KR20150013189A

KR20150013189A - 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물, 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150013189A
Application number: KR1020147032745A
Authority: KR
Inventors: 히로시 야마시타; 데츠야 사토; 다쿠야 미노와; 유스케 호시카; 히데카즈 도요후쿠; 다츠야 야마구치; 마사히로 소타; 슈우지 가와노; 다카유키 나카무라; 료헤이 에토; 다쿠마 이케부치; 게이 모리야마; 노부아키 이토
Original assignee: 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2015-02-04
Also published as: AU2013253372B2; HK1203073A1; EA026541B1; ZA201407477B; WO2013162046A1; US20210115030A1; TW201348229A; JO3325B1; EP2841431B1; RS55742B1; TWI562991B; FI2841431T4; JP5952917B2; LT2841431T; KR102160395B1; RS55742B2; BR112014026424A2; US20150087655A1; SMT201700130B; US10407415B2

Abstract

본 발명의 목적은 보다 우수한 중추 신경계 질환 치료제로서 사용할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 2수화물, 및 이의 제조 방법을 제공한다.

Description

벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물, 및 이의 제조 방법 {DIHYDRATE OF BENZOTHIOPHENE COMPOUND OR OF A SALT THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

특정한 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭 화합물은 도파민 D₂ 수용체 부분 작용제 활성 (D₂ 수용체 부분 작용제 활성), 세로토닌 5-HT_2A 수용체 길항제 활성 (5-HT_2A 수용체 길항제 활성), 및 아드레날린 α₁ 수용체 길항제 활성 (α₁ 수용체 길항제 활성) 이외에, 세로토닌 흡수 저해 활성 (또는 세로토닌 재흡수 저해 활성) 을 갖는 활성 성분으로서 알려져 있다 (특허문헌 (PTL) 1). 이 활성 성분은 중추 신경계 질환 (특히 정신분열병) 에 대해서 다양한 치료 스펙트럼을 가진다.

약학 분야에 있어서, 치료가 필요한 다양한 환자의 질병의 중증도, 환자 성향, 및 기타 요인에 따라 적합한 약학 제제의 개발이 요구되고 있다. 상기 PTL 1 에 개시된 헤테로시클릭 화합물은 신경 질환에 대해서 다양한 치료 스펙트럼을 가지는 것으로 알려져 있지만, 보다 효과적인 치료제의 개발이 현재 요구되고 있다.

PTL 1: JP2006-316052A

본 발명의 목적은 보다 우수한 중추 신경계 질환 치료제로서 사용할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 보다 우수한 중추 신경계 질환 치료제를 개발하기 위해서 예의 연구를 실시하였다. 그 결과, 본 발명자들은 PTL 1 에 개시된 헤테로시클릭 화합물 중에서, 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물 (이하, "본 발명의 2수화물" 이라고도 한다) 의 형태인 특정한 벤조티오펜 화합물이 원하는 치료제일 수 있음을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 본 발명의 2수화물을 중추 신경계 질환 치료용 근육내 주사제로서 사용하는 경우, 이것은 매우 효과적인 약리 활성 물질로서 기능한다는 것을 발견하였다.

본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다. 본 발명은 수화물의 형태인 식 (I) 로 나타내는 신규의 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물을 제공하며, 또한 공업적으로 유리한 2수화물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 항목 1 내지 14 에 나타내는 신규의 2수화물, 이의 제조 방법, 및 2수화물을 포함하는 벤조티오펜 화합물을 제공한다.

항목 1. 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 2수화물.

항목 2. 상기 항목 1 에 있어서, 단색광기를 통한 λ = 1.5418 Å 의 구리 방사선에 의해 측정되는 X-선 분말 회절 패턴에서, 8.1°, 8.9°, 15.1°, 15.6° 및 24.4° 의 회절각 (2θ) 에서 특징적인 피이크를 갖는 2수화물.

항목 3. 상기 항목 1 또는 2 에 있어서, 브롬화칼륨 정제 방법에 의해 측정되는 적외선 흡수 스펙트럼에서, 3509 ㎝^-1, 2934 ㎝^-1, 2812 ㎝^-1, 1651 ㎝^-1, 1626 ㎝^-1, 1447 ㎝^-1, 1223 ㎝^-1 및 839 ㎝^-1 에서 특징적인 피이크를 갖는 2수화물.

항목 4. 상기 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 라만 스펙트럼에서, 1497 ㎝^-1, 1376 ㎝^-1, 1323 ㎝^-1, 1311 ㎝^-1, 1287 ㎝^-1, 1223 ㎝^-1 및 781 ㎝^-1 에서 특징적인 피이크를 갖는 2수화물.

항목 5. 상기 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 물을 6.5 내지 8.8 wt.% 의 양으로 함유하는 2수화물.

항목 6. 상기 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, ¹H-NMR 스펙트럼에서, 하기에서 피이크를 갖는 2수화물:

1.64 ppm (tt, J=7.4Hz, J=7.4Hz, 2H),

1.80 ppm (tt, J=7.0Hz, J=7.0Hz, 2H),

2.44 ppm (t, J=7.5Hz, 2H),

2.62 ppm (br, 4H),

3.06 ppm (br, 4H),

3.32 ppm (s, 4H + H₂O),

4.06 ppm (t, J=6.5Hz, 2H),

6.29 ppm (d, J=9.5Hz,1H),

6.80 ppm (d, J=2.5Hz, 1H),

6.80 ppm (dd, J=2.5Hz, J=9.0Hz, 1H),

6.88 ppm (d, J=7.5Hz, 1H),

7.27 ppm (dd, J=7.8Hz, J=7.8Hz, 1H),

7.40 ppm (dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz, 1H),

7.55 ppm (d, J=9.0Hz, 1H),

7.61 ppm (d, J=8.0Hz, 1H),

7.69 ppm (d, J=5.5Hz, 1H),

7.80 ppm (d, J=9.5Hz, 1H), 및

11.57 ppm (s, 1H).

항목 7. 하기의 단계를 포함하는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 2수화물의 제조 방법:

(1) 아세트산 및 락트산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유기산, 에탄올-물 혼합 용액 및 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온을 혼합하여 산 용액을 제조하는 단계;

(2) 단계 (1) 에서 수득한 용액을 5 ℃ 이하까지 냉각시키는 단계; 및

(3) 단계 (2) 에서 냉각시킨 용액을 알칼리와 혼합하여 용액의 pH 를 7 이상으로 조절하는 단계.

항목 8. 항목 7 에 따른 방법에 의해 수득되는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 2수화물.

항목 9. 상기 항목 1 내지 6 및 8 중 어느 하나에 따른 2수화물 및 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 무수물을 포함하며, 2수화물이 60 wt.% 이상의 양으로 화합물 중에 함유되는, 중추 신경계 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 벤조티오펜 화합물.

항목 10. 상기 항목 1 내지 6 및 8 중 어느 하나에 따른 2수화물을 활성 성분으로서 포함하는 중추 신경계 질환의 예방 및/또는 치료 방법.

항목 11. 상기 항목 10 에 있어서, 정신분열병, 치료-내성, 난치성 및 만성 정신분열병, 감정 장애, 정신 장애, 기분 장애, 양극성 장애, 조증, 우울증, 내인성 우울증, 주요 우울증, 멜랑코리성 및 치료-내성 우울증, 기분부전 장애, 순환성 장애, 불안 장애, 신체형 장애, 인위적 장애, 해리 장애, 성적 장애, 섭식 장애, 수면 장애, 적응 장애, 물질 관련 장애, 무쾌감증, 섬망, 인지 장애, 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 기타 신경변성 질환과 관련된 인지 장애, 인지 장애에 의한 BPSD, 정신분열병에서의 인지 장애, 치료-내성, 난치성 또는 만성 정신분열병에 의한 인지 장애, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐증, 투렛 증후군, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 행동 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법.

항목 12. 상기 항목 1 내지 6 및 8 중 어느 하나에 따른 2수화물을 활성 성분으로서 포함하는 도파민 D₂ 수용체 부분 작용제 및/또는 5-HT_2A 수용체 길항제 및/또는 세로토닌 흡수 저해제 및/또는 세로토닌 재흡수 저해제 및/또는 α₁ 수용체 길항제.

항목 13. 상기 항목 1 내지 6 및 8 중 어느 하나에 따른 2수화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.

본 발명의 또다른 구현예에 의하면, 후술하는 벤조티오펜 화합물의 수화물이 제공된다.

항목 14. 단색광기를 통한 λ = 1.5418 Å 의 구리 방사선에 의해 측정되는 X-선 분말 회절 패턴에서, 7.7°, 9.4°, 11.8°, 18.9° 및 24.0° 의 회절각 (2θ) 에서 특징적인 피이크를 갖는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 수화물.

이하에서, 본 발명의 2수화물 및 2수화물의 제조 방법에 대해서 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물의 제조 방법

본 발명에 따른 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물에서 언급되는 벤조티오펜 화합물은 식 (I) 로 나타내는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온이다.

본 발명에 따른 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물은 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 무수물로부터 제조할 수 있다.

본 발명의 2수화물을 생성하는 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 (무수물 형태) 은 공지의 화합물이며, JP2006-316052A 의 실시예 1 에 개시된 제조 방법에 의해서, 또는 본 명세서에서 후술하는 참고예 1 및 2 에 따라서 수득할 수 있다.

본 발명에 따른 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물은 상술한 단계 (1) 내지 (3) 에 의해 제조할 수 있다.

단계 (1) 에서는, 아세트산 및 락트산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유기산, 에탄올-물 혼합 용액 및 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 (무수물 형태) 을 혼합하여 산 용액을 제조한다.

유기산으로서 사용되는 락트산은 D-체, L-체, 또는 이의 혼합물일 수 있다.

단계 (1) 에서 사용되는 에탄올-물 혼합 용액은 에탄올을 바람직하게는 약 95 부피% 이하, 보다 바람직하게는 약 70 부피% 이하, 및 더욱 바람직하게는 약 60 부피% 이하의 양으로 함유하도록 제조된다. 에탄올-물 혼합 용액이 에탄올을 95 부피% 이하의 양으로 함유하는 경우, 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물을 수득할 수 있다. 용액 중의 에탄올의 양의 하한은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 20 부피%, 및 보다 바람직하게는 약 30 부피% 이다.

에탄올-물 혼합 용액 중의 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물의 농도는 바람직하게는 약 0.1 내지 30 wt.% (w/w%), 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 wt.%, 및 더욱 바람직하게는 약 1 내지 10 wt.% 이다. 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물의 농도를 상기 범위로 설정하는 경우, 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물을 에탄올-물 혼합 용액에 완전히 용해시킬 수 있으며, 후술하는 후속 단계 (단계 (2) 및 (3)) 를 수행함으로써 고순도의 2수화물을 수득할 수 있다.

에탄올-물 혼합 용액 중의 유기산의 양은, 계를 산성 조건으로 조절할 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 유기산은 바람직하게는 약 0.1 내지 20 wt.%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 10 wt.%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 5 wt.% 의 양으로 함유된다.

유기산의 양은, 계를 산성 조건으로 조절할 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 유기산은 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 약 5 내지 100 중량부, 보다 바람직하게는 약 20 내지 80 중량부의 양으로 함유된다.

단계 (1) 에서 용액을 제조하는 온도는, 하기 조건을 충족시키는 한, 특별히 제한되지 않는다: 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물을 상기 유기산 및 에탄올-물 혼합 용액을 함유하는 액체에 용해시키고; 에탄올, 물 또는 유기산을 증발시키지 않으며; 벤조티오펜 화합물을 분해시키지 않는다. 구체적으로, 온도는 바람직하게는 약 50 내지 120 ℃, 및 보다 바람직하게는 약 70 내지 100 ℃ 이다. 환류 온도 (약 80 ℃) 를 사용할 수 있다.

단계 (2) 에서는, 단계 (1) 에서 수득한 용액을 냉각시킨다.

냉각 온도는 5 ℃ 이하, 바람직하게는 약 0 ℃ 이하, 및 보다 바람직하게는 -2 ℃ 이하이다. 후속 단계에서 용액의 pH 를 알칼리로 조절하는 경우, 열이 생성된다. 그러므로, 냉각 온도가 5 ℃ 초과인 경우, 본 발명의 2수화물의 수율이 불충분한 경향이 있다. 단계 (2) 에서의 냉각 온도의 하한은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 후속 단계에서 온도를 상승시켜야 하며, 물이 냉각될 수 있다는 사실의 관점에서, 냉각 온도의 하한은 바람직하게는 약 -20 ℃, 및 보다 바람직하게는 약 -10 ℃ 이다.

단계 (3) 에서는, 단계 (2) 에서 냉각시킨 용액을 알칼리와 혼합하여 pH 를 7 이상으로 조절한다. 알칼리의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 포함한다.

단계 (2) 에서 냉각시킨 용액을 알칼리와 혼합하기 위해서, 미리 제조한 알칼리 수용액을 사용할 수 있다. 알칼리 수용액의 농도는, 예를 들어 약 0.1 내지 25 wt.%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 10 wt.% 이다.

상술한 알칼리 (수용액) 의 첨가에 의한 계 중에서의 혼합 용액의 급격한 온도 상승을 방지하기 위해서, 알칼리 (수용액) 는 바람직하게는 예비-냉각시킨다. 알칼리 (수용액) 의 온도는 바람직하게는 약 -5 내지 15 ℃, 및 보다 바람직하게는 약 -2 내지 5 ℃ 이다.

알칼리의 양은, 계 중의 용액의 pH 를 7 이상으로 조절할 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 알칼리는 단계 (1) 에서의 용액에 혼입되는 유기산의 중량부에 대해서, 바람직하게는 약 0.3 내지 10 중량부, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 3 중량부의 양으로 첨가된다.

단계 (3) 에서는, 알칼리에 의해서 용액의 pH 를 7 이상, 보다 바람직하게는 약 7.5 이상, 및 더욱 바람직하게는 약 8 이상으로 조절한다. pH 가 7 미만인 경우, 본 발명의 2수화물의 수율이 불충분한 경향이 있다. pH 의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 본 발명의 침전된 2수화물의 세정 및 강 알칼리성 조건하에서 벤조티오펜 화합물의 염의 형성을 용이하게 하기 위해서, 바람직하게는, 예를 들어 pH 약 12, 및 보다 바람직하게는 pH 약 10 이다.

단계 (1) 내지 (3) 을 수행함으로써, 본 발명의 2수화물이 침전된다.

본 발명의 침전된 2수화물은 공지의 방법에 의해서 고체상 및 액체상으로 분리하고, 물로 세정하여 정제한다.

바람직하게는, 수득된 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물은 약 10 ℃ 이상, 및 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 50 ℃ 로 가열한다.

식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물

상기 제조 방법에 의해서 수득되는 본 발명의 2수화물의 물리화학적 특성을 하기에 나타낸다.

상기 제조 방법에 의해서 수득되는 본 발명의 2수화물의 결정형은 본 발명의 또다른 구현예에 따른 상기 제조 방법에 의해서 수득되는 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 수화물을 포함할 수 있다.

X-선 분말 회절

본 발명의 2수화물은 단색광기를 통한 λ = 1.5418 Å 의 구리 방사선에 의해 측정되는 X-선 분말 회절 패턴에 의해서 확인된다. 본 발명의 2수화물은 X-선 분말 회절 패턴에서, 도 2 에 나타내는 피이크를 가지며, X-선 분말 회절 패턴에서, 하기의 회절각 (2θ) 에서 특징적인 피이크를 가진다. 이들 피이크는 공지의 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 (무수물 형태) 의 피이크와 상이하다.

회절각 (2θ)

8.1°

8.9°

15.1°

15.6°

24.4°

본 발명의 2수화물은 상기 피이크 이외에, 도 2 에 나타내는 바와 같이, 하기의 회절각 (2θ) 에서 피이크를 가진다.

회절각 (2θ)

11.6°, 12.2°, 14.0°, 16.3°, 18.1°, 18.4°, 18.9°, 19.5°, 20.5°, 21.5°, 22.6°, 23.3°, 25.0°, 26.1°, 26.4°, 27.1°, 28.1°, 28.5°, 28.9°, 29.8°, 30.4°, 30.7°, 31.6°, 32.9°, 33.9°, 34.4°, 35.2°, 36.0°, 36.7°, 37.4°, 38.3°.

상기 회절각 (2θ) 은 측정 장치, 측정 조건 등에 따라서 -0.2 내지 +0.2° 의 오차를 함유할 수 있지만, 이러한 수준의 오차는 본 발명에서 허용 가능한 범위내이다.

적외선 흡수 측정

본 발명의 2수화물은 브롬화칼륨 정제 방법에 의해 측정되는 적외선 흡수 스펙트럼에 의해서 확인된다. 적외선 흡수 스펙트럼에서, 본 발명의 2수화물은 도 3 에 나타내는 스펙트럼을 가지며, 하기의 파수 (㎝^-1) 에서 피이크를 가진다:

파수

3509 ㎝^-1

2934 ㎝^-1

2812 ㎝^-1

1651 ㎝^-1

1626 ㎝^-1

1447 ㎝^-1

1223 ㎝^-1

839 ㎝^-1

본 발명의 2수화물은 상기 피이크 이외에, 도 3 에 나타내는 파수에서 피이크를 가진다.

파수 (㎝^-1) 는 측정 장치, 측정 조건 등에 따라서 -0.5 내지 +0.5 % 의 오차를 함유할 수 있지만, 이러한 수준의 오차는 본 발명에서 허용 가능한 범위내이다.

본 발명의 2수화물은 라만 스펙트럼에 의해서 확인된다. 본 발명의 2수화물은 도 4 에 나타내는 스펙트럼을 가지며, 하기의 파수 (㎝^-1) 부근에서 피이크를 가진다:

파수

1497 ㎝^-1

1376 ㎝^-1

1323 ㎝^-1

1311 ㎝^-1

1287 ㎝^-1

1223 ㎝^-1

781 ㎝^-1

본 발명의 2수화물은 상기 피이크 이외에, 도 4 에 나타내는 바와 같이, 하기의 파수 부근에서 피이크를 가진다:

파수

1656 ㎝^-1, 1613 ㎝^-1, 1563 ㎝^-1, 1512 ㎝^-1, 1468 ㎝^-1, 1446 ㎝^-1, 1241 ㎝^-1, 1203 ㎝^-1, 1145 ㎝^-1, 1096 ㎝^-1, 1070 ㎝^-1, 971 ㎝^-1, 822 ㎝^-1

물 함량

본 발명의 2수화물은 물을 6.5 내지 8.8 wt.%, 및 보다 구체적으로 7.3 내지 8.1 wt.% 의 양으로 함유한다. 물 함량은 Karl Fischer 방법에 의해서 측정된다.

¹H-NMR 측정

본 발명의 2수화물은 ¹H-NMR 분광법에 의해 측정되는 피이크에 의해서 확인된다. 본 발명의 2수화물은 도 1 에 나타내는 ¹H-NMR 스펙트럼을 가지며, 하기 실시예 1 에서 측정되는 ¹H-NMR 스펙트럼에서, 프로톤 피이크를 가진다.

본 발명의 또다른 구현예에 따른 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물의 수화물은 상술한 2수화물의 제조 방법 동안에 수득된다. 수화물의 물리화학적 특성을 하기에 나타낸다.

X-선 분말 회절

본 발명의 또다른 구현예에 따른 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물의 수화물은 상기와 동일한 방식으로 측정되는 X-선 분말 회절 패턴에서, 도 10 에 나타내는 피이크를 가지며, 하기의 회절각 (2θ) 에서 특징적인 피이크를 가진다. 이들 피이크는 X-선 분말 회절 패턴에서, 공지의 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 (무수물 형태) 의 피이크와 상이하다.

회절각 (2θ)

7.7°

9.4°

11.8°

18.9°

24.0°

본 발명의 또다른 구현예에 따른 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물의 수화물은 상기 피이크 이외에, 도 10 에 나타내는 바와 같이, 하기의 회절각 (2θ) 에서 피이크를 가진다.

회절각 (2θ)

5.7°, 8.1°, 8.8°, 10.7°, 12.6°, 13.6°, 13.9°, 15.0°, 15.6°, 16.6°, 17.2°, 17.7°, 19.8°, 20.4°, 21.2°, 21.6°, 22.2°, 23.1°, 25.2°, 25.8°, 26.7°, 27.2°, 27.9°, 28.7°, 29.3°, 30.2°, 31.2°, 33.4°

본 발명의 2수화물을 함유하는 벤조티오펜 화합물

본 발명은 또한 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물 및 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 무수물을 포함하는 벤조티오펜 화합물을 제공한다. 벤조티오펜 화합물은 중추 신경계 질환의 치료 및/또는 예방제로서 사용될 수 있다.

식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물은 본 발명의 2수화물 만으로 이루어질 수 있거나, 또는 본 발명의 탈수물과 본 발명의 또다른 구현예에 따른 식 (I) 의 벤조티오펜 화합물의 수화물과의 혼합물 형태일 수 있다.

벤조티오펜 화합물은 2수화물을 바람직하게는 60 wt.% 이상, 바람직하게는 80 wt.% 이상, 및 보다 바람직하게는 90 wt.% 이상의 양으로 함유한다.

본 발명의 2수화물은 원하는 평균 입자 직경으로 추가로 분쇄할 수 있다. 사용할 수 있는 분쇄 방법은 건식 밀링 공정 및 습식 밀링 공정을 포함한다. 이러한 밀링 공정에 사용 가능한 밀의 예는 제트 밀, 볼 밀 (예, 다이노-밀), 및 기타 저 에너지 밀 (예, 롤러 밀), 및 고 에너지 밀을 포함한다. 고 에너지 밀의 예는 네취 밀, DC 밀, 유성형 밀 등을 포함한다. 본 발명의 분쇄된 2수화물은 바람직하게는 약 1 내지 10 ㎛, 보다 바람직하게는 약 2 내지 8 ㎛, 및 더욱 바람직하게는 약 2 내지 6 ㎛ 의 평균 입자 직경을 가진다. 분쇄된 2수화물은 본 발명의 2수화물의 범위내에 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "평균 입자 직경" 은 레이저 광 산란 (LLS) 방법에 의해서 측정되는 부피 평균 직경을 나타낸다. 입자 크기 분포는 LLS 방법에 의해서 측정되며, 평균 입자 직경은 상기 입자 크기 분포로부터 산출된다.

식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물에서 언급되는 염은, 약학적으로 허용 가능한 염이면, 특별히 제한되지 않는다. 염의 예는 알칼리 금속염 (예, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염 및 마그네슘염) 등의 금속염; 암모늄염, 알칼리 금속 탄산염 (예, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘), 알칼리 금속 탄산수소염 (예, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 수산화물 (예, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘) 등의 무기 염기의 염; 트리(저급)알킬아민 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급)알킬-모르폴린 (예, N-메틸모르폴린), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등의 유기 염기의 염; 및 하이드로클로라이드, 하이드로브로메이트, 하이드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등의 무기산의 염; 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 카보네이트, 피크레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 글루타메이트 등의 유기산의 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "(저급) 알킬" 은 "탄소수 1 내지 6 의 알킬" 을 나타낸다.

식 (I) 의 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물은 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 공결정염일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "공결정 또는 공결정염" 은 실온에서 2 개 이상의 독특한 고체로 구성된 결정질 물질을 의미하며, 각각은 특이한 물리적 특성 (예, 구조, 융점 및 융해열) 을 함유한다. 공결정 및 공결정염은 공지의 공결정화 방법에 따라서 제조할 수 있다.

본 발명의 2수화물을 함유하는 약학 제제

본 발명의 2수화물은 중추 신경계 질환 치료용 약학 제제로서 사용 가능하다.

약학 제제는 통상적인 약학 제제의 형태로 사용되며, 일반적으로 사용되는 각종 희석제 및 부형제, 예를 들어 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제 등을 사용하여 제조된다. 이러한 약학 제제의 형태는 치료 목적에 따라서 선택할 수 있다. 전형적인 예는 정제, 환제, 분말제, 용액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제 (용액제, 현탁제 등) 등을 포함한다.

정제를 형성하기 위해서, 이 분야에서 통상적으로 공지된 임의의 각종 담체를 사용할 수 있다. 이의 예는 락토오스, 백당, 염화나트륨, 글루코오스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로오스, 규산, 및 기타 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 기타 결합제; 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 한천 분말, 라미나린 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 락토오스, 및 기타 붕괴제; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 경화유, 및 기타 붕괴 억제제; 4차 암모늄 염기, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 기타 흡수 촉진제; 글리세롤, 전분, 및 기타 보습제; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드 규산, 및 기타 흡착제; 정제 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 윤활제 등을 포함한다. 또한, 이러한 정제는, 예를 들어 당의정, 젤라틴-코팅 정제, 장용-코팅 정제, 필름-코팅 정제, 이층 또는 다층 정제 등을 제조하기 위해서, 필요에 따라, 전형적인 코팅 물질로 코팅할 수 있다.

환제를 형성하기 위해서, 이 분야에서 통상적으로 공지된 임의의 각종 담체를 사용할 수 있다. 이의 예는 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 수소화 식물유, 카올린, 탈크, 및 기타 부형제; 분말화 아카시아, 분말화 트라가칸트, 젤라틴, 에탄올, 및 기타 결합제; 라미나린, 한천, 및 기타 붕괴제 등을 포함한다.

좌제를 형성하기 위해서, 이 분야에서 통상적으로 공지된 임의의 각종 담체를 사용할 수 있다. 이의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 포함한다.

캡슐제는 활성 성분을 상술한 담체와 혼합하고, 생성물을 경질 젤라틴 캡슐제, 연질 캡슐제 등에 넣음으로써 제조할 수 있다.

주사제를 형성하기 위해서, 용액, 유화액 또는 현탁액을 살균시키고, 바람직하게는 혈액에 등장성이게 한다. 이 분야에서의 상기 형태에 널리 사용되는 임의의 희석제를 주사제를 형성하는데 사용할 수 있다. 이러한 희석제의 예는 물, 에탄올, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르 등을 포함한다.

이 경우, 약학 제제는 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세롤을, 등장 용액을 제조하는데 충분한 양으로 함유할 수 있으며, 또한 통상적인 용해보조제, 완충제, 진통제 등을 함유할 수 있다. 또한, 필요한 경우, 약학 제제는 착색제, 방부제, 방향제, 풍미제, 감미제 등, 및/또는 기타 의약품을 함유할 수 있다.

약학 제제에 함유되는 본 발명의 2수화물의 양은 한정되지 않으며, 다양한 범위에서 적절히 선택할 수 있다. 상기 양은 일반적으로 약학 제제의 약 1 내지 70 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 30 중량% 이다.

본 발명의 약학 제제의 투여 경로는 특별히 제한되지 않으며, 상기 제제는 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 및 질병의 상태에 적합한 경로로 투여된다. 예를 들어, 정제, 환제, 용액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여된다. 주사제는 단독으로 정맥 투여되거나 글루코오스 용액, 아미노 산 용액 등과 같은 전형적인 주사 수액과 혼합되거나, 또는 필요에 따라서 근육내, 피내, 피하 또는 복강내에 단독 투여된다. 좌제는 직장내에 투여된다.

본 발명의 약학 제제의 투여량은 사용 방법, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 및 질환의 중증도에 따라서 적절히 선택된다. 활성 성분의 양은 일반적으로 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중/일이다. 또한, 투여형의 각 단위내의 약학 제제는 활성 성분을 약 1 내지 200 ㎎ 의 양으로 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 2수화물을 함유하는 약학 제제에 의해 치료되는 중추 신경계 질환의 구체예는 정신분열병, 예를 들어 치료-내성, 난치성 및 만성 정신분열병, 감정 장애, 정신 장애, 기분 장애, 양극성 장애 (예, I형 양극성 장애 및 II형 양극성 장애), 조증, 우울증, 내인성 우울증, 주요 우울증, 멜랑코리성 및 치료-내성 우울증, 기분부전 장애, 순환성 장애, 불안 장애 (예, 공황 발작, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 범 불안 장애 및 급성 스트레스 장애), 신체형 장애 (예, 히스테리, 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애 및 심기증), 인위적 장애, 해리 장애, 성적 장애 (예, 성 기능장애, 성욕 장애, 성적 흥분 장애 및 발기 부전), 섭식 장애 (예, 거식증 및 폭식증), 수면 장애, 적응 장애, 물질 관련 장애 (예, 알코올 남용, 알코올 중독 및 약물 중독, 암페타민 중독, 및 마약중독), 무쾌감증 (예, 의인 무쾌감증, 심리적 또는 정신적 원인의 무쾌감증, 우울증과 관련된 무쾌감증, 정신분열병과 관련된 무쾌감증), 섬망, 인지 장애, 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 기타 신경변성 질환과 관련된 인지 장애, 인지 장애에 의한 BPSD (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia), 정신분열병에서의 인지 장애, 치료-내성, 난치성 또는 만성 정신분열병에 의한 인지 장애, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐 장애 (자폐증), 투렛 증후군, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 행동 장애, 다운 증후군 등; 및 기타 각종 중추 신경계 질환을 포함한다. 벤조티오펜 화합물의 2수화물을 함유하는 약학 제제는 이들 중추 신경계 질환의 개선에 매우 효과적이다.

본 발명은 신규의 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 2수화물을 제공한다. 본 발명은 또한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물 또는 이의 염의 특정한 제조 방법을 사용함으로써, 원하는 2수화물을 공업적으로 유리한 방식으로 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 2수화물을 약물로서 사용하는 경우, 환자에게 투여후에 이의 약리 효과를 현저하게 유지할 수 있다는 점에서 유리하다.

본 발명의 2수화물을 근육내 주사제의 활성 성분으로서 사용하는 경우, 근육내 주사후에 자극이 적어 효과적이다.

도 1 은 실시예 1 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물의 ¹H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 2 는 실시예 1 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3 은 실시예 1 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 4 는 실시예 1 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 5 는 실시예 2 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 ¹H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6 은 실시예 2 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 7 은 실시예 2 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 8 은 실시예 2 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 9 는 실시예 3 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 10 은 참고예 3 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 2수화물의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 11 은 비교예 1 에서 제조한 식 (I) 로 나타내는 벤조티오펜 화합물의 무수물의 ¹H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12 는 비교예 1 에서 제조한 벤조티오펜 화합물의 무수물의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 13 은 비교예 1 에서 제조한 벤조티오펜 화합물의 무수물의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 14 는 개의 허벅지 근육에 주입한 후의 화합물 (I) 의 평균 혈중 농도-시간 프로파일을 나타내는 그래프이다.

실시예

이하에서, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 예로 제한되지 않는다.

참고예 1: 7-(4-클로로부톡시)-1H-퀴놀린-2-온의 합성

메탄올 (149 L), 7-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 (14.87 ㎏) 및 수산화칼륨 (6.21 ㎏) 을 혼합하고 교반하였다. 용해 후, 이것에 1-브로모-4-클로로부탄 (47.46 ㎏) 을 추가로 첨가하고, 수득된 혼합물을 7 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 10 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 원심분리하고, 메탄올 (15 L) 로 세정하였다. 습식 결정을 수집하여 탱크에 넣었다. 이것에 물 (149 L) 을 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 원심분리 후, 수득된 고체를 물 (30 L) 로 세정하였다. 습식 결정을 수집하여 탱크에 넣었다. 메탄올 (74 L) 을 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 환류하에서 교반하고, 10 ℃ 까지 냉각시킨 후, 교반하였다. 침전된 결정을 원심분리하고, 메탄올 (15 L) 로 세정하였다. 분리된 결정을 60 ℃ 에서 건조시켜 7-(4-클로로부톡시)-1H-퀴놀린-2-온 (15.07 ㎏) 을 수득하였다.

참고예 2: 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 합성

물 (20 L), 탄산칼륨 (1.84 ㎏), 1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진 하이드로클로라이드 (3.12 ㎏) 및 에탄올 (8 L) 을 50 ℃ 에서 혼합하고 교반하였다. 이 혼합물에 참고예 1 에서 수득한 7-(4-클로로부톡시)-1H-퀴놀린-2-온 (2.80 ㎏) 을 첨가하고, 9 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 상압하에서 용매 (8 L) 를 농축시킨 후, 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 9 ℃ 까지 냉각시켰다. 침전된 결정을 원심분리하고, 이어서 물 (8 L) 및 에탄올 (6 L) 로 순차적으로 세정하였다. 분리된 결정을 60 ℃ 에서 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물 (4.82 ㎏) 및 에탄올 (96 L) 을 반응 용기에서 혼합하고, 아세트산 (4.8 L) 을 반응 용기에 주입하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하에서 교반하여 미정제 생성물을 용해시켰다. 염산 (1.29 ㎏) 을 주입한 후, 혼합물을 10 ℃ 까지 냉각시켰다. 혼합물을 다시 가열하고, 1 시간 동안 환류시키고, 7 ℃ 까지 냉각시켰다. 침전된 결정을 원심분리하고, 에탄올 (4.8 L) 로 세정하였다. 분리된 결정을 60 ℃ 에서 건조시켜 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드 (5.09 ㎏) 를 수득하였다. 수득된 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드 (5.00 ㎏), 에탄올 (45 L) 및 물 (30 L) 을 반응 용기에서 혼합하였다. 혼합물을 환류하에서 교반하여 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드를 용해시켰다. 이것에 활성탄 (500 g) 및 물 (5 L) 을 첨가하고, 30 분간 환류하에서 활성탄 처리를 수행하였다. 핫 여과를 수행한 후, 물 (1.5 L) 에 용해시킨 수산화나트륨 (511 g) 을 함유하는 용액을, 여과액을 환류하에서 교반하면서, 반응 용기에 유입시켰다. 30 분간 환류하에서 교반한 후, 이것에 물 (10 L) 을 주입하고, 혼합물을 약 40 ℃ 까지 냉각시켰다. 침전된 결정을 원심분리하고, 물 (125 L) 로 세정하였다. 분리된 결정을 80 ℃ 에서 건조시켜 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (3.76 ㎏) 을 수득하였다.

실시예 1: 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 2수화물의 제조

참고예 2 에서 수득한 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (3.2 ㎏), 에탄올 (64 L), 물 (74 L) 및 아세트산 (1.77 ㎏) 을 반응 용기에서 혼합하여 산성 액체 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 환류하에서 교반하여 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온을 용해시켰다 (환류 온도: 84 ℃). -5 ℃ 까지 냉각시킨 후, 상기 수득한 용액을 30 분에 걸쳐서, 0 ℃ 까지 냉각시킨 25 % 수산화나트륨 (5.9 ㎏) 및 물 (54 L) 을 함유하는 용액에 주입하여, pH10 의 액체 혼합물을 제조하였다. 5 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 20 내지 30 ℃ 로 가열하고, 추가로 7 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 고체 성분중의 알칼리가 사라질 때까지 (즉, 여과액의 pH 값이 7 이 될 때까지), 물 (320 L) 로의 세정을 수행하였다. 이어서, 고체 성분을 중량이 일정하게 될 때까지 공기 건조시켜 백색 고체의 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 2수화물 (비분쇄, 3.21 ㎏) 을 수득하였다.

도 1 은 상기 방법으로 제조한 2수화물의 ¹H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, TMS) 을 나타낸다. 도 1 에 나타내는 바와 같이, ¹H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, TMS) 에서, 피이크는 1.64 ppm (tt, J = 7.4 Hz, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 ppm (tt, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 ppm (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 ppm (br, 4H), 3.06 ppm (br, 4H), 3.32 ppm (s, 4H + H₂O), 4.06 ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.29 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 ppm (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 ppm (dd, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 ppm (dd, J = 0.5 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 ppm (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 ppm (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 ppm (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H) 및 11.57 ppm (s, 1H) 에서 관찰되었다.

상기 방법으로 제조한 2수화물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 X-선 회절계 (D8 ADVANCE, Bruker AXS 제) 를 사용하여 측정하였다. 도 2 는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다. 도 2 에 나타내는 바와 같이, X-선 분말 회절 스펙트럼에서, 회절 피이크는 2θ = 8.1°, 8.9°, 15.1°, 15.6° 및 24.4° 에서 관찰되었다. 상기 언급한 것 이외에, 회절 피이크는 또한 2θ = 11.6°, 12.2°, 14.0°, 16.3°, 18.1°, 18.4°, 18.9°, 19.5°, 20.5°, 21.5°, 22.6°, 23.3°, 25.0°, 26.1°, 26.4°, 27.1°, 28.1°, 28.5°, 28.9°, 29.8°, 30.4°, 30.7°, 31.6°, 32.9°, 33.9°, 34.4°, 35.2°, 36.0°, 36.7°, 37.4° 및 38.3° 에서 관찰되었다.

상기 방법으로 제조한 2수화물의 IR (KBr) 스펙트럼을 측정하였다. 도 3 은 IR (KBr) 스펙트럼을 나타낸다. 도 3 에 나타내는 바와 같이, IR (KBr) 스펙트럼에서, 흡수 밴드는 파수 3509 ㎝^-1, 2934 ㎝^-1, 2812 ㎝^-1, 1651 ㎝^-1, 1626 ㎝^-1, 1447 ㎝^-1, 1223 ㎝^-1 및 839 ㎝^-1 부근에서 관찰되었다.

상기 방법으로 제조한 2수화물의 라만 스펙트럼을 측정하였다. 도 4 는 라만 스펙트럼을 나타낸다. 도 4 에 나타내는 바와 같이, 라만 스펙트럼에서, 흡수 밴드는 파수 1497 ㎝^-1, 1376 ㎝^-1, 1323 ㎝^-1, 1311 ㎝^-1, 1287 ㎝^-1, 1223 ㎝^-1 및 781 ㎝^-1 부근에서 관찰되었다.

상기 언급한 것 이외에, 흡수는 또한 파수 1656 ㎝^-1, 1613 ㎝^-1, 1563 ㎝^-1, 1512 ㎝^-1, 1468 ㎝^-1, 1446 ㎝^-1, 1241 ㎝^-1, 1203 ㎝^-1, 1145 ㎝^-1, 1096 ㎝^-1, 1070 ㎝^-1, 971 ㎝^-1 및 822 ㎝^-1 부근에서 관찰되었다.

상기 방법으로 제조한 2수화물의 물 함량을, 수분계 (CA-100, Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd. 제) 를 사용하여, Karl Fischer 방법으로 측정하였다. 그 결과, 2수화물은 7.79 중량% 의 물 함량을 가졌다.

실시예 2: 미세 분쇄 2수화물의 제조

실시예 1 에서 수득한 2수화물 결정 (2.73 ㎏) 을 제트 밀을 사용하여 분쇄시켰다. 여기에서, 공기압은 5 ㎏f/㎠ 로 설정하였으며, 공급기의 회전 속도는 20 rpm 으로 설정하였다. 그 결과, 미세 분쇄 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 2수화물 (2.61 ㎏, 95.6 %) 을 수득하였다.

이렇게 수득한 2수화물 (미세 분쇄물) 은 5.5 ㎛ 의 평균 입자 직경을 가졌다. 평균 입자 직경은 Nikkiso Co., Ltd. 제의 Microtrack HRA 를 사용하여 측정하였다.

도 5 는 상기 방법으로 제조한 2수화물의¹H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, TMS) 을 나타낸다. 도 5 에 나타내는 바와 같이, ¹H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, TMS) 에서, 피이크는 1.64 ppm (tt, J = 7.3 Hz, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 ppm (tt, J = 6.9 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 ppm (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 ppm (br, 4H), 3.06 ppm (br, 4H), 3.32 ppm (s, 4H + H₂O), 4.06 ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.29 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (dd, J = 2.3 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 ppm (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 ppm (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 ppm (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 ppm (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 ppm (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H) 및 11.57 ppm (s, 1H) 에서 관찰되었다.

상기 방법으로 제조한 2수화물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 실시예 1 과 동일한 방식으로 측정하였다. 도 6 은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다. 도 6 에 나타내는 바와 같이, X-선 분말 회절 스펙트럼에서, 회절 피이크는 2θ = 8.2°, 8.9°, 15.2°, 15.7° 및 24.4° 에서 관찰되었다.

상기 언급한 것 이외에, 회절 피이크는 또한 2θ = 6.8°, 12.2°, 14.0°, 14.5°, 17.4°, 18.1°, 18.5°, 19.0°, 19.2°, 19.6°, 20.3°, 20.6°, 21.5°, 22.7°, 23.4°, 25.0°, 26.1°, 27.1°, 28.6°, 29.0°, 30.4°, 34.0°, 34.5°, 35.3° 및 36.7° 에서 관찰되었다.

상기 방법으로 제조한 2수화물의 IR (KBr) 스펙트럼을 실시예 1 과 동일한 방식으로 측정하였다. 도 7 은 IR (KBr) 스펙트럼을 나타낸다. 도 7 에 나타내는 바와 같이, IR (KBr) 스펙트럼에서, 흡수 밴드는 파수 3507 ㎝^-1, 2936 ㎝^-1, 2812 ㎝^-1, 1651 ㎝^-1, 1626 ㎝^-1, 1447 ㎝^-1, 1223 ㎝^-1 및 839 ㎝^-1 부근에서 관찰되었다.

상기 방법으로 제조한 2수화물의 라만 스펙트럼을 측정하였다. 도 8 은 라만 스펙트럼을 나타낸다. 도 8 에 나타내는 바와 같이, 라만 스펙트럼에서, 흡수 밴드는 파수 1496 ㎝^-1, 1376 ㎝^-1, 1323 ㎝^-1, 1311 ㎝^-1, 1286 ㎝^-1, 1223 ㎝^-1 및 781㎝^-1 부근에서 관찰되었다.

상기 언급한 것 이외에, 흡수는 또한 파수 1656 ㎝^-1, 1614 ㎝^-1, 1563 ㎝^-1, 1512 ㎝^-1, 1467 ㎝^-1, 1446 ㎝^-1, 1241 ㎝^-1, 1203 ㎝^-1, 1145 ㎝^-1, 1095 ㎝^-1, 1069 ㎝^-1, 971 ㎝^-1 및 822 ㎝^-1 부근에서 관찰되었다.

상기 방법으로 제조한 2수화물의 물 함량을, 수분계 (CA-100, Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd. 제) 를 사용하여, Karl Fischer 방법으로 측정하였다. 그 결과, 2수화물은 6.74 중량% 의 물 함량을 가졌다.

실시예 3: 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 2수화물의 제조

7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (5.0 ㎏), 에탄올 (100 L), 물 (115 L) 및 DL-락트산 (2.29 ㎏) 을 혼합하여 산성 액체 혼합물을 제조하였다. 액체 혼합물을 환류하에서 교반하여 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온을 용해시켰다 (환류 온도: 82 ℃). -5 ℃ 까지 냉각시킨 후, 상기 수득한 용액을 약 15 분에 걸쳐서, 1 ℃ 까지 냉각시킨 수산화나트륨 (1.48 ㎏) 및 물 (135 L) 을 함유하는 용액에 주입하여, pH11 의 액체 혼합물을 제조하였다. 약 2 내지 5 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 45 ℃ 로 가열하고, 추가로 45 내지 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 고체 성분중의 알칼리가 사라질 때까지 (즉, 여과액의 pH 값이 7 이 될 때까지), 물 (200 L) 로의 세정을 수행하였다. 고체 성분을 추가로 에탄올 (15 L) 과 물 (20 L) 의 액체 혼합물로 세정하였다. 이어서, 고체 성분을 중량이 일정하게 될 때까지 실온에서 건조시켜 백색 고체의 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 2수화물 (비분쇄, 5.11 ㎏) 을 수득하였다.

이렇게 수득한 2수화물은 실시예 1 에서 수득한 것과 동일하였다.

상기 방법으로 제조한 2수화물의 라만 스펙트럼을 측정하였다. 도 9 는 라만 스펙트럼을 나타낸다. 도 9 에 나타내는 바와 같이, 라만 스펙트럼에서, 흡수 밴드는 파수 1497 ㎝^-1, 1376 ㎝^-1, 1323 ㎝^-1, 1311 ㎝^-1, 1287 ㎝^-1, 1223 ㎝^-1 및 782 ㎝^-1 부근에서 관찰되었다.

상기 언급한 것 이외에, 흡수는 또한 파수 1656 ㎝^-1, 1614 ㎝^-1, 1563 ㎝^-1, 1512 ㎝^-1, 1468 ㎝^-1, 1446 ㎝^-1, 1241 ㎝^-1, 1203 ㎝^-1, 1145 ㎝^-1, 1126 ㎝^-1, 1096 ㎝^-1, 1070 ㎝^-1, 972 ㎝^-1 및 822 ㎝^-1 부근에서 관찰되었다.

참고예 3

7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 무수물 (7 g), 에탄올 (140 mL), 물 (161 mL) 및 락트산 (2.7 mL) 을 반응 용기에서 혼합하였다. 혼합물을 교반하면서 가열 환류시켜 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 무수물을 용해시켰다. 약 -10 ℃ 까지 냉각시킨 후, 상기 수득한 용액을 교반하면서, 약 0 ℃ 까지 냉각시킨 수산화나트륨 (2.1 g) 및 물 (189 mL) 을 함유하는 용액에 주입하였다. 약 0 ℃ 의 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 고체-액체 분리를 수행하였다.

상기 방법으로 제조한 수화물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 실시예 1 과 동일한 방식으로 측정하였다. 도 10 은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다. X-선 분말 회절 스펙트럼에서, 회절 피이크는 2θ = 7.7°, 9.4°, 11.8°, 18.9° 및 24.0° 에서 관찰되었다. 상기 언급한 것 이외에, 회절 피이크는 또한 2θ = 5.7°, 8.1°, 8.8°, 10.7°, 12.6°, 13.6°, 13.9°, 15.0°, 15.6°, 16.6°, 17.2°, 17.7°, 19.8°, 20.4°, 21.2°, 21.6°, 22.2°, 23.1°, 25.2°, 25.8°, 26.7°, 27.2°, 27.9°, 28.7°, 29.3°, 30.2°, 31.2° 및 33.4° 에서 관찰되었다.

비교예 1: 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 무수물의 제조

참고예 2 에서 제조한 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (700 g), 에탄올 (14 L) 및 아세트산 (1.4 L) 을 반응 용기에서 혼합하였다. 혼합물을 환류 온도 (76 ℃) 로 가열하여 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온을 용해시켰다. 이것에, 추가로 진한 염산 (158 mL) 을 첨가한 후, 교반하면서 10 ℃ 까지 냉각시켰다. 그 후, 혼합물을 다시 가열하고, 환류하에서 1 시간 동안 교반한 후, 8 ℃ 까지 냉각시켰다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과하고, 에탄올 (0.7 L) 로 세정하였다. 이어서, 고체 성분을 중량이 일정하게 될 때까지 60 ℃ 에서 건조시켜 백색 고체의 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드 (814 g) 를 수득하였다. 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드 (800 g), 에탄올 (7.2 L) 및 물 (4.8 L) 을 반응 용기에서 혼합하고, 혼합물을 교반하면서 환류 온도 (80 ℃) 로 가열하였다. 핫 여과를 수행한 후, 혼합물을 78 ℃ 로 다시 가열하고, 여과액 중에 침전된 결정을 용해시켰다. 물 (240 mL) 에 용해시킨 수산화나트륨 (81.6 g) 을 함유하는 용액을 상기 수득한 용액에 유입시키고, 혼합물을 30 분간 환류하에서 교반하였다. 혼합물에 물 (2.4 L) 을 첨가한 후, 교반하면서 40 ℃ 까지 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (16 L) 로 세정하였다. 고체를 80 ℃ 에서 여과하여 백색 고체의 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 무수물 (637 g) 을 수득하였다.

상기 수득한 무수물의 ¹H-NMR 스펙트럼을 실시예 1 과 동일한 방식으로 측정하였다. 도 11 은 ¹H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, TMS) 을 나타낸다. 도 11 에 나타내는 바와 같이, ¹H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆, TMS) 에서, 피이크는 1.63 ppm (tt, J = 7.3 Hz, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80 ppm (tt, J = 7.3 Hz, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 ppm (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 ppm (m, 4H), 3.05 ppm (m, 4H), 4.05 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.29 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.4 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 ppm (dd, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.27 ppm (dd, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 ppm (dd, J = 5.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.55 ppm (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 ppm (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 ppm (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H) 및 11.60 (s, 1H) 에서 관찰되었다.

상기 수득한 무수물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 실시예 1 과 동일한 방식으로 측정하였다. 도 12 는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다. 도 12 에 나타내는 바와 같이, X-선 분말 회절 스펙트럼에서, 회절 피이크는 2θ = 14.4°, 19.1°, 20.2°, 21.3° 및 23.2° 에서 관찰되었다.

상기 수득한 무수물의 IR (KBr) 스펙트럼을 실시예 2 와 동일한 방식으로 측정하였다. 도 13 은 IR (KBr) 스펙트럼을 나타낸다. 도 13 에 나타내는 바와 같이, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온은, IR (KBr) 스펙트럼에서, 파수 2941 ㎝^-1, 2818 ㎝^-1, 1655 ㎝^-1, 1624 ㎝^-1, 1449 ㎝^-1, 1221 ㎝^-1 및 833 ㎝^-1 부근에서 흡수 밴드를 가졌다.

상기 방법으로 제조한 무수물의 물 함량을 실시예 2 와 동일한 방식으로 측정하였다. 결과는, 수득된 무수물이 0.04 중량% 의 물 함량을 가졌음을 나타냈다.

시험예 1: 근육에서의 약물 잔류의 측정

본 발명의 2수화물 (150 ㎎) 을 후술하는 현탁 매질 (1 mL) 에 분산시키고, 교반기로 교반하면서, 5 ㎜ 지르코니아 비이드 (1.2 g, 분쇄 시간: 30 min) 를 사용하여 분쇄시켰다. 분쇄에 사용된 현탁 매질은 0.832 % (w/v) 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC-Na), 4.16 % (w/v) 만니톨 및 0.074 % (w/v) 인산이수소 나트륨 1수화물을 함유하는 용액이었다. 적당량의 수산화나트륨을 첨가하여, 이의 pH 를 7.0 으로 조절하였다. 이 매질을 사용하여, 각 제제의 농도를 100 ㎎/mL 로 조절하였다.

이렇게 수득한 2수화물 (미세 분쇄물) 은 3.5 ㎛ 의 평균 입자 직경을 가졌다. 무수물을 동일한 방식으로 분쇄시켜, 3.5 ㎛ 의 평균 입자 직경을 갖는 무수물 (미세 분쇄물) 을 수득하였다. 평균 입자 직경은 레이저 회절 입자 크기 분석기 (SALD-3000J 또는 SALD-3100, Shimadzu Corporation 제) 를 사용하여 측정하였다.

상술한 절차에 의해서, 본 발명의 2수화물 (미세 분쇄물, 평균 입자 직경: 3.5 ㎛) 또는 무수물 (미세 분쇄물, 평균 입자 직경: 3.5 ㎛) 을 각각 함유하는 주사제를 수득하였다. 표 1 에 이의 처방을 나타낸다.

이렇게 수득한 각 주사제를 25 ㎎/㎏ 의 투여량으로 쥐에 근육내 주사하였다. 각 주사제를 3 마리의 쥐에 주사하였다. 주사 56 일 후, 쥐를 해부하였으며, 근육내에 약물 잔류를 나타내는 쥐의 수를 계수하였다. 표 2 에 결과를 나타낸다.

시험예 2: 개를 사용한 약동학 시험

본 발명의 2수화물을 활성 성분으로서 함유하는 주사제를 표 3 에 나타내는 바와 같이 처방하였다. 각각의 주사제를, 본 발명의 무수물로서 계산한 10 ㎎/㎏ 의 활성 성분이 함유되도록 하는 투여량으로, 개의 허벅지 근육에 주사하였다. 도 14 는 주사후의 평균 혈중 농도-시간 프로파일을 나타내는 그래프이다. 도 14 로부터 명백한 바와 같이, 주사로부터 30 일 초과 동안 서방성을 안정적으로 유지할 수 있다. 주사 부위에서의 자극은 주사 7 일 후에 관찰되었으며, 결과는 자극이 적었음을 나타냈다.

Claims

7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 2수화물.
제 1 항에 있어서, 단색광기를 통한 λ = 1.5418 Å 의 구리 방사선에 의해 측정되는 X-선 분말 회절 패턴에서, 8.1°, 8.9°, 15.1°, 15.6° 및 24.4° 의 회절각 (2θ) 에서 특징적인 피이크를 갖는 2수화물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 브롬화칼륨 정제 방법에 의해 측정되는 적외선 흡수 스펙트럼에서, 3509 ㎝^-1, 2934 ㎝^-1, 2812 ㎝^-1, 1651 ㎝^-1, 1626 ㎝^-1, 1447 ㎝^-1, 1223 ㎝^-1 및 839 ㎝^-1 에서 특징적인 피이크를 갖는 2수화물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 라만 스펙트럼에서, 1497 ㎝^-1, 1376 ㎝^-1, 1323 ㎝^-1, 1311 ㎝^-1, 1287 ㎝^-1, 1223 ㎝^-1 및 781 ㎝^-1 에서 특징적인 피이크를 갖는 2수화물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 물을 6.5 내지 8.8 wt.% 의 양으로 함유하는 2수화물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, ¹H-NMR 스펙트럼에서, 하기에서 피이크를 갖는 2수화물:
1.64 ppm (tt, J=7.4Hz, J=7.4Hz, 2H),
1.80 ppm (tt, J=7.0Hz, J=7.0Hz, 2H),
2.44 ppm (t, J=7.5Hz, 2H),
2.62 ppm (br, 4H),
3.06 ppm (br, 4H),
3.32 ppm (s, 4H + H₂O),
4.06 ppm (t, J=6.5Hz, 2H),
6.29 ppm (d, J=9.5Hz, 1H),
6.80 ppm (d, J=2.5Hz, 1H),
6.80 ppm (dd, J=2.5Hz, J=9.0Hz, 1H),
6.88 ppm (d, J=7.5Hz, 1H),
7.27 ppm (dd, J=7.8Hz, J=7.8Hz, 1H),
7.40 ppm (dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz, 1H),
7.55 ppm (d, J=9.0Hz, 1H),
7.61 ppm (d, J=8.0Hz, 1H),
7.69 ppm (d, J=5.5Hz, 1H),
7.80 ppm (d, J=9.5Hz, 1H), 및
11.57 ppm (s, 1H).
하기의 단계를 포함하는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 2수화물의 제조 방법:
(1) 아세트산 및 락트산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유기산, 에탄올-물 혼합 용액 및 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온을 혼합하여 산 용액을 제조하는 단계;
(2) 단계 (1) 에서 수득한 용액을 5 ℃ 이하까지 냉각시키는 단계; 및
(3) 단계 (2) 에서 냉각시킨 용액을 알칼리와 혼합하여 용액의 pH 를 7 이상으로 조절하는 단계.
제 7 항에 따른 방법에 의해 수득되는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 2수화물.
제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 2수화물 및 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 무수물을 포함하며, 2수화물이 60 wt.% 이상의 양으로 화합물 중에 함유되는, 중추 신경계 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 벤조티오펜 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 2수화물을 활성 성분으로서 포함하는 중추 신경계 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
제 10 항에 있어서, 정신분열병, 치료-내성, 난치성 및 만성 정신분열병, 감정 장애, 정신 장애, 기분 장애, 양극성 장애, 조증, 우울증, 내인성 우울증, 주요 우울증, 멜랑코리성 및 치료-내성 우울증, 기분부전 장애, 순환성 장애, 불안 장애, 신체형 장애, 인위적 장애, 해리 장애, 성적 장애, 섭식 장애, 수면 장애, 적응 장애, 물질 관련 장애, 무쾌감증, 섬망, 인지 장애, 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 기타 신경변성 질환과 관련된 인지 장애, 인지 장애에 의한 BPSD, 정신분열병에서의 인지 장애, 치료-내성, 난치성 또는 만성 정신분열병에 의한 인지 장애, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐증, 투렛 증후군, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 행동 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 2수화물을 활성 성분으로서 포함하는 도파민 D₂ 수용체 부분 작용제 및/또는 5-HT_2A 수용체 길항제 및/또는 세로토닌 흡수 저해제 및/또는 세로토닌 재흡수 저해제 및/또는 α₁ 수용체 길항제.
제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 2수화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.