JP2011111419A - 医薬 - Google Patents

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JP2011111419A
JP2011111419A JP2009269947A JP2009269947A JP2011111419A JP 2011111419 A JP2011111419 A JP 2011111419A JP 2009269947 A JP2009269947 A JP 2009269947A JP 2009269947 A JP2009269947 A JP 2009269947A JP 2011111419 A JP2011111419 A JP 2011111419A
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Nobuaki Ito
展明 伊藤
Muneaki Kurimura
宗明 栗村
Takahito Yamauchi
孝仁 山内
Chisako Segawa
知佐子 瀬川
Hirobumi Sasaki
博文 佐々木
Kuninori Tai
国憲 田井
Kenta Arai
健太 新井
Yuichi Shinohara
友一 篠原
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Abstract

【課題】より幅広い治療スペクトラムを有し、短期間で十分な治療効果を発現し得る医薬を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明の医薬は、一般式（１）
【化１】
Figure 2011111419

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、水素原子等を示す。Ｒ６は置換フェニル基等を示す。］で表されるベンゾジアゼピン化合物又はその塩からなる。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規な医薬に関する。
セロトニン、ノルエピネフリン及びドパミンとして知られる３種のモノアミンは、生体内で神経伝達物質として機能し、そのため、これらモノアミンの再取り込み阻害作用を有する薬剤は、中枢神経系ないし末梢神経系に関わる疾患の治療薬として広く用いられている。
今日まで、うつ病の治療に用いられている薬物の多くは、ノルエピネフリン又はセロトニン再取り込みを選択的に阻害するものである。そのような薬剤としては、例えば、イミプラミン（第一世代の抗うつ薬）、マプロチリン（第二世代の抗うつ薬）、フルオキセチン（Fluoxetine）で代表される選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ、第三世代の抗うつ薬）、ベンラファキシン（Venlafaxine）で代表されるセロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ、第四世代の抗うつ薬）等が挙げられる（非特許文献１）。
しかしながら、これらの薬剤は、いずれも、治療効果が発現されるまで３週間以上の長期間を必要とし、しかも３０％程度のうつ病患者に対して十分な治療効果を発現することができない（非特許文献２）。
三浦貞則, 臨床精神薬理, 2000, 3:311-318 Phil Skolnick, European Journalof Pharmacology, 1999,375: 31-40
本発明は、公知の抗うつ薬に比べ幅広い治療スペクトラムを有し、短期間で十分な治療効果を発現することができる医薬を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表されるベンゾジアゼピン化合物を所望の薬剤の製造に使用できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
本発明は、下記項１〜８に示す医薬を提供する。
項１． 一般式（１）：
Figure 2011111419
［式中、Ｒ１は、
（１．１）水素原子、
（１．２）低級アルキル基、
（１．３）低級アルケニル基、
（１．４）ヒドロキシ低級アルキル基、
（１．５）シクロ低級アルキル置換低級アルキル基、
（１．６）シクロ低級アルケニル置換低級アルキル基、
（１．７）ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル低級アルキル基、
（１．８）フェニル低級アルキル基（フェニル基上にヒドロキシ基を有していてもよい）、
（１．９）ピロリル低級アルキル基（ピロリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
（１．１０）ピラゾリル低級アルキル基（ピラゾリル基上にハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれる基を有していてもよい）、
（１．１１）イミダゾリル低級アルキル基（イミダゾリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
（１．１２）ピリジル低級アルキル基（ピリジル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
（１．１３）インドリル低級アルキル基（インドリル基上に低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群から選ばれた基を有していてもよい）、
（１．１４）インダゾリル低級アルキル基（インダゾリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
（１．１５）ベンゾイミダゾリル低級アルキル基（ベンゾイミダゾリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
（１．１６）テトラヒドロピラニル低級アルキル基、
（１．１７）フリル低級アルキル基（フリル基上に低級アルキル基及びハロゲン置換低級アルキル基からなる群から選ばれる基を有していてもよい）、
（１．１８）チエニル低級アルキル基（チエニル基上にハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた基を有していてもよい）、
（１．１９）イミダゾピリジル低級アルキル基、
（１．２０）オキサゾリル低級アルキル基（オキサゾリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
（１．２１）フロピリジル低級アルキル基、
（１．２２）チアゾリル低級アルキル基（チアゾリル基上に低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよい）、
（１．２３）チエノピリジル低級アルキル基、
（１．２４）イミダゾチアゾリル低級アルキル基、又は
（１．２５）フリル低級アルケニル基
を示す。
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す。
Ｒ３は、
（３．１）水素原子、
（３．２）ハロゲン原子、
（３．３）シアノ基、
（３．４）ヒドロキシ基、
（３．５）低級アルキル基、
（３．６）低級アルコキシ基、
（３．７）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（３．８）ヒドロキシ低級アルキル基、
（３．９）低級アルキルチオ基、
（３．１０）低級アルコキシカルボニル基、
（３．１１）トリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基、
（３．１２）低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
（３．１３）低級アルコキシ基、ニトロ基及びアミノ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいフェニル基、
（３．１４）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、
（３．１５）イミダゾリル基、
（３．１６）ピラゾリル基、
（３．１７）トリアゾリル基、
（３．１８）ピリジル基、
（３．１９）低級アルキル基を有していてもよいピリダジニル基、
（３．２０）ピリミジニル基、又は
（３．２１）ピラジニル基
を示す。
Ｒ４は、
（４．１）水素原子、
（４．２）ハロゲン原子、
（４．３）低級アルキル基、
（４．４）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４．５）低級アルコキシ基、
（４．６）低級アルキニル基、
（４．７）シアノ基、
（４．８）低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいアミノ基、
（４．９）アミノ低級アルキル基（アミノ基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
（４．１０）アミノ低級アルキニル基(アミノ基上に低級アルキル基を有していてもよい)、
（４．１１）低級アルコキシカルボニル基、
（４．１２）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４．１３）低級アルコキシ低級アルキル基、
（４．１４）トリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基、
（４．１５）ナフチル基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、
（４．１６）フェニル基、
（４．１７）ピロリジニル基、
（４．１８）ピペリジニル基、
（４．１９）モルホリニル基、又は
（４．２０）低級アルキル基を有していてもよいピリダジニル基
を示す。
あるいは、Ｒ３とＲ４とは互いに結合して低級アルキレンジオキシ基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよい。
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ６は、
（６．１）ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；低級アルキルチオ基；低級アルコキシ基；ハロゲン置換低級アルコキシ基；ヒドロキシ基；低級アルキル基を有していてもよいアミノ基；低級アルキル基を有していてもよいアミノスルホニル基；シアノ基；フェニル基；オキソ基を有していてもよいピロリジニル基；イミダゾリル基；オキサゾリル基；及び低級アルキル基を有していてもよいチアゾリル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいフェニル基、
（６．２）オキソ基を有していてもよいジヒドロインデニル基、
（６．３）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいナフチル基、
（６．４）フルオレニル基、
（６．５）ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいピリジル基、
（６．６）低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいピリダジニル基、
（６．７）低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいピリミジニル基、
（６．８）低級アルキル基を有していてもよいピラジニル基、
（６．９）ハロゲン原子、低級アルキル基、トリ低級アルキルシリル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換低級アルキル基及びフェニルスルホニル基(フェニル基上に低級アルキル基を有していてもよい)からなる群から選ばれる基を有していてもよいインドリル基、
（６．１０）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原子及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいインダゾリル基、
（６．１１）低級アルカノイル基を有していてもよいインドリニル基、
（６．１２）ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいキノリル基、
（６．１３）低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいジヒドロキノリル基、
（６．１４）オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル低級アルキル基(フェニル基上に低級アルコキシ基を有していてもよい)からなる群から選ばれる基を有していてもよいテトラヒドロキノリル基、
（６．１５）イソキノリル基、
（６．１６）フェニル基を有していてもよいキノキサリニル基、
（６．１７）ピラゾロピリジル基、
（６．１８）ベンゾフリル基、
（６．１９）ジヒドロベンゾフリル基、
（６．２０）ベンゾジオキソリル基、
（６．２１）ジヒドロベンゾジオキシニル基、
（６．２２）ベンゾジオキシニル基、
（６．２３）ジヒドロベンゾジオキセピニル基、
（６．２４）低級アルキル基を有していてもよいチエニル基、
（６．２５）ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいベンゾチエニル基、
（６．２６）オキソ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］オキサジニル基、
（６．２７）チアゾリル基、
（６．２８）低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいベンゾチアゾリル基、
（６．２９）チエノピリジル基、
（６．３０）チエノピリミジニル基
（６．３１）カルバゾリル基（低級アルキル基を有していてもよいカルバゾリル基）又は
（６．３２）低級アルキル基及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいテトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドリル基
を示す。
Ｒ７は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又はトリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基を示す。］
で表されるベンゾジアゼピン化合物又はその塩からなる医薬。
項２． 式中、Ｒ１は、
（１．１）水素原子、
（１．２）低級アルキル基、
（１．３）低級アルケニル基、
（１．４）ヒドロキシ低級アルキル基、
（１．５）シクロ低級アルキル置換低級アルキル基、
（１．６）シクロ低級アルケニル置換低級アルキル基、
（１．７）ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル低級アルキル基、
（１．８）フェニル低級アルキル基（フェニル基上にヒドロキシ基を１個有していてもよい）、
（１．９）ピロリル低級アルキル基（ピロリル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
（１．１０）ピラゾリル低級アルキル基（ピラゾリル基上にハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよい）、
（１．１１）イミダゾリル低級アルキル基（イミダゾリル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
（１．１２）ピリジル低級アルキル基（ピリジル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
（１．１３）インドリル低級アルキル基（インドリル基上に低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよい）、
（１．１４）インダゾリル低級アルキル基（インダゾリル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
（１．１５）ベンゾイミダゾリル低級アルキル基（ベンゾイミダゾリル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
（１．１６）テトラヒドロピラニル低級アルキル基、
（１．１７）フリル低級アルキル基（フリル基上に低級アルキル基及びハロゲン置換低級アルキル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよい）、
（１．１８）チエニル低級アルキル基（チエニル基上にハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個〜２個有していてもよい）、
（１．１９）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリジル低級アルキル基、
（１．２０）オキサゾリル低級アルキル基（オキサゾリル基上に低級アルキル基を１個〜２個有していてもよい）、
（１．２１）フロ［２，３−ｃ］ピリジル低級アルキル基、
（１．２２）チアゾリル低級アルキル基（チアゾリル基上に低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよい）、
（１．２３）チエノ［３，２−ｃ］ピリジル低級アルキル基、
（１．２４）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル低級アルキル基、又は
（１．２５）フリル低級アルケニル基
を示す。
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す。
Ｒ３は、
（３．１）水素原子、
（３．２）ハロゲン原子、
（３．３）シアノ基、
（３．４）ヒドロキシ基、
（３．５）低級アルキル基、
（３．６）低級アルコキシ基、
（３．７）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（３．８）ヒドロキシ低級アルキル基、
（３．９）低級アルキルチオ基、
（３．１０）低級アルコキシカルボニル基、
（３．１１）トリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基、
（３．１２）低級アルキル基を１個〜２個有していてもよいアミノ基、
（３．１３）低級アルコキシ基、ニトロ基及びアミノ基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいフェニル基、
（３．１４）低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル基、
（３．１５）イミダゾリル基、
（３．１６）ピラゾリル基、
（３．１７）１，２，４−トリアゾリル基、
（３．１８）ピリジル基、
（３．１９）低級アルキル基を１個有していてもよいピリダジニル基、
（３．２０）ピリミジニル基、又は
（３．２１）ピラジニル基
を示す。
Ｒ４は、
（４．１）水素原子、
（４．２）ハロゲン原子、
（４．３）低級アルキル基、
（４．４）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４．５）低級アルコキシ基、
（４．６）低級アルキニル基、
（４．７）シアノ基、
（４．８）低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいアミノ基、
（４．９）アミノ低級アルキル基（アミノ基上に低級アルキル基を１個〜２個有していてもよい）、
（４．１０）アミノ低級アルキニル基(アミノ基上に低級アルキル基を１個〜２個有していてもよい)、
（４．１１）低級アルコキシカルボニル基、
（４．１２）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４．１３）低級アルコキシ低級アルキル基、
（４．１４）トリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基、
（４．１５）ナフチル基を１個〜２個有していてもよい低級アルキルスルホニル基、
（４．１６）フェニル基、
（４．１７）ピロリジニル基、
（４．１８）ピペリジニル基、
（４．１９）モルホリニル基、又は
（４．２０）低級アルキル基を１個有していてもよいピリダジニル基
を示す。
あるいは、Ｒ３とＲ４とは互いに結合して低級アルキレンジオキシ基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよい。
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ６は、
（６．１）ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；低級アルキルチオ基；低級アルコキシ基；ハロゲン置換低級アルコキシ基；ヒドロキシ基；低級アルキル基を１個〜２個有してもよいアミノ基；低級アルキル基を１個〜２個有してもよいアミノスルホニル基；シアノ基；フェニル基；オキソ基を１個有していてもよいピロリジニル基；イミダゾリル基；オキサゾリル基；並びに低級アルキル基を１個有していてもよいチアゾリル基からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよいフェニル基、
（６．２）オキソ基を１個有していてもよい２，３ジヒドロインデニル基、
（６．３）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいナフチル基、
（６．４）フルオレニル基、
（６．５）ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいピリジル基、
（６．６）低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいピリダジニル基、
（６．７）低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいピリミジニル基、
（６．８）低級アルキル基を１個〜２個有していてもよいピラジニル基、
（６．９）ハロゲン原子、低級アルキル基、トリ低級アルキルシリル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換低級アルキル基及びフェニルスルホニル基(フェニル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい)からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよいインドリル基、
（６．１０）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原子及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいインダゾリル基、
（６．１１）低級アルカノイル基を１個有していてもよいインドリニル基、
（６．１２）ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいキノリル基、
（６．１３）低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいジヒドロキノリル基、
（６．１４）オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル低級アルキル基(フェニル基上に低級アルコキシ基を１個有していてもよい)からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよいテトラヒドロキノリル基、
（６．１５）イソキノリル基、
（６．１６）フェニル基を１個有していてもよいキノキサリニル基、
（６．１７）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、
（６．１８）ベンゾフリル基、
（６．１９）２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
（６．２０）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基、
（６．２１）２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル基、
（６．２２）４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシニル基、
（６．２３）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、
（６．２４）低級アルキル基を１個有していてもよいチエニル基、
（６．２５）ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいベンゾチエニル基、
（６．２６）オキソ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１．４］オキサジニル基、
（６．２７）チアゾリル基、
（６．２８）低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいベンゾチアゾリル基、
（６．２９）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基又はチエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、
（６．３０）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、
（６．３１）カルバゾリル基（低級アルキル基を１個有していてもよいカルバゾリル基）又は
（６．３２）低級アルキル基及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいテトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドリル基
を示す。並びに、
Ｒ７は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又はトリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基を示す、一般式（１）で表される、項１に記載の医薬。
項３． Ｒ３とＲ４とは互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する、一般式（１）で表される、項２に記載の医薬。
項４． 式中、Ｒ１は、
（１．２）低級アルキル基を示す。
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ５は、水素原子を示す。
Ｒ６は、
（６．１）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいフェニル基、
（６．３）ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいナフチル基、
（６．９）ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換低級アルキル基及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよいインドリル基、
（６．１０）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原子及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいインダゾリル基、
（６．１８）ベンゾフリル基、
（６．２０）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基、
（６．２５）ベンゾチエニル基、
（６．３１）低級アルキル基を１個有していてもよいカルバゾリル基、又は
（６．３２）低級アルキル基及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいテトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドリル基
を示す、一般式（１）で表される、項３に記載の医薬。
項５． 項１〜４のいずれか一項に記載の医薬と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
項６． セロトニン、ノルエピネフリン、又はドパミンの低減された神経伝達に起因する疾病の予防又は治療するための項１〜４に記載の医薬。
項７． 前記疾病が、高血圧、うつ病、不安障害、恐怖、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス症候群、回避性人格障害、身体醜形障害、早発射精、摂食障害、肥満、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、及びベンゾジアゼピン類に対する化学的嗜癖、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性神経障害、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンツ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群、及び頭痛からなる群から選ばれる、項６に記載の医薬。
項８． 疾病が、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、混合エピソード、気分変調性障害、ラピッドサイクラー、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病・慢性うつ病、重複うつ病、アルコール誘発性気分障害、混合性不安抑うつ障害、クッシング病、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群及び癌に伴ううつ病、中年期うつ病、老年期うつ病、小児・思春期のうつ病、インターフェロン等の薬物誘発性うつ病、及び適応障害に伴ううつ病からなる群から選択されるうつ病、並びに、適応障害による不安、及び頭部外傷、脳の感染症、及び内耳障害からなる群から選ばれる神経障害に伴う不安からなる群から選ばれる疾患である、項６に記載の医薬。
項９． 項１〜４に記載の医薬を有効成分とするセロトニン再取り込み阻害剤及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び／又はドパミン再取り込み阻害剤。
また、本発明は、
項１０． セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの低減された神経伝達に起因する疾病を治療する方法であって、一般式（１）で表される、項１〜４のいずれか一項で定義したベンゾジアゼピン化合物及びその塩を、ヒト又は動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
さらに、本発明は、
項１１． 項１〜４のいずれか一項に記載の医薬と薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
本明細書の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例及び実例を次に詳細に説明する。
低級アルキル基としては、特に断りのない限り、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が含まれる。
低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体の両者を包含する。より具体的には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、５−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル基等が含まれる。
ヒドロキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ヒドロキシ基を１〜５個、好ましくは１〜３個有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、３，３−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、ペルヒドロキシヘキシル基等が含まれる。
ヒドロキシ低級アルキル基には、ヒドロキシ基が保護基により保護されたものが包含される。ヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、特に断りのない限り、例えば、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、低級アルカノイル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基）、低級アルキル部分が炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニル低級アルキル基を挙げることができる。
保護されたヒドロキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、保護されたヒドロキシ基（好ましくは低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基又はフェニル低級アルコキシ基（フェニル基上にハロゲン原子等の置換基を１〜３個、好ましくは１個有していてもよい））を１〜５個、好ましくは１〜３個有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を有する前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的にはメトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−ｎ−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−ｎ−ブトキシエチル、２−イソブトキシエチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、２−ｓｅｃ−ブトキシエチル、２−ｎ−ペンチルオキシエチル、２−イソペンチルオキシエチル、２−ネオペンチルオキシエチル、２−ｎ−ヘキシルオキシエチル、２−イソヘキシルオキシエチル、２−（３−メチルペンチルオキシ）エチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセチルオキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−イソブチリルオキシエチル、２−ペンタノイルオキシエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、２−（２−フェニルエトキシ）エチル、２−（１−フェニルエトキシ）エチル、２−（３−フェニルプロポキシ）エチル、２−（４−フェニルブトキシ）エチル、２−（５−フェニルペンチルオキシ）エチル、２−（６−フェニルヘキシルオキシ）エチル、２−（１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ）エチル、２−（２−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル、３−エトキシプロピル、２，３−ジエトキシプロピル、４−エトキシブチル、３，４−ジエトキシブチル、１，１−ジメチル−２−エトキシエチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、３，３−ジメチル−３−エトキシプロピル、２−メチル−３−エトキシプロピル、２，３，４−トリエトキシブチル基等が含まれる。
シクロ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、炭素数３〜８のシクロアルキル基（シクロＣ３−Ｃ８アルキル基）を挙げることができる。シクロＣ３−Ｃ８アルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
シクロ低級アルキル置換低級アルキル基としては、特に断りのない限り、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であり、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基が１個置換した低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、シクロプロピルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、１−シクロブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロヘプチルブチル、５−シクロオクチルペンチル、６−シクロヘキシルヘキシル、３−シクロプロピルプロピル、４−シクロヘキシルブチル基等を挙げることができる。
シクロ低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、炭素数３〜８のシクロアルケニル基（シクロＣ３−Ｃ８アルケニル基）を挙げることができる。シクロＣ３−Ｃ８アルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル基等を挙げることができる。
シクロ低級アルケニル置換低級アルキル基としては、特に断りのない限り、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であり、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルケニル基が１個置換した低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、シクロプロペニルメチル、シクロヘキセニルメチル、２−シクロヘキセニルエチル、１−シクロブテニルエチル、３−シクロペンテニルプロピル、４−シクロヘプテニルブチル、５−シクロオクテニルペンチル、６−シクロヘキセニルヘキシル、３−シクロプロペニルプロピル、４−シクロヘキセニルブチル基等を挙げることができる。
ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル低級アルキル基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基を、１〜３個、より好ましくは１個有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルメチル、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルエチル、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルエチル、３−ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルプロピル、４−ビシクロ［２．２．１］ヘプテニブチル基等を挙げることができる。
フェニル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、フェニル基を１〜３個、好ましくは１個有する前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等が挙げられる。
ピロリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるピロリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、１−（又は２−又は３−）ピロリルメチル、１−（又は２−又は３−）｛１−（又は２−又は３−）ピロリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛１−（又は２−又は３−）ピロリル｝プロピル基が含まれる。
ピラゾリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるピラゾリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、１−（又は３−又は４−）ピラゾリルメチル、１−（又は２−）｛１−（又は３−又は４−）ピラゾリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛１−（又は３−又は４−）ピラゾリル｝プロピル基が含まれる。
イミダゾリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるイミダゾリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、１−（又は２−又は４−又は５−）イミダゾリルメチル、１−（又は２−）｛１−（又は２−又は４−又は５−）イミダゾリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛１−（又は２−又は４−又は５−）イミダゾリル｝プロピル基が含まれる。
ピリジル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるピリジル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、２−（又は３−又は４−）ピリジルメチル、１−（又は２−）｛２−（又は３−又は４−）ピリジル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛２−（又は３−又は４−）ピリジル｝プロピル基が含まれる。
インドリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるインドリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、１−（又は２−又は３−又は４−又は５−又は６−又は７−）インドリルメチル、１−（又は２−）｛１−（又は２−又は３−又は４−又は５−又は６−又は７−）インドリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛１−（又は２−又は３−又は４−又は５−又は６−又は７−）インドリル｝プロピル基が含まれる。
低級アルカノイル基としては、特に断りのない限り、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が含まれる。
インダゾリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるインダゾリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、１−（又は２−又は３−又は４−又は５−又は６−又は７−）インダゾリルメチル、１−（又は２−）｛１−（又は２−又は３−又は４−又は５−又は６−又は７−）インダゾリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛１−（又は２−又は３−又は４−又は５−又は６−又は７−）インダゾリル｝プロピル基が含まれる。
ベンゾイミダゾリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるベンゾイミダゾリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、１−（又は２−又は４−又は５−又は６−又は７−）ベンゾイミダゾリルメチル、１−（又は２−）｛１−（又は２−又は４−又は５−又は６−又は７−）ベンゾイミダゾリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛１−（又は２−又は４−又は５−又は６−又は７−）ベンゾイミダゾリル｝プロピル基が含まれる。
テトラヒドロピラニル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるテトラヒドロピラニル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、２−（又は３−又は４−）テトラヒドロピラニルメチル、１−（又は２−）｛２−（又は３−又は４−）テトラヒドロピラニル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛２−（又は３−又は４−）テトラヒドロピラニル｝プロピル基が含まれる。
フリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるフリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、２−（又は３−）フリルメチル、１−（又は２−）｛２−（又は３−）フリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛２−（又は３−）フリル｝プロピル基が含まれる。
チエニル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるチエニル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、２−（又は３−）チエニルメチル、１−（又は２−）｛２−（又は３−）チエニル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛２−（又は３−）チエニル｝プロピル基が含まれる。
イミダゾピリジル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるイミダゾピリジル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、２−（又は３−又は５−又は６−又は７−又は８−）イミダゾピリジルメチル、１−（又は２−）｛２−（又は３−又は５−又は６−又は７−又は８−）イミダゾピリジル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛２−（又は３−又は５−又は６−又は７−又は８−）イミダゾピリジル｝プロピル基が含まれる。
オキサゾリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるオキサゾリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、１−（又は２−又は４−又は５−）オキサゾリルメチル、１−（又は２−）｛１−（又は２−又は４−又は５−）オキサゾリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛１−（又は２−又は４−又は５−）オキサゾリル｝プロピル基が含まれる。
フロピリジル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるフロピリジル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、２−（又は３−又は４−又は５−又は７−）フロピリジルメチル、１−（又は２−）｛２−（又は３−又は４−又は５−又は７−）フロピリジル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛２−（又は３−又は４−又は５−又は７−）｝フロピリジル｝プロピル基が含まれる。
チアゾリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるチアゾリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、１−（又は２−又は４−又は５−）チアゾリルメチル、１−（又は２−）｛１−（又は２−又は４−又は５−）チアゾリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛１−（又は２−又は４−又は５−）チアゾリル｝プロピル基が含まれる。
チエノピリジル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるチエノピリジル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、２−（又は３−又は４−又は６−又は７−）チエノピリジルメチル、１−（又は２−）｛２−（又は３−又は４−又は６−又は７−）チエノピリジル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛２−（又は３−又は４−又は６−又は７−）｝チエノピリジル｝プロピル基が含まれる。
イミダゾチアゾリル低級アルキル基としては、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるイミダゾチアゾリル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、２−（又は３−又は５−又は６−）イミダゾチアゾリルメチル、１−（又は２−）｛２−（又は３−又は５−又は６−）イミダゾチアゾリル｝エチル、１−（又は２−又は３−）｛２−（又は３−又は５−又は６−）イミダゾチアゾリル｝プロピル基が含まれる。
フリル低級アルケニル基としては、低級アルケニル部分が前記例示の低級アルケニル基（好ましくは炭素数２〜６（より好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるフリル低級アルケニル基を挙げることができる。より具体的には、１−（又は２−）｛２−（又は３−）フリル｝ビニル、１−（又は２−又は３−）｛２−（又は３−）フリル｝−１−（又は２−）プロペニル、１−（又は２−又は３−又は４−）｛２−（又は３−）フリル｝−１−（又は２−又は３−）ブテニル、１−（又は２−又は３−又は４−又は５−）｛２−（又は３−）フリル｝―１−(又は２−又は３−又は４−)ペンテニル基等が含まれる。
ハロゲン原子としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。
ヒドロキシ基の保護基としては、特に断りのない限り、例えば、低級アルキル基(好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基)、低級アルカノイル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基）、低級アルキル部分が炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、フェニル基上にハロゲン原子等の置換基を１〜３個、好ましくは１個有していてもよいフェニル低級アルキル基を挙げることができる。
保護されたヒドロキシ基としては、特に断りのない限り、例えば、前記例示の低級アルコキシ基、低級アルカノイル部分が前記例示の低級アルカノイル基である低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシ部分が前記例示の低級アルコキシ基であるフェニル低級アルコキシ基（フェニル基上にハロゲン原子等の置換基を１〜３個、好ましくは１個有していてもよい）等を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、２−メチル−３−フェニルプロポキシ基等が挙げられる。
低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基）を１〜３個、好ましくは１個有する、前記例示の低級アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体的には、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−イソブトキシエトキシ、２，２−ジメトキシエトキシ、２−メトキシ−１−メチルエトキシ、２−メトキシ−１−エチルエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、２−イソプロポキシエトキシ、３−イソブロポキシプロポキシ、３−ｎ−ブトキシプロポキシ、４−ｎ−プロポキシブトキシ、１−メチル−３−イソブトキシプロポキシ、１，１−ジメチル−２−ｎ−ペンチルオキシエトキシ、５−ｎ−ヘキシルオキシペントキシ、１−エトキシイソプロポキシ基等が含まれる。
低級アルキルチオ基としては、特に断りのない限り、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を挙げることができる。より具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ基等が含まれる。
低級アルコキシカルボニル基としては、特に断りのない限り、低級アルコキシ部分が前記例示の低級アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基）であるアルコキシカルボニル基を挙げることができる。より具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル基等が含まれる。
トリ（低級アルキル）シリル基としては、特に断りのない限り、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるトリ（低級アルキル）シリル基を挙げることができる。より具体的には、トリメチルシリル、トリエチルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリル、トリ（ｎ−ブチル）シリルオキシエチル、トリイソブチルシリル基等が含まれる。
トリ（低級アルキル）シリルオキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるトリ（低級アルキル）シリルオキシ低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、トリメチルシリルオキシメチル、１−（又は２−）トリメチルシリルオキシエチル、１−（又は２−又は３−）トリメチルシリルオキシプロピル、トリエチルシリルオキシメチル、１−（又は２−）トリエチルシリルオキシエチル、１−（又は２−又は３−）トリエチルシリルオキシプロピル、トリイソプロピルシリルオキシメチル、１−（又は２−）トリイソプロピルシリルオキシエチル、１−（又は２−又は３−）トリイソプロピルシリルオキシプロピル基等が含まれる。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロへキシル、６−クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル基等が含まれる。
低級アルキニル基としては、特に断りのない限り、炭素数２〜６（好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。より具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル基等が含まれる。
アミノ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、アミノ基を１〜５個、好ましくは１個有する、前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体例には、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル基等が挙げられる。
アミノ低級アルキニル基としては、特に断りのない限り、アミノ基を１〜５個、好ましくは１個有する、前記例示の低級アルキニル基（好ましくは炭素数２〜６（より好ましくは炭素数２〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）を挙げることができる。より具体例には、１−アミノエチニル、２−アミノエチニル、３−アミノ−１−プロピニル、３−アミノ−２−プロピニル、４−アミノ１−ブチニル、４−アミノ−２−ブチニル、４−アミノ−３−ブチニル基等が挙げられる。
低級アルキルスルホニル基としては、特に断りのない限り、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基）であるアルキルスルホニル基を挙げることができる。より具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル基等が含まれる。
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、ハロゲン原子が１〜７個、好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、２−クロロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペントキシ、５−クロロペントキシ、６，６，６−トリフルオロへキシルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ基等が含まれる。
上記一般式（１）で表されるベンゾジアゼピン化合物は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば下記反応式で示される方法により製造される。
[反応式−１]
Figure 2011111419
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記に同じ。Ｚは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を示す。］
一般式（２）で表される化合物を還元反応に付すことにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
還元反応には、公知の化学還元及び触媒還元の反応条件を適用することができる。
化学還元で使用される好適な還元剤としては、水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等）、金属（例えば、スズ、亜鉛、鉄）又は金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロム）と有機又は無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸）との組合わせ等を例示することができる。
触媒還元で使用される好適な触媒としては、白金触媒（例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−カーボン、コロイド状パラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバルト）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄）及び銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅）等の通常の触媒を用いた還元で使用される公知の触媒を例示することができる。
通常、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば水；メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール類；アセトン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン又は他の有機溶媒中又はそれらの混合物等の溶媒中で行われる。
還元反応の反応温度は特に限定されず、通常、冷却から加熱下、好ましくは、室温〜１００℃の温度条件下で行われ、一般に約０．５〜１０時間程度で反応が完結する。
[反応式−２]
Figure 2011111419
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記に同じ。Ｘ１は、脱離基又は基−Ｂ（ＯＲ９）2（２つのＲ９は、同一若しくは異なって、それぞれ、水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示す。］
一般式（４）において、Ｘ1で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基、トリハロメタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。本反応における好ましい脱離基としては、ハロゲン原子が挙げられる。
Ｘ1で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
Ｘ1で示される低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｎ−ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ｎ−ペンタンスルホニルオキシ、ｎ−ヘキサンスルホニルオキシ基等の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基を例示することができる。
Ｘ1で示されるアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示することができる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示することができる。
Ｘ1で示されるアラルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示することができる。上記ナフチル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示することができる。
Ｘ1で示されるトリハロメタンスルホニルオキシ基としては、具体的にはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を例示することができる。
Ｘ1が脱離基を示す一般式（４）の化合物を出発原料として用いる場合、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す方法で製造される。すなわち、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下、三級ホスフィン類とパラジウム化合物とからなる触媒下にて反応させることにより一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
本発明において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のようなアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
本発明において使用するパラジウム化合物としては、特に限定するものではないが、例えば、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム等の４価パラジウム化合物類、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）等の２価パラジウム化合物類、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の０価パラジウム化合物類等が挙げられる。これらのパラジウム化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
本発明において、パラジウム化合物の使用量は、特に限定するものではないが、一般式（３）の化合物１モルに対しパラジウム換算で通常０．０００００１〜２０モル％の範囲である。パラジウム化合物が上記範囲内であれば、高い選択率で一般式（１）の化合物を合成できるが、活性を更に向上させるためには、また高価なパラジウム化合物を使用することからも、より好ましいパラジウム化合物の使用量は、一般式（３）の化合物１モルに対し、パラジウム換算で０．０００１〜５モル％の範囲である。
本発明において、パラジウム化合物と組み合わせて使用される三級ホスフィン類としては、特に限定するものではなく、例えば、トリエチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−イソプロピルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−ｓｅｃ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィン、トリ−ペンタフルオロフェニルホスフィン、トリ−ο−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン等のトリアリールホスフィン類；トリ（２，６−ジメチルフェノキシ）ホスフィン、トリ（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ホスフィン、トリフェノキシホスフィン、トリ（４−メチルフェノキシ）ホスフィン、トリ（２−メチルフェノキシ）ホスフィン等のフェノキシホスフィン類等が挙げられる。より好ましい三級ホスフィン類としては、具体的には、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンが例示される。これらの三級ホスフィン類は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
さらに、本発明においては、三級ホスフィン類は、予め錯体の形に調製して添加してもよい。その錯体の例としては、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル(ラセミ体)、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（＋）−２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、トリ(ｔｅｒｔ−ブチル)ホスホニウムテトラフェニルボレートを挙げることができる。
本発明において、三級ホスフィン類の使用量は、パラジウム化合物１モルに対して通常０．０１〜１００００モルの範囲で使用すればよい。三級ホスフィン類の使用量が、上記の範囲内であれば、一般式（１）の化合物の選択率に変化はないが、活性を更に向上させるためには、また高価な三級ホスフィン類を使用することからも、より好ましい三級ホスフィン類の使用量は、パラジウム化合物１モルに対して０．１〜１０モルの範囲である。
本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
反応終了後、常法によって処理することにより目的とする化合物を得ることができる。
また、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下、銅触媒と配位子化合物との存在下にて反応させることにより一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、前述の反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒が挙げられるが、好ましくは、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン等を使用することができ、ジオキサンが特に好ましい。
好適な塩基性化合物としては、上述の塩基性化合物が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩が特に好ましい。
好適な銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅等のハロゲン化銅が挙げられる。
好適な配位子化合物としては、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル −１，２−シクロヘキサンジアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常、室温から加熱下で反応が行われる。好ましくは、室温〜１５０℃で行われ、約０．５から４８時間反応させるのがよい。
Ｘ1が基−Ｂ（ＯＲ９）2を示す一般式（４）の化合物を出発原料として用いる場合、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す方法で製造される。すなわち、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下、銅触媒及びモレキュラーシーブの存在下にて反応させることにより一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、前述の反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒が挙げられるが、好ましくは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を挙げることができる。
塩基性化合物としては、上述の塩基性化合物が挙げられるが、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような有機塩基類が用いられる。本反応における塩基性化合物の使用量は、一般式（３）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
好適な銅触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）を挙げることができる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却から加熱下、好ましくは、−１０℃〜１５０℃、さらに好ましくは、室温〜１００℃の温度条件下で行われ、一般に０．５〜１０時間程度で反応が完結する。
上記反応式−２における各反応では、一般式（４）の化合物は、一般式（３）の化合物１モルに対して、通常少なくとも０．５モル、好ましくは０．５〜５モル使用される。
上記反応式−１及び反応式−２において、出発原料として使用される一般式（２）の化合物及び一般式（３）の化合物は、公知の化合物から、例えば、下記反応式（Ａ）、反応式（Ｂ）、反応式（Ｃ）及び反応式（Ｄ）に示す方法で製造される。反応式−２において、出発原料として使用される一般式（４）の化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、公知の方法により容易に製造される化合物である。
［反応式（Ａ）］
Figure 2011111419
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、前記に同じである。Ｘ２は、脱離基を示す。Ｒ８は低級アルコキシ基を示す。］
Ｘ２で示される脱離基としては、Ｘ１で示される脱離基と同じものを挙げることができる。
第１工程
一般式（６）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下、反応させることにより一般式（８）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
本発明において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のようなアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
塩基性化合物の使用量は、一般式（６）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
一般式（７）の化合物は、一般式（６）の化合物１モルに対して、通常少なくとも０．５モル、好ましくは０．５〜５モル使用される。
本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
反応終了後、常法によって処理することにより目的とする一般式（８）の化合物を得ることができる。
なお、第１工程において、出発原料として使用される一般式（６）の化合物及び一般式（７）の化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、公知の方法により容易に製造される化合物である。
第２工程
一般式（８）で表される化合物を還元反応に付すことにより、一般式（９）で表される化合物を製造することができる。該還元反応は、前記反応式−１に示す反応と同様の反応条件下に行われる。
第３工程
一般式（９）で表される化合物を環化反応に付すことにより、一般式（５ａ）で表される化合物を製造することができる。
環化反応は、通常、塩基性化合物の存在下又は非存在下で行われる。通常、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。このような溶媒として、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
本反応における塩基性化合物としては、アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム等）、アルカリ土類金属水素化物（例えば水素化カルシウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ土類金属アルコキシド（例えばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等）、トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７等が挙げられる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
塩基性化合物の使用量は、一般式（９）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
反応終了後、常法によって処理することにより目的とする一般式（９）の化合物を得ることができる。
第４工程
一般式（８）で表される化合物を、無溶媒又は不活性溶媒中、酸の存在下又は非存在下、還元剤と反応させることにより、一般式（５ａ）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
好適な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸又はその一水和物等）及び無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）が挙げられる。
好適な還元剤としては、塩化スズ（ＩＩ）等のハロゲン化スズ、塩化銅（ＩＩ）等のハロゲン化銅、亜鉛及び塩化アンモニウムの組み合わせ等が挙げられる。
［反応式（Ｂ）］
Figure 2011111419
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、前記に同じ。］
第５工程
一般式（１０）で表される化合物とホスゲン又はトリホスゲンのようなホスゲン等価物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、反応させることにより一般式（１１）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
ホスゲン又はトリホスゲンのようなホスゲン等価物の使用量は、一般式（１０）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。
上記反応は、冷却下〜１００℃、好ましくは０℃〜室温の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
反応終了後、常法によって処理することにより目的とする一般式（１１）の化合物を得ることができる。
なお、第５工程において、出発原料として使用される一般式（１０）の化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、公知の方法により容易に製造される化合物である。
第６工程
一般式（１１）で表される化合物と一般式（１２）で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、反応させることにより 一般式（５ｂ）で表される化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
一般式（１２）の化合物は、一般式（１１）の化合物１モルに対して、通常少なくとも０．５モル、好ましくは０．５〜５モル使用される。
本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
反応終了後、常法によって処理することにより目的とする一般式（５ｂ）の化合物を得ることができる。
なお、第６工程において、出発原料として使用される一般式（１２）の化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、公知の方法により容易に製造される化合物である。
第７工程
一般式（１０）で表される化合物又はカルボキシ基におけるその反応性誘導体と、一般式（１３）で表される化合物とを反応させることにより化合物（１４）を製造することができる。
化合物（１０）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、又はこの脂肪族カルボン酸と例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラゾール等の活性化アミド；又は例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル等の活性化エステル、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物（１０）の種類に従ってそれらの中から任意に選択することができる。
反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの反応溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
この反応において化合物（１０）を遊離酸の形態又はその塩の形態で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン；ホスホリルアジ化ジフェニル；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン等のような公知の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
反応は、塩基性化合物の存在下に行ってもよい。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
この反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの反応溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
塩基性化合物の使用量は、一般式（１０）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
縮合剤の使用量は、一般式（１０）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
一般式（１３）の化合物は、一般式（１０）の化合物１モルに対して、通常少なくとも０．５モル、好ましくは０．５〜５モル使用される。
本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。
上記反応は、通常、冷却下〜２００℃、好ましくは０℃〜室温の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
反応終了後、常法によって処理することにより目的とする一般式（１４）の化合物を得ることができる。
なお、第７工程において、出発原料として使用される一般式（１３）の化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、公知の方法により容易に製造される化合物である。
第８工程
一般式（１４）で表される化合物を環化反応に付すことにより、一般式（５ｂ）で表される化合物を製造することができる。その環化反応は、前記第３工程の反応と同様の反応条件下に行われる。
［反応式（Ｃ）］
Figure 2011111419
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、前記に同じ。］
第９工程
一般式（１５）で表される化合物又はカルボキシ基におけるその反応性誘導体と、一般式（１３）で表される化合物とを反応させることにより化合物（１６）を製造することができる。該反応は、前記第７工程の反応と同様の反応条件下に行われる。
なお、第９工程において、出発原料として使用される一般式（１５）の化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、公知の方法により容易に製造される化合物である。
第１０工程
一般式（１６）で表される化合物を還元反応に付すことにより、一般式（１７）で表される化合物を製造することができる。該還元反応は、前記第２工程の反応と同様の反応条件下に行われる。
第１１工程
一般式（１７）で表される化合物から一般式（５ｂ）で表される化合物に導く反応は、前記第８工程の反応と同様の反応条件下に行われる。
第１２工程
一般式（１６）で表される化合物を、無溶媒又は不活性溶媒中、酸の存在下又は非存在下、還元剤を反応させることにより、一般式（５ｂ）で表される化合物を製造することができる。該反応は、前記第４工程の反応と同様の反応条件下に行われる。
［反応式（Ｄ）］
Figure 2011111419
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ及びＸ１は、前記に同じ。］
第１３工程
一般式（５）で表される化合物を還元反応に付すことにより、一般式（３）で表される化合物を製造することができる。該還元反応は、前記反応式−１に示す反応と同様の反応条件下に行われる。
第１４工程
一般式（５）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を反応させることにより、一般式（２）で表される化合物を製造することができる。該還元反応は、前記反応式−２に示す反応と同様の反応条件下に行われる。
上記各反応式において用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩としては、以下に例示されている化合物（１）の好適な塩が挙げられる。
化合物（１）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
また、各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、各々の一般式に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
本発明はまた、１個または複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換わっているということ以外は式Ｉによって表される化合物と同一の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素同位体を包含する。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物組織分布アッセイおよび／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出性によって特に好まれる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが期待できる。本発明の同位体標識化合物は一般に、上記反応式および／または下記の実施例において開示されている方法によって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入れる同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。
本発明化合物を有効成分として含有する医療製剤について説明する。
上記医療製剤は、本発明化合物を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤及び／又は賦形剤を用いて調製される。
このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択することができ、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
更に、錠剤は、必要に応じて通常の被覆物質を用いて被覆し、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。
坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等、及び／又は他の医薬品を含有させてもよい。
医療製剤中に含有される本発明化合物の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤中に本発明化合物を１〜７０重量％程度含有させるのが好ましい。
本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。
上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重１ｋｇに対して０．００１〜１００ｍｇ程度、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ程度を１回〜数回に分けて投与される。
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
本発明のベンゾジアゼピン化合物は、１種類、２種類又は３種類のモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドパミン）の再取り込み阻害作用を有している。
本発明のベンゾジアゼピン化合物は、既存のモノアミン取り込み阻害活性を有する化合物に比し、３種類のモノアミンのうちいずれか一つ、又はいずれか二つ、又はすべてのモノアミンについてのin vitro試験での取り込み阻害活性又はEx vivo試験での取り込み阻害活性が著しく強い。また、脳内微小透析法(microdialysis study)において、本発明のベンゾジアゼピン化合物は、既存のモノアミン取り込み阻害活性を有する化合物に比し、３種類のモノアミンのうちいずれか一つ、又はいずれか二つ、又はすべてのモノアミンの増加に対して著しく強い活性を示す。
本発明のベンゾジアゼピン化合物は、公知の抗うつ薬に比べ、幅広い治療スペクトラムを有している。
本発明のベンゾジアゼピン化合物は、短期間の投与で十分な治療効果を発現する。
本発明のベンゾジアゼピン化合物は、生物学的利用率に優れ、肝臓における代謝酵素阻害活性が弱く、副作用が少なく、安全性に優れている。
本発明のベンゾジアゼピン化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるマウス強制水泳試験においても強い活性を発現する。また、本発明のベンゾジアゼピン化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるラット強制水泳試験においても強い活性を発現する。また、本発明のベンゾジアゼピン化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるレセルピン誘発低体温試験においても強い活性を発現する。
本発明のベンゾジアゼピン化合物は、不安又はストレス疾患モデルであるマウスビー玉埋め行動テスト及び恐怖条件付けストレスモデルにおいて強い活性を発現する。
本発明のベンゾジアゼピン化合物は、１種類、２種類又は３種類のモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドパミン）の再取り込み阻害作用を有しているので、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下と関連している種々の障害の治療に有効である。
このような障害には、高血圧、うつ病（例えば、大うつ病性障害；双極Ｉ型障害；双極II型障害；混合エピソード；気分変調性障害；ラピッド・サイクラー；非定型うつ病；季節性感情障害；産後うつ病；軽症うつ病；反復性短期うつ病性障害；難治性うつ病・慢性うつ病；重複うつ病；アルコール誘発性気分障害；混合性不安抑うつ障害；クッシング病、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病；中年期のうつ病；老年期うつ病；小児・思春期のうつ病；インターフェロン等の薬物誘発性うつ病；適応障害に伴ううつ；不安障害（例えば、適応障害による不安、各種疾患に伴う不安［例えば、神経障害（頭部外傷、脳の感染症及び内耳障害）；心血管障害（心不全、不整脈）；内分泌障害（副腎機能亢進症、甲状腺機能亢進症）；呼吸器障害（喘息、慢性閉塞性肺疾患）］、及び全般性不安障害）、恐怖（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス症候群、回避性人格障害、身体醜形障害、早発射精、摂食障害（例えば神経性食欲不振及び神経性大食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動及び分泌の変化を包含）、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群及び頭痛（脈管障害に関連した）等が含まれる。
また、本発明の化合物は、下記に例示する現在臨床上で使用されている（１）気分安定薬、（２）セロトニン再取り込み阻害薬、（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤薬ならびに（５）抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも1種の薬剤と組み合わせて投与することにより、従来の治療法では得られなかった投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。
以下に、参考例、実施例及び薬理試験を掲げて本発明をより一層明らかにする。
参考例１
７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの製造
［（２−アミノ−５−メトキシメトキシベンジル）メチルアミノ］酢酸エチルエステル（１．９ｇ，６．６ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌中に水素化ナトリウム（０．２８ｇ，７．３ミリモル）を加えて７０℃で３時間攪拌した。反応混合物に少量の水を加えてクエンチした後、減圧下でＤＭＦを留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解して硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→２０：１）により精製を行うことにより、７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．９０ｇ，収率６０．０%，希黄色粉末）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.53 ( 3H, s ), 3.38 ( 2H, s ), 3.47 ( 3H, s ), 3.70 ( 2H, s ), 5.15 ( 2H, s ), 6.89-6.93 ( 1H, m ),6.97-7.01 (2H, m ), 7.92 ( 1H, brs )。
適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして下記参考例２〜４の化合物を製造した。
参考例２
７，８−ジメトキシ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.55 ( 3H, s ), 3.29 ( 2H, s ), 3.66 ( 2H, s ), 3.87 ( 3H, s ), 3.89 ( 3H, s ), 6.54 (1H, m ), 6.80 ( 1H, s), 8.10 ( 1H, brs )。
参考例３
８−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５，８−ジアザシクロヘプタ［ｆ］インデン−６−オン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.52 ( 3H, s ), 3.25 ( 2H, s ), 3.59 ( 2H, s ), 6.00 ( 2H, s ), 6.55 ( 1H, s ), 6.77 (1H, s ), 8.29 ( 1H, brs )。
参考例４
７−メトキシ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.54 ( 3H, s ), 3.26 ( 2H, s ), 3.71 ( 2H, s ), 3.81 ( 3H, s ), 6.79-6.88 ( 2H, m ), 6.90-6.97 (1H, m ), 8.03 ( 1H, brs )。
参考例５
７−クロロ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの製造
［（２−アミノ−５−クロロベンジル）メチルアミノ］酢酸エチルエステル（１．１ｇ，３．８ミリモル）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３．５ｍｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．０ｇ，１１．５ミリモル)を室温で加えて１５時間攪拌した。反応混合物に５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加え、該混合物のｐＨをアルカリ性とした後、ジクロロメタンにて抽出を３回行い、得られた有機層を水洗した後に硫酸マグネシウムにて乾燥した。ジクロロメタンを減圧下留去することにより、７−クロロ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．６７ｇ，収率８２．７％ 希黄色粉末）を得た。
参考例６
６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ，５１．８ミリモル）及びザルコシン（５．０７ｇ，５６．9ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷やした後、氷水を加え、析出した結晶を濾取した。これを乾燥することにより、白色固体の６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンを得た（６．７０ｇ，収率５９％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.03 (3H, s), 3.51 (1H, d, J = 15 z), 3.77 (3H, s), 4.09 (1H, d, J = 15 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8 Hz), 10.27 (1H, s)。
適当な出発原料を用い、参考例６と同様にして下記参考例７〜１４の化合物を製造した。
参考例７
８−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.11 ( 3H, s ), 3.89 ( 2H, s ), 7.15 ( 1H, d, J = 2.0Hz ), 7.28 ( 1H, dd, J = 2.1, 8.5Hz ), 7.76 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 10.55 ( 1H, bs )。
参考例８
４−ベンジル−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.90 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.41 (6H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.54 (1H, s)。
参考例９
４−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.13 (3H, s), 3.88 (2H, s), 7.65-7.87 (2H, m), 7.84 (1Ｈ, d, J = 8.0 Hz), 10.59 (1H, s), 13.32 (1H, brs)。
参考例１０
４−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.84 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.26 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 10.4 (1H, s)。
参考例１１
４−エチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.87 (2H, s), 7.68-7.84 (3H, m), 10.56 (1H, s)。
参考例１２
７，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :3.11 (3H, s), 3.92 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.88(1H, s), 10.61 (1H, s)。
参考例１３
４−ベンジル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.91 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.21-7.42 (5H, m), 7.68-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.60 (1H, s), 12.95-13.60 (1H, br)。
参考例１４
４−エチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.94 (2H, s), 7.95-7.99 (3H, m), 10.77 (1H, br)。
参考例１５
４−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
［（２−アミノ−４−ニトロベンゾイル）メチルアミノ］酢酸メチルエステル（３０．０ｇ，１１２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を０℃で攪拌下、水素化ナトリウム (６０％油性、４．４９ｇ、１１２ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷水、ついで塩酸を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を水で洗浄した後、乾燥することにより黄色粉末の４−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンを得た（２４．０ｇ，収率９１％）。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 3.37 (3H, s), 3.96 (2H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.97 (1H, s)。
適当な出発原料を用い、参考例１５と同様にして下記参考例１６〜２４の化合物を製造した。
参考例１６
４−ベンジル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.90 ( 2H, s ), 4.76 ( 2H, s ), 6.89 ( 1H, dd, J = 2.5, 10.3Hz ), 7.05-7.15 ( 1H, m ), 7.2-7.4 ( 5H, m ), 7.88 ( 1H, dd, J = 6.6, 8.9Hz ), 10.56 ( 1H, s )。
参考例１７
８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 3.29 ( 3H, s ), 3.91 ( 2H, s ), 6.70 ( 1H, dd, J = 2.3, 9.2Hz ), 6.95-7.05 ( 1H, m ), 7.99 ( 1H, dd, J = 6.3, 8.8Hz ), 8.11 ( 1H, br )。
参考例１８
９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 3.30 ( 3H, s ), 3.93 ( 2H, s ), 7.15-7.35 ( 2H, m ), 7.7-7.8 ( 1H, m ), 7.97 ( 1H, br )。
参考例１９
７，８−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.11 ( 3H, s ), 3.90 ( 2H, s ), 7.11 ( 1H, dd, J = 7.1, 11.7Hz ), 7.72 ( 1H, dd, J = 8.9, 11.3Hz ), 10.53 ( 1H, br )。
参考例２０
４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.18 ( 3H, s ), 3.90 ( 2H, s ), 8.45-8.65 ( 3H, m ), 7.89 ( 1H, d, J = 8.1Hz ), 8.04 ( 1H, d, J = 8.1Hz ), 8.41 ( 1H, s ), 10.59 ( 1H, br )。
参考例２１
４，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 2.32 ( 3H, s ), 3.10 ( 3H, s ), 3.82 ( 2H, s ), 6.89 ( 1H, s ), 6.95-7.1 ( 1H, m ), 7.64 ( 1H, d, J = 8.0Hz ), 10.38 ( 1H, s )。
参考例２２
６，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.27 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.16 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.73 (1H, s)。
参考例２３
６，８−ジメトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
MS : 251(M+1)。
参考例２４
６，８−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.27 (3H, s), 3.96 (2H, br), 6.51-6.55 (1H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 7.68 (1H, s)。
参考例２５
７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１−ナフタレン−２−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−ベンジル−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（１８９．５ｍｇ，０．４２ミリモル)をジクロロメタンに溶解し、室温下クロロギ酸 １−クロロエチルエステル（０．１５ｍｌ，１．４ミリモル)を加えて終夜攪拌した。原料消失を確認後、反応混合物から溶媒を留去し、新しくメタノール（１０ｍｌ）を加え、室温下終夜攪拌した。溶媒を留去した後、得られる濃縮物を再度メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴下に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｍｌ，０．６５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．３ミリモル)を加え、室温まで反応温度を上昇させながら終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン： 酢酸エチル＝１０：１→３：１）により精製することにより、淡黄色粉末の７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１−ナフタレン−２−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１９．２ｍｇ（収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.30-1.50(m, 9H), 2.78(s, 3H), 3.68-3.82(m, 2H). 3.82-4.00(m, 2H), 4.48(s, 1.2H), 4.58(s, 0.8H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.20-7.33(m, 2H), 7.33-7.48(m, 2H), 7.58-7.85(m, 4H), 7.85-8.22(m, 2H)。
参考例２６
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１−（３，４−ジクロロフェニル）−4−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（０．３４ｇ，１．１ミリモル)を１，２−ジクロロエタンに溶解し、室温で攪拌中にクロロギ酸１−クロロエチルエステル(０．３２ｇ，２．２ミリモル)をゆっくり滴下し、室温でさらに１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、メタノールを加えて溶解し、加熱還流下で８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下に濃縮した後、得られた残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（０．２２ｇ，２．２ミリモル）を加えた後に攪拌下で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ，１．１ミリモル）加え、室温で１５時間攪拌した。メタノールを減圧下で留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝２０：１→１０：１）にて精製することにより、１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ， 収率１３．７％ 黄色油状物）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.25-1.58 ( 9H, m ), 3.56-3.78 (4H, m ), 4.19-4.49 ( 2H, m 9, 6.45-6.83 (2H, m ), 7.05-7.51 (5H, m )。
適当な出発原料を用い、参考例２６と同様にして下記参考例２７〜６３の化合物を製造した。
参考例２７
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ-ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.34-1.50 ( 9H, m ), 3.67 ( 4H, brs ), 4.22-4.43 ( 2H, m ), 6.45-6.58 ( 1H, m ), 6.60-6.73 ( 1H, m ), 6.94 ( 1H, t, J=5.3Hz ), 7.08-7.49 ( 5H, m )。
参考例２８
１−ナフタレン−２−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.29-1.54 (9H, m), 3.67-3.93 (4H, m), 4.22-4.50 (2H, m), 6.88-7.07 (2H, m), 7.05-7.55 (5H, m), 7.55-7.80 (3H, m)。
参考例２９
１−ナフタレン−１−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.48 (9H, s), 3.62-3.96 (4H, m), 4.63-4.85 (2H, m), 6.27-6.37 (1H, m), 6.83-6.94 (2H, m), 7.20-7.45 (4H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.62-7.88 (3H, m)。
参考例３０
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.29-1.52 (8H, m), 3.65-3.89 (4H, m), 4.25-4.50 (2H, m), 6.74-6.90 (1H, m), 7.05-7.32 (5H, m), 7.32-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
参考例３１
１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル]−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.17-1.50 (9H, m), 2.35 (3H, s), 3.56-3.84 (4H, m), 4.21-4.48 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.65-6.86 (2H, m), 7.00-7.50 (6H, m), 7.70-7.80 (3H, m)。
参考例３２
１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.30-1.52 (9H, m), 3.60-3.85 (7H, m), 4.43-4.60 (2H, m), 6.35 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.76-6.92 (2H,m ), 6.94-7.06 (2H, m), 7.06-7.20 (3H, m), 7.20-7.45 (1H, m)。
参考例３３
１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−７−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.30-1.50(9H, m), 2.77(3H, s), 3.60-4.70(9H, m), 6.90-8.20(11H, m)。
参考例３４
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−７−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.26-1.55(9H, m), 2.77(3H, s), 3.60-4.70(6H, m), 6.90-8.20(10H, m)。
参考例３５
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.30-1.60(9H, m), 2.78(3H, s), 3.40-4.70(6H, m), 6.50-8.10(8H, m)。
参考例３６
１−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.30-1.53(9H, m), 3.50-4.70(6H, m), 6.90-7.80(12H, m), 8.60-8.70(2H, m)。
参考例３７
１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−７−ピリジン−４−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.30-1.55(9H, m), 3.50-4.70(9H, m), 6.85-7.20(5H, m), 7.40-7.80(6H, m), 8.60-8.70(2H, m)。
参考例３８
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−７−ピリジン−４−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.30-1.53(9H, m), 3.50-4.70(6H, m), 6.90-7.80(10H, m), 8.60-8.70(2H, m)。
参考例３９
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.30-1.55(9H, m), 3.50-4.70(6H, m), 6.50-6.90(2H, m), 7.10-7.80(6H, m), 8.60-8.70(2H, m)。
参考例４０
１−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.35-1.53 (9H, m), 3.62-3.85 (7H, m), 4.35-4.58 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.2, 8.9 Hz), 6.89-7.22 (6H, m), 7.26-7.48 (1H, m)。
参考例４１
７−イミダゾール−１−イル−１−ナフタレン−２−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS : 441(M+1)。
参考例４２
７−イミダゾール−１−イル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
MS : 471(M+1)。
参考例４３
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−７−イミダゾール−１−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS : 447(M+1)。
参考例４４
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−７−イミダゾール−１−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS : 447(M+1)。
参考例４５
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−イミダゾール−１−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS : 459(M+1)。
参考例４６
１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−イミダゾール−１−イル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
MS : 427(M+1)。
参考例４７
１−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.04 ( 18H, d, J = 7.5Hz ), 1.3-1.55 ( 12H, m ), 3.65-3.85 ( 4H, m ), 4.2-4.45 ( 2H, m ), 6.50 ( 1H, d, J = 3.1Hz ), 6.65-6.75 ( 2H, m ), 7.0-7.15 ( 3H, m ), 7.15-7.25 ( 1H, m ), 7.3-7.5 ( 2H, m )。
参考例４８
１−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.12 ( 18H, d, J = 7.5Hz ), 1.35-1.5 ( 9H, m ), 1.6-1.75 ( 3H, m ), 3.68 ( 2H, br ), 3.75-3.85 ( 2H, m ), 4.5-4.7 ( 2H, m ), 5.83 ( 1H, s ), 6.67 ( 1H, dd, J = 1.3, 7.8Hz ), 6.82 ( 1H, d, J = 7.4Hz ), 6.9-7.15 ( 4H, m ), 7.21 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.25-7.4 ( 1H, m )。
参考例４９
１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.5 ( 9H, m ), 2.37 ( 3H, s ), 3.6-3.85 ( 4H, m ), 4.2-4.4 ( 2H, m ), 6.51 ( 1H, d, J = 3.3Hz ), 6.63 ( 1H, dd, J = 2.2, 8.7Hz ), 7.11 ( 1H, d, J = 7.6Hz ), 7.15-7.35 ( 7H, m ), 7.38 ( 1H, d, J = 3.6Hz ), 7.62 ( 2H, d, J = 8.0Hz )。
参考例５０
１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.5 ( 9H, m ), 2.36 ( 3H, s ), 3.55-3.65 ( 2H, m ), 3.65-3.75 ( 2H, m ), 4.45-4.65 ( 2H, m ), 5.71 ( 1H, d, J = 3.7Hz ), 6.55-6.65 ( 1H, m ), 6.85-6.95 ( 1H, m ), 7.0-7.05 ( 2H, m ), 7.2-7.3 ( 5H, m ), 7.63 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.75 ( 2H, d, J = 8.4Hz )。
参考例５１
１−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.13 ( 18H, d, J = 7.5Hz ), 1.2-1.5 ( 9H, m ), 1.65-1.85 ( 3H, m ), 3.6-3.8 ( 4H, m ), 4.3-4.55 ( 2H, m ), 6.85-6.95 ( 1H, m ), 7.03 ( 1H, d, J = 7.9Hz ), 7.05-7.15 ( 2H, m ), 7.15-7.3 ( 1H, m ), 7.3-7.45 ( 2H, m ), 8.08 ( 1H, s )。
参考例５２
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.5 ( 9H, m ), 2.77 ( 3H, s ), 3.74 ( 2H, br ), 3.86 ( 2H, br ), 4.4-4.65 ( 2H, m ), 6.8-7.0 ( 1H, m ), 7.1-7.35 ( 4H, m ), 7.39 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.64 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.75 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.85-8.2 ( 2H, m )。
参考例５３
１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.5 ( 9H, m ), 2.18 ( 3H, d, J = 1.1Hz ), 2.77 ( 3H, s ), 3.55-3.85 ( 4H, m ), 4.3-4.6 ( 2H, m ), 6.35-6.55 ( 2H, m ), 6.9-7.05 ( 1H, m ), 7.15-7.3 ( 1H, m ), 7.40 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.75 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.85-8.2 ( 2H, m )。
参考例５４
７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１−ｐ−トリル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.5 ( 9H, m ), 2.28 ( 3H, s ), 2.76 ( 3H, s ), 3.6-3.85 ( 4H, m ), 4.35-4.65 ( 2H, m ), 6.65-6.85 ( 2H, m ), 6.95-7.1 ( 2H, m ), 7.17 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.37 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.73 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 7.8-8.2 ( 2H, m )。
参考例５５
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.5 ( 9H, m ), 2.75 ( 3H, s ), 3.55-3.8 ( 4H, m ), 4.35-4.65 ( 2H, m ), 5.91 ( 2H, s ), 6.3-6.55 ( 2H, m ), 6.71 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 7.05 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 7.36 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.71 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 7.75-8.15 ( 2H, m )。
参考例５６
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.5 ( 9H, m ), 2.27 ( 3H, s ), 2.77 ( 3H, s ), 3.6-3.85 ( 4H, m ), 4.3-4.6 ( 2H, m ), 6.5-6.7 ( 2H, m ), 7.15 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.23 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.39 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 7.75 ( 1H, J = 8.6Hz ), 7.8-8.2 ( 2H, m )。
参考例５７
１−（２，３−ジクロロフェニル）−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.44 ( 9H, s ), 2.74 ( 3H, s ), 3.55-3.85 ( 4H, m ), 4.55-4.8 ( 2H, m ), 6.52 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 7.1-7.45 ( 4H, m ), 7.6-8.15 ( 3H, m )。
参考例５８
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.25-1.55 ( 9H, m ), 2.28 ( 3H, s ), 2.77 ( 3H, s ), 3.55-3.85 ( 4H, m ), 4.3-4.6 ( 2H, m ), 6.5-6.7 ( 1H, m ), 6.7-6.9 ( 1H, m ), 7.04 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 7.15-7.3 ( 1H, m ), 7.39 ( 1H, d, J = 8.6Hz ), 7.75 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.8-8.2 ( 2H, m )。
参考例５９
１−（３，４−ジメチルフェニル）−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.5 ( 9H, m ), 2.19 ( 3H, s ), 2.20 ( 3H, s ), 2.76 ( 3H, s ), 3.55-3.85 ( 4H, m ), 4.35-4.65 ( 2H, m ), 6.55-6.75 ( 2H, m ), 7.00 ( 1H, d, J = 8.1Hz ), 7.16 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.37 ( 1H ,d, J = 8.5Hz ), 7.73 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 7.8-8.2 ( 2H, m )。
参考例６０
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.43 ( 9H, s ), 2.05-2.15 ( 3H, m ), 2.73 ( 3H, s ), 3.5-3.95 ( 4H, m ), 4.45-4.9 ( 2H, m ), 6.39 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 7.05-7.4 ( 4H, m ), 7.5-8.1 ( 3H, m )。
参考例６１
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.5 ( 9H, m ), 2.78 ( 3H, s ), 3.6-3.85 ( 4H, m ), 4.25-4.55 ( 2H, m ), 6.35-6.6 ( 2H, m ), 7.16 ( 1H, dd, J = 8.7, 8.7Hz ), 7.32 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.42 ( 1H, d, J = 8.6Hz ), 7.77 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.85-8.25 ( 2H, m )。
参考例６２
７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１−ｍ−トリル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.55 ( 9H, m ), 2.27 ( 3H, s ), 2.77 ( 3H, s ), 3.6-3.85 ( 4H, m ), 4.35-4.6 ( 2H, m ), 6.5-6.75 ( 3H, m ), 7.0-7.2 ( 1H, m ), 7.2-7.3 ( 1H, m ), 7.39 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 7.75 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.85-8.2 ( 2H, m )。
参考例６３
１−（３−クロロ−フェニル）−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.3-1.55 ( 9H, m ), 2.78 ( 3H, s ), 3.6-3.85 ( 4H, m ), 4.3-4.6 ( 2H, m ), 6.55-6.85 ( 3H, m ), 7.11 ( 1H, dd, J = 8.2, 8.2Hz ), 7.31 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.41 ( 1H, d, J = 8.2Hz ), 7.77 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.85-8.25 ( 2H, m )。
参考例６４
８−アミノ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（２．５ｇ，６．９ミリモル)のテトラヒドロフラン／エタノール （３５０ｍｌ／３５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を加え、水素置換し、５０℃で３時間加熱した。反応終了後、反応混合物から触媒を除いて濃縮した。析出した固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチルで洗浄した後、濾取することにより、目的の化合物８−アミノ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン(１．４６ｇ，淡黄色固体)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :3.12 (3H, s), 3.80 (1H, br), 4.28 (1H, br), 5.69 (2H, br), 5.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.28-8.00 (8H, m)。
参考例６５
８−メタンスルホニル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
［（４−メタンスルホニル−２−ニトロ−ベンゾイル）メチルアミノ］酢酸メチルエステル（７．００ｇ，２１．２ミリモル）及び塩化第二スズ・一水和物（１９．１ｇ，８４．８ミリモル）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮することにより、淡黄色粉末の８−メタンスルホニル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンを得た（４００ｍｇ，収率７％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.14 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.92 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.1, 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.72 (1H, brs)。
適当な出発原料を用い、参考例６５と同様にして下記参考例６６の化合物を製造した。
参考例６６
７−フルオロ−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.41 (3H, d, J = 2.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.55-3.68 (1H, m),4.05-4.20 (1H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.7 Hz), 8.52 (1H, brs)。
参考例６７
４−メチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
［（２−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ］酢酸メチルエステル２．３ｇ（８．０ミリモル）のＤＭＦ（２３ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム０．３５ｇ（６０％油状） を加えた後、６０℃に昇温し２時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水を加えて固体を濾取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥して微灰白色固体１．２７ｇを得た。また、濾液に析出した固体を濾取し、水洗して乾燥することで白色固体０．８７ｇを得た。これらの固体をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液にシアノリン酸ジエチル１．２ｍｌ（８．０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を氷冷下加えた。そこにトリエチルアミン１．１ｍｌ（８．０ミリモル）を加え、５℃から室温で５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物から減圧下に溶媒を留去した後、残渣に水を加え、析出する固体を濾取し、水洗した後に乾燥することにより、白色固体の４−メチル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（１．５０ｇ）を得た。
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 3.14 （ 3H, s ), 3.93 ( 2H, s ), 7.44 ( 1H, s ), 7.55 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.96 ( 1H, d, J = 8.2Hz ), 10.65 ( 1H, s )。
適当な出発原料を用い、参考例６７と同様にして下記参考例６８の化合物を製造した。
参考例６８
８−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 3.10(3H, s), 3.88(2H, s), 7.30(1H, d, J=1.9Hz), 7.41(1H, dd, J=1.9, 8.5Hz), 7.68(1H, d, J=8.5Hz), 10.52(1H, br)。
参考例６９
８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
［（４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）メチルアミノ］酢酸メチルエステル３．３ｇ（１２ミリモル）のエタノール（３５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．１７ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間接触還元を行った。反応混合物から触媒をセライト濾過し、エタノールで洗浄した。減圧下に濾液の溶媒を留去することにより、残渣として微黄色油状物２．８９ｇを得た。これをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム０．５２ｇ（６０％油状）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、０．５Ｎ塩酸７０ｍｌを加えて攪拌し、析出する固体を濾取して水洗した後、乾燥することにより、白色固体の８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン１．５０ｇを得た。さらに、濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濾液の溶媒を留去した後、残渣に水を加えて析出する固体を濾取して水洗した後、乾燥することで白色固体の８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（０．３７ｇ）を得た。
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 3.09 ( 3H, s ), 3.79 ( 3H, s ), 3.83 ( 2H, s ), 6.62 ( 1H, d, J = 2.5Hz ), 6.82 ( 1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz ), 7.69 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 10.37 ( 1H, s )。
参考例７０
４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
［（２，３−ジメチル−６−ニトロベンゾイル）メチルアミノ］酢酸メチルエステル（２．７２ｇ，９．７ミリモル）をエタノール／酢酸エチル（２５０ｍｌ／１５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（０．３ｇ）を加えて水素置換し、室温で1時間攪拌した。そこへ１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）を加え、再度水素置換し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物から触媒を除いて濃縮することにより、茶色油状物質（２．４１ｇ）を得た。これを、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液とし、水素化ナトリウム（０．７ｇ）を加え、６０〜７０℃で６時間加熱した。反応終了後、反応混合物に水を加えて反応を停止し、ジメチルホルムアミドをエバポレーターで留去した。残渣を１Ｎ塩酸水溶液で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮することにより、４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン (２ｇ，ｃｒｕｄｅ，茶色固体)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 18 Hz), 4.11-4.16 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, br)。
適当な出発原料を用い、参考例７０と同様にして下記参考例７１の化合物を製造した。
参考例７１
４，６，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.31 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.60 (1H, br), 4.09 (1H, br), 6.60 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.88 (1H, br)。
参考例７２
４，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
［（４，５−ジメチル−２−ニトロベンゾイル）メチルアミノ］酢酸メチルエステル（０．９９ｇ，３．５ミリモル）のエタノール／酢酸エチル（５０ｍｌ／５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）を加え、水素置換し、室温で４時間攪拌した。反応混合物から触媒を除いて濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液とした後、水素化ナトリウム（０．３ｇ）を加え、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取することにより、目的の化合物４，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（０．１１ｇ，５．０ミリモル，淡黄色固体）を得た。さらに、濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。析出晶を濾取することにより、目的の化合物４，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（０．３８ｇ，１．７ミリモル，淡黄色固体）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.49 (1H, s), 10.29 (1H, s)。
参考例７３
（Ｓ）−４−メチル−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
メタンスルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピルエステル（４．６ｇ，１５ミリモル）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、亜鉛（９．８ｇ，１５ミリモル）を加え、氷冷下、塩化アンモニウム（４ｇ，７５ミリモル）を加え、室温で1時間攪拌した（これによりガスが発生した）。反応混合物から亜鉛をセライト濾過した後、約半分量に濃縮した。これに、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１．４５ｇ，７．６ミリモル）を加え、６時間還流した。反応混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー (ｎ−ヘキサン／酢酸エチル) により分離することにより、目的の化合物（Ｓ）−４−メチル−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（２．０１ｇ，７．５ミリモル）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.52 (3H, s), 5.37 (1H, s), 6.70-7.39 (8H, s), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, br)。
参考例７４
３−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの製造
２−［メチル−（２−ニトロベンゾイル）アミノ］酪酸メチルエステル（３．８ｇ，１４ミリモル）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に、亜鉛（８．９ｇ，１４ミリモル）を加え、氷冷下、塩化アンモニウム（３．７ｇ，６９ミリモル）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物から亜鉛をセライト濾過した後、濾液を約半分量に濃縮した。これに、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１．３ｇ，６．８ミリモル）を加え、６時間還流した。反応混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により分離し、目的の化合物３−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンを得た（１．８１ｇ，収率５９％）。
1H-NMR (CDCl3) δppm :0.96 (3H, br), 2.01-2.17 (2H, br m), 3.12-3.38 (3H, br), 3.89 (1H, br), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.78 (1H, br), 7.97 (1H, d, J = 7.7 Hz)。
適当な出発原料を用い、参考例７４と同様にして下記参考例７５〜１０４の化合物を製造した。
参考例７５
（（Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)−酢酸メチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :2.89-3.10 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.32-4.37 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 10.59 (1H, br)。
参考例７６
７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 3.32 (3H, s), 3.88 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6), 7.69 (1H, d, J = 2.5, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.55 (1H, s)。
参考例７７
４−ベンジル−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 3.81 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.40 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.45-8.68 (1H, br)。
参考例７８
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6): 3.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.5, 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.45 (1H, s)。
参考例７９
７−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.46-3.84 (2H, m), 3.88 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.53 (1H, br)。
参考例８０
４−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン-8-カルボン酸メチルエステル
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 3.13 (3H, s), 3.88 (5H, s), 7.69-7.79 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.61 (1H, s)。
参考例８１
４−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン-8-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.11 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.57 (1H, s)。
参考例８２
８−アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 3.04 (3H, s), 3.76 (2H, s), 5.79 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.15 (1H, s)。
参考例８３
７−アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 3.08 (3H, s), 3.74 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.96 (1H, s)。
参考例８４
８−アミノ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.47-3.54 (2H, m), 3.75 (2H, br), 5.78 (2H, br), 6.15 (1H, d J = 2.0 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.13 (1H, br)。
参考例８５
７−ジメチルアミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 2.89 (6H, s), 3.10 (3H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 10.08 (1H, s)。
参考例８６
８−ジメチルアミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 3.02 (6H, s), 3.25 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.14 (1H, brs)。
参考例８７
８−ジエチルアミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.38 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.89 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.75 (1H, br), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
参考例８８
８−ジメチルアミノ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (6H, s), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.78 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.15 (1H, br)。
参考例８９
４−メチル−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 3.14(s, 3H), 3.91(s, 2H), 7.35-7.86(m, 8H), 10.52(br, 1H)。
参考例９０
８−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm :1.18(t, J=7.6Hz, 3H), 2.62(d, J=7.6Hz, 2H),3.11(s, 3H), 3.83(s, 2H), 6.92(d, J=1.6Hz, 1H), 7.08(dd, J=1.6, 8.1Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1Hz, 1H), 10.37(br, 1H)。
参考例９１
７−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.25(t, J=7.6Hz, 3H), 2.69(d, J=7.6Hz, 2H),3.29(s, 3H), 3.89(s, 2H), 6.87(d, J=8.2Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.1, 8.2Hz, 1H), 7.72(br, 1H), 7.78(d, J=2.1Hz, 1H)。
参考例９２
８−ブチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.87-1.65(m, 7H), 2.63(t, J=7.5Hz, 2H),3.28(s, 3H), 4.37(s, 2H), 6.75(d, J=1.5Hz, 1H), 7.10(dd, J=1.5, 8.0Hz, 1H), 7.48(br, 1H), 7.92(d, J=8.0Hz, 1H)。
参考例９３
４−メチル−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.61(2H, sept, J=7.3Hz), 2.61(2H, t, J=7.3Hz), 3.29(3H, s), 4.21(2H, s), 6.73(1H, d, J=1.3Hz), 7.10(1H, dd, J=1.3, 8.1Hz), 7.69(1H, br), 7.87(1H, d, J=8.1Hz)。
参考例９４
７−ブロモ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 3.31(3H, s), 3.81(1H, d, J=14.8Hz), 4.23(1H, d, J=14.8Hz), 6.50-8.50(10H, m)。
参考例９５
７−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 3.31(3H, s), 3.81(1H, d, J=14.5Hz), 4.24(1H, d, J=14.5Hz), 6.68(1H, d, J=8.7Hz), 7.08(1H, dd, J=2.5, 8.7Hz), 7.38(1H, d, J=2.5Hz), 7.49(1H, dd, J=2.5, 8.7Hz), 7.49(1H, J=8.7Hz, 1H), 8.06(1H, d, J=2.5Hz)。
参考例９６
８−ブロモ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
参考例９７
４−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸ジメチルアミド
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.00 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.90 (3.90, 2H), 7.13 (br, 1H), 7.26-7.28 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.99 Hz), 8.49 (1H, br)。
参考例９８
４−メチル−８−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :1.94-1.99 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.22-3.27 (4H, m), 3.78 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.17 (1H, s)。
参考例９９
４−メチル−８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.64-1.65 (6H, br m), 3.25 (3H, s), 3.27-3.29 (4H, m), 3.88 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.76 (1H, br), 7.81 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
参考例１００
４−メチル−８−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.23-3.26 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.83-3.89 (6H, m), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.80 (1H, br), 7.86 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
参考例１０１
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.35 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 14 Hz), 4.33 (1H, d, J = 14 Hz), 6.82-7.90 (11H, m)。
参考例１０２
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.34 (3H, s), 3.84 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.19-7.35 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90-7.95 (2H, m)。
参考例１０３
３，４−ジメチル−１−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.63 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.17 (3H, s), 4.49 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.84-6.87 (1H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.74-7.98 (5H, m)。
参考例１０４
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.16 (3H, s), 4.47 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.85-6.88 (1H, m), 7.19-7.40 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (2H, m)。
参考例１０５
４，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（８．００ｇ，３９２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、氷冷攪拌下に水素化アルミニウムリチウム（２．９７ｇ，７８．３ミリモル）を加え、２時間攪拌した。反応混合物を氷温に冷却し、硫酸ナトリウム・１０水和物（２０ｇ）を少しずつ加え、1時間攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液の溶媒を減圧留去することにより、黄色固体の４，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンを得た（６．８８ｇ，収率定量的）。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.34 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.79-2.88 (2H, m), 3.07-3.18 (2H, m), 3.70-3.84 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.7 Hz)。
適当な出発原料を用い、参考例１０５と同様にして、下記参考例１０６〜１４９の化合物を製造した。
参考例１０６
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.42 (3H, s), 2.85-2.94 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.89 (1H, brs), 6.70-6.79 (1H, m), 6.79-6.90 (1H, m), 7.04-7.16 (2H, m)。
参考例１０７
７−フルオロ−４，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.26 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.42 (3H, s), 2.75-2.89 (2H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.60-3.78 (3H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.75 (1H, t, J = 8.9 Hz)。
参考例１０８
８−メタンスルホニル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.41 (3H, s), 2.84-2.93 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.09-4.19 (1H, br), 7.24-7.32 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz)。
参考例１０９
ジメチル−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アミン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.81-2.95 (8H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.53-3.65 (1H, br), 6.53-6.65 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.3 Hz)。
参考例１１０
ジメチル−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−アミン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.36 (3H, s), 2.80-2.87 (2H, m), 2.89 (6H, s), 3.07-3.17 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.70-3.84 (1H, br), 6.12 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 2.5, 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
参考例１１１
（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）メタノール
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 2.23 (3H, s), 2.60-2.72 (2H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 3.49 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.99 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.33 (1H, brs), 6.62 (1H, dd, J = 1.4, 7.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.5 Hz)。
参考例１１２
４−ベンジル−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.93 (2H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.90 (1H, brs), 6.73-6.82 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.37 (5H, m)。
参考例１１３
（４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）メタノール
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.70 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.94-3.03(2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.91 (1H, brs), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.38 (5H, m)。
参考例１１４
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.93-3.02 (2H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.86 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.02-7.17 (2H, m)。
参考例１１５
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.30-1.80 (1H, br), 3.02-3.20 (4H, m), 3.85-4.00 (3H, m), 6.72-6.90 (2H, m), 7.02-7.15 (2H, m)。
参考例１１６
６−メトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.42 (3H, s), 2.77-2.95 (2H, m), 3.10-3.95 (2H, m), 3.75-3.89 (6H, m), 6.33-6.40 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz)。
参考例１１７
８−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.38 ( 3H, s ), 2.8-2.9 ( 2H, m ), 3.1-3.2 ( 2H, m ), 3.65 ( 2H, s ), 3.89 ( 1H, br ), 6.73 ( 1H, d, J = 2.0Hz ), 6.79 ( 1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz ), 7.02 ( 1H, d, J = 8.0Hz )。
参考例１１８
９−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.40 ( 3H, s ), 2.8-2.95 ( 2H, m ), 3.1-3.25 ( 2H, m ), 3.74 ( 2H, s ), 4.32 ( 1H, br ), 6.65-6.8 ( 1H, m ), 6.85-7.0 ( 2H, m )。
参考例１１９
６−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.43 ( 3H, s ), 2.8-2.9 ( 2H, m ), 3.1-3.25 ( 2H, m ), 3.78 ( 2H, s ), 3.96 ( 1H, br ), 6.50 ( 1H, d, J = 7.9Hz ), 6.58 ( 1H, dd, J = 8.9, 8.9Hz ), 6.9-7.05 ( 1H, m )。.
参考例１２０
７，８−ジフルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.37 ( 3H, s ), 2.75-2.9 ( 2H, m ), 3.0-3.2 ( 2H, m ), 3.62 ( 2H, s ), 3.77 ( 1H, br ), 6.54 ( 1H, dd, J = 6.9, 11.3Hz ), 6.92 ( 1H, dd, J = 8.7, 10.7Hz )。
参考例１２１
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.42 ( 3H, s ), 2.9-3.0 ( 2H, m ), 3.1-3.25 ( 2H, m ), 3.90 ( 2H, s ), 4.08 ( 1H, br ), 7.11 ( 1H, s ), 7.2-7.3 ( 1H, m ), 7.3-7.4 ( 1H, m ), 7.55-7.65 ( 2H, m ), 7.70 ( 1H, d, J = 8.0Hz )。
参考例１２２
４−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.40 ( 3H, s ), 2.8-2.9 ( 2H, m ), 3.1-3.25 ( 2H, m ), 3.73 ( 2H, s ), 4.02 ( 1H, br ), 6.97 ( 1H, s ), 7.07 ( 1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz ), 7.20 ( 1H, d, J = 7.7Hz )。
参考例１２３
４，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.26 ( 3H, s ), 2.38 ( 3H, s ), 2.8-2.9 ( 2H, m ), 3.05-3.2 ( 2H, m ), 3.67 ( 2H, s ), 3.79 ( 1H, br ), 6.56 ( 1H, s ), 6.65 ( 1H, dd, J = 0.9, 7.5Hz ), 6.99 ( 1H, d, J = 7.5Hz )。
参考例１２４
８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.39 ( 3H, s ), 2.8-2.9 ( 2H, m ), 3.1-3.2 ( 2H, m ), 3.65 ( 2H, s ), 3.89 ( 1H, br ), 6.4-6.55 ( 2H, m ), 7.04 ( 1H, dd, J = 6.5, 8.2Hz )。
参考例１２５
４−ベンジル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.9-3.0 ( 2H, m ), 3.1-3.25 ( 2H, m ), 3.64 ( 2H, s ), 3.74 ( 2H, s ), 3.92 ( 1H, br ), 6.4-6.55 ( 2H, m ), 6.88 ( 1H, dd, J = 6.7, 7.9Hz ), 7.2-7.4 ( 5H, m )。
参考例１２６
４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.95-3.05 ( 2H, m ), 3.1-3.2 ( 2H, m ), 3.65 ( 2H, s ), 3.79 ( 2H, s ), 3.86 ( 1H, br ), 6.76 ( 1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz ), 7.05-7.15 ( 1H, m ), 6.95-7.0 ( 1H, m ), 7.05-7.15 ( 1H, m ), 7.2-7.4 ( 5H, m )。
参考例１２７
４，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.24 ( 3H, s ), 2.38 ( 3H, s ), 2.8-2.9 ( 2H, m ), 3.05-3.15 ( 2H, m ), 3.68 ( 2H, s ), 3.76 ( 1H, br ), 6.64 ( 1H, d, J = 7.8Hz ), 6.85-6.95 ( 2H, m )。
参考例１２８
８−メトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.38 ( 3H, s ), 2.75-2.9 ( 2H, m ), 3.1-3.2 ( 2H, m ), 3.64 ( 2H, s ), 3.76 ( 3H, s ), 3.83 ( 1H, br ), 6.30 ( 1H, d, J = 2.5Hz ), 6.38 ( 1H, dd, J = 2.5, 8.2Hz ), 7.01 ( 1H, d, J = 8.2Hz )。
参考例１２９
４−メチル−８−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.92(t, J=7.5Hz, 3H), 1.60(sextet, J=7.5Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.49(t, J=7.5Hz, 2H), 2.80-2.88(m, 2H), 3.10-3.17(m, 2H), 3.67(S, 2H), 3.88(br, 1H), 6.55(d, J=1.5Hz, 1H), 6.65(dd, J=1.5, 7.5Hz, 1H), 7.01(d, J=7.5Hz, 1H)。
参考例１３０
７−エチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.19(t, J=7.6Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 2.55(q, J=7.6Hz, 2H), 2.83-2.90(m, 2H), 3.07-3.18(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.77(br, 1H), 6.66(d, J=7.8Hz, 1H), 6.91(dd, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 6.95(d, J=1.8Hz, 1H)。
参考例１３１
４−メチル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.42(s, 3H), 2.85-2.92(m, 2H), 3.14-3.22(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.97(br, 1H), 6.56(d, J=1.7Hz, 1H), 7.06(dd, J=1.7, 7.7Hz, 1H), 7.18(d, J=7.7Hz, 1H), 7.30-7.60(m, 5H)。
参考例１３２
８−エチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.20(t, J=7.6Hz, 3H), 2.38(s, 2H), 2.56(q, J=7.6Hz, 2H), 2.80-2.89(m, 2H), 3.10-3.15(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.68(br, 1H), 6.57(s, 1H), 6.68(d, J=7.6Hz, 1H), 7.02(d, J=7.6Hz, 1H)。
参考例１３３
８−ブチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.70-1.80(7H, m), 2.37(3H, s), 2.40-3.30(6H, m), 3.50-4.00(3H, m), 6.50-7.10(3H, m)。
参考例１３４
（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）ジメチルアミン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.89 (6H, s), 2.95-2.98 (2H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.75 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 2.5, 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
参考例１３５
（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）メタノール
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.95-2.98 (2H, m), 3.11-3.13 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz)。
参考例１３６
６，８−ジフルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.81-2.86 (2H, m), 3.18-3.21 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.00 (1H, br), 6.23-6.34 (2H, m)。
参考例１３７
６，８−ジメトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.40 (3H, s), 2.76-2.79 (2H, m), 3.13-3.16 (2H, m), 3.72-3.79 (8H, m), 5.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.05 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
参考例１３８
４，６，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.81-2.84 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.79 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
参考例１３９
４，６，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.81-2.84 (2H, m), 3.09-3.12 (2H, m), 3.72 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.57 (1H, s)。
参考例１４０
４，７，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.83-2.88 (2H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 3.66 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.87 (1H, s)。
参考例１４１
４−メチル−８−ピロリジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.95-2.01 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.83-2.86 (2H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.22-3.26 (4H, m), 3.63 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.08 (1H ,dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 9.95 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
参考例１４２
４−メチル−８−ピペリジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.53-1.72 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.82-2.85 (2H, m), 3.08-3.13 (6H, m), 3.62 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
参考例１４３
４−メチル−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.37 (3H, s), 2.83-2.86 (2H, m), 3.10-3.15 (6H, m), 3.63 (2H, s), 3.83-3.86 (4H, m), 6.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
参考例１４４
ジエチル−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アミン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.13 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.82-2.85 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.29 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 2.5, 8.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz)。
参考例１４５
（Ｓ）−３−イソプロピル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.80-1.92 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.34-2.41 (1H, m), 3.19-3.21 (2H, m), 3.71 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.23 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.75-6.81 (H, m), 7.03-7.08 (2H, m)。
参考例１４６
（Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.34 (3H, s), 2.80-3.11 (5H, m), 3.84 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.19 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.66-6.69 (1H, m), 6.79-6.84 (1H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.18-7.33 (5H, m)。
参考例１４７
３−エチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.61 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.68-2.77 (1H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.08 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.1, 8.1 Hz), 6.79-6.84 (1H, m), 7.05-7.10 (2H, m)。
参考例１４８
（Ｓ）−４−メチル−３−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.21 (3H, m), 3.28-3.40 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J = 3.2, 7.8 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.90 (1H, br), 4.03 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83-7.38 (8H, m)。
参考例１４９
２−（（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノール
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.37-1.45 (1H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.10-3.19 (3H, m), 3.72-3.99 (4H, m), 4.37 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81-6.87 (1H, m), 7.07-7.13 (2H, m)。
参考例１５０
４−メチル−８−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）メタノール（６．７０ｇ，３４．８ミリモル）及びイミダゾール（７．１０ｇ，１０５ミリモル）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にトリイソプロピルシリルクロリド（８．９０ｍｌ，４１．８ミリモル）を室温下で滴下し、一夜攪拌した。その後、反応混合物に水を加えて反応を停止し、３回酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト精製(ＮＨ−シリカゲル：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン = １／１)することにより、白色固体の４−メチル−８−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンを得た（１２．７ｇ，収率定量的）。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.95-1.23 (21H, m), 2.38 (3H, s), 2.81-2.90 (2H, m), 3.08-3.17 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.75-3.95 (1H, br), 6.73-6.81 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.5 Hz)。
適当な出発原料を用い、参考例１５０と同様にして、下記参考例１５１〜１５３の化合物を製造した。
参考例１５１
４−エチル−８−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.05-1.32 (24H, m), 2.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.96-2.99 (2H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.76-6.80 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.5 Hz)。
参考例１５２
４−メチル−７−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.04-1.21 (21H, m), 2.38 (3H, s), 2.85-2.88 (2H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.70 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.69-6.72 (1H, m), 7.07-7.10 (2H, m)。
参考例１５３
（Ｓ）−４−メチル−３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエチル)−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.04-1.14 (21H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.00-3.13 (3H, m), 3.78-3.85 (3H, m), 4.09 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 1.0, 8.1 Hz), 6.78-6.84 (1H, m), 7.05-7.09 (2H, m)。
参考例１５４
１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（１０．０ｇ，６７．５ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を０℃で攪拌しながら、二炭酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．７ｇ，６７．５ミリモル）を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物のメタノールを留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト精製（ＮＨ−シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０→１：５）することにより、淡黄色油状の１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１４．３ｇ，収率８５％）。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.41 (9H, s), 3.08-3.19 (2H, m), 3.60-3.70 (2H,m ), 3.91 (1H, brs), 4.28-4.45 (2H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 6.80-6.92 (1H, m), 7.05-7.20 (2H, m)。
適当な出発原料を用い、参考例１５４と同様にして、下記参考例１５５の化合物を製造した。
参考例１５５
７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.42 ( 9H, s ), 3.05-3.2 ( 2H, m ), 3.55-3.7 ( 2H, m ), 3.92 ( 1H, br ), 4.2-4.45 ( 2H, m ), 6.55-6.7 ( 1H, m ), 7.19 ( 1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz ), 7.25-7.45 ( 1H, m )。
参考例１５６
８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
８−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（６．２５ｇ，２３．２ミリモル）をＴＨＦに溶解し、室温下に攪拌しながら硫化ジメチル−ボラン（ＢＨ３・ＤＭＳ）（１２ｍｌ，１２０ミリモル）を滴下した。滴下が終了した後、反応混合物を５時間加熱還流した。反応終了後、氷浴中の反応混合物に希塩酸を少量ずつ加えて終夜攪拌した。反応混合物のｐＨをアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）により精製することにより、黄色オイル５．０８ｇ（収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.38(3H, s), 2.80-2.90(2H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.64(2H, s), 3.88(1H, br), 6.85-7.00(3H, m)。
適当な出発原料を用い、参考例１５６と同様にして、下記参考例１５７〜１６２の化合物を製造した。
参考例１５７
７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.38(3H, s), 2.80-2.90(2H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.66(2H, s), 3.85(1H, br), 6.61(1H, d, J=8.3Hz), 7.17(1H, dd, J=2.3, 8.3Hz), 7.23(1H, d, J=2.3Hz)。
参考例１５８
４−ベンジル−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.90-3.05(2H, m), 3.10-3.15(2H, m), 3.64(2H, s), 3.74(2H, s), 3.89(1H, br), 6.64(1H, d, J=8.3Hz), 7.08(1H, d, J=2.3Hz), 7.18(1H, dd, J=2.3, 8.3Hz), 7.20-7.40(5H, m)。
参考例１５９
７−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.93-2.98 (2H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.87 (1H, br), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
参考例１６０
７，８−ジクロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.38 (3H, s), 2.84-2.87 (2H, m), 3.11-3.15 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.88 (1H, br), 6.83 (1H, s), 7.17 (1H, s)。
参考例１６１
６，８−ジクロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.45 (3H, s), 2.97-3.01 (2H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 4.09 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97(1H, d, J = 2.0 Hz)。
参考例１６２
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１H−ベンゾ［e］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.67 ( 1H, br ), 3.0-3.15 ( 4H, m ), 3.85 ( 2H, s ), 3.92 ( 1H, br ), 6.65 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.16 ( 1H, dd, J = 2.4, 8.3Hz ), 7.22 ( 1H, d, J = 2.3Hz )。
参考例１６３
１−（７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノンの製造
７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（６．１８ｇ，２５．６ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（５ｍｌ，５２．９ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（３．２ｇ，２６．２ミリモル）及びピリジン（６．５ｍｌ，８０．４ミリモル）を加え、室温下終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）により精製することにより、白色粉末６．２９ｇ（収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.93(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.85-3.00(m, 3H), 3.53(d, J=14.1Hz, 1H), 3.80(d, J=14.1Hz, 1H), 4.55-4.60(m, 1H), 7.05(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 2H)。
適当な出発原料を用い、参考例１６３と同様にして、下記参考例１６４〜１６７の化合物を製造した。
参考例１６４
１−（４−ベンジル−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.93(s, 3H), 2.88-3.13(m, 3H), 3.53(d, J=13.4Hz, 1H), 3.59(d, J=13.4Hz, 1H), 3.61(d, J=14.2Hz, 1H), 3.77(d, J=14.2Hz, 1H), 4.52-4.63(m, 1H), 7.07(d, J=8.3Hz, 1H), 7.23(d, J=2.3Hz, 1H), 7.24-7.39(m, 5H), 7.44(dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H)。
参考例１６５
１−（８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
参考例１６６
１−（７−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.93 (3H, s), 2.44-2.54 (2H, m), 2.88-3.02 (3H, m), 3.67 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.77 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.45 (2H, m)。
参考例１６７
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.41 (3H, s), 2.86-2.89 (2H, m), 3.22 (2H, br), 3.75 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.19 (1H, br), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.9, 8.2 Hz), 7.80 (1H, s)。
参考例１６８
４−メチル−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
７−ブロモ−４−メチル−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（４．３７ｇ，１０．３ミリモル）をジメトキシエタン（５０ｍｌ）に溶解し、フェニルボロン酸（１．７ｇ，１３．９ミリモル）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（６００ｍｇ，０．５２ミリモル）及び２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン： 酢酸エチル＝２：１→１：１）により精製することにより、淡黄色オイルの４−メチル−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン２．８７ｇ（収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.36(s, 3H), 2.84-3.89(m, 6H), 6.40-8.00(m, 12H)。
適当な出発原料を用い、参考例１６８と同様にして、下記参考例１６９〜１７２の化合物を製造した。
参考例１６９
１−（４−メチル−７−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.00(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.80-3.02(m, 3H), 3.66(d, 13.9Hz, 1H), 3.86(d, J=13.9Hz, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 7.26-7.90(m, 5H), 8.62(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H), 8.85(d, J=0.7, 2.4Hz, 1H)。
参考例１７０
１−（４−メチル−７−ピリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.00(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.82-3.00(m, 3H), 3.67(d, J=13.7Hz, 1H), 3.86(d, J=13.7Hz, 1H), 4.55-4.70(m, 1H), 7.26-7.72(m, 5H), 8.69(d, J=6.1Hz, 2H)。
参考例１７１
１−（４−ベンジル−７−ピリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.99(s, 3H), 2.95-3.19(m, 3H), 3.59(d, J=13.2Hz, 1H), 3.64(d, 13.2Hz, 1H), 3.74(d, J=14.2Hz, 1H), 3.87(d, J=14.2Hz, 1H), 4.60-4.73(m, 1H), 7.26-7.37(m, 7H), 7.47(d, J=6.1Hz, 2H), 7.58(dd, J=2.2, 8.0Hz, 1H), 8.68(d, J=6.1Hz, 2H)。
参考例１７２
１−（４−ベンジル−７−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.00(s, 3H), 2.97-3.19(m, 3H), 3.59(d, J=13.3Hz, 1H), 3.65(d, J=13.3Hz, 1H), 3.74(d, J=14.1Hz, 1H), 3.86(d, J=14.1Hz, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 7.26-7.90(m, 10H), 8.62(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H), 8.82(d, J=1.8Hz, 1H)。
参考例１７３
４−メチル−７−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
１−（４−メチル−７−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン（１ｇ，３．６ミリモル）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（５ｍｌ）を加えて６時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物のｐＨをアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１）により精製することにより、淡黄色オイル８１５ｍｇ（収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.45(s, 3H), 2.85-2.93(m, 2H), 3.16-3.23(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.99(br, 1H), 6.84(d, J=7.9Hz, 1H), 7.26-7.85(m, 4H), 8.52(dd, J=1.5, 4.8Hz, 1H), 8.80(d, J=2.3Hz, 1H)。
適当な出発原料を用い、参考例１７３と同様にして、下記参考例１７４〜１７６の化合物を製造した。
参考例１７４
４−メチル−７−ピリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.45(s, 3H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.00-3.45(m, 2H), 3.77(s, 2H), 4.40(br, 1H), 6.83(d, J=7.8Hz, 1H), 7.23-7.72(m, 4H), 8.59(dd, J=1.6, 4.6Hz, 2H)。
参考例１７５
４−ベンジル−７−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.96-3.05(m, 2H), 3.18-3.25(m 2H), 3.70(s, 2H), 3.85(s, 2H), 4.02(br, 1H), 6.87(d, J=8.1Hz, 1H), 7.15-7.85(m, 9H), 8.51(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H), 8.78(dd, J=0.7, 1.6Hz, 1H)。
参考例１７６
４−ベンジル−７−ピリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.97-3.05(m, 2H), 3.20-3.25(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.85(s, 2H), 4.10(br, 1H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 7.24-7.75(m, 9H), 8.58(dd, J=1.6, 4.6Hz, 2H)。
参考例１７７
１−（７−イミダゾール−１−イル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノンの製造
１−（７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン（３ｇ，１０．６ミリモル）を１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（１ｇ，１４．７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｇ，１．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４５ｍｌ，４．２ミリモル）及び炭酸セシウム（７ｇ，２１．５ミリモル）を加え、８時間１５０℃で加熱攪拌した。反応終了後、反応混合物から溶媒を留去し、該混合物に水を加えてジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去することにより褐色固体の１−（７−イミダゾール−１−イル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン２．９ｇ（収率定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.92(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.87-2.99(m, 3H), 3.57(d, J=13.9Hz, 1H), 3.78(d, J=13.9Hz, 1H), 4.60-4.69(m, 1H), 6.90-8.00(m, 5H), 8.45(s, 1H)。
適当な出発原料を用い、参考例１７７と同様にして、下記参考例１７８〜１８６の化合物を製造した。
参考例１７８
１−（４−メチル−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.97(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.87-3.08(m, 3H), 3.67(d, 13.9Hz, 1H), 3.88(d, J=13.9Hz, 1H), 4.64-4.72(m, 1H), 7.33(d, J=8.3Hz, 1H), 7.63(dd, J=2.5, 8.3Hz, 1H), 7.67(d, J=2.5Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.57(s, 1H)。
参考例１７９
１−（４−ベンジル−７−イミダゾール−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.95(s, 3H), 2.90-3.09(m, 3H), 3.60(s, 2H), 3.65(d, J=14.2Hz, 1H), 3.77(d, J=14.2Hz, 1H), 4.60-4.68(m, 1H), 6.65-8.00(m, 10H), 8.41(s, 1H)。
参考例１８０
１−（４−ベンジル−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.97(s, 3H), 2.93-3.17(m, 3H), 3.59(d, J=13.3Hz, 1H), 3.64(d, J=13.3Hz, 1H), 3.74(d, J=14.1Hz, 1H), 3.86(d, J=14.1Hz, 1H), 4.60-4.69(m, 1H), 7.26-7.38(m, 6H), 7.41(d, J=2.5Hz, 1H), 7.65(dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.53(s, 1H)。
参考例１８１
１−（４−メチル−７−ピラゾール−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.97(3H, s), 2.37(3H, s), 2.80-3.10(3H, m), 3.66(1H, d, J=14.0Hz), 3.89(1H, d, J=14.0Hz), 4.50-4.70(1H, m), 6.50(1H, dd, J=1.8, 2.5Hz), 7.26(1H, d, J=8.4Hz), 7.62(1H, dd, J=2.5, 8.4Hz), 7.68(1H, d, J=2.5Hz), 7.74(1H, d, J=1.8Hz), 7.94(1H, d, J=2.5Hz)。
参考例１８２
７−イミダゾール−１−イル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.44(s, 3H), 2.84-2.90(m, 2H), 3.15-3.20(m, 2H), 3.71(s, 2H), 4.01(br, 1H), 6.81(d, J=8.2Hz, 1H), 7.09(dd, J=2.6, 8.2Hz, 1H), 7.11-7.20(m, 3H), 7.74(s, 1H)。
参考例１８３
４−メチル−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.43(s, 3H), 2.86-2.92(m, 2H), 3.15-3.22(m, 2H), 3.76(s, 2H), 4.03(br, 1H), 6.83(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35(dd, J=2.5, 8.3Hz, 1H), 7.41(d, J=2.5Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.42(s, 1H)。
参考例１８４
４−ベンジル−７−イミダゾール−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.97-3.03(m, 2H), 3.17-3.23(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.79(s, 2H), 4.03(br, 1H), 6.83(d, J=8.3Hz, 1H), 6.95(d, J=2.5Hz, 1H), 7.10(dd, J=2.5, 8.3Hz, 1H), 7.16(s, 2H), 7.24-7.40(m, 5H), 7.72(s, 1H)。
参考例１８５
４−ベンジル−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.97-3.05(m, 2H), 3.17-3.25(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.84(s, 2H), 4.06(br, 1H), 6.86(d, J=8.4Hz, 1H), 7,21-7.40(m, 7H), 8.06(s, 1H), 8.39(s, 1H)。
参考例１８６
４−メチル−７−ピラゾール−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.85-2.95(m, 2H), 3.10-3.20(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.96(br, 1H), 6.42(dd, J=1.6, 2.4Hz, 1H), 6.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.6, 8.4Hz, 1H), 7.45(d, J=2.6Hz, 1H), 7.68(d, J=1.6Hz, 1H), 7.81(d, J=2.4Hz, 1H)。
参考例１８７
１−［７−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノンの製造
１−（７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン（２ｇ，７．１ミリモル）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４０ｍｌ）に溶解し、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン（２ｇ，８．９ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ，０．２ミリモル）及び酢酸カリウム（２．１ｇ，２１．４ミリモル）を加え、窒素雰囲気下に３時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去することにより褐色オイルを定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 0.90-1.05(6H, m), 1.97(3H, m), 2.40(3H, m), 2.85-3.05(3H, m), 3.50-3.95(6H, m), 4.50-4.80(1H, m), 7.00-7.80(3H, m)。
適当な出発原料を用い、参考例１８７と同様にして、下記参考例１８８〜２０７の化合物を製造した。
参考例１８８
１−［４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.35(12H, s), 1.93(3H, s), 2.33(3H, s), 2.80-3.10(3H, m), 3.65(1H, d, J=13.9Hz), 3.83(1H, d, J=13.9Hz), 4.50-4.70(1H, m), 7.17(1H, d, J=8.1Hz), 7.70-7.80(2H, m)。
参考例１８９
１−［４−ベンジル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.22(12H, s), 1.99(3H, s), 2.90-5.80(8H, m), 7.00-7.90(8H, m)。
参考例１９０
１−［４−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.20-1.36(12H, m), 1.90-2.05(3H, m), 2.30-2.40(3H, m), 2.83-3.10(3H, m), 3.50-3.95(2H, m), 4.50-4.80(1H, m), 6.40-8.30(3H, m)。
参考例１９１
１−［４−メチル−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.00(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.88-3.12(m, 3H), 3.72(d, J=13.8Hz, 1H), 3.90(d, J=13.8Hz, 1H), 4.56-4.72(m, 1H), 7.32(d, J=8.1Hz, 1H), 7.41(d, J=8.7Hz, 1H), 7.76(d, J=8.7Hz, 1H), 7.99(dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 8.04(d, J=2.1Hz, 1H)。
参考例１９２
１−（４−メチル−７−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.98(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.96-3.05(m, 3H), 3.72(d, J=13.6Hz, 1H), 3.90(d, J=13.6Hz, 1H), 4.58-4.74(m, 1H), 7.26-8.00(m, 6H), 8.71(dd, J=1.7, 3.8Hz, 1H)。
参考例１９３
１−［４−ベンジル−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.00(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.95-3.13(m, 3H), 3.58(d, J=13.2Hz, 1H), 3.66(d, J=13.2Hz, 1H), 3.80(d, J=14.4Hz, 1H), 3.89(d, J=14.4Hz, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 7.26-7.37(m, 6H), 7.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8Hz, 1H), 7.79(d, J=2.0Hz, 1H), 8.03(dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H)。
参考例１９４
１−［４−メチル−８−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.01(3H, s), 2.37(3H, s), 2.78(s, 3H), 2.80-3.10(3H, m), 3.66(1H, d, J=13.9Hz), 3.89(1H, d, J=13.9Hz), 4.60-4.70(1H, m), 7.42(1H, d, J=8.7Hz), 7.44(1H, d, J=7.9Hz), 7.75(1H, J=8.7Hz), 7.90(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.99(1H, d, J=1.8Hz)。
参考例１９５
１−（４−メチル−７−ピラジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.99(3H, s), 2.40(3H, s), 2.85-3.10(3H, m), 3.73(1H. d, J=13.9Hz), 3.90(1H, d, J=13.9Hz), 4.55-4.75(1H, m), 7.33(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.99(1H, d, J=2.0Hz), 8.55(1H, d, J=2.5Hz), 8.65(1H, dd, J=1.6, 2.5Hz), 9.05(1H, d, J=1.6Hz)。
参考例１９６
１−（４−メチル−７−ピリミジン−５−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.00(3H, s), 2.42(3H, s), 2.85-3.10(3H, m), 3.68(1H. d, J=13.8Hz), 3.86(1H, d, J=13.8Hz), 4.60-4.80(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.6Hz), 7.45-7.60(2H, m), 8.97(2H, s), 9.24(1H,s)。
参考例１９７
１−［７−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.00(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.90-3.02(m, 3H), 3.72(d, J=13.9Hz, 1H), 3.89(d, J=13.9Hz, 1H), 4.62-4.70(m, 1H), 7.34(d, J=8.1Hz, 1H), 7.60(d, J=9.0Hz, 1H), 7.85(d, J=9.0Hz, 1H), 7.98(dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 8.03(d, J=2.1Hz, 1H)。
参考例１９８
４−メチル−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.44(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.18-3.25(m, 2H), 3.81(s, 2H), 4.07(br, 1H), 6.84(d, J=8.1Hz, 1H), 7.31(d, J=8.9Hz, 1H), 7.67(d, J=8.9Hz, 1H), 7.82(dd, J=2.2, 8.1Hz, 1H), 7.87(d, J=2.2Hz, 1H)。
参考例１９９
４−メチル−７−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.43(s, 3H), 2.86-2.95(m, 2H), 3.16-3.25(m, 2H), 3.82(s, 2H), 4.03(br, 1H), 6.82(d, J=8.1Hz, 1H), 7.10-7.90(m, 5H), 8.60-8.68(m, 1H)。
参考例２００
４−ベンジル−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.72(s, 3H), 2.94-3.03(m, 2H), 3.18-3.28(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.90(s, 2H), 4.09(br, 1H), 6.87(d, J=8.2Hz, 1H), 7.26-7.36(m, 6H), 7.64(d, J=8.8Hz, 1H), 7.70(d, J=2.2Hz, 1H), 7.85(dd, J=2.2, 8.2Hz, 1H)。
参考例２０１
４−メチル−８−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.42(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.86-2.94(m, 2H), 3.16-3.24(m, 2H), 3.77(s, 2H), 4.08(br, 1H), 7.24(d, J=7.8Hz, 1H), 7.35(d, J=8.8Hz, 1H), 7.39(dd, J=1.7, 7.8Hz, 1H), 7.62(d, J=1.7Hz, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H)。
参考例２０２
４−メチル−７−ピラジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.45(s, 3H), 2.86-2.95(m, 2H), 3.19-3.25(m, 2H), 3.82(s, 2H), 4.09(br, 1H), 6.84(d, J=8.2Hz, 1H), 7.76(dd, J=2.2, 8.2Hz, 1H), 7.82(d, J=2.2Hz, 1H), 8.41(d, J=2.5Hz, 1H), 8.56(dd, J=1.6, 2.5Hz, 1H), 8.96(d, J=1.6Hz, 1H)。
参考例２０３
４−メチル−７−ピリミジン−５−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.46(s, 3H), 2.84-2.91(m, 2H), 3.18-3.24(m, 2H), 3.76(s, 2H), 4.06(br, 1H), 6.86(d J=7.9Hz, 1H), 7.22-7.36(m, 2H), 8.90(s, 2H), 9.13(s, 1H)。
参考例２０４
１−［４−エチル−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.99 (3H, s), 2.45-3.63 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.94-3.03 (3H, m), 3.87 (2H, s), 4.63-4.68 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.1 Hz)。
参考例２０５
４−エチル−７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.72 (3H, s), 2.98-3.01 (2H, m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.90 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.1 Hz)。
参考例２０６
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.32 ( 12H, s ), 1.35-1.5 ( 9H, m ), 3.15-3.25 ( 2H, m ), 3.55-3.7 ( 2H, m ), 4.05 ( 1H, br ), 4.3-4.55 ( 2H, m ), 6.72 ( 1H, d, J = 7.4Hz ), 7.54 ( 1H, d, J = 7.8Hz ), 7.6-7.8 ( 1H, m )。
参考例２０７
７−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 1.41 ( 9H, s ), 2.73 ( 3H, s ), 3.24 ( 2H, br ), 3.6-3.75 ( 2H, m ), 4.12 ( 1H, br ), 4.4-4.55 ( 2H, m ), 6.86 ( 1H, d, J = 8.2Hz ), 7.33 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.4-8.1 ( 3H, m )。
参考例２０８
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボニトリルの製造
８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（１．２８ｇ，５．３ミリモル）をＤＭＦに溶解し、シアン化亜鉛（１．９ｇ，１６．２ミリモル）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（６２０ｍｇ，０．５４ミリモル）を加えた後、窒素雰囲気下１００℃で３時間加熱攪拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン： 酢酸エチル＝３：１→１：１）により精製することにより、淡黄色固体９３４．２ｍｇ（収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.41(s, 3H), 2.82-2.90(m, 2H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.72(s, 2H), 4.03(br, 1H), 6.99(d, J=1.5Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.5, 7.7Hz, 1H), 7.19(d, J=7.7Hz, 1H)。
参考例２０９
７−ブロモ−４−メチル−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル)−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（５．９９ｇ，２４．８ミリモル）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７ｍｌ，５０．２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ，２．５ミリモル）及び塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（６．６ｇ，２９．８ミリモル)を加え、一夜加熱還流を行った。反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）により精製することにより、黄色オイル４．３１ｇ（収率 ４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.29(s, 3H), 2.88-3.90(m, 6H), 6.82(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13-7.40(m, 1H), 7.42(d, J=2.3Hz, 1H), 7.64-7.76(m, 3H), 7.86(dd, J=1.3, 7.8Hz, 1H)。
参考例２１０
４−メチル−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
４−メチル−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（２．８７ｇ，６．８ミリモル)をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．２５ｇ，２９．８ミリモル)及びチオグリコール酸（０．９５ｍｌ，１３．４ミリモル)を加え、室温下５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチル抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）により精製することにより、赤色オイル１．６２ｇ（収率 定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.44(s, 3H), 2.85-2.92(m, 2H), 3.13-3.21(m, 2H), 3.77(S, 2H), 3.94(br, 1H), 6.80(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25-7.45(m, 5H), 7.53-7.68(m, 2H)。
参考例２１１
１−［４−メチル−７−（４−メチルピペラジン-１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］エタノンの製造
１−（７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン（２g，７．１ミリモル）、１−メチルピペラジン（１．２ｍｌ，１０．８ミリモル）、酢酸パラジウム(ＩＩ)（１６０ｍｇ，０．７ミリモル）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン・テトラフルオロボラート（２００ｍｇ，０．７ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７ｇ，１７．７ミリモル）をトルエン（５０ｍｌ）に加え、窒素雰囲気下５時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物をセライト濾過するにより析出物を除いた後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）により精製することにより、赤色オイル２．２ｇ（収率定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.93(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.54-2.62(m, 4H), 2.85-3.00(m, 3H), 3.16-3.28(m, 4H), 3.48(d, J=13.8Hz, 1H), 3.80(d, J=13.8Hz, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 6.72-6.83(m, 2H), 7.04(d J=2.6Hz, 1H)。
適当な出発原料を用い、参考例２１１と同様にして、下記参考例２１２〜２１４の化合物を製造した。
参考例２１２
４−メチル−７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.50-2.60(m, 4H), 2.82-2.89(m, 2H), 3.02-3.13(m, 6H), 3.69(S, 2H), 3.71(br, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 1H), 6.71(dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H), 6.76(d, J=2.5Hz, 1H)。
参考例２１３
１−（４−メチル−７−ピリダジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン
参考例２１４
４−メチル−７−ピリダジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.44(s, 3H), 2.87-2.92(m, 2H), 3.20-3.26(m, 2H), 3.82(s, 2H), 4.16(br, 1H), 6.86(d J=8.2Hz, 1H), 7.46(dd, J=4.8, 8.7Hz, 1H), 7.78(dd, J=1.6, 8.7Hz, 1H), 7.83(dd, J=2.1, 8.2Hz, 1H), 7.90(d, J=2.1Hz, 1H), 9.06(dd, J=1.6, 4.9Hz, 1H)。
参考例２１５
１−アセチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
１−（７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）エタノン（１．０ｇ，３．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．８ミリモル）、酢酸パラジウム（４０ｍｇ，０．１８ミリモル）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１４４ｍｇ，０．３５ミリモル）を加え、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライト濾過し、濾液に水を加え、３回酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル）で分離することにより、無色油状の１−アセチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルを得た（４５０ｍｇ，収率４９％）。
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.95 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.87-3.03 (3H, m), 3.67 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.84 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.94 (3H, s), .4.62-4.65 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.97-8.00 (2H, m)。
参考例２１６
（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）メタノールの製造
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル（１５８ｍｇ，０．７２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．１ｇ，２．６ミリモル）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を再び氷冷し、硫酸ナトリウム・十水和物を加えて反応を停止した後、室温で一夜攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマト精製（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）することにより、白色固体の（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）メタノールを得た（１１７ｍｇ，収率８５％）。
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.40 (3H, s), 2.85-2.88 (2H, m), 3.12-3.15 (2H, m), 3.70 (2H, s), 4.57 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07-7.12 (2H, m)。
参考例２１７
７−メトキシメトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．９０ｇ，３．８ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２９ｇ，７．６ミリモル）を加え、３時間還流攪拌した。反応混合物を氷冷した後、５Ｎ−塩酸を加え、該混合物のｐＨを酸性にした後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、該混合物のｐＨを塩基性とし、３回酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより、褐色油状の７−メトキシメトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンを得た（０．７６ｇ，収率９０％）。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.39 ( 3H, s ), 2.83-2.89 ( 2H, m ), 3.07-3.11 ( 2H, m ), 3.47 ( 3H, s ), 3.66 ( 2H, s ), 6.66 ( 1H, d, J=5.0Hz ), 6.78 ( 1H, dd, J=1.7Hz and 5.1Hz ), 6.85 ( 1H, d, J=6.9 Hz )。
適当な出発原料を用い、参考例２１７と同様にして、下記参考例２１８〜２２２の化合物を製造した。
参考例２１８
７，８−ジメトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.39 ( 3H, s ), 2.81-2.88 ( 2H, m ), 3.09-3.16 ( 2H, m ), 3.62 ( 2H, s ), 3.79-3.81 ( 7H, m with two s at δ3.82 and 3.83 ), 6.33 ( 1H, s ), 6.67 ( 1H, s )。
参考例２１９
８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−５，８−ジアザ-シクロヘプタ［ｆ］インデン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.36 ( 3H, s ), 2.79-2.88 ( 2H, m ), 3.04-3.11 ( 2H, m ), 3.62 ( 2H, s ), 5.87 ( 2H, s ), 6.32 ( 1H, s ), 6.63 ( 1H, s )。
参考例２２０
７−メトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.38 ( 3H, s ), 2.85-2.90 ( 2H, m ), 3.05-3.11 ( 2H, m ), 3.69 ( 2H, s ), 3.75 ( 1H, s ), 6.63-6.69 ( 2H, m ), 6.71 ( 1H, d, J=1.6Hz )。
参考例２２１
７−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.39 ( 3H, s ), 2.81-2.91 ( 2H, m ), 3.04-3.11 ( 2H, m ), 3.66 ( 2H, s ), 3.74-3.92 ( 1H, m ), 6.67 ( 1H, dd, J=2.9Hz and 5.1Hz ), 6.72-6.88 ( 2H, m )。
参考例２２２
７−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.39 ( 3H, s ), 2.83-2.89 ( 2H, m ), 3.09-3.15 ( 2H, m ), 3.67 ( 2H, s ), 3.79-3.81 ( 1H, m ), 6.67 ( 1H, d, J= 5.0Hz ), 7.03 (1H, dd, J=1.5Hz and 5.0Hz ), 7.11 (1H, d, J=4.3Hz )。
適当な出発原料を用い、参考例６９と同様にして、下記参考例２２３〜２２５の化合物を製造した。
参考例２２３
９−メチル−２，３，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，４−ジオキサ−６，９−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−７，１０−ジオン
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 3.07 ( 3H, s ), 3.81 ( 2H, s ), 4.2-4.35 ( 4H, m ), 6.57 ( 1H, s ), 7.16 ( 1H, s ), 10.20 ( 1H, s ).
参考例２２４
４−メチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−７，１１−ジオキサ−１，４−ジアザ−ベンゾ［１，２；４，５］ジシクロヘプテン−２，５−ジオン
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δppm : 2.12 ( 2H, tt, J = 5.5, 5.5Hz ), 3.08 ( 3H, s ), 3.82 ( 2H, s ), 4.13 ( 2H, t, J = 5.6Hz ), 4.20 ( 2H, t, J = 5.4Hz ), 6.67 ( 1H, s ), 7.27 ( 1H, s ), 10.29 ( 1H, s ).
参考例２２５
１１−フルオロ−９−メチル−２，３，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，４−ジオキサ−６，９−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−７，１０−ジオン
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 3.05 (3H, s), 3.39-3.80 (1H, br), 3.80-4.50 (5H, m), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.23 (1H, s).
適当な出発原料を用い、参考例１０５と同様にして、下記参考例２２６〜２２８の化合物を製造した。
参考例２２６
９−メチル−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジオキサ−６，９−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 2.35 ( 3H, s ), 2.8-2.9 ( 2H, m ), 3.0-3.1 ( 2H, m ), 3.61 ( 3H, bs ), 4.15-4.25 ( 4H, m ), 6.29 ( 1H, s ), 6.64 ( 1H, s ).
参考例２２７
４−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−７，１１−ジオキサ−１，４−ジアザ−ベンゾ［１，２；４，５］ジシクロヘプタン
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm : 2.05-2.2 ( 2H, m ), 2.37 ( 3H, s ), 2.75-2.85 ( 2H, m ), 3.05-3.15 ( 2H, m ), 3.58 ( 2H, s ), 3.66 ( 1H, bs ), 4.09 ( 2H, t, J = 5.6Hz ), 4.13 ( 2H, t, J = 5.4Hz ), 6.39 ( 1H, s ), 6.77 ( 1H, s ).
参考例２２８
１１−フルオロ−９−メチル−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジオキサ−６，９−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.39 (3H, s), 2.78-2.88 (2H, m), 3.55-3.88 (3H, m with d at 3.73, J = 1.1 Hz), 4.24 (4H, s), 6.10 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例１
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−８−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
４−メチル−８−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン(３．００ｇ，８．６ミリモル)、２−ブロモナフタレン（１．９６ｇ，９．４ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２４ｇ，１２．９ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）懸濁液に、酢酸パラジウム(II) （９６．６ｍｇ，０．４３０ミリモル）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン・テトラフルオロボラート（１２５ｍｇ，０．４３０ミリモル）を室温下に加え、脱気及びアルゴン置換を３回繰り返した後、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）することにより、無色油状の４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−８−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンを得た（４．１０ｇ，収率１００％）。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.97-1.15 (21H, m), 2.37 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.80-3.91 (2H, m), 4.79 (2H, s), 6.98-7.06 (2H, m), 7.15-7.40 (5H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
実施例２
（４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル)メタノールの製造
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−８−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（４．５０ｇ，９．４８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しながらそこにテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｎ，１９．０ｍｌ，１９．０ミリモル）を滴下して室温で１時間撹拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）することにより白色アモルファスの（４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル)メタノールを得た（２．２３ｇ，収率７４％）。
融点１２９．２−１３４．８℃。
実施例３
８−メトキシメチル−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン ２フマル酸塩の製造
（４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル)メタノール（７００ｍｇ，２．１９ミリモル）のＤＭＦ（７．０ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しながらそこに水素化ナトリウム（６０％油性、９６．７ｍｇ，２．４２ミリモル）を加え、３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１３７μｌ，２．１９ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷水を加えて反応を停止し、３回酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：１) で精製した。精製物を減圧下に濃縮することにより１９０ｍｇの無色油状物を得た。この油状物のエタノール（１０ｍｌ）溶液にフマル酸（６６．３ｍｇ，０．５７２ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を加えた。エタノールを減圧留去した後、エタノール／酢酸エチルで結晶化させることにより、白色粉末の８−メトキシメチル−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン ２フマル酸塩を得た（１２０ｍｇ，収率９．７％）。
融点１５４．５−１５６．８℃。
実施例４
１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
４−ベンジル−１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（３．００ｇ，７．６０ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に室温下、１−クロロエチルクロロフォーメート（１．６４ｍｌ，１５．２ミリモル）を滴下し、一夜撹拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去し、メタノール（２０ｍｌ）を加え、１時間還流した。メタノールを減圧留去した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、３回酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルム／イソプロピルエーテルより再結晶を行うことにより、白色粉末の１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンを得た（１．４４ｇ，収率６２％）。
融点１１９．５−１２１．１℃。
実施例５
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
４−メチル−１−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（７６０ｍｇ，１．７５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、室温で撹拌下、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−ＴＨＦ溶液，３．５ｍｌ，３．５ミリモル）を加え、室温で５分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０→１：１０→１：１) で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶することにより白色粉末の１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンを得た（４００ｍｇ，収率８２％）。
融点１８２．２−１８３．３℃。
実施例６
１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，１．９３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、３回酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、白色不定形の１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンを得た（６８０ｍｇ，収率８４％）。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.53 (1H, brs), 2.35 (3H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.74-6.8 (2H, m), 7.05-7.16 (2H, m), 7.16-7.32 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.71-7.80 (3H, m)。
実施例７
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン フマル酸塩の製造
１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン(６５０ ｍｇ， １．５６ ミリモル) のエタノール（２０ｍｌ）溶液にナトリウムエトキシド（１．５ｍｌ）を加えて２時間還流した。エタノールを減圧留去し、水（２０ｍｌ）を加えて３回酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→１：１→１：０）で精製した。得られた油状物をエタノール（１０ｍｌ）溶液とし、これにフマル酸（１８１ｍｇ，１．５６ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を加えた。エタノールを減圧留去し、得られた結晶をエタノール／酢酸エチルで再結晶することにより白色粉末の１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン フマル酸塩を得た（５９０ｍｇ，収率定量的）。
融点２０４．８−２０７．１℃。
実施例８
８−ブロモ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン 塩酸塩の製造
８−ブロモ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（４．５ｇ，１１．４ミリモル）をＴＨＦに溶解し、室温下に撹拌しながら硫化ジメチル−ボラン（５．６ｍｌ，５６ミリモル）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を５時間加熱還流した。反応終了後、氷浴中の反応混合物に少量ずつ希塩酸を加えて終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物のｐＨをアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した後に硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→４：１）により精製した。フリー体の酢酸エチル溶液に４Ｎ−ＨＣｌ 酢酸エチル溶液を加え、析出物を濾取して減圧乾燥することにより、淡黄色粉末の８−ブロモ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン 塩酸塩を１．６７ｇ（４．１ミリモル、収率４１％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :2.83(s, 3H), 3.20-3.68(m, 2H), 3.70-4.10(m, 1H), 4.10-4.70(m, 3H), 7.11(dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H), 7.20-7.65(m, 6H), 7.70-7.86(m, 3H), 10.85(br, 1H)。
実施例９
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボニトリル シュウ酸塩の製造
８−ブロモ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（１ｇ，２．７ミリモル)をＤＭＦに溶解し、シアン化亜鉛（６４０ｍｇ，５．５ミリモル）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（１５０ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた後、窒素雰囲気下に１００℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）により精製した。フリー体の酢酸エチル溶液にシュウ酸の酢酸エチル溶液を加え、析出物を濾取し、アセトンで再結晶して減圧乾燥することにより、淡黄色粉末の４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボニトリル シュウ酸塩を４６５ｍｇ（１．２ミリモル，収率４２％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :2.64(s, 3H), 3.03-3.36(m, 2H), 3.50-5.20(m, 4H), 7.10(dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H), 7.22-7.35(m, 2H), 7.42(dt, J=1.2, 6.9Hz, 1H), 7.56-7.90(m, 6H)。
実施例１０
８−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
８−ブロモ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（２４１．９ｍｇ，０．６６ミリモル）をＤＭＦに溶解し、３，３−ジメチル−１−ブチン（０．４ｍｌ，３．２ミリモル）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．０７ミリモル)、 ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ，０．１６ミリモル）及びジエチルアミン（０．２ｍｌ，１．９ミリモル）を加えた後、窒素雰囲気下、６０℃で５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→５：１）により精製した。精製物をｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテルから再結晶し、減圧乾燥することにより、白色粉末の８−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン３９mg（０．１１ミリモル，収率１６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm ：1.28(s, 9H), 2.35(s, 3H), 2.88-2.98(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.75-3.93(m, 2H), 6.95-7.05(m, 2H), 7.15-7.27(m, 4H), 7.37(dt, J=1.2, 6.8Hz, 1H), 7.57-7.70(m, 3H)。
実施例１１
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸エチルエステル シュウ酸塩の製造
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボニトリル（２７７．１ｍｇ，０．８８ミリモル）をエタノールに溶解し、水酸化カリウム（２５０ｍｇ，４．５ミリモル）の水溶液（５ｍｌ）を加えて２日間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を希塩酸で中和し、該混合物から溶媒を留去し、新たにエタノール（１０ｍｌ）及び塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（０．１５ｍｌ，０．７７ミリモル）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）により精製した。フリー体の酢酸エチル溶液にシュウ酸の酢酸エチル溶液及びアセトンを加えた。析出物を濾取し、減圧乾燥することにより、淡黄色粉末の４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸エチルエステル シュウ酸塩２６５．２mg（０．５９ミリモル，収率６７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 2.68(s, 3H), 3.15-3.34(m, 2H), 3.70-4.22(m, 4H), 4.27(q, J=7.1Hz, 2H), 7.07(dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H), 7.23-7.35(m, 2H), 7.41(dt, J=1.0, 8.0Hz, 1H), 7.66-7.83(m, 5H), 7.84(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H)。
実施例１２
４−メチル−７−メチルスルファニル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
７−ブロモ−４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（６１３．６ｍｇ，１．６７ミリモル）をＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下−７８℃まで冷却した。１．５８Ｍ−ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．２ｍｌ，１．９ミリモル）を加え、同温度で３０分間撹拌した後、ジメチルジスルフィド（０．２３ｍｌ，２．６ミリモル）を加え、室温まで反応温度を上昇させながら終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→５：１）により精製することにより、淡黄色アモルファスの４−メチル−７−メチルスルファニル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン２０９．５mg（０．６３ミリモル，収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm ：2.52(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.28-3.38(m, 1H), 3.65-3.90(m, 2H), 4.15-4.30(m, 2H). 7.00(dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H), 7.05-7.16(m, 2H), 7.22-7.32(m, 3H), 7.41 (dt, J=1.1, 6.9Hz, 1H), 7.58-7.90(M, 3H)。
実施例１３
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−オール塩酸塩の製造
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（０．７２ｇ，２．０ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、加熱還流下５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して乾固し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後に濾過した。得られた粉末を減圧下に乾燥することにより、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−オール塩酸塩（０．６０ｇ，収率８５．３％ 白色粉末）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 2.79 ( 3H, s ), 3.19-3.81 ( 3H, m ), 4.00-4.31 ( 3H, m ), 6.59 ( 1H, dd, J=1.6Hz and 5.4Hz ), 6.87 (1H, d, J=1.7Hz ), 6.90 (1H, dd, J=1.7Hz and 5.1Hz ), 7.01 ( 1H, d, J=1.7Hz ), 7.11 (1H, d, J=5.1Hz ), 7.35 ( 1H, d, J=5.4 Hz ), 9.97 (1H, s ), 10.95 (1H, brs)。
実施例１４
6−(４−メチル−２，３，４，5−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−1−イル)−３，４−ジヒドロ−1H−キノリン−２−オンの製造
１−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．５４ｇ（１．３ミリモル）にメタンスルホン酸５ｍｌ及びベラトロール０．１８ｍｌを加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に氷冷下１０％炭酸カリウム水溶液を加え、該混合物のｐＨをアルカリ性（ｐＨ＞８）とし、ジクロロメタンで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物から減圧下に溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去した後、アセトニトリルを加え、析出した固体を濾取し、乾燥することにより、白色固体の6−(４−メチル−２，３，４，5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２４７ｍｇ（収率６４％）を得た。
融点 １９０−１９１℃
1H-NMR ( CDCl3 ) δppm ：2.37 ( 3H, s ), 2.55-2.65 ( 2H, m ), 2.8-2.9 ( 4H, m ), 3.66 ( 2H, s ), 3.7-3.75 ( 2H, m ), 6.55-6.65 ( 3H, m ), 7.05-7.2 ( 2H, m ), 7.2-7.35 ( 2H, m ), 7.65 ( 1H, br )。
実施例１５
（４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）メタノールの製造
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル（１２ｍｇ， ０．０３５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（５ｍｇ， ０．１３ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、硫酸ナトリウム・１０水和物を加え、そのまま室温で一晩撹拌した。反応混合物から不溶物をセライト濾過して濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製することにより、（４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）メタノール（７．９ｍｇ，０．０２５ミリモル、 淡黄色油状物質)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm；2.39 (3H, s), 2.92-2.95 (2H, m), 3.68 (3H, br), 3.86 (2H, br), 4.70 (2H, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.17-7.41 (5H, m), 7.57-7.69 (3H, m)。
実施例１６
Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アセトアミドの製造
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イルアミン（２００ｍｇ，０．６６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ，２．０ミリモル）及び塩化アセチル（０．１２ｍｌ，１．７ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により分離することにより、Ｎ−（４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アセトアミド（２１．５ｍｇ，淡黄色油状物質）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm；2.14 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.92-2.96 (2H, m), 3.68 (2H, s), 3.86-3.88 (2H, m), 7.02-7.71 (10H, m)。
実施例１７
３，４−ジメチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン塩酸塩の製造
３，４−ジメチル−１−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン５９８．０ｍｇ（１．７６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム６８６ｍｇ（１８ミリモル）を加え、加熱還流下６時間撹拌した。氷冷下、硫酸ナトリウム・１０水和物を加え、そのまま室温で一晩撹拌した。反応混合物から不溶物をセライト濾過して濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。フリー体の酢酸エチル溶液に４Ｎ−ＨＣｌ 酢酸エチル溶液を加え、析出物を濾取して減圧乾燥することにより、淡黄色アモルファスの３，４−ジメチル−１−ナフタレン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン塩酸塩２６４ｍｇ（収率１５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm；{1.31(1.65H, d, J = 5.9 Hz), 1.40 (1.35H, d, J = 6.5 Hz), total 3H}, {2.53(s), 2.82 (s, with DMSO), total 3H}, 3.32-4.58 (5H, m), 6.93-7.76 (11H, m), {10.43 (0.45H, br), 10.95 (0.55H, br), total 1H}。
実施例１８
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−７−（４−アミノフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造
４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−７−（４−ニトロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン５５０ｍｇ（１．３４ミリモル）をエタノール６０ｍｌに懸濁し、ギ酸アンモニウム４２３ｍｇ（６．７ミリモル）の水溶液（１０ｍｌ）および亜鉛粉末２．６３ｇ（４０ミリモル）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過して濾液を減圧下に濃縮した。残渣に水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮することにより、淡褐色無定形固体の４−メチル−１−ナフタレン−２−イル−７−（４−アミノフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン３７３ｍｇ（収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.42 ( 3H, s ), 2.94-2.98 ( 2H, m ), 3.73 ( 4H, bs ), 3.87-3.90 ( 2H, m ), 6.74-6.79 ( 2H, m ), 7.04-7.08 ( 2H, m ), 7.19-7.26 ( 2H, m ), 7.31-7.39 ( 3H, m ), 7.42-7.47 ( 3H, m ), 7.49-7.519 ( 3H, m ), 7.59-7.69 ( 3H, m ), 13.30 ( 1H, bs )。
対応する適当な出発原料を用い、上記実施例と同様にして、下記表に示す実施例１９〜１２９９の化合物を製造した。これらの表において、例えば、結晶形、m.p.（融点）、塩、１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳ（マススペクトル）等の物性を有する化合物が製造された。
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薬理試験１
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のセロトニン（５−ＨＴ）取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、前頭皮質を切り取った。分離した前頭皮質を、重量の２０倍の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、その上清をさらに２００００ｇ、４℃で２０分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ｍＭグルコース、１４５ｍＭ塩化ナトリウム、４．５ｍＭ塩化カリウム、１．２ｍＭ塩化マグネシウム及び１．５ｍＭ塩化カルシウムを含む２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
９６ウェル−ラウンドボトムのプレートの各ウェルを用い、パージェリン（最終濃度１０μＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む総容量２００μｌの溶液で取り込み反応を行った。
つまり、溶媒、未標識５−ＨＴ及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、それぞれに最終容量の１０分の１量のシナプトソーム画分を加え、３７℃で１０分間プレインキュベーションした後、トリチウムラベル５−ＨＴ溶液（最終濃度８ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより１０分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。
溶媒のみを加えたときの取り込み値を１００％、未標識の５−ＨＴ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み値（非特異的取り込み値）を０％とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から５０％阻害濃度を計算した。結果を表１５４に示す。
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薬理試験２
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のノルエピネフィリン（ＮＥ）取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、海馬を切り取った。分離した海馬を、重量の２０倍の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、その上清をさらに２００００ｇ、４℃で２０分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ｍＭグルコース、１４５ｍＭ塩化ナトリウム、４．５ｍＭ塩化カリウム、１．２ｍＭ塩化マグネシウム及び１．５ｍＭ塩化カルシウムを含む２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
９６ウェル−ラウンドボトムのプレートの各ウェルを用い、パージェリン（最終濃度１０μＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む総容量２００μｌの溶液で取り込み反応を行った。
つまり、溶媒、未標識ＮＥ及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、それぞれに最終容量の１０分の１量のシナプトソーム画分を加え、３７℃で１０分間プレインキュベーションした後、トリチウムラベルＮＥ溶液（最終濃度１２ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより１０分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。
溶媒のみを加えたときの取り込み値を１００％、未標識のＮＥ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み値（非特異的取り込み値）を０％とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から５０％阻害濃度を計算した。結果を表１５５に示す。
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薬理試験３
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のドパミン（ＤＡ）取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、線条体を切り取った。分離した線条体を、重量の２０倍の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、その上清をさらに２００００ｇ、４℃で２０分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ｍＭグルコース、１４５ｍＭ塩化ナトリウム、４．５ｍＭ塩化カリウム、１．２ｍＭ塩化マグネシウム及び１．５ｍＭ塩化カルシウムを含む２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
９６ウェル−ラウンドボトムのプレートの各ウェルを用い、パージェリン（最終濃度１０μＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む総容量２００μｌの溶液で取り込み反応を行った。
つまり、溶媒、未標識ＤＡ及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、それぞれに最終容量の１０分の１量のシナプトソーム画分を加え、３７℃で１０分間プレインキュベーション後、トリチウムラベルＤＡ溶液（最終濃度２ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより１０分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。
溶媒のみを加えたときの取り込み値を１００％、未標識のＤＡ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み値（非特異的取り込み値）を０％とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から５０％阻害濃度を計算した。結果を表１５６に示す。
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薬理試験４
強制水泳試験
この試験を、ポルソルトらの方法（Porsolt, R.D., et al., Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. int. Pharmacodyn., 229, pp327-336(1977)）に準じて行った。
試験化合物を５％アラビアゴム／生理食塩水溶液（ｗ／ｖ）に懸濁し、雄性アイシーアール（ＩＣＲ）マウス（日本クレア（ＪＣＬ）、５〜６週齢）に経口投与した。その１時間後に、マウスを水深９．５ｃｍ、水温２１〜２５℃の水槽内に入れ、直後より６分間水泳試行を実施した。そして後半４分間におけるマウスが動かない時間（無動時間）を計測した。無動時間の測定解析には、メルクエスト社のスキャネットＭＶ−２０ＡＱ（ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ−２０ ＡＱ）システムを使用した。
この実験において、試験化合物で処理された動物は、無動時間の短縮を示した。このことから、試験化合物が抗うつ薬として有用であることが明らかである。

Claims (11)

  1. 一般式（１）：
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    ［式中、Ｒ１は、
    （１．１）水素原子、
    （１．２）低級アルキル基、
    （１．３）低級アルケニル基、
    （１．４）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （１．５）シクロ低級アルキル置換低級アルキル基、
    （１．６）シクロ低級アルケニル置換低級アルキル基、
    （１．７）ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル低級アルキル基、
    （１．８）フェニル低級アルキル基（フェニル基上にヒドロキシ基を有していてもよい）、
    （１．９）ピロリル低級アルキル基（ピロリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
    （１．１０）ピラゾリル低級アルキル基（ピラゾリル基上にハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれる基を有していてもよい）、
    （１．１１）イミダゾリル低級アルキル基（イミダゾリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
    （１．１２）ピリジル低級アルキル基（ピリジル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
    （１．１３）インドリル低級アルキル基（インドリル基上に低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群から選ばれた基を有していてもよい）、
    （１．１４）インダゾリル低級アルキル基（インダゾリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
    （１．１５）ベンゾイミダゾリル低級アルキル基（ベンゾイミダゾリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
    （１．１６）テトラヒドロピラニル低級アルキル基、
    （１．１７）フリル低級アルキル基（フリル基上に低級アルキル基及びハロゲン置換低級アルキル基からなる群から選ばれる基を有していてもよい）、
    （１．１８）チエニル低級アルキル基（チエニル基上にハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた基を有していてもよい）、
    （１．１９）イミダゾピリジル低級アルキル基、
    （１．２０）オキサゾリル低級アルキル基（オキサゾリル基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
    （１．２１）フロピリジル低級アルキル基、
    （１．２２）チアゾリル低級アルキル基（チアゾリル基上に低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよい）、
    （１．２３）チエノピリジル低級アルキル基、
    （１．２４）イミダゾチアゾリル低級アルキル基、又は
    （１．２５）フリル低級アルケニル基
    を示す。
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す。
    Ｒ３は、
    （３．１）水素原子、
    （３．２）ハロゲン原子、
    （３．３）シアノ基、
    （３．４）ヒドロキシ基、
    （３．５）低級アルキル基、
    （３．６）低級アルコキシ基、
    （３．７）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
    （３．８）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （３．９）低級アルキルチオ基、
    （３．１０）低級アルコキシカルボニル基、
    （３．１１）トリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基、
    （３．１２）低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
    （３．１３）低級アルコキシ基、ニトロ基及びアミノ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいフェニル基、
    （３．１４）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、
    （３．１５）イミダゾリル基、
    （３．１６）ピラゾリル基、
    （３．１７）トリアゾリル基、
    （３．１８）ピリジル基、
    （３．１９）低級アルキル基を有していてもよいピリダジニル基、
    （３．２０）ピリミジニル基、又は
    （３．２１）ピラジニル基
    を示す。
    Ｒ４は、
    （４．１）水素原子、
    （４．２）ハロゲン原子、
    （４．３）低級アルキル基、
    （４．４）ハロゲン置換低級アルキル基、
    （４．５）低級アルコキシ基、
    （４．６）低級アルキニル基、
    （４．７）シアノ基、
    （４．８）低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいアミノ基、
    （４．９）アミノ低級アルキル基（アミノ基上に低級アルキル基を有していてもよい）、
    （４．１０）アミノ低級アルキニル基(アミノ基上に低級アルキル基を有していてもよい)、
    （４．１１）低級アルコキシカルボニル基、
    （４．１２）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （４．１３）低級アルコキシ低級アルキル基、
    （４．１４）トリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基、
    （４．１５）ナフチル基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、
    （４．１６）フェニル基、
    （４．１７）ピロリジニル基、
    （４．１８）ピペリジニル基、
    （４．１９）モルホリニル基、又は
    （４．２０）低級アルキル基を有していてもよいピリダジニル基
    を示す。
    あるいは、Ｒ３とＲ４とは互いに結合して低級アルキレンジオキシ基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよい。
    Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
    Ｒ６は、
    （６．１）ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；低級アルキルチオ基；低級アルコキシ基；ハロゲン置換低級アルコキシ基；ヒドロキシ基；低級アルキル基を有していてもよいアミノ基；低級アルキル基を有していてもよいアミノスルホニル基；シアノ基；フェニル基；オキソ基を有していてもよいピロリジニル基；イミダゾリル基；オキサゾリル基；及び低級アルキル基を有していてもよいチアゾリル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいフェニル基、
    （６．２）オキソ基を有していてもよいジヒドロインデニル基、
    （６．３）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいナフチル基、
    （６．４）フルオレニル基、
    （６．５）ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいピリジル基、
    （６．６）低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいピリダジニル基、
    （６．７）低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいピリミジニル基、
    （６．８）低級アルキル基を有していてもよいピラジニル基、
    （６．９）ハロゲン原子、低級アルキル基、トリ低級アルキルシリル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換低級アルキル基及びフェニルスルホニル基(フェニル基上に低級アルキル基を有していてもよい)からなる群から選ばれる基を有していてもよいインドリル基、
    （６．１０）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原子及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいインダゾリル基、
    （６．１１）低級アルカノイル基を有していてもよいインドリニル基、
    （６．１２）ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいキノリル基、
    （６．１３）低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいジヒドロキノリル基、
    （６．１４）オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル低級アルキル基(フェニル基上に低級アルコキシ基を有していてもよい)からなる群から選ばれる基を有していてもよいテトラヒドロキノリル基、
    （６．１５）イソキノリル基、
    （６．１６）フェニル基を有していてもよいキノキサリニル基、
    （６．１７）ピラゾロピリジル基、
    （６．１８）ベンゾフリル基、
    （６．１９）ジヒドロベンゾフリル基、
    （６．２０）ベンゾジオキソリル基、
    （６．２１）ジヒドロベンゾジオキシニル基、
    （６．２２）ベンゾジオキシニル基、
    （６．２３）ジヒドロベンゾジオキセピニル基、
    （６．２４）低級アルキル基を有していてもよいチエニル基、
    （６．２５）ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいベンゾチエニル基、
    （６．２６）オキソ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］オキサジニル基、
    （６．２７）チアゾリル基、
    （６．２８）低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を有していてもよいベンゾチアゾリル基、
    （６．２９）チエノピリジル基、
    （６．３０）チエノピリミジニル基
    （６．３１）カルバゾリル基（低級アルキル基を有していてもよいカルバゾリル基）又は
    （６．３２）低級アルキル基及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を有していてもよいテトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドリル基
    を示す。
    Ｒ７は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又はトリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基を示す。］
    で表されるベンゾジアゼピン化合物又はその塩からなる医薬。
  2. 式中、Ｒ１は、
    （１．１）水素原子、
    （１．２）低級アルキル基、
    （１．３）低級アルケニル基、
    （１．４）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （１．５）シクロ低級アルキル置換低級アルキル基、
    （１．６）シクロ低級アルケニル置換低級アルキル基、
    （１．７）ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル低級アルキル基、
    （１．８）フェニル低級アルキル基（フェニル基上にヒドロキシ基を１個有していてもよい）、
    （１．９）ピロリル低級アルキル基（ピロリル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
    （１．１０）ピラゾリル低級アルキル基（ピラゾリル基上にハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよい）、
    （１．１１）イミダゾリル低級アルキル基（イミダゾリル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
    （１．１２）ピリジル低級アルキル基（ピリジル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
    （１．１３）インドリル低級アルキル基（インドリル基上に低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群から選ばれた基を１個有していてもよい）、
    （１．１４）インダゾリル低級アルキル基（インダゾリル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
    （１．１５）ベンゾイミダゾリル低級アルキル基（ベンゾイミダゾリル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい）、
    （１．１６）テトラヒドロピラニル低級アルキル基、
    （１．１７）フリル低級アルキル基（フリル基上に低級アルキル基及びハロゲン置換低級アルキル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよい）、
    （１．１８）チエニル低級アルキル基（チエニル基上にハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１個〜２個有していてもよい）、
    （１．１９）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリジル低級アルキル基、
    （１．２０）オキサゾリル低級アルキル基（オキサゾリル基上に低級アルキル基を１個〜２個有していてもよい）、
    （１．２１）フロ［２，３−ｃ］ピリジル低級アルキル基、
    （１．２２）チアゾリル低級アルキル基（チアゾリル基上に低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよい）、
    （１．２３）チエノ［３，２−ｃ］ピリジル低級アルキル基、
    （１．２４）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル低級アルキル基、又は
    （１．２５）フリル低級アルケニル基
    を示す。
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す。
    Ｒ３は、
    （３．１）水素原子、
    （３．２）ハロゲン原子、
    （３．３）シアノ基、
    （３．４）ヒドロキシ基、
    （３．５）低級アルキル基、
    （３．６）低級アルコキシ基、
    （３．７）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
    （３．８）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （３．９）低級アルキルチオ基、
    （３．１０）低級アルコキシカルボニル基、
    （３．１１）トリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基、
    （３．１２）低級アルキル基を１個〜２個有していてもよいアミノ基、
    （３．１３）低級アルコキシ基、ニトロ基及びアミノ基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいフェニル基、
    （３．１４）低級アルキル基を１個有していてもよいピペラジニル基、
    （３．１５）イミダゾリル基、
    （３．１６）ピラゾリル基、
    （３．１７）１，２，４−トリアゾリル基、
    （３．１８）ピリジル基、
    （３．１９）低級アルキル基を１個有していてもよいピリダジニル基、
    （３．２０）ピリミジニル基、又は
    （３．２１）ピラジニル基
    を示す。
    Ｒ４は、
    （４．１）水素原子、
    （４．２）ハロゲン原子、
    （４．３）低級アルキル基、
    （４．４）ハロゲン置換低級アルキル基、
    （４．５）低級アルコキシ基、
    （４．６）低級アルキニル基、
    （４．７）シアノ基、
    （４．８）低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいアミノ基、
    （４．９）アミノ低級アルキル基（アミノ基上に低級アルキル基を１個〜２個有していてもよい）、
    （４．１０）アミノ低級アルキニル基(アミノ基上に低級アルキル基を１個〜２個有していてもよい)、
    （４．１１）低級アルコキシカルボニル基、
    （４．１２）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （４．１３）低級アルコキシ低級アルキル基、
    （４．１４）トリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基、
    （４．１５）ナフチル基を１個〜２個有していてもよい低級アルキルスルホニル基、
    （４．１６）フェニル基、
    （４．１７）ピロリジニル基、
    （４．１８）ピペリジニル基、
    （４．１９）モルホリニル基、又は
    （４．２０）低級アルキル基を１個有していてもよいピリダジニル基
    を示す。
    あるいは、Ｒ３とＲ４とは互いに結合して低級アルキレンジオキシ基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよい。
    Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
    Ｒ６は、
    （６．１）ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロゲン置換低級アルキル基；低級アルキルチオ基；低級アルコキシ基；ハロゲン置換低級アルコキシ基；ヒドロキシ基；低級アルキル基を１個〜２個有してもよいアミノ基；低級アルキル基を１個〜２個有してもよいアミノスルホニル基；シアノ基；フェニル基；オキソ基を１個有していてもよいピロリジニル基；イミダゾリル基；オキサゾリル基；並びに低級アルキル基を１個有していてもよいチアゾリル基からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよいフェニル基、
    （６．２）オキソ基を１個有していてもよい２，３ジヒドロインデニル基、
    （６．３）ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいナフチル基、
    （６．４）フルオレニル基、
    （６．５）ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいピリジル基、
    （６．６）低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいピリダジニル基、
    （６．７）低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいピリミジニル基、
    （６．８）低級アルキル基を１個〜２個有していてもよいピラジニル基、
    （６．９）ハロゲン原子、低級アルキル基、トリ低級アルキルシリル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換低級アルキル基及びフェニルスルホニル基(フェニル基上に低級アルキル基を１個有していてもよい)からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよいインドリル基、
    （６．１０）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原子及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいインダゾリル基、
    （６．１１）低級アルカノイル基を１個有していてもよいインドリニル基、
    （６．１２）ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいキノリル基、
    （６．１３）低級アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいジヒドロキノリル基、
    （６．１４）オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル低級アルキル基(フェニル基上に低級アルコキシ基を１個有していてもよい)からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよいテトラヒドロキノリル基、
    （６．１５）イソキノリル基、
    （６．１６）フェニル基を１個有していてもよいキノキサリニル基、
    （６．１７）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、
    （６．１８）ベンゾフリル基、
    （６．１９）２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
    （６．２０）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基、
    （６．２１）２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル基、
    （６．２２）４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシニル基、
    （６．２３）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、
    （６．２４）低級アルキル基を１個有していてもよいチエニル基、
    （６．２５）ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいベンゾチエニル基、
    （６．２６）オキソ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１．４］オキサジニル基、
    （６．２７）チアゾリル基、
    （６．２８）低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいベンゾチアゾリル基、
    （６．２９）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基又はチエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、
    （６．３０）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、
    （６．３１）カルバゾリル基（低級アルキル基を１個有していてもよいカルバゾリル基）又は
    （６．３２）低級アルキル基及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいテトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドリル基
    を示す。並びに、
    Ｒ７は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又はトリ(低級アルキル)シリルオキシ低級アルキル基を示す、一般式（１）で表される、請求項１に記載の医薬。
  3. Ｒ３とＲ４とは互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する、一般式（１）で表される、請求項２に記載の医薬。
  4. 式中、Ｒ１は、
    （１．２）低級アルキル基を示す。
    Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
    Ｒ５は、水素原子を示す。
    Ｒ６は、
    （６．１）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいフェニル基、
    （６．３）ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいナフチル基、
    （６．９）ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換低級アルキル基及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個〜３個有していてもよいインドリル基、
    （６．１０）低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原子及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個〜２個有していてもよいインダゾリル基、
    （６．１８）ベンゾフリル基、
    （６．２０）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基、
    （６．２５）ベンゾチエニル基、
    （６．３１）低級アルキル基を１個有していてもよいカルバゾリル基、又は
    （６．３２）低級アルキル基及びトリ低級アルキルシリル基からなる群から選ばれる基を１個有していてもよいテトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドリル基
    を示す、一般式（１）で表される、請求項３に記載の医薬。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  6. セロトニン、ノルエピネフリン、又はドーパミンの低減された神経伝達に起因する疾病の予防又は治療するための請求項１〜４に記載の医薬。
  7. 前記疾病が、高血圧、うつ病、不安障害、恐怖、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス症候群、回避性人格障害、身体醜形障害、早発射精、摂食障害、肥満、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、及びベンゾジアゼピン類に対する化学的嗜癖、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性神経障害、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンツ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群、及び頭痛からなる群から選ばれる、請求項６に記載の医薬。
  8. 疾病が、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、混合エピソード、気分変調性障害、ラピッドサイクラー、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病・慢性うつ病、重複うつ病、アルコール誘発性気分障害、混合性不安抑うつ障害、クッシング病、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群及び癌に伴ううつ病、中年期うつ病、老年期うつ病、小児・思春期のうつ病、インターフェロン等の薬物誘発性うつ病、及び適応障害に伴ううつ病からなる群から選択されるうつ病、並びに、適応障害による不安、及び頭部外傷、脳の感染症、及び内耳障害からなる群から選ばれる神経障害に伴う不安からなる群から選ばれる疾患である、請求項６に記載の医薬。
  9. 請求項１〜４に記載の医薬を有効成分とするセロトニン再取り込み阻害剤及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び／又はドーパミン再取り込み阻害剤。
  10. セロトニン、ノルエピネフリン又はドーパミンの低減された神経伝達に起因する疾病を治療する方法であって、一般式（１）で表される、請求項１〜４のいずれか一項で定義したベンゾジアゼピン化合物及びその塩を、ヒト又は動物に投与することを含む、前記方法。
  11. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬と薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

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WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

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