TWI526434B - 雜環化合物 - Google Patents

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TWI526434B
TWI526434B TW100132874A TW100132874A TWI526434B TW I526434 B TWI526434 B TW I526434B TW 100132874 A TW100132874 A TW 100132874A TW 100132874 A TW100132874 A TW 100132874A TW I526434 B TWI526434 B TW I526434B
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phenyl
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alkoxy
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Nobuaki Ito
Hirofumi Sasaki
Kuninori Tai
Tomoichi Shinohara
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

雜環化合物
本發明關於新穎的雜環化合物。
三種名為血清素、正腎上腺素及多巴胺之單胺於活體內充作神經傳導體。因此，對這些單胺之再吸收具有抑制效應的藥物已廣泛地用作供中樞或周邊神經系統相關疾病用之醫療藥物。
先前用於治療憂鬱症之大多數藥物係選擇性地抑制正腎上腺素或血清素之再吸收。該類藥物的例子包括米帕明(imipramine，第一代抗抑鬱劑)、馬普替林(maprotiline，第二代抗抑鬱劑)、以氟西汀(fluoxetine)代表之選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs，第三代抗抑鬱劑)、及以文拉法辛(venlafaxine)代表之血清素及/或正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRIs，第四代抗抑鬱劑)(S. Miura，Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology，2000，3：311-318)。
然而，所有之這些藥物需要長達3個星期或更長之時間來展現其療效，此外，對約30%憂鬱症病患不能展現充分療效(Phil Skolnick,European Journal of Pharmacology，1999，375:31-40)。
本發明之目的係提供與技藝中已知之抗抑鬱劑相比之下具有廣泛治療範圍且可於短期內展現充分療效之藥物。
本發明人為求達到目的，經過努力之研究後，結果發現一種下示通式(1)所示之雜環化合物可用於製備所期望之藥物。以這些發現為基礎而完成本發明。
本發明提供根據下示項目1至15之雜環化合物或其鹽、包含該化合物之藥學組成物或該等化合物之用途、治療或預防疾病之方法、或製備化合物之方法。
項目1.　一種通式(1)所示之雜環化合物或其鹽：
其中m、1及n分別表示1或2的整數；X表示-O-或-CH2-；R1表示氫、低級烷基、羥基-低級烷基、保護基，或三-低級烷基矽氧基-低級烷基；R2及R3，彼等可為相同或不同，各自獨立地表示氫或低級烷基；或R2與R3鍵結而形成環-C3-C8烷基；及R4表示芳香族基或雜環基，其中該芳香族或雜環基可具有一或多個任意取代基。
項目2.　根據項目1之通式(1)所示之雜環化合物或其鹽，其中R4表示下列任一者
(1)　苯基，
(2)　吲哚基，
(3)　苯並噻吩基，
(4)　萘基，
(5)　苯並呋喃基，
(6)　喹啉基，
(7)　異喹啉基，
(8)　吡啶基，
(9)　噻吩基，
(10)　二氫苯並噁基，
(11)　二氫苯並二氧雜環己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)，
(12)　二氫喹啉基，
(13)　基，
(14)　喹噁啉基，
(15)　二氫茚基，
(16)　二氫苯並呋喃基，
(17)　苯並二噁茂基(benzodioxolyl)，
(18)　吲唑基，
(19)　苯並噻唑基，
(20)　吲哚啉基，
(21)　噻吩並吡啶基，
(22)　四氫苯並氮呯基，
(23)　四氫苯並二氮呯基，
(24)　二氫苯並二氧呯基(dihydrobenzodioxepinyl)，
(25)　茀基，
(26)　嗒基，
(27)　四氫喹啉基，
(28)　咔唑基，
(29)　菲基，
(30)　二氫苊基，
(31)　吡咯並吡啶基，
(32)　蒽基，
(33)　苯並二氧雜環己二烯基(benzodioxinyl)，
(34)　吡咯啶基，
(35)　吡唑基，
(36)　噁二唑基，
(37)　嘧啶基，
(38)　四氫萘基，
(39)　二氫喹唑啉基，
(40)　苯並噁唑基，
(41)　噻唑基，
(42)　喹唑啉基，
(43)　呔基，
(44)　吡基，及
(45)　烯基，其中
這些芳香族或雜環基可具有一或多個選自下列之取代基
(1-1)　鹵素原子，
(1-2)　低級烷基，
(1-3)　低級烷醯基，
(1-4)　經鹵素取代之低級烷基，
(1-5)　經鹵素取代之低級烷氧基，
(1-6)　氰基，
(1-7)　低級烷氧基，
(1-8)　低級烷硫基，
(1-9)　咪唑基，
(1-10)　三-低級烷基矽基，
(1-11)　可具有一或多個低級烷基之噁二唑基，
(1-12)　可具有一或多個側氧基之吡咯啶基，
(1-13)　可具有一或多個低級烷氧基之苯基，
(1-14)　低級烷胺基-低級烷基，
(1-15)　側氧基，
(1-16)　可具有一或多個低級烷基之吡唑基，
(1-17)　噻吩基，
(1-18)　呋喃基，
(1-19)　可具有一或多個低級烷基之噻唑基，
(1-20)　低級烷胺基，
(1-21)　可具有一或多個低級烷基之嘧啶基，
(1-22)　苯基-低級烯基，
(1-23)　可具有一或多個鹵素原子之苯氧基，
(1-24)　苯氧基-低級烷基，
(1-25)　吡咯啶基-低級烷氧基，
(1-26)　低級烷基胺磺醯基，
(1-27)　可具有一或多個低級烷基之嗒氧基，
(1-28)　苯基-低級烷基，
(1-29)　低級烷胺基-低級烷氧基，
(1-30)　咪唑基-低級烷基，
(1-31)　苯基-低級烷氧基，
(1-32)　羥基，
(1-33)　低級烷氧羰基，
(1-34)　羥基-低級烷基，
(1-35)　噁唑基，
(1-36)　哌啶基，
(1-37)　吡咯基，
(1-38)　啉基-低級烷基，
(1-39)　可具有一或多個低級烷基之哌基-低級烷基，
(1-40)　哌啶基-低級烷基，
(1-41)　吡咯啶基-低級烷基，
(1-42)　啉基，及
(1-43)　可具有一或多個低級烷基之哌基。
項目3.　根據項目2之通式(1)所示之雜環化合物或其鹽，其中R4表示下列任一者
(1)　苯基，
(2)　吲哚基，
(3)　苯並噻吩基，
(4)　萘基，
(5)　苯並呋喃基，
(6)　喹啉基，
(7)　異喹啉基，
(8)　吡啶基，
(9)　噻吩基，
(10)　二氫苯並噁基，
(11)　二氫苯並二氧雜環己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)，
(12)　二氫喹啉基，
(13)　基，
(14)　喹噁啉基，
(15)　二氫茚基，
(16)　二氫苯並呋喃基，
(17)　苯並二噁茂基(benzodioxolyl)，
(18)　吲唑基，
(19)　苯並噻唑基，
(20)　吲哚啉基，
(21)　噻吩並吡啶基，
(22)　四氫苯並氮呯基，
(23)　四氫苯並二氮呯基，
(24)　二氫苯並二氧呯基(dihydrobenzodioxepinyl)，
(25)　茀基，
(26)　嗒基，
(27)　四氫喹啉基，
(28)　咔唑基，
(29)　菲基，
(30)　二氫苊基，
(31)　吡咯並吡啶基，
(32)　蒽基，
(33)　苯並二氧雜環己二烯基(benzodioxinyl)，
(34)　吡咯啶基，
(35)　吡唑基，
(36)　噁二唑基，
(37)　嘧啶基，
(38)　四氫萘基，
(39)　二氫喹唑啉基，
(40)　苯並噁唑基，
(41)　噻唑基，
(42)　喹唑啉基，
(43)　呔基，
(44)　吡基，及
(45)　烯基，其中
這些芳香族或雜環基可具有1至4個選自下列之取代基：
(1-1)　鹵素原子，
(1-2)　低級烷基，
(1-3)　低級烷醯基，
(1-4)　經鹵素取代之低級烷基，
(1-5)　經鹵素取代之低級烷氧基，
(1-6)　氰基，
(1-7)　低級烷氧基，
(1-8)　低級烷硫基，
(1-9)　咪唑基，
(1-10)　三-低級烷基矽基，
(1-11)　可具有1個低級烷基之噁二唑基，
(1-12)　可具有1個側氧基之吡咯啶基，
(1-13)　可具有1個低級烷氧基之苯基，
(1-14)　低級烷胺基-低級烷基，
(1-15)　側氧基，
(1-16)　可具有1個低級烷基之吡唑基，
(1-17)　噻吩基，
(1-18)　呋喃基，
(1-19)　可具有1個低級烷基之噻唑基，
(1-20)　低級烷胺基，
(1-21)　可具有1個低級烷基之嘧啶基，
(1-22)　苯基-低級烯基，
(1-23)　可具有1個鹵素原子之苯氧基，
(1-24)　苯氧基-低級烷基，
(1-25)　吡咯啶基-低級烷氧基，
(1-26)　低級烷基胺磺醯基，
(1-27)　可具有1個低級烷基之嗒氧基，
(1-28)　苯基-低級烷基，
(1-29)　低級烷胺基-低級烷氧基，
(1-30)　咪唑基-低級烷基，
(1-31)　苯基-低級烷氧基，
(1-32)　羥基，
(1-33)　低級烷氧羰基，
(1-34)　羥基-低級烷基，
(1-35)　噁唑基，
(1-36)　哌啶基，
(1-37)　吡咯基，
(1-38)　啉基-低級烷基，
(1-39)　可具有1個低級烷基之哌基-低級烷，
(1-40)　哌啶基-低級烷基，
(1-41)　吡咯啶基-低級烷基，
(1-42)　啉基，及
(1-43)　可具有1個低級烷基之哌基。
項目4.　根據項目3之通式(1)所示之雜環化合物或其鹽，其中m表示2；1及n分別表示1之整數；X表示-CH2-；R1表示氫、低級烷基、羥基-低級烷基、苯甲基，或三-低級烷基矽氧基-低級烷基；及R4表示下列任一者：
(1)　苯基，
(2)　吲哚基，
(4)　萘基，
(5)　苯並呋喃基，及
(31)　吡咯並吡啶基，其中
這些芳香族或雜環基可具有1至4個選自下列之取代基：
(1-1)　鹵素原子，
(1-2)　低級烷基，
(1-3)　低級烷醯基，
(1-4)　經鹵素取代之低級烷基，
(1-5)　經鹵素取代之低級烷氧基，
(1-6)　氰基，
(1-7)　低級烷氧基，
(1-8)　低級烷硫基，
(1-9)　咪唑基，
(1-10)　三-低級烷基矽基，
(1-11)　可具有1個低級烷基之噁二唑基，
(1-12)　可具有1個側氧基之吡咯啶基，
(1-13)　可具有1個低級烷氧基之苯基，
(1-14)　低級烷胺基-低級烷基，
(1-15)　側氧基，
(1-16)　可具有1個低級烷基之吡唑基，
(1-17)　噻吩基，
(1-18)　呋喃基，
(1-19)　可具有1個低級烷基之噻唑基，
(1-20)　低級烷胺基，
(1-21)　可具有1個低級烷基之嘧啶基，
(1-22)　苯基-低級烯基，
(1-23)　可具有1個鹵素原子之苯氧基，
(1-24)　苯氧基-低級烷基，
(1-25)　吡咯啶基-低級烷氧基，
(1-26)　低級烷基胺磺醯基，
(1-27)　可具有1個低級烷基之嗒氧基，
(1-28)　苯基-低級烷基，
(1-29)　低級烷胺基-低級烷氧基，
(1-30)　咪唑基-低級烷基，
(1-31)　苯基-低級烷氧基，
(1-32)　羥基，
(1-34)　羥基-低級烷基，
(1-35)　噁唑基，
(1-36)　哌啶基，
(1-37)　吡咯基，
(1-38)　啉基-低級烷基，
(1-39)　可具有一或多個低級烷基之哌基-低級烷基，
(1-40)　哌啶基-低級烷基，
(1-41)　吡咯啶基-低級烷基，
(1-42)　啉基，及
(1-43)　可具有1個低級烷基之哌基。
項目5.　根據項目4之通式(1)所示之雜環化合物或其鹽，其中R1表示氫；R2及R3，彼等可為相同或不同，各自獨立地表示低級烷基；或R2與R3鍵結而形成環-C3-C8烷基；及R4表示下列任一者
(1)　苯基，
(2)　吲哚基，
(4)　萘基，
(5)　苯並呋喃基，及
(31)　吡咯並吡啶基，其中
這些芳香族或雜環基可具有1至2個選自下列之取代基：
(1-1)　鹵素原子，
(1-2)　低級烷基，
(1-5)　經鹵素取代之低級烷氧基，
(1-6)　氰基，及
(1-7)　低級烷氧基。
項目6.　根據項目5之通式(1)所示之雜環化合物或其鹽，其係選自(4aS,8aR)-1-(4-氯苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，2-氯-4-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-1(2H)-基)苯甲腈，(4aS,8aR)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，(4aS,8aR)-1-(7-氟苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，5-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈，(4a’R,8a’S)-4’-(7-甲氧基苯並呋喃-4-基)八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉]，(4aS,8aR)-1-(6,7-二氟苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，5-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-1(2H)-基)-1H-吲哚-2-甲腈，(4aS,8aR)-1-(7-氯-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，6-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-1(2H)-基)-2-萘甲腈，(4aS,8aS)-3,3-二甲基-1-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)十氫喹噁啉，及(4aS,8aS)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉。
項目7.　一種藥學組成物，其包含作為活性成分的根據項目1之通式(1)所示之雜環化合物或其鹽以及藥學上可接受的載劑。
項目8.　一種用於由血清素、降腎上腺素或多巴胺之神經傳遞減少所引起之疾病的預防及/或治療劑，其包含作為活性成分的根據項目1之通式(1)雜環化合物或其鹽。
項目9.　根據項目8之預防及/或治療劑，其中該疾病係選自由憂鬱症、適應障礙所引起的憂鬱狀態、適應障礙所引起的焦慮、各種疾病所引起的焦慮、廣泛性焦慮症、恐懼症、強迫行為疾病、恐慌症、創傷後壓力症候群、急性壓力障礙、疑病、解離型失憶症、逃避性人格障礙、身體畸形障礙、飲食障礙、肥胖症、化學品依賴性、疼痛、纖維肌痛、阿茲海默症、記憶障礙、帕金森氏症、不寧腿症候群、內分泌症、血管痙攣、小腦性運動失調症、腸胃疾病、精神分裂症的陰性症狀、經前症候群、壓力性尿失禁、妥瑞症(Tourette’s disorder)、注意力不足過動症(ADHD)、自閉症、亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)、衝動控制障礙、拔毛症、竊盜症、賭博症、叢發性頭痛、偏頭痛、慢性陣發性偏頭痛、慢性疲勞症候群、過早射精、男性陽痿、嗜睡症、原發性嗜睡、猝倒症、睡眠呼吸中止症及頭痛所組成之群組。
項目10.　根據項目9之預防及/或治療劑，其中該憂鬱症係選自由重鬱症；第一型躁鬱症；第二型躁鬱症；混合狀態；心境惡劣障礙；快速循環型；非典型憂鬱症；季節性情緒失調症；產後憂鬱症；輕度憂鬱症；反覆發作短暫性憂鬱症；難治性憂鬱症；慢性憂鬱症；雙重憂鬱症；酒精引起的情緒障礙；混合型焦慮-憂鬱症；各種身體疾病諸如庫興氏症候群(Cushing(’s) syndrome)、甲狀腺功能低下、副甲狀腺高能症候群、艾迪生病(Addison’s disease)、閉經及泌乳症候群、帕金森氏症、阿滋海默氏症、腦血管性癡呆、腦梗塞、腦出血、蛛膜下出血、糖尿病、病毒感染、多發性硬化症、慢性疲勞症候群、冠狀動脈疾病、疼痛、癌症等等所引起的憂鬱症；早老性抑鬱症；老年抑鬱症；兒童及青少年抑鬱症；藥物如干擾素誘發之抑鬱症等等所組成之群組。
項目11.　根據項目9之預防及/或治療劑，其中該各種疾病所引起的焦慮係選自由頭部損傷、腦部感染、內耳損傷、心臟衰竭、心律不整、腎上腺機能亢進、甲狀腺亢進、氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病所引起的焦慮所組成之群組。
項目12.　根據項目9之預防及/或治療劑，其中該疼痛係選自由慢性疼痛、心因性疼痛、神經病性疼痛、幻肢疼痛、帶狀皰疹後遺神經痛、外傷性頸部症候群、脊髓損傷疼痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變所組成之群組。
項目13.　一種根據項目1至6中任一項之通式(1)雜環化合物或其鹽作為藥物之用途。
項目14.　一種根據項目1至6中任一項之通式(1)雜環化合物或其鹽作為血清素再吸收抑制劑及/或降腎上腺素再吸收抑制劑及/或多巴胺再吸收抑制劑之用途。
項目15.一種治療及/或預防由血清素、降腎上腺素或多巴胺之神經傳遞減少所引起之疾病的方法，其包含將根據項目1至6之通式(1)雜環化合物或其鹽投予至人類或動物。
項目16.　一種製備通式(1)之雜環化合物之方法：
或其鹽，其中m、1及n分別表示1或2的整數；X、R1、R2及R3係定義於上述項目1中，該方法包含使下列通式所示化合物；
其中m、1及n分別表示1或2的整數；X、R1、R2及R3係定義於上述項目1中，與下列通式所示化合物反應；
R4-X1
其中R4及X1係定義於下文中。
通式中所示各個基團具體顯示如下。
除非另有說明，否則“低級”係指一具有1至6個(較佳1至4個，更佳1至3個)碳原子之基團。
雜環基團包括包含至少一個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子的飽和或不飽和單環或多環雜環。更佳地，其包括下列雜環：
可提及包含1至4個氮原子之3至8-員，較佳5或6-員不飽和雜單環，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡基、嗒基、三唑基(例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H-四唑基等等)、二氫三基(例如，4,5-二氫-1,2,4-三基、2,5-二氫-1,2,4-三基)等等。較佳地，可提及咪唑基、嗒基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡唑基等等。
可提及包含1至4個氮原子之3至8-員，較佳5或6-員不飽和雜單環，例如，四氫氮唉基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡唑啶基、哌基等等。較佳地，可提及吡咯啶基。
可提及包含1至5個氮原子之7至12-員部分飽和或不飽和的縮合雜環基，例如，吲哚基、二氫吲哚基(例如，2,3-二氫-1H-二氫吲哚基等等)、異吲哚基、吲基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基(例如，3,4-二氫-1H-異喹啉基等等)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫-1H-異喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基等等)、2-羥喹啉、二氫-2-羥喹啉(例如，3,4-二氫-2-羥喹啉等等)、吲唑基、苯並三唑基、四唑並吡啶基、四唑並嗒基(例如，四唑並[1,5-b]嗒基、等等)、二氫三唑並嗒基、咪唑並吡啶基(例如，咪唑並[1,2-a]吡啶基等等)、啶基、啉基、喹噁啉基、吡唑並吡啶基(例如，吡唑並[2,3-a]吡啶基等等)、吡咯並吡啶基、咔唑基、吲哚啉基、四氫苯並二氮呯基、四氫苯並氮呯基、喹唑啉基、呔基等等。較佳地，可提及的是喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶基、四氫喹啉基、咔唑基、吲哚啉基、喹唑基、呔基、四氫苯並二氮呯基、或四氫苯並氮呯基等等。
可提及包含1至2個氧原子之3至8員，較佳5或6員不飽和雜單環，例如，呋喃基等等。
可提及包含1至3個氧原子之7至12-員部分飽和或不飽和的縮合雜環基，例如，苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基(例如，2,3-二氫苯並[b]呋喃基等等)、基、苯並二噁烷基(dioxanyl)(例如，1,4-苯並二噁烷基(dioxanyl)等等)、二氫苯並噁嗪基(例如，2,3-二氫苯並-1,4-噁嗪基)、苯並二噁茂基(benzodioxolyl)(例如，苯並[1,3]二噁茂基等等)、苯並二氧雜環己二烯基(benzodioxinyl)、、二氫苯並二氧雜環己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)、二氫苯並二氧呯基(dihydrobenzodioxepinyl)等等。較佳地，可提及苯並呋喃基、苯並二氧雜環己二烯基(benzodioxinyl)、苯並二噁茂基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並二氧呯基(dihydrobenzodioxepinyl)、烯基、或基。
可提及包含1至2個氧原子及1至3個氮原子之3至8-員，較佳5或6-員不飽和雜單環，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等等)等等。較佳地，可提及噁唑基、噁二唑基。
可提及包含1至2個氧原子及1至3個氮原子之3至8-員，較佳5或6-員飽和雜單環，例如，啉基等等。
可提及包含1至2個氧原子及1至3個氮原子之7至12-員部分飽和或不飽和的縮合雜環，例如，苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並異噁唑基、呋喃並吡啶基(例如，呋喃[2,3-b]吡啶基、呋喃[3,2-c]吡啶基等等)、二氫苯並噁嗪基等等。較佳地，可提及苯並噁唑基，二氫苯並噁嗪基。
可提及包含1至2個硫原子及1至3個氮原子之3至8-員，較佳5或6-員不飽和雜單環，例如，噻唑基、1,2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基等等)等等。較佳地，可提及噻唑基。
可提及包含1至2個硫原子及1至3個氮原子之3至8-員，較佳地，5或6-員飽和雜單環，例如，噻唑啶基等等。
可提及包含1個硫原子之3至8-員，較佳地，5或6-員不飽和雜單環，例如，噻吩基等等。
可提及包含1至3個硫原子之7至12-員不飽和縮合雜環，例如，苯並噻吩基(例如，苯並[b]噻吩基等等)等等。
可提及包含1至2個硫原子及1至3個氮原子之7至12-員部分飽和或不飽和的縮合雜環基，例如，苯並噻唑基、苯並噻二唑基、噻吩並吡啶基(例如，噻吩並[2,3-b]吡啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基、噻吩並[3,2-c]吡啶基等等)、咪唑並噻唑基(例如，咪唑並[2,1-b]噻唑基等等)、二氫咪唑並噻唑基(例如，2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑基等等)、噻吩並吡啶基(thienopyradinyl)(例如，噻吩並[2,3-b]吡啶基(pyradinyl)等等)等等。較佳地，可提及噻吩並吡啶基或苯並噻唑基。
上述雜環可經一或多個任意取代基取代。
可提及作為芳香族環，其包括(例如)C6-14芳基。芳基之較佳例子為苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、聯苯基、茚基。其中，苯基、萘基、蒽基、菲基為較佳。芳基可為部分飽和。部分飽和芳基為例如二氫茚基、茀基、二氫苊基、四氫萘基。在此，上述雜環可經一或多個取代基取代。
作為飽和烴基，其包括(例如)低級烷基、環C3-C8烷基等等。
作為不飽和烴基，其包括包括(例如)低級烯基、低級炔基、苯基等等。
特徵基為通用術語，用來指示直接鍵結至母結構而不是鍵結至碳-碳結合(非氫之原子或原子基團)及-C≡N及>C=X(X=O、S、Se、Te、NH、NR)之基團。作為特徵基，其包括(例如)羧基、胺甲醯基、氰基、羥基、胺基等等。
任意取代基為上述雜環、芳香族環基、飽和烴基、不飽和烴基、特徵基等等。較佳地，可提及上述項目2中所述之取代基(1-1)至(1-43)。
除非另有說明，否則低級烷基的例子可包括具有1至6個碳原子(較佳地具有1至4個碳原子)之直鏈或支鏈烷基。更具體地說，其包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三-丁基、第二-丁基、正戊基、1-乙基丙基、異戊基、新戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、異己基及3-甲基戊基等等。
除非另有說明，否則低級烷氧基的例子可包括具有1至6個碳原子(較佳地具有1至4個碳原子)之直鏈或支鏈烷氧基。更具體地說，其包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、第二-丁氧基、正戊氧基、1-乙基丙氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、異己氧基及3-甲基戊氧基等等。
除非另有說明，否則鹵素原子的例子包括氟、氯、溴及碘原子。
除非另有說明，否則經鹵素取代之低級烷基的例子可包括經1至7個(更佳1至3個)鹵素原子取代之上文例示的低級烷基。更具體地說，其包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3,3,3-三氟丙基、七氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟異丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4,3,3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5,5,5-三氟戊基、5-氯戊基、6,6,6-三氟己基、6-氯己基及全氟己基等等。
除非另有說明，否則經鹵素取代之低級烷氧基的例子可包括經1至7個(更佳1至3個)鹵素原子取代之上文例示的低級烷氧基。更具體地說，其包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟異丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、4,4,4,3,3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6,6,6-三氟己氧基、6-氯己氧基及全氟己氧基等等。
除非另有說明，否則環-C3-C8烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基等等。
除非另有說明，否則低級烷醯基可包括具有1至6個碳原子之(較佳地具有1至4個碳原子)之直鏈或支鏈烷醯基。更具體地說，其包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、第三丁羰基及己醯基團等等。
除非另有說明，否則低級烷硫基的例子可包括具有1至6個碳原子(較佳地具有1至4個碳原子)之直鏈或支鏈烷基取代之硫基。更具體地說，其包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三-丁硫基、第二-丁硫基、正戊硫基、1-乙基丙硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、3,3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、異己硫基及3-甲基戊硫基等等。
除非另有說明，否則低級烯基的例子可包括具有1至3個雙鍵及2至6個碳原子(較佳2至4個碳原子)之直鏈或支鏈烯基，且低級烯基包括反式及順式二者。更具體地說，其包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、2-戊烯-4-基、2-己烯基、1-己烯基、5-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、3,3-二甲基-1-丙烯基、2-乙基-1-丙烯基、1,3,5-己三烯基、1,3-己二烯基及1,4-己二烯基等等。
除非另有說明，否則羥基-低級烷基的例子可包括具有1至5個(較佳1至3個)羥基的以上所例示之低級烷基團(較佳地，具有1至6個碳原子(更佳地具有1至4個碳原子)之直鏈或支鏈烷基)。更具體地說，其包括羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、3,4-二羥丁基、1,1-二甲基-2-羥乙基、5-羥戊基、6-羥己基、3,3-二甲基-3-羥丙基、2-甲基-3-羥丙基、2,3,4-三羥丁基及全羥己基團等等。
除非另有說明，否則低級烷胺基的例子可包括具有1至2個以上所例示之低級烷基(較佳地具有1至6個(更佳地1至4個，甚至更佳地1至3個)碳原子之直鏈或支鏈烷基)的胺基。更具體地說，其包括甲胺基、二甲胺基、二乙胺基及二異丙胺基等等。
除非另有說明，否則低級烷基胺磺醯基的例子可包括具有1至2個以上所例示之低級烷基(較佳地具有1至6個(更佳地1至4個，甚至更佳地1至3個)碳原子之直鏈或支鏈烷基)的胺磺醯基。更具體地說，其包括甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基及乙基甲基胺磺醯基等等。
除非另有說明，否則三-低級烷基矽基的例子可為經3個具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基取代之矽基，諸如三異丙基矽基、第三-丁基二甲基矽基、三甲基矽基、正丁基乙基甲基矽基、第三-丁基二丙基矽基、正戊基二乙基矽基及正己基-正丙基甲基矽基等等。
除非另有說明，否則三(低級烷基)矽氧基-低級烷基的例子可包括三(低級烷基)矽氧基-低級烷基，彼之低級烷基部分為任一以上所例示之低級烷基(較佳地，具有1至6個碳原子(更佳地具有1至4個碳原子)之直鏈或支鏈烷基)。更具體地說，其包括三甲基矽氧基甲基、1-(或2-)三甲基矽氧基乙基、1-(或2-或3-)三甲基矽氧基丙基、三乙基矽氧基甲基、1-(或2-)三乙基矽氧基乙基、1-(或2-或3-)三乙基矽氧基丙基、三異丙基矽氧基甲基、1-(或2-)三異丙基矽氧基乙基及1-(或2-或3-)三異丙基矽氧基丙基等等。
除非另有說明，否則苯氧基-低級烷基的例子可包括具有1至3個(較佳地1個)苯氧基的以上所例示之低級烷基(較佳地具有1至6個(更佳地1至4個，甚至更佳地1至3個)碳原子之直鏈或支鏈烷基)。更具體地說，其包括苯氧基甲基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、2-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、5-苯氧基戊基、4-苯氧基戊基、6-苯氧基己基、2-甲基-3-苯氧基丙基及1,1-二甲基-2-苯氧基乙基等等。
除非另有說明，否則苯基-低級烷氧基的例子可包括具有1至3個(較佳地1個)苯基的以上所例示之低級烷氧基(較佳地具有1至6個(更佳地1至4個，甚至更佳地1至3個)碳原子之直鏈或支鏈低級烷氧基)。更具體地說，其包括苯甲氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、1,1-二甲基-2-苯基乙氧基及2-甲基-3-苯基丙氧基等等。
除非另有說明，否則苯基-低級烯基的例子可包括具有1至3個(較佳地1個)苯基的以上所例示之低級烯基(較佳地具有2至6個(更佳地2至4個)碳原之子直鏈或支鏈烯基)。更具體地說，其包括苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基(俗稱苯烯丙基)、4-苯基-2-丁烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、5-苯基-3-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、6-苯基-4-己烯基、6-苯基-3-己烯基、4-苯基-1,3-丁二烯基及6-苯基-1,3,5-己三烯基等等。
除非另有說明，否則低級烷胺基-低級烷基的例子可包括具有1至2個以上所例示之低級烷胺基的低級烷基。更具體地說，其包括甲胺基甲基、乙胺基甲基、二甲胺基甲基、1-(或2-)二甲胺基乙基、1-(或2-或3-)二甲胺基丙基、二異丙胺基甲基、1-(或2-)二乙胺基乙基及雙(二甲胺基)甲基等等。
低級烷胺基-低級烷氧基的例子除非另有說明，否則可包括具有1至2個以上所例示之低級烷胺基的低級烷氧基。更具體地說，其包括甲胺基甲氧基、乙胺基甲氧基、二甲胺基甲氧基、1-(或2-)二甲胺基乙氧基、1-(或2-或3-)二甲胺基丙氧基、二異丙胺基甲氧基、1-(或2-)二乙胺基乙氧基及雙(二甲胺基)甲氧基等等。
二氫苯並二氧雜環己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)的例子包括2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己二烯基、3,4-二氫苯並[c][1,2]二氧雜環己二烯基及2,4-二氫苯並[d][1,3]二氧雜環己二烯基等等。
咪唑基-低級烷基的例子可包括具有1至3個(較佳地1個)咪唑基的以上所例示之低級烷基(較佳地具有1至6個(更佳1至4個)碳原子之直鏈或支鏈烷基)。更具體地說，其包括1-(或2-或4-或5-)咪唑基甲基、1-(或2-){1-(或2-或4-或5-)咪唑基}乙基及1-(或2-或3-){1-(或2-或4-或5-)咪唑基}丙基等等。
二氫茚基包括(1-、2-、4-或5-)-1,2-二氫茚基等等。
二氫喹啉基包括1,2-二氫喹啉基、3,4-二氫喹啉基、1,4-二氫喹啉基、4a,8a-二氫喹啉基、5,6-二氫喹啉基、7,8-二氫喹啉基及5,8-二氫喹啉基等等。
茀基包括1H-茀基、2H-茀基、3H-茀基、4aH-茀基、5H-茀基、6H-茀基、7H-茀基、8H-茀基、8aH-茀基及9H-茀基等等。
二氫苯並呋喃基包括2,3-二氫-(2-、3-、4-、5-、6-或7-)苯並呋喃基等等。
二氫苯並噁基包括(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-)3,4-二氫-2H-苯並[b][1.4]噁基及(1-、2-、4-、5-、6-、7-，或8-)2,4-二氫-1H-苯並[d][1.3]噁基等等。
四氫苯並二氮呯基(tetrahydrobenzodiazepinyl)包括(1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-)2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1.4]二氮呯基及(1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-)2,3,4,5-四氫-1H-苯並[e][1.4]二氮呯基等等。
四氫苯並二氮呯基的例子可包括(1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-)2，3，4，5-四氫-1H-苯並[b][1.4]二氮呯基及(1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-)2,3,4,5-四氫-1H-苯並[e][1.4]二氮呯基等等。
二氫苯並二氧呯基(dihydrobenzodioxepinyl)包括3,4-二氫-2H-1,5-苯並二氧呯基、4,5-二氫-3H-1,2-苯並二氧呯基及3,5-二氫-2H-1,4-苯並二氧呯基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個側氧基之吡咯啶基的例子包括可具有1至2個(較佳地1個)側氧基之吡咯啶基。更具體地說，其包括(1-、2-或3-)吡咯啶基、(2-或3-)側氧-1-吡咯啶基、(3-、4-或5-)側氧-2-吡咯啶基及(2-、4-或5-)側氧-3-吡咯啶基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個低級烷基之噁二唑基的例子可包括可具有1至2個(較佳地1個)以上所例示之低級烷基的噁二唑基。更具體地說，其包括5-甲基-1,3,4-噁二唑基、5-乙基-1,3,4-噁二唑基、5-丙基-1,3,4-噁二唑基、5-丁基-1,3,4-噁二唑基、5-戊基-1,3,4-噁二唑基及5-己基-1,3,4-噁二唑基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個低級烷基之吡唑基的例子可包括可具有1至2個(較佳地1個)以上所例示之低級烷基的吡唑基。更具體地說，其包括1-甲基-1H-吡唑基、1-乙基-1H-吡唑基、1-丙基-1H-吡唑基、1-異丙基-1H-吡唑基、1-丁基-1H-吡唑基、1-第三-丁基-1H-吡唑基及1,3-二甲基-1H-吡唑基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個低級烷基之噻唑基的例子可包括可具有1至2個(較佳地1個)以上所例示之低級烷基的噻唑基。更具體地說，其包括2-甲基噻唑基、2-乙基噻唑基、2-丙基噻唑基、2-異丙基噻唑基、2-丁基噻唑基、2-第三-丁基噻唑基及2,5-二甲基噻唑基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個低級烷基之嘧啶基的例子可包括可具有1至2個(較佳地1個)以上所例示之低級烷基的嘧啶基。更具體地說，其包括2-甲基嘧啶基、2-乙基嘧啶基、2-丙基嘧啶基、2-異丙基嘧啶基、2-丁基嘧啶基，2-第三-丁基嘧啶基及2,4-二甲基嘧啶基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個低級烷基之嗒基的例子可包括可具有1至2個(較佳地1個)以上所例示之低級烷基的嗒基。更具體地說，其包括3-甲基嗒基、3-乙基嗒基、3-丙基嗒基、3-異丙基嗒基、3-丁基嗒基、3-第三-丁基嗒基及3,4-二甲基嗒基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個低級烷基之嗒氧基的例子可包括經可具有1至2個(較佳地1個)以上所例示之低級烷基的嗒基取代之氧基。更具體地說，其包括6-甲基嗒基-3-氧基及4-甲基嗒基-3-氧基等等。
除非另有說明，否則吡咯啶基-低級烷氧基的例子可包括具有1至3個(較佳地1個)吡咯啶基的以上所例示之低級烷氧基(較佳地具有1至6個(更佳地1至4個，甚至更佳地1至3個)碳原子之直鏈或支鏈低級烷氧基)。其具體例子包括(1-、2-或3-)吡咯啶基甲氧基、2-[(1-、2-或3-)吡咯啶基]乙氧基、1-[(1-、2-或3-)吡咯啶基]乙氧基、3-[(1-、2-或3-)吡咯啶基]丙氧基、4-[(1-、2-或3-)吡咯啶基]丁氧基、5-[(1-、2-或3-)吡咯啶基]戊氧基、6-[(1-、2-或3-)吡咯啶基]己氧基、1,1-二甲基-2-[(1-、2-或3-)吡咯啶基]乙氧基及2-甲基-3-[(1-、2-或3-)吡咯啶基]丙氧基等等。
保護基的例子包括經常使用之保護基，諸如經取代或未經取代之低級烷醯基[例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基及三氟乙醯基]、酞醯基、低級烷氧羰基[例如，三級丁氧羰基及三級戊氧羰基]、經取代或未經取代之芳烷氧羰基[例如，苯甲氧羰基及對-硝基苯甲氧羰基]、9-茀基甲氧羰基、經取代或未經取代之芳族烴磺醯基[例如，苯磺醯基及甲苯磺醯基]、硝基苯基次磺醯基(sulfenyl)、芳烷基[例如，三苯甲基及苯甲基]及低級烷基矽基[例如，三異丙基矽基]。
除非另有說明，否則苯基-低級烷基的例子可包括具有1至3個(較佳地1個)苯基的以上所例示之低級烷基(較佳地具有1至6個(更佳地具有1至4個碳原子)之直鏈或支鏈烷基)。更具體地說，其包括苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、二苯甲基、三苯甲基、4-苯基丁基、5-苯基戊基及6-苯基己基等等。
除非另有說明，否則啉基-低級烷基的例子可包括具有1至2個(較佳地1個)啉基的以上所例示之低級烷基(較佳地具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基)。更具體地說，其包括2-啉基甲基、3-啉基甲基、4-啉基甲基、2-(2-啉基)乙基、2-(3-啉基)乙基、2-(4-啉基)乙基)、1-(2-啉基)乙基、1-(3-啉基)乙基、1-(4-啉基)乙基、3-(2-啉基)丙基、3-(3-啉基)丙基、3-(4-啉基)丙基、4-(2-啉基)丁基、4-(3-啉基)丁基、4-(4-啉基)丁基、5-(2-啉基)戊基、5-(3-啉基)戊基、5-(4-啉基)戊基、6-(2-啉基)己基、6-(3-啉基)己基、6-(4-啉基)己基、3-甲基-3-(2-啉基)丙基、3-甲基-3-(3-啉基)丙基、1,1-二甲基-2-(2-啉基)乙基、1,1-二甲基-2-(3-啉基)乙基及1,1-二甲基-2-(4-啉基)乙基等等。
除非另有說明，否則吡咯啶基-低級烷基的例子可包括具有1至3個(較佳地1個)吡咯啶基的以上所例示之低級烷基。更具體地說，其包括(1-、2-、或3-)吡咯啶基甲基、2-[(1-、2-或3-)吡咯啶基]乙基、1-[(1-、2-或3-)]吡咯啶基]乙基、3-[(1-、2-或3-)]吡咯啶基]丙基、4-[(1-、2-或3-)]吡咯啶基]丁基、5-[(1-、2-或3-)]吡咯啶基]戊基、6-[(1-、2-或3-)]吡咯啶基]己基、1,1-二甲基-2-[(1-、2-或3-)]吡咯啶基]乙基及2-甲基-3-[(1-、2-或3-)]吡咯啶基]丙基等等。
除非另有說明，否則哌啶基-低級烷基的例子可包括具有1至2個(較佳地1個)之哌啶基的以上所例示之低級烷基(較佳地具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基)。更具體地說，其包括(1-、2-、3-或4-)哌啶基甲基、2-[(1-、2-、3-或4-)哌啶基]乙基、1-[(1-、2-、3-或4-)哌啶基]乙基、3-[(1-、2-、3-或4-)哌啶基]丙基、4-[(1-、2-、3-或4-)哌啶基]丁基、1,1-二甲基-2-[(1-、2-、3-或4-)哌啶基]乙基、5-[(1-、2-、3-或4-)哌啶基]戊基、6-[(1-、2-、3-或4-)哌啶基]己基、1-[(1-、2-、3-或4-)哌啶基]異丙基及2-甲基-3-[(1-、2-、3-或4-)哌啶基]丙基等等。
低級烷氧羰基的例子可包括具有較佳1至6個碳原子且具有如以上所例示之低級烷氧羰基部分的直鏈或支鏈烷氧基。更具體地說，其包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、第三-丁氧羰基、第二-丁氧羰基、正戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基、異己氧羰基、3-甲基戊氧羰基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個低級烷基之哌基的例子包括可具有1至2個(較佳地1個)低級烷基之哌基。更具體地說，其包括2-甲基哌基、4-甲基哌基、2-乙基哌基、2-丙基哌基、2-異丙基哌基、2-丁基哌基、2-第三-丁基哌基及2,4-二甲基哌基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個低級烷基之哌基-低級烷基的例子包括可具有1至2個(較佳地1個)低級烷基的以上所例示之哌基。更具體地說，其包括1-(4-甲基哌基)甲基、1-(2-甲基哌基)甲基、2-(1-甲基哌基)乙基、3-(1-甲基哌基)丙基、4-(1-甲基哌基)丁基等等。
除非另有說明，否則可具有一或多個低級烷氧基之苯基的例子包括可具有1至2個(較佳地1個)低級烷氧基的以上所例示之苯基。更具體地說，可提及其包括4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙基苯基、4-丁氧基苯基、4-第三-丁氧基苯基等等。除非另有說明，否則作為可具有一或多個鹵素原子的以上所例示之苯氧基包括可具有1至4個(較佳1)鹵素原子之苯氧基。更具體地說，其包括4-氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,4,5-三氟苯氧基及3-氯-4,5-二氟苯氧基等等。
四氫喹啉基包括(例如)1,2,3,4-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、4a,5,8,8a-四氫喹啉基、3,4,4a,8a-四氫喹啉基、4a,5,8,8a-四氫喹啉基及4a,5,6,7-四氫喹啉基等等。
二氫苊基包括(例如)1,2-二氫苊基、2a1,3-二氫苊基、5,6-二氫苊基、3,7-二氫苊基、2a1,6-二氫苊基、1,2a1-二氫苊基及6,8a-二氫苊基等等。更佳地，可提及其為1,2-二氫苊基。
可提及四氫萘基包括(例如)1,2,3,4-四氫萘基、1,2,3,5-四氫萘基及5,6,7,8-四氫萘基、2,3,7,8-四氫萘基等等。
可提及二氫喹唑啉基包括(例如)1,2-二氫喹唑啉基、3,4-二氫喹唑啉基、4a,5-二氫喹唑啉基、5,6-二氫喹唑啉基、6,7-二氫喹唑啉基、7,8-二氫喹唑啉基、8,8a-二氫喹唑啉基及4a,8a-二氫喹唑啉基等等。
通式(1)所示之雜環化合物可藉由各種方法製備。作為例子，通式(1)所示之雜環化合物係藉由下示反應式所示之方法製備。
反應式-1
其中R1、R2、R3、R4、X、1、m及n如上述所定義；及X1表示脫離基。
在通式(3)中，X1所示之脫離基可舉例為鹵素原子、低級烷磺醯氧基、芳磺醯氧基、芳烷基磺醯氧基、三鹵甲烷磺醯氧基、鋶基(sulfonio)及甲苯磺醯氧基。用於本反應之脫離基的較佳例子包括鹵素原子。
X1所示之鹵素原子的例子可包括氟、氯、溴及碘原子。
X1所示之低級烷磺醯氧基可具體舉例為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷磺醯氧基，諸如甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、正丙磺醯氧基、異丙烷磺醯氧基、正丁磺醯氧基、第三-丁磺醯氧基、正戊磺醯氧基及正己烷磺醯氧基。
X1所示之芳基磺醯氧基的例子可包括：苯基磺醯氧基，其可具有1至3個選自由具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈低級烷氧基、硝基及鹵素原子所組成之群組的基團作為苯基環上之取代基；及萘基磺醯氧基。可具有取代基之苯基磺醯氧基可具體舉例為苯基磺醯氧基、4-甲基苯基磺醯氧基、2-甲基苯基磺醯氧基、4-硝基苯基磺醯氧基、4-甲氧基苯基磺醯氧基、2-硝基苯基磺醯氧基及3-氯苯基磺醯氧基。萘基磺醯氧基可具體舉例為α-萘基磺醯氧基及β-萘基磺醯氧基。
X1所示之芳烷基磺醯氧基的例子可包括：經苯基取代之具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷磺醯氧基，該苯基具有1至3個選自由具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈低級烷氧基、硝基及鹵素原子所組成之群組的基團作為苯基環上之取代基；及經萘基取代之具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷磺醯氧基。經苯基取代之烷磺醯氧基可具體舉例為苯甲基磺醯氧基、2-苯基乙基磺醯氧基、4-苯基丁基磺醯氧基、4-甲基苯甲基磺醯氧基、2-甲基苯甲基磺醯氧基、4-硝基苯甲基磺醯氧基、4-甲氧基苯甲基磺醯氧基及3-氯苯甲基磺醯氧基。經萘基取代之烷磺醯氧基可具體舉例為α-萘基甲基磺醯氧基及β-萘基甲基磺醯氧基。
X1所示之全氟烷磺醯氧基可具體舉例為三氟甲磺醯氧基。
X1所示之鋶基(sulfonio)的例子可具體包括二甲基鋶基、二乙基鋶基、二丙基鋶基、二-(2-氰基乙基)鋶基、二-(2-硝基乙基)鋶基、二-(胺基乙基)鋶基、二-(2-甲胺基乙基)鋶基、二-(2-二甲胺基乙基)鋶基、二-(2-羥乙基)鋶基、二-(3-羥丙基)鋶基、二-(2-甲氧基乙基)鋶基、二-(2-胺甲醯基乙基)鋶基、二-(2-胺甲醯基乙基)鋶基、二-(2-羧乙基)鋶基及二-(2-甲氧羰基乙基)鋶基及二苯基鋶基。
通式(2)所示之化合物及通式(3)所示之化合物可在鈀觸媒存在下、在鹼性化合物存在或不存在下、沒有或在惰性溶劑中反應以藉此產生化合物(1)。
惰性溶劑的例子可包括，例如：水；醚溶劑諸如二噁烷、四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚及乙二醇二甲基醚；芳香族烴溶劑諸如苯、甲苯及二甲苯；低級醇溶劑諸如甲醇、乙醇及異丙醇；酮溶劑諸如丙酮及甲基乙基酮；及極性溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺及乙腈。這些惰性溶劑係單獨使用或以彼等之二或多種的混合物使用。
本發明所用之鈀化合物並未特別限制。其例子包括：四價鈀觸媒諸如四水合六氯鈀(IV)酸鈉及六氯鈀(IV)酸鉀；二價鈀觸媒諸如氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、乙酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、二氯四胺鈀(II)、二氯(環辛-1,5-二烯)鈀(II)、及三氟乙酸鈀(II)1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物；及零價鈀觸媒諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)-氯仿錯合物及肆(三苯膦)鈀(0)。這些鈀化合物係單獨使用或以彼等之二或多種的混合物使用。
本發明中，所用之鈀觸媒的量並未特別限制，且相對於1莫耳通式(2)化合物通常範圍在0.000001至20莫耳之鈀。更佳地，所使用之鈀化合物量的相對於1莫耳通式(2)化合物範圍在0.0001至5莫耳%之鈀。
本反應有利地在適當配位體存在下進行。例如，2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、三-鄰-甲苯膦、雙(二苯膦基)二茂鐵、三苯膦、三-第三-丁膦、三環己膦及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)呫噸(xanthane)(XANTPHOS)可用作鈀觸媒之配位體。這些配位體係單獨使用或以彼等之二或多種的混合物使用。
再者，本發明中，三級膦可先製備成錯合物之形式而後加至其中。錯合物的例子可包括四氟硼酸三-第三丁基鏻及四苯硼酸三-第三丁基鏻。
所使用之鈀觸媒及配位體之間的比例不特別限制。所使用之配位體的量為約0.1至100莫耳，較佳約0.5至15莫耳，相對於1莫耳的鈀觸媒。
可廣泛使用此技藝中已知的無機及有機鹼作為鹼性化合物。
無機鹼的例子可包括：鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及碳酸鋰；鹼金屬碳酸氫鹽諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；鹼金屬諸如鈉及鉀；磷酸鹽諸如磷酸鈉及磷酸鉀；胺化物諸如胺化鈉；及鹼金屬氫化物諸如氫化鈉及氫化鉀。
有機鹼的例子可包括：鹼金屬低級醇化物諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀及第三丁醇鉀；及胺類諸如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二異丙胺、二甲胺基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
這些鹼性化合物係單獨使用或以彼等之二或多種的混合物使用。本發明中所用之鹼性化合物的更佳例子包括鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及碳酸鋰及第三-丁醇鈉。
所使用之鹼性化合物的量通常為約0.5至10莫耳，較佳0.5至6莫耳，相對於1莫耳的通式(2)化合物。
反應式-1中所使用之通式(2)化合物及通式(3)化合物之間的比例可為至少1莫耳(較佳約1至5莫耳)之後化合物相對於1莫耳之前化合物。
反應可在大氣壓力下於惰性氣體諸如氮或氬之氛圍中進行或可在加壓下進行。
本反應通常在包括室溫至200℃(較佳室溫至150℃)之條件下進行，及通常在約1至30小時內完成。其也藉由使用微波反應器在100至200℃下加熱5分鐘至1小時達成。
反應完成之後，反應產物可藉由標準方法處理以獲得所感興趣的化合物。
在反應式-1中用作起始原料的通式(2)所示之化合物係從在此技藝中已知的化合物製備，例如，藉由下示反應式-3及4所示之方法製備。通式(3)所示之化合物為在此技藝中已知之容易可得的化合物，或為藉由此技藝中已知的方法容易製備之化合物。
反應式-2
其中R2、R3、R4、X、l、m及n如上述所定義；及R1a表示保護基。
保護基的例子包括以上所例示之保護基。
通式(1b)所示之化合物可藉由使通式(1a)所示之化合物進行保護基脫去反應而製備。
經常使用的方法諸如水解或氫解可應用於保護基之脫去反應。
本發明通常在不會不利地影響反應之常用溶劑中進行。溶劑的例子包括：水；醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇及乙二醇；酮溶劑諸如丙酮及甲基乙基酮；醚溶劑諸如四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷及二甘二甲醚；酯溶劑諸如乙酸甲酯及乙酸乙酯；非質子極性溶劑諸如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸及N-甲基吡咯啶；鹵化烴溶劑諸如二氯甲烷及1,2-二氯乙烷；及其它有機溶劑。
(i)　水解：
水解較佳在鹼或酸(包括路易士酸)存在下進行。
可廣泛使用在此技藝中已知的無機及有機鹼作為鹼。無機鹼之較佳例子包括鹼金屬(例如，鈉及鉀)、鹼土金屬(例如，鎂及鈣)、及其氫化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。有機鹼之較佳例子包括三烷胺類(例如，三甲胺及三乙胺)、甲吡啶及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯。
可廣泛使用此技藝中已知的有機及無機酸類作為酸類。有機酸類之較佳例子包括：脂肪酸，諸如甲酸、乙酸及丙酸；及三鹵乙酸，諸如三氯乙酸及三氟乙酸。無機酸之較佳例子包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、及溴化氫。路易士酸的例子包括三氟化硼-乙醚錯合物、三溴化硼、氯化鋁及氯化鐵等。
當三鹵乙酸或路易士酸用作酸時，反應較佳在陽離子清除劑(例如，大茴香醚及苯酚)存在下進行。
所使用之鹼或酸的量不特別限制只要其為水解所需之量即可。
反應溫度通常為0至120℃，較佳室溫至100℃，更佳室溫至80℃。反應時間通常為30分鐘至24小時，較佳30分鐘至12小時，更佳1至8小時。
(ii)　氫解：
在此技藝中已知的氫解方法可廣泛應用於氫解。該氫解方法的例子包括化學還原及催化還原。
用於化學還原之較佳還原劑為氫化物(例如，氫化物、硫化氫、氫化鋰鋁、硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉)、金屬(例如，錫、鋅及鐵)或金屬化合物(例如，氯化鉻及乙酸鉻)與有機酸或無機酸類(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、鹽酸及氫溴酸)之組合。
用於催化還原之較佳觸媒為鉑觸媒(例如鉑片、鉑海綿、鉑黑、膠態鉑、氧化鉑、鉑線等)、鈀觸媒(例如鈀海綿、鈀黑、氧化鈀、鈀碳、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇)、鎳觸媒(例如還原鎳、氧化鎳及Raney鎳)、鈷觸媒(例如還原鈷及Raney鈷)、鐵觸媒(例如還原鐵)等等。
當用於化學還原之酸為液體時，彼等酸亦可用作為溶劑。
用於化學還原之還原劑的量及用於催化還原之觸媒的量並不特別限制且可為常用量。
本發明之反應可在大氣壓力下於惰性氣體諸如氮或氬之氛圍中進行或可在加壓下進行。
該反應溫度通常為0至120℃，較佳室溫至100℃，且更佳室溫至80℃。反應時間通常為30分鐘至24小時，較佳30分鐘至10小時，且更佳30分鐘至4小時。
反應完成之後，可藉由標準方法處理反應產物以獲得所感興趣的通式(1b)之化合物。
保護基之去保護不特別限制於上述反應條件。例如，T.W. Green,P.G.M. Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis"，第4版，或John Wiley & Sons；New York，1991，第309頁中所述之反應可應用於本反應步驟中。
通式(2)所示之化合物為新穎化合物，其可用作如上所述之通式(1)所示之化合物的中間物。
通式(2)之化合物係根據(例如)下示反應式-3、4或5製備。
以下，將說明各反應式。
反應式-3
其中R1、R2、R3、X、l、m，及n如上述所定義。
通式(2a)所示之化合物係藉由使通式(4)所示之化合物及通式(5)所示之化合物進行環化反應以形成通式(6)所示之化合物(步驟A)，其然後還原(步驟B)而製備。
步驟A
通式(4)所示之化合物和通式(5)所示之化合物之間的反應可在鹼存在或不存在下、沒有惰性溶劑或在惰性溶劑中進行。
惰性溶劑的例子可包括(例如)：水；醚類(諸如二噁烷、四氫呋喃、二乙基醚、二乙二醇二甲基醚及乙二醇二甲基醚)；芳香族烴類(諸如苯、甲苯及二甲苯)；低級醇類(諸如甲醇、乙醇及異丙醇)；酮類(諸如丙酮及甲基乙基酮)；及極性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺及乙腈等)。
可廣泛使用此技藝中已知的鹼性化合物。其例子可包括：鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫，及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，及碳酸鋰；鹼金屬諸如鈉及鉀；其他無機鹼諸如胺化鈉、氫化鈉，及氫化鉀；鹼金屬醇化物諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀及乙醇鉀；及其他有機鹼諸如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二異丙胺、二甲胺基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
這些鹼性化合物可單獨使用或以2或多種之混合物形式使用。
所用鹼性化合物之量相對於通式(4)所示化合物通常為0.5至10莫耳，較佳0.5至6莫耳。
若需要，反應可藉由加入鹼金屬碘化物(例如，碘化鉀及碘化鈉)作為反應加速劑而進行。
在反應式中所使用之通式(4)化合物及通式(5)化合物之間的比例，相對於1莫耳前化合物，後化合物通常為至少0.5莫耳，較佳地約0.5至5莫耳。
本發明之反應可在大氣壓力下於惰性氣體諸如氮或氬之氛圍中進行或可在加壓下進行。
反應通常在溫度0℃至200℃，較佳地室溫至150℃之溫度條件下進行，且一般於約1至30小時內完成。
在步驟A中用作起始原料的通式(4)化合物及通式(5)化合物在該技藝中為已知之容易可得的化合物或為藉由此技藝中已知的方法容易製備之化合物。
步驟B
通式(2a)所示之化合物可藉由使通式(6)所示之化合物沒有惰性溶劑或在惰性溶劑中進行還原而製備。
該還原方法的例子包括化學還原及催化還原。
惰性溶劑的例子可包括：水；醚類諸如二噁烷、四氫呋喃、二乙基醚、二乙二醇甲基醚及乙二醇二甲基醚；芳香族烴類諸如苯、甲苯及二甲苯；低級醇類諸如甲醇、乙醇及異丙醇；酮類諸如丙酮及甲基乙基酮；及極性溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺及乙腈。
用於化學還原之較佳還原劑為氫化物(例如，氫化物、硫化氫、氫化鋰鋁、氫化硼、硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉)、金屬(例如，錫、鋅及鐵)或金屬化合物(例如，氯化鉻及乙酸鉻)與有機酸或無機酸類(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、鹽酸及氫溴酸)之組合。
用於催化還原之較佳觸媒為鉑觸媒(例如鉑片、鉑海綿、鉑黑、膠態鉑、氧化鉑、鉑線等)、鈀觸媒(例如鈀海綿、鈀黑、氧化鈀、鈀碳、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇)、鎳觸媒(例如還原鎳、氧化鎳及Raney鎳)、鈷觸媒(例如還原鈷及Raney鈷)、鐵觸媒(例如還原鐵)等等。
當用於化學還原之酸為液體時，彼等酸亦可用作為溶劑。
用於化學還原之還原劑的量及用於催化還原之觸媒的量並不特別限制且可為常用量。
本發明之反應可在大氣壓力下於惰性氣體諸如氮或氬之氛圍中進行或可在加壓下進行。
該反應溫度通常為0至120℃，較佳室溫至100℃，且更佳室溫至80℃。反應時間通常為30分鐘至24小時，較佳30分鐘至10小時，且更佳30分鐘至4小時。
反應完成之後，可藉由標準方法處理反應產物以獲得所感興趣的通式(2a)之化合物。
反應式-4
其中R1、R2、R3、X、l、m及n如上述所定義。
通式(2b)所示之化合物係藉由使通式(4)所示之化合物及通式(7)所示之化合物進行環化反應以形成通式(8)所示之化合物(步驟C)，其然後還原(步驟D)而製備。反應條件為與反應式-3相同之反應條件。
反應式-5
其中R1、R2、R3、R4、l、m、n及X如上述所定義；及Y和Z，彼等可為相同或不同，各自獨立地表示脫離基。
通式(9)中的Y及Z所示之脫離基的例子包括以上所例示之脫離基。
步驟E
通式(2)所示之化合物可藉由使通式(4)所示之化合物及通式(9)所示之化合物進行環化反應而製備。環化反應通常在鹼性化合物存在或不存在下進行。
本發明通常在不會不利地影響反應之常用溶劑中進行。溶劑的例子包括：水；醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇及乙二醇；酮溶劑諸如丙酮及甲基乙基酮；醚溶劑諸如四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷及二甘二甲醚；酯溶劑諸如乙酸甲酯及乙酸乙酯；非質子極性溶劑諸如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸及N-甲基吡咯啶；鹵化烴溶劑諸如二氯甲烷及1,2-二氯乙烷；及其它有機溶劑。
過渡金屬觸媒及配位體可使用於此反應中。過渡金屬的例子包括氯化釕、二氯參(三苯膦)釕、二溴參(三苯膦)釕、二氫肆(三苯膦)釕、(η4-環辛二烯)(η6-環辛三烯)釕、二氯三羰基釕二聚物、十二羰基三釕、(η4-五甲基環戊二烯)氯(η4-環辛三烯)釕、乙酸鈀、氯化鈀、二氯雙(三苯膦)鈀、肆(三苯膦)鈀、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、氯化銠、氯參(三苯膦)銠、氫羰基參(三苯膦)銠、氫參(三苯膦)銠、二-μ-氯四羰基二銠、氯羰基雙(三苯膦)銥、(η5-五甲基環戊二烯基)二氯銥二聚物、肆(三苯膦)鎳、八羰基二鈷、及(η5-環戊二烯)二羰基鈷。
配位體的例子包括：單牙膦配位體，以三甲膦、三乙膦、三-正丙膦、三-異-丙膦、三-正丁膦、三-第三-丁膦、三環己膦、三苯膦及三(鄰-甲苯)膦為代表；雙牙膦配位體，以1,2-雙(二苯膦基)乙烷、1,3-雙(二苯膦基)丙烷、1,4-雙(二苯膦基)丁烷及1,2-(二乙膦基)乙烷為代表；及亞磷酸酯配位體，以亞磷酸三乙酯、亞磷酸三丁酯、亞磷酸三苯酯及亞磷酸三(鄰-甲苯)酯為代表。
此反應可在鹼存在下進行。可廣泛使用在此技藝中已知的無機及有機鹼作為鹼。無機鹼的例子包括鹼金屬(例如，鈉及鉀)、鹼金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)、鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銫)、鹼金屬碳酸鹽(例如，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫)、鹼金屬低級醇化物(例如，甲醇鈉及乙醇鈉)及鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉及氫化鉀)。有機鹼的例子包括三烷胺類(例如，三甲胺、三乙胺及N-乙基二異丙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲吡啶、二甲胺基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。當用於化學還原之酸為液體時，彼等酸亦可用作為溶劑。這些鹼係單獨使用或以彼等之二或多種的混合物使用。所使用之鹼的量相對於1莫耳的通式(7)化合物通常為0.1至10莫耳，較佳0.1至3個莫耳。
反應也可在氧化劑及還原劑之混合物存在下進行。
氧化劑的例子包括二氧化錳、鉻酸、四乙酸鉛、氧化銀、氧化銅、鹵酸、二甲亞碸(Swern氧化作用)、有機過氧化物及氧。可使用諸如電極氧化之方法。
還原劑的例子包括硼氫化物試劑諸如硼氫化鈉，及氫化鋁試劑諸如氫化鋰鋁。
反應式中所使用之通式(9)之化合物及通式(4)之化合物之間的比例，前化合物相對於1莫耳後化合物通常為至少1莫耳，較佳約1至5莫耳。
本發明之反應可在大氣壓力下於惰性氣體諸如氮或氬之氛圍中進行或可在加壓下進行。
反應溫度不特別限制。反應通常在冷卻、室溫、或加熱下進行。反應較佳在包括室溫至100℃之溫度條件下進行30分鐘至30小時，較佳30分鐘至5小時。
反應完成之後，可藉由標準方法處理反應產物以獲得所感興趣的通式(2)之化合物。
通式(1)化合物之較佳鹽類的例子包括藥理上可接受的鹽類，例如：金屬鹽類諸如鹼金屬鹽類(例如，鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽類(例如，鈣鹽及鎂鹽)；銨鹽；無機鹼之鹽類諸如鹼金屬碳酸鹽(例如，碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫)、鹼金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)及鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銫)；有機鹼之鹽諸如三(低級)烷胺(如三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲吡啶、二甲胺基吡啶、二甲基苯胺、N-(低級)烷基-啉(如N-甲基啉)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)；無機酸鹽類諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽及磷酸鹽；以及有機酸鹽類諸如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及麩胺酸鹽等。
而且，加至原料之化合物及各反應式中所示感興趣之化合物的溶劑化物(如水合物、乙醇化物)形式的化合物亦包括於各通式中。較佳溶劑化物包括水合物。
根據各反應式所獲得之所感興趣的化合物各可從反應混合物中分離及純化，例如，藉由冷卻之後，以分離步驟諸如過濾、濃縮及萃取將反應混合物分離成粗製反應產物，然後使粗製反應產物進行習知之純化步驟諸如管柱層析及再結晶。
本發明通式(1)所示化合物也包括異構物，諸如幾何異構物、立體異構物及光學異構物。
各種異構物可藉由使用異構物之間的理化性質之差異的標準方法分離。例如，消旋化合物可藉由一般光學離析方法[例如，包含用一般光學活性酸(酒石酸等等)轉化成非鏡像異構鹽類及隨後光學離析之方法]轉化成立體純異構物。非鏡像異構混合物可藉由(例如)分段結晶或層析法分離。光學活性化合物也可使用適當光學活性起始材料製備。
本發明也可包括同位素標記之化合物，其係與通式(1)所示化合物相同，惟有一或多個原子被具有特定原子質量或質量數之一或多個原子取代。可併入本發明化合物之同位素的例子包括：氫、碳、氮、氧、硫、氟及氯同位素諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F及36Cl。包含同位素及/或其他原子之其他同位素任一者的特定經同位素標記之本發明化合物(例如，併入放射同位素(諸如3H及14C)之化合物)可用於藥物及/或基質在組織中之分佈分析。氚化(即3H)及碳-14(即14C)同位素為特別佳，因為其易於製備及可測性。再者，以較重同位素諸如重氫(即2H)的取代預期帶來歸因於改善新陳代謝的穩定性之治療效益(例如，活體內半生期增加或所需的劑量降低)。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由下述反應式及/或實例所揭示的方法以可輕易取得之同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑而製得。
將說明包含本發明化合物作為活性成分之藥學製劑。
藥學製劑係藉由將本發明化合物製成藥學製劑之一般劑型且使用常用稀釋劑及/或賦形劑(諸如填料、增量劑、黏合劑、保濕劑、崩解劑、界面活性劑及潤滑劑)製備而獲得。
該類藥學製劑根據治療目的而從各種形式中選取。其典型的例子包括：錠劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、乳液、粒劑、膠囊、栓劑及注射劑(溶液、懸浮液等等)。
可廣泛應用在此技藝中已知用於形成錠劑形式的載劑。其例子包括：賦形劑(諸如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土及晶體纖維素)；黏合劑(諸如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀及聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(諸如乾澱粉、海藻酸鈉、洋菜粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山犁醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉及乳糖)；崩解抑制劑(諸如蔗糖、硬脂、可可脂及氫化油)、吸收促進劑(諸如四級銨鹼及月桂基硫酸鈉)；保濕劑(諸如甘油及澱粉)；吸附劑(諸如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土及膠態二氧化矽)及潤滑劑(諸如純化之滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉及聚乙二醇)。
另外，錠劑若需要可以常用塗布材料塗覆以製備糖衣錠、明膠塗覆錠劑、腸衣錠、膜衣錠、或雙層錠劑或多層錠劑等。
可廣泛應用在此技藝中已知用於形成丸劑形式的載劑。其例子包括：賦形劑(諸如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化蔬菜油、高嶺土及滑石)；黏合劑(諸如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠及乙醇)；及崩解劑(諸如昆布糖及洋菜)。
可廣泛應用在此技藝中已知用於形成栓劑形式的載劑。其例子包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、及半合成甘油酯。
當通式(1)所示之化合物製備成注射劑時，溶液、乳液及懸浮液較佳為無菌並與血液等滲。可廣泛使用在此技藝中已知用於形成該等溶液、乳液及懸浮之形式的稀釋劑。其例子包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇及聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯。在此情形下，藥學製劑中可含有足夠用於製備等張溶液之量的食鹽、葡萄糖或甘油，且亦可含有通常之助溶劑、緩衝劑、舒緩劑等，且若需要，著色劑、保存劑、香料、調味劑、甜味劑等等及/或其他藥物。
藥學製劑中所含之本發明化合物的量不特別限制，且可從較廣範圍內適當地選擇。本發明之化合物通常以較佳約1至70重量%之量包含於藥學製劑中。
用於投予根據本發明藥學製劑之方法並不特別限制。藥學製劑係根據各種劑型、患者之年齡、性別、疾病狀態以及其他條件以一種方法投予。例如，錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、粒劑及膠囊劑係經口投予。再者，注射劑可單獨或者與通常補充液諸如葡萄糖、胺基酸之混合物經靜脈內投予，或若需要，單獨經由肌內、皮內、皮下或腹腔內路徑投予。栓劑係經直腸內投予。
藥學製劑之劑量可根據劑型、患者之年齡、性別、疾病狀態以及其他條件而選擇。藥學製劑通常係以約每公斤體重約0.001至100毫克，較佳約0.001至50毫克之每天劑量一天投予一次或數次。
劑量視各種狀況而變。故，在一些情況下，小於此範圍之劑量即已足夠。在其它情況下，則需超過該範圍之劑量。
本發明之雜環化合物對1、2或3種單胺(血清素、正腎上腺素及多巴胺)具有再吸收抑制效應。
與具有單胺吸收抑制活性之現存化合物相比之下，本發明雜環化合物於試管內或活體外試驗中對該三種單胺中之任一種、任二種或所有單胺均具有顯著較強之吸收抑制活性。此外，與具有單胺吸收抑制活性之現存化合物相比之下，本發明雜環化合物於腦微透析研究中對抗這三種單胺中之任一種、任二種或所有單胺之增加上均具有顯著較強之活性。
與技藝中已知之抗抑鬱劑相比之下，本發明雜環化合物具有廣泛醫療範圍。
本發明雜環化合物甚至在短期投予中亦展現充分之療效。
本發明雜環化合物具有極佳生物利用率、對肝內之代謝性酵素具弱抑制活性、很少之副作用及極佳安全性。
本發明雜環化合物在轉移到大腦方面為極佳的。
本發明雜環化合物在憂鬱症篩檢中所用之小鼠強迫性游泳測試中亦展現強活性。此外，本發明雜環化合物在憂鬱症篩檢中所用之大鼠強迫性游泳測試中亦展現強活性。而且，本發明雜環化合物在憂鬱症篩檢中所用之利血平(reserpine)-誘導性體溫過低測試中亦展現強活性。
本發明雜環化合物在焦慮症或壓力疾病模型小鼠之大理石埋葬行為測試中及於恐懼-條件化壓力模型中展現強活性。
本發明之雜環化合物對1、2或3種單胺(血清素、正腎上腺素及多巴胺)具有再吸收抑制效應，且因此有效用於治療與血清素、正腎上腺素或多巴胺之神經傳導降低有關之各種病症。
該類病症包括憂鬱症(例如：重鬱症；第一型躁鬱症；第二型躁鬱症；混合狀態；低落性情感障礙；快速循環型；非典型憂鬱症；季節性情緒失調；產後憂鬱症；輕度憂鬱症；反覆發作短暫性憂鬱症；難治性憂鬱症/慢性憂鬱症；雙重憂鬱症；酒精引起的情緒障礙；混合型焦慮-憂鬱症；各種身體疾病(諸如庫興氏症候群(Cushing syndrome)、甲狀腺功能低下、副甲狀腺高能症候群、艾迪生病(Addison’s disease)、閉經孔溢症、帕金森氏症、阿茲海默症、腦血管性癡呆、腦梗塞、腦出血、蛛膜下出血、糖尿病、病毒感染、多發性硬化症、慢性疲勞症候群、冠狀動脈疾病、疼痛，及癌症等等)所引起的憂鬱症；早老性抑鬱症；老年抑鬱症；兒童及青少年抑鬱症；藥物如干擾素誘發之抑鬱症等等)；適應障礙所引起的抑鬱狀態、適應障礙所引起的焦慮、各種疾病[例如：神經障礙(頭部損傷、腦部感染及內耳損傷)所引起的焦慮；心血管病症(心衰竭及心律不整)；內分泌病症(腎上腺機能亢進及甲狀腺機能亢進)；及呼吸障礙(氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病)]、廣泛性焦慮症、恐懼症(例如，廣場恐怖、社會恐懼、單純型恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮症、赧顏恐怖、恐人症、懼高症、牙科手术恐怖、注射恐懼症(trypanophobia)、特定對象的恐懼症、單純型恐懼症、動物恐懼症、幽閉恐懼症、懼夜症及恐懼性焦慮)、强迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、急性壓力症候群、疑病症、解離型失憶症、逃避性人格障礙、身體畸形障礙、飲食失調(例如神經性厭食症及神經性暴食症)、肥胖症、化學品依賴性(例如，例如對酒精、古柯鹼、海洛因、戊巴比妥、尼古丁及苯并二氮呯成癮)、疼痛(例如，慢性疼痛、心因性疼痛、神經病性疼痛、幻肢疼痛、帶狀皰疹後遺神經痛、外傷性頸部症候群、脊髓損傷(SCI)疼痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變)、纖維肌痛(FMS)、阿茲海默症、記憶障礙(例如痴呆症、健忘症及年齡相關性認知衰退(ARCD))、帕金森氏症(例如，非機動/精神病症状、帕金森氏症中之痴呆症、抗精神病藥物-誘導性帕金森氏症候群及遲發性運動不能)、不寧腿病、內分泌症(例如，高泌乳激素血症)、血管痙攣(尤其在腦血管系統內)、小腦性運動失調症、腸胃疾病(其包括分泌及運動性之改變)、精神分裂症之負性症狀、經前症候群、壓力性尿失禁、妥瑞症(Tourette’s disorder)、注意力不足過動症(ADHD)、自閉症、亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)、衝動控制障礙、拔毛症、竊盜症、賭博症、叢發性頭痛、偏頭痛、慢性陣發性偏頭痛、慢性疲勞症候群、過早射精、男性陽痿、嗜睡症、原發性嗜睡、猝倒症、睡眠呼吸中止症及頭痛(與血管病相關)。
在下文中，將參考參考例、實例及藥理測試更具體地說明本發明。消旋體及光學活性形式之化學結構係(例如)如下所示。
消旋體 相對組態
光學活性形式 絕對組態
參考例1 順-3,3-二甲基八氫環戊烷並吡-2-酮的製備 相對組態
在室溫下將90%丙酮氰醇(9.79克，104毫莫耳)加至順-環戊烷-1,2-二胺(9.88克，98.6毫莫耳)之水(100毫升)溶液，並將混合物在回流下攪拌16小時。在減壓下從反應混合物除去溶劑，接著與乙醇共沸蒸餾。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/10)純化所得殘餘物以獲得白色粉末形式之順-3,3-二甲基八氫環戊烷並吡-2-酮(5.00克，30%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.20(1H,brs)，1.34(3H,s)，1.39(3H,s)，1.40-2.20(6H,m)，3.50-3.70(2H,m)，5.89(1H,brs)。
以如參考例1之相同方式使用適當起始材料製備下示參考例2至12之化合物。
參考例2 反-3,3-二甲基八氫環戊烷並吡-2-酮 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.26-1.55(9H,m)，1.75-2.00(4H,m)，2.85-3.02(1H,m)，3.05-3.20(1H,m)，6.02(1H,brs)。
參考例3 順-3,3-二甲基六氫呋喃並[3,4-b]吡-2-酮 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(3H,s)，1.40(3H,s)，1.50-1.85(1H,br)，3.73-4.10(6H,m)，6.02-6.22(1H,br)。
參考例4 反-3,3-二甲基六氫呋喃並[3,4-b]吡-2-酮 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.38-1.43(1H,br)，1.44(3H,s)，1.47(3H,s)，3.38-3.52(1H,m)，3.52-3.65(3H,m)，4.00-4.14(2H,m)，6.28-6.45(1H,br)。
參考例5 (4aS,8aS)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-2-酮 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.14-1.37(6H,m)，1.38(3H,s)，1.42(3H,s)，1.69(1H,brs)，1.74-1.84(2H,m)，2.57-2.65(1H,m)，2.96-3.04(1H,m)，5.61(1H,s)。
參考例6 (4aR,8aR)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-2-酮 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.14-1.37(6H,m)，1.38(3H,s)，1.42(3H,s)，1.63(1H,brs)，1.73-1.83(2H,m)，2.57-2.66(1H,m)，2.95-3.04(1H,m)，5.55(1H,s)。
參考例7 反-3,3-二乙基八氫喹噁啉-2-酮 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H,t,J=7.5Hz)，0.93(3H,t,J=7.3Hz)，1.13-1.49(7H,m)，1.60-1.99(6H,m)，2.55-2.60(1H,m)，2.91-3.00(1H,m)，5.69(1H,brs)。
參考例8 反-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉]-3’-酮 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.14-1.46(4H,m)，1.70-2.17(9H,m)，2.43-2.52(1H,m)，2.55-2.66(1H,m)，2.78-2.88(1H,m)，2.97-3.06(1H,m)，5.65(1H,brs)。
參考例9 順-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉]-3’-酮 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.1-1.3(1H,m)，1.35-2.15(12H,m)，2.5-2.6(1H,m)，2.75-2.85(1H,m)，3.15-3.3(2H,m)，5.65(1H,br)。
參考例10 反-八氫-1’H-螺[環己烷-1,2’-喹噁啉]-3’-酮 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.18-1.88(18H,m)，2.03-2.13(1H,m)，2.47-2.58(1H,m)，2.92-3.00(1H,m)，5.59(1H,s)。
參考例11 順-3,3-二甲基十氫環庚烷並吡-2-酮 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.12-2.00(16H,m)， 2.03-2.20(1H,m)，3.35-3.55(2H,m)，5.88(1H,brs)。
參考例12 反-3,3-二甲基十氫環庚烷並吡-2-酮 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.35(3H,s)，1.39(3H,s)，1.42-1.90(11H,m)，2.73-2.85(1H,m)，3.13-3.26(1H,m)，5.51(1H,brs)。
參考例13 順-4,4-二甲基八氫環戊烷並[b][1,4]二氮呯-2-酮的製備 相對組態
在共沸蒸餾條件下，使用Dean-Stark裝置，將順-環戊烷-1,2-二胺(19.7克，197毫莫耳)及3-甲基-2-丁烯酸(19.7克，197毫莫耳)的甲苯(200毫升)懸浮液在回流下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫及然後在減壓下濃縮，及藉由過濾收集沈積晶體。將所得晶體用乙醚洗滌及然後乾燥以獲得淺棕色粉末形式之順-4,4-二甲基八氫環戊烷並[b][1,4]二氮呯-2-酮(8.60克，24%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10-1.56(10H,m)，1.65-1.80(1H,m)，2.02-2.30(3H,m)，2.60(1H,d,J=12.8Hz)，3.18-3.37(1H,m),3.68-3.85(1H,m),5.73(1H,brs)。
以如參考例13之相同方式使用適當起始材料製備下述參考例14及15之化合物。
參考例14 (5aS,9aS)-4,4-二甲基十氫環己烷並[b][1,4]二氮呯-2-酮 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.00-1.45(11H,m)，1.63-1.83(3H,m)，1.83-2.00(1H,m)，2.31-2.43(1H,m)，2.65-2.81(2H,m)，3.00-3.16(1H,m)，5.54-5.90(1H,br)。
參考例15 (5aR,9aR)-4,4-二甲基十氫環己烷並[b][1,4]二氮呯-2-酮 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.02-1.36(11H,m),1.64-1.83(3H,m)，1.83-1.97(1H,m)，2.37(1H,dd,J=2.4,13.9Hz)，2.66-2.81(2H,m)，3.01-3.15(1H,m)，5.75-5.92(1H,brs)。
參考例16 順-2,2-二甲基八氫-1H-環戊烷並[b]吡的製備 相對組態
在室溫下將氫化鋰鋁(541毫克，14.3毫莫耳)加至順-3,3-二甲基八氫環戊烷並吡-2-酮(2.00克，11.9毫莫耳)的無水二噁烷(40毫升)溶液並攪拌，及將混合物逐漸加熱並在回流下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至冰溫。然後，將十水合硫酸鈉分數次加至其中，直到沒有產生氫氣。然後，將混合物在室溫下攪拌1小時。通過矽藻土以過濾不溶物，且濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/10)純化所得殘餘物以獲得淺黃色油形式之順-2,2-二甲基八氫-1H-環戊烷並[b]吡(1.67克，91%)。1H-NMR(CDCl3)δppm:1.04(3H,s)，1.16(3H,s)，1.28-2.02(8H,m)，2.37(1H,d,J=12.9Hz)，2.70(1H,d,J=12.9Hz)，3.00-3.15(1H,m)，3.15-3.32(1H,m)。
以如參考例16之相同方式使用適當起始材料製備下述參考例17至34之化合物。
參考例17 反-2,2-二甲基八氫-1H-環戊烷並[b]吡 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.08(3H,s)，1.19-1.92(11H,m)，2.15-2.30(1H,m)，2.55-2.74(2H,m)，2.77(1H,d,J=12.2Hz)。
參考例18 順-2,2-二甲基十氫環戊烷並[b][1,4]二氮呯 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(3H,s)，1.14(3H,s)，1.15-1.45(6H,m)，1.55-1.67(1H,m)，1.67-1.77(1H,m)，1.97-2.12(2H,m)，2.68-2.80(1H,m)，2.98-3.11(2H,m)，3.16-3.28(1H,m)。
參考例19 順-2,2-二甲基八氫呋喃並[3,4-b]吡 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.08(3H,s)，1.18(3H,s)，1.40-1.80(2H,br)，2.41(1H,d,J=13.2Hz)，2.69(1H,d,J=13.2Hz)，3.33-3.43(1H,m)，3.43-3.55(1H,m)，3.63-3.72(1H,m)，3.75-3.96(3H,m)。
參考例20 反-2,2-二甲基八氫呋喃並[3,4-b]吡 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.13(3H,s)，1.30(3H,s)，1.44-1.65(2H,m)，2.64-2.78(2H,m)，2.83(1H,d,J=12.2Hz)，3.11-3.22(1H,m)，3.46(1H,dd,J=7.3,10.5Hz)，3.55(1H,dd,J=7.4,10.5Hz)，3.94(1H,t,J=7.1Hz)，4.00(1H,t,J=7.2Hz)。
參考例21 順-2,2-二甲基十氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.08(3H,s)，1.13(3H,s)，1.18-1.84(12H,m)，2.65-2.93(3H,m)，3.14-3.22(1H,m)。
參考例22 (5aS,9aS)-2,2-二甲基十氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.00-1.35(11H,m)，1.50-1.85(7H,m)，2.20-2.31(1H,m)，2.31-2.43(1H,m)，2.79-2.90(1H,m)，2.90-3.04(1H,m)。
參考例23 (5aR,9aR)-2，2-二甲基十氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.00-1.35(11H,m)，1.50-1.85(7H,m)，2.20-2.31(1H,m)，2.31-2.43(1H,m)，2.79-2.90(1H,m)，2.90-3.04(1H,m)。
參考例24 順-2,2-二甲基十氫喹噁啉 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06(3H,s)，1.19(3H,s)，1.20-1.40(5H,m)，1.53-1.60(3H,m)，1.70-1.77(1H,m)，1.92-2.15(1H,m)，2.36(1H,d,J=12.7Hz)，2.66-2.72(1H,m)，2.72(1H,d,J=12.7Hz)，3.16-3.28(1H,m)。
參考例25 反-2,2-二甲基十氫喹噁啉 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05(3H,s)，1.08-1.74(10H,m)，1.23(3H,s)，2.02-2.12(1H,m)，2.40-2.50(1H,m)，2.60(1H,d,J=12.1Hz)，2.73(1H,d,J=12.1Hz)。
參考例26 (4aS,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm ： 1.01-1.43(6H,m)，1.05(3H,s)，1.23(3H,s)，1.58-1.63(1H,m)，1.68-1.74(3H,m)，2.03-2.19(1H,m)，2.40-2.49(1H,m)，2.60(1H,d,J=12.1Hz)，2.73(1H,d,J=12.1Hz)。
參考例27 (4aR,8aR)-2,2-二甲基十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05(3H,s)，1.09-1.56(6H,m)，1.23(3H,s)，1.58-1.63(1H,m)，1.66-1.75(3H,m)，2.03-2.12(1H,m)，2.41-2.50(1H,m)，2.61(1H,d，J=12.1Hz)，2.75(1H,d,J=12.1Hz)。
參考例28 反-2,2-二乙基十氫喹噁啉 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.79(3H,t,J=7.5Hz)，0.81(3H,t,J=7.5Hz)，0.86-1.02(1H,m)，1.08-1.40(8H,m)，1.47-1.60(2H,m)，1.67-1.87(3H,m)，2.06-2.15(1H,m)，2.33-2.42(1H,m)，2.57(1H,d,J=12.1Hz)，2.81(1H,d,J=12.1Hz)。
參考例29 反-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉] 相對組態
參考例30 順-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉] 相對組態
參考例31 反-八氫-1’H-螺[環戊烷-1,2’-喹噁啉] 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10-1.97(18H,m),2.10-2.21(1H,m)，2.29-2.38(1H,m)，2.71(1H,d,J=12.2Hz)，2.76(1H,d,J=12.2Hz)。
參考例32 反-八氫-1’H-螺[環己烷-1,2’-喹噁啉] 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.12-1.76(20H,m)，2.12-2.20(1H,m)，2.44-2.53(1H,m)，2.55(1H,d,J=12.2Hz)，2.98(1H,d,J=12.2Hz)。
參考例33 順-2,2-二甲基十氫-1H-環庚烷並[b]吡 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.00-2.02(18H,m)，2.42(1H,d,J=12.4Hz)，2.58(1H,d,J=12.4Hz)，2.75-2.86(1H,m)，3.13-3.25(1H,m)。
參考例34 反-2,2-二甲基十氫-1H-環庚烷並[b]吡 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05(3H,s)，1.21(3H,s)，1.23-1.80(12H,m)，2.09-2.20(1H,m)，2.46-2.60(2H,m)，2.68(1H,d,J=11.8Hz)。
參考例35 (2RS,4aSR,8aSR)-2-乙基十氫喹噁啉的製備 相對組態
將二氯(五甲基環戊二烯基)銥(III)二聚物(70毫克，0.090毫莫耳)及碳酸氫鈉(73毫克，0.87毫莫耳)加至反-環己烷-1,2-二胺(2.00克，17.5毫莫耳)和(±)-1,2-丁二醇(1.69毫升，18.4毫莫耳)之水(20毫升)溶液並在室溫下攪拌。脫氣及以氬取代重複3次，及然後將混合物在回流下攪拌24小時。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化所得殘餘物以獲得黃色固體形式之(2R*,4aS*,8aS*)-2-乙基十氫喹噁啉(2.03克，產率：69%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H,t,J=7.5Hz)，1.10-1.60(7H,m)，1.64-1.83(5H,m)，2.16-2.31(2H,m)，2.44(1H,dd,J=11.5,10.4Hz)，2.58-2.67(1H,m)，3.02(1H,dd,J=11.5,2.7Hz)。
參考例36 (4aS,8aS)-1-苯甲基十氫喹噁啉的製備 絕對組態
在室溫下將苯甲醛(3.05毫升，30.0毫莫耳)加至(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(3.43克，30.0毫莫耳)的甲醇(300毫升)溶液並攪拌，並將混合物在相同溫度下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃。將硼氫化鈉(2.27克，60.0毫莫耳)加至其中，及將混合物在0℃下攪拌2小時。將水(30毫升)加至反應混合物，及將產物用二氯甲烷(50毫升)萃取二次。將有機層合併及經過硫酸鎂乾燥，及然後在減壓下蒸餾掉溶劑。藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物以獲得淺黃色油形式之(1S,2S)-N-苯甲基環己烷-1,2-二胺(cas編號207450-11-1)(2.95克，產率：48%)。
將所得(1S,2S)-N-苯甲基環己烷-1,2-二胺(2.90克，14.2毫莫耳)溶解在二氯甲烷(284奈升)中。將60%氫化鈉(1.99克，49.7毫莫耳)加至溶液並在氮氛圍下冷卻及攪拌。5分鐘之後，將(2-溴乙基)二苯基鋶三氟甲磺酸鹽(6.92克，15.6毫莫耳)加至反應混合物並冷卻及攪拌，及將混合物在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨水溶液分數次逐滴加至反應混合物，及然後用二氯甲烷(100毫升)將產物萃取二次。將有機層合併及經過硫酸鎂乾燥，及然後在減壓下蒸餾掉溶劑。藉由NH-矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物以獲得淺棕色固體形式之(4aS,8aS)-1-苯甲基十氫喹噁啉(2.28克，70%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.4(4H,m)，1.50(1H,br)，1.6-1.9(4H,m)，2.05-2.2(1H,m)，2.2-2.3(1H,m)，2.4-2.5(1H,m)，2.65-2.75(1H,m)，2.8-2.95(2H,m)，3.14(1H,d,J=13.4Hz)，4.11(1H,d,J=13.4Hz)，7.15-7.4(5H,m)。
以如參考例36之相同方式使用適當起始材料製備下述參考例37至39之化合物。
參考例37 (4aS,8aS)-1-苯甲基十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.4(4H,m)，1.50(1H,br)，1.6-1.9(4H,m)，2.05-2.2(1H,m)，2.2-2.3(1H,m)，2.4-2.5(1H,m)，2.65-2.75(1H,m)，2.8-2.95(2H,m)，3.13(1H,d,J=13.4Hz)，4.11(1H,d,J=13.4Hz)，7.15-7.4(5H,m)。
參考例38 順-十氫喹噁啉-1-羧酸第三-丁酯 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.15(1H,m)，1.2-1.75(19H,m)，1.75-1.85(1H,m)，1.85-2.2(1H,m)，3.70(1H,br)，4.83(1H,br)。
參考例39 順-1-苯甲基十氫喹噁啉 相對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.0-2.0(10H,m)，2.2-2.4(1H,m)，2.45-2.7(2H,m)，2.75-3.1(2H,m)，3.63(2H,br)，7.05-7.45(5H,m)。
參考例40 (4aR,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉的製備 絕對組態
參考例41 (4aS,8aR)-2,2-二甲基十氫喹噁啉 絕對組態
將在乙醇(140毫升)中之(-)-二苯甲醯基-L-酒石酸一水合物(13.8克，36.7毫莫耳)加至順-2,2-二甲基十氫喹噁啉(13.7克，81.4毫莫耳)之乙醇(140毫升)溶液並在室溫下攪拌。將反應混合物在回流下攪拌30分鐘及冷卻至室溫，且然後藉由過濾收集沈積之白色晶體。將所得晶體用乙醇(20毫升)洗滌及然後乾燥以獲得白色固體<1>(13.1克)。在減壓下濃縮在獲得固體<1>時所得之濾液及洗液。將所得殘餘物溶解在乙醇(100毫升)中。將(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸(13.1克，36.6毫莫耳)的乙醇(130毫升)溶液加至溶液並在室溫下攪拌，及藉由過濾收集沈積晶體。將所得晶體用乙醇(20毫升)洗滌及然後乾燥以獲得淺棕色固體<2>(16.6克)。
固體<1>之甲醇(130毫升)/水(10毫升)懸浮液在回流下攪拌30分鐘。然後，將反應混合物冷卻至室溫，及藉由過濾收集沈積晶體。將沈積晶體用甲醇(10毫升)洗滌及然後乾燥以獲得白色固體形式之(4aR,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉二苯甲醯基-L-酒石酸鹽(11.4克，21.6毫莫耳)(順-2,2-二甲基十氫喹噁啉之絕對組態係以白色固體之X射線晶體學分析測定)。將此固體溶解在1N氫氧化鈉水溶液(44毫升)，且將產物用乙醇(100毫升)萃取三次及用二氯甲烷(100毫升)萃取三次。將萃取之有機層合併，經過硫酸鎂乾燥，及然後在減壓下濃縮以獲得白色固體形式之(4aR,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(3.44克，產率：25%)。1H-NMR(CDCl3) δppm：1.06(3H,s)，1.20(3H,s)，1.2-1.4(4H,m)，1.45-1.95(5H,m)，1.95-2.15(1H,m)，2.36(1H,d,J=12.7Hz)，2.65-2.75(2H,m)，3.15-3.25(1H,m)。
將固體<2>之甲醇(130毫升)/水(10毫升)懸浮液在回流下攪拌1小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，及藉由過濾收集沈積晶體。將沈積晶體用甲醇(10毫升)洗滌及然後乾燥以獲得白色固體形式之(4aS,8aR)-2,2-二甲基十氫喹噁啉二苯甲醯基-D-酒石酸鹽(16.0克，30.4毫莫耳)。將此固體溶解在1N氫氧化鈉水溶液(65毫升)中，及用二氯甲烷(100毫升)將產物萃取三次。將萃取之有機層合併，經過硫酸鎂乾燥，且然後在減壓下濃縮以獲得淺棕色固體形式之(4aS,8aR)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(4.63克，產率：34%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06(3H,s)，1.19(3H,s)，1.2-1.45(5H,m)，1.45-1.65(3H,m)，1.65-1.8(1H,m)，1.95-2.15(1H,m)，2.36(1H,d,J=12.7Hz)，2.6-2.8(2H,m)，3.15-3.25(1H,m)。
以如參考例40及41之相同方式使用適當起始材料製備下述參考例42至45之化合物。
參考例42 (4a’R,8a’S)-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉] 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：1.20-2.20(16H,m)，2.69(1H,d,J=12.4Hz)，2.72-2.82(1H,m)，2.87-3.02(2H,m)。
參考例43 (4a’Sm8a’R)-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉] 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：1.20-2.20(16H,m)，2.68(1H,d,J=12.5Hz)，2.72-2.82(1H,m)，2.87-3.02(2H,m)。
參考例44 (4aR,8aS)-1-苯甲基十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.0-1.25(1H,m)，1.25-1.65(5H,m)，1.65-2.05(3H,m)，2.2-2.4(1H,m)，2.45-2.7(2H,m)，2.75-3.1(3H,m)，3.63(2H,br)，7.15-7.4(5H,m)。
參考例45 (4aS,8aR)-1-苯甲基十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.25(1H,m)，1.25-1.65(5H,m)，1.65-2.05(3H,m)，2.2-2.4(1H,m)，2.5-2.7(2H,m)，2.75-3.1(3H,m)，3.63(2H,br)，7.15-7.4(5H,m)。
參考例46 (反-3-側氧十氫喹噁啉-1-基)乙酸乙酯的製備 相對組態
用乙醇(15毫升)稀釋反-環己烷-1,2-二胺(3.00克，26.3毫莫耳)。將溴乙酸乙酯(6.12毫升，55.2毫莫耳)逐滴加至該溶液中，並冷卻，及然後將混合物在室溫下攪拌過夜。
水加至反應溶液，並攪拌混合物。二氯甲烷用萃取產物。將有機層用飽和鹽水洗滌及經過硫酸鎂乾燥，接著過濾。在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物分離並藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化以獲得橙色粒子固體形式之(反-3-側氧十氫喹噁啉-1-基)乙酸乙酯(2.35克，產率：74.4%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.13-1.41(4H,m)，1.28(3H,t,J=7.1Hz)，1.72-1.97(4H,m)，2.59-2.67(1H,m)，3.06-3.13(1H,m)，3.35(1H,d,J=17.4Hz)，3.48(1H,d,J=16.8Hz)，3.52(1H,d,J=17.4Hz)，3.60(1H,d,J=16.8Hz)，4.17(2H,q,J=7.1Hz)，6.79(1H,brs)。
[參考例47] 2-(反-十氫喹噁啉-1-基)乙醇的製備 相對組態
將氫化鋰鋁(1.00克，26.4毫莫耳)懸浮在無水二噁烷(40毫升)中。將(反-3-側氧十氫喹噁啉-1-基)乙酸乙酯(2.35克，9.78毫莫耳)之無水二噁烷(10毫升)溶液逐滴加至懸浮液並在室溫下攪拌，及然後將混合物在回流下攪拌10分鐘。在冰上冷卻反應混合物，及將十水合硫酸鈉分數次加至其中直有到沒有氣體產生。此混合物經過矽藻土過濾並用二氯甲烷洗滌，及然後在減壓下濃縮濾液以獲得棕色油形式之2-(反-十氫喹噁啉-1-基)乙醇(1.74克，產率：97%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：0.95-1.11(1H,m)，1.15-1.44(3H,m)，1.68-1.80(5H,m)，1.85-1.94(1H,m)，2.05-2.44(4H,m)，2.87-2.97(3H,m)，3.04-3.16(1H,m)，3.46-3.54(1H,m)，3.60-3.69(1H,m)。
參考例48 反-1-[2-(第三-丁基二甲基矽氧基)乙基]十氫喹噁啉的製備 相對組態
將三乙胺(4.61毫升，33.0毫莫耳)及隨後第三-丁基二甲基矽基氯(4.27克，28.3毫莫耳)加至2-(反-十氫喹噁啉-1-基)乙醇(1.74克，9.44毫莫耳)之二氯甲烷(40毫升)溶液並冷卻及攪拌，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將水(100毫升)加至反應混合物以終止反應。用二氯甲烷(100毫升)萃取產物。用水將有機層洗滌二次及用飽和鹽水洗滌一次，然後經過硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化所得殘餘物以獲得淺棕色油形式之反-1-[2-(第三-丁基二甲基矽氧基)乙基]十氫喹噁啉(2.00克，產率：71%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：0.06(6H,s)，0.89(9H,s)，0.98-1.36(4H,m)，1.65-1.79(4H,m)，1.85-1.95(1H,m)，2.08-2.14(1H,m)，2.24-2.39(1H,m)，2.45-2.61(2H,m),2.79-3.03(4H,m)，3.62-3.80(2H,m)。
以如參考例1之相同方式使用適當起始材料製備下述參考例50及51之化合物。
參考例50 (4a’S,8a’S)-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉]-3’-酮 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：0.99-1.38(4H,m)，1.55-1.78(5H,m)，1.78-1.94(3H,m)，2.21-2.33(2H,m)，2.48-2.59(1H,m)，2.63(1H,brs)，2.76-2.87(1H,m)，7.36(1H,s)。
參考例51 (4a’R,8a’R)-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉]-3’-酮 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：0.97-1.36(4H,m)，1.55-1.77(5H,m)，1.77-1.92(3H,m)，2.20-2.32(2H,m)，2.47-2.57(1H,m)，2.63(1H,brs)，2.76-2.86(1H,m)，7.36(1H,s)。
以如參考例16之相同方式使用適當起始材料製備下述參考例52及53之化合物。
參考例52 (4a’S,8a’S)-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉] 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：1.05-1.90(15H,m)，2.15-2.30(3H,m)，2.69(1H,dd,J=1.5,12.2Hz)，3.01(1H,d,J=12.2Hz)。
參考例53 (4a’R,8a’R)-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉] 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：1.05-1.91(15H,m)，2.15-2.30(3H,m)，2.69(1H,d,J=12.2Hz)，3.01(1H,d,J=12.2Hz)。
參考例54 4-苯甲基十氫喹噁啉-1-羧酸(4aS,8aR)-第三-丁酯的製備 絕對組態
將二碳酸二-第三-丁酯(1.70克，7.79毫莫耳)加至(4aR,8aS)-1-苯甲基十氫喹噁啉(1.63克，7.08毫莫耳)之MeOH(16毫升)溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑，且然後藉由鹼性矽膠管柱層析(Hex-AcOEt)純化以獲得無色油形式之4-苯甲基十氫喹噁啉-1-羧酸(4aS,8aR)-第三-丁酯(2.38克，產率：定量)。1H-NMR(CDCl3) δppm：1.26-1.66(14H,m)，1.79-1.96(2H,m)，2.14-2.33(2H,m)，2.40-2.45(1H,m)，2.66(1H,brs)，2.86(1H,d,J=13.2Hz)，3.03(1H,brs)，3.50-4.10(2H,br)，4.16(1H,d,J=13.2Hz)，7.21-7.36(5H,m)。
以如參考例54之相同方式使用適當起始材料製備下述參考例55之化合物。
參考例55 4-苯甲基十氫喹噁啉-1-羧酸(4aR,8aS)-第三-丁酯 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：1.26-1.66(14H,m)，1.79-1.96(2H,m)，2.14-2.33(2H,m)，2.40-2.45(1H,m)，2.65(1H,brs)，2.86(1H,d,J=13.2Hz)，3.03(1H,brs)，3.51-4.10(2H,br)，4.16(1H,d,J=13.2Hz)，7.21-7.36(5H,m)。
參考例56 十氫喹噁啉-1-羧酸(4aS,8aR)-第三-丁酯的製備方法 絕對組態
將Pearlman氏觸媒(0.24克)加至4-苯甲基十氫喹噁啉-1-羧酸(4aS,8aR)-第三-丁酯(2.4克，7.26毫莫耳)的EtOH(25毫升)溶液。將此懸浮液在氫氛圍中在室溫下攪拌1小時。經過矽藻土以過濾觸媒，及用EtOH洗滌殘餘物。然後，在減壓下濃縮濾液以獲得無色油形式之十氫喹噁啉-1-羧酸(4aS,8aR)-第三-丁酯(1.67克，產率：96%)。1H-NMR(CDCl3) δppm：1.16-1.53(14H,m)，1.53-1.82(3H,m)，1.83-2.00(1H,m)，2.68-2.83(1H,m)，2.85-3.10(3H,m)，3.65-4.06(2H,m)。
以如參考例56之相同方式使用適當起始材料製備下述參考例57之化合物。
參考例57 十氫喹噁啉-1-羧酸(4aR,8aS)-第三-丁酯 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：1.18-1.55(14H,m)，1.55-1.82(3H,m)，1.85-2.00(1H,m)，2.68-2.82(1H,m)，2.85-3.10(3H,m)，3.65-4.04(2H,m)。
參考例58 4-(4-氯苯基)十氫喹噁啉-1-羧酸順-第三-丁酯的製備方法 絕對組態
將十氫喹噁啉-1-羧酸順第三-丁酯(240毫克，0.999毫莫耳)、1-溴-4-氯苯(211毫克，1.10毫莫耳)、Pd(OAc)2(11.2毫克，0.0499毫莫耳)、t-Bu3P‧HBF4(14.5毫克，0.0500毫莫耳)及NaOt-Bu(135毫克，1.40毫莫耳)的甲苯(4毫升)懸浮液在氮氛圍中於回流下攪拌5小時。將反應溶液冷卻至室溫。然後，將水(0.5毫升)及AcOEt(10毫升)加至其中，並攪拌混合物。將MgSO4進一步加至其中，並攪拌混合物。通過矽藻土以過濾不溶物，及用AcOEt(5毫升x2)洗滌藻土層。然後，在減壓下濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(Hex-AcOEt)純化所得殘餘物以獲得白色固體(87毫克，產率：25%)。1H-NMR(CDCl3) δppm：1.10-1.40(4H,m)，1.40-1.52(10H,m)，1.63-1.71(1H,m)，1.73-1.82(1H,m)，2.15-2.28(1H,m)，2.74(1H,dt,J=3.6,11.8Hz)，2.90-2.97(1H,m)，3.05-3.11(1H,m)，3.27(1H,dt,J=3.4,12.6Hz)，3.77-3.86(1H,m)，4.01-4.10(1H,m)，7.08-7.13(2H,m)，7.25-7.30(2H,m)。
以如參考例35之相同方式使用適當起始材料製備下述參考例以參考例59至參考例63之化合物。
參考例59 (4aS,8aS)-十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm:1.12-1.58(6H,m)，1.62-1.78(4H,m)，2.20-2.29(2H,m)，2.82-3.02(4H,m)。
參考例60 (4aR,8aR)-十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm:1.14-1.27(2H,m)，1.27-1.57(4H,m)，1.62-1.79(4H,m)，2.19-2.30(2H,m)，2.83-3.03(4H,m)。
參考例61 (2R,4aS,8aS)-2-甲基十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm:1.02(3H,d,J=6.3Hz)，1.11-1.51(6H,m)，1.62-1.79(4H,m)，2.14-2.22(1H,m)，2.24-2.33(1H,m)，2.44(1H,dd,J=10.2,11.7Hz)，2.81-2.91(1H,m)，2.94(1H,dd,J=2.9,11.7Hz)。
參考例62 (2S,4aR,8aR)-2-甲基十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：1.02(3H,d,J=6.3Hz)，1.10-1.49(6H,m)，1.62-1.80(4H,m)，2.14-2.22(1H,m)，2.24-2.33(1H,m)，2.44(1H,dd,J=10.3,11.7Hz)，2.80-2.91(1H,m)，2.94(1H,dd,J=2.9,11.7Hz)。
參考例63 (2R,4aS,8aS)-2-乙基十氫喹噁啉 絕對組態
1H-NMR(CDCl3) δppm：0.92(3H,t,J=7.5Hz)，1.1-1.55(8H,m)，1.6-1.8(4H,m)，2.14-2.32(2H,m)，2.39-2.5(1H,m)，2.57-2.68(1H,m)，3.01(1H,dd,J=2.6,11.6Hz)。
實例1 (4aR,8aS)-3,3-二甲基-1-(1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚-6-基)十氫喹噁啉的製備 絕對組態
將(4aS,8aR)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(337毫克，2.00毫莫耳)、6-溴-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚(846毫克，2.40毫莫耳)、第三-丁醇鈉(269毫克，2.80毫莫耳)、乙酸鈀(II)(22.5毫克，0.0902毫莫耳)及三-第三-丁膦四氟硼酸鹽(29.1毫克，0.101毫莫耳)的甲苯(8毫升)懸浮液在氮氛圍中於回流下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫。然後，將水(0.5毫升)及乙酸乙酯(10毫升)加至其中，並攪拌混合物，接著添加硫酸鎂。通過矽藻土以過濾不溶物，及然後在減壓下濃縮濾液。藉由NH-矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)純化所得殘餘物以獲得無色非晶形(4aR,8aS)-3,3-二甲基-1-(1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚-6-基)十氫喹噁啉(0.75克，產率：85%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.1-1.2(18H,m)，1.21(3H,s)，1.29(3H,s)，1.3-1.55(5H,m)，1.55-1.8(7H,m)，2.79(1H,d,J=11.6Hz)，2.91(1H,d,J=11.6Hz)，3.45-3.6(2H,m)，6.49(1H,dd,J=0.7,3.2Hz)，6.82(1H,dd,J=2.0,8.6Hz)，6.93(1H,s)，7.08(1H,d,J=3.2Hz)，7.45(1H,d,J=8.6Hz)。
實例2 (4aR,8aS)-1-(1H-吲哚-6-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉的製備 絕對組態
將氟化四正丁基銨(在THF中之1M)(3.41毫升，3.41莫耳)加至(4aR,8aS)-3,3-二甲基-1-(1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚-6-基)十氫喹噁啉(0.750克，1.71毫莫耳)的四氫呋喃(15毫升)溶液並攪拌在室溫下，及將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下從反應混合物蒸餾掉溶劑。藉由NH-矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物以獲得白色固體。從二異丙基醚/己烷再結晶所得固體以獲得(4aR,8aS)-1-(1H-吲哚-6-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉(305毫克，產率：63%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.0-1.55(11H,m)，1.55-1.85(4H,m)，2.79(1H,d,J=11.6Hz)，2.94(1H,d,J=11.6Hz)，3.45-3.55(1H,m)，3.6-3.75(1H,m)，6.35-6.5(1H,m)，6.79(1H,s)，6.86(1H,dd,J=2.1,8.7Hz)，7.03(1H,dd,J=2.7,2.7Hz)，7.47(1H,d,J=8.6Hz)，7.92(1H,br)。
實例3 (4aS,8aS)-1-(4-氯苯基)十氫喹噁啉的製備 絕對組態
將氯甲酸1-氯乙酯(229微升，2.10毫莫耳)加至(4aS,8aS)-1-苯甲基-4-(4-氯苯基)十氫喹噁啉(0.650克，1.91毫莫耳)的二氯甲烷(6.5毫升)溶液並冷卻及攪拌。將混合物在室溫下攪拌15小時，及然後在減壓下將反應混合物濃縮。將所得殘餘物溶解在甲醇(6.5毫升)中，並將此溶液在回流下攪拌1小時。從反應混合物蒸餾掉溶劑。將丙酮(5毫升)加至所得殘餘物，並攪拌混合物。藉由過濾收集沈積晶體。所得晶體用丙酮(1毫升)洗滌及然後乾燥以獲得白色粉末形式之(4aS,8aS)-1-(4-氯苯基)十氫喹噁啉(253毫克，產率：53%)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.85-1.05(1H,m)，1.1-1.4(2H,m)，1.4-1.65(3H,m)，1.65-1.8(1H,m)，1.9-2.05(1H,m)，2.8-3.0(2H,m)，3.05-3.2(3H,m)，3.2-3.5(1H,m)，7.1-7.2(2H,m)，7.35-7.45(2H,m)，9.2-9.65(2H,m)。
實例4 順-4-(苯並[b]噻吩-5-基)-1,2,2-三甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽的製備 相對組態
將37%水溶液形式之甲醛溶液(0.81毫升，9.9毫莫耳)加至順-1-(苯並[b]噻吩-5-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉(298毫克，0.992毫莫耳)的甲醇(10毫升)溶液並在室溫下攪拌。30分鐘之後，在室溫下將氰基硼氫化鈉(311毫克，4.96毫莫耳)及乙酸(0.30毫升)加至反應溶液，並將混合物攪拌過夜。在減壓下從反應混合物蒸餾掉溶劑。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)加至其中，接著用乙酸乙酯(50毫升)萃取二次。將有機層用水洗滌二次及用飽和鹽水洗滌一次，然後經過硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化所得殘餘物以獲得棕色油。將4N鹽酸/乙酸乙酯(0.6毫升)加至所得油的乙醇溶液並在室溫下攪拌，及藉由過濾收集沈積晶體。用乙酸乙酯洗滌所得晶體及然後乾燥在減壓下以獲得白色粉末形式之順-4-(苯並[b]噻吩-5-基)-1,2,2-三甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽(258毫克，產率：74%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.17-1.34(1H,m)，1.37-1.74(2H,m)，1.47(3H,s)，1.87-2.04(1H,m)，1.90(3H,s)，2.20-2.30(1H,m)，2.39-2.54(1H,m)，2.64-2.88(2H,m)，2.75(3H,d,J=4.9Hz)，3.12(1H,d,J=13.2Hz)，3.69-3.74(1H,m)，3.85-3.93(1H,m)，3.87(1H,d,J=13.2Hz)，7.01(1H,dd,J=8.8,2.3Hz)，7.21-7.32(2H,m)，7.44(1H,d,J=5.4Hz)，7.75(1H,d,J=8.8Hz)，11.20(1H,brs)。
實例5 2-(反-4-(萘-2-基)十氫喹噁啉-1-基)乙醇二鹽酸鹽的製備 相對組態
將氟化四正丁基銨(1M THF溶液)(2.1毫升，2.1毫莫耳)加至反-1-(2-(第三-丁基二甲基矽氧基)乙基)-4-(萘-2-基)十氫喹噁啉(820毫克，1.93毫莫耳)的THF(10毫升)溶液並在室溫下攪拌，及將混合物攪拌過夜。將乙酸乙酯加至反應混合物，及將所產生之混合物用水洗滌二次及用飽和鹽水洗滌一次，然後經過硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化所得殘餘物以獲得無色非晶形固體(534毫克)。將319毫克份量之所得固體溶解在乙醇中。將4N鹽酸/乙酸乙酯(1.0毫升)加至溶液，並攪拌在室溫下，及藉由過濾收集沈積晶體。將所得晶體用乙酸乙酯洗滌及然後乾燥在減壓下以獲得白色粉末形式之2-(反-4-(萘-2-基)十氫喹噁啉-1-基)乙醇二鹽酸鹽(365毫克，產率：49%)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23-1.76(4H,m)，1.86-2.08(3H,m),2.43-2.48(1H,m)，3.18-3.25(1H,m)，3.72-3.77(2H,m)，3.93-3.98(1H,m)，3.93-4.78(1H,br)，4.08-4.20(2H,m)，4.39-4.55(1H,m)，4.57-4.78(2H,m)，4.97-5.06(1H,m)，7.61-7.68(3H,m)，7.81-8.07(3H,m)，8.17-8.69(1H,br)，12.73(1H,brs)，14.91(1H,brs)。
實例77 (4aS,8aR)-1-(7-氟苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉的製備 絕對組態
將(4aR,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(168毫克，0.998毫莫耳)、4-溴-7-氟苯並呋喃(258毫克，1.20毫莫耳)、Pd(OAc)2(11.2毫克，0.0499毫莫耳)、t-Bu3P‧HBF4(14.5毫克，0.0500毫莫耳)及NaOt-Bu(135毫克，1.40毫莫耳)的甲苯(4毫升)懸浮液在氮氛圍中於回流下攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫。然後，將水(0.5毫升)及AcOEt(10毫升)加至其中，並攪拌混合物。將MgSO4進一步加至其中，並攪拌混合物。過濾不溶物，及用AcOEt(5毫升x2)洗滌殘餘物。然後，在減壓下濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(Hex-AcOEt)純化所得殘餘物以獲得無色油(167毫克)。從己烷(1毫升)結晶以此油獲得白色粉末形式之(4aS,8aR)-1-(7-氟苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉(107毫克，產率：35%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.0-1.45(11H,m)，1.6-1.8(3H,m)，1.8-1.95(1H,m)，2.70(1H,d,J=11.3Hz)，3.04(1H,d,J=11.3Hz)，3.50(1H,ddd,J=3.8,3.8,12.1Hz)，3.55-3.65(1H,m)，6.47(1H,dd,J=3.4,8.6Hz)，6.84(1H,dd,J=2.5,2.5Hz)，6.89(1H,dd,J=8.6,10.4Hz)，7.60(1H,d,J=2.2Hz)。
實例106 (4aS,8aR)-1-(4-氯苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽的製備 絕對組態
將(4aR,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(252毫克，1.50毫莫耳)、1-溴-4-氯苯(345毫克，1.80毫莫耳)、Pd(OAc)2(16.8毫克，0.0748毫莫耳)、t-Bu3P‧HBF4(21.8毫克，0.0751毫莫耳)及NaOt-Bu(202毫克，2.10毫莫耳)之甲苯(10毫升)懸浮液在氮氛圍中於回流下攪拌5小時。將反應溶液冷卻至室溫。然後，將水(0.5毫升)及AcOEt(10毫升)加至其中，並攪拌混合物。將MgSO4進一步加至其中，及攪拌混合物。然後，通過矽藻土以過濾不溶物。在減壓下濃縮濾液，及藉由鹼性矽膠管柱層析(Hex-AcOEt)純化所得殘餘物。將所得油溶解在1N HCl-EtOH(3毫升)中，及在減壓下蒸餾掉溶劑。將沈積晶體從乙醇/丙酮再結晶以獲得白色粉末形式之(4aS,8aR)-1-(4-氯苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽(262毫克，產率：55%)。1H-NMR(DMSO-d6) δppm：1.2-1.45(6H,m)，1.51(3H,s)，1.6-2.1(5H,m)，2.93(1H,d,J=13.6Hz)，3.40(1H,d,J=13.8Hz)，3.65-3.85(1H,m)，3.9-4.1(1H,m)，6.8-7.05(2H,m)，7.1-7.35(2H,m)，8.14(1H,br)，9.77(1H,br)。
實例112 (4aS,8aR)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽的製備 絕對組態
將(4aR,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(168毫克，0.998毫莫耳)、4-溴-2-氯-1-氟苯(251毫克，1.20毫莫耳)、Pd(OAc)2(11.2毫克，0.0500毫莫耳)、t-Bu3P‧HBF4(14.5毫克，0.0500毫莫耳)及NaOt-Bu(135毫克，1.40毫莫耳)的甲苯(10毫升)懸浮液在氮氛圍中於回流下攪拌5小時。將反應溶液冷卻至室溫。然後，將水(0.5毫升)及AcOEt(10毫升)加至其中，並攪拌混合物。將MgSO4進一步加至其中，並攪拌混合物。然後，過濾不溶物。在減壓下濃縮濾液，及藉由鹼性矽膠管柱層析(Hex-AcOEt)純化所得殘餘物。將所得油溶解在1N HCl-EtOH(3毫升)中，及在減壓下蒸餾掉乙醇。從乙醇/丙酮再結晶沈積晶體以獲得白色粉末形式之(4aS,8aR)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽(153毫克，產率：46%)。1H-NMR(DMSO-d6) δppm：1.15-1.45(6H,m)，1.51(3H,s)，1.6-1.9(4H,m)，1.9-2.05(1H,m)，2.94(1H,d,J=13.5Hz)，3.3-3.45(1H,m)，3.65-3.8(1H,m)，3.95-4.1(1H,m)，6.85-7.0(1H,m)，7.12(1H,dd,J=3.0,6.2Hz)，7.25(1H,dd,J=9.1,9.1Hz)，8.13(1H,br)，9.86(1H,br)。
實例150 5-((4aR,8aS)-3,3-二甲基十氫喹噁啉-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈的製備 絕對組態
將(4aS,8aR)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(168毫克，0.998毫莫耳)、5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(259毫克，1.10毫莫耳)、Pd(OAc)2(11.2毫克，0.0499毫莫耳)、t-Bu3P．HBF4(14.5毫克，0.0500毫莫耳)及NaOt-Bu(135毫克，1.40毫莫耳)的甲苯(4毫升)懸浮液在氮氛圍中於回流下攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫。然後，將水(0.5毫升)及AcOEt(10毫升)加至其中，並攪拌混合物。將MgSO4進一步加至其中，並攪拌混合物。通過矽藻土以過濾不溶物，及用CH2Cl2：MeOH(3：1)(5毫升x2)洗滌殘餘物。然後，在減壓下濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(Hex-AcOEt)純化所得殘餘物以獲得無色油。從己烷(1毫升)結晶此油以獲得淡黃色粉末形式之5-((4aR,8aS)-3,3-二甲基十氫喹噁啉-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(148毫克，產率：46%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.7-2.3(15H,m)，2.7-3.2(2H,m)，3.5-3.8(2H,m)，3.85(3H,s)，6.95-7.05(2H,m)，7.15- 7.3(2H,m)。
實例237 (4aS,8aS)-1-(3-氯-4-氰基苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽的製備 絕對組態
將(4aS,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(400毫克，2.38毫莫耳)、4-溴-2-氯苯甲腈(669毫克，3.09毫莫耳)、Pd(OAc)2(53毫克，0.24毫莫耳)、t-Bu3P．HBF4(70毫克，0.24毫莫耳)及t-BuONa(320毫克，3.33毫莫耳)的甲苯(10毫升)懸浮液在氮氛圍中於回流下攪拌5小時。將反應溶液冷卻。然後，通過矽藻土以過濾不溶物，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH)純化所得殘餘物以獲橙色非晶形固體。將此非晶形固體溶解在乙酸乙酯(5毫升)中。將藉由添加4N HCl/AcOEt(0.6毫升)而沈積之晶體以過濾收集及在減壓下乾燥以獲得淺橙色粉末形式之(4aS,8aS)-1-(3-氯-4-氰基苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽(304毫克，48%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.20(1H,m)，1.23-1.44(2H,m)，1.54-2.10(4H,m)，1.63(3H,s)，1.68(3H,s)，2.35-2.40(1H,m)，2.89(1H,d,J=12.7Hz)，3.19(2H,br)，3.34(1H,d,J=12.7Hz)，7.06(1H,dd,J=8.4,2.0Hz)，7.20(1H,d,J=2.0Hz)，7.61(1H,d,J=8.4Hz)，9.62(1H,brs)，9.90(1H,br)。
實例579 (4a’R,8a’S)-4’-(7-甲氧基苯並呋喃-4-基)八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉]的製備 絕對組態
將(4a’R,8a’S)-八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉](180毫克，0.998毫莫耳)、4-溴-7-甲氧基苯並呋喃(250毫克，1.10毫莫耳)、Pd(OAc)2(11.2毫克，0.0499毫莫耳)、t-Bu3P‧HBF4(14.5毫克，0.0500毫莫耳)及NaOt-Bu(135毫克，1.40毫莫耳)的甲苯(4毫升)懸浮液在氮氛圍中於回流下攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫。然後，將水(0.5毫升)及AcOEt(10毫升)加至其中，並攪拌混合物。將MgSO4進一步加至其中，並攪拌混合物。過濾不溶物，及用AcOEt(5毫升x2)洗滌殘餘物。然後，在減壓下濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(Hex-AcOEt)純化所得殘餘物以獲得無色非晶形固體。從己烷(1毫升)結晶此固體以獲得白色粉末形式之(4a’R,8a’S)-4’-(7-甲氧基苯並呋喃-4-基)八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉](107毫克，產率：35%)。1H-NMR(CDCl3) δppm：0.95-1.1(2H,m)，1.3-1.4(1H,m)，1,4-2.1(11H,m)，2.25-2.4(1H,m)，3.01(1H,d,J=11.0Hz)，3.17(1H,d,J=11.1Hz)，3.40(1H,br)，3.45-3.5(1H,m)，3.97(3H,s)，6.58(1H,d,J=8.4Hz)，6.70(1H,d,J=8.4Hz)，6.80(1H,d,J=2.1Hz)，7.58(1H,d,J=2.1Hz)。
實例580 (4aS,8aR)-1-(6,7-二氟苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽的製備 絕對組態
將(4aR,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(252毫克，1.50毫莫耳)、4-溴-6,7-二氟苯並呋喃(384毫克，1.65毫莫耳)、Pd(OAc)2(16.8毫克，0.0748毫莫耳)、t-Bu3P‧HBF4(21.8毫克，0.0751毫莫耳)及NaOt-Bu(202毫克，2.10毫莫耳)的甲苯(6毫升)懸浮液在氮氛圍中於回流下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫。然後，將水(0.5毫升)及AcOEt(10毫升)加至其中，並攪拌混合物。將MgSO4進一步加至其中，並攪拌混合物。然後，通過矽藻土以過濾不溶物。在減壓下濃縮濾液，及藉由鹼性矽膠管柱層析(Hex-AcOEt)純化所得殘餘物以獲得淡黃色油(193毫克)。將此油溶解在乙醇(2毫升)中。將1N HCl-EtOH(1.2毫升)加至此溶液，並攪拌混合物。藉由過濾收集沈積晶體，用乙酸乙酯洗滌，及然後在減壓下乾燥以獲得白色粉末形式之(4aS,8aR)-1-(6,7-二氟苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉鹽酸鹽(167毫克，產率：31%)。1H-NMR(DMSO-d6) δppm：1.01-1.17(2H,m)，1.34-1.44(1H,m)，1.48(3H,s)，1.52(3H,s)，1.59-2.07(5H,m)，3.00(1H,d,J=13.0Hz)，3.28(1H,d,J=13.2Hz)，3.75-3.9(1H,m)，4.0-4.15(1H,m)，6.83(1H,dd,J=5.9，13.5Hz)，7.36(1H,dd,J=2.6,2.6Hz)，8.0-8.2(2H,m)，9.7-9.9(1H,m)。
實例581 (4aS,8aS)-1-(2-氰基-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚-5-基)3,3-二甲基十氫喹噁啉的製備 絕對組態
將(4aS,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(200毫克，1.19毫莫耳)、5-溴-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚-2-甲腈(493毫克，1.31毫莫耳)、Pd(OAc)2(13.3毫克，0.0594毫莫耳)、tBu3P‧HBF4(17.2毫克，0.0594毫莫耳)及t-BuONa(137毫克，1.43毫莫耳)的甲苯(5毫升)懸浮液在氮氛圍下於100℃攪拌4小時。通過矽藻土以過濾不溶物，且濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(AcOEt/己烷)純化所得殘餘物以獲得白色非晶形固體形式之(4aS,8aS)-1-(2-氰基-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚-5-基)3,3-二甲基十氫喹噁啉(430毫克，78%)。1H-NMR(CDCl3) δppm：0.75-1.38(26H,m)，1.41(3H,s)，1.54-1.77(4H,m)，2.01(3H,四重峰,J=7.5Hz)，2.25-2.32(1H,m)，2.65(1H,d,J=11.2Hz)，2.75-2.85(2H,m)，7.11(1H,dd,J=2.0,9.1Hz)，7.32(1H,d,J=2.0Hz)，7.33(1H,d,J=0.5Hz)，7.50(1H,d,J=9.1Hz)。
實例582 (4aS,8aS)-1-(2-氰基-1H-吲哚-5-基)3,3-二甲基十氫喹噁啉的製備 絕對組態
將氟化四丁基銨(1MTHF溶液，0.73毫升，0.73毫莫耳)在室溫下加至(4aS,8aS)-1-(2-氰基-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚-5-基)3,3-二甲基十氫喹噁啉(170毫克，0.366毫莫耳)的無水四氫呋喃(5毫升)溶液，及將反應溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液及藉由鹼性矽膠管柱層析(AcOEt/己烷=1/10→1/1)純化所得殘餘物。在減壓下除去溶劑。從乙酸乙酯/正己烷再結晶所得殘餘物以獲得白色粉末形式之(4aS,8aS)-1-(2-氰基-1H-吲哚-5-基)3,3-二甲基十氫喹噁啉(30毫克，產率：27%)。1H-NMR(DMSO-d6) δppm：0.82-1.00(4H,m)，1.08-1.34(6H,m)，1.42-1.67(5H,m)，2.19-2.27(1H,m)，2.55(1H,d,J=10.9Hz)，2.59-2.69(2H,m)，7.11(1H,dd,J=1.8,8.8Hz)，7.26(1H,d,J=0.8Hz)，7.32(1H,d,J=1.8Hz)，7.36(1H,d,J=8.8Hz) 12.25(1H,brs)。
實例583 (4aS,8aR)-1-(7-氯-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉的製備 絕對組態
將雙(三-第三-丁膦)鈀(25.6毫克，0.0501毫莫耳)的甲苯(1毫升)溶液加至(4aR,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(168毫克，0.998毫莫耳)、4-溴-7-氯-2,3-二氫-1H-茚(255毫克，1.10毫莫耳)及NaOt-Bu(135毫克，1.40毫莫耳)的甲苯(4毫升)懸浮液，且將混合物在氮氛圍中於回流下攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫。然後，將水(0.5毫升)及AcOEt(10毫升)加至其中，並攪拌混合物。進一步將MgSO4加至其中，及攪拌混合物。通過矽藻土以過濾不溶物，及用AcOEt(5毫升x2)洗滌殘餘物。然後，在減壓下濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(Hex-AcOEt)純化所得殘餘物以獲得白色固體(167毫克)。從乙醇/水再結晶此固體以獲得白色粉末形式之(4aS,8aR)-1-(7-氯-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉(136毫克，產率：43%)。1H-NMR(CDCl3) δppm：0.97-1.12(3H,m)，1.16(3H,s)，1.27(3H,s)，1.31-1.44(2H,m)，1.45-1.76(3H,m)，1.78-1.92(1H,m)，1.94-2.06(1H,m)，2.12-2.23(1H,m)，2.51(1H,d,J=11.2Hz)，2.85-3.05(5H,m)，3.1-3.2(1H,m)，3.45-3.55(1H,m)，6.58(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,d,J=8.4Hz)。
實例584 (4aS,8aS)-1-(6-氰基萘-2-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉二鹽酸鹽的製備 絕對組態
將(4aR,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(200毫克，1.19毫莫耳)、6-溴-2-萘甲腈(303毫克，1.31毫莫耳)、Pd(OAc)2(13.3毫克，0.0594毫莫耳)、tBu3P‧HBF4(17.2毫克，0.0594毫莫耳)及t-BuONa(137毫克，1.43毫莫耳)的甲苯(5毫升)懸浮液在100℃下攪拌4小時。通過矽藻土以過濾不溶物，且濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(AcOEt/己烷)純化所得殘餘物。在減壓下除去溶劑。將所得殘餘物溶解在乙酸乙酯中。將1N鹽酸-乙醇加至此溶液，及藉由過濾收集沈積晶體。在減壓下乾燥所得晶體以獲得白色粉末形式之(4aS,8aS)-1-(6-氰基萘-2-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉二鹽酸鹽(303毫克，產率：65%)。1H-NMR(DMSO-d6) δppm：1.10-1.50(6H,m)，1.56-1.90(7H,m)，2.00-2.14(1H,m)，3.08-3.45(4H,m)，4.68-5.32(1H,br)，7.45(1H,dd，J=2.0,8.9HZ)，7.64(1H,d,J=1.8Hz)，7.73(1H,dd,J=1.6,8.6Hz)，8.00(1H,d,J=8.6Hz)，8.04(1H,d,J=8.6Hz)，8.49(1H,s)，9.10-9.28(1H,br)，10.04-10.28(1H,br)。
實例585 (4aS,8aS)-3,3-二甲基-1-(1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)十氫喹噁啉的製備 絕對組態
將(4aS,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(200毫克，1.19毫莫耳)、4-溴-1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(462毫克，1.31毫莫耳)、Pd(OAc)2(13.3毫克，0.0594毫莫耳)、tBu3P‧HBF4(17.2毫克，0.0594毫莫耳)及t-BuONa(137毫克，1.43毫莫耳)的甲苯(5毫升)懸浮液在氮氛圍下於100℃攪拌4小時。通過矽藻土以過濾不溶物，且濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(AcOEt/己烷)純化所得殘餘物以獲得白色非晶形固體形式之(4aS,8aS)-3,3-二甲基-1-(1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)十氫喹噁啉(439毫克，84%)。1H-NMR(CDCl3) δppm：0.95-1.20(22H,m)，1.36-1.45(3H,m)，1.52(3H,s)，1.65-1.92(7H,m)，2.11-2.20(1H,m)，2.57-2.67(2H,m)，2.83-2.95(1H,m)，3.26-(1H,d,J=11.7Hz)，6.55(1H,d,J=3.5Hz)，6.63(1H,d,J=5.3Hz)，7.18(1H,d,J=3.5Hz)，8.12(1H,d,J=5.3Hz)。
實例586 (4aS,8aS)-3,3-二甲基-1-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)十氫喹噁啉反丁烯二酸鹽的製備 絕對組態
將氟化四丁銨(1MTHF溶液，1.95毫升，1.95毫莫耳)加至(4aS,8aS)-3,3-二甲基-1-(1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)十氫喹噁啉(430毫克，0.976奈莫耳)之無水四氫呋喃(5毫升)溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，及藉由鹼性矽膠管柱層析(AcOEt/己烷=1/10→1/1)純化所得殘餘物以獲得油形式之產物(370毫克，1.30毫莫耳)。將此油溶解在乙醇(5毫升)中。將反丁烯二酸(151毫克)的乙醇(5毫升)溶液加至此溶液，並在減壓下除去乙醇。從乙醇/乙酸乙酯再結晶所得固體以獲得白色粉末形式之(4aS,8aS)-3,3-二甲基-1-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)十氫喹噁啉反丁烯二酸鹽(246毫克，產率：63%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94-1.09(1H,m)，1.20(3H,s)，1.26-1.55(7H,m)，1.68-1.78(1H,m)，1.85-2.04(2H,m)，2.81-2.93(1H,m)，2.95-3.23(3H,m)，6.36-6.42(1H,m)，6.49(2H,s)，6.71(1H,d,J=5.2Hz)，7.32-7.38(1H,m)，8.09(1H,d,J=5.2Hz)，8.50-11.20(1H,br)，11.59(1H,s)。
實例587 (4aS,8aS)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉二鹽酸鹽的製備 絕對組態
將(4aS,8aS)-2,2-二甲基十氫喹噁啉(200毫克，1.19毫莫耳)、4-溴-1-二氟甲氧基-2-氟苯(315毫克，1.31毫莫耳)、Pd(OAc)2(13.3毫克，0.0594毫莫耳)、tBu3P．HBF4(17.2毫克，0.0594毫莫耳)及t-BuONa(137毫克，1.43毫莫耳)的甲苯(5毫升)懸浮液在100℃下攪拌4小時。通過矽藻土以過濾不溶物，且濃縮濾液。藉由鹼性矽膠管柱層析(AcOEt/己烷)純化所得殘餘物。在減壓下除去溶劑。將所得殘餘物溶解在乙酸乙酯中。將1N鹽酸-乙醇加至此溶液，及藉由過濾收集沈積晶體。在減壓下乾燥所得晶體以獲得白色粉末形式之(4aS,8aS)-1-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉二鹽酸鹽(193毫克，產率：40%)。1H-NMR(DMSO-d6) δppm :1.01-1.39(6H,m)，1.49-1.67(6H,m)，1.67-1.77(1H,m)，1.96-2.05(1H,m)，2.81-2.95(2H,m)，3.02(1H,d,J=12.5Hz)，3.10-3.23(1H,m)，4.30-4.80(1H,br)，6.96-7.01(1H,m)，7.02(0.25H,s)，7.17(1H,dd,J=2.5,12.1Hz)，7.20(0.5H,s)，7.33(1H,t,J=8.9Hz)，7.39(0.25H,s)，9.04-9.21(1H,m)，9.70-9.85(1H,m)。
下表中所示實例6至76、78至105、107至111、113至149、151至236、238至578、588至1656之化合物係以如實例之相同方式使用對應適當起始材料製備。在這些表中，例如，所製得之化合物具有物理性質諸如結晶形式、m.p.(熔點)、鹽、1H-NMR、及MS(質譜)。
藥理研究1 使用大鼠腦突觸體測量試驗化合物之血清素(5-HT)吸收抑制活性
將雄威斯達大鼠(Wistar rat)斬首，移出其腦並予解剖以移出額葉皮質。將分離出之額葉皮質置於20倍重量之0.32莫耳(M)蔗糖溶液中，且使用波特均化器予以均化。將均化物在4℃下、以1000g離心10分鐘，再將上層液進一步於4℃下，以20000g離心20分鐘。將丸粒懸浮於培養緩衝液(含有10mM葡萄糖、145mM氯化鈉、4.5mM氯化鉀、1.2mM氯化鎂及1.5mM氯化鈣之20mM HEPES緩衝液(pH 7.4))中。此懸浮液係用作為粗製突觸體部分。
吸收反應係使用96孔式圓底盤之每一孔及使用總量200微升體積之含有巴吉林(pargyline)(最終濃度：10μM)及抗壞血酸(最終濃度：0.2毫克/毫升)之溶液進行。
具體而言，將溶劑、未標記之5-HT及系列稀釋之試驗化合物分別加至孔中，並將突觸體部分以佔最終體積之1/10量加至每一孔中並於37℃下預培養10分鐘。然後，將氚標記之5-HT溶液(最終濃度：8nM)加至其中以於37℃開始吸收反應。10分鐘後，藉通過96孔式玻璃纖維濾板進行吸濾來終止吸收反應。並且，將濾器以冷鹽水洗滌，繼而充分乾燥。將MicroScint-O(PerkinElmer Co.,Ltd.)加至其中，並測量濾器上餘留放射活性。
將僅加入溶劑所得之吸收值定義為100%，而加入未標記5-HT(最終濃度：10μM)所得之吸收值(非特異性吸收值)定義為0%。50%抑制濃度係由試驗化合物濃度及在各濃度的抑制活性計算出。結果則示於表60中。
藥理研究2 使用大鼠腦突觸體測量試驗化合物之正腎上腺素(NE)吸收抑制活性
將雄威斯達大鼠斬首，移出腦並予解剖以移出海馬迴。將分離出之海馬迴置於20倍重量之0.32莫耳(M)蔗糖溶液中，且使用波特均化器予以均化。將均化物在4℃下以1000g離心10分鐘，再將上層液進一步於4℃下以20000g離心20分鐘。將丸粒懸浮於培養緩衝液(含有10mM葡萄糖、145mM氯化鈉、4.5mM氯化鉀、1.2mM氯化鎂及1.5mM氯化鈣之20mM HEPES緩衝液(pH 7.4))中。此懸浮液係用作粗製突觸體部分。
吸收反應係使用96孔式圓底盤之每一孔及使用總量200微升體積之含有巴吉林(pargyline)(最終濃度：10μM)及抗壞血酸(最終濃度：0.2毫克/毫升)之溶液進行。
具體而言，將溶劑、未標記之NE及系列稀釋之試驗化合物分別加至孔中，且將突觸體部分以最終體積之1/10量加至每一孔中，於37℃下預培育10分鐘。然後，將氚標記之NE溶液(最終濃度：12nM)加至其中以於37℃開始吸收反應。10分鐘後，藉通過96孔式玻璃纖維濾板進行吸濾來終止吸收反應。並且，將濾器以冷鹽水洗滌，繼而充分乾燥。將MicroScint-O(PerkinElmer Co.,Ltd.)加至其中，並測量濾器上餘留放射活性。
將僅加入溶劑所得之吸收值定義為100%，而加入未標記NE(最終濃度：10μM)所得之吸收值(非特異性吸收值)定義為0%。50%抑制濃度係由試驗化合物之濃度及在各濃度的抑制活性計算出。結果則示於表61中。
藥理研究3
使用大鼠腦突觸體測量試驗化合物之多巴胺(DA)吸收抑制活性
將雄威斯達大鼠斬首，移出腦並予解剖以移出紋狀體。將分離出之紋狀體置於20倍重量之0.32莫耳(M)蔗糖溶液中，且使用波特均化器予以均化。將均化物在4℃下以1000g離心10分鐘，再將上層液進一步於4℃下以20000g離心20分鐘。將丸粒懸浮於培養緩衝液(含有10mM葡萄糖、145mM氯化鈉、4.5mM氯化鉀、1.2mM氯化鎂及1.5mM氯化鈣之20mM HEPES緩衝液(pH 7.4))中。此懸浮液係用作粗製突觸體部分。
吸收反應係使用96孔式圓底盤之每一孔及使用總量200微升體積之含有巴吉林(pargyline)(最終濃度：10μM)及抗壞血酸(最終濃度：0.2毫克/毫升)之溶液進行。
具體而言，將溶劑、未標記之DA及系列稀釋之試驗化合物分別加至孔中，且將突觸體部分以最終體積之1/10量加至每一孔中，於37℃下預培育10分鐘。然後，將氚標記之DA溶液(最終濃度：2nM)加至其中以於37℃開始吸收反應。10分鐘後，藉通過96孔式玻璃纖維濾板進行吸濾來終止吸收反應。並且，將濾器以冷鹽水洗滌，繼而充分乾燥。將MicroScint-O(PerkinElmer Co.,Ltd.)加至其中，並測量濾器上餘留放射活性。
將僅加入溶劑所得之吸收值定義為100%，而加入未標記DA(最終濃度：10μM)所得之吸收值(非特異性吸收值)定義為0%。50%抑制濃度係由試驗化合物之濃度及在各濃度的抑制活性計算出。結果則示於表62中。
藥理研究4 強迫性游泳測試
此測試係根據Porsolt等人之方法進行(Porsolt,R.D.，等人，Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. int. Pharmacodyn. Ther.,229，第327-336頁(1977))。
將試驗化合物懸浮於5%阿拉伯膠/鹽水(重量/體積)中，並將此懸浮液經口投予雄ICR小鼠(CLEA Japan,Inc.(JCL)，5至6星期大)。一小時後，將小鼠置於具有9.5公分水深及21至25℃水溫之水槽內，其後立即使其嘗試游泳6分鐘。然後，於最後4分鐘測量小鼠之不動時間。Melquest Ltd製造之SCANET MV-20 AQ系統則用於測量及分析不動時間。
在此實驗中，以試驗化合物處理過之動物的不動時間降低。此證實試驗化合物可用作為抗抑鬱劑。

Claims (14)

  1. 一種式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中m是2，l是1，及n是1；X表示-CH2-；R1表示氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、保護基(選自未經取代的C1-C6烷醯基、酞醯基、C1-C6烷氧羰基、未經取代的芳烷氧羰基、9-茀甲氧羰基、硝基苯基次磺醯基(sulfenyl)、芳烷基和C1-C6烷基矽基)，或三-C1-C6烷基矽氧基-C1-C6烷基；R2及R3，彼等可為相同或不同，各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；或R2與R3鍵結而形成環-C3-C8烷基；及R4表示下列任一者(1)苯基，(2)吲哚基，(3)苯並噻吩基，(4)萘基，(5)苯並呋喃基，(6)喹啉基，(7)異喹啉基，(8)吡啶基， (9)噻吩基，(10)二氫苯並噁基，(11)二氫苯並二氧雜環己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)，(12)二氫喹啉基，(13)基，(14)喹噁啉基，(15)二氫茚基，(16)二氫苯並呋喃基，(17)苯並二噁茂基(benzodioxolyl)，(18)吲唑基，(19)苯並噻唑基，(20)吲哚啉基，(21)噻吩並吡啶基，(22)四氫苯並氮呯基，(23)四氫苯並二氮呯基，(24)二氫苯並二氧呯基(dihydrobenzodioxepinyl)，(25)茀基，(26)嗒基，(27)四氫喹啉基，(28)咔唑基，(29)菲基，(30)二氫苊基，(31)吡咯並吡啶基，(32)蒽基， (33)苯並二氧雜環己二烯基(benzodioxinyl)，(34)吡咯啶基，(35)吡唑基，(36)噁二唑基，(38)四氫萘基，(39)二氫喹唑啉基，(40)苯並噁唑基，(41)噻唑基，(42)喹唑啉基，(43)呔基，(44)吡基，及(45)烯基，其中這些芳香族或雜環基可具有一或多個選自下列之取代基(1-1)鹵素原子，(1-2)C1-C6烷基，(1-3)C1-C6烷醯基，(1-4)經鹵素取代之C1-C6烷基，(1-5)經鹵素取代之C1-C6烷氧基，(1-6)氰基，(1-7)C1-C6烷氧基，(1-8)C1-C6烷硫基，(1-9)咪唑基，(1-10)三-C1-C6烷基矽基，(1-11)可具有一或多個C1-C6烷基之噁二唑基， (1-12)可具有一或多個側氧基之吡咯啶基，(1-13)可具有一或多個C1-C6烷氧基之苯基，(1-14)C1-C6烷胺基-C1-C6烷基，(1-15)側氧基，(1-16)可具有一或多個C1-C6烷基之吡唑基，(1-17)噻吩基，(1-18)呋喃基，(1-19)可具有一或多個C1-C6烷基之噻唑基，(1-20)C1-C6烷胺基，(1-21)可具有一或多個C1-C6烷基之嘧啶基，(1-22)苯基-C2-C6烯基，(1-23)可具有一或多個鹵素原子之苯氧基，(1-24)苯氧基-C1-C6烷基，(1-25)吡咯啶基-C1-C6烷氧基，(1-26)C1-C6烷基胺磺醯基，(1-27)可具有一或多個C1-C6烷基之嗒氧基，(1-28)苯基-C1-C6烷基，(1-29)C1-C6烷胺基-C1-C6烷氧基，(1-30)咪唑基-C1-C6烷基，(1-31)苯基-C1-C6烷氧基，(1-32)羥基，(1-33)C1-C6烷氧羰基，(1-34)羥基-C1-C6烷基，(1-35)噁唑基， (1-36)哌啶基，(1-37)吡咯基，(1-38)啉基-C1-C6烷基，(1-39)可具有一或多個C1-C6烷基之哌基-C1-C6烷基，(1-40)哌啶基-C1-C6烷基，(1-41)吡咯啶基-C1-C6烷基，(1-42)啉基，及(1-43)可具有一或多個C1-C6烷基之哌基。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4表示下列任一者(1)苯基，(2)吲哚基，(3)苯並噻吩基，(4)萘基，(5)苯並呋喃基，(6)喹啉基，(7)異喹啉基，(8)吡啶基，(9)噻吩基，(10)二氫苯並噁基，(11)二氫苯並二氧雜環己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)，(12)二氫喹啉基， (13)基，(14)喹噁啉基，(15)二氫茚基，(16)二氫苯並呋喃基，(17)苯並二噁茂基(benzodioxolyl)，(18)吲唑基，(19)苯並噻唑基，(20)吲哚啉基，(21)噻吩並吡啶基，(22)四氫苯並氮呯基，(23)四氫苯並二氮呯基，(24)二氫苯並二氧呯基(dihydrobenzodioxepinyl)，(25)茀基，(26)嗒基，(27)四氫喹啉基，(28)咔唑基，(29)菲基，(30)二氫苊基，(31)吡咯並吡啶基，(32)蒽基，(33)苯並二氧雜環己二烯基(benzodioxinyl)，(34)吡咯啶基，(35)吡唑基，(36)噁二唑基， (38)四氫萘基，(39)二氫喹唑啉基，(40)苯並噁唑基，(41)噻唑基，(42)喹唑啉基，(43)呔基，(44)吡基，及(45)烯基，其中這些芳香族或雜環基可具有1至4個選自下列之取代基：(1-1)鹵素原子，(1-2)C1-C6烷基，(1-3)C1-C6烷醯基，(1-4)經鹵素取代之C1-C6烷基，(1-5)經鹵素取代之C1-C6烷氧基，(1-6)氰基，(1-7)C1-C6烷氧基，(1-8)C1-C6烷硫基，(1-9)咪唑基，(1-10)三-C1-C6烷基矽基，(1-11)可具有1個C1-C6烷基之噁二唑基，(1-12)可具有1個側氧基之吡咯啶基，(1-13)可具有1個C1-C6烷氧基之苯基，(1-14)C1-C6烷胺基-C1-C6烷基，(1-15)側氧基， (1-16)可具有1個C1-C6烷基之吡唑基，(1-17)噻吩基，(1-18)呋喃基，(1-19)可具有1個C1-C6烷基之噻唑基，(1-20)C1-C6烷胺基，(1-21)可具有1個C1-C6烷基之嘧啶基，(1-22)苯基-C2-C6烯基，(1-23)可具有1個鹵素原子之苯氧基，(1-24)苯氧基-C1-C6烷基，(1-25)吡咯啶基-C1-C6烷氧基，(1-26)C1-C6烷基胺磺醯基，(1-27)可具有1個C1-C6烷基之嗒氧基，(1-28)苯基-C1-C6烷基，(1-29)C1-C6烷胺基-C1-C6烷氧基，(1-30)咪唑基-C1-C6烷基，(1-31)苯基-C1-C6烷氧基，(1-32)羥基，(1-33)C1-C6烷氧羰基，(1-34)羥基-C1-C6烷基，(1-35)噁唑基，(1-36)哌啶基，(1-37)吡咯基，(1-38)啉基-C1-C6烷基，(1-39)可具有1個C1-C6烷基之哌基-C1-C6烷， (1-40)哌啶基-C1-C6烷基，(1-41)吡咯啶基-C1-C6烷基，(1-42)啉基，及(1-43)可具有1個C1-C6烷基之哌基。
  3. 如申請專利範圍第2項之式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m表示2；l及n分別表示1；X表示-CH2-；R1表示氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、苯甲基，或三-C1-C6烷基矽氧基-C1-C6烷基；及R4表示下列任一者(1)苯基，(2)吲哚基，(4)萘基，(5)苯並呋喃基，及(31)吡咯並吡啶基，其中這些芳香族或雜環基可具有1至4個選自下列之取代基：(1-1)鹵素原子，(1-2)C1-C6烷基，(1-3)C1-C6烷醯基，(1-4)經鹵素取代之C1-C6烷基，(1-5)經鹵素取代之C1-C6烷氧基，(1-6)氰基，(1-7)C1-C6烷氧基，(1-8)C1-C6烷硫基， (1-9)咪唑基，(1-10)三-C1-C6烷基矽基，(1-11)可具有1個C1-C6烷基之噁二唑基，(1-12)可具有1個側氧基之吡咯啶基，(1-13)可具有1個C1-C6烷氧基之苯基，(1-14)C1-C6烷胺基-C1-C6烷基，(1-15)側氧基，(1-16)可具有1個C1-C6烷基之吡唑基，(1-17)噻吩基，(1-18)呋喃基，(1-19)可具有1個C1-C6烷基之噻唑基，(1-20)C1-C6烷胺基，(1-21)可具有1個C1-C6烷基之嘧啶基，(1-22)苯基-C2-C6烯基，(1-23)可具有1個鹵素原子之苯氧基，(1-24)苯氧基-C1-C6烷基，(1-25)吡咯啶基-C1-C6烷氧基，(1-26)C1-C6烷基胺磺醯基，(1-27)可具有1個C1-C6烷基之嗒氧基，(1-28)苯基-C1-C6烷基，(1-29)C1-C6烷胺基-C1-C6烷氧基，(1-30)咪唑基-C1-C6烷基，(1-31)苯基-C1-C6烷氧基，(1-32)羥基， (1-34)羥基-C1-C6烷基，(1-35)噁唑基，(1-36)哌啶基，(1-37)吡咯基，(1-38)啉基-C1-C6烷基，(1-39)可具有1個C1-C6烷基之哌基-C1-C6烷基，(1-40)哌啶基-C1-C6烷基，(1-41)吡咯啶基-C1-C6烷基，(1-42)啉基，及(1-43)可具有1個C1-C6烷基之哌基。
  4. 如申請專利範圍第3項之式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1表示氫；R2及R3，彼等可為相同或不同，各自獨立地表示C1-C6烷基；或R2與R3鍵結而形成環-C3-C8烷基；及R4表示下列任一者(1)苯基，(2)吲哚基，(4)萘基，(5)苯並呋喃基，及(31)吡咯並吡啶基，其中這些芳香族或雜環基可具有1至2個選自下列之取代基：(1-1)鹵素原子， (1-2)C1-C6烷基，(1-5)經鹵素取代之C1-C6烷氧基，(1-6)氰基，及(1-7)C1-C6烷氧基。
  5. 如申請專利範圍第4項之式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係選自(4aS,8aR)-1-(4-氯苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，2-氯-4-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-1(2H)-基)苯甲腈，(4aS,8aR)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，(4aS,8aR)-1-(7-氟苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，5-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈，(4a’R,8a’S)-4’-(7-甲氧基苯並呋喃-4-基)八氫-1’H-螺[環丁烷-1,2’-喹噁啉]，(4aS,8aR)-1-(6,7-二氟苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，5-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-1(2H)-基)-1H-吲哚-2-甲腈，6-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氫喹噁啉-1(2H)-基)-2-萘甲腈，(4aS,8aS)-3,3-二甲基-1-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)十氫喹噁啉，(4aS,8aS)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-3,3-二甲基十氫喹 噁啉，(4aS,8aS)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉，及(4aR,8aR)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-3,3-二甲基十氫喹噁啉。
  6. 一種藥學組成物，其包含作為活性成分的如申請專利範圍第1項之式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載劑。
  7. 一種用於由血清素、降腎上腺素或多巴胺之神經傳遞減少所引起之疾病的治療劑，其包含作為活性成分的如申請專利範圍第1項之式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之治療劑，其中該疾病係選自由憂鬱症、適應障礙所引起的憂鬱狀態、適應障礙所引起的焦慮、各種疾病所引起的焦慮、廣泛性焦慮症、恐懼症、強迫行為疾病、恐慌症、創傷後壓力症候群、急性壓力障礙、疑病、解離型失憶症、逃避性人格障礙、身體畸形障礙、飲食障礙、肥胖症、化學品依賴性、疼痛、纖維肌痛、阿茲海默症、記憶障礙、帕金森氏症、不寧腿症候群、內分泌失調症、血管痙攣、小腦性運動失調症、腸胃疾病、精神分裂症的陰性症狀、經前症候群、壓力性尿失禁、妥瑞症(Tourette’s disorder)、注意力不足過動症(ADHD)、自閉症、亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)、衝動控制障礙、拔毛症、竊盜症、賭博症、叢發性頭痛、 偏頭痛、慢性陣發性偏頭痛、慢性疲勞症候群、過早射精、男性陽痿、嗜睡症、原發性嗜睡、猝倒症、睡眠呼吸中止症及頭痛所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第8項之治療劑，其中該憂鬱症係選自由重鬱症；第一型躁鬱症；第二型躁鬱症；混合狀態；心境惡劣障礙；快速循環型；非典型憂鬱症；季節性情緒失調症；產後憂鬱症；輕度憂鬱症；反覆發作短暫性憂鬱症；難治性憂鬱症；慢性憂鬱症；雙重憂鬱症；酒精引起的情緒障礙；混合型焦慮-憂鬱症；各種身體疾病(選自庫興氏症候群(Cushing(’s) syndrome)、甲狀腺功能低下、副甲狀腺高能症候群、艾迪生病(Addison’s disease)、閉經及泌乳症候群、帕金森氏症、阿滋海默氏症、腦血管性癡呆、腦梗塞、腦出血、蛛膜下出血、糖尿病、病毒感染、多發性硬化症、慢性疲勞症候群、冠狀動脈疾病、疼痛、癌症等等)所引起的憂鬱症；早老性抑鬱症；老年抑鬱症；兒童及青少年抑鬱症；藥物(選自干擾素)誘發之抑鬱症等等所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第8項之治療劑，其中該各種疾病所引起的焦慮係選自由頭部損傷、腦部感染、內耳損傷、心臟衰竭、心律不整、腎上腺機能亢進、甲狀腺亢進、氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病所引起的焦慮所組成之群組。
  11. 如申請專利範圍第8項之治療劑，其中該疼痛係選自由慢性疼痛、心因性疼痛、神經病性疼痛、幻肢疼 痛、帶狀皰疹後遺神經痛、外傷性頸部症候群、脊髓損傷疼痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變所組成之群組。
  12. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物之用途。
  13. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造供治療由血清素、降腎上腺素或多巴胺之神經傳遞減少所引起之疾病的藥劑之用途。
  14. 一種製備式(1)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法： 其中m、l及n分別表示1或2的整數；X、R1、R2及R3係如申請專利範圍第1項中所定義，該方法包含使下列通式所示化合物： 其中m、l及n分別表示1或2的整數；X、R1、R2及R3係如申請專利範圍第1項中所定義，與下列通式所示化合 物反應：R4-X1其中R4係如申請專利範圍第1項中所定義，及X1是選自由下列組成的群組之離去基：鹵素、C1-C6烷磺醯氧基、芳磺醯氧基、芳烷磺醯氧基、三鹵甲磺醯氧基、鋶基(sulfonio)及甲苯磺醯氧基。
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