JP5952917B2 - ベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物、及びその製造方法 - Google Patents
ベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物、及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
回折角(2θ)
8.1°
8.9°
15.1°
15.6°
24.4°
3509cm−1、
2934cm−1、
2812cm−1、
1651cm−1、
1626cm−1、
1447cm−1、
1223cm−1、及び
839cm−1
に特徴的なピークを有する項1又は2に記載の二水和物。
1497cm−1、
1376cm−1、
1323cm−1、
1311cm−1、
1287cm−1、
1223cm−1、及び
781cm−1
に特徴的なピークを有する項1〜3のいずれかに記載の二水和物。
1.64ppm(tt,J=7.4Hz,J=7.4Hz,2H)、
1.80ppm(tt,J=7.0Hz,J=7.0Hz,2H)、
2.44ppm(t,J=7.5Hz,2H)、
2.62ppm(br,4H)、
3.06ppm(br,4H)、
3.32ppm(s,4H+H2O)、
4.06ppm(t,J=6.5Hz,2H)、
6.29ppm(d,J=9.5Hz,1H)、
6.80ppm(d,J=2.5Hz,1H)、
6.80ppm(dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz,1H)、
6.88ppm(d,J=7.5Hz,1H)、
7.27ppm(dd,J=7.8Hz,J=7.8Hz,1H)、
7.40ppm(dd,J=0.5Hz,J=5.5Hz,1H)、
7.55ppm(d,J=9.0Hz,1H)、
7.61ppm(d,J=8.0Hz,1H)、
7.69ppm(d,J=5.5Hz,1H)、
7.80ppm(d,J=9.5Hz,1H)、及び
11.57ppm(s,1H)
に1H−NMRのピークを有する項1〜5のいずれかに記載の二水和物。
(2)工程(1)で得られた溶液を5℃以下に冷却する工程、並びに
(3)工程(2)で冷却した溶液と、アルカリとを混合し、溶液のpHを7以上に調整する工程を含む
7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩の、二水和物の製造方法。
中枢神経疾患を治療及び/又は予防するために用いられるベンゾチオフェン化合物。
また、本発明の別の実施形態として、以下のベンゾチオフェン化合物の水和物を提供する。
回折角(2θ)
7.7°
9.4°
11.8°
18.9°
24.0°
本発明のベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物におけるベンゾチオフェン化合物は、7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オンであり、一般式(I)で表される。
上記の製造方法で得られる本発明の二水和物の理化学的性質を以下に示す。
本発明の二水和物は、モノクロメーターを通したλ=1.5418Åの銅放射線を用いて測定されたX線粉末回折パターンによって同定される。前記X線粉末回折パターンにより、本発明の二水和物は、図2に示されるピークを有し、下記に示す回折角(2θ)において特徴的なピークを有する。これらのピークは、公知の一般式(I)で示されるベンゾチオフェン化合物(無水物形態)についての前記X線粉末回折パターンで示されるピークと異なる特徴的なピークである。
8.1°
8.9°
15.1°
15.6°
24.4°
11.6°,12.2°,14.0°,16.3°,18.1°,18.4°,18.9°,19.5°,20.5°,21.5°,22.6°,23.3°,25.0°,26.1°,26.4°,27.1°,28.1°,28.5°,28.9°,29.8°,30.4°,30.7°,31.6°,32.9°,33.9°,34.4°,35.2°,36.0°,36.7°,37.4°,38.3°
本発明の二水和物は、臭化カリウム錠剤法によって測定された赤外吸収スペクトルによって同定される。前記赤外吸収スペクトルにおいて、本発明の二水和物は、図3に示されるスペクトルを有し、下記に示す波数(cm−1)にピークを有する。
3509cm−1
2934cm−1
2812cm−1
1651cm−1
1626cm−1
1447cm−1
1223cm−1
839cm−1
1497cm−1
1376cm−1
1323cm−1
1311cm−1
1287cm−1
1223cm−1
781cm−1
1656cm−1、1613cm−1、1563cm−1、1512cm−1、1468cm−1、1446cm−1、1241cm−1、1203cm−1、1145cm−1、1096cm−1、1070cm−1、971cm−1、822cm−1、
本発明の二水和物の水分量は、6.5〜8.8重量%、より具体的には、7.3〜8.1重量%である。なお、水分量は、カールフィッシャー法の水分測定によって測定される。
本発明の二水和物は、1H−NMR測定によって測定されたピークによって同定される。本発明の二水和物は、図1に示される1H−NMRスペクトルを有し、下記実施例1において測定された1H−NMRのプロトンピークを有する。
前記と同様の方法によって測定されるX線粉末回折パターンにより、本発明の別の実施形態である一般式(I)で示されるベンゾチオフェン化合物の水和物は、図10に示されるピークを有し、下記に示す回折角(2θ)において特徴的なピークを有する。これらのピークは、公知の一般式(I)で示されるベンゾチオフェン化合物(無水物形態)についての前記X線粉末回折パターンで示されるピークと異なる特徴的なピークである。
7.7°
9.4°
11.8°
18.9°
24.0°
5.7°,8.1°,8.8°,10.7°,12.6°,13.6°,13.9°,15.0°,15.6°,16.6°,17.2°,17.7°,19.8°,20.4°,21.2°,21.6°,22.2°,23.1°,25.2°,25.8°,26.7°,27.2°,27.9°,28.7°,29.3°,30.2°,31.2°,33.4°
本発明は、前記一般式(I)で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物と、一般式(I)で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、無水物とを含有するベンゾチオフェン化合物にも関し、当該ベンゾチオフェン化合物は、中枢神経疾患の治療及び/又は予防薬に対して用いることができる。
本発明の二水和物は、中枢神経疾患に対する医薬製剤として用いることができる。
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
メタノール149L、7−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン14.87kg、及び水酸化カリウム6.21kgを混合し、得られた混合物を攪拌した。溶解後、さらに1−ブロモ−4−クロロブタン47.46kgを配合し、還流下7時間攪拌した。その後、混合物を10℃で1時間攪拌した。析出晶を遠心分離し、メタノール15Lで洗浄後、wet晶を取り出しタンクに仕込んだ。水149Lを加え、室温で攪拌した。遠心分離し、水30Lで洗浄後、wet晶を取り出しタンクに仕込んだ。メタノール74Lを加え、還流下1時間攪拌した後、10℃に冷却し攪拌した。析出晶を遠心分離し、メタノール15Lで洗浄した。分離晶は60℃で乾燥し、7−(4−クロロブトキシ)−1H−キノリン−2−オン15.07kgを得た。
水20L、炭酸カリウム1.84kg、1−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン塩酸塩3.12kg、エタノール8Lを混合し、50℃で攪拌し、ここへ前記参考例1で得られた7−(4−クロロブトキシ)−1H−キノリン−2−オン2.80kgを混合し、還流下9時間攪拌した。溶媒(8L)を常圧で濃縮後、90℃で1時間攪拌した。その後、9℃まで冷却後析出晶を遠心分離し、水8L、及びエタノール6Lで順次洗浄した。分離晶は60℃で乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物4.82kg、エタノール96Lを混合し、酢酸4.8Lを反応容器に流入した。還流下1時間攪拌し溶解をした。塩酸1.29kgを流入した後、10℃に冷却した。再度加熱し1時間還流させた後7℃まで冷却した。析出晶を遠心分離しエタノール4.8Lで洗浄した。分離晶は60℃で乾燥し、7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン・塩酸塩5.09kgを得た。得られた7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン・塩酸塩5.00kg、エタノール45L、水30Lを反応容器中で混合し、混合物を還流下攪拌し溶解させた。活性炭500g、水5Lを加え、還流下30分間活性炭処理を行った。熱時ろ過後、ろ液を還流下攪拌しながら水酸化ナトリウム511gを水1.5Lに溶解した溶液を流入した。還流下30分間攪拌後、水10L流入した後、40℃付近まで冷却後、析出晶を遠心分離し、水125Lで洗浄した。分離晶は80℃で乾燥し、7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン3.76kgを得た。
参考例2で得られた7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン3.2kg、エタノール64L、水74L、酢酸1.77kgを反応容器中で混合し、酸性の混合液を調製した後、混合物を攪拌しながら還流することにより溶解させた(還流温度:84℃)。−5℃まで冷却した後、0℃に冷却した25%水酸化ナトリウム5.9kg、水54Lの溶液に攪拌しながら30分かけて流入し、pH10の混合液を調製した。その後、混合物を5℃以下で1時間攪拌した後、20℃〜30℃に昇温し、さらに7時間攪拌し、固液分離した。得られた固形物中のアルカリがなくなるまで(具体的には、濾液のpHが7になるまで)、水(320L)で洗浄した。恒量になるまで風乾し、白色固体として7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン二水和物(未粉砕品)3.21kgを得た。
実施例1で得られた二水和物結晶2.73kgをジェットミルを使って粉砕した。この時、エアー圧5kgf/cm2、供給機送り回転数を20rpmに設定した。7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン二水和物の微粉砕品2.61kg(95.6%)を得た。
7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン5.0kg、エタノール100L、水115L、DL乳酸2.29kgを混合し、酸性の混合液を調製した後、攪拌しながら還流することにより溶解させた(還流温度:82℃)。−5℃まで冷却した後、1℃に冷却した水酸化ナトリウム1.48kg、水135Lの溶液に攪拌しながら約15分かけて流入し、pH11の混合液を調製した。その後、約2〜5℃で3時間攪拌した後、45℃に昇温し、45〜50℃でさらに2時間攪拌し、固液分離した。得られた固形物中のアルカリがなくなるまで(具体的には、濾液のpHが7になるまで)、水(200L)で洗浄した。さらにエタノール15Lと水20Lの混合液で洗浄した。恒量になるまで室温で風乾し、白色固体として7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン二水和物(未粉砕品)5.11kgを得た。
7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン無水物7g、エタノール140mL、水161mL、及び乳酸2.7mLを反応容器に入れ混合し、その後、攪拌しながら還流まで加熱することにより溶解させた。−10℃付近まで冷却した後、0℃付近まで冷却した水酸化ナトリウム2.1g、及び水189mLの溶液に攪拌しながら流入した。その後、0℃付近で3時間攪拌した後、固液分離した。
前記参考例2で得た7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン700g、エタノール14L、酢酸1.4Lを反応溶液で混合した後、還流温度(76℃)まで混合物を加熱し溶解させた。濃塩酸158mLをさらに配合し、攪拌しながら10℃まで冷却した。その後、再度混合物を加熱し還流下1時間攪拌した後、8℃になるまで冷却した。析出する固体を吸引濾過し、エタノール0.7Lで洗浄した。恒量になるまで60℃で乾燥し、白色固体として7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン塩酸塩814gを得た。7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン塩酸塩800g、エタノール7.2L、水4.8Lを反応容器中で混合し、混合物を攪拌しながら還流温度(80℃)まで加熱した。熱時ろ過した後、再度混合物を78℃まで加熱し、ろ液に析出した結晶を溶解させた。ここへ水酸化ナトリウム81.6gを水240mlに溶解した溶液を流入し、還流下混合物を30分攪拌した。水2.4Lを混合物に流入し攪拌しながら40℃まで冷却した。析出する固体をろ取し、水16Lで洗浄した。80℃で乾燥し白色固体として7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン無水物637gを得た。
本発明の二水和物150mgを下記懸濁媒体1mLに分散し、5mmジルコニアビーズ1.2g(粉砕時間30min)にてスターラー攪拌により粉砕した。粉砕に用いた懸濁媒体は、0.832%(w/v)カルボキメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)、4.16%(w/v)マンニトール、及びリン酸2水素ナトリウム・一水和物0.074%(w/v)を含む溶液とし、水酸化ナトリウムを適量添加することにより、pHを7.0に調整した。また、この媒体を用いて、各製剤の濃度を100mg/mLに調整した。
本発明の二水和物を有効成分とし、表3に示す処方によって調製した注射製剤を、本発明の無水物に換算して10mg/kgの用量で、イヌの大腿筋中へ注射した。その結果得られた、平均血中濃度−時間プロファイルを図14に示す。図14より、投与後30日を超えて持続性を示すことがわかった。また、投与7日後、刺激性を確認した結果、刺激性が低いことがわかった。
Claims (11)
- 7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オンの、二水和物。
- モノクロメーターを通したλ=1.5418Åの銅放射線を用いて測定されたX線粉末回折パターンにおいて、下記に示す回折角(2θ)に特徴的なピークを有する請求項1に記載の二水和物。
回折角(2θ)
8.1°
8.9°
15.1°
15.6°
24.4° - 臭化カリウム錠剤法によって測定された赤外吸収スペクトルにおいて、
3509cm−1、
2934cm−1、
2812cm−1、
1651cm−1、
1626cm−1、
1447cm−1、
1223cm−1、及び
839cm−1
に特徴的なピークを有する請求項1又は2に記載の二水和物。 - ラマンスペクトルにおいて、
1497cm−1、
1376cm−1、
1323cm−1、
1311cm−1、
1287cm−1、
1223cm−1、及び
781cm−1
に特徴的なピークを有する請求項1〜3のいずれかに記載の二水和物。 - 水分量が、6.5〜8.8重量%である請求項1〜4のいずれかに記載の二水和物。
- 1H−NMRスペクトルにおいて、
1.64ppm(tt,J=7.4Hz,J=7.4Hz,2H)、
1.80ppm(tt,J=7.0Hz,J=7.0Hz,2H)、
2.44ppm(t,J=7.5Hz,2H)、
2.62ppm(br,4H)、
3.06ppm(br,4H)、
3.32ppm(s,4H+H2O)、
4.06ppm(t,J=6.5Hz,2H)、
6.29ppm(d,J=9.5Hz,1H)、
6.80ppm(d,J=2.5Hz,1H)、
6.80ppm(dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz,1H)、
6.88ppm(d,J=7.5Hz,1H)、
7.27ppm(dd,J=7.8Hz,J=7.8Hz,1H)、
7.40ppm(dd,J=0.5Hz,J=5.5Hz,1H)、
7.55ppm(d,J=9.0Hz,1H)、
7.61ppm(d,J=8.0Hz,1H)、
7.69ppm(d,J=5.5Hz,1H)、
7.80ppm(d,J=9.5Hz,1H)、及び
11.57ppm(s,1H)
に1H−NMRのピークを有する請求項1〜5のいずれかに記載の二水和物。 - 請求項1〜6のいずれかに記載の二水和物と、7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩の、無水物とを含有し、該二水和物の含有割合が60重量%以上であるベンゾチオフェン化合物組成物であって、
中枢神経疾患を治療及び/又は予防するために用いられるベンゾチオフェン化合物組成物。 - 請求項1〜6のいずれかに記載の二水和物を有効成分とするドパミンD2受容体パーシャルアゴニスト及び/または5−HT2A受容体アンタゴニスト及び/またはセロトニン取り込み阻害剤及び/またはセロトニン再取り込み阻害剤及び/またはα1受容体アンタゴニスト。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の二水和物と医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の二水和物を有効成分として含有する中枢神経疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物。
- 統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、認知症に伴うBPSD、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉症、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群より選ばれる中枢神経疾患を予防または治療するための請求項9又は10に記載の医薬組成物。
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