og enkelte av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen kan ha et asymmetrisk karbonatom i strukturen. Dette kirale senter kan være til stede i en R- og S-konfigurasjon idet denne R- og S-angivelse er i overens-stemmelse med regler som beskrevet i "J. Org. Chem.", 35, 2849-2867 (1970).

Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereoisomerer kan separeres ved fysisk separering som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av de diastereoisomere salter med optisk aktive syrer.

Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.

Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereoisomere former viser antiviral aktivitet og er spesielt attraktive på grunn av den gunstige terapeutiske indeks, noe som skyldes en akseptabel lav grad av celletoksisitet kombinert med en ønskelig antiviral aktivitet ved meget lave doser.

De antivirale egenskaper for forbindelsene med formel (I) kan vises for eksempel i "Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration (MIC)"-prøven som viser den brukbare antivirale aktivitet for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ("Picornavirus minimum inhiberende konsentrasjon").

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor brukbare midler ved bekjempelse av vimser. Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav er spesielt aktive mot et bredt spektrum av picornaviruser inkludert enteroviruser, for eksempel Poliovirus type 1, 2 og 3, Coxsackieviruser, Echoviruser, Enteroviruser, for eksempel Enterovirus 70 og spesielt tallrike stammer rhinoviruser, for eksempel Human Rhinovirus serotypene HRV-2, -3, -4, -5, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89 og lignende.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.

FORSØKSDEL

A. Fremstilling av mellomprodukter

Eksempel 1

a) Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 4,5 deler 2-amino-2-metyl-l-propanol og 130 deler diklormetan ble

det dråpevis satt 4,93 deler 4-(fenylmetoksy)benzoyl-

klorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 48 timer ved romtemperatur. Precipitatet ble filtrert av

og filtratet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Det precipiterte produkt ble filtrert av og omrørt i 9,6 deler tionylklorid i en time. Efter fordamping ble resten tatt opp i 10 #-ig natriumhydroksydoppløsning,

knust is og metylbenzen. Det separerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 5 deler tilsvarende 90% 4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-[4-(fenylmetoksy)fenyl]oksazol som en rest (mellomprodukt 1).

b) En blanding av 5 deler 4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-oksazol og 80 deler metanol ble

hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %- ig palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den

beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet og man oppnådde 2 deler tilsvarende 100$ 4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)-fenyl som en rest (mellomprodukt 2).

Eksempel 2

a) En blanding av 12,8 deler etyl-4-(fenylmetoksy)benzoat, 180 deler benzen og 5 dråper av en 30 #-ig natrium-metoksydoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp ved bruk av en vannseparator. 10,8 deler cyklopropanmetanol i 90 deler benzen ble tilsatt dråpevis i løpet av en time.

Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling ble det hele vasket med vann, det organiske sjikt ble tørket, filtrert og

fordampet og man oppnådde 14 deler tilsvarende 100$

(cyklopropylmetyl)-4-(fenylmetoksy)benzoat som en rest (mellomprodukt 3).

b) En blanding av 14 deler (cyklopropylmetyl)-4-(fenyl-metoksy)benzoat og 200 deler 2-propanol ble hydrogenert

ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %- ig

palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet og man oppnådde 8,1 deler tilsvarende 100$ (cyklopropylmetyl)-4-hydroksy-benzoat som en rest (mellomprodukt 4).

Eksempel 3

Til en omrørt blanding av 0,5 deler N,N,N,-trietylbenzen-metanaminiumklorid, 4 deler natriumhydroksyd og 40 deler vann ble det dråpevis satt 16 deler 2-klor-4-metoksyfenol og 18,2 deler 1,2-dibrometan ved 50"C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med en blanding av 2,2'-oksybispropan og diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 14 deler tilsvarende 52,7$ l-(2-brometoksy)-2-klor-4-metoksybenzen som en rest (mellomprodukt 5).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-klor-l-(3-klorpropoksy)-4-metoksybenzen (mellomprodukt 6); 2-[4-(3-klorpropoksy)fenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol (mellomprodukt 7);

2-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol (mellomprodukt 8);

2-[4-(3-klorpropoksy)fenyl]-4,5-dihydrooksazol (mellomprodukt 9) ;

1,4-diklor-2(3-klorpropoksy)-5-metoksybenzen (mellomprodukt

10) ; og

2,3-diklor-l-(3-klorpropoksy)-4-metoksybenzen (mellomprodukt 11) .

Eksempel 4

a) En blanding av 3,16 deler etyl-l-piperazinkarboksylat, 4,7 deler 2-klor-l-(3-klorpropoksy)-4-metoksybenzen, 3,2 deler

natriumkarbonat og 67,5 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann og produktet

ekstrahert med 2,2'-oksycfispropan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2,2'-oksybispropan. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4 deler tilsvarende 50$ etyl-4-[3-(2-klor-4-metoksyfenoksy)propyl]-1-piperazinkarboksylat .monohydroklorid (mellomprodukt 12). b) En blanding av 3,56 deler etyl-4-[3-(2-klor-4-metoksy-fenoksy)propyl]-1-piperazinkarboksylat.monohydroklorid,

3,6 deler kaliumhydroksyd og 80 deler 2-propanol ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Efter fordamping ble resten tatt opp i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,33 deler tilsvarende 37,1$ 1—[3—(2-klor-4-metoksyfenoksy)propyl]piperazin.dihydro-klorid; smeltepunkt 190°C (mellomprodukt 13).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1-[2-(2-klor-4-metoksyfenoksy)etyl]piperazin.dihydroklorid (mellomprodukt 14).

Eksempel 5

a) En blanding av 47,6 g deler l-(fenylmetyl)piperazin, 65,8 deler 2-[4-(3-klorpropoksy)fenyl]-4,5-dihydrooksazol, 28,6

deler natriumkarbonat og 282 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over helgen ved 60-65°C. Reaksjonsblandingen ble

fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (Z)-2-butendioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av, vasket med metanol og 2,2'-oksybispropan og krystall i-

sert fra metanol. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og tørket ved 70°C, noe som ga 40,6 deler tilsvarende 24 ,55É l-[3-[4-(4 ,5-dihydro-2-oksazolyl )fenoksy]propyl]-4-(fenylmetyl)piperazin.(Z)-2-butendioat (1:2); smeltepunkt 178,0°C (mellomprodukt 15).

b) En blanding av 56 deler l-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-fenoksy]propyl]-4-(fenylmetyl)piperazin og 480 deler

metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 5 deler 10 %- ig palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 46,9 deler tilsvarende 100$ l-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]piperazin som en rest (mellomprodukt 16).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[3-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-piperazin som en rest (mellomprodukt 17).

Eksempel 6

a) Til 180 deler 1,2-dimetoksyetan ble det porsjonsvis satt 15,1 deler 50 #-ig natriumhydriddispersjon. Efter

avkjøling i et is/saltbad, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 70,6 deler etyl(dietoksyfosfinyl)acetat i 180 deler 1,2-dimetoksyetan under heftig omrøring ved en temperatur under 5°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter under avkjøling og derefter i Vå time ved romtemperatur. En oppløsning av 51 deler metyl-3-metyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat i 180 deler 1,2-dimetoksyetan ble tilsatt dråpevis (is/saltbad;

ca. 10°C). Efter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til det oljeaktige sjikt under heftig omrøring og det hele ble ekstrahert to ganger med 2,2'-oksybispropan. Ekstrakten

ble vasket tre ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble destillert ved 6,65 Pa, og man oppnådde 56,9 deler tilsvarende 78, 6% metyl-4-(2-etoksy-2-oksoetyliden)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat; kokepunkt 100°C (mellomprodukt 18).

b) En blanding av 56,9 deler metyl-4-(2-etoksy-2-oksoetyli-den)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat og 400 deler etanol

ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 3 deler palladium-på-trekull. Efter at den beregnede

mengde var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet og man oppnådde 57 deler tilsvarende 99$ etyl-cis-l-(metoksykarbonyl)-3-metyl-4-piperidin-acetat (mellomprodukt 19).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl- cis-3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinacetat (mellomprodukt 20);

etyl-8-(etoksykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-acetat (mellomprodukt 21); og

cjLs-3-(f enylmetoksy )-l-( f enylmetyl )-4-piperidinetanol (mellomprodukt 22).

Eksempel 7

a) Til en omrørt blanding av 100 deler etyl-l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksylat og 525 deler triklormetan ble det dråpevis satt 47 deler etylkarbonkloridat ved 20°C (avkjøling). Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i en time ved romtemperatur, i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur og så over natten ved romtemperatur. Efter fordamping ble 2,2'-oksybispropan og aktivkull tilsatt og det hele ble filtrert og diatomejord. Filtratet ble fordampet og man oppnådde 90 deler tilsvarende 98% dietyl-1,3-pyrrolidinkarboksylat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 23). b) Til en omrørt oppløsning av 67,2 deler kaliumhydroksyd i 500 deler vann ble det dråpevis satt en oppløsning av 90 deler dietyl-1,3-pyrrolidinkarboksylat i 200 deler etanol ved ±15°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Etanol ble destillert av og den gjenværende rest ble tilsatt knust is. Det hele ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 44 deler tilsvarende 56% l-(etoksykarbonyl)-3-pyrrolidinkarboksylsyre som en oljeaktig rest (mellomprodukt 24 ). c) Til en omrørt oppløsning av 44 deler l-(etoksykarbonyl)-3-pyrrolidinkarboksylsyre i 520 deler diklormetan ble det

dråpevis satt 35,7 deler tionylklorid ved 20°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten og reaksjonsblandingen ble fordampet hvorved man oppnådde 49 deler tilsvarende 100$ etyl-3-(klorkarbonyl)-l-pyrrolidin-karboksylat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 25).

d) En blanding av 22 deler etyl-3-(klorkarbonyl )-l-pyrro-lidinkarboksylat, 36 deler N,N-dimetylacetamid, 3 deler 4

%- ig tiofenoppløsning i metanol og 210 deler 2,2'-oksybispropan ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 3 deler 10 %- ig, palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet hvorved man oppnådde 17 deler tilsvarende 93$ etyl-3-formyl-l-pyrrolidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 26).

e) Til en omrørt og i isvann avkjølt blanding av 18 deler etyl-3-formyl-l-pyrrolidinkarboksylat og 100 deler pyridin

ble det først satt 11,4 deler 1,3-propandikarboksylsyre og så 5 dråper piperidin. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 13 deler

tilsvarende 57$ 3-[l-(etoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]-2-propensyre som en oljeaktig rest (mellomprodukt 27).

f) En blanding av 13 deler 3-[l-(etoksykarbonyl)-3-pyrroli-dinyl]-2-propensyre og 100 deler eddiksyre ble hydrogenert

ved vanlig trykk og 20°C med 2 deler 10 #-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og denne ble fordampet igjen, noe som ga 13 deler tilsvarende 100$ l-(etoksy-karbonyl)-3-pyrrolidinpropansyre som en rest (mellomprodukt 28).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-(etoksykarbonyl)-4-piperidinbutansyre (mellomprodukt 29).

Eksempel 8

a) Natriumetoksydoppløsning ble fremstilt fra 400 deler etanol og 13 deler natrium. Efter fjerning av overskuddet av etanol ble det dråpevis tilsatt 700 deler 1,1'—oksy-bisetan og 79 deler jodmetan til 159 deler etyl-a-cyano-1-(fenylmetyl)-4-piperidinacetat. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Precipitatet ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 100 deler tilsvarende 53,7$ etyl-a-cyano-a-metyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinacetat.monohydroklorid (mellomprodukt 30). b) Til 45 deler avkjølt etyl-a-cyano-a-metyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinacetat ble det satt 250 deler av en 2N natriumhydroksydoppløsning. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt, nøytrali-sert med saltsyre og derefter fordampet. Resten ble tatt opp i 45 deler N,N-dimetylacetamid og det hele ble oppvarmet i 5 timer ved 150°C og så fordampet, noe som ga 16 deler tilsvarende 30,3$ a-metyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinacetonitril.monohydroklorid (mellomprodukt 31).

c) 29,2 deler a-metyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinacetonitril.-monohydroklorid hie porsjonsvis satt til 166 deler 70 %- ig

svovelsyreoppløsning. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 6 timer ved ca. 150"C. Efter avkjøling ble 240 deler etanol tilsatt og det hele omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i knust is og behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 22 deler tilsvarende 72, 7% etyl-ot-metyl-1-(fenylmetyl)-4-piperidinacetat (mellomprodukt 32).

Eksempel 9

a) Til en omrørt og til 15°C avkjølt blanding av 11,1 deler kaliumhydroksyd og 96 deler vann ble det dråpevis satt en

oppløsning av 31,8 deler etyl-l-[(fenylmetoksy)karbonyl]-4-piperidinpropanoat i 38 deler etanol i løpet av 20 minutter. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet ved en temperatur under 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt i knust is og behandlet med konsentrert saltsyre. De separerte vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 29 deler tilsvarende 100$ 1—[(fenyl-metoksy )karbonyl]-4-piperidinpropansyre som en rest (mellomprodukt 33).

b) Til en omrørt blanding av 29 deler l-[(fenylmetoksy)-karbonyl]-4-piperidinpropansyre og 520 deler diklormetan

ble det dråpevis satt 14,9 deler tionylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 28,3 deler tilsvarende 91,5$ (fenylmetyl)-4-(3-

klor-3-oksopropyl)-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 34).

c) Til en omrørt og ved hjelp av isbad til 10°C avkjølt blanding av 3,4 deler natriumtetrahydroborat og 188 deler

N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt 28 deler (fenyl-metyl)-4-(3-klor-3-oksopropyl)-l-piperidinkarboksylat (eksoterm reaksjon, temperaturen steg til 38°C). Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt over helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 15,4 deler tilsvarende 61,6$ (fenylmetyl)-4-(3-hydroksypropyl)-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 35).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-(4-hydroksybutyl)-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 36); etyl-3-(3-hydroksypropyl)-l-piperidinkarboksylat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 37);

etyl-3-(2-hydroksyetyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboksylat som en rest (mellomprodukt 38); og

etyl-cis-4-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 39).

Eksempel 10

270 deler tetrahydrofuran ble forsiktig satt til 10 deler litiumtetrahydroaluminat. En oppløsning av 66 deler etyl-1-(fenylmetyl)-4-piperidinpropanoat i 180 deler tetrahydrofuran ble dråpevis satt til den således oppnådde blanding (eksoterm reaksjon, temperaturen steg til ca. 45°C). Det hele ble omrørt over natten under tilbakeløp. Blandingen ble avkjølt i et is-saltbad og dekomponert ved 0°C med suksessivt 10,5 deler vann, 7,8 deler 20 %- ig natriumhydroksydoppløsning og 33,8 deler vann. Blandingen ble filtrert over diatomejord og filtratet ble fordampet og man oppnådde 56 deler tilsvarende

100$ l-(fenylmetyl)-4-piperidinpropanol som en rest (mellomprodukt 40).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-3-(fenylmetoksy)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinetanol som en rest (mellomprodukt 41);

cis-3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinetanol som en oljeaktig rest (mellomprodukt 42); og

P-metyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinetanol som en rest (mellomprodukt 43).

Eksempel 11

a) Til en omrørt oppløsning av 152 deler natriumhydroksyd i 100 deler vann ble det satt en oppløsning av 249,5 deler

4-piperidinpropansyreacetat (1:1) i 900 deler vann. Det ble tilsatt 270 deler tetrahydrofuran. Efter avkjøling i et 2-propanon/C02-bad, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 119,4 deler etylkarbonkloridat i 270 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer ved en temperatur mellom 0 og 5°C. Det hele ble vasket to ganger med 420 deler 1,1'-oksybisetan. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 520 deler diklormetan. Det hele ble fordampet. Den oljeaktig rest ble suspendert fem ganger i 210 deler petroleter og denne ble dekantert hver gang. Resten ble fordampet til tørr tilstand og man oppnådde 200 deler tilsvarende 93$ 1—(etoksykarbonyl)-4-piperidinpropansyre som en oljeaktig rest (mellomprodukt 44). b) Til en omrørt blanding av 200 deler l-(etoksykarbonyl )-4-piperidinpropansyre og 750 deler triklormetan ble det

satt 320 deler tionylklorid. Det hele ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet med metylbenzen. Resten ble destillert og man oppnådde 102,6 deler tilsvarende 47$ etyl-4-(3-klor-3-oksopropyl)-

1-piperidinkarboksylat; kokepunkt 165-170°C ved 399 Pa (mellomprodukt 45).

c) En blanding av 102 deler etyl-4-(3-klor-3-oksopropyl)-l-piperidinkarboksylat, 45 deler 2,5-dimetylpyridin og 630

deler tetrahydrofuran ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 10 %- ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble oppløst i 650 deler diklormetan. Oppløsningen ble vasket to ganger med 100 deler 5 %- ig saltsyreoppløsning og to ganger med 100 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble destillert og man oppnådde 71,1 deler tilsvarende 81% etyl-4-(3-oksopropyl)-l-piperidinkarboksylat; kokepunkt 130-135°C ved 133 Pa (mellomprodukt 46).

d) En blanding av 36 deler etyl-4-(3-oksopropyl)-l-piperidin-karboksylat og 450 deler tetrahydrofuran ble hydrogenert

ved vanlig trykk og 20°C med 2 deler Raney-nikkelkataly-sator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble oppløst i 260 deler diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med 100 deler fortynnet saltsyreoppløs-ning, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 36 deler tilsvarende 98,3$ etyl-4-(3-hydroksypropyl )-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 47).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: metyl-3-(2-hydroksyetyl)-l-pyrrolidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 48); og etyl-4-(2-hydroksyetyl)-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 49).

Eksempel 12

a) Til en omrørt og til -10°C avkjølt blanding av 19,6 deler trifenylfosfin og 54 deler tetrahydrofuran ble det porsjonsvis satt 13,7 deler dietyldiazendikarboksylat (eksoterm reaksjon). Efter ferdig tilsetning ble om-røringen fortsatt i 15 minutter hvorefter en oppløsning av 16,5 deler l-(fenylmetyl)-4-piperidinetanol og 12,5 deler etyl-4-hydroksybenzoat i 54 deler tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom 0 og -5°C. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt over natten ved romtemperatur og så fordampet. Vann ble tilsatt til resten og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 2,2'-oksybispropan og tillatt krystallisering. Precipitatet ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble omdannet til (Z)-2-butendioatsalt i 280 deler 2—propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 15 deler tilsvarende 42$ etyl-4-[2-[l-(fenyl-metyl)-4-piperidinyl]etoksy]benzoat.(Z)-2-butendioat (1:1); smeltepunkt 142,0°C (mellomprodukt 50).

b) En blanding av 4,8 deler etyl-4-[2-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]etoksy]benzoat.(Z)-2-butendioat (1:1) og 120

deler etanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50°C med 2 deler 10 #-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 4,5 deler tilsvarende 100$ etyl-4-[2-(4-piperidinyl)etoksy]benzoat.-butandioat (1:1); smeltepunkt 146,7°C (mellomprodukt 51).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-cis-4-[2-(3-hydroksy-4-piperidinyl)etoksy]benzoat som en rest (mellomprodukt 52); etyl-4-[2-(4-piperidinyl)etoksy]benzenacetat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 53); etyl-4-[3-(4-piperidinyl)propoksy]benzenacetat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 54); etyl-cls-4-[2-(3-metoksy-4-piperidinyl)etoksy]benzoat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 55);

etyl-4-[2-[3-(fenylmetoksy)-4-piperidinyl]etoksy]benzoat som en rest (mellomprodukt 56); og

etyl-4-[2-(4-piperidinyl)propoksy]benzoat som en rest (mellomprodukt 57).

Eksempel 13

a) Til en omrørt blanding av 36 deler etyl-4-(3-hydroksy-propyl )-l-piperidinkarboksylat og 261 deler benzen ble det

dråpevis satt 21,5 deler tionylklorid ved 5 til 10°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i metylbenzen. Oppløsnings-midlet ble fordampet, dette gjentatt to ganger, og man oppnådde 33 deler tilsvarende 83, 8% etyl-4-(3-klorpropyl)-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 58).

b) En blanding av 15 deler 4-(5,6-dihydro-4H-l,3-oksazin-2-yl)fenol.hydroklorid, 19 deler kaliumkarbonat og 180 deler

N,N-dimetylformamid ble omrørt i en time ved ca. 80°C. Derefter ble det tilsatt 16,4 deler etyl-4-(3-klorpropyl)-1-piperidinkarboksylat og omrøringen fortsatte over natten ved ca. 95°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekronratografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98,5:1,5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 18,8 deler tilsvarende 71, 7% etyl-4-[3-[4-(5,6-dihydro-4E-l,3-oksazin-2-yl)fenoksy]propyl]-1-piperidin-karboksylat; smeltepunkt 128,5°C (mellomprodukt 59).

c) En blanding av etyl-4-[3-[4-(5,6-dihydro-4H-l,3-oksazin-2-yl)fenoksy]propyl]-1-piperidinkarboksylat, 26,3 deler

kaliumhydroksyd og 200 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Efter fordamping ble vann tilsatt og oppløsningsmidlet destillert av inntil alle spor av 2-propanol var fordampet. Efter avkjøling ble

isvann tilsatt og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 14,5 deler tilsvarende 100% 5,6-dihydro-2-[4-[3-(4-piperidinyl )propoksy]-4H-1,3-oksazin som en rest (mellomprodukt 60).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazol)fenoksy]propyl]piperidin som en rest (mellomprodukt 61);

4-[[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenoksy]metyl]-piperidin som en rest (mellomprodukt 62);

4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-[4-[2-(3-pyrrolidinyl)etoksy]-fenyl]oksazol som en rest (mellomprodukt 63); 4-[3-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-piperidin som en rest (mellomprodukt 64);

etyl-4-[3-(4-piperidinyl)propoksy]benzoat som en rest (mellomprodukt 65);

4-[4-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]butyl]piperidin som en rest (mellomprodukt 66);

4-[3-[2-klor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-piperidin som en rest (mellomprodukt 67);

4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-[4-[3-(3-pyrrolidinyl)propoksy]-fenyl]oksazol som en rest (mellomprodukt 68); 4-[3-(2,3-diklor-4-metoksyfenoksy)propyl]piperidin som en rest (mellomprodukt 69);

4-[3-(2,5-diklor-4-metoksyfenoksy)propyl]piperidin som en rest (mellomprodukt 70); og

cjis-4-[2-[4-(4 ,5-dihydro-2-oksazolyl) f enoksy] etyl] -3-metylpiperidin som en rest (mellomprodukt 71).

Eksempel 14

a) Til en omrørt blanding av 56 deler 1-(fenylmetyl)-4-piperidinpropanol, 40 deler N,N-dietyletanamin og 600

deler triklormetan ble det dråpevis satt 34,5 deler metansulfonylklorid ved 15°C. Efter avkjøling ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til blandingen og sjiktene separert. Det

organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 60 deler tilsvarende 72, 5% l-(fenylmetyl)-4-piperidinpropanolmetansulfonat(ester) som en rest (mellomprodukt 72).

b) 4,8 deler av en 50 %- ig natriumhydriddispersjon ble vasket med petroleter under nitrogen for å fjerne oljen. Efter

tørking av dette nitrogen ble det tilsatt 135 deler N,N-dimetylformamid. 15,5 deler 4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenol ble tilsatt dråpevis efter ferdig tilsetning og omrøringen ble fortsatt i Vh time ved romtemperatur. En oppløsning av 26,5 deler l-(fenylmetyl)-4-piperidinpropanolmetansulfonat(ester i 18 deler N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Oljen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 13,5 deler tilsvarende 40,9$ 4-[3-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-1-(fenylmetyl)piperidin som en rest (mellomprodukt 73). c) En blanding av 13,5 deler 4-[3-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-l-(fenylmetyl)-piperidin og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 %- ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet og man oppnådde 9,5 deler tilsvarende 90,9$ 4-[3-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenoksy]piperidin som en rest (mellomprodukt 74). d) En blanding av 5 deler 4-[2-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenoksy]etyl]-l-(fenylmetyl)piperidin og 120

deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %- ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var

tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet og man oppnådde 3,4 deler tilsvarende 86,4$ 4-[2-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)fenoksy]-etyl]piperidin som en rest (mellomprodukt 75).

Eksempel 15

a) En blanding av 7,4 deler etyl-4-formyl-l-piperidin-karboksylat, 6,5 deler 4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)benzamin

(beskrevet i CA. 32, P 47267), 2 deler 4 #-ig tiofen-oppløsning i metanol og 160 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 #-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over diatomejord og filtratet fordampet. Resten ble tørket og man oppnådde 16,2 deler tilsvarende 100$ etyl-4-[[[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenyl]amino]metyl]-1-piperidin-karboksylat som en rest (mellomprodukt 76).

b) En blanding av 13,3 deler etyl-4-[[[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenyl]amino]metyl]-1-piperidinkarboksylat, 22,4

deler kaliumhydroksyd og 240 deler 2-propanol ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble

fordampet. Resten ble tatt opp i vann og det hele ble

fordampet igjen til alle spor 2-propanol var fjernet. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 97:3. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 5,1 deler tilsvarende 49,1$ N-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenyl]-4-piperidinmetanamin som en rest (mellomprodukt 77).

Eksempel 16

a) En blanding av 37,5 deler 6-(fenylmetyl)-l-oksa-6-azaspiro[2,5]oktan, 24,9 deler etyl-4-hydroksybenzoat,

20,7 deler kaliumkarbonat og 200 deler 4-metyl-2-pentanon

ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble vann tilsatt. Det precipiterte produkt ble filtrert av, vasket med vann og krystallisert fra 1,1oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 23 deler tilsvarende 41,556 etyl-4-[[4-hydroksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metoksy]benzoat;

smeltepunkt 100,2°C (mellomprodukt 78).

b) En blanding av 23 deler etyl-4-[[4-hydroksy-l-(fenyl-metyl )-4-piperidinyl]metoksy]benzoat og 200 deler etanol

ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 %—ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 17 deler tilsvarende 10056 etyl-4-[(4-hydroksy-4-piperidinyl)metoksy]benzoat som en rest (mellomprodukt 79).

Eksempel 17

a) En blanding av 10,7 deler metyl-4-[[4-hydroksy-l-(fenyl-metyl)-4-piperidinyl]metoksy]benzoat og 8 deler 2—amino-etanol ble omrørt i 4 timer i et oljebad ved 145°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Oljen ble dekantert, vasket to ganger med vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 8 deler tilsvarende 69,3$ N-(2-hydroksyetyl)-4-[[4-hydroksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metoksy]benzamid; smeltepunkt 161,1°C (mellomprodukt 80). b) En blanding av 23 deler N-(2-hydroksyetyl)-4-[[4-hydroksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metoksy]benzamid og 200 deler

metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 %- ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 16 deler

tilsvarende 90, 5% N-(2-hydroksyetyl)-4-[(4-hydroksy-4-piperidinyl)metoksy]benzamid som en oljeaktig rest (mellomprodukt 81).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(2-hydroksyetyl)-4-[2-(4-piperidinyl)etoksy]benzamid som en rest (mellomprodukt 82).

Eksempel 18

a) En blanding av 19,3 deler 3-klor-6-metylpyridazin, 19,4 deler 4-piperidinetanol, 16 deler natriumkarbonat og 0,9

deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 5 timer ved ca. 150°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og produktet ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 31,5 deler tilsvarende 95% l-(6-metyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinetanol (mellomprodukt 83).

b) Til en omrørt og i et isbad avkjølt oppløsning av 7,1 deler tionylklorid i 65 deler diklormetan ble det dråpevis

satt en oppløsning av 6,6 deler 1-(6-metyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinetanol i 195 deler diklormetan. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med alkalisk vann. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 7,2 deler tilsvarende 100$ 3-[4-(2-kloretyl)-l-piperidinyl]-6-metylpyridazin som en rest (mellomprodukt 84).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-klor-6-[4-(3-klorpropyl)-l-piperidinyl]pyridazin som en rest (mellomprodukt 85);

3-klor-6-[4-(2-kloretyl)-l-piperidinyl]pyridazin som en rest (mellomprodukt 86);

3-klor-6-[4-(klormetyl)-l-piperidinyl]pyridazin som en rest (mellomprodukt 87);

3-klor-6-[3-(klormetyl)-l-pyrrolidin]metanol som en rest (mellomprodukt 88);

3-klor-6-[4-(4-klorbutyl)-l-piperidinyl]pyridazin som en rest (mellomprodukt 89);

3-klor-6-[3-(2-kloretyl)-l-piperidinyl]pyridazin som en rest (mellomprodukt 90);

3-(2-kloretyl)-8-(6-klor-3-pyridazinyl)-8-azabicyklo[3,2,1]-oktan som en rest (mellomprodukt 91);

3-[4-(3-klorpropyl)-l-piperidinyl]-6-metylpyrldazin som en rest (mellomprodukt 92); og

3-[4-(klormetyl)-l-piperidinyl]-6-metylpyridazin som en rest (mellomprodukt 93).

Eksempel 19

En blanding av 8,9 deler 3,6-diklorpyridazin, 8,6 deler 3—(2—kloretyl)pyrrolidin.hydroklorid, 21,2 deler natriumkarbonat og 235 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved ca. 65°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 12,2 deler tilsvarende 99,1$ 3-klor-6-[3-(2-kloretyl)-l-pyrrolidinyl]-pyridazin som en rest (mellomprodukt 94).

Eksempel 20

a) 5,7 deler natrium i stykker ble satt til 86 deler metanol. Efter dråpevis tilsetning av 12,1 deler l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperidinetanol ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Efter avkjøling ble det hele helt i isvann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av metylbenzen:metanol i volumforholdet 90:10. Den ønskede fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 7,3 deler tilsvarende 61,556 1-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-4-piperidinetanol som en rest (mellomprodukt 95). b) En oppløsning av 7,3 deler l-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-4-piperidinetanol i 130 deler diklormetan ble dråpevis satt

til 7,3 deler tionylklorid ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Resten ble tatt opp i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde en første fraksjon av 1,8 deler 3-[4-(2-kloretyl)-l-piperidinyl]-6-metoksy-pyridazin. Det vandige sjikt ble nøytralisert med ammoniumhydroksydoppløsning. Det utfelte produkt ble filtrert av og tatt opp i diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet, noe som ga en andre fraksjon på 4,0 deler 3-[4-(2-kloretyl)-l-piperidinyl]-6-metoksypyridazin. Totalt utbytte: 5,8 deler tilsvarende 73,4$ 3-[4-(2-kloretyl)-l-piperidinyl]-6-metoksypyridazin som en rest (mellomprodukt 96).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[4-(3-klorpropyl)-l-piperidinyl]-6-metoksypyridazin.monohydroklorid som en rest (mellomprodukt 97); og 3-[4-(klormetyl)-l-piperidinyl]-6-metoksypyridazin.monohydroklorid som en rest (mellomprodukt 98).

Eksempel 21

a) En blanding av 6 deler l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperi-dinpropanol, 1,9 deler natriumacetat og 150 deler

eddiksyre ble omrørt i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble tatt opp i 200 deler av en 10 %- ig saltsyreoppløsning. Efter omrøring i en time ved tilbakeløpstemperatur ble det hele fordampet. Resten ble tatt opp i vann og behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde en første fraksjon på 6-[4-(3-hydroksypropyl)-l-piperidinyl]-3(2H)-pyridazinon.

Fra det gjenværende vandige sjikt ble det utfelte produkt filtrert av og krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket ved 60"C og man oppnådde en andre fraksjon av det ønskede mellomprodukt.

Totalt utbytte: 1,6 deler tilsvarende 29,356 6-[4-(3-hydroksypropyl)-l-piperidinyl]-3(2H)-pyridazinon;

smeltepunkt 173,8°C (mellomprodukt 99).

b) Til en omrørt og i et isbad avkjølt blanding av 2,8 deler 6-[4-(3-hydroksypropyl)-l-piperidinyl]-3(2H)-pyridazinon, 65 deler diklormetan og 45 deler tetrahydrofuran ble det

dråpevis satt 2,8 deler tionylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Det hele ble fordampet og resten tatt opp i metylbenzen. Det organiske sjikt ble fordampet igjen og man oppnådde 3 deler tilsvarende 10056 6-[4-(3-klorpropyl )-1-piperidinyl]-3(2H)-pyridazinon som en rest (mellomprodukt 100).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6-[4-(2-kloretyl)-l-piperidinyl]-3(2E)-pyridazinon som en rest (mellomprodukt 101).

Eksempel 22

En blanding av 14,9 deler 3,6-diklorpyridazin, 30 deler 1,2-etandiamin og 218 deler metylbenzen ble omrørt i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble vann tilsatt og sjiktene separert. Det vandige sjikt ble fordampet. Resten ble omrørt i 3 timer i 225 deler tetrahydrofuran. Det hele ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3 deler tilsvarende 61 ,956 N-(6-klor-3-pyridazinyl)-l,2-etandiamin.(E)-2-butendioat (2:1); smeltepunkt 210°C (mellomprodukt 102).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-(6-klor-3-pyridazinyl)heksahydro-lH-l,4-diazepin.monohydroklorid (mellomprodukt 103); og

3-klor-6-(3-metyl-l-piperazinyl)pyridazin; smeltepunkt 78,6°C (mellomprodukt 104).

Eksempel 23

a) En blanding av 70 deler 3-(trifluormetyl)benzenamin.hydro-klorid, 26,5 deler 2-propennitril og 36,5 deler N—etyl-etanamin ble omrørt i 2Vi time ved 180° C. Efter avkjøling til 0°C ble det hele behandlet med en natriumhydroksyd-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 34,5 deler tilsvarende 45$ 3—[[3-(trifluormetyl)fenyl]amino]propannitril som en rest (mellomprodukt 105). b) En blanding av 13,6 deler 3-[[3-(trifluormetyl)fenyl] - amino]propannitril og 400 deler metanol mettet med

ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og en temperatur under 20°C med 3 deler Eaney-nikkel-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet, noe som ga 13 deler tilsvarende 100$ N<1->[3-(trifluormetyl )f enyl] -1 , 3-propandiamin som en rest (mellomprodukt 106).

Eksempel 24

a) En blanding av t-bromheksannitril, 12 deler 4-(2-oksazolyl)fenol.monohydroklorid, 16,6 deler kaliumkarbonat og

282 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved 60°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann og produktet ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,2 deler tilsvar-

ende 20 , 6Sé 6-[4-(4 ,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heksan-nitril (mellomprodukt 107).

b) En blanding av 3,2 deler 6-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-fenoksy]heksannitril og 80 deler metanol mettet med

ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 1 del Raney-nikkel-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 3,2 deler tilsvarende 100$ 6-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]-heksanamin som en rest (mellomprodukt 108).

B. Fremstilling av sluttforbindelser

Eksempel 25

En blanding av 10,4 deler 3-klor-6-metylpyridazin, 22,4 deler etyl-4-[2-(4-piperidinyl )etoksy]benzoat.butandioat (1:1), 8,6 deler natriumkarbonat og 0,9 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 3 timer i et oljebad ved ±150°C. Efter avkjøling ble vann og diklormetan tilsatt og sjiktene separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etanol i volumforholdet 99:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan:2-propanon i volumforholdet 75:25. Det utfelte produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 17 deler tilsvarende 56,8$ etyl-4-[2-[l-(6-metyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]etoksy]benzoat, smeltepunkt 130,1°C (forbindelse 1).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt:

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[2-[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoksy]-benzoat; smeltepunkt 84, 9"C (forbindelse 65); etyl-4-[2-[l-(6-klor-5-metyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]-etoksy]benzoat; smeltepunkt 134,1°C (forbindelse 66).

Eksempel 26

En blanding av 1,2 deler 3,6-difluorpyridazin, 4 deler etyl-4-[2-(4-piperidinyl)etoksy]benzoat.butandioat (1:1), 5,3 deler natriumkarbonat og 141 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 48 timer ved 60°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,4 deler tilsvarende 64,3$ etyl-4-[2-[l-(6-fluor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]etoksy]benzoat, smeltepunkt 131,9°C (forbindelse 73).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[3-[l-(6-fluor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoksy]-benzoat; smeltepunkt 106,8°C (forbindelse 74).

Eksempel 27

En blanding av 4,1 deler 3,6-dibrompyridazin, 4,34 deler l-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]piperazin, 6,4 deler natriumkarbonat og 188 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98,5:1,5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,1 deler tilsvarende 16,4$ 3-brom-6-[4-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-1-piperazinyl]pyridazin, smeltepunkt 169,1°C (forbindelse 75).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[2-[l-(6-brom-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]etoksy]-benzoat, smeltepunkt 122,3°C (forbindelse 76); og etyl-4-[3-[l-(6-brom-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoksy]-benzoat, smeltepunkt 130,0°C (forbindelse 77).

Eksempel 28

En blanding av 3,6-dijodpyridazin, 4 deler etyl-4-[2-(4-piperidinyl)etoksy]benzoat.butandioat (1:1), 5,3 deler natriumkarbonat og 75 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble helt i 150 deler vann. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 41,6$ etyl-4-[2-[l-(6-jod-3-pyridazinyl)-4-piperazinyl]etoksy]benzoat; smeltepunkt 122,7°C (forbindelse 78).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3- [4-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-1-piperazinyl]-6-jodpyridazin; smeltepunkt 170,0°C (forbindelse 79); og etyl-4-[3-[l-(6-jod-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoksy]-benzoat; smeltepunkt 139,2°C (forbindelse 80).

Eksempel 29

En blanding av 2,1 deler 3-klor-6-(4-fluorfenyl)pyridazin, 2,9 deler etyl-4-[3-(4-piperidinyl)propoksy]benzoat, 1,1 deler natriumkarbonat og 2 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 2 timer i et oljebad ved 140°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann under avkjøling. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,4 deler tilsvarende 73,3$ etyl-4- [3-[l-[6-(4-fluorfenyl)-3-pyridazinyl]-4-piperidinyl]ben-zoat; smeltepunkt 160,4°C (forbindelse 81).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[2-[1-[6-(4-fluorfenyl)-3-pyridazinyl]-4-piperidinyl]-etoksy]benzoat; smeltepunkt 154,9°C (forbindelse 82).

Eksempel 30

En blanding av 2,4 deler 3-klor-6-(metyltio)pyridazin, 4,5 deler l-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-piperazin, 1,6 deler natriumkarbonat og 80 deler 1-butanol ble omrørt i 5 dager under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten oppløst i triklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2—propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,7 deler tilsvarende 11, 2% 3-[4-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-1-piperazinyl]-6-(metyltio)-pyridazin; smeltepunkt 163,1°C (forbindelse 83).

Eksempel 31

En blanding av 2,4 deler 3-butyl-6-klorpyridazin, 4,2 deler etyl-4-[2-(4-piperidinyl)etoksy]benzoat og 2,1 deler natriumkarbonat ble omrørt i 4 timer ved 140°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen tatt opp i vann og diklormetan. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket ved 50°C, noe som ga 1,2 deler tilsvarende 20,896 etyl-4-[2-[l-(6-butyl-3-pyrida-zinyl)-4-piperidinyl]etoksy]benzoat; smeltepunkt 91,4°C (forbindelse 84).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[2-[l-(6-etyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]etoksy]-benzoat; smeltepunkt 88,4°C (forbindelse 85).

Eksempel 32

En blanding av 4 deler 3,8-diklorftalazin, 4,2 deler etyl-4-[2-(4-piperidinyl)etoksy]benzoat, 4 deler natriumhydrogenkarbonat og 120 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Efter fordamping ble resten tatt opp i vann og diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket ved 50°C, noe som ga 3,3 deler tilsvarende 46,2$ etyl-4-[2-[l-(8-klor-3-ftalazinyl)-4-piperidinyl]etoksy]benzoat.monohydroklorid; smeltepunkt 172,4°C (forbindelse 86).

Eksempel 33

En blanding av 5 deler l-(3-klorpropoksy)-4-metoksybenzen, 3,9 deler 3-klor-6-(1-piperazinyl)pyridazin, 8,5 deler natriumkarbonat og 188 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved ca. 65°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:-metanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,9 deler tilsvarende 67,556 3-klor-6-[4-[3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-1-piperazinyl]pyridazin; smeltepunkt 122,9°C (forbindelse 87).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt:

og

3-klor-6-[4-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-3-metyl-l-piperazinyl]pyridazin; smeltepunkt 131,1'C (forbindelse 96); og

etyl-4-[3-[[2-[(6-klor-3-pyridazinyl)amino]etyl]amino]-propoksy]benzoat.(E)-2-butendioat (1:1); smeltepunkt 156,7"C (forbindelse 97).

Eksempel 34

En blanding av 2 deler 3-klor-6-(l-piperazinyl)pyridazin, 2 deler 4-formylbenzosyre, 2 deler av en 4 %- ig tiofenoppløs-ning, 1,5 deler N,N-dietyletanamin og 80 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 5é-ig platina-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket ved 50°C, noe som ga 1,3 deler tilsvarende 35, 2% 4-[[4-(6-klor-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl]metyl]benzosyre.-monohydroklorid; smeltepunkt >300°C (forbindelse 98).

Eksempel 35

En blanding av 4,1 deler 3-klor-6-[4-(3-klorpropyl)-l-piperidinyl]pyridazin, 2,5 deler etyl-3-hyroksybenzoat, 14 deler kaliumkarbonat og 94 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved 110"C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble tatt opp i vann og diklormetan. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble

filtrert av, vasket med 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket ved 50°C, noe som gir 4,6 deler tilsvarende 75,956

etyl-3-[3-[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoksy]-benzoat; smeltepunkt 105,3°C (forbindelse 99).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt:

og

etyl-4-[2-[8-(6-klor-3-pyridazinyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-yl]etoksy]benzoat; smeltepunkt 132,1°C (forbindelse 119).

Eksempel 36

En blanding av 3,9 deler 3-klor-6-[4-(2-kloretyl)-l-piperi-dinyl]pyridazin, 2,64 deler (2-propynyl)-4-hydroksybenzoat, 2,76 deler kaliumkarbonat og 75 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natten ved 110°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i 100 deler vann og produktet ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,2 deler tilsvarende 86, 7%

(2-propynyl)-4-[2-[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]-etoksy]benzoat; smeltepunkt 122,0°C (forbindelse 120).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt:

Eksempel 37

En blanding av 2,6 deler 3-klor-6-[4-(2-kloretyl)-l-piperi-dinyl]pyrldazin, 1,9 deler (cyklopropylmetyl)-4-hydroksy-benzoat, 1,1 deler natriumkarbonat og 94 deler N,N-dimetyl-acetamid ble omrørt over natten ved 110°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,9 deler tilsvarende 69, 7% (cyklo-propylmetyl )-4-[2-[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]-etoksy]benzoat; smeltepunkt 134,0°C (forbindelse 129).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt:

og

etyl-4-[2-[1-(6-klor-3-pyridazinyl-3-piperidinyl]etoksy]-benzoat; smeltepunkt 86,9°C (forbindelse 140).

Eksempel 38

Til en omrørt oppløsning av 3,0 deler 3-klor-6-[4-(3-klorpropyl)-l-piperidinyl]pyridazin i 80 deler acetonitril ble det satt 2,1 deler natriumjodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble en blanding av 2,2 deler 2-klor-4-metoksyfenol og 3,8 deler kaliumkarbonat tilsatt til blandingen og det hele ble omrørt i 2 dager under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 99:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,8 deler tilsvarende 43,156 3-klor-6-[4-[3-(2-klor-4-metoksyfenoksy)propyl]-1-piperidinyl]-pyrazin; smeltepunkt 101,0°C (forbindelse 141).

Eksempel 39

Til en omrørt og avkjølt oppløsning av 6,7 deler l-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-4-piperidinmetanol, 5 deler etyl-4-hydroksybenzoat og 7,8 deler trifenylfosfin i 135 deler tetrahydrofuran ble det satt en oppløsning av 5,6 deler dietyldiazendikarboksylat i 45 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Efter fordamping ble resten tatt opp i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etanol i

volumforholdet 99,5:0,5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2—propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,7 deler tilsvarende 60 ,156 etyl-4-[[l-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]metoksy]benzoat; smeltepunkt 147,2°C (forbindelse 142).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt:

Eksempel 40

Til en omrørt oppløsning av 5,6 deler l-(6-klor-3-pyridazi-nyl)-4-piperidinpropanol, 4,2 deler etyl-4-merkaptobenzoat og 6 deler trifenylfosfin i 135 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis satt en oppløsning av 4 deler dietyldiazendikarboksylat i 45 deler tetrahydrofuran ved 20°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 99:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,3 deler tilsvarende 13,5$ etyl-4-[[3-[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propyl]-tio]benzoat; smeltepunkt 96,3°C (forbindelse 164).

Eksempel 41

Til en omrørt blanding av 7 deler etyl-4-[[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-hydroksy-4-piperidinyl]metoksy]benzoat og 150 deler etylacetat ble det dråpevis satt 8,4 deler tionylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt først over natten ved romtemperatur og derefter i en time ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Det hele ble behandlet med konsentrert aluminiumhydroksyd og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 99:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,8 deler tilsvarende 26,7$ etyl-4-[[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]metoksy]benzoat; smeltepunkt 161,7"C (forbindelse 165).

Eksempel 42

Til en omrørt oppløsning av 4,5 deler kaliumhydroksyd i 50 deler vann ble det dråpevis satt en oppløsning av etyl-4-[3-[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoksy]benzoat i 160 deler etanol. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over helgen ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og så omrørt i vann. Det hele ble nøytralisert med eddiksyre. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og omdannet til hydrokloridsaltet i metanol. Det krystalliserte produkt ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten og det krystalliserte produkt ble forenet og omrørt i vann og natriumhydroksyd. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet ble behandlet med eddiksyre. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og krystallisert fra N,N-dimetylformamid. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,7 deler tilsvarende 18,6$ 4-[3-[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoksy]benzosyre; smeltepunkt 209,4°C (forbindelse 166).

Eksempel 43

En blanding av 16,7 deler etyl-4-[[4-(6-klor-3-pyridazinyl)-l-piperazinyl]metyl]benzoat og 11,3 deler 2-hydroksyetanamin ble omrørt i 4 timer ved 140°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen omrørt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket ved 70°C, noe som gir 9,7 deler tilsvarende 51,156 4-[[4-(6-klor-3-pyridazinyl)-l-piperazinyl]metyl]-N-(2-hydroksyetyl)benz-amid.monohydroklorid; smeltepunkt >260<<>>C (dekomponering)

(forbindelse 167).

Eksempel 44

Til en omrørt og avkjølt blanding av 10 deler 4-[[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-hydroksy-4-piperidinyl]metoksy]-N-(2-hydroksyetyl)benzamid og 228 deler etylacetat ble det dråpevis satt 8,4 deler tionylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen først fortsatt over natten ved romtemperatur og så i en time ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten oppløst i en oppløsning av 20 deler natriumhydrogenkarbonat i 160 deler etanol. Det hele ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Efter fordamping ble resten tatt opp i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetantmetanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1 del tilsvarende 10,756 3-klor-6-[4-

[[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]metyl]-3,6-dihydro-l(2H)pyridinyl]pyridazin; smeltepunkt 176,0°C (forbindelse 168).

Eksempel 45

En blanding av 3,8 deler 3-klor-6-[4-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-l-piperazinyl]pyridazin, 200 deler metanol og 2 deler kalsiumoksyd ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 56-ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2—propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket over helgen ved 60°C, noe som ga 0,7 deler tilsvarende 17,256 3-[4-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]propyl]-l-piperazinyl]pyridazin; smeltepunkt 144,7°C (forbindelse 169).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[2-[l-(3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]etoksy]benzoat; smeltepunkt 93,2°C (forbindelse 170); og etyl-4-[2-[l-(3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]propoksy]benzoat; smeltepunkt 96,5°C (forbindelse 171).

C. Biologiske eksempler

Den sterke antivirale aktivitet for forbindelsene med formel (I) er klart påvist ved de data som oppnås i de følgende forsøk, data som kun skal være illustrerende for de brukbare antivirale egenskaper for alle forbindelser med formel (I) og ikke begrense oppfinnelsen hverken med henblikk på de angjeldende viruser eller rammen av formel (I).

Eksempel 46: Picornavirus minimal inhiberende konsentrasjon

(MIC)

MIC for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen mot den humane rhinovirus-stamme HRV—2, —9, —14, —15, —29, —39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89 ble bestemt ved en standard cytopatisk virkningsreduksjonsprøve som følger. Til hver av de 96 brønner med mikrotiter 96 brønnvevkulturplate ble det satt 60 pl av et Ohio Hela celle-overlevelsesmedium [Eagle's Basal medium supplert med 556 føtal kalveserum, FCS].

Til to brønner ble det satt 60 pl av en egnet utgangs-oppløsning av en forbindelse med formel (I) og to gangers fortynninger ble gjennomført for å dekke et vidt område av forbindelseskonsentrasjoner. Derefter ble det tilsatt 120 pl av en infektiøs oppløsning av virus i Eagle's basalmedium med 256 Hepes-buf f er, 256 FCS og 30 mM MgCl2til alle brønner bortsett fra celle- og forbindelseskontroller idet de infektiøse virusoppløsninger hadde en TCID5Q-verdi (Tissue Culture Infectious Douse) på ca. 100.

TCID5Q-verdiene er den dose virus som initierer en cytopatisk effekt hos 5056 av de inokulerte celler. 150 pl av de således oppnådde virusforbindelsesblandinger ble så overført til mikrotiterplater med subkonfluent Ohio Hela-celler, dyrket i 100 pl opprettholdelsesmedium. Egnede viruskontroller, cellekontroller og forbindelseskontroller er inkludert i hver prøve. Platene ble inkubert i 3 til 5 dager ved 33°C i 556 C02-atmosfære. De ble undersøkt daglig ved lysmikroskopi uten flekking og avlest når viruskontrollene viste 10056 cytopatisk effekt, CPE, og virustilbaketitreringen bekreftet at det var benyttet en TCIDsQ-verdi mellom 32 og 256 i prøven. ICsg-verdien for hver virusforbindelsesserie ble tatt som konsentrasjonen i nanogram pr. ml som beskyttet 5056 av cellene fra cytopatiske effekter med henblikk på ikke-behandlede kontroller. I standard prøveprosedyren ble forbindelsene prøvet mot to paneler av rhinoviruser, ett første bestående av serotyper ERV—2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -44 og det andre bestående av ERV—42, -45, -14, -70, -72, og -86.

IC5Q-verdien for hver rhinovirus-serotype ble bestemt og effektiviteten for hver forbindelse ble bestemt uttrykt ved Med^-verdien og Med2~verdien, nemlig den midlere verdi for IC5Q-verdiene for alle serotyper fra det første henholdsvis det andre panel.

Den følgende tabell gir prøveresultatene med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:

et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, der: R<1>er hydrogen, C^^-alkyl, halogen, hydroksy, merkapto, trifluormetyl, amino, mono- eller di(C^_^-alkyl)amino, cyano, C1_É>-alkyloksy, aryloksy, aryl-C1_&-alkyloksy, C1_&-alkyltio , aryltio, C1_6~alkylsulfinyl, C^^-alkylsulfonyl, arylsulfi-nyl, arylsulfonyl, C1_^-alkyloksykarbonyl, C^^-alkylkarbonyl eller aryl; R<2>og R<3>hver uavhengig er hydrogen eller C^^-alkyl eller R<2>og R<3>sammen betyr en toverdig rest med formelen —CE=CE-CE=CE- G er en toverdig rest med formelen:

der ett eller flere karbonatomer i restene (a-1) til og med (a-7) eventuelt kan være substituert med C^^-alkyl eller to karbonatomer i restene (a-1) til og med (a-5) kan være broslått med en Cg_4-alkandiylrest, m og n begge uavhengig er hele tall fra 1 til og med 4 forutsatt at summen av m og n i de toverdige rester (a-1) til og med (a-5) er 3, 4 eller 5; R<7>er hydrogen, C^^-alkyl eller aryl-C^^-alkyl; Alk er C^^-alkandiyl; X er 0, S; R4,R<5>og R<6>hver uavhengig er hydrogen, C^^-alkyl, hydroksy-C^_^-alkyl, halogen, amino, cyano, nitro, C^_^-alkyloksy, hydroksy, C1_^-alkyltio, merkapto eller trifluormetyl , i tillegg til og uavhengig av betydningen av R<4>og R<5>kan R^ også være 4,5-dihydro-2-oksazolyl eller 2-oksazolyl, begge eventuelt substituert med en eller flere C^_^-alkyl-eller hydroksy-C^^-alkylsubstituenter; 5,6-dihydro-4H-l,3-oksazin-2-yl eller 4H-1,3-oksazin-2-yl, som begge eventuelt er substituert med en eller flere C^^-alkyl- eller hydroksy-C1_^j-alkylsubstituenter; aryl; eller en rest med formelen hvori Z<1>er 0, S, NR<9>, CH2eller en direktebinding; Z<2>er0, S, NR<10>eller en direktebinding; og Y er 0, S ellerNR11; idet hverR<9>,R*0 og rH hver uavhengig er hydrogen eller C1_6-alkyl; og R1<2>er hydrogen, C1_6~alkyl, aryl, C3_6~cykloalkyl, aryl-C^-alkyl, C3_6-cykloalkyl-C1_6-alkyl, C3_6-alkenyl, Cg_6-alkynyl, hydroksy-C^^-alkyl, C1_6-alkyloksy-C1_6~alkyl, amino-C^^-alkyl eller mono- eller di-(C^_^-alkyl)amino-C1_6-alkyl, eller i det tilfellet der Z<1>er en direktebinding, eller CH2, Y er 0 og Z<2>er en direktebinding, kanR<12>også være halogen eller hydrazino; og aryl er fenyl, eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, C^_^-alkyl, trifluormetyl, nitro, amino, C^^-alkyloksy, hydroksy og C1_^)-alkyloksykarbonyl;karakterisert veda) N-alkylering av et amin med formelen:

med et pyridazin med formelen:

der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, hvis ønskelig i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base ved forhøyet temperatur; b) alkylering av en fenol, tiofenol eller et anilin med formelen:

med et pyridazinaminderivat med formelen:

der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, hvis ønskelig i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base ved forhøyet temperatur, for derved å fremstille en forbindelse med formelen: c) omsetning av en fenol eller tiofenol med formelen:

med en alkohol med formelen:

i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en blanding av dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin for derved å fremstille en forbindelse med formelen: d) N-alkylering av et amin med formelen:

med en reagens med formelen:

der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, hvis ønskelig, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base ved forhøyet temperatur, for derved å fremstille en forbindelse med formelen:

der G<1>betyr en toverdig rest med formel (a-5) eller (a-7); å isolere en forbindelse med formel (I) i fri form eller som farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eventuelt å fremstille stereokjemisk isomere former derav og/eller eventuelt å omdanne de således fremstilte forbindelser med formel (I) til hverandre eller i henhold til de følgende gruppetransf ormeringsprosedyrer; i) omdanning av forbindelsene med formel (I) der G er en toverdig rest med formel (a-2) til de tilsvarende forbindelser med formel (I) der G er en rest med formel (a-3) ved omsetning av den førstnevnte med et dehydratiseringsmiddel, eller ii) omdanning av forbindelsene med formel (I) der resten r<6>er ester til den tilsvarende karboksylsyre ved å følge kjente forsepningsprosedyrer, eller iii) omdanning av forbindelsene med formel (I) der resten r<6>er en ester til de tilsvarende forbindelser der R^ er en substituert eller usubstituert 5,6-dihydro-4H-1,3-oksazinylrest ved omsetning av den førstnevnte med hydroksylalkylamin og ringslutning av det således oppnådde hydroksyalkylamid med tionylklorid, eller iv) omdanning av forbindelsene med formel (I) der R<*>er halogen til de tilsvarende forbindelser der R<*>er hydrogen ved hjelp av i og for seg kjente hydrogeno-lyseprosedyrer.