CN106883223B - 一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种brexpiprazole盐酸盐的纯化方法,将brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂与反溶剂的作用下重结晶得到高纯度的brexpiprazole盐酸盐,该方法能有效的除去brexpiprazole制备过程中引入的难以分离的杂质。该纯化路线不需要柱色谱进行纯化,常规的溶剂和设备就能满足纯化要求,具有较好的纯化效果,适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及苯并[B]噻吩化合物的纯化方法,具体为Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法。
背景技术
Brexpiprazole用于治疗精神分裂症、抑郁症等疾病,它是大冢制药公司研发的首个多巴胺、部分 5-HT1A 受体激动剂以及 5-HT2A 受体拮抗剂化合物,是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物。在精神分裂症方面,Brexpiprazole的药效与阿立哌唑相当,但在改善阴性症状及认知功能和抑郁症方面更有优越性。Brexpiprazole具有独特的药理学靶向性,相对于传统的典型抗精神疾病药物和非典型抗精神疾病药物,其具有更广泛的治疗范围和更少的副作用,并且耐受性和安全性优异。Brexpiprazole的化学名称为:7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮,化学结构如下:
专利CN101155804 B公开了用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩。在参考例30中,通过在回流下加热包含14.4g的4-溴苯并[b] 噻吩、29.8g的哌嗪酐、9.3g叔丁氧基钠、0.65g的(R)-(+)-2,2’- 双( 二苯膦基)-1,1’- 二萘(BINAP)、0.63g 的二钯三( 二亚苄基丙酮) 和250ml 甲苯的混合物来制备1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪,后经乙酸乙酯萃取,水洗,通过硅胶柱层析等步骤进行后处理,再与浓盐酸制得1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物(步骤Ⅰ)。实施例1公开了1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物与7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮制得brexpiprazole的方法(步骤Ⅱ)。
上述步骤Ⅰ的反应产生相对大量的难以分离的副产物,虽然采用柱色谱纯化来增加1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物的纯度,但是即使通过柱色谱纯化也难于完全除去副产物,而1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物中含有的副产物不可避免地在后续步骤Ⅱ中降低了Brexpiprazole的纯度。专利CN103717587中描述的方法也需要通过柱色谱纯化来获得高纯度的Brexpiprazole,然而,柱色谱纯化由于其操作繁琐,成本高,并不适合应用于工业大生产。
发明内容
本发明提供一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法,Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂与反溶剂的作用下重结晶得到高纯度的Brexpiprazole盐酸盐,该方法能有效的除去Brexpiprazole制备过程中引入的难以分离的副产物。纯化后的Brexpiprazole盐酸盐可以直接解盐得到高纯度的Brexpiprazole,有效控制杂质的含量,所得brexpiprazole可直接用于药物制剂的制备,无须进一步纯化。因此,本发明还提供一种纯化Brexpiprazole的方法,将Brexpiprazole粗品制备得到Brexpiprazole盐酸盐粗品,再通过正溶剂与反溶剂的作用重结晶得到高纯度Brexpiprazole盐酸盐,直接解盐得到高纯度Brexpiprazole。上述Brexpiprazole的纯化路线能够有效解决目前Brexpiprazole制备过程中副产物难以分离的问题,并且该纯化路线中不需要柱色谱进行纯化,常规的溶剂和设备就能满足纯化要求,具有较好的纯化效果,适合工业化大规模生产。
本发明提供一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法,Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂和反溶剂的作用下重结晶,得到高纯度的Brexpiprazole盐酸盐。
上述Brexpiprazole盐酸盐纯化的具体步骤为:
(1)将Brexpiprazole盐酸盐粗品和活性炭加入正溶剂中,搅拌,过滤;
(2)向步骤(1)得到的滤液中加入反溶剂,搅拌,析晶,过滤,干燥,得高纯度Brexpiprazole盐酸盐。
本发明将Brexpiprazole盐酸盐粗品和活性炭先加入正溶剂中,Brexpiprazole盐酸盐粗品溶于正溶剂,搅拌过滤后,向得到滤液中加入反溶剂,当反溶剂与Brexpiprazole盐酸盐溶液混合时,反溶剂会使Brexpiprazole盐酸盐在溶液中的溶解度大大降低,短时间达到过饱和度,促使Brexpiprazole盐酸盐析出,而杂质仍保留在溶剂中,使Brexpiprazole盐酸盐与杂质能够有效分离。其中对正溶剂和反溶剂进行研究,选择正溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺保证Brexpiprazole盐酸盐粗品能较好的溶解。反溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、丙酮时,能够使Brexpiprazole盐酸盐较好的析出,杂质保留在溶剂中,很好的将杂质分离,控制单杂的含量降到最低。
对正溶剂与反溶剂的用量进行研究,当正溶剂与反溶剂的体积比为1:0.3-3时,Brexpiprazole盐酸盐具有更好的纯化效果。
上述Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法中,步骤(1)中Brexpiprazole盐酸盐粗品与活性炭质量比为1:0.05-0.15。
上述Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法中,步骤(1)中搅拌温度为40-80℃;步骤(2)中加入反溶剂的温度为40-80℃,析晶温度为0-30℃。
本发明还提供一种Brexpiprazole的纯化工艺,利用对Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法对Brexpiprazole进行纯化,得到高纯度的Brexpiprazole,包括以下具体步骤:
(1)将Brexpiprazole粗品溶解于溶剂A中,加入盐酸,回流加热,冷却析晶,得Brexpiprazole盐酸盐粗品;
(2)将Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂和反溶剂的作用下重结晶,得高纯度Brexpiprazole盐酸盐;
(3)将高纯度Brexpiprazole盐酸盐溶于溶剂B中,加入碱的水溶液,搅拌,冷却,得到高纯度Brexpiprazole。
上述步骤(1)的溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种与甲酸或乙酸组成的混合溶剂;步骤(3)的溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种与水组成的混合溶剂;本领域已知的用碱除去HCl,包括常用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等,步骤(3)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
上述Brexpiprazole的纯化方法中,步骤(2)的具体步骤为:
(1)将Brexpiprazole盐酸盐粗品和活性炭加入正溶剂中,搅拌,过滤;
(2)向步骤(1)得到的滤液中加入反溶剂,搅拌,析晶,过滤,干燥,得高纯度Brexpiprazole盐酸盐。
具体实施方式
实施例1
向24g Brexpiprazole粗制品加入480ml乙醇和24ml乙酸,将混合物在回流下搅拌,以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸,冷却至10℃。再次加热回流,冷却至7℃。分离析出晶体,并用24ml乙醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥,得到25.3g Brexpiprazole盐酸盐,产率97.3%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、200ml二甲基亚砜和1g活性炭加入反应瓶,升温至约60℃,控温搅拌0.5小时,过滤,滤液转移至反应瓶中,再次升温至约60℃,加入200ml乙酸乙酯,控温搅拌0.5小时,降温至室温,析晶3小时,过滤,滤饼干燥,得17.8g高纯度Brexpiprazole盐酸盐,收率89%。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、120ml乙醇和90ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解,向反应器中加入5.3ml 36%的氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌0.5小时后,向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用370ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥,得到11.3g Brexpiprazole,产率81.6%。
实施例2
向24g Brexpiprazole粗制品加入450ml甲醇和20ml乙酸,将混合物在回流下搅拌,以溶解所述粗制品。加入6.7g盐酸,冷却至10℃。再次加热回流,冷却至7℃。分离析出晶体,并用25ml甲醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥,得到25.0g Brexpiprazole盐酸盐,产率96.2%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、220ml二甲基亚砜和1.4g活性炭加入反应瓶,升温至约40℃,控温搅拌0.5小时,过滤,滤液转移至反应瓶中,再次升温至约60℃,加入66ml乙醇,控温搅拌0.5小时,降温至10℃,析晶3小时,过滤,滤饼干燥,得17.2g高纯度Brexpiprazole盐酸盐,收率86% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、140ml甲醇和100ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解,向反应器中加入6.0ml 30%的氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌0.5小时后,向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用350ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥,得到11.1g Brexpiprazole,产率80.2%。
实施例3
向24g Brexpiprazole粗制品加入500ml四氢呋喃和25ml甲酸,将混合物在回流下搅拌,以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸,冷却至10℃。再次加热回流,冷却至7℃。分离析出晶体,并用25ml四氢呋喃洗涤。分离的晶体在60℃下干燥,得到24.8g Brexpiprazole盐酸盐,产率95.4%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、200ml二甲基甲酰胺和1.8g活性炭加入反应瓶,升温至约50℃,控温搅拌0.5小时,过滤,滤液转移至反应瓶中,再次升温至约80℃,加入250ml异丙醇,控温搅拌0.5小时,降温至20℃,析晶3小时,过滤,滤饼干燥,得16.6g高纯度Brexpiprazole盐酸盐,收率83% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、110ml四氢呋喃和90ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解,向反应器中加入9.0ml 25%的氢氧化钾水溶液。在回流下搅拌0.5小时后,向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用350ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥,得到11.0g Brexpiprazole,产率79.5%。
实施例4
向24g Brexpiprazole粗制品加入460ml异丙醇和26ml乙酸,将混合物在回流下搅拌,以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸,冷却至10℃。再次加热回流,冷却至7℃。分离析出晶体,并用20ml异丙醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥,得到25.2g Brexpiprazole盐酸盐,产率96.9%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、200ml二甲基亚砜和2g活性炭加入反应瓶,升温至约65℃,控温搅拌0.5小时,过滤,滤液转移至反应瓶中,再次升温至约40℃,加入400ml四氢呋喃,控温搅拌0.5小时,降温至0℃,析晶3小时,过滤,滤饼干燥,得17g高纯度Brexpiprazole盐酸盐,收率85% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、110ml乙醇和80ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解,向反应器中加入28.5ml 15%的碳酸钠水溶液。在回流下搅拌0.5小时后,向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用380ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥,得到11.1g Brexpiprazole,产率80.2%。
实施例5
向24g Brexpiprazole粗制品加入480ml乙醇和24ml甲酸,将混合物在回流下搅拌,以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸,冷却至10℃。再次加热回流,冷却至7℃。分离析出晶体,并用24ml乙醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥,得到25.0g Brexpiprazole盐酸盐,产率96.2%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、200ml二甲基甲酰胺和3g活性炭加入反应瓶,升温至约80℃,控温搅拌0.5小时,过滤,滤液转移至反应瓶中,再次升温至约50℃,加入600ml丙酮,控温搅拌0.5小时,降温至8℃,析晶3小时,过滤,滤饼干燥,得17.2g高纯度Brexpiprazole盐酸盐,收率86% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、120ml异丙醇和80ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解,向反应器中加入13ml 30%的碳酸氢钾水溶液。在回流下搅拌0.5小时后,向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用370ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥,得到11.2g Brexpiprazole,产率80.9%。
实施例6
向24g Brexpiprazole粗制品加入450ml四氢呋喃和26ml乙酸,将混合物在回流下搅拌,以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸,冷却至10℃。再次加热回流,冷却至7℃。分离析出晶体,并用30ml四氢呋喃洗涤。分离的晶体在60℃下干燥,得到25.1g Brexpiprazole盐酸盐,产率96.5%。
将20g Brexpiprazole盐酸盐、180ml二甲基亚砜和2.5g活性炭加入反应瓶,升温至约60℃,控温搅拌0.5小时,过滤,滤液转移至反应瓶中,再次升温至约60℃,加入480ml甲醇,控温搅拌0.5小时,降温至30℃,析晶3小时,过滤,滤饼干燥,得17.3g高纯度Brexpiprazole盐酸盐,收率86.5% 。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、120ml乙醇和90ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解,向反应器中加入13.8ml 40%的碳酸钾水溶液。在回流下搅拌0.5小时后,向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用370ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥,得到11.3g Brexpiprazole,产率81.6%。
对比实施例1
向24g Brexpiprazole粗制品加入480ml乙醇和24ml乙酸,将混合物在回流下搅拌,以溶解所述粗制品。加入6.5g盐酸,冷却至10℃。再次加热回流,冷却至7℃。分离析出晶体,并用24ml乙醇洗涤。分离的晶体在60℃下干燥,得到25.3g Brexpiprazole盐酸盐,产率97.3%。
将15g Brexpiprazole盐酸盐、120ml乙醇和90ml水在反应瓶中混合。在回流下搅拌使Brexpiprazole盐酸盐溶解。向其中加入1.5g活性炭和15ml水,在回流下进行活性碳处理。进行热过滤后,在回流下搅拌滤液的同时,向反应器中加入5.3ml 36%的氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌0.5小时后,向其中加入30ml水并将混合物冷却至大约40℃。分离析出晶体并用370ml水洗涤。分离的晶体在80℃下干燥,得到10.66g Brexpiprazole,产率77.0%。
对上述实施例中所得高纯度Brexpiprazole盐酸盐以及最终得到的Brexpiprazole样品进行杂质含量的测定,具体数据如下:
由以上数据可知,本发明利用Brexpiprazole盐酸盐以及杂质的性质,在正、反溶剂的作用下,能够有效控制杂质的含量,得到的Brexpiprazole盐酸盐以及Brexpiprazole的最大单杂能控制在小于0.1%,符合中国药典对原料药的要求,可以直接用于药物制剂的制备。而对比实施例1中未进行Brexpiprazole盐酸盐的纯化,不能很好控制杂质的含量。
Claims (7)
1.一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法,其特征在于,将Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂和反溶剂的作用下重结晶,得到高纯度Brexpiprazole盐酸盐;其中,所述正溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺,反溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、丙酮;正溶剂与反溶剂的体积比为1:0.3-3。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,具体步骤为:
(1)将Brexpiprazole盐酸盐粗品和活性炭加入正溶剂中,搅拌,过滤;
(2)向步骤(1)得到的滤液中加入反溶剂,搅拌,析晶,过滤,干燥,得高纯度Brexpiprazole盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中Brexpiprazole盐酸盐粗品与活性炭质量比为1:0.05-0.15。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中搅拌温度为40-80℃。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中加入反溶剂的温度为40-80℃,析晶温度为0-30℃。
6.一种纯化Brexpiprazole的方法,其特征在于,包括以下具体步骤:
(1)将Brexpiprazole粗品溶解于溶剂A中,加入盐酸,回流加热,冷却析晶,得Brexpiprazole盐酸盐粗品;
(2)将Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂和反溶剂的作用下重结晶,得到高纯度Brexpiprazole盐酸盐,其中,所述正溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺,反溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、丙酮;正溶剂与反溶剂的体积比为1:0.3-3;
(3)将高纯度Brexpiprazole盐酸盐溶于溶剂B中,加入碱的水溶液,搅拌,冷却,得到高纯度Brexpiprazole;
所述步骤(1)的溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种与甲酸或乙酸组成的混合溶剂;步骤(3)的溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种与水组成的混合溶剂;步骤(3)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,步骤(2)的具体步骤为:
(1)将Brexpiprazole盐酸盐粗品和活性炭加入正溶剂中,搅拌,过滤;
(2)向步骤(1)得到的滤液中加入反溶剂,搅拌,析晶,过滤,干燥,得高纯度Brexpiprazole盐酸盐。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 101113 Beijing Guangyuan Tongzhou District Industrial Development Zone in Tongzhou Street No. 8 Applicant after: Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 101113 Beijing Guangyuan Tongzhou District Industrial Development Zone in Tongzhou Street No. 8 Applicant before: Beijing Winsunny Pharmaceutical Co., Ltd. |
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CB02 | Change of applicant information | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |