BG60676B1

BG60676B1 - Производни на пиридазинамин

Info

Publication number: BG60676B1
Application number: BG86132A
Authority: BG
Inventors: Raymond Stockbroekx; Marcel Luyckx; Der Aa Marcel Van; Gilbert Grauwels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1987-11-23
Filing date: 1988-11-21
Publication date: 1995-12-29
Also published as: SU1724013A3; HUT48617A; KR890008126A; IL88429A; DE3852816T2; FI885409A0; NO171980C; BG86132A; CN1033274A; PT89047B; CA1327573C; PH26670A; JO1552B1; FI885409A; HU200762B; KR0125280B1; NZ226920A; NO885190D0; DK651288A; GR3015816T3

Abstract

Изобретението се отнася до производните на пиридазинамин, получени при n-алкилиране на амин със съответно заместен пиридазин, до техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли и стереохимично изомерни форми, имащи значителна антивирусна активност, и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения. Те намират приложение в медицината при лечението на всички видове вирусни инфекции като респираторни заболявания, заболявания на централнатанервна система и на стомашно-чревния тракт, хепатит, сърдечни, очни и кожни заболявания и други. </P>

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до производни на пиридазинамин.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са антивирусно активни пиридазинамини [1].

Известни са също така и други антивирусни вещества, съдържащи в молекулата си изоксазолова част [2], [3].

Съединенията от настоящото изобретение се различават от съединенията, цитирани в нивото на тех5 никата по това, че те съдържат пиридазинаминова част, която е субституирана по неизвестен досега начин, и особено по техните благоприятни антивирусни свойства.

Техническа същност на изобрете10 нието.

Настоящото изобретение се отнася до производни на пиридазинамин с обща формула:

техни фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли и стереохимичните им изомерни форми, в която R¹ означава водород, С, алкил, халоген, хидрокси, меркапто, трифлуорметил, амино, моно или ди(С₁₆ алкил)амино, циано, С_{] 6} алкилокси, арилокси, арил С, ₆ алкилокси, С, ₆ алкилтио, арилтио, С] алкилсулфинил, Cj ₆ алкилсулфо нил, арилсулфинил, арилсулфонил, Cj ₆ алкилоксикарбонил, С₍₆ алкилкарбонил или арилов радикал

R² и R³ са независимо един от друг водород или С, ₆ алкилова група или R² и R³ могат заедно да образуват двувалентен радикал с формула -сн=сн-сн=снG е двувалентен радикал с фор30 мула:

(СН_а)_т

сна-1 (СН₂)„

а-2

(СН₂)„.-СН а-3 (СН₂)

СН(СН₂)„,-СН^ ^XO-R, а-4

(СН₂)_т

а-5 (СН₂)„

- NH - (СНр^- NH - (CH₂)_m+1 - NH а-6 или а-7 където един или повече въглеродни атома в радикалите (а-1) до (а-7) могат евентуално да се заместят с С_{( 6} алкилова група или два въглеродни атома в радикалите (а-1) до (а-5) могат да бъдат съединени с С,, алкандиилов радикал, тип всеки независимо означават цяло число от 1 до 4, при условие, че сумата от m и η в двувалентните радикали (а-1) до (а-5) е 3, 4 или 5.

R₇ означава водород, С алкилов или арил С алкилов радикал,

Aik означава С алкандиилов радикал,

X означава О, S, NR_g или директна връзка, R_g означава водород или алкилова група, R₄, R₅ и R₆ независи-z,в която Z₁ означава О, S, NR₉, СН₂или директна връзка,

Z₂ означава О, S, NR_]0 или директна връзка и

Y означава О, S, NR

R₉, R₁₀ и R_n са независимо водород или С алкилова група,

R_|2 означава водород, С алкил, арил, С_{3 6} циклоалкил, арил С алмо един от друг означават водород, С] ₆ алкилова, хидрокси С\ ₆ алкил, халоген, амино, циано, нитро, С алкилокси, хидрокси, С, ₆ алкилтио, 20 меркапто или трифлуорметил, в допълнение и независимо от значението на R₄ и R₅, R₆ може също да означава 4,5-дихидро-2-оксазолил или 2оксазолил, като и двата радикала мо25 гат евентуално да са заместени с един или повече С, , алкил или хидрокси С] ₆ алкил субституента, 5,6дихидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил или 4Н-1,3-оксазин-2-ил и двата радика30 ла евентуално субсти-туирани с един или повече С алкилова или хидрокси С] ₆ алкилова група, арилова група или радикал с формула:

Y

II

С — Z₂ - R₁₂ (b) кил, С_{3 6} циклоалкил С,_₆ алкил, С_{3 6}40 алкенил, С алкинил, хидрокси С,₆ алкил, С, , алкилокси С, , алкил, амино С, , алкил или моно или ди(С, ₆ алкил)амино С_{3 6} алкил или в случай, когато Zj означава директна 45 връзка или СН₂, Y означава О, и Z₂ означава директна връзка, R_I2 може също да бъде халоген или хидразин и арил означава фенилов радикал, евентуално субституиран с 1,2 или 3 субституента всеки от които е подбран от халоген, С алкил, трифлуорметил, нитро, амино, С, ₆ алкилокси, хидрокси и Cj ₆ алкилоксикарбонил при условие, че R₆ не е водород, халоген, С₁₆ алкил, трифлуорметил, нитро, амино, С ₆ алкилокси, хидрокси или С алкилоксикарбонилна група, когато X означава директна връзка.

Една подгрупа на съединения с обща формула (I) включва съединения с формула (I) при които G означава двувалентен радикал с формула (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (а-

5), една специфична подгрупа от тях съдържа тези съединения с обща формула (1), в които G е двувалентен радикал с формула (а-1) или (а5).

Друга подгрупа на съединенията с обща формула (I) съдържа такива производни с обща формула I, в които G означава двувалентен радикал с формула (а-6) или (а-7).

От гореспоменатите подгрупи, специално се подчертават тези съединения с обща формула (I), при които Rj означава водород, С₁₆ алкил, халоген, хидрокси, трифлуорметил, циано, С] ₆ алкилокси, С_{1 6} алкилтио, С, ₆алкилсулфинил, С₁₆ алкилсулфонил, С] ₆ алкилоксикарбонил, С_{( 6} алкилкарбонил или арилов остатък и/или R₂ и R₃ всеки от тях е независимо водород или С_{[ 4} алкил и/или R_? е водород, С] ₄ алкил или арилметил и/или X означава кислород, сяра или NH, и/или R₄ и R₅ независимо са водород, С, _л алкил, халоген, С, , алкилокси или трифхлуорметил и/или R₆ означава водород, С₁₄ алкил, халоген, циано, нитро, е, ₄ алкилокси, хидрокси, С, ₄алкилтио, меркапто, трифлуорметил, арил 4,5-дихидро-2-оксазолил или 5,6 дихидро-4Н-1,3-оксазинил като двата радикала могат евентуално да са заместени с един или два С, ₄ заместителя или R₆ е радикал с формула — Z, — C(Y) — Z₂ — r₁₂ в която когато

Z] е директна връзка, Y означава О и Z₂ е кислород или NR₁₀ или

Z] е директна връзка, Y е О и Z₂е директна връзка или

Z[ е СН₂, Y е О и Z₂ е О или NR₁₀или

Z_] е СН₂, Y е О и Z₂ е директна връзка или

Z е Ο, Y е Ο, Z е директна връзка или

Z е NH, Y е О и Z₂ е кислород или

Z₁ е Ο, Y е О и Z₂ е NR,₀.

Предпочитани съединения с формула (I) са тези съединения от гореспоменатите групи, в които X означава кислород и/или Aik означава С, ₄ алкандиилов радикал и/или R₄ и R₅ са независимо водород, С алкил или халоген и/или R₆ е халоген, циано, нитро, С_Ь4 алкилокси, арил, 4,5дихидро-2-оксазолил или 5,6-дихидро-4Н-1,3-оксазинил и двата радикала евентуално заместени с един или два С] ₄ алкилови остатъка или R₆ е радикал с формула

- Z. - C(Y) - z₂ - r₁₂ в която Z означава директна връзка, Y означава кислород, Z₂ е кислород или NR₁₀.

Особено предпочитани са тези съединения от изобретението, описани в предходния параграф, при които R! е водород, С, ₄ алкил, халоген, хидрокси или С] ₄ алкокси група, R₆ е радикал с формула

- Z₁ - C(Y) - Z₂ - r_i2 в която Zj е директна връзка, Y е кислород и Z₂ е кислород и R₁₂ е С, ₄ алкил, арил, С, ₄алкил, С циклоалкил С, ₄ алкил, С_{3 6} алкенил, С_{3 6} алкинил или С. . алкокси С, . алкил.

Специално предпочитани са тези съединения от изобретението, описани в предходния параграф, при които R₆ е С_{) 4} алкоксикарбонил, по-специално етоксикарбонил.

Най-предпочитаните съединения от изобретението са етил 4- [2- [1 -(6метил-3-пиридазинил)-4-пиперадинил] етокси] бензоат, фармацевтично приемливите му киселинни присъединителни соли и възможните стереохимични изомерни форми.

Използваният в горните дефиниции термин „халоген“ се отнася до флуор, хлор, бром и йод, терминът „С, ₆ алкил“ означава наситени въглеводородни радикали с нормална или разклонена верига съдържащи от 1 до 6 въглеродни атоми като например метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, 1,1-диметилетил, пентил, хексил и други подобни, терминът „С₃^ циклоалкил“ означава циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил, терминът „С₃_₆ алкенил“ означава въглеводороден радикал с права или разклонена верига, който съдържа една двойна връзка и има 2 до 6 въглеродни атома като например етенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, З-метил-2-бутенил и други подобни, „С_{3 6} алкинил“ се отнася до въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които съдържат една тройна връзка и 3 до 6 въглеродни атоми като например пропаргил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил или 4-пентинил и когато С_{3 6} алкенил или С_{3 6} алкинил са заместени при хетероатом, тогава въглеродният атом в този С_{3 6} алке нил или С_{3 6} алкинил радикали, свързан с хетероатома, се предпочита да е наситен. „С, ₆ алкандиил“ включва двувалентен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, „С₂ алкандиил“ означава двувалентен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, съдържащ 2 до 4 въглеродни атома. Освен това трябва да се отбележи, че намиращият се в ляво азотен атом в двувалентните радикали от (а-1) до (а-7) е свързан с пиридазиновата част.

Киселинните присъединителни соли, споменати по-горе, включват терапевтичноактивни, нетоксични присъединителни соли с киселини, които съединенията с обща формула I могат да образуват. Последните лесно се получават като се действа на основната (базова) форма на съединението с подходяща киселина, като например неорганични киселини от вида халогеноводородни киселини, примерно хлорводородна, бромводородна и други подобни, със сярна киселина, с азотна киселина, фосфорна киселина и други или с органични киселини като например оцетна киселина, гликолова киселина, пропионова, 2-хидроксипропионова, 2оксопропанова, етандионова, пропандионова, бутандионова, (Z)-2-6yTeHдионова, (Е)-2-бутендионова, 2-хидроксибутандионова, 2,3-хидроксибутандионова, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4метилбензолсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4амино-2-хидроксибензоена и други подобни киселини. Обратно, солевата форма може да се превърне в основна форма чрез третирането й с алкална основа. Терминът киселинна адитивна сол включва също и хидратите и разтворимите адитивни форми, които съединенията с обща формула I могат да образуват. Примери за такива форми са хидрати, 5 алкохолати и други подобни.

От формула I може да се види, че съединенията от това изобретение могат да притежават няколко асиметрични въглеродни атома в структурата си. Чистите изомерни форми на 10 съединенията с обща формула (I) могат да се разделят от общата им смес чрез обикновени методи за разделяне. При желание да се получи определен стереоизомер, предпочита се 15 той да се синтезира чрез стереоселективни методи на получаване. При тези методи се използват енантиомер но чисти изходни вещества.

Съединенията с обща формула (I), в която Rj означава хидрокси, меркапто или амино радикал могат да съдържат в структурата си една кетоенолна тавтомерна система и следователно съединенията могат да се представят както в кето, така и в енолната си форма. Тавтомерните форми на съединенията с обща формула (I) също се включват в обхвата на изобретението.

Съединенията с формула (I) найобщо могат да се получат чрез взаимодействие на амин с формула (II) с пиридазин с формула (III) чрез обикновено N-алкилиране.

N=N

W + Н - G - Alk-X—

III

R

R⁵ —N-алкилиране ----------------------> I

II

Във формула (III) W означава подходяща реактивоспособна подвижна група като например халоген, т.е. флуор, хлор, бром, йод или сулфонилокси група, т.е. 4-метилбензолсулфонилокси, бензолсулфонилокси,

2-нафталинсулфонилокси, метансулфонилокси, трифлуорметансулфонилокси, и други подобни. Реакцията на N-алкилиране може да се проведе чрез смесване на реакционните продукти, евентуално в инертен за реакцията разтворител като например вода, ароматен разтворител например бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и други подобни, в С алканол, например метанол, етанол, 1-бутанол и други подобни, в кетон, например 2пропанон, 4-метил-2-пентанон и други подобни, в естер, например ети лацетат, гама-бутиролактон и други подобни, в етер, например 1,1'-оксибисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и други подобни, в среда на диполярен апротонен разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, диметилсулфоксид, пиридин, 1,3-диметил-3,4,5,6тетрахидро-2( 1 Н)-пиримидинон, 1,3диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3тетраметилкарбамид, 1-метил-2-пиролидинон, нитробензол, ацетонитрил и подобни или в смес от такива разтворители. Прибавянето на алкално вещество като например карбонат на алкален или алкалоземен метал, бикарбонат, хидроокис, окис, карбоксилат, алкохолат, хидрид или амид, например натриев карбонат, натриев бикарбонат, калиев карбонат, натриева основа, калиев окис, натриев ацетат, натриев метилат, натриев хидрид, натриев амид и други подобни или органична основа, например третичен амин, т.е. Ν,Ν-диетилетанамин, N- (1 -метилетил)-2-пропанамин, 4-етилморфолин, 1,4-диазабицикло-/2.2.2/октан, пиридин и други подобни, могат да се използват за свързване на киселината, която се образува в процеса на реакцията. В някои случаи може да се окаже подходящо да се прибави йодид, за предпочитане йодид на алкален метал, или на етер, например 1,4,7,10,13, 16-хексаоксациклооктадекан и други подобни. Бъркане и малко повишени температури могат да ускорят скоростта на реакцията, по-специално реакцията може да се проведе при температурата на кипене на реакционната смес. В допълнение, N-алкилирането може да се проведе в инертна атмосфера, например в среда на свободен от кислород аргон или в азотна атмосфера.

Алтернативно, N-алкилирането може да се проведе като се приложат познати в химията условия при реакции на каталитично фазово превръ щане. Споменатите условия включват бъркане на реактивите с подходяща основа и евентуално в инертна атмосфера, както се казва по-горе, в присъствието на подходящ катализатор за фазово превръщане като например, триалкилфенилметиламониев, тетраалкиламониев, тетраалкилфосфониев, тетраарилфосфониев халогенид, хидроокис, бисулфат и други подобни катализатори. Малко завишени температури могат да окажат благоприятно въздействие като ускорят протичането на реакцията.

Реакционните продукти могат да се изолират от реакционната смес и ако е необходимо, по-нататък да се пречистят по общите методи, познати в химията, като например екстракция, дестилация, кристализация, стриване и хроматографиране.

Съединенията с формула (I), в която X не е директивна връзка, споменатият радикал X е означен с X¹, а споменатите съединения - с (1 -Ь), могат също да се получат чрез алкилиране на фенол, тиофенол или анилин с формула (V) с производно съединение на пиридазина с формула (IV).

В (IV) W има значението, определено по-горе. 40

Спомената реакция на алкилиране може да се извърши чрез смесване на реагентите, незадължително с реакционно-инертен разтворител като например, вода, ароматен разтво- 45 рител, т.е. бензол, метилбензол, диметилбензол и други подобни; Ц₆ алканол, т.е. метанол, етанол и други подобни; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и други подобни; естер, например етилацетат, у-бутиролактон и други подобни; етер, например 1,Г-оксибисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и други подобни; диполярен апротонен разтворител, например Ν,Ν-диметил7 формамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоокис и други подобни; или смес от такива разтворители. Прибавянето на подходяща основа, например карбонат на алкален или алкалоземен метал, бикарбонат, хидроокис, окис, карбоксилат, алкохолат, хидрид или амид, например натриев карбонат, натриев бикарбонат, калиев карбонат, натриева основа, калциев окис, натриев ацетат, натриев метилат, натриев хидрид, натриев амид и други подобни, или органична основа, например третичен амин, т.е. Ν,Ν-диетилетанамин, N-/

1-метилетил/-2-пропанамин и други подобни, незадължително може да се използва, за да се улови киселината, която се образува по време на реакцията. Междинните съединения с обща формула (V) може най-напред да се превърнат в подходящата си солева форма, например, сол на алкален или алкалоземен метал, чрез взаимодействие на (V) с подходяща основа, такава като дефинираните по-горе основи, и последващо взаимодействие на тази сол с алкилиращ реагент с формула (IV). В някои случаи мо же да се окаже подходящо прибавянето на йодид, за предпочитане йодид на алкален метал или етер от ви5 да: 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадекан и други подобни. Разбъркването и малкото повишаване на температурата могат да увеличат скоростта на реакцията; реакцията може да се проведе при температурата 10 на кипене с обратен хладник на реакционната смес. В допълнение, реакцията на алкилиране може да се проведе в инертна атмосфера, например в среда от свободен от кислород 15 аргон или азот-газ. Реакцията на алкилиране може също да се проведе при условията на реакции с катализатори за фазово превръщане, така както е подчертано по-горе.

Съединенията с обща фомула (I), в която X е кислород или сяра, споменатият X е означен с X², а споменатите съединения - с (1-а-1), могат алтернативно да се получат чрез вза25 имодействие на фенол или тиофенол с обща формула (VII) с алкохол с обща формула (VI) в присъствието на смес от диетил азодикарбоксилат и трифенилфосфин.

R

N=N

(VII) (VI)

В О- или S--------->

алкилиране

Взаимодействието между (VI) и (VII) удобно може да се проведе в среда от безводен реакционно-инертен разтворител, за предпочитане при умерени, неутрални условия и при стайна температура или по-ниска. Подходящ реакционно-инертен разтворител е например: алифатен въглеводород, например хексан и други подобни, етер, например 1,Гоксибисетан, 2,2'-оксибиспропан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и други подобни, диполярен разтворител, например, хексаметилфосфорен триамид, Ν,Ν-диметилформамид и подобни, или смес от такива разтворители.

Съединенията с обща формула (18

b) могат също да се получат и чрез взаимодействие на алкохол, тиол или амин с обща формула (VIII) с под ходящ реагент с формула (IX), съгласно по-горе описаните методи за получаване на (Ι-b) от (IV) и (V).

(1-b)

В (VIII) X¹ има значенията, описани по-горе, a W¹ е подходящ реактивно-подвижен радикал, например, халоген, по-специално: флуор, хлор или бром или нитро радикал.

Съединенията с обща формула (I), в която G е двувалентен радикал с обща формула (а-5) или (а-7), споменатият двувалентен радикал е

(X) (XI) означен с формула G¹, а споменатите съединения - с (1-с), могат също 15 да се получат чрез N-алкилиране на амигГс обща формула (X) с реагент, представен с обща формула (XI), като се спазват същите условия, описани по-горе за получаването на (I) 20 от (II) и (III).

R⁴N=N

N-алкилиране . / \

--------* ^R

R¹² ^R³

R⁵

(1-0

В (XI) W има значението, определено по-горе.

Съединенията с формула (1-с) 35 могат също да се получат чрез редуциращо N-алкилиране на междинно съединение с обща формула (X) с кетон или алдехид с обща формула (XII) съгласно общите методи за Nалкилиране.

(X)

Редуциращо

N- алкилиране (1-с)

Във формула (XII) О=А1к’ означава радикал с формула Н-ΑΙκ, в която една двойка водородни атома са заместени с кислород. 5

Споменатата редуциращо N-алкилираща реакция може да се извърши чрез редукция на смес от реагентите в подходящ реакционно-инертен разтворител. По-специално, реакционната смес може да се разбърква и/ или нагрява, за да се увеличи скоростта на реакцията. Подходящи разтворители са например: вода, С алканоли, т.е. метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни; естери, например етилацетат, у-бутиролактон и други подобни; етери, например, 1,4диоксан, тетрахидрофуран, 1,Г-оксибисетан, 2-метоксиетанол и други подобни; халогенирани въглеводороди, например, дихлорметан, трихлорметан и други подобни; диполярни апротонни разтворители, например, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоокис и подобни; карбонови киселини, например, оцетна киселина, пропионова киселина и подобни; или смес от такива разтворители.

Терминът „общи методи, за редуциращо N-алкилиране“ означава, че 30 реакцията се извършва или с натриев цианоборен хидрид, натриево борен хидрид, мравчена киселина или нейна сол, например амониев формиат и други подобни редуциращи съединения, или алтернативно във водородна атмосфера, незадължително при повишена температура и/или налягане в присъствие на подходящ катализатор, например, паладий вър10 ху въглен, платина върху въглен и подобни. За да се предотврати нежеланото по-нататъшно хидриране на някои функционални групи в реагентите и реакционните продукти, же15 дателно е да се прибави подходяща катализаторна отрова към реакционната смес, например тиофон, хинолин-сяра и подобни. В някои случаи е подходящо да се прибави сол на ал20 кален метал към реакционната смес, например, калиев флуорид, калиев ацетат и други подобни соли.

В допълнение, съединенията с обща формула (I), в която G е двува25 лентен радикал с обща формула (а5), а споменатите съединения са означени с обща формула (1-а-5), могат да се получат чрез циклизация на междинно съединение, представено с обща формула (XIII) с амин с обща формула (XIV).

(CH,)„-W (XIII) <CH₂)_m-W

(XIV)

В (XIII) W има същото значение както по-горе. Реакцията се извършва чрез разбъркване на реагентите в подходящ органичен разтворител, например 2-пропанол, циклохексанол,2-пропанон и подобни, незадължително в присъствие на подходящк полярен разтворител, за предпочитане при повишена температура. С цел да се улови киселината, която се отделя по време на реакцията, към ре45 акционната смес се прибавя подходяща основа, например, карбонат на алкален или алкалоземен метал, или бикарбонат, или органична основа, например третичен амин, т.е. Ν,Νдиетилетанамин. За да се увеличи скоростта на реакцията, може да се прибави малко количество от подходящ йодид, например, натриев или калиев йодид като активатор на реакцията.

Съединения с обща формула (I), в която G е двувалентен радикал с фор с формула (XVII) или чрез взаимодействие с алдехид (XVI) с фосфониев илид с формула (XVIII) като се следват познати в химията методи (реакция на Wittig) и последващо редуциране на така получените междинни съединения (XIX) и (XX), например чрез разбъркване и при желание - нагряване на ненаситените междин10 ни съединения в подходящ реакционмула (а-1), а споменатите съединения са означени с формула (1-а-1), могат също да се получат чрез взаимодействие на кетон (XV) с фосфониев илид но-инертен разтворител в присъствие на водород и подходящ катализатор, например, паладий върху въглен и подобни катализатори.

Междинните фосфониеви илиди с формула (XVII) и (XVIII) могат да се получат на място чрез взаимодействие на съответстващите алкилхалогениди с триалкил- или триарилфосфин, (R¹²)₃P, като се получава фосфониевата сол, която се превръща в желания фосфониев илид чрез отделяне на протон от нея със силна основа, например, метиллитиева, бутиллитиева, натриев амид, натриев карбид, натриев алкохолат и други подобни основи.

В (XVII) (R^l2)3P=AIk' означава радикал с формула Н-ΑΙκ-, в който една двойка водородни атома се заместват с (R^I2)3P=, a R¹² означава алкил или арилов радикал.

В (XVIII) AI к има същото значение като А1к' с това условие, че липсва един метиленов радикал.

Съединенията с обща формула (I), в която G е двувалентен радикал с формула (а-2), а споменатите съединения са означени с (1-а-2), могат да се получат чрез взаимодействие на кетон с формула (XV) с под10 ходящ органо-метален реагент, например, органолитий, органомед-литий или органо-магнезиев реагент, който за предпочитане се получава на място чрез взаимодействие на 15 междинно съединение с формула (XXI) с подходящ метал или метален комплекс съгласно известни методи, например, метод на Гринярд.

съединения с формула >

Отделни (1-а-2), в която X е кислород, сяра или NR⁸, а А1к е СН₂ могат също се получат чрез взаимодействие да на подходящ с фенол, формула (XXIII).

епоксид с формула (XXII) тиофенол или анилин с

	R⁴
N=N 0
^+H_X w

(XXII)	(V)

Взаимодействието на (XXII) с (V) може да се извърши чрез разбъркване и при желание, нагряване на реагентите. Споменатата реакция може да се проведе в среда от подходящ разтворител, например в кетон, т.е. 2-пропанон, етер, например тетрахидрофуран, полярен апротонен разтворител, например, Ν,Ν-диметилформамид и други подобни разтворители.

Съединенията с обща формула (I) могат да се превръщат едно в друго чрез познати методи за тронсформация на функционалните групи.

Съединенията с обща формула (I), с която R¹ е халоген, могат да се превърнат в други съединения с обща формула (I), в която R¹ е водород, следвайки известни методи за хидрогенолизиране, т.е. чрез разбъркване и при желание, нагряване на изходните съединения в среда от подходящ реакционно-инертен разтворител в присъствието на водород и подходящ катализатор, например, паладий върху въглен и подобни. Споменатите халогенни атоми могат също да се заместят с С алкилокси, арилокси, арил С алкилокси, С алкилтио или арилтио чрез взаимодействие на изходното съединения с подходящ алкохол или тиоалкохол или, за предпочитане, алкалната или алкалоземната метална сол на споменатите алкохол или тиоалкохол, незадължително в присъствие на подходящ катализатор, например медна сол. Или, споменатите халогенни атоми могат да се заместват с хид10 рокси заместител чрез третиране с алканова киселина, например, оцетна киселина и последваща хидролиза с воден разтвор на халогеноводород. В допълнение, споменатите халогенни съединения могат също да се трансформират в кореспондиращите съдържащи меркапто съединения чрез взаимодействие на първите със сероводород, наприев бисулфид, натриев сулфид или вещество, което е в състояние да отделя сероводород, например тиокарбамат в присъствие на основа.

Съединенията с обща формула (I), в която R¹ е хидрокси, могат да се превърнат в други съединения с обща формула (I), в която R¹ е халоген чрез обработване с халогениращ агент, като например, тионилхлорид, пентахлорофосфоран, сулфурилхлорид и подобни. Или, споменатият хидрокси заместител може да се трансформира в С алкилокси, арилокси или арил Cj ₆ алкилокси заместител чрез 0-алкилиране на изходното съединение с подходящ алкил халогенид или арил халогенид в подходящ реакционно-инертен разтворител.

Съединенията с обща формула (I), в която R¹ е арилметокси, могат да се превръщат в други съединения с обща формула (I), в която R¹ е хидрокси съгласно познати методи за каталитична хидрогенолиза.

Съединенията с обща формула (I), в която G е двувалентен радикал с формула (а-2) може да се трансформират в кореспондиращите съе13 динения с формула (I), в която G е радикал с формула (а-3) чрез взаимодействие на първите съединения с подходящ дехидриращ агент, като например, фосфорилхлорид, тионилхлорид и фосфорен трихлорид, за предпочитане, в подходящ разтворител, такъв като, етилацетат, пиридин, Ν,Ν-диметилформамид и други подобни разтворители. Или, изходните хидрокси-съдържащи съединения могат да бъдат обработени в подходящ киселинен разтвор, за предпочитане при повишени температури. Подходящите киселинни разтвори съдържат една или повече киселини, например, сярна, солна, оцетна и други подобни киселини в смес с вода и/или органичен разтворител, такъв като, метанол, етанол и други подобни органични разтворители.

Съединенията с обща формула (I), в която G е двувалентен радикал с формула (а-2) или (а-3) могат също да се трансформират в кореспондиращите им съединения, в които G е двувалентен радикал с формула (а-1) чрез подходящ метод на редукция, т.е. чрез разбъркване и при желание, нагряване на изходните съединения в подходящ реакционно-инертен разтворител в присъствие на водород и подходящ катализатор от благороден метал.

Съединенията, в която R⁶ е циано могат частично или напълно да се хидролизират, като по този начин се получават съединения с обща формула (I), в която радикалът R⁶ е карбоксилна или аминокарбонилна група. Споменатата реакция на частична хидролиза, за предпочитане, се провежда във водно-кисела среда, т.е. воден разтвор на сярна киселина, солна киселина или фосфорна киселина при стайна температура или при много малко повишена тем пература. Пълната хидролиза може да се извърши или чрез повишаване температурата на реакцията, или чрез увеличаване времето за взаимодействие между реагентите, или по двата начина. Може да се окаже изгодно в някои случаи за пълната хидролиза да се прибави втора киселина към реакционната смес, например, оцетна киселина.

Съединенията с обща формула (I), в която радикалът R⁶ и карбоксилна група, могат да се трансформират в кореспондиращите ацил халоген-иди чрез третирането им с подходящ халогениращ агент, такъв като, тионилхлорид, пентахлорфосфоран и сулфурилхлорид.

Така получените ацилхалогениди и техните кореспондиращи киселини могат по-нататък да се преобразуват в съетветните естери или амиди чрез взаимодействие на изходните киселини или ацилхалогениди с подходящ алканол или амин съгласно познатите реакции на естерификация или амидиране. Споменатите реакции на взаимодействие се провеждат найудобно в подходящ разтворител, например, тетрахидрофуран, дихлорметан, трихлорметан, ацетонитрил и подобни. Или, споменатите киселини и ацилхалогениди могат да се превърнат в кореспондиращите им алкил или арил кетони чрез взаимодействието на киселината или ацилхалогенида с подходящ алкил или арил на метал, например, алкиллитий, литиев бензол, или комплексен метален алкил или арил в подходящ разтворител, т.е. тетрахидрофуран.

Съединенията с обща формула (I), в която R⁶ е естерна група могат да се преобразуват в съответната карбоксилна киселина, съгласно познатите методи на осапунване, т.е. чрез третиране на изходното съеди14 нение с воден разтвор на основа или дихлорметан, естер, например, етиводен разтвор на киселина.

Съединенията, в които R⁶ е циано могат да се преобразуват в съединения с формула (I), в която радикалът R⁶ е имино естер чрез разбъркване на нитрил с алканол в присъствие на силна киселина.

Съединеният с обща формула (I), в която R⁶ е заместен или незаместен 4,5-дихидро-2-оксазолил или 5,6дихидро-4Н-1,3-оксазинил радикали, могат да се получат по подобни методи на тези, описани в ЕР-А207,454 и ЕР-А-137,242. Например, подходяща киселина, ацилхалогенид или алкилов естер могат да се кондензират със заместен или незаместен хидроксиалкиламин, за да се получи хидроксиалкиламид. При желание, последният може, след отделяне и пречистване, да бъде циклизиран чрез разбъркване с тионил хлорид или фосфорен трихлорид, незадължително, в присъствие на подходящ инертен разтворител, като например, етер, т.е. тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и подобни, халогениран въглеводород, например, трихлорметан, лацетат, изопропилацетат и други подобни разтворители.

Голям брой от междинните съединения и изходните вещества в гореописаните методи са известни съединения, които могат да се получат съгласно познати методи, а някои междинни съединения са нови. Някои от тези методи за получаване ще бъдат описани по-нататък по-подробно.

Междинните съединения с формула (II), в която X не е директна връзка, споменатият заместител X е означен с X¹, а споменатите междинни съединения - с (П-в), могат да се получат чрез алкилиране на алкохол, тиоалкохол или амин с формула (V) със съединение с формула (XXIII) съгласно метода за алкилиране, описан за получаване на (I-в) от (IV) и (V), последващо отстраняване на защитната група Р в така полученото междинно съединение (XXIV), съгласно познати методи, т.е. чрез хид ролиза в кисело- или алкално-водна среда или чрез каталитично дехидрогениране, което ев зависимост от приподата на Р.

		R⁴ /
	алкилиране /Ϊ	rV R⁶ отстраняване на Р
P-G-Alk-W + (V)	------> P-G-Alk -Х'Ч	И ------^>

(XXIII)	(XXIV)

В реакцията на взаимодействие между (XXIII) и (V) и в следващите 45 схеми на реакции, Р означава подходяща защитна група, която леко се отстранява чрез хидрогениране или хидролизиране. Предпочитани защитни групи могат да бъдат например, групи, които могат да се хидро15 генолизират, например, фенилметил и подобни, и групи, които могат да се хидролизират, например С₁₆ алкилкарбонил и други подобни. 5

Алтернативно, съединенията с формула (П-в), в която X¹ е кислород или сяра могат също да се получат чрез взаимодействие на P-G-AIkОН, (XXV) с тиол или алкохол с формула (VII) по метода, описан погоре за синтеза на (I-B-1) от (VI) и (VII) и последващо отстраняване на защитната група Р в така полученоВ допълнение, междинните съединения с формула (II), в която G е двувалентен радикал с формула (а5) или (а-7), споменатият двувалентен радикал е означен с G¹, а споменатите междинни съединения - с (IIс), могат също да се получат чрез Nалкилиране на амин с формула (XXVI) със съединение с формула 10 (XI) съгласно по-горе описаните методи и последващо отстраняване на защитната група в така полученото междинно съединение (XXVII).

то междинно съединение.

P-G-H + (XI)	R
N-алкилиране / -------> P-G’-Alk -Х-6	R⁶ отстраняване на Р

(XXVI)	(XXVII)

R⁴

(11-с) *

Междинните съединения с формула (IV) могат да се получат чрез Nалкилиране на пиридазин с формула (III) с амин с формула H-G-AIk-OH, (XXVIII), съгласно познатите методи на N-алкилиране и последващо трансформиране на функционалната ОН група в така полученото междинно съединение (VI) в подходяща подвижна група с подходящ халогениращ агент, например с тионилхлорид, сулфурилхлорид, пентахлорфосфоран, пентабромфосфоран или подходящ сулфонил халогенид, например като, метансулфонилхлорид или 4метилбензолсулфонил хлорид.

Междинните съединения с формула (XXVIII) могат да се получат от карбонова киселина, P-G-AIk'-C/O/

-OH, (XXIX) или от съответстващият им естер или неговия ацилхалогенид чрез редукция с подходящ редуктор, например, боров метилсулфонид-комплексна сол, натриев боров хидрид, литиево-алуминиев хидрид и подобни, съгласно познати редукционни методи и отстраняване на защитната група Р в така получения алкохол. А1к' в (XXIX) има същото значение като А1к с това условие, че метиленовата функционална група липсва.

Изходните съединения и междинните съединения, които се използват в предшестващите методи и за които тук не са дадени специални методи, са познати изобщо и могат да се получат по прости методи, така както е описано по-горе за съединенията с обща формула (I) и/или могат да се получат по методи, описани в литературата за получаване на подобни познати съединения. Например, междинните съединения с формула (X) могат да се получат по начин, описан в (4). От друга страна, междинните съединения с формула (V) и (XI), в които R⁶ е заместен или незаместен 4,5-дихидро-2-оксазолил или 2-оксазолил или пък заместен или незаместен 4Н-1,3-оксазинил или 5,6-дихидро-4Н-1,3-оксазинилов радикал, могат да се получат съгласно методите, описани в (5) и (6).

Съединенията с обща формула (I) и някои от междинните съединения в това изобретение могат в структурата си да имат асиметричен въглероден атом. Този конфигурационен център присъства като R- и S-конфигурации, означенията R- и S- са в съответствие с установените в (7) правила.

Чисти стереохимични изомерни форми от съединенията, описани в това изобретение, могат да се получат съгласно известни в тази област методи. Диастереоизомерите могат да се разделят чрез физични методи за разделяне, например като, селективна кристализация и хроматографски методи, например, разделяне в противоток,а енантиомерните форми могат да се разделят чрез селективна кристализация на техните диастереоизомерни соли с оптично активни киселини.

Чисти стереохимични изомерни форми могат също така да се получат от кореспондиращите чисти стереохимични изомерни форми на подходящи изходни съединения, при условие, че се осигурят условия за подобна стереоспецифична реакция.

Съединенията с обща формула (I) и техните приемливи за фармацията кисели адитивни соли, както и стереоизомерните форми проявяват антивирусна активност и са особено привлекателни поради техния благоприятен терапевтичен индекс, който е резултат от допустимата ниска степен на клетъчна токсичност, комбинирана с желана антивирусна активност при много ниски дози.

Антивирусните свойства на съединенията с обща формула (I) могат да се демонстрират, например, чрез “Пикорнавирусна минимална инхибираЧца концентрация (МИК)” тест, който илюстрира полезната антивирусна активност на съединенията от настоящото изобретение.

Следователно, съединенията от настоящото изобретение са полезни в борбата срещу вирусите. Съединенията с обща формула (I), фармацевтично приемливите им кисели адитивни соли и стереохимичните им изомерни форми са особено активни срещу широк спектър от пикорнавируси, включително ентеровирусите, например, Poliovirus тип 1, 2 и 3, Coxsackieviruses, Echoviruses, Enteroviruses, например, Enterovirus 70 и особено много щамове на rhinoviruses, например, Human Rhinovirus serotypes HRV-2,-3,-4,-5,-6,-9-, 14-,15,-29,-39,-41,-51,-59,-63,-70,-72,85,-86,-89 и подобни.

От гледна точка на тяхната силно действаща, локална, както и цялостно (за целия организъм) действаща, антивирусна активност, съединенията от това изобретение представляват полезно средство за унищожаване и предпазване от размножаването на вирусите и по-специално тук се предлага метод за лечение на вирусни заболявания на топлокръвните животни, които страдат от споменатите вирусни болести, особено заболявания на дихателната система, например, обща простуда, бронхит, херпангина и подобни, болести от типа на: паралич, асептичен менингит, енцефалит и подобни, болести на сърцето, например, перикардит, миокардит и подобни, хепатити, стомашно-чревни заболявания, например диария и подобни,офталмологични заболявания, например, остри конюнктивити с кръвотечение и подобни, дерматологични заболявания, например, екзантема, обрив, болести по ръцете, краката и устата и подобни. Споменатият метод включва общо (за целия организъм) или локално прилагане на лекарството при топлокръвните животни, като споменатото лекарство включва антивирусно ефективно количество на поне едно съединение с обща формула (I), негова фармацевтично приемлива сол или стереоизомерната му форма.

Предложените съединения могат да се приготвят под формата на различни фармацевтични форми за общо или локално приложение. За приготвяне на фармацевтичните състави, съгласно изобретението, ефективно количество от необходимото съединение, незадължително в кисело-адитивната си солева форма - като активно вещество - се смесва интимно с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде с голямо разнообразие от форми в зависимост от това, каква форма е необходима за конкретното приложение. Желателно е фармацевтичните състави да се приготвят в единна доза, която е подходяща за орално, ректално, презкожно, вътрешноносово, парентерално инжектиране или за офталмологично приложение. Например, при приготвяне на съставите във форма за орално приемане, като среда може да се използва всяка обичайна фармацевтична среда, например, вода, гликоли, масла, алкохоли и подобните за приготвяне на течни състави за орално приемане: суспензии, сиропи, тинктури и разтвори; или твърди носители като, нишесте, захари, каолин, мазила, свързващи вещества, дезинтегратори и подобните при приготвяне на прахове, дражета, капсули и таблетки. Таблетките и капсулите имат най-голямо предимство като форми за орално приемане от гледна точка на по-лесното им приемане, като в този случай се използват твърди фармацевтични носители. За парентералните състави, носителят обикновено съдържа стерилна вода, поне в по-голямата си част, макар, че могат да бъдат включени и други съставки, като например за подобряване на разтворимостта. Могат да се приготвят разтвори за инжектиране, в които носителят съдържа физиологичен разтвор, разтвор на глюкоза или смес от физиологичен и глюкозен разтвор. Могат също да се приготвят и суспензии за инжектиране, като в този случай се използват течни носители, суспендиращи вещества и други подобни. Тук също са включени и твърдите форми на приготвяне, които се превръщат в течни форми непосредствено преди употреба. В съставите за подкожно приемане, носителят незадължително съдържа вещество, което усилва пенетрацията и/или подходящо умокрящо вещество, незадължително комбинирано с подходящи добавки от всякакъв род в по-малки пропорции, които добавки не причиняват значителен вреден ефект на кожата. Тези добавки могат да улеснят приемането на лекарството от кожата и/или могат да бъдат полезни за приготвянето на желаните състави. Тези състави могат да се приготвят под фор мата на кремове, течности, аерозоли и/или емулсии и могат да бъдат включени в трансдермалната част на пластир или резервоарен тип, както е обичайно за тази цел във фармацията.

В състави, които са подходящи за локално прилагане, активното вещество е за предпочитане да бъде полутвърдо, като например, мехлеми, кремове, желета, мазила и подобни, които могат да се нанасят с тампон.Фармацевтичните състави, които са подходящи за локално прилагане могат да се приготвят и под формата на дропс, темно лекарство или аерозоли. Аерозолните лекарства могат да включват разтвори и твърди продукти в прахообразна форма, които могат да се комбинират с фармацевтично-приемлив носител, като например,сгъстен инертен газ. Киселите адитивни соли на съединенията с формула /I/, благодарение на тяхната увелична водоразтворимост в сравнение с кореспондиращата им основна форма, очевидно са по-подходящи при приготвянето на водните състави.

Друг обект на изобретението е: фармацевтични състави, които съдържат съединение с обща формула /I/, неговата фармацевтично приемлива кисела адитивна сол или стереохимичната му изомерна форма и циклодекстрин или негово производно съединение. Приложен към мястото на инфекцията, съставът, приготвен на основата на циклодекстрин допринася за непрекъснато и контролирано доставяне на достатъчно високи концентрации от антивирусното съединение с формула (I) в мястото на инфекцията за установен период от време.

Споменатите състави са особено удобни за локално лечение на вирус ни инфекции, в частност на мукозални инфекции, т.е. носови и очни инфекции.

Изобретението се илюстрира със следните примерни изпълнения.

Примери за изпълнение на изобретението

А. Получаване на междинните съединения.

Пример 1.

а) Към разбърквана и охладена (0°С) смес, състояща се от 4,5 части

2-амино-2-метил-1 -пропанол и 130 части дихлорметан се прибавят на порции 4,93 части 4-/фенилметокси/ бензоил хлорид. Когато прибавянето завърши напълно, разбъркването продължава още 48 часа при стайна температура. Утайката се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Остатъкът се разбърква с 2,2'-оксибиспропан. Утаеният продукт се отфилтрува и разбърква с 9,6 части тионилхлорид в продължение на 1 час. След изпаряване, остатъкът се улавя в 10% разтвор на натриева основа, надробен лед и метилбензол. От отделеният органичен слой, който се промива с вода, суши, филтрува и изпарява, се получава добив от 5 части (90%) 4,5-дихидро-4,4-диметил-2- [4-/фенилметокси/фенил] оксазол като остатък (междинно съединение 1).

б) Смес от 5 части 4,5-дихидро-

4,4-диметил-2- [4-/фенилметокси/ фенил]-оксазол и 80 части метанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура с 2 части 10%ен катализатор паладий върху въглен. След като се улови изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява, като се получава добив от 2 части (100%) 4-/4,5-дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил/фенил като остатък (междинно съединение 2).

Пример 2.

а) Смес от 12,8 части етил 4-/фенилметокси/бензоат, 180 части бензол и 5 капки натриев метилат - 30% разтвор, се разбъркват и нагряват с обратен хладник с воден сепаратор. В продължение на I час се прибавят на капки 10,8 части циклопропанметанол, разтворен в 90 части бензол. След прекратяване на добавянето, реакционната смес се разбърква още 4 часа като се нагрява с обратен хладник. След охлаждане, цялата реакционна смес се промива с вода, органичният слой се суши, филтрува и изпарява, като се получава добив от 14 части (100%) /циклопропилметил/-4-/фенилметокси/бензоат като остатък (междинно съединение 3).

б) Смес от 14 части /циклопропилметил / 4- / фенилметокси/бензоат и 200 части 2-пропанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура с 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се улови изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтърът се изпарява, като се получава добив 8,1 части (100%) / ци клопропил метил/4-хидроксибензоат като остатък (междинно съединение 4).

Пример 3.

Към разбърквана смес от 0,5 части Ν,Ν,Ν-триетилбензолметан амин хлорид, 4 части натриева основа и 40 части вода се прибавят на капки 16 части 2-хлор-4-метоксифенол и 18,2 части 1,2-диброметан при 50°С. След като добавянето завърши напълно, разбъркването продължава през нощта при 50°С. Реакционната смес се излива във вода, а продуктът се екстрахира със смес от 2,2'-оксибиспропан и дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, като се получава добив от 14 части (52,7%) 1 /2-брометокси/-2-хлор-4-метоксибензол като остатък (междинно съединение 5).

По подобен начин бяха получени и:

2-хлор-1 -/3-хлорпропокси/-4-метоксибензол (междинно съединение 6);

2- [4-/3-хлорпропокси/фенил] -

4.5- дихидро-4,4-диметилоксазол (междинно съединение 7);

2- [4-/2-хлоретокси/фенил] -4,5дихидро-4,4-диметилоксазол (междинно съединение 8);

2*-[4-/3-хлорпропокси/фенил] -

4.5- дихидрооксазол (междинно съединение 9);

1,4-дихлор-2-/3-хлорпропокси/5-метоксибензол (междинно съединение 10);

и 2,3-дихлор-1-/3-хлорпропокси/ 4-метоксибензол (междинно съединение 11).

Пример 4.

а) Смес от 3,16 части етил 1-пиперазинкарбоксилат, 4,7 части 2хлор-1 - /3-хлорпропокси /-4-метоксибензол, 3,2 части натриев карбонат и 67,5 части Ν,Ν-диметилформамид се разбърква през нощта при нагряване с обратен хладник. След охлаждане, реакционната смес се излива във вода, а продуктът се екстрахира с 2,2'-оксибиспропан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се превръща в хлороводородна сол в среда на 2,2'-оксибиспропан. Солта се отфилтрува и суши, като се получава добив 4 части (50%) етил 4- [3-/2-плор-4-метоксифенокси/пропил] -1-пиперазинкарбоксилат монохидрохлорид (междинно съединение 12).

в) Смес от 3,56 части етил 4-[3-/ 2-хлор-4-метоксифенокси/пропил] -

1-пиперазинкарбоксилат монохидрохлорид, 3,6 части калиева основа и 80 части 2-пропанол се разбъркват през нощта при варене с обратен хладник. След изпаряване, остатъкът се улавя във вода, а продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се превръща в хлороводородна сол с 2-пропанол. Солта се отфилтрува и изкристализира от 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, като се получава добив 1,33 части (37,1%) 1-[3-/2-хлор-4-метоксифенокси/пропил]пиперазин дихидрохлорид; т.топ. 190°С (междинно съединение 13).

По подобен начин се получава и междинното съединение 14: 1-(2-/2хлор-4-метоксифенокси/етил] пиперазин дихидрохлорид

Пример 5.

а) Смес от 47,6 части 1-/фенилметил/пиперазин, 65,8 части 2-(4-/

3-хлорпропокси/фенил] -4,5-дихидрооксазол, 28,6 части натриев карбонат и 282 части Ν,Ν-диметилформамид се разбъркват през всичките дни на уикедна при температура 60-65°С. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се улавя във вода.. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в /Z/-2-6yтендиоат в метанол. Тази сол се отфилтрува, промива с метанол и 2,2'оксибиспропан и изкристализира от метанол. Продуктът се отфилтрува, промива с вода и суши при 70°С, като се получава добив 40,6 части (24,5%) 1- [3- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси] пропил] -4-/фенилметил/пиперазин/Z/-2-бутендиоат (1:2); т.топ. 178,0оС@ (междинно съединение 15).

в) Смес от 56 части 1-(3-(4-/4,5дихидро-2-оксазолил/фенокси] пропил]-4-/фенилметил/пиперазин и 480 части метанол се хидрират при нормално налягане и при 50°С с 5 части паладий върху въглен - като катализатор, 10%. След като бъде уловено изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Остатъкът се улавя във вода, а продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се су,щи, филтрува и изпарява, като се получава добив от 46,9 части (100%) 1- [3- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси] пропил] пиперазин като остатък (междинно съединение 16).

по подобен начин се получава и междинно съединение 17: 1-(3-(4-/

4,5-дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил/фенокси]пропил]пиперазин като остатък.

Пример 6.

а) Към 180 части 1,2-диметоксиетан се прибавят на порции 15,1 части 50% дисперсия на натриев хидрид. След охлаждане в ледено-солена баня се прибавят на капки при енергично разбъркване и при температура <5°С, разтвор на етил/диетиксифосфинил/ацетат - 70,6 части в 180 части 1,2-диметоксиетан. След прибавяне на цялото количество, реакционната смес се разбърква още 30 минути с охлаждане и след това още

1,5 часа при стайна температура. Прибавя се на капки разтвор на метил З-метил-4-оксо-1 -пиперидинкарбоксилат - 51 части в 180 части 1,2диметоксиетан (ледено-солена баня; около 10°С). След прибавяне на цялото количество, сместа се бърка през цялата нощ при стайна температура. Към масления слой се при бавя вода при енергично разбъркване и цялата смес се екстрахира два пъти с 2,2'-оксибиспропан. Екстрактът се промива три пъти с вода, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се дестилира при налягане 6,65 Ра, като се получава добив 56,9 части (78,6%) метил 4-/2-етокси-2-оксоетилиден/-З-метил-1-пиперидинкарбоксилат; т.варене 100°С (междинно съединение 18).

в) Смес от 56,9 части метил 4-/

2-етокси-2-оксоетилиден/-3-метил-

1-пиперидинкарбоксилат и 400 части етанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура с 3 части паладий върху въглен. След пълното улавяне на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява, като се получава добив 57 части (99%) етил-цис-1-/метоксикарбонил/-3-метил-4-пиперидинацетат (междинно съединение 19).

По подобен начин се получават и: етил-цис-3-метокси-1 -/фенилметил/-4-пиперидинацетат (междинно съединение 20);

етил 8-/етоксикарбонид/-8-азабицикло [3.2.1]октан-3-ацетат (междинно съединение 21) и цис-3-/фенилметокси/-1 -/фенилметил/-4-пиперидинетанол (междинно съединение 22).

Пример 7.

а) Към разбъркваната смес от 100 части етил 1-/фенилметил/-3-пиролидинкарбоксилат и 525 части трихлорметан се прибавят на капки 47 части етил карбонохлоридат при 20°С (охлаждане). След като прибавянето завърши, разбъркването продължава още 1 час при стайна температура, 2 часа при температурата на нагряване с обратен хладник и след това - през цялата нощ при стайна температура. След изпарява не се прибавят 2,2'-оксибиспропан и активиран въглен и всичко това се филтрува през кизелгур. Филтратът се изпарява и се получава добив 90 части (98%) диетил 1,3-пиролидинкарбоксилат като маслен остатък (междинно съединение 23).

в) Към 67,2 части разбъркан разтвор на калиева основа в 500 части вода се прибавят на капки 90 части разтвор на диетил 1,3-пиролидинкарбоксилат в 200 части етанол при +-15°С. След приключване на прибавянето, разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. Етанолът се отдестилира и към останалия остатък се прибавя натрошен лед. Всичко това се подкиселява със солна киселина и екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, като се получават 44 части (56 %) 1 -/етоксикарбонил/-3-пиролидинкарбонова киселина като маслен остатък (междинно съединение 24).

c) Към 44 части разбъркан разтвор на 1-/етоксикарбонил/-3-пиролидинкарбонова киселина в 520 части дихлорметан се прибавят на капки 35,7 части тионилхлорид при 20°С. След приключване на прибавянето, разбъркването продължава през цялата нощ и реакционната смес се изпарява, като се получават 49 части (100%) етил 3-/хлоркарбонил/-1пиролидинкарбоксилат като маслен остатък (междинно съединение 25).

d) Смес от 22 части етил 3-/хлоркарбонил/-1 -пиролидинкарбоксилат, 33 части Ν,Ν-диметилацетамид, 3 части 4%-ен разтвор на тиофен в метанол и 200 части 2,2'-оксибиспропан се хидрират при нормално налягане и при стайна температура с 10%-ен паладий върху въглен - като катализатор - 3 части. След улавяне на цялото изчислено количество водород, катализаторът се отфилтрува, а фил тратът - изпарява, като се получават 17 части (93%) етил З-формил-1-пиролидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 26).

e) Към разбърквана и охладена (лед-вода) смес от 18 части етил 3формил-1-пиролидинкарбоксилат и 100 части пиридин се прибавят, найнапред 11,4 части 1,3-пропандикарбонова киселина, а след това 5 капки пиперидин. След приключване на прибавянето, разбъркването се продължава още 3 часа при нагряване с обратен хладник. След изпаряване на реакционната смес се получават 13 части (57%) 3-[1-/етоксикарбонил/ -3-пиролидинил] -2-акрилова киселина като маслен остатък (междинно съединение 27).

f) Смес от 13 части 3-[1-/етоксикарбонил/-3-пиролидинил] -2-акрилова киселина и 100 части оцетна киселина се хидрират при нормално налягане и при 20°С с 2 части паладий върху въглен като катализатор 10%-ен. След улавяне на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Остатъкът се улавя в метилбензол и последният се изпарява отново, като се получават 13 части (100%) 1 -/етоксикарбонил/-3-пиролидинпропанова киселина като остатък (междинно съединение 28).

По подобен начин се получава и междинно съединение 29:

- /етоксикарбонил/-4-пиперидинбутанова киселина.

Пример 8.

а) Приготвя се разтвор на натриев етилат от 400 части етанол и 13 части натрий. След отстраняване на излишъка от етанол, се прибавят на капки 700 части 1, Г-оксибисетан и 79 части йодометан към 159 части етил а@-циано-1-/фенилметил/-4пиперидинацетат. След като приба вянето приключи, разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. Утайката се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в хлороводородна сол в 2-пропанол. Солта се отфилтрува и суши, като се получават 100 части (53,7%) етил а-циано-аметил-1 - / фенилметил/-4-пиперидинацетат монохидрохлорид (междинно съединение 30).

в) Към 45 части охладен етил ациано-а-метил-1 -/ фенил метил/-4пиперидинацетат се прибавят 250 4acTH_2N натриева основа. След разбъркване през цялата нощ при стайна температура, реакционната смес се охлажда, неутрализира със солна киселина и след това се изпарява. Остатъкът се улавя в 45 части Ν,Νдиметилацетамид и цялата реакционна смес се нагрява при 150°С в продължение на 5 часа. След това се изпарява отново, като се получават 16 части (30,3%) а-метил-1-/фенилметил/-4-пиперидинацетонитрил монохидрохлорид (междинно съединение 31).

с) 29,2 части а-метил-1-/фенилметил/-4-пиперидинацетонитрил монохидрохлорид се прибавят на порции към 166 части 70%-ен разтвор на сярна киселина. След приключване на прибавянето, разбъркването продължава още 6 часа при около 150°С. След охлаждане се прибавят 240 части етанол и цялата реакционна смес се разбърква и нагрява с обратен хладник през цялата нощ. След това реакционната смес се охлажда, излива в съд с натрошен лед и обработва с амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Получават се 22 части (72,7%) етил а-метил-1/ фенилметил/-4-пиперидинацетат (междинно съединение 32).

Пример 9.

а) Към разбърквана и охладена (до 15°С) смес от 11,1 части калиева основа и 96 части вода се прибавят на капки 31,8 части разтвор на етил 1 - ]/фенилметокси/-карбонил] -4-пиперидинпропаноат в 38 части етанол в продължение на 20 минути. След завършване на прибавянето, разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се изпарява при температура <50°С, след което се излива в натрошен лед и се обработва с концентрирана солна киселина. Отделеният воден слой се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, като се получават 29 части (100%) 1-[/фенилметокси/ -карбонил]-4-пиперидинпропанова киселина като остатък (междинно съединение 33).

в) Към разбърквана смес от 29 части 1 - [/фенилметокси/-карбонил] -

4-пиперидинпропанова киселина и 520 части дихлорметан се прибавят на капки 14,9 части тионил хлорид. След като прибавянето завърши, разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се изпарява, като се получават 28,3 части (91,5%) /фенилметил/4-/З-хлор-З-оксопропил/-

1-пиперидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 34).

с) Към разбърквана и охладена (ледена баня, 10°С) смес от 3,4 части натриев тетрахидроборат и 188 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавят на капки 28 части /фенилметил/4-/З-хлор-З-оксопропил/-1-пиперидинкарбоксилат (реакцията е екзотермична, температурата се повишава до 38°С). След като прибавянето завърши, реакционната смес се разбърква през целия уикенд при стайна температура. След това, реа кционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира с метилбензол. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, при което се получават 15,4 части (61,6%) /фенилметил/4/3-хидроксипропил/-1- пиперидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 35).

По подобен начин се получават и следните междинни съединения:

етил 4/4-хидроксибутил/-1-пиперидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 36);

етил 3-/3-хидроксипропил/-1-пиперидинкарбоксилат като маслен остатък (междинно съединение 37);

етил 3-/2-хидроксиетил/-8-азабицикло[3,2.1] октан-8-карбоксилат като остатък (междинно съединение 38) и етил цис-4-/2-хидроксиетил/-3метил-1-пиперидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 39).

Пример 10.

270 части тетрахидрофуран се прибавят внимателно към 10 части литиев тетрахидроалуминат. Към така получената смес се прибавят на капки 66 части разтвор на етил 1-/ фенилметил/-4-пиперидинпропаноат в 180 части тетрахидрофуран (реакцията е екзотермична, температурата се повишава до около 45°С). Всичко това се разбърква през цялата нощ при температурата на нагряване с обратен хладник. Сместа се охлажда в ледена баня и се разлага при 0°С последователно с 10,5 части вода, 7,8 части натриева основа, 20%ен разтвор и 33,8 части вода. Тази смес се филтрува през кизелгур, филтратът се изпарява, като се получават 56 части (100%) 1-/фенилметил/-4-пиперидинпропанол като остатък (междинно съединение 40).

цис-3-/фенилметокси/-1 -/фенилметил/-4-пиперидинетанол като остатък (междинно съединение 41);

цис-3-метокси-1 -/фенилметил/ 4-пиперидинетанол като маслен остатък (междинно съединение 42) и β-метил-1 -/фенилметил/-4-пиперидинетанол като остатък (междинно съединение 43).

Пример 1 1.

а) Към разбъркван разтвор на натриева основа, 152 части, в 1000 части вода се прибавят 249,5 части разтвор на ацетат на 4-пиперидинпропановата киселина (1:1) в 900 части вода. Прибавят се 270 части тетрахидрофуран. След охлаждане в

2-пропанон/СО₂-баня, се прибавят на капки 119,4 части разтвор на етил карбохлоридат в 270 части тетрахидрофуран. След приключване на прибавянето, сместа се разбърква още 3 часа при температура между 0 и 5°С. Сместа се промива два пъти с 420 части 1, l'-оксибисетан. Водната фаза се подкиселява с концентрирана солна киселина. Продуктът се екстрахира три пъти с 520 части дихлорметан. Сместа се изпарява.' Маслообразният остатък се суспендира пет пъти в 210 части петролев етер, като последният се отдекантира всеки път. Остатъкът се изпарява до сухо, като се получават 200 части (03%) 1 -/етоксикарбонил/-4-пиперидинпропанова киселина като маслен остатък (междинно съединение 44).

в) Към разбърквана смес от 200 части 1 -/етоксикарбонил/-4-пиперидинпропанова киселина и 750 части трихлорметан се прибавят 320 части тионилхлорид. Всичко това се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се изпарява с метилбензол. Остатъкът се дестилира, като се получават 102,6 части (47%) етил 4-/3 хлор-3-оксопропил/ - 1-пиперидинкарбоксилат; т.врене 165-170 при налягане 399 Ра (междинно съединение 45).

c) Смес от 102 части етил 4-/3хлор-3-оксопропил/ -1-пиперидинкарбоксилат, 45 части 2,6-диметилпиридин и 630 части тетрахидрофуран се хидрират при нормално налягане и при стайна температура с 5 части паладий върху въглен като катализатор (10%). След като изчисленото количество водород бъде уловено, катализаторът се отфилтрува, и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в 650 части дихлорметан. Разтворът се промива два пъти с 100 части 5%-ен разтвор на солна киселина и два пъти с 100 части вода, суши се, филтрува си и се изпарява. Остатъкът се дестилира, след което се получават 71,1 части (81%) етил 4-/3-оксопропил/ -1 -пиперидинкарбоксилат; т.врене 130-135°С при 133 Ра (междинно съединение 46).

d) Смес от 36 части етил 4/3-оксопропил/-1-пиридинкарбоксилат и 450 части тетрахидрофуран се хидрират при нормално налягане и при 20°С с две части Реней никел като катализатор. След улавяне на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в 260 части дихлорметан. Органичният слой се промива със 100 части разреден разтвор на солна киселина, суши се, филтрува се и се изпарява, като се получават 36 части (98,3%) етил 4-/3-хидроксипропил/-1-пиперидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 47).

метил 3-/2-хидроксиетил/-1-пиролидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 48) и етил 4-/2-хидроксиетил/-I-пиперидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 49).

Пример 12.

а) Към разбърквана и охладена (до -10°С) смес от 19,6 части трифенил фосфин и 54 части тетрахидрофуран се прибавят на порции 13,7 части диетил диазендикарбоксилат (реакцията е екзотермична). След като прибавянето завърши, разбъркването продължава още 15 минути и след това се прибавят на капки 16,5 части разтвор на 1-/фенилметил/-4пиперидинетанол и 12,5 части разтвор на етил 4-хидроксибензоат в 54 части тетрахидрофуран при температура между 0 и -5°С. След като прибавянето завърши, цялата смес се разбърква през нощта при стайна температура и след това се изпарява. Към остатъкът се добавя вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се разтваря в 2,2'-оксибиспропан и се оставя да кристализира. Утайката се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в /ZZ-2-бутендиоат в 280 части 2-пропанол. Солта се отфилтрува и суши, като се получават 15 части (42%) етил 4-[2-[1/ фенилметил/-4-пиперидинил] етокси]бензоат /ZZ-2-бутендиоат (1:1); т.топ. 142,0°С (междинно съединение 50).

в) Смес от 4,8 части етил 4-[2[1-/фенилметил/-4-пиперидинил] етокси] бензоат /Z/-2-бутендиоат (1:1) и 120 части етанол се хидрират при нормално налягане и при 50°С с 2 части 10% паладий върху въглен като катализатор. След като се улови изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол, като се получават 4,5 части (100%) етил 4- [2-/4-пиперидинил/етокси] бензоат бутендиоат (1:1); т.топ. 146,7оС@ (междинно съединение 51).

По подобен начин се получават и междинните съединения:

етил цис-4-[2-/З-хидрокси-4-пиперидинил/етокси] бензоат като остатък (междинно съединение 52);

етил 4-[2-[4-пиперидинил] етокси] бензолацетат като маслен остатък (междинно съединение 53);

етил 4- [3-/4-пиперидинил/пропокси]бензолацетат като маслен остатък (междинно съединение 54);

етил цис-4- [2-/З-метокси-4-пиперидинил/етокси] бензоат като маслен остатък (междинно съединение 55);

етил 4-[2-[3-/фенилметокси/-4пиперидинил]етокси]бензоат като остатък (междинно съединение 56) и етил 4-[2-/4-пиперидинил/пропокси] бензоат като остатък (междинно съединение 57).

Пример 13.

а) Към разбърквана смес от 36 части етил 4-/3-хидроксипропил/-1пиперидинкарбоксилат и 261 части бензол се прибавят на капки 21,5 части тионилхлорид при 5-10°С. След като прибавянето завърши, разбъркването продължава през цялата нощ при тази температура. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се улавя в метилбензол. След като разтворителят се изпари (това се повтаря два пъти), се получават 33 части (83,8%) етил 4-/3-хлорпропил/-1 -пиперидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 58).

в) Смес от 15 части 4-/5,6-дихидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил/фенол хидрохлорид, 29 части калиев карбонат и 180 части Ν,Ν-диметилформамид се разбърква в продължение на 1 час при около 80°С. След това се прибавят 16,4 части етил 4-/3-хлорпро пил/-1-пиперидинкарбоксилат и разбъркването продължава през цялата нощ при около 95°С. Реакционната смес се излива в ледена вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98,5:1,5 обемни части) за елуент. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Получават се 18,8 части (71,7%) етил 4- [3 - [4-/5,6-дихидро-4Н -1,3оксазин-2-ил/фенокси] пропил] - 1 пиперидинкарбоксилат; т.топ. 128,5°С (междинно съединение 59).

с) смес от етил 4- [3-[4-/5,6-дихидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил/ фенокси] пропил]-1-пиперидинкарбоксилат, 26,3 части калиева основа и 200 части 2-пропанол се разбъркват и нагряват с обратен хладник в продължение на 3 часа. След изпаряване се прибавя вода и разтворителят се отдестилирал докато има все още следи от 2-пропанола. След охлаждане се прибавя ледена вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се изсушава, филтрува и изпарява, като се получават 14,5 части (100%) 5,6-дихидро-2- [4- [3-/4-пиперидинил/пропокси] фенил]-4Н-1,3-оксазин като остатък (междинно съединение 60).

4- [3- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси]пропил]пиперидин като остатък (междинно съединение 61);

4- [ [4-/4,5-дихидро-4,4-диметил-

2-оксазолил/фенокси] метил] пиперидин като остатък (междинно съединение 62);

4,5-дихидро-4,4-диметил-2- [4- [2/ 3-пиролидинил/етокси] фенил] окса зол като остатък (междинно съединение 63);

4- [3- [2,6-дихлор-4-/4,5-дихидро2-оксазолил/фенокси] пропил] пиперидин като остатък (междинно съединение 64);

етил 4-[3-/4-пиперидинил/пропокси]бензоат като остатък (междинно съединение 65);

4- [4- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси]бутил] пиперидин като остатък (междинно съединение 66);

4- [3- [2-хлор-4/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси]пропил]пиперидин като.остатък (междинно съединение 67);

4,5-дихидро-4,4-диметил-2- [4- [3пиролидинил/пропокси] фенил] оксазол като остатък (междинно съединение 68);

4- [3-/2,3-дихлор-4-метоксифенокси/пропил]пиперидин като остатък (междинно съединение 69);

4- [3-/2,5-дихлор-4-метоксифенокси/пропил]пиперидин като остатък (междинно съединение 70);

цис-4- [2- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси] етил] -3-метилпиперидин (междинно съединение 71).

Пример 14.

а) Към разбърквана смес от 56 части 1 -/фенилметил/-4-пиперидинпропанол, 40 части Ν,Ν-диетилетанамин и 600 части трихлорметан се прибавят на капки 34,5 части метансулфонилхлорид при 15°С. След охлаждане, разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. Към сместа се прибавя вода и слоевете се разделят. Органичният слой се суши, филтрува и изпарява. Получават се 60 части (72,5%) 1-/ фенилметил/-4-пиперидинпропанол метансулфонат (естер) като остатък (междинно съединение 72).

в) 4,8 части 50%-на дисперсия на натриев хидрид се промиват с пет ролев етер в атмосфера на азот за отстраняване на маслото. След изсушаване в азотна атмосфера, се прибавят 135 части Ν,Ν-диметилформамид. Добавят се на порции и 15,5 части 4-/4,5-дихидро-4,4-диметил-2оксазолил/фенол и след като свърши прибавянето, разбъркването продължава 1,5 часа при стайна температура. Прибавят се на капки 26,5 части разтвор на 1-/фенилметил/-4-пиперидинпропанол метансулфонат (естер) в 18 части Ν,Ν-диметилформамид. След като се прибави цялото количество, сместа се бърка през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се улавя във вода. Маслото се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, като дава добив 13,5 части (40,9%) 4- [3- [4-/4,5-дихидро-4,4диметил-2-оксазолил/фенокси] пропил]-1-/фенилметил/пиперидин като остатък (междинно съединение

73) .

c) Смес от 13,5 части 4-[3-[4-/

4,5-дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил/фенокси] пропил] -1 -/фенилметил/пиперидин и 200 части метанол се хидрират при нормално налягане и при 50°С с 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След улавяне на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява, като се получават 9,5 части (90,9%) 4-[3[4-/4,5-дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил/фенокси] пропил] пиперидин като остатък (междинно съединение

74) .

d) Смес от 5 части 4-[2-[4-/4,5дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил/ фенокси] етил] -1 -/фенил метил/пиперидин и 120 части метанол се хидрират при нормално налягане и при стайна температура с 2 части 10% ен катализатор паладий върху въглен. След като бъде уловено изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, филтратът изпарява. Получават се 3,4 части (86,4%) 4- [2- [4-/4,5-дихидро-4,4диметил-2-оксазолил/фенокси] етил] пиперидин като остатък (междинно съединение 75).

Пример 15.

а) Смес от 7,4 части етил 4-формил-1-пиперидинкарбоксилат, 6,5 части 4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/ бензамин (описан в С.А. 32, Р 47267), 2 части разтвор на тиофен в метанол - 4%-ен и 160 части метанол се хидрират при нормално налягане и при стайна температура с 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се улови изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува върху кизелгур, а филтратът се изпарява. Остатъкът се суши, като се получават 16,2 части (100%) етил 4-[[[4-/4,5дихидро-2-оксазолил/фенил] амино] метил] -1-пиперидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 76).

в) Смес от 13,3 части етил 4[ [ [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенил] амино] метил] -1 -пиперидинкарбоксилат, 22,4 части калиева основа и 240 части 2-пропанол се разбъркват в продължение на 6 часа при температурата на нагряване с обратен хладник. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се улавя във вода и всичко се изпарява отново докато всички следи от 2-пропанол се отстранят. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се изпол- 'ί зва смес от трихлорметан и метанол (97:3 обемни части) като елуент.

Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Получават се 5,1 части (49,1%) N-[4-/4,5-дихидро-2оксазолил/фенил] -4-пиперидинметанамин като остатък (междинно съединения 77).

Пример 16.

а) Смес от 37,5 части 6-/фенилметил/-1 -окса-6-азаспиро [2,5] октан,

24,9 части етил 4-хидроксибензоат,

20,7 части калиев карбонат и 200 части 4-метил-2-пентанон се разбъркват през цялата нощ при температура на кипене с обратен хладник. След охлаждане се прибавя вода. Утаеният продукт се отфилтрува, промива с вода и кристализира с 1,1'оксибисетан. Продуктът се отфилтрува и суши. Получават се 23 части (41,5%) етил 4-[ [4-хидрокси-1-/фенилметил/-4-пиперидинил]метокси] бензоат; т-топ. 100,2°С (междинно съединение 78).

в) Смес от 23 части етил 4-[[4хидрокси-1 -/фенилметил/-4-пиперидинил]метокси]бензоат и 200 части етанол се хидрират при нормално налягане и при 50°С с 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След улавяне на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Получават се 17 части (100%) етил 4- [/4-хидрокси-4-пиперидинил/метокси] бензоат като остатък (междинно съединение 79).

Пример 17.

а) Смес от 10,7 части метил 4[ [4-хидрокси-1 -/фенилметил/-4-пиперидинил] метокси] бензоат и 8 части 2-аминоетанол се разбъркват в продължение на 4 часа в маслена баня при температура 145°С. След охлаждане, реакционната смес се излива във вода. Маслото се отдекантира, промива се два пъти с вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан.

Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се кристализира със смес от 2,2'-оксибиспропан и 2пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши. Получават се 8 части (69,3%) М-/2-хидроксиетил/-4- [ [4хидрокси-1 -/фенилметил/-4-пиперидинил] метокси] бензамид; т.топ. 161,1°С (междинно съединение 80).

в) Смес от 23 части М-/2-хидроксиетил/-4- [ [4-хидрокси-1 -/фенилметил/ -4-пиперидинил]метокси]бензамид и 200 части метанол се хидрират при нормално налягане и при 50°С.-с 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След улавяне на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Получават се 16 части (90,5%) М-/2-хидроксиетил/4- [/4-хидрокси-4-пиперидинил/метокси] бензамид като маслообразен остатък (междинно съединение 81).

По подобен начин се получава и следното междинно съединение:

М-/2-хидроксиетил/-4-[2-/4-пиперидинил/етокси] бензамид като остатък (междинно съединение 82).

Пример 18.

а) Смес от 19,3 части З-хлор-6метилпиридазин, 19,4 части 4-пиперидин-етанол, 16 части натриев карбонат и 0,9 части Ν,Ν-диметилацетамид се разбърква в продължение на 5 часа при около 150°С. След охлаждане, реакционната смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира два пъти с дихлорметан. Смесените екстракти се промиват с вода, сушат, филтруват и изпаряват. Получават се

31,5 части (95%) 1-/6-метил-3-пиридазинил/-4-пиперидинетанол (междинно съединение 83).

в) Към разбъркван и охладен (ледена баня) разтвор от 7,1 части тионил хлорид в 65 части дихлорметан се прибавят на капки 6,6 части разт вор на 1-/6-метил-З-пиридазинил/4-пиперидинетанол в 195 части дихлорметан. След като прибавянето завърши, разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се промива с алкална вода. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и изпарява, като се получават 7,2 части (100%) 3-[4-/2-хлоретил/-1-пиперидинил]-6-метилпиридазин като остатък (междинно съединение 84).

З-хлор-6- [4-/3-хлорпропил/- 1 пиперидинил]пиридазин като остатък (междинно съединение 85);

З-хлор-6-[4-/2-хлоретил/-1-пиперидинил]пиридазин като остатък (междинно съединение 86);

З-хлор-6- [4-/хлорметил/-1-пиперидинил] пиридазин като остатък (междинно съединение 87);

З-хлор-6- [3-/хлорметил/-1 -пиролидинметанол като остатък (междинно съединение 88);

З-хлор-6- [4-/4-хлорбутил/-1 -пиперидинил] пиридазин като остатък (междинно сединение 89);

З-хлор-6- [3-/2-хлоретил/1-пиперидинил] пиридазин като остатък (междинно съединение 90);

3-/2-хлоретил/-8-/6-хлор-З-пиридазинил/-8-азабицикло [3.2.1] октан като остатък (междинно съединение 91);

3-[4-/3-хлорпропил/-1-пиперидинил] -6-метилпиридазин като остатък (междинно съединение 92) и

3-[4-/хлорметил/-1-пиперидинил] -6-метилпиридазин като остатък (междинно съединение 93).

Пример 19.

Смес от 8,9 части 3,6-дихлорпиридазин, 8,6 части 3-/2-хлоретил/пиролидин хидрохлорид, 21,2 части натриев карбонат и 235 части Ν,Ν диметилформамид се разбъркват през цялата нощ при температура около 65°С. Реакционната смес се излива в ледена вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, като се получават 12,2 части (99,1%) 3хлор-6- [3-/2-хлоретил-1 -пиролидинил]пиридазин като остатък (междинно съединение 94).

Пример 20.

а) Прибавят се 5,7 части натрий (на парчета) към 86 части метанол. След прибавянето на капки на 12,1 части 1 -/6-хлор-З-пиридазинил/-4пиперидинетанол, реакционната смес се бърка през нощта при температурата на нагряване с обратен хладник. След охлаждане, тя се излива в ледена вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва смес от метилбензол и метанол (90:10 обемни части) като елуент. Желаната фракция се събира, а елуентът се изпарява. Получават се 7,3 части (61,5%) 1-/6-метокси-3-пиридазинил/-4-пиперидинетанол като остатък (междинно съединение 95).

в) Разтвор от 7,3 части 1-/6-метокси-3-пиридазинил/-4-пиперидинетанол в 130 части дихлорметан се прибавя на капки към 7,3 части тионил хлорид при стайна температура. След като прибавянето завърши, разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. Остатъкът се улавя във вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, като се отделя първата фракция от 1,8 части 3-[4-/2-хлоретил/-1-пипер идинил]-6-метоксипиридазин. Водният слой се неутрализира с разтвор от амониев хидроокис. Утаени ят продукт се отфилтрува и улавя в дихлорметан. Органичният слой се суши, филтрува и изпарява, като се отделя втора фракция от 4,0 части 3[4-/2-хлоретил/-1 -пиперидинил] -6метоксипиридазин. Общ добив: 5,8 части (73,4%) 3-[4-/2-хлоретил/-1пиперидинил] -6-метоксипиридазин като остатък (междинно съединение 96).

3- [4-/3-хлорпропил/-1-пиперидинил]-6-метоксипиридазин монохидрохлорид като остатък (междинно съединение 97) и

3- [4-/хлорметил/-1-пиперидинил] -6-метоксипиридазин монохидрохлорид като остатък (междинно съединение 98).

Пример 21.

а) Смес от 6 части 1-/6-хлор-3пиридазинил/-4-пиперидинпропанол,

1,9 части натриев ацетат и 150 части оцетна киселина се бъркат в продължение на 4 часа при температурата на нагряване с обратен хладник. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се улавя в 200 части 10%ен разтвор на солна киселина. След разбъркване в продължение на 1 час при температурата на кипене с обратен хладник, цялата смес се изпарява. Остатъкът се улавя във вода и обработва с амониев кидроокис. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, като се събира първата фракция от 6-[4-/3-хидроксипропил/-1пиперидинил] -3/2Н/-пиридазинон.

От останалият воден слой се отфилтрува утаения продукт и се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши при 60°С, като се събира втора фракция от желаното междинно съединение.

Общ добив: 1,6 части (29,3%) 6 [4-/3-хидроксипропил/-1-пиперидинил]-3/2Н/-пиридазинон; т.топ. 173,8°С (междинно съединение 99).

в) Към разбърквана и охладена смес (в ледена баня) от 2,8 части 6[4-/3-хидроксипропил/-1-пиперидинил]-3/2Н/-пиридазинон, 65 части дихлорметан и 45 части тетрахидрофуран се прибавят на капки 2,8 части тионил хлорид. След като прибавянето свърши, разбъркването продължава през нощта при стайна температура. Всичко се изпарява и остатъкът се улавя с метилбензол. Органичният слой се изпарява отново, при което се получават 3 части (100%) 6-(4-/3-хлорпропил/-1пиперидинил]-3/2Н/-пиридазинон като остатък (междинно съединение 100).

По подобен начин се получава и междинното съединение 101: 6-[4-/ 2-хлоретил/-1 -пиперидинил] -3/2Н/пиридазинон като остатък.

Пример 22.

Смес от 14,9 части 3,6-дихлорпиридазинон, 30 части 1,2-етандиамин и 218 части метилбензол се бъркат в продължение на 5 часа при температурата на нагряване с обратен хладник. След охлаждане се прибавя вода и слоевете се разделят. Водният слой се изпарява. Остатъкът се бърка в продължение на 3 часа в 225 части тетрахидрофуран. Цялата смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в /Е/-2бутендиоат-сол в 2-пропанол. Солта се отфилтрува и суши. Получават се 3 части (61,9%) 1Ч-/6-хлор-3-пиридазинил/ -1,2-етандиамин/Е/-2-бутендиоат (2:1); т.топ. 210°С (междинно съединение 102).

1-/6-хлор-3-пиридазинил/хексахидро-1Н-1,4-диазепин монохидро хлорид (междинно съединение 103) и

3-хлор-6-/3-метил-1-пиперазинил/пиридазин; т.топ. 78,6°С (междинно съединение 104).

Пример 23.

а) Смес от 70 части 3-/трифлуорметил/бензоламин хидрохлорид,

26,5 части 2-пропаннитрил и 36,5 части N-етилетанамин се бъркат в продължение на 2,5 часа при 180°С. След охлаждане до 0°С, сместа се обработва с разтвор на натриева основа. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се промива с вода, суши, филтрува и изпарява, като се получават 34,5 части (45%) 3[ [3-/трифлуорметил/фенил] амино] пропаннитрил като остатък (междинно съединение 105).

в) Смес от 13,6 части 3-[[3/ трифлуорметил/фенил] амино] пропаннитрил и 400 части метанол, наситен с амоняк, се хидрират при нормално налягане и при температура под 20°С с 3 части Реней никел като катализатор. След улавянето на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Получават се 13 части (100%) N¹-[3-/трифлуорметил/фенил]-1,3-пропандиамин като остатък (междинно съединение 106).

Пример 24.

а) Смес от 6-бромхексаннитрил, 12 части 4-/2-оксазолил/фенил монохидрохлорид, 16,6 части калиев карбонат и 282 части Ν,Ν-диметилформамид се разбърква през цялата нощ при температура 60°С. След охлаждане, реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира с метилбензол. Екстрактът се промива с вода, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се кристализира с 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 3,2 части (20,6%) 6- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси]хексаннитрил (междинно съединение 107).

в) Смес от 3,2 части 6- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси] хексаннитрил и 80 части метанол, наситен с амоняк, се хидрират при нормално налягане и при стайна температура с 1 част Реней никел за катализатор. След улавяне на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Получават се 3,2 части (100%) 6-[4/4,5-‘Дихидро-2-оксазолил/фенокси] хексанамин като остатък (междинно съединение 108).

В. Получаване на крайните съединения.

Пример 25.

Смес от 10,4 части З-хлор-6-метилпиридазин, 22,4 части етил 4-[2/4-пиперидинил/етокси]бензоат (1:1), 8,6 части натриев карбонат и 0,9 части Ν,Ν-диметилформамид се разбъркват в продължение на 3 часа на маслена баня при температура +-150°С. След охлаждане се прибавят вода и дихлорметан и слоевете се разделят. Органичният слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва смес от трихлорметан и етанол (99:1 в обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът кристализира в смес от 2,2'-оксибиспропан и 2-пропанон (75:25 обемни части). Утаеният продукт се отфилтрува и суши, като се получават 17 части (56,8%) 4- [2- [ 1 -/6-метил-З-пиридазинил/-4-пиперидинил] етокси]бензоат; т.топ. 130,1°С (съединение 1).

По подобен начин се получават и

R⁴

R⁵

Comp. No	R¹	G	P	X	R⁴	R⁵	R⁶	mp. (°C)/salt
2 3	Cl- Cl-	-NH- -NH-		3 3	-NH- -NH-	3-CH 3-CI	-H -H	-H -H	127.0 115.0
4	Cl-	-or	1	-0-	-H	-H	-H	154.6
5	Cl-	-NH-		3	-NH-	3-CF₃	-H	-H	156.6 2(COOH)₂
6	Cl-	-o	3	-0-	-H	-H	Vo CH,	159.2
7	Cl-	-N N- \__/	2	-0-	2-C1	-H	-осн₃	125.5
8	Cl-	/“λ -N__^N-	3	-0-	2-C1	-H	-0CH₃	109.5
9	Cl-	/~л -N__N-	3	-0-	-H	-H	Vo CH,	155.9
10	Cl-	O	2	-0-	-H	-H	Vo CH,	124.5
11	Cl-	o-	3	-0-	-H	-H	47	172.8
12	Cl-	-a	1	-0-	-H	-H	Vo CH,	199.2
13	-COOCHj	/^-A -N__N-	3	-0-	-H	-H	V} N—'	196.1
14	-so₂-CH₃	-N__N-	3	-0-	-H	-H		197.9
15	Cl-	/ N		2	-0-	-H	-H	Vo CH,	160.6

Conip. No	R¹	G	Ρ	X	R⁴	R⁵	R⁶	mp. (°C)/salt
16	-SO-CH₃	-N^___^N-	3	-0-	-Η	-Η	N—'	188.2
17	-CN	___ti-	3	-0-	-Η	-Η	х°у	189.1
18	-CH₃	/~\ -Ν'___ti-	3	-0-	-Η	-Η	Ν —^J	157.1
19	Cl-	ο	1	-ΝΗ-	-Η	-Η	Ν—'	201.1
20	Cl-	Ο	1	-0-	-Η	-Η	-CONH(CH₂)₂OH
21	Cl-	Ο	3	-0-	2-С1	6-С1	V}	136.4 н₂о/*
22	4F-C₆H₅-	-Ν__Κ-	3	-0-	-Η	-Η	чЪ Ν—'	249.9
23	Cl-	-ο	3	-0-	-Η	-Η	-соос₂н₅	117.5
24	Cl-	-θ'	4	-0-	-Η	-Η	ч^> N—^f	174.5
25	Cl-	-ο	3	-0-	2-CI	-Η	Ο	170.5
26	Cl-	-ο	3	-0-	-Η	-Η	Ό	183.7
27	Cl-	/ N		3	-0-	-Η	-Η	ч сн₃	141.7
28	Cl-	-ΝΗ-	6	-0-	-Η	-Η		154.7
29	Cl-	-ο	3	-0-	2-С1	3-С1	-осн₃	159.2

Comp No	. R'	G	P	X	R⁴	R⁵	R⁶	mp.(°C)/ salt
30	Cl-	-a	3	-0-	2-C1	5-C1	-OCH₃	131.3
31	-cooc₂h_s	-a	2	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	134.8
32	-CN	-a	2	-0-	-H	-H	-COOC₂H.	144.7
33	-so₂-ch₃	-a	2	-0-	-H	-H «-	-COOC₂H₅	155.5
34	-s-CH₃	-a	2	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	102.4
35	-SO-CH₃	-a OCH	2 >	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	99.1
36	Cl-	-(5-	2	-0-	-H	-H	V} N—^f	101.6/*
37	Cl-	-a	2	-0	-H	-H	-CONHCHOH 2 4	160.4
38	-CH₃	-a OH -(5	3	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	114.1
39	Cl-	2	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	154.3/cis
40	-so-ch₃	-o	3	-0-	-H	-H	-cooc₂h₅	89.5
41	Cl-	£>	2	-0-	-H	-H	-CH₂COOC₂H_S	79.1
42	-s-CH₃	-a	3	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	103.8
43	Cl-	-a	3	-0-	-H	-H	-CH₂COOC₂H₅	79.1

i

Comp. N	R‘	G	P	X	R⁴	R⁵	R⁶	mp. (°C) /
44	Cl-	-d	2	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	141,9/cis
45	-CN	o	3	-0-	-H	-H	-cooc₂h₅	154.4
46	-COOC₂H₅	-a	3	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	117.2
47	-SO₂CH₃	-o-	3	-0-	-H	-H	-cooc₂h₅	130.9
48	Cl-	0СН_г-С,Н	2	-0-	-H	-H	-соос₂н₅	112.9
49	Cl-	OH -<>	1	-0-	-H	-H	-cooc₂h₅	152.9
50	-CF₃	-a	2	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	110.1
51	-CH₃	o	2	-0-	-H	-H	-COOCH₂-c-C₃H₅	119.7
52	-^C2^H5	o	2	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	88.4
53	Cl-	-a	2	-0-	-H	-H	-CJ(0H)CH₃	84.8
54	n-C₃H₇	-a	2	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅	84.4
55	-CH₃	-a	1	-0-	-H	-H	-COOCH₂-c-C₃H₅
56	Cl-	-a	2	-S-	-H	-H	-COOC₂H₅
57	i-c₃H₇	o	2	-0-	-H	-H	-COOC₂H₅

Comp. N	R¹	G	Р	X	R⁴	R⁵	R⁶	mp.(°C)/
58	t-c₄H₉	-а	2	-0-	-н	-Н	-соос₂н₅
59	-сн₃	-а	2	-0-	-н	-Н	N—^-СН₂ОН
60	-сн₃	г~ Ч\__		2	-0-	-н	-Н	К 0 СН, чх.
61	-^С2^Н5	г~ N		2	-NH-	-н	-Н	-соос₂н₅
62	~^С2^Н5	£>	2	-0-	2-С1	5-CI	-соос₂н₅
63	-с₂н₅	О	2	-0-	2-СН₃	-Н	-соос₂н₅
64	-с₂н₅	-а	2	-0-	-н	-Н	_Ύο ек. ^Ν^\η,

* = /ZZ-2-бутендиоат (1:1)

По подобен начин се получават и следните съединения:

етил 4- [2- [1-/6-хлор-3-пиридазинил/-4-пиперидинил] пропокси] бензоат; т-топ. 84,9°С (съединение 65);

етил 4-[2-[1-/6-хлор-5-метил-3пиридазинил/-4-пиперидинил]етокси]бензоат; т.топ. 134,1°С (съединение 66);

етил 4-[2-[1-/6-хлор-4,5-диметил-3-пиридазинил/-4-пиперидинил]етокси]бензоат (съединение 67);

3- [4- [ [4-/4,5-дихидро-4,4-диметил-2-оксазолил/фенил] метил] -1пиперидинил]-6-метилпиридазин (съединение 68);

3- [4- [3- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенил] пропил] -1-пиперидинил] -6-метилпиридазин (съединение 69);

/циклопропилметил/ 4-[2-[1-/6метил-3-пиридазинил/-4-пиперидинил]пропокси]бензоат (съединение 70);

/2-етоксиетил/ 4-[3-[1-/6-хлор3-пиридазинил/-4-пиперидинил]пропил] -бензоат (съединение 71) и /циклопропилметил/ 4-[2-[4-хексахидро/6-метил-З-пиридазинил/1Н-1,4 -диазепин-1-ил]етокси]бензоат (съединение 72).

Пример 26.

Смес от 1,2 части 2,6-дифлуорпиридазин, 4 части етил 4-[2-[4-пиперидинил/-етокси] бензоат бутандиоат (1:1), 5,3 части натриев карбонат и 141 части Ν,Ν-диметилформамид се бъркат 48 часа при 60°С. След охлаждане, реакционната смес се излива във вода. Утаеният продукт се от филтрува, промива с вода и разтваря в трихлорметан. Органичният слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 2,4 части (64,3%) етил 4-[2-[ 1-/б-флуор-З-пиридазинил^-пиперидинил]етокси-]бензоат, т. топ. 131,9°С (съединение 73).

По подобен начин се получава и съединение 74:

етил 4-[3-[1-/6-флуор-3-пиридазинил/-4-пиперидинил]пропокси] бензоат; т.топ. 106,8°С.

Пример 27.

Смес от 4,1 части 3,6-дибромпиридазин, 4,34 части 1 - [3- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси]пропил] пиперазин, 6,4 части натриев карбонат и 188 части Ν,Ν-диметилформамид се бъркат през цялата нощ при 65°С. Реакционната смес се излива в ледена вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98,5:1,5 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, като се получават 1,1 части (16,4%) З-бром-6- [4- [3- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси] пропил] -1-пиперизинил] пиридазин; т.топ. 169,1°С (съединение 75).

етил 4-[2-[1-/6-бром-3-пиридазинил/-4-пиперидинил] етокси] бензоат; т.топ. 122,3°С (съединение 76)и етил 4-[3-[1-/6-бром-3-пиридазинил/-4-пиперидинил] пропокси] бензоат; т.топ. 130,0°С (съединение 77).

Пример 28.

Смес от 3,6-дийодопиридазин, 4 части етил 4-[2-/4-пиперидинил/етокси]бензоат бутандиоат (1:1), 5,3 части натриев карбонат и 75 части Ν,Ν-диметилформамид се бъркат през цялата нощ при 65°С. Реакционната смес се излива в 150 части вода. Утаеният продукт се отфилтрува, промива с вода и разтворя в дихлорметан. Органичният слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 2 части (41,6%) етил

4- [2- [1-/6-йодо-3-пиридазинил/-4пиперазинил]етокси]бензоат; т.топ. 122,7°С (съединение 78).

3- [4- [3- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси] пропил] -1 -пиперазинил]-6-йодопиридазин; т.топ. 170,0°С (съединение 79) и етил 4-[3-[1-/6-йодо-3-пиридазинил/-4-пиперидинил] пропокси] бензоат; т.топ. 139,2°С (съединение 80).

Пример 29.

Смес от 2,1 части 3-хлор-6-/4флуорфенил/пиридазин, 2,9 части етил 4-[3-/4-пиперидинил/пропокси]бензоат, 1,1 части натриев карбонат и 2 части Ν,Ν-диметилацетамид се разбърква в продължение на 2 часа на маслена баня при 140°С. Реакционната смес се разрежда с вода, докато се охлажда. Утаеният продукт се отфилтрува, промива с вода и разтваря в трихлорметан. Органичният слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-про38 панол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 3,4 части (73,3%) 4-[3-[1-[6-/4-флуорфенил/-3-пиридазинил] -4-пиперидинил] пропокси]бензоат; т.топ. 160,4°С (съединение 81).

По подобен начин се получава и съединение 82:

етил 4- [2- [ 1- [6-/4-флуорфенил/ -3-пиридазинил]-4-пиперидинил] етокси]бензоат; т.топ. 154,9°С.

Пример 30.

Смес от 2,4 части 3-хлор-6-/метилтио/пиридазин, 4,5 части 1-[3[4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси] пропил] пиперазин, 1,6 части натриев карбонат и 80 части 1-бутанол се бъркат 5 дни при температурата на кипене с обратен хладник. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се разтваря в трихлорметан. Органичната фаза се промива с вода, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (97:3 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 0,7 части (11,2%) 3[4- [3- [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/ фенокси]пропил]1-пиперазинил] -6-/ метилтио/пиридазин, т.топ. 163,1°С (съединение 83).

Пример 31.

Смес от 2,4 части З-бутил-6хлорпиридазин, 4,2 части етил 4-[2./

4-пиперидинил/етокси] бензоат и 2,1 части натриев карбонат се бъркат в продължение на 4 часа при 140°С. След охлаждане, реакционната смес се улавя във вода и дихлорметан. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматогра фия върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се отфилтрува, промива с 2,2'-оксибиспропан и суши при 50°С, при което се получава 1,2 части (20,8%) етил 4-[2-[1-/6-бутил-3-пиридазинил/-4-пиперидинил]етокси] бензоат, т.топ. 91,4°С (съединение 84).

По подобен начин се получава и съединение 85:

етил 4-[2-[1-/6-етил-3-пиридазинил/-4-пиперидинил] етокси] бензоат; т.топ. 88,4°С (съединение 85).

Пример 32.

Смес от 4 части 3,8-дихлорфталазин, 4,2 части етил 4-[2-/4-пиперидинил/етокси]бензоат, 4 части натриев бикарбонат и 120 части етанол се бърка и нагрява с обратен хладник през цялата нощ. След изпаряване, остатъкът се улавя във вода и дихлорметан. Органичният слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хлорводородна сол в 2пропанол. Солта се отфилтрува, промива с 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан и суши при 50°С, при което се получават 3,3 части (46,2%) етил 4[2- [ 1-/8-хлор-3-фта лази нил/-4-пиперидинил] етокси]бензоат монохидрохлорид; т.топ. 172,4°С (съединение 86).

Пример 33.

Смес от 5 части 1-/3-хлорпропокси/-4-метоксибензол, 3,9 части 3-хлор6-/1-пиперазинил/пиридазин, 8,5 час ти натриев карбонат и 188 части Ν,Νдиметилформамид се бърка през цялата нощ при около 65°С. Реакционната смес се излива в ледено вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 обемни час ти) като елуент. Чистите фракции се събират, а елу-ентът се изпарява. Остатъкът се кри-стализира с 2-пропа5 нол. Продуктът се отфилтрува и суши. Получават се 4,9 части /67,5%/ З-хлор-6- [4- [3-/4-метоксифенокси/ пропил]-1-пиперазинил]-пиридазин; т.топ. 122,9°С (съединение 87).

\___/ (СН₂) / Ί N N

Comp. No	R¹	m	P	R⁴	R⁵	R⁶	Salt/mp. (°C)
88	-ОСН₃	2	3	H	H		151.4
89	Cl-	2	2	H	H	Y/c_H. CH,	137.5
90	Cl-	2	3	H	H	N—'	160.3
91	Cl-	3	3	H	H	N—^f	119.2
92	Cl-	2	4	2-C1	H	-OCHj	89.8
93	Ci-	2	3	2-C1	5-C1	-OCH₃	171.0
94	Cl-	2	3	H	H	-COOC₂H₅	125.8
95	Cl-	2	3	2-C1	3-C1	-OCH₃	145.1

и

З-хлор-6- [4- [3- [4-/4,5-дихидро- 45

2-оксазолил/фенокси] пропил] -3-метил-1 -пиперазинил] пирадизин; т.топ.

131,1°С (съединение 96) и етил 4- [3- [ [2- [/6-хлор-З-пирида- i зинил/амино]етил]амино]пропокси] бензоат/Е/-2-бутендиоат (1:1);

т.топ. 156,7°С (съединение 97).

Пример 34.

Смес от 2 части З-хлор-6-/ 1-пиперазинил/пиридазин, 2 части 4формилбензоена киселина, 2 части 4%-ен разтвор на тиофен, 1,5 части Ν,Ν-диетилетанамин и 80 части метанол се хидрират при нормално налягане и при стайна температура с 2 части 5%-ен катализатор платина върху въглен. След като изчисленото количество водород бъде уловено, катализаторът се отфилтрува, а филтрат - изпарява. Остатъкът се трансформира в хлороводородна сол с 2пропанол. Утаеният продукт се отфилтрува, промива се с 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан и суши при 50°С, при което се получават 1,3 части (35,2%) 4-[[4-/6-хлор-3-пиридазинил/-1-пиперазинил]метил]бензоена киселина монохидрохлорид;

т.топ. > 300°С (съединение 98).

Пример 35.

Смес от 4,1 части З-хлор-6-[4-/

3-хлорпропил/-1-пиперидинил]пиридазин, 2,5 части етил 3-хидроксибензоат, 14 части калиев карбонат и 94 части Ν,Ν-диметилформамид се бъркат през цялата нощ при 110°С. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се улавя във вода и дихлорметан. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува, промива с 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан и суши при 50°С, при което се получават 4,6 части (75,9%) етил 3-[3-[1/ 6-хлор-3-пиридазинил/-4-пиперидинил] пропокси] бензоат; т.топ. 105,3°С (съединение 99).

Comp. No	R¹	m	P	R⁴	R⁵	R⁶	Salt/ mp. (°C)
100	Cl-	1	2	H	H	-cooc₂h₅	131.3
101	Cl-	2	3	H	H	COOCH,	142.5
102	Cl-	2	2	H	H	-cooc₂h₅	114.2
103	Cl-	2	1	H	H	-COOC₂H₅	148.9
104	Cl-	2	3	2-COOC₂H₅	H	H	89.0
105	Cl-	2	1	2-C1	6-C1		137.3
106	Cl-	2	3	H	H	-OCH₃	107.3
107	Cl-	2	2	H	H	-CON(CH₃)₂	141.9
108	Cl-	2	2	H	H	-cooch₂ch=ch₂	90.6

Comp. No	R¹	m	P	R⁴	R⁵	R⁶	Salt/ mp.(°C)
109	-осн₃	2	2	H	H	-COOCH₂CH₃	114.9
110	Cl-	2	2	H	H	-COH	124.8
111	-OH	2	3	H	H	-COOCH₂CH₃	171.8
112	Cl-	2	2	H	H	-conh₂	231.0
113	-OCH₃	2	3	H	H	-cooch₂ch₃	169.6
114	Cl-	2	3	H	H	-no₂	164.7
115	Cl-	2	2	H	H	-COO(CH₂)₂N(CH₃)₂	125.9
1 16	Cl-	2	2	H	H	-no₂	150.3
117	-OCH₃	1	2	H	H	-cooch₂ch₃	97.0
118	-OH	2	2	H	H	-COOCH₂CH₃	168.1

и етил 4-[2-[8-/6-хлор-3-пиридазинил/8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ил] -етокси] бензоат; т.топ. 132,1°С (съединение 119).

Пример 36.

Смес от 3,9 части 3-хлор-6[4-/2хлоретил/-1 -пиперидинил]пиридазин, 2,64 части (2-пропил/4-хидроксибензоат, 2,76 части калиев карбонат и 75 части Ν,Ν-диметилацетамид се бъркат през цялата нощ при 110°С. След охлаждане реакционната смес се излива в 100 части вода и продуктът се екстрахира с метилбензол. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се получава смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 5,2 части (86,7%) /2-пропанол/-4- [2- [ 1 - /6-хлор-З-пиридазинил/-4-пиперидинил] етокси] бензоат; т.топ. 122°С (съединение 120).

Comp. No	R¹	m	P	R⁴	R⁵	R⁶	Salt/
121	Cl-	2	3	H	H	-COC₃H₇	128.8
122	Cl-	2	3	H	H	-COOC₄H₉	110.7
123	Cl-	1	1	H	H	-COOC₂H₅	135.0
124	Cl-	2	3	Cl	Cl	-COOC₂H₅	79.2
125	Cl-	2	2	H	H	-CN	149.0
126	Cl-	2	2	H	H	-COOC₂H₄-OCH₃	88.4
127	Cl-	2	2	H	H	-соосн₇-с_лн<	133.4
128	-CH₃	2	3	H	H	-соосн₂-сн=сн₂	161.9/HC1

Пример 37.

Смес от 2,6 части З-хлор-6-[4-/ 2-хлоретил/-1 -пиперидинил] пиридазин, 1,9 части /циклопропилметил/

4-хидроксибензоат, 1,1 части натриев карбонат и 94 части Ν,Ν-диметилацетамид се разбърква през цялата нощ при 110°С. След охлаждане, реакционната смес се излива във вода. Утаеният продукт се отфилтрува, промива с вода и разтваря в трих- 25 лорм-етан. Органичният слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 2,9 части (69,7%) /циклопропилметил/ 4-[2-[1-/6хлор-3-пиридазинил/-4-пиперидинил]етокси]бензоат; т.топ. 134,0°С (съединение 129).

Comp. No	R¹	P	R⁴	R⁵	Salt/mp. (°C)
130	Cl-	3	Cl-	-COOCH₂-CH₃	144.7
131	Cl-	4	-H	-cooch₂-ch₃	85.9
132	Cl-	2	-H	-COCH₃	115.7
133	Cl-	2	-H	-COOCH(CH₃)₂	104.4
134	Cl-	2	-H	-COOC₂H₄OC₂H₅	91.4
135	Cl-	3	-H	-CF₃	119.1
136	Cl-	2	-H	-CF₃	126.0
137	-CH₃	2	-H	-cooch₂-ch=ch₂	119.1/H₂O/*
138	-CH₃	3	-H	-COOCH₂-c-C₃H₅	114.9
139	-CH₃	1	-H	-cooch₂-ch=ch₂	132.6

/*/ /ZZ-2-бутендиоат (1:1) и

етил 4-[2-[1-/6-хлор-3-пиридазинил/-3-пиперидинил] етокси] бетзоат; т.топ. 86,9°С (съединение 140). 5

Пример 38.

Към разбъркани 3,0 части разтвор на З-хлор-6- [4-/3-хлор-пропил/-1 пиперидинил]-пиридазин в 80 части ацетонитрил се прибавят 2,1 части натриев йодид. Реакционната смес се бърка 2 часа при температурата на кипене с обратен хладник. След охлаждане, смес от 2,2 части 2-хлор-

4-метоксифенол и 3,8 части калиев карбонат се прибавя към реакционната смес и се бърка 2 часа при температурата на кипене с обратен хладник. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се улавя във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 обемни части) като елуент. Пречистените фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши при 70°С, като се получават 1,8 части (41,3%) 3-хлор6- [4- [3-/2-хлор-4-метоксифенокси/ пропил]-1-пиперидинил]пиридазин;

т.топ. 101,0°С (съединение 141).

Пример 39.

Към разбъркван и охладен разтвор от 6,7 части 1-/6-метокси-3-пиридазинил/-4-пиперидинметанол, 5 части етил 4-хидроксибензоат и 7,8 части трифенилфосфин в 135 части тетрахидрофуран се прибавят 5,6 части разтвор на диетил диазенди10 карбоксилат в 45 части тетрахидрофуран. След като прибавянето приключи, разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура. След изпаряване, остатъкът 15 се улавя във вода и продуктът се екстрахира в дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, ка20 то се използва смес от трихлорметан и етанол (99,5:0,5 обемни части) като елуент. Пречистените фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропа25 нол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 6,7 части (60,1%! етил 4-[[1-/6-метокси-3пиридазинил/-4-пиперидинил] метокси] бензоат; т.топ. 147,2°С (съедине30 ние 142).

Comp. No	R¹	P	R⁶	Salt/mp.(°C)
143	Cl-	2	-ococ₂h₅	128.1
144	Cl-	3	-OCOC₂H₅	137.2
145	Cl-	2	-C₆ ^H5	127.5
146	-CH,	3	-COOCH₃	136.5
147	-CH₃	2	-COOCH(CH₃)₂	141.9/HC1/H₂O

Comp. N	R¹	Р	R⁶	Salt/mp. (°C)
148	-сн₃	2	-соосн₃	131.2
149	-сн₃	1	-СООСН(СН₃)₂	148.0
150	-сн₃	1	-соосн₃	155.7
151	-сн₃	1	-соос₂н₅	130.7
152	С1-	1	-с₆н₅	180.0
153	CI-	3	-^С6^Н5	167.2
154	-сн₃	3	-СООСН(СН₃)₂	114.0/HCl/H₂O
155	-сн₃	1	-соос₉н осн,	110.4
156	-сн₃	2	-СООС₉Н ОСН, 2 4 3	171.1
157	-сн₃	3	-соос н ОСН, 2 4 3	94.3/HCl/H₂O
158	С1-	1	-CF₃	157.8
159	С1-	3	-nhcooc₂h₅	158.4
160	С1	2	-COOC_SH, 0 j	145.2
161	-С1-	2	-соос₃н₇	110.8
162	-сн₃	2	-COOC₃H₇	106.4/H₂O/
163	-с₆н₅	2	-c₆H_s	(Z) -2-butenedioate (1:1)

Пример 40.

Към разбъркван разтвор от 5,6 части 1 -/6-хлор-З-пиридазинил/-4пиперидинпропанол 14,2 части етил

4-меркаптобензоат и 6 части трифенилфосфин в 135 части тетрахидрофуран се прибавят на капки 4 части разтвор на диетил диазендикарбоксилат в 45 части тетрахидрофуран при 20°С. След като прибавянето свърши, разбъркването продължава през цялата нощ при тази температура. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се улавя във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху сили- 45 кагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 обемни части) като елуент. Пречистените фракции се събират, а елуентът се 30 изпарява. Остатъкът се кристализира с 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 1,3 части (13,5%) етил 4[ [3- [ 1-/6-хлор-3-пиридазйнил/-435 пиперидинил] пропил] тио] бензоат;

т.топ. 96,3°С (съединение 164).

Пример 41.

Към разбърквана смес от 7 части етил 4- [ [ 1 -/6-хлор-З-пиридазинил/40 4-хидрокси-4-пиперидинил] метокси] бензоат и 150 части етилацетат се прибавят на капки 8,4 части тионил хлорид. След като приключи прибавянето, разбъркването продължава през цялата нощ при стайна температура, а след това 1 час при 65°С. Реакционната смес се изпарява и ос45 татъкът се улавя във вода. Цялата смес се обработва с концентриран амониев хидроокис и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (99:1 обемни части) като елуент. Пречистените фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 1,8 части (26,7%) етил 4-[[1-/6-хлор-3пиридазинил/-1,2,3,6-тетрахидро-4пиридинил] метокси] бензоат; т.топ. 161,7°С (съединение 165).

Пример 42.

При разбъркване, към 4,5 части разтвор на калиева основа в 50 части вода се прибавят на капки 4 части разтвор на етил 4-[3-[1-/6-хлор3-пиридазинил/-4-пиперидинил]пропокси]бензоат в 160 части етанол. След завършване на прибавянето, сместа продължава да се разбърква през целия уикенд при стайна температура. Утаеният продукт се отфилтрува, промива с вода и след това се разбърква с вода. Цялата смес се неутрализира с оцетна киселина. Продуктът се отфилтрува с вода и превръща в хлороводородна сол в метанол. Кристализиралият продукт се отфилтрува и филтрат се изпарява. Остатъкът и кристализиралия продукт се смесват и се разбъркват с вода и натриева основа. Утайката се отфилтрува, а филтърът се обработва с оцетна киселина. Утаеният продукт се отфилтрува, промива с вода и кристализира с Ν,Ν-диметилформамид. Продуктът се отфилтрува и суши, като се получават 0,7 части (18,6%) 4- [3- [1-/6-хлор-3-пиридазинил/-4-пиперидинил]пропок си]бензоена киселина; т.топ. 209,4°С (съединение 166).

Пример 43.

Смес от 16,7 части етил 4-[[4-/ 6-хлор-З-пиридазинил/-1-пиперазинил]метил]бензоат и 11,3 части 2хидроксиетанамин се разбъркват в продължение на 4 часа при 140°С. След охлаждане, реакционната смес се разбърква с вода. Утаеният продукт се отфилтрува, промива с 2,2'оксибиспропан и превръща в хлороводородната сол в 2-пропанол. Солта се отфилтрува, промива с 2-пропаноя и 2,2'-оксибиспропан и суши при 70°С, като се получават 9,7 части (51,1%) 4-[[4-/6-хлор-3-пиридазинил/-1-пиперазинил] метил] -N-/2хидроксиетил/бензамид монохидрохлорид; т.топ. > 260°С (на съставни части) (съединение 167).

Пример 44.

Към разбърквана и охладена смес от 10 части 4-[[1-/6-хлор-3-пиридазинил/-4-хидрокси-4-пиперидинил] метокси] -Ν-,/2-хидроксиетил/ бензамид и 228 части етилацетат се прибавят на капки 8,4 части тионил хлорид. След като прибавянето завърши, разбъркването продължава, първоначално през цялата нощ при стайна температура, а след това 1 час при 60°С. Реакционната смес се изпарява, а остатъкът се разтваря в 20 части разтвор на натриев бикарбонат в 160 части етанол. Цялата смес се бърка през нощта при температурата на кипене с обратен хладник. След изпаряване, остатъкът се улавя във вода. Утаеният продукт се отфилтрува и пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемни части) като елуент. Пречистените фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол.

Продуктът се отфилтрува и суши, като се получават 1 част (10,7%) 3хлор-6- [4- [ [4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси] метил-3,6-дихидро1 /2Н/-пиридинил] пиридазин; т.топ. 176,0°С (съединение 168).

Пример 45.

Смес от 3,8 части З-хлор-6- [4- [3[4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси]пропил]-1-пиперазинил]пиридазин, 200 части метанол и 2 части калциев окис се хидрират при нормално налягане и при 50°С с 2 части паладий върху въглен - 10%-ен катализатор. След улавяне на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува, а филтратът се изпарява. Остатъкът се улавя във вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол (96:4 обемни части) като елуент. Пречистените фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира с 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува, промива с 2-пропанол и 2,2'-окисбиспропан и суши през целия уикенд при 60°С, при което се получават 0,7 части (17,2%) 3- [4-[3-[4-/4,5-дихидро-2-оксазолил/фенокси] пропил] -1 -пиперазинил] пиридазин; т.топ. 144,7°С (съединение 169).

По подобен начин се получават и съединенията:

етил 4-[2-[1-/3-пиридазинил/-4пиперидинил]етокси]бензоат; т.топ. 93,2°С (съединение 170) и етил 4-[3-[1-/3-пиридазинил/-4пиперидинил]пропокси]бензоат; т.топ. 96,5°С (съединение 171).

С. Биологични примери.

Силно изразената антивирусна активност на съединенията с обща формула (I) личи от данните в следващия експеримент, като данните са дадени само за да илюстрират полезните антивирусни свойства на всички съединения с обща формула (I), но не за да ограничат изобретението.

Пример 46. Тестът се провежда с минимална инхибиторна концентрация на Picornavirus.

Минималната инхибиторна концентрация на съединенията от настоящото изобретение срещу човешки риновирусен щам (HRV): -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, г-70, -72, -85, -86 и -89 се определя чрез стандартен редукционен тест за цитопатичен ефект както следва. Към всяко от 96-те гнезда на микротитър 96 се прибавят 60 вкл от Ohio Hela клетъчна поддържана среда (Eagle’s Basal среда, допълнена с 5%-ен Foetal Calf серум /FCS/).

Към две от гнездата се прибавят 60 мкл подходящ изходен разредител на съединенията с обща формула (I) и се прави двойно разреждане с цел да се покрие по-широка гама от концентрации на съединенията с обща формула (I). Последователно се прибавят 120 мкл инфектиращ разтвор на вирус в среда от Eagle’s Basal с 2%-ен Hepes буфер, 2% FCS и 30 тМ магнезиев двухлорид към всички гнезда, с изключение на контролните: клетки и съединение. Споменатите вирусно-инфектиращи разтвори имат тъканно-инфектираща доза (ТС1Д₅₀-стойност) около 100.

ТС1Д₅₀-стойността е тази доза от вируси, която инициира цитопатичен ефект в 50% от инокулираните клетки. 150 мкл от така получените смеси от вируси и съединение с обща формула (1) се пренасят в микротитърните съдчета със субсляти Ohio Hela клетки, израстнали в 100 мкл поддържана хранителна среда. Във всеки тест се включват подходящи контролни проби за вируса, клетките и съединението. Съдчетата се държат в термостат от 3 до 5 дни при 33°С в атмосфера от 5% СО₂. Те се проверяват ежедневно на микроскоп (със светло поле) без оцветяване и се тълкуват, когато контролните проби за вируса показват 100% цитопатичен ефект (СРЕ) и обратното титруване за вируса показва, че ТС1Д₅₀стойността е между 32 и 256 (стойности, използвани в теста).

^1С5О -стойността за всяка серия: вирус-съединение се взима като концентрацията в ng/ml, която предпазва 50% от клетките срещу цитопатичен ефект по отношение на необработените контролни проби. В стандартният метод за изпитване, съединенията се изпитват върху две групи риновируси, първата група се състои 5 от серологичните типове HRV: -2, -

29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, 89, -44 и други групи, състоящи се от HRV: -42, -45, -14, -70, -72 и 86.

1С₅₀-стойността за всеки ринови10 русен серологичен тип се определя, а ефективността от всяко съединение се определя, като се изчислява с Med] и Med₂-CToftHOCTHTe, които са средни стойности на 1С₅₀-стойности15 _Те нй'всички серологични типове съответно, от 1-ва и П-ра групи. В следните таблици са дадени резултатите от теста със съединенията от настоящото изобретение.

Activity of antirhinoviral compounds
Comp.No	Med](ng/ml).	Med₂(ng/ml)
1	2	39
7	725	404
8	750	21
23	13	119
24	675	115
33	55	142
34	6	81
35	1	294
38	6	97
42	86	188
47	100	250
50	63	24
73	11	750
74	27	102
76	2	110
77	25	125
78	3	103
80	25	200
92	213	125
94	163	69
95	350	838
100	12	139

Activity of antirhinoviral compounds

Comp.No	Medj (ng/ml).	Med₂(ng/ml)
101	108	225
102	3	53
103	7	694
108	5	181
109	6	42
117	12	132
119	175	850
121	44	678
129	23	175
131	21	161
133	50	175
137	6	113
138	50	188
142	13	650
145	6	188
146	100	86
147	88	105
148	12	225
149	50	172
154	100	102
162	6	23
165	8	29
170	4	-
171	27	59

Claims

1. Химично съединение с формула негова фармацевтично приемлива кисела адитивна сол или негови стереохимично изомерни форми, където

R¹ е водород, <%₆ алкил, халоген, хидрокси, меркапто, трифлуорметил, амино, моно или ди /С алкил/амино, циано, С] ₆ алкилокси, арилокси, арил С] ₆ алкилокси, С алкилтио, арилтио, С] ₆ алкилсулфинил, С ал килсулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, С алкилоксикарбонил, С алкилкарбонил или арил;

R² и R³ са поотделно и независимо 15 водород или С алкил, или R² и R³заедно могат да образуват двувалентен радикал с формула -СН=СНСН=СНG е двувалентен радикал с формула (СН₂).

СНа-1 (сн₂)„ (СН₂)_Ю (СН₂)ь а-2 (СН₂)_га

Са-3 (СН,) (СН₂)_Ш

СН- (СН₂)_га а-5 (СН₂)„

- NH - (CH₂)_m+|a-6 или

- NH в която един или повече въглеродни атоми в радикалите (а-1) през (а-7) могат по желание да бъдат заместени с Cj ₆ алкил или два въглеродни атома в радикалите (а-1) до (а-5) могат да бъдат свързани мостово с С_{2 4} алкандиил радикал, като шип независимо едно от друго са числата от 1 до 4, а сумата от m и п в двувалентните радикали (а-1) до (а-5) е 3, 4 или 5;

R⁷ е водород, Cj ₆ алкил или арил

С, , алкил;

Aik е С,₆алкандиил;

X е кислород, сяра, NR⁸ или директна връзка като споменатият R⁸ е водород или С алкил; 20

R⁴, R⁵ и R⁶ са поотделно и неза(CH₂)_m+1 -NH- а-7 висимо водород, С алкил, хидрокси С алкил, халоген, амино, циано, нитро, Cj ₆ алкилокси, хидрокси, С, ₆алкилтио, меркапто или трифлуорметил, като допълнително и независимо 10 от значението на R⁴ и R⁵, R⁶ може също така да бъде 4,5-дихидро-2-оксазолил или 2-оксазолил, като по желание двете значения могат да бъдат заместени с един или повече С ал15 кил йгли хидрокси Ц ₆ алкил заместители; 5,6-дихидро-4Н-1,3-оксазин-2ил или 4Н-1,3-оксазин-2-ил, като по желание двете значения могат да бъдат заместени с един или повече С₍алкил или хидрокси алкил заместители; или радикал с формула

Y

II — Z¹ — С — Z² — R¹² (Ь) в която Z¹ е кислород, cflpa,NR⁹, СН₂или директна връзка;

Z² е кислород, сяра, NR¹⁰ или директна връзка; и

Y е кислород, сяра или NR¹¹;

R⁹, R¹⁰ и R¹¹ са поотделно и независимо водород или С алкил;

R¹² е водород, Cj 6 алкил, арил,С| 6 циклоалкил, арил Cj 6 алкил, С3 6 циклоалкил С, , алкил, С, . алкенил, С, £ алкинил, хидрокси Ц 6 алкил, С, 6 алкилокси С, . алкил, амино С, < алкил или моно или ди/С, . алкил/амино С, 6 алкил, или в случаите, когато Z¹ е директна връзка или СН2, Y е кислород и Z² е директна връзка, R¹² може също така да бъде халоген или хидразин; и арил представлява фенил, по желание заместен с 1,2 или 3 заместителя, всеки независимо от другите подбран от групата халоген, С алкил, трифлуорметил, нитро, амино, С алкилокси, хидрокси и С алки30 локсикарбонил;

R⁶ е със значение, различно от водород, халоген, С, алкил, трифлуорметил, нитро, амино, С алкилокси, хидрокси или С алкилоксикар35 бонил в случаите, когато X е директна връзка.

2. Химично съединение съгласно претенция 1, в която R¹ е водород, Cj алкил, халоген, хидрокси, трифлу40 орметил, циано, С алкилокси, С алкилтио, Cj 6 алкилсулфинил, Cj 6 алкилоксикарбонил, С алкилкарбонил или арил; R² и R³ поотделно и независимо водород или См алкил; R⁷ е 45 водород, С алкил или арилметил; X е кислород, сяра или NH; R⁴ и R⁵ са поотделно и независимо водород, С алкил, халоген, С алкилокси или трифлуорметил; и R⁶ е водород, С алкил, халоген, циано, нитро, С алкилокси, хидрокси, С_]4 алкилтио, меркапто, трифлуорметил, арил, 4,5-дихидро-2-оксазолил или 5,6-дихидро4Н-1,3-оксазинил, като двата радикала по желание могат да бъдат заместени с един или два С_ь алкил заместителя, или R⁶ представлява радикал с формула -Z¹ -C/Y/-Z² -R¹², в която

Z¹ е директна връзка, Y е кислород и Z² е кислород или NR¹⁰, или

Z¹ е директна връзка, Y е кислород и Z² е директна връзка, или

Z¹ е СН₂, Y е кислород и Z² е кислород или NR¹⁰, или

Z¹ е СН₂, Y е кислород и Z² е директна връзка, или

Z¹ е кислород, Y е кислород и Z² е директна връзка, или

Z¹ е NH, Y е кислород и Z² е кислород, или

Z¹ е кислород, Y е кислород и Z² е кислород, или NR¹⁰.

3. Химично съединение съгласно претенция 1, в което X е кислород; Aik е Cj ₄ алкандиил радикал; R⁴ и R⁵са поотделно и независимо водород, С алкил или халоген; и R⁶ е халоген, циано, нитро, ₄ алкилокси, арил, 4,5-дихидро-2-оксазолил или

5,6-дихидро-4Н-1,3-оксазинил като последните две значения могат по желание да бъдат заместени с един или два Cj ₄ алкил радикала, или R⁶ е радикал с формула -Z¹ -C/Y/-Z² -R¹², в която Z¹ е директна връзка, Y е кислород и Z² е кислород или NR¹⁰.

4. Химично съединение съгласно претенция 1, в което R¹ е водород, Cj 4 алкил, халоген, хидрокси или Cj 4 алкилокси; и R⁶ е радикал с формула -Z¹ -C/Y/-Z² -R¹², в която Z¹ е директна връзка, Y е кислород и R¹²е е, 4 алкил, арил С алкил, С_{3 6} цик лоалкил С, . алкил, С,. алкенил, С, . алкинил или С, , алкилокси С,, алкил, Z² е кислород.

5 5. Химично съединение съгласно претенция 1, в което R⁶ е (% ₄ алкилоксикарбонил.

6. Фармацевтичен състав, включващ подходящ фармоцевтичен носител и като активен ингредиент тера-

10 певтически ефективно количество от съединението съгласно всяка от претенциите от 1 до 5.

7. Противовирусен фармацевтичен състав, включващ подходящ фарма-

15 цевтичен носител и като активен инградиент ефективно антивирусно количество от съединението съгласно всяка от претенциите от 1 до 5.

8. Състав съгласно претенция 6 20 или 7, съдържащ циклодекстрин.

9. Състав съгласно претенция 8, в който циклодекстринът е β или γ-циклодекстринов етер или смесен етер, в който заместителите на етера са С] ₆

25 алкил, хидрокси Салкил, карбокси С, _£ алкил или /С, алкилоксикарбонил/С,. алкил.

10. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно всяка от

30 претенциите от 6 до 9, характеризиращ се с това, че едно терапевтически ефективно количество от съединението, определено съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, е смесено с 35 подходящи фармацевтични носители до получаване на еднородна смес.

11. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, което се използва като медикамент.

40 12. Метод за получаване на химично съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че включва

а) N-алкилиране на амин с фор45 мула /II/ с пиридазин с формула в която W представлява реактивоспособна подвижна група, по желание в среда на инертен разтворител и в присъствието на основа при повише/III/ на температура.

Ь) алкилиране на фенол, тиофенол или анилин с формула

Н -X¹ с производно на пиридазинамин с формула /IV/ в която W представлява реактивоспособна подвижна група, по желание в среда на инертен разтворител и в при35 основа при повишена при което се получава съствието на температура, съединение с формула в която X¹ представлява кислород, сяра или NR⁸. 45

с) взаимодействие на фенол или тиофенол с формула /VII/ с алкохол с формула /VI/ в среда на инертен разтворител в при- 15 боксилат и трифенилфосфин, при косъствието на смес от диетилазодикар- ето се получава съединение с формула /1-Ь-1/ в която X² е кислород или сяра; ол или амин с формула

d) взаимодействие на алкохол, ти- 25 с реактив с формула

Aik—X¹—Н /VIII/ /IX/ в която W¹ представлява реактивоспособна подвижна група, по желание в среда на инертен разтворител и в присъствието на основа при повишена температура, при което се получава съединение с формула /1-Ь/;

е) N-алкилиране на амин с формула /X/ с реактив с формула /XI/ в която W представлява реактивоспо- съствието на основа при повишена собна подвижна група, по желание в 15 температура, при което се получава среда на инертен разтворител в при- съединение с формула в която G¹ представлява двувалентен радикал с формула (а-5) или (а-7);

f) редуктивно N-алкилиране на амин с формула /X/ с кетон или алдехид с формула 35 /хи/ в която О=А1к* - представлява радикал с формула Η-Alk-, където два ге- 45 минални водородни атома са заместени с кислород в присъствието на ре дуктор, при което се получава съеди нение с формула (1-с);

g) циклизиране на междинно съе динение с формула

R

N=N (CH₂)_m-w (CH₂)_n-W /XIII/ в която W представлява реактивоспособна подвижна група, с амин с формула

R⁵ /XIV/ в инертен към реактивната среда разтворител, при което се получава съединение с формула 20 /1-а-5/

h) взаимодействие на производно на пиридазинамин с формула 30 (СН₂)_ЛХс=о (СН₂)/ или /XVI/

О

II сн-с-н /XV/ с фосфониев илид с формула или съответно /XVIII/ в среда на инертен разтворител и пое ните междинни съединения с формула ледващо редуциране на така получе- /XIX/ и /XX/ в присъствието на редуктор, при което се получава съединение с формула /1-а-1/

i) взаимодействие на кетон с формула (XX) с органометален реактив, кой то се получава при взаимодействието на междинно съединение с формула /XXI/ в която Halo представлява халогенен 35 на съединение, при което се получава атом, с метал или метално комплекс- съединение с формула /I—а—2/ или

j) взаимодействие на епоксид с 45 формула /XXII/

R <^сн>к Д c — (CH₂)/ c фенол, тиофенол или анилин с формула (V) в реактивно инертна среда, при което се получава съединение с формула

R⁴

R

R⁶ /1-Ь-2/ в която X¹ е кислород, сяра или NR⁸; или по желание превръщане на съединенията с формула (I) едно в друго съгласно известни от нивото на техниката методи за трансформиране на групи, и при желание, превръщане на съединенията с формула (I) в тера певтически активни нетоксични кисели адитивни соли чрез взаимодействие с подходяща киселина или обратно, превръщане на киселата адитивна сол в свободна основна форма с алкални вещества; и/или получаване на стереохимично изомерните им форми.