BR112014026424B1

BR112014026424B1 - Composto, di-idrato, composição, uso do composto diidrato, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112014026424B1
Application number: BR112014026424-4A
Authority: BR
Inventors: Tetsuya Sato; Takuya Minowa; Yusuke Hoshika; Hidekazu Toyofuku; Hiroshi Yamashita; Tatsuya Yamaguchi; Masahiro Sota; Shuuji Kawano; Takayuki Nakamura; Ryohei Eto; Takuma Ikebuchi; Kei Moriyama; Nobuaki Ito
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2022-09-13
Also published as: AU2013253372B2; HK1203073A1; EA026541B1; ZA201407477B; WO2013162046A1; US20210115030A1; TW201348229A; JO3325B1; EP2841431B1; RS55742B1; TWI562991B; FI2841431T4; JP5952917B2; LT2841431T; KR102160395B1; RS55742B2; BR112014026424A2; US20150087655A1; SMT201700130B; US10407415B2

Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO DE DI-IDRATO, DI-IDRATO, COMPOSTO DE BENZOTIOFENO, USO DO COMPOSTO DI-IDRATO, AGONISTA PARCIAL DO RECEPTOR D2 DE DOPAMINA E/OU UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR 5-HT 2A E/OU UM INIBIDOR DA ABSORÇÃO DE SEROTONINA E/OU UM INIBIDOR DA REABSORÇÃO DE SEROTONINA E/OU UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR A1, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto que pode ser usado como um agente terapêutico mais superior para doenças do sistema nervoso central. A presente invenção fornece um di-idrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi] -1H-quinolin-2-ona, ou de um sal deste, e um processo para produzir o mesmo.

Description

Campo Técnico

[0001] A presente invenção refere-se a um di-idrato de um composto de benzotiofeno, ou de um sal deste, e um processo para produzir o mesmo. Fundamentos da Tecnologia

[0002] Um composto heterocíclico com um substituinte ou substituintes específicos é conhecido como um ingrediente ativo que tem atividade inibitória de absorção de serotonina (ou atividade inibitória de reabsorção de serotonina) além de atividade agonística parcial do receptor de D2 dopamina (atividade agonística parcial do receptor D2), atividade antagonística do receptor 5-HT2A de serotonina (atividade antagonística do receptor 5-HT2A), e atividade antagonística do receptor α1 de adrenalina (atividade antagonística do receptor α1) (Literatura patente (PTL) 1). Este ingrediente ativo tem um amplo espectro terapêutico para doenças do sistema nervoso central (particularmente esquizofrenia).

[0003] No campo farmacêutico, o desenvolvimento de preparações farmacêuticas que são adequadas de acordo com a severidade da doença em vários pacientes em necessidade de tratamento, predisposição do paciente e outros fatores, tem sido desejado. Embora o composto heterocíclico descrito no PTL 1 anterior seja conhecido por ter um amplo espectro terapêutico para doenças neurológicas, o desenvolvimento de um agente terapêutico mais efetivo é atualmente desejado. Lista de Citação Literatura patente

[0004] PTL 1: JP2006-316052A

Sumário da Invenção Problema Técnico

[0005] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto que pode ser usado como um agente terapêutico mais superior para doenças do sistema nervoso central.

Solução do Problema

[0006] Os presentes inventores conduziram extensiva pesquisa para desenvolver um agente terapêutico mais superior para doenças do sistema nervoso central. Como um resultado, os inventores observaram que entre os compostos heterocíclicos revelados em PTL 1, um composto de benzotiofeno específico que é na forma de um di-idrato do composto de benzotiofeno, ou de um sal deste (daqui em diante também referido como o “di-idrato da presente invenção”), pode ser o agente terapêutico desejado. Adicionalmente, os presentes inventores observaram que quando o di-idrato da presente invenção é usado como uma injeção intramuscular para tratar doenças do sistema nervoso central, ele funciona como uma substância farmacologicamente ativa altamente efetiva.

[0007] A presente invenção foi realizada com base nestas descobertas. A presente invenção fornece um di-idrato do composto de benzotiofeno inédito representado pela fórmula (I), ou de um sal deste, que é na forma de um hidrato, e fornece adicionalmente um processo industrialmente vantajoso para produzir o di-idrato.

[0008] A presente invenção fornece um di-idrato inédito, um processo para a produção deste e um composto de benzotiofeno compreendendo o di- idrato apresentado nos itens 1 a 14. Item 1. Um di-idrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin- 1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou de um sal deste. Item 2. O di-idrato, de acordo com o item 1, que tem picos característicos em ângulos de difração (2θ) de 8,1o, 8,9o, 15,1°, 15,6° e 24,4° em um padrão de difração de raios-X medido por radiação de cobre de X =1,5418Â por meio de um monocromador. Item 3. O di-idrato, de acordo com o item 1 ou 2, que tem picos característicos a 3509 cm-1, 2934 cm-1, 2812 cm-1, 1651 cm-1, 1626 cm-1, 1447 cm-1, 1223 cm-1 e 839 cm-1 em um espectro de absorção de infravermelho medido por um método de comprimido de brometo de potássio. Item 4. O di-idrato, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, que tem picos característicos a 1497 cm-1, 1376 cm-1, 1323 cm-1, 1311 cm-1, 1287 cm-1, 1223 cm-1 e 781 cm-1 em um espectro Raman. Item 5. O di-idrato, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, que contém água em uma quantidade de 6,5 a 8,8 % em peso. Item 6. O di-idrato, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, que tem picos em um espectro de RMN1H a: 1,64 ppm (tt, J=7,4 Hz, J=7,4 Hz, 2H), 1,80 ppm (tt, J=7,0 Hz, J=7,0 Hz, 2H), 2,44 ppm (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,62 ppm (br, 4H), 3,06 ppm (br, 4H), 3,32 ppm (s, 4H + H2O), 4,06 ppm (t, J=6,5 Hz, 2H), 6,29 ppm (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (dd, J=2,5 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 6,88 ppm (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,27 ppm (dd, J=7,8 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 ppm (dd, J=0,5 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 7,55 ppm (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,61 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 ppm (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,80 ppm (d, J=9,5 Hz, 1H), e 11,57 ppm (s, 1H). Item 7. Um processo para produzir um di-idrato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona, ou de um sal deste, o processo compreendendo: (1) misturar pelo menos um ácido orgânico selecionado do grupo que consiste em ácido acético e ácido lático, uma solução mista etanol- água e 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona para preparar uma solução ácida; (2) resfriar a solução obtida na etapa (1) a 5 °C ou menos; e (3) misturar a solução resfriada na etapa (2) com um álcali para ajustar o pH da solução a 7 ou mais. Item 8. Um di-idrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin- 1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona, ou de um sal deste, obtido pelo processo, de acordo com o item 7. Item 9. Um composto de benzotiofeno para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença do sistema nervoso central, o composto compreendendo o di-idrato, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 e 8, e um anidrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona, ou de um sal deste, e o di-idrato sendo contido em uma quantidade de 60 % em peso ou mais no composto. Item 10. Um método para prevenir e/ou tratar uma doença do sistema nervoso central compreendendo o di-idrato, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 e 8, como um ingrediente ativo. Item 11. O método, de acordo com o item 10, que é para prevenir ou tratar uma doença do sistema nervoso central selecionada do grupo que consiste em esquizofrenia, esquizofrenia resistente ao tratamento, refratária e crônica, distúrbio emocional, desordem psicótica, desordem de humor, desordem bipolar, mania, depressão, depressão endógena, depressão principal, depressão melancólica e resistente ao tratamento, desordem distímica, desordem ciclotímica, desordem de ansiedade, desordem somatoforme, desordem factícia, desordem dissociativa, desordem sexual, desordem alimentar, desordem do sono, desordem de ajuste, desordem relacionada à substância, anedônia, delírio, deficiência cognitiva, deficiência cognitiva associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, BPSD causado por deficiência cognitiva, deficiência cognitiva em esquizofrenia, deficiência cognitiva causada por resistência ao tratamento, esquizofrenia refratária ou crônica, vômito, enjoos de movimento, obesidade, enxaqueca, dor, retardo mental, autismo, síndrome de Tourette, desordem de tique, desordem de hiperatividade e déficit de atenção, desordem de conduta e síndrome de Down. Item 12. Um agonista parcial do receptor D2 de dopamina e/ou um antagonista do receptor 5-HT2A e/ou um inibidor da absorção de serotonina e/ou um inibidor da reabsorção de serotonina e/ou um antagonista do receptor α1 compreendendo o di-idrato, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 e 8, como um ingrediente ativo. Item 13. Uma composição farmacêutica compreendendo o di- idrato, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 e 8, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0009] De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, um hidrato do composto de benzotiofeno descrito a seguir é fornecido. Item 14. Um hidrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin- 1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona que tem picos característicos em ângulos de difração (2θ) de 7,7o, 9,4o, 11,8°, 18,9° e 24,0° em um padrão de difração de raios-X medido por radiação de cobre de X =1,5418Â por meio de um monocromador.

[0010] O di-idrato da presente invenção e o processo para produzir o di-idrato são descritos em detalhe a seguir.

• Processo para produzir o di-idrato do composto de benzotiofeno, ou de um sal deste, de acordo com a presente invenção

[0011] O composto de benzotiofeno referido no di-idrato do composto de benzotiofeno, ou de um sal deste, de acordo com a presente invenção é 7- [4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona representado pela fórmula (I).

[0012] O di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I), ou de um sal deste, de acordo com a presente invenção pode ser produzido a partir de um anidrato do composto de benzotiofeno, ou de um sal deste.

[0013] O composto de benzotiofeno (na forma de um anidrato) da fórmula (I), a partir do qual o di-idrato da presente invenção é produzido, é um composto conhecido e pode ser obtido pelo método de produção revelado no exemplo 1 de JP2006-316052A ou de acordo com os exemplos de referência 1 e 2 descritos a seguir aqui.

[0014] O di-idrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), ou de um sal deste, de acordo com a presente invenção pode ser produzido pelas etapas (1) a (3) descritas anteriormente.

[0015] Na etapa (1), pelo menos um ácido orgânico selecionado do grupo que consiste em ácido acético e ácido lático, uma solução mista etanol- água e o composto de benzotiofeno da fórmula (I) (na forma de um anidrato) é misturado para preparar uma solução ácida.

[0016] Ácido lático que é usado como um ácido orgânico pode ser forma D, forma L, ou uma mistura destas.

[0017] A solução mista etanol-água usada na etapa (1) é preferivelmente preparada, de maneira a conter etanol em uma quantidade de cerca de 95 % em volume ou menos, mais preferivelmente cerca de 70 % em volume ou menos e ainda mais preferivelmente cerca de 60 % em volume ou menos. Quando a solução mista etanol-água contém etanol em uma quantidade de 95 % em volume ou menos, um di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) pode ser obtido. Embora o limite inferior da quantidade de etanol na solução não seja particularmente limitado, ele é preferivelmente cerca de 20 % em volume e mais preferivelmente cerca de 30 % em volume.

[0018] A concentração do composto de benzotiofeno da fórmula (I) na solução mista etanol-água é preferivelmente cerca de 0,1 a 30 % em peso (% p/p), mais preferivelmente cerca de 0,5 a 20 % em peso e ainda mais preferivelmente cerca de 1 a 10 % em peso. Quando a concentração do composto de benzotiofeno da fórmula (I) é ajustada na faixa mencionada anteriormente, o composto de benzotiofeno da fórmula (I) pode ser completamente dissolvido na solução mista etanol-água, e um di-idrato com uma pureza maior pode ser obtido realizando as subsequentes etapas (etapas (2) e (3)) descritas a seguir.

[0019] A quantidade do ácido orgânico na solução mista etanol-água não é particularmente limitada na medida que o sistema pode ser ajustado a uma condição ácida. Por exemplo, o ácido orgânico preferivelmente está contido em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso, mais preferivelmente cerca de 0,3 a 10 % em peso e ainda mais preferivelmente cerca de 0,5 a 5 % em peso.

[0020] A quantidade do ácido orgânico não é particularmente limitada, na medida em que o sistema pode ser ajustado a uma condição ácida. Por exemplo, o ácido orgânico preferivelmente está contido em uma quantidade de cerca de 5 a 100 partes em peso, mais preferivelmente cerca de 20 a 80 partes em peso, com base em 100 partes em peso do composto de benzotiofeno da fórmula (I).

[0021] A temperatura na qual a solução é preparada na etapa (1) não é particularmente limitada na medida em que as seguintes condições são atendidas: o composto de benzotiofeno da fórmula (I) é dissolvido em um líquido contendo o ácido orgânico mencionado anteriormente e solução mista etanol-água; etanol, água, ou o ácido orgânico não vaporiza; e o composto de benzotiofeno não decompõe. Especificamente, a temperatura é preferivelmente cerca de 50 a 120 °C e mais preferivelmente cerca de 70 a 100 °C. Uma temperatura de refluxo (cerca de 80 °C) pode ser usada.

[0022] Na etapa (2), a solução obtida na etapa (1) é resfriada.

[0023] A temperatura de resfriamento é 5 °C ou menos, preferivelmente cerca de 0 °C ou menos e mais preferivelmente -2 °C ou menos. Quando o pH da solução é ajustado com um álcali em uma etapa subsequente, calor é gerado. Desta forma, quando a temperatura de resfriamento é maior que 5 °C, o rendimento do di-idrato da presente invenção tende ser insuficiente. O limite inferior da temperatura de resfriamento na etapa (2) não é particularmente limitado. Entretanto, em vista do fato de que a temperatura deve ser aumentada na etapa subsequente e que água pode ser congelada, o limite inferior da temperatura de resfriamento é preferivelmente cerca de -20 °C e mais preferivelmente cerca de -10 °C.

[0024] Na etapa (3), a solução resfriada na etapa (2) é misturada com um álcali para ajustar o pH a 7 ou mais. Exemplos do álcali incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares.

[0025] Para misturar a solução resfriada na etapa (2) com um álcali, uma solução de álcali aquosa preparada antecipadamente pode ser usada. A concentração da solução de álcali aquosa é, por exemplo, cerca de 0,1 a 25 % em peso e mais preferivelmente cerca de 0,5 a 10 % em peso.

[0026] Para evitar um rápido aumento da temperatura da solução mista no sistema pela adição de um álcali (solução aquosa), conforme descrito anteriormente, o álcali (solução aquosa) é preferivelmente pré-resfriado. A temperatura do álcali (solução aquosa) é preferivelmente cerca de -5 a 15 °C e mais preferivelmente cerca de -2 a 5 °C.

[0027] A quantidade de álcali não é particularmente limitada, na medida em que a solução no sistema pode ser ajustada a um pH de 7 ou mais. Por exemplo, um álcali é preferivelmente adicionado em uma quantidade de cerca de 0,3 a 10 partes em peso e mais preferivelmente cerca de 0,5 a 3 partes em peso, por parte em peso do ácido orgânico incorporado na solução na etapa (1).

[0028] Na etapa (3), a solução é ajustada com um álcali a um pH de 7 ou mais, mais preferivelmente cerca de 7,5 ou mais e ainda mais preferivelmente cerca de 8 ou mais. Quando o pH é menos que 7, o rendimento do di-idrato da presente invenção tende ser insuficiente. Embora o limite superior do pH não seja particularmente limitado, ele é preferivelmente, por exemplo, um pH de cerca de 12 e mais preferivelmente um pH de cerca de 10, para facilitar a lavagem do di-idrato precipitado da presente invenção e a formação de um sal do composto de benzotiofeno em condições fortemente alcalinas.

[0029] Realizando as etapas (1) a (3), o di-idrato da presente invenção é precipitado.

[0030] O di-idrato precipitado da presente invenção é separado em fases sólida e líquida por um método conhecido e purificado por lavagem com água.

[0031] Preferivelmente, o di-idrato obtido do composto de benzotiofeno da fórmula (I), ou de um sal deste, é aquecido a cerca de 10 °C ou superior e mais preferivelmente cerca de 10 a cerca de 50 °C.

• Di-idrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I) ou de um sal deste

[0032] As propriedades fisicoquímicas do di-idrato da presente invenção obtido pelo processo de produção anterior são apresentadas a seguir.

[0033] A forma cristalina do di-idrato da presente invenção obtido pelo processo de produção anterior pode incluir um hidrato do composto de benzotiofeno, ou de um sal deste, obtido pelo processo de produção anterior de acordo com uma outra modalidade da presente invenção.

• Difração de raios-X

[0034] O di-idrato da presente invenção é identificado por um padrão de difração de raios-X medido por radiação de cobre de X = 1,5418Â por meio de um monocromador. O di-idrato da presente invenção tem picos mostrados na figura 2 no padrão de difração de raios-X e tem picos característicos aos seguintes ângulos de difração (2θ) no padrão de difração de raios-X. Estes picos são diferentes dos picos do composto de benzotiofeno conhecido da fórmula (I) (na forma de um anidrato). Ângulos de difração (2θ) 8,1o 8,9o 15,1o 15,6o 24,4o

[0035] O di-idrato da presente invenção tem picos nos seguintes ângulos de difração (2θ) conforme mostrado na figura 2, além dos picos mencionados anteriormente. Ângulos de difração (2θ) 11.60, 12,2o, 14,0o, 16,3o, 18,1o, 18,4o, 18,9o, 19,5o, 20,5o, 21,5o, 22,6o, 23,3o, 25,0o, 26,1o, 26,4o, 27,1o, 28,1o, 28,5o, 28,9o, 29,8o, 30,4o, 30,7o, 31,6o, 32,9o, 33,9o, 34,4o, 35,2o, 36,0o, 36,7o, 37,4o, 38,3o.

[0036] Embora os ângulos de difração (2θ) anteriores possam conter um erro de -0,2 a +0,2o, de acordo com o aparelho de medição, condições de medição, etc., um nível de erro como este está em uma faixa aceitável na presente invenção.

• Medição da absorção de infravermelho

[0037] O di-idrato da presente invenção é identificado por um espectro de absorção de infravermelho medido pelo método de comprimido de brometo de potássio. No espectro de absorção de infravermelho, o di-idrato da presente invenção tem um espectro mostrado na figura 3 e tem picos nos seguintes números de onda (cm-1): Números de onda 3.509 cm-1 2.934 cm-1 2.812 cm-1 1.651 cm-1 1.626 cm-1 1.447 cm-1 1.223 cm-1 839 cm-1

[0038] O di-idrato da presente invenção tem picos nos números de onda mostrados na figura 3, além dos picos mencionados anteriormente.

[0039] Embora os números de onda (cm-1) possam conter um erro de - 0,5 a +0,5 %, de acordo com os aparelhos de medida, condições de medição, etc., um nível de erro como este está em uma faixa aceitável na presente invenção.

[0040] O di-idrato da presente invenção é identificado por um espectro Raman. O di-idrato da presente invenção tem o espectro mostrado na figura 4 e tem picos na vizinhança dos seguintes números de onda (cm-1): Números de onda 1.497 cm-1 1.376 cm-1 1.323 cm-1 1.311 cm-1 1.287 cm-1 1.223 cm-1 781 cm-1

[0041] O di-idrato da presente invenção tem picos na vizinhança dos seguintes números de onda conforme mostrado na figura 4, além dos picos mencionados anteriormente: Números de Onda

[0042] 1.656 cm-1, 1.613 cm-1, 1.563 cm-1, 1.512 cm-1, 1.468 cm-1, 1446 cm-1 1241 cm-1 1 203 cm-1 1145 cm-1 1096 cm-1 1 070 cm-1 971 . cm , . cm , . cm , . cm , . cm , . cm , cm-1, 822 cm-1 • Teor de água

[0043] O di-idrato da presente invenção contém água em uma quantidade de 6,5 a 8,8 % em peso e mais especificamente 7,3 a 8,1 % em peso. O teor de água é medido pelo método de Karl Fischer .

• Medição de RMN1H

[0044] O di-idrato da presente invenção é identificado por picos medidos por espectroscopia de RMN1H. O di-idrato da presente invenção tem o espectro de RMN1H mostrado na figura 1 e tem picos de próton no espectro de RMN1H medidos no exemplo 1 a seguir.

[0045] O hidrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, é obtido durante o processo de produção do di-idrato, conforme descrito anteriormente. As propriedades fisicoquímicas do hidrato são apresentadas a seguir.

• Difração de raios-X

[0046] O hidrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, tem picos mostrados na figura 10 em um padrão de difração de raios-X medido da mesma maneira anterior e tem picos característicos nos seguintes ângulos de difração (2θ). Estes picos são diferentes dos picos do composto de benzotiofeno conhecido da fórmula (I) (na forma de um anidrato) no padrão de difração de raios-X. Ângulos de difração (2θ) 7,7° 9,4° 11,8° 18,9° 24,0°

[0047] O hidrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, tem picos nos seguintes ângulos de difração (2θ), conforme mostrado na figura 10, além dos picos mencionados anteriormente. Ângulos de difração (2θ) 5,7°, 8,1°, 8,8°, 10,7°, 12,6°, 13,6°, 13,9°, 15,0°, 15,6°, 16,6°, 17,2°, 17,7°, 19,8°, 20,4°, 21,2°, 21,6°, 22,2°, 23,1°, 25,2°, 25,8°, 26,7°, 27,2°, 27,9°, 28,7°, 29,3°, 30,2°, 31,2°, 33,4

• Composto de benzotiofeno contendo o di-idrato da presente invenção

[0048] A presente invenção fornece adicionalmente um composto de benzotiofeno compreendendo um di-idrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), ou de um sal deste, e um anidrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), ou de um sal deste. O composto de benzotiofeno pode ser usado como um agente terapêutico e/ou profilático para doenças do sistema nervoso central.

[0049] O di-idrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), ou de um sal deste, pode consistir somente no di-idrato da presente invenção, ou pode ser na forma de uma mistura do di-idrato da presente invenção com um hidrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), de acordo com uma outra modalidade da presente invenção.

[0050] O composto de benzotiofeno preferivelmente contém o di- idrato em uma quantidade de 60 % em peso ou mais, preferivelmente 80 % em peso ou mais e mais preferivelmente 90 % em peso ou mais.

[0051] O di-idrato da presente invenção pode ser adicionalmente pulverizado a um diâmetro de partícula médio desejado. Métodos de pulverização que podem ser usados incluem processos de trituração a seco e processos de trituração úmida. Exemplos de trituradores usados em tais processos de trituração incluem trituradores a jato, trituradores de bola (por exemplo, Dyno-Mill) e outros trituradores de baixa energia (por exemplo, trituradores de rolo) e trituradores de alta energia. Exemplos de trituradores de alta energia incluem trituradores de Netzsch, trituradores de DC, trituradores planetários e similares. O di-idrato pulverizado da presente invenção preferivelmente tem um diâmetro de partícula médio de cerca de 1 a 10 μm, mais preferivelmente cerca de 2 a 8 μm e ainda mais preferivelmente cerca de 2 a 6 μm. O di-idrato pulverizado está incluído no escopo do di-idrato da presente invenção.

[0052] A expressão “diâmetro de partícula médio” da forma aqui usada refere-se ao diâmetro médio do volume medido por um método de dispersão de luz laser (LLS). Distribuição do tamanho de partícula é medida por um método LLS e diâmetro de partícula médio é calculado a partir da distribuição do tamanho de partícula.

[0053] O sal referido no di-idrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), ou de um sal deste, não é particularmente limitado, na medida em que ele é um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio e sais de potássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio e sais de magnésio) e sais de metal similares; sais de amônio, carbonatos de metal alcalino (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio), hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de césio) e sais similares de bases inorgânicas; tri alquilaminas (inferior) (por exemplo, trimetilamina, trietilamina e N-etildi-isopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N- alquil (inferior) -morfolinas (por exemplo, N-metilmorfolina), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) e sais similares de bases orgânicas; e cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato e sais como de ácidos inorgânicos; formato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanossulfonato, etanossulfonato, p-toluenossulfonato, glutamato e sais similares de ácidos orgânicos. O termo “alquila (inferior)” da forma aqui usada refere-se a um “alquila com 1 a 6 átomos de carbono.”

[0054] O di-idrato do composto de benzotiofeno da fórmula (I), ou de um sal deste, pode ser co-cristais ou sais de co-cristal farmaceuticamente aceitáveis. Os termos “co-cristal ou sal de co-cristal” da forma aqui usada significam um material cristalino composto de dois ou mais sólidos únicos a temperatura ambiente, cada um contendo características físicas distintas (tais como estrutura, ponto de fusão e calor de fusão). Co-cristais e sais de co- cristal podem ser produzidos de acordo com métodos de co-cristalização conhecidos.

• Preparação farmacêutica contendo o di-idrato da presente invenção

[0055] O di-idrato da presente invenção é usado como uma preparação farmacêutica para tratar doenças do sistema nervoso central.

[0056] A preparação farmacêutica é usada na forma de uma preparação farmacêutica comum e é preparada usando vários diluentes e excipientes geralmente usados, tais como cargas, extensores, aglutinantes, agentes umectantes, desintegrantes, agentes tensoativos, lubrificantes, etc. A forma de uma preparação farmacêutica como esta pode ser selecionada de acordo com o propósito da terapia. Exemplos típicos incluem comprimidos, pílulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, injeções (soluções, suspensões, etc.) e similares.

[0057] Para formar comprimidos, qualquer um de vários carreadores convencionalmente conhecidos neste campo pode ser usado. Exemplos destes incluem lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glicose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caolim, celulose cristalina, ácido silícico e outros excipientes; água, etanol, propanol, xarope simples, soluções de glicose, soluções de amido, soluções de gelatina, carboximetilcelulose, shellac, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona e outros aglutinantes; amido seco, alginato de sódio, ágar em pó, laminarina em pó, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácido graxo de polioxietileno de sorbitano, lauril sulfato de sódio, monoglicerídeos de ácido esteárico, amido, lactose e outros desintegrantes; açúcar branco, estearina, manteiga de cacau, óleos hidrogenados e outros inibidores de desintegração; bases de amônio quaternário, lauril sulfato de sódio e outros promotores de absorção; glicerol, amido e outros agentes umectantes; amido, lactose, caolim, bentonita, ácido silícico coloidal e outros adsorventes; talco purificado, estearatos, ácido bórico em pó, polietileno glicol e outros lubrificantes; etc. Ainda, comprimidos como estes podem ser revestidos com materiais de revestimento típicos, conforme requerido para preparar, por exemplo, comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos revestidos de gelatina, comprimidos de revestimento entérico, comprimidos revestidos com película, comprimidos de camada dupla ou múltipla, etc.

[0058] Para formar pílulas, qualquer um de vários carreadores convencionalmente conhecidos neste campo pode ser usado. Exemplos destes incluem glicose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, caolim, talco e outros excipientes; acácia em pó, tragacanto em pó, gelatina, etanol e outros aglutinantes; laminarina, ágar e outros desintegrantes; etc.

[0059] Para formar supositórios, qualquer um de vários carreadores convencionalmente conhecidos neste campo pode ser usado. Exemplos destes incluem polietileno glicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, glicerídeos semi-sintéticos, etc.

[0060] Cápsulas podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com um carreador mencionado anteriormente e incluindo o resultado em uma cápsula de gelatina dura, cápsula macia ou similares.

[0061] Para formar preparações injetáveis, uma solução, emulsão ou suspensão é esterilizada e preferivelmente feita isotônica com relação ao sangue. Qualquer um dos diluentes amplamente usados para tais formas neste campo pode ser empregado para formar a preparação injetável. Exemplos de tais diluentes incluem água, etanol, macrogol, propileno glicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido graxo de polioxietileno de sorbitano, etc.

[0062] Neste caso, a preparação farmacêutica pode conter cloreto de sódio, glicose ou glicerol em uma quantidade suficiente para preparar uma solução isotônica e pode conter solubilizantes, tampões, agentes analgésicos convencionais, etc. Ainda, se necessário, a preparação farmacêutica pode conter agentes corantes, conservantes, fragrâncias, sabores, agentes adoçantes, etc., e/ou outros medicamentos.

[0063] A quantidade do di-idrato da presente invenção contida na preparação farmacêutica não é limitada e pode ser adequadamente selecionada de uma faixa ampla. A quantidade é geralmente cerca de 1 a 70 % em peso e preferivelmente cerca de 1 a 30 % em peso da preparação farmacêutica.

[0064] A via de administração da preparação farmacêutica da presente invenção não é particularmente limitada e a preparação é administrada por uma via adequada à forma da preparação, a idade do paciente, sexo e outras condições e o estado da doença. Por exemplo, comprimidos, pílulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas são administrados oralmente. Preparações injetáveis são intravenosamente administradas sozinhas ou misturadas com transfusões de injeção típicas, tais como soluções de glicose, soluções de amino ácido ou similares, ou intramuscular, intracutânea, subcutânea ou intraperitonealmente administradas sozinhas, conforme requerido. Supositórios são administrados intrarretalmente.

[0065] A dosagem da preparação farmacêutica da presente invenção é adequadamente selecionada de acordo com o método de uso, a idade do paciente, sexo e outras condições e a severidade da doença. A quantidade de ingrediente ativo é normalmente cerca de 0,1 a 10 mg/kg peso corporal/dia. Ainda, é desejável que a preparação farmacêutica em cada unidade da forma de administração contenha o ingrediente ativo em uma quantidade de cerca de 1 a 200 mg.

[0066] Exemplos específicos das doenças do sistema nervoso central tratadas pela preparação farmacêutica contendo o di-idrato da presente invenção incluem esquizofrenia, tais como esquizofrenia resistente ao tratamento, refratária e crônica, distúrbio emocional, desordem psicótica, desordem de humor, desordem bipolar (por exemplo, desordem bipolar I e desordem bipolar II), mania, depressão, depressão endógena, depressão principal, depressão melancólica e resistente ao tratamento, desordem distímica, desordem ciclotímica, desordem de ansiedade (por exemplo, ataque de pânico, desordem de pânico, agorafobia, fobia social, desordem obsessiva- compulsiva, desordem de estresse pós traumático, desordem de ansiedade generalizada e desordem de estresse agudo), desordem somatoforme (por exemplo, histeria, desordem de somatização, desordem de conversão, desordem de dor e hipocondria), desordem factícia, desordem dissociativa, desordem sexual (por exemplo, disfunção sexual, desordem da libido, desordem de desejo sexual e disfunção erétil), desordem alimentar (por exemplo, anorexia nervosa e bulimia nervosa), desordem do sono, desordem de ajuste, desordem relacionada à substância (por exemplo, abuso de álcool, intoxicação por álcool e vício em medicamentos, vício em anfetamina e narcotismo), anedônia (por exemplo, anedônia iatrogênica, anedônia de uma causa psíquica ou mental, anedônia associada com depressão, anedônia associada com esquizofrenia), delírio, deficiência cognitiva, deficiência cognitiva associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, BPSD (Síndrome Comportamental e Psicológica de Demência) causado por deficiência cognitiva, deficiência cognitiva em esquizofrenia, deficiência cognitiva causada por resistência ao tratamento, esquizofrenia refratária ou crônica, vômito, enjoos de movimento, obesidade, enxaqueca, dor, retardo mental, autisdesordem de tique (autismo), síndrome de Tourette, desordem de tique, desordem de hiperatividade e déficit de atenção, desordem de conduta, síndrome de Down, etc.; e várias outras doenças do sistema nervoso central. A preparação farmacêutica contendo o di-idrato do composto de benzotiofeno é extremamente efetiva para o alívio destas doenças do sistema nervoso central. Efeitos Vantajosos da Invenção

[0067] A presente invenção fornece um di-idrato inédito do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) ou de um sal deste. A presente invenção também possibilita a produção de um di-idrato desejado de uma maneira industrialmente vantajosa empregando um método de fabricação específico para o composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) ou um sal destes.

[0068] Além disto, a presente invenção é vantajosa em que, quando o di-idrato é usado como um medicamento, seu efeito farmacológico pode ser acentuadamente retido depois da administração a um paciente.

[0069] Quando o di-idrato da presente invenção é usado como o ingrediente ativo de uma preparação injetável intramuscular, o estímulo depois da injeção intramuscular é baixo e, assim, efetivo. Breve Descrição dos Desenhos

[0070] A Figura 1 mostra o espectro de RMN1H do di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo 1.

[0071] A Figura 2 mostra o padrão de difração de raios-X do di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo 1.

[0072] A Figura 3 mostra o espectro de absorção de infravermelho do di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo 1.

[0073] A Figura 4 mostra o espectro Raman do di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo 1.

[0074] A Figura 5 mostra o espectro de RMN1H do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo 2.

[0075] A Figura 6 mostra o padrão de difração de raios-X do di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo 2.

[0076] A Figura 7 mostra o espectro de absorção de infravermelho do di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo 2.

[0077] A Figura 8 mostra o espectro Raman do di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo 2.

[0078] A Figura 9 mostra o espectro Raman do di-idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo 3.

[0079] A Figura 10 mostra o padrão de difração de raios-X do di- idrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo de referência 3.

[0080] A Figura 11 mostra o espectro de RMN1H do anidrato do composto de benzotiofeno representado pela fórmula (I) preparado no exemplo comparativo 1.

[0081] A Figura 12 mostra o padrão de difração de raios-X do anidrato do composto de benzotiofeno preparado no exemplo comparativo 1.

[0082] A Figura 13 mostra o espectro de absorção de infravermelho do anidrato do composto de benzotiofeno preparado no exemplo comparativo 1.

[0083] A Figura 14 é um gráfico que mostra o perfil de concentração sanguínea-tempo médio do composto (I) depois de ser injetado no músculo liso de um cão. Descrição das Modalidades

Exemplos

[0084] A presente invenção é descrita em detalhe adicional com referência aos exemplos e exemplos de teste. Entretanto, o escopo da invenção não é limitado a estes exemplos.

Exemplo de referência 1: Síntese de 7-(4-clorobutóxi)-1H-quinolin-2-ona

[0085] Metanol (149 L), 7-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (14,87 kg) e hidróxido de potássio (6,21 kg) foram misturados e agitados. Depois da dissolução, 1-bromo-4-clorobutano (47,46 kg) foi adicionado ainda a ele e a mistura resultante foi agitada em refluxo por sete horas. Daí em diante, a mistura foi agitada a 10 °C por uma hora. O cristal precipitado foi centrifugado e lavado com metanol (15 L). O cristal úmido foi coletado e colocado em um tanque. Água (149 L) foi adicionada a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente. Depois da centrifugação, o sólido resultante foi lavado com água (30 L). O cristal úmido foi coletado e colocado em um tanque. Depois da adição de metanol (74 L), a mistura foi agitada em refluxo por uma hora, resfriada a 10 °C e então agitada. O cristal precipitado foi centrifugado e lavado com metanol (15 L). O cristal separado foi seco a 60 °C para obter 7-(4-clorobutóxi)-1H-quinolin-2-ona (15,07 kg).

Exemplo de referência 2: Síntese de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona

[0086] Água (20 L), carbonato de potássio (1,84 kg), cloridrato de 1- benzo[b]tiofen-4-il-piperazina (3,12 kg) e etanol (8 L) foram misturados e agitados a 50 °C. 7-(4-Clorobutóxi)-1H-quinolin-2-ona (2,80 kg), obtido no exemplo de referência 1, foi adicionado à mistura e agitado em refluxo por nove horas. Depois de concentrar o solvente (8 L) em pressão comum, a mistura foi agitada a 90 °C por uma hora e então resfriada a 9 °C. O cristal precipitado foi centrifugado e então sequencialmente lavado com água (8 L) e etanol (6 L). O cristal separado foi seco a 60 °C para obter um produto bruto. O produto bruto (4,82 kg) e etanol (96 L) foram misturados em um vaso de reação e ácido acético (4,8 L) foi introduzido no vaso de reação. A mistura foi agitada em refluxo por uma hora para dissolver o produto bruto. Depois da introdução de ácido clorídrico (1,29 kg), a mistura foi resfriada a 10 °C. A mistura foi aquecida novamente, refluxada por uma hora e resfriada a 7 °C. O cristal precipitado foi centrifugado e lavado com etanol (4,8 L). O cristal separado foi seco a 60 °C para obter cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (5,09 kg). O cloridrato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona resultante (5,00 kg), etanol (45 L) e água (30 L) foram misturados em um vaso de reação. A mistura foi agitada em refluxo para dissolver o cloridrato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona. Carbono ativado (500 g) e água (5 L) foram adicionados a ele e um tratamento com carbono ativado foi conduzido em refluxo por 30 minutos. Depois de realizar filtração a quente, uma solução contendo hidróxido de sódio (511 g) dissolvida em água (1,5 L) fluiu no vaso de reação, mantendo ao mesmo tempo agitação do filtrado em refluxo. Depois da agitação em refluxo por 30 minutos, água (10 L) foi introduzida nele e a mistura foi resfriada a aproximadamente 40 °C. O cristal precipitado foi centrifugado e lavado com água (125 L). O cristal separado foi seco a 80 °C para obter 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (3,76 kg).

Exemplo 1: Preparação de di-idrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin- 1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona

[0087] O 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (3,2 kg) obtido no exemplo de referência 2, etanol (64 L), água (74 L) e ácido acético (1,77 kg) foram misturados em um vaso de reação para preparar uma mistura líquida ácida. A mistura foi agitada em refluxo para dissolver o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (temperatura de refluxo: 84 °C). Depois do resfriamento a -5 °C, a solução obtida anteriormente foi introduzida, durante um período de 30 minutos, em uma solução contendo 25 % de hidróxido de sódio (5,9 kg) e água (54 L) que foi resfriada a 0 °C, para preparar uma mistura líquida com pH10. Depois de ser agitada a 5 °C ou abaixo por uma hora, a mistura foi aquecida a 20 a 30 °C e agitada adicionalmente por sete horas. O cristal precipitado foi filtrado e lavagem com água (320 L) foi realizada ate que um álcali no componente sólido desaparecesse (isto é, até que o valor do pH do filtrado seja 7). O componente sólido foi então seco em ar até que seu peso se torne constante para obter um sólido branco di-idrato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (não triturado, 3,21 kg).

[0088] A Figura 1 mostra o espectro de RMN1H (DMSO-d6, TMS) do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente. Conforme mostrado na figura 1, no espectro de RMN1H (DMSO-d6, TMS), picos foram observados a 1,64 ppm (tt, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 ppm (tt, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, 2H), 2,44 ppm (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 ppm (br, 4H), 3,06 ppm (br, 4H), 3,32 ppm (s, 4H + H2O), 4,06 ppm (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,29 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,0 ppm (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 ppm (d, J = 9,0 ppm (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H) e 11,57 ppm (s, 1H).

[0089] O espectro de difração de raios-X do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido usando um difratômetro de raios-X (D8 ADVANCE, disponível da Bruker AXS). Figura 2 mostra o espectro de difração de raios-X. Conforme mostrado na figura 2, no espectro de difração de raios-X, picos de difração foram observados a 2θ = 8,1°, 8,9°, 15,1°, 15,6° e 24,4°. A não ser os mencionados anteriormente, os picos de difração também foram observados a 2θ = 11,6°, 12,2°, 14,0°, 16,3°, 18,1°, 18,4°, 18,9°, 19,5°, 20,5°, 21,5°, 22,6°, 23,3°, 25,0°, 26,1°, 26,4°, 27,1°, 28,1°, 28,5°, 28,9°, 29,8°, 30,4°, 30,7°, 31,6°, 32,9°, 33,9°, 34,4°, 35,2°, 36,0°, 36,7°, 37,4° e 38,3°.

[0090] O espectro de IV (KBr) do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido. Figura 3 mostra o espectro de IV (KBr). Conforme mostrado na figura 3, no espectro de IV (KBr), bandas de absorção foram observadas na vizinhança dos números de onda 3509 cm-1, -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 2934 cm , 2812 cm , 1651 cm , 1626 cm , 1447 cm , 1223 cm e 839 cm .

[0091] O espectro Raman do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido. Figura 4 mostra o espectro Raman. Conforme mostrado na figura 4, no espectro Raman, bandas de absorção foram observadas na vizinhança dos números de onda 1497 cm-1, 1376 cm-1, 1323 cm-1, 1311 cm-1, 1287 cm-1, 1223 cm-1 e 781 cm-1.

[0092] A não ser a mencionada anteriormente, absorção também foi observada na vizinhança dos números de onda 1656 cm-1, 1613 cm-1, 1563 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 cm , 1512 cm , 1468 cm , 1446 cm , 1241 cm , 1203 cm , 1145 cm , 1096 cm-1, 1070 cm-1, 971 cm-1 e 822 cm-1.

[0093] O teor de água do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido usando um medidor de umidade (CA- 100, disponível da Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd.) pelo método de Karl Fischer. Como um resultado, o di-idrato teve um teor de água de 7,79 % em peso.

Exemplo 2: Preparação de di-idrato finamente triturado

[0094] Cristal de di-idrato (2,73 kg), obtido no exemplo 1, foi triturado usando um triturador de jato. Aqui, a pressão de ar foi ajustada a 5 kgf/cm2 e a velocidade rotacional do alimentador foi ajustada a 20 rpm. Como um resultado, di-idrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]- 1H-quinolin-2-ona finamente triturado (2,61 kg, 95,6%) foi obtido.

[0095] O di-idrato (finamente triturado produto) assim obtido teve um diâmetro de partícula médio de 5,5 μm. O diâmetro de partícula médio foi medido usando um Microtrack HRA, fabricado por Nikkiso Co., Ltd.

[0096] A Figura 5 mostra o espectro de RMN1H (DMSO-d6, TMS) do di-idrato preparado pelo método anterior. Conforme mostrado na figura 5, no espectro de RMN1H (DMSO-d6, TMS), picos foram observados a 1,64 ppm (tt, J = 7,3 Hz, J = 7,3 Hz, 2H), 1,80 ppm (tt, J = 6,9 Hz, J = 6,9 Hz, 2H), 2,44 ppm (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,62 ppm (br, 4H), 3,06 ppm (br, 4H), 3,32 ppm (s, 4H + H2O), 4,06 ppm (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,29 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 ppm (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 ppm (d, J = 5,5 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 ppm (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H) e 11,57 ppm (s, 1H).

[0097] O espectro de difração de raios-X do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido da mesma maneira que no exemplo 1. A figura 6 mostra o espectro de difração de raios-X. Conforme mostrado na figura 6, no espectro de difração de raios-X, picos de difração foram observados a 2θ = 8,2°, 8,9°, 15,2°, 15,7° e 24,4°.

[0098] A não ser os mencionados anteriormente, os picos de difração também foram observados a 2θ = 6,8°, 12,2°, 14,0°, 14,5°, 17,4°, 18,1°, 18,5°, 19,0°, 19,2°, 19,6°, 20,3°, 20,6°, 21,5°, 22,7°, 23,4°, 25,0°, 26,1°, 27,1°, 28,6°, 29,0°, 30,4°, 34,0°, 34,5°, 35,3° e 36,7°.

[0099] O espectro de IV (KBr) do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido da mesma maneira que no exemplo 1. A figura 7 mostra o espectro de IV (KBr). Conforme mostrado na figura 7, no espectro de IV (KBr), bandas de absorção foram observadas na vizinhança dos números de onda 3507 cm-1, 2936 cm-1, 2812 cm-1, 1651 cm-1, 1626 cm-1, 1447 cm-1, 1223 cm-1 e 839 cm-1.

[00100] O espectro Raman do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido. Figura 8 mostra o espectro Raman. Conforme mostrado na figura 8, no espectro Raman, bandas de absorção foram observadas na vizinhança dos números de onda 1496 cm-1, 1376 cm-1, 1323 cm-1, 1311 cm-1, 1286 cm-1, 1223 cm-1 e 781cm-1.

[00101] A não ser os mencionados anteriormente, absorção também foi observada na vizinhança dos números de onda 1656 cm-1, 1614 cm-1, 1563 cm-1 1512 cm-1 1467 cm-1 1446 cm-1 1241 cm-1 1203 cm-1 1145 cm-1 1095 cm , cm , cm ,cm , cm , cm , cm , cm-1, 1069 cm-1, 971 cm-1 e 822 cm-1.

[00102] O teor de água do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido usando um medidor de umidade (CA- 100, disponível da Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd.) pelo método de Karl Fischer. Como um resultado, o di-idrato teve um teor de água de 6,74 % em peso.

Exemplo 3: Preparação de di-idrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin- 1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona

[00103] 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (5,0 kg), etanol (100 L), água (115 L) e ácido DL- lático (2,29 kg) foram misturados para preparar uma mistura líquida ácida. A mistura líquida foi agitada em refluxo para dissolver o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (temperatura de refluxo: 82 °C). Depois do resfriamento a -5 °C, a solução obtida anteriormente foi introduzida, durante um período de cerca de 15 minutos, em uma solução contendo hidróxido de sódio (1,48 kg) e água (135 L) que foi resfriada a 1 °C, para preparar uma mistura líquida com pH 11. Depois de ser agitada a aproximadamente 2 a 5 °C por três horas, a mistura foi aquecida a 45 °C e adicionalmente agitada a 45 a 50 °C por duas horas. O cristal precipitado foi filtrado e lavagem com água (200 L) foi realizada até que álcali no componente sólido desaparecesse (isto é, até que o valor do pH do filtrado seja 7). O componente sólido foi lavado adicionalmente com uma mistura líquida de etanol (15 L) e água (20 L). O componente sólido foi então seco a temperatura ambiente até que seu peso se torne constante para obter um sólido branco di-idrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (não triturado, 5,11 kg).

[00104] O di-idrato assim obtido foi o mesmo que o obtido no exemplo 1.

[00105] O espectro Raman do di-idrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido. Figura 9 mostra o espectro Raman. Conforme mostrado na figura 9, no espectro Raman, bandas de absorção foram observadas na vizinhança dos números de onda 1497 cm-1, 1376 cm-1, 1323 cm-1, 1311 cm-1, 1287 cm-1, 1223 cm-1 e 782 cm-1.

[00106] A não ser os mencionados anteriormente, absorção também foi observada na vizinhança dos números de onda 1656 cm-1, 1614 cm-1, 1563 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 cm , 1512 cm , 1468 cm , 1446 cm , 1241 cm , 1203 cm , 1145 cm , 1126 cm-1, 1096 cm-1, 1070 cm-1, 972 cm-1 e 822 cm-1.

Exemplo de referência 3

[00107] 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona anidrato (7 g), etanol (140 mL), água (161 mL) e ácido lático (2,7 mL) foram misturados em um vaso de reação. A mistura foi aquecida a refluxo, mantendo agitação ao mesmo tempo para dissolver o anidrato de 7- [4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona. Depois de ser resfriada a aproximadamente -10 °C, a solução obtida anteriormente foi introduzida, sendo ao mesmo tempo agitada, em uma solução contendo hidróxido de sódio (2,1 g) e água (189 mL) que foi resfriada a aproximadamente 0 °C. Depois de ser agitada a uma temperatura de aproximadamente 0 °C por 3 horas, separação sólido-líquido foi realizada.

[00108] O espectro de difração de raios-X do hidrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido da mesma maneira que no exemplo 1. A figura 10 mostra o espectro de difração de raios-X. No espectro de difração de raios-X, picos de difração foram observados a 2θ = 7,7°, 9,4°, 11,8°, 18,9° e 24,0°. A não ser os mencionados anteriormente, picos de difração O espectro também foram observados a 2θ = 5,7°, 8,1°, 8,8°, 10,7°, 12,6°, 13,6°, 13,9°, 15,0°, 15,6°, 16,6°, 17,2°, 17,7°, 19,8°, 20,4°, 21,2°, 21,6°, 22,2°, 23,1°, 25,2°, 25,8°, 26,7°, 27,2°, 27,9°, 28,7°, 29,3°, 30,2°, 31,2° e 33,4°.

Exemplo comparativo 1: Preparação de anidrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona

[00109] O 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (700 g) preparado no exemplo de referência 2, etanol (14 L) e ácido acético (1,4 L) foram misturados em um vaso de reação. A mistura foi aquecida na temperatura de refluxo (76 °C) para dissolver 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona. Ácido clorídrico concentrado (158 mL) foi adicionado ainda a ele e então foi resfriado a 10 °C, sendo ao mesmo tempo agitado. Daí em diante, a mistura foi aquecida novamente, agitada a refluxo por uma hora e então resfriada a 8 °C. O sólido precipitado foi filtrado por sucção e lavado com etanol (0,7 L). O componente sólido foi então seco a 60 °C até que seu peso se torne constante para obter um sólido branco cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (814 g). Cloridrato de 7-[4-(4- Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (800 g), etanol (7,2 L) e água (4,8 L) foram misturados em um vaso de reação e a mistura foi aquecida na temperatura de refluxo (80 °C), sendo ao mesmo tempo agitada. Depois de realizar filtração térmica, a mistura foi aquecida novamente a 78 °C e o cristal precipitado no filtrado foi dissolvido. Uma solução contendo hidróxido de sódio (81,6 g) dissolvida em água (240 mL) fluiu naturalmente na solução obtida anteriormente e a mistura foi agitada a refluxo por 30 minutos. Água (2,4 L) foi adicionada à mistura, seguido pelo resfriamento a 40 °C, sendo ao mesmo tempo agitada. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (16 L). O sólido foi seco a 80 °C para obter um sólido branco, anidrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (637 g).

[00110] O espectro de RMN1H do anidrato obtido anteriormente foi medido da mesma maneira que no exemplo 1. A figura 11 mostra o espectro de RMN1H (DMSO-d6, TMS). Conforme mostrado na figura 11, no espectro de RMN1H (DMSO-d6, TMS), picos foram observados a 1,63 ppm (tt, J = 7,3 Hz, J = 7,1 Hz, 2H), 1,80 ppm (tt, J = 7,3 Hz, J = 6,3 Hz, 2H), 2,44 ppm (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,61 ppm (m, 4H), 3,05 ppm (m, 4H), 4,05 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,29 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 ppm (dd, J = 7,8 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,27 ppm (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 ppm (dd, J = 5,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,55 ppm (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,61 ppm (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 ppm (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H) e 11,60 (s, 1H).

[00111] O espectro de difração de raios-X do anidrato obtido anteriormente foi medido da mesma maneira que no exemplo 1. A figura 12 mostra o espectro de difração de raios-X. Conforme mostrado na figura 12, no espectro de difração de raios-X, picos de difração foram observados a 2θ = 14,4°, 19,1°, 20,2°, 21,3° e 23,2°.

[00112] O espectro de IV (KBr) do anidrato obtido anteriormente foi medido da mesma maneira que no exemplo 2. A figura 13 mostra o espectro de IV (KBr). Conforme mostrado na figura 13, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona teve bandas de absorção no espectro de IV (KBr) na vizinhança dos números de onda 2941 cm-1, 2818 cm-1, 1655 cm-1, 1624 cm-1, 1449 cm-1, 1221 cm-1 e 833 cm-1.

[00113] O teor de água do anidrato preparado pelo método mencionado anteriormente foi medido da mesma maneira que no exemplo 2. O resultado revelou que o anidrato que foi obtido teve um teor de água de 0,04 % em peso.

Exemplo de teste 1: Medição de resíduo de medicamento no músculo

[00114] O di-idrato da presente invenção (150 mg) foi disperso no meio de suspensão (1 mL) descrito a seguir e pulverizado usando contas de zircônia de 5 mm (1,2 g, tempo de pulverização: 30 min), sendo ao mesmo tempo agitada com um agitador. O meio de suspensão usado para pulverização foi uma solução contendo 0,832 % (p/v) de carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na), 4,16 % (p/v) de manitol e 0,074% (p/v) de di- idrogenfosfato de sódio monoidratado. O pH deste foi ajustado a 7,0 adicionando uma quantidade apropriada de hidróxido de sódio. A concentração de cada preparação foi ajustada a 100 mg/mL usando este meio.

[00115] O di-idrato (produto finamente triturado) assim obtido teve um diâmetro de partícula médio de 3,5 μm. Um anidrato foi submetido a pulverização da mesma maneira para obter um anidrato (produto de finamente triturado) com um diâmetro de partícula médio de 3,5 μm. O diâmetro de partícula médio foi medido usando um analisador de tamanho de partícula de difração a laser (SALD-3000J ou SALD-3100, fabricado por Shimadzu Corporation).

[00116] Preparações injetáveis, cada uma contendo o di-idrato da presente invenção (produto finamente triturado, diâmetro de partícula médio: 3,5 μm), ou um anidrato (produto finamente triturado, diâmetro de partícula médio: 3,5 μm), foram obtidos pelo procedimento descrito anteriormente. Tabela 1 mostra as formulações destas.

[00117] Cada preparação injetável assim obtida foi intramuscularmente injetada em um rato em uma dosagem de 25 mg/kg. Cada preparação injetável foi injetada em três ratos. 56 dias depois da injeção, os ratos foram dissecados e o número de ratos que apresentam o resíduo de medicamento no músculo foi contado. Tabela 2 mostra os resultados.

Exemplo de teste 2: Teste farmacocinético usando um cão

[00118] Preparações injetáveis contendo o di-idrato da presente invenção como um ingrediente ativo foram formuladas, conforme mostrado na tabela 3. Cada uma das preparações injetáveis foi injetada no músculo liso de um cão em uma dosagem como esta que continha 10 mg/kg de ingrediente ativo, calculado como o anidrato da presente invenção. Figura 14 é um gráfico que mostra o perfil de concentração sanguínea-tempo médio depois da injeção. Conforme evidente a partir da figura 14, a propriedade de liberação prolongada pode ser estavelmente mantida por mais que 30 dias da injeção. Estímulo no sítio de injeção foi observado 7 dias depois da injeção e os resultados mostraram que o estímulo foi baixo.

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que é um di-idrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o di-idrato tem picos característicos em ângulos de difração (2θ) de 8,1o, 8,9o, 15,1°, 15,6° e 24,4° em um padrão de difração de raios-X medido por radiação de cobre de X =1,5418Â por meio de um monocromador.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o di-idrato tem picos característicos a 3509 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 cm , 2934 cm , 2812 cm , 1651 cm , 1626 cm , 1447 cm , 1223 cm e 839 cm-1 em um espectro de absorção de infravermelho, medido por um método de comprimido de brometo de potássio.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o di-idrato tem picos característicos a 1497 cm-1, 1376 cm-1, 1323 cm-1, 1311 cm-1, 1287 cm-1, 1223 cm-1 e 781 cm-1 em um espectro Raman.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o di-idrato contém água em uma quantidade de 6,5 a 8,8 % em peso.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o di-idrato tem picos em um espectro de RMN1H a: 1,64 ppm (tt, J=7,4 Hz, J=7,4 Hz, 2H), 1,80 ppm (tt, J=7,0 Hz, J=7,0 Hz, 2H), 2,44 ppm (t, J=7,5 Hz, 2H),ar 2,62 ppm (br, 4H), 3,06 ppm (br, 4H), 3,32 ppm (s, 4H + H2O), 4,06 ppm (t, J=6,5 Hz, 2H), 6,29 ppm (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (dd, J=2,5 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 6,88 ppm (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,27 ppm (dd, J=7,8 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 ppm (dd, J=0,5 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 7,55 ppm (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,61 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 ppm (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,80 ppm (d, J=9,5 Hz, 1H), e 11,57 ppm (s, 1H).

7. Composição para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença do sistema nervoso central, caracterizada pelo fato de que a composição compreende o di-idrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um anidrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin- 1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona, ou de um sal deste, o di-idrato sendo contido em uma quantidade de 60 % em peso ou mais na composição.

8. Uso do composto di-idrato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como um ingrediente ativo, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para prevenir e/ou tratar uma doença do sistema nervoso central.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença do sistema nervoso central selecionada do grupo que consiste em esquizofrenia, esquizofrenia resistente ao tratamento, refratária e crônica, distúrbio emocional, desordem psicótica, desordem de humor, desordem bipolar, mania, depressão, depressão endógena, depressão principal, depressão melancólica e resistente ao tratamento, desordem distímica, desordem ciclotímica, desordem de ansiedade, desordem somatoforme, desordem factícia, desordem dissociativa, desordem sexual, desordem alimentar, desordem do sono, desordem de ajuste, desordem relacionada à substância, anedônia, delírio, deficiência cognitiva, deficiência cognitiva associada com mal de Alzheimer, mal de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, BPSD causado por deficiência cognitiva, deficiência cognitiva em esquizofrenia, deficiência cognitiva causada por resistência ao tratamento, esquizofrenia refratária ou crônica, vômito, enjoos de movimento, obesidade, enxaqueca, dor, retardo mental, autismo, síndrome de Tourette, desordem de tique, desordem de hiperatividade e déficit de atenção, desordem de conduta e síndrome de Down.

10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto de di-idrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um carreador farmaceuticamente aceitável.