PL233778B1 - Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu - Google Patents
Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu Download PDFInfo
- Publication number
- PL233778B1 PL233778B1 PL418019A PL41801916A PL233778B1 PL 233778 B1 PL233778 B1 PL 233778B1 PL 418019 A PL418019 A PL 418019A PL 41801916 A PL41801916 A PL 41801916A PL 233778 B1 PL233778 B1 PL 233778B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solvent
- brexspiprazole
- methanol
- reaction
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N brexpiprazole Chemical class C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960001210 brexpiprazole Drugs 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- MSEIWEQYEVYOQC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxo-1H-quinolin-7-yl)oxy]butanal Chemical compound O=C1NC2=CC(=CC=C2C=C1)OCCCC=O MSEIWEQYEVYOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMIRJNDPLCQEHB-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-4-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 VMIRJNDPLCQEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 imine salt Chemical class 0.000 claims description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- JGGRHRMHOUWCDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-diethoxybutane Chemical compound CCOC(OCC)CCCCl JGGRHRMHOUWCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XDUUWPNOUUQXBX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-4-yl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 XDUUWPNOUUQXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSZOTNCBCVWYBI-UHFFFAOYSA-N 7-(4,4-diethoxybutoxy)-1H-quinolin-2-one Chemical compound C(C)OC(CCCOC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O)OCC DSZOTNCBCVWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAXLPZEOROXNY-UHFFFAOYSA-N 7-(4-hydroxybutoxy)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=CC(OCCCCO)=CC=C21 QGAXLPZEOROXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyquinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007976 iminium ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Sposób wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie związków pośrednich w sposobie wytwarzania brekspipiprazolu. Brekspiprazol i jego syntezę ujawniono po raz pierwszy w W02006112464. Otrzymywanie to polegało na konstrukcji cząsteczki brekspiprazolu z dwóch fragmentów 3 i 4 na drodze reakcji substytucji nukleofilowej pomiędzy grupą odchodzącą X1 w postaci halogenu a drugorzędową grupą aminową układu piperydyny.
Z kolei substrat do tej reakcji, związek 3, otrzymywano z wykorzystaniem reakcji 7-hydroksychinolin-2(1 H)-onu 1 z odpowiednim dwupodstawionym związkiem 2 w warunkach zasadowych, przy czym grupę X2 również stanowił halogen.
Identyczne przejście z wykorzystaniem jako grupy odchodzącej X1 pochodnej halogenowej ujawniono w WO 2013015456, WO 2013035892, WO 2013162046, CN 104447723, CN 104829602, CN 104844585, CN 1050614: CN105440026, CN 105461704, CN 105461703, z wykorzystaniem jako grupy odchodzącej X1 pochodnej siarczanowej w US2015361099, z wykorzystanie jako grupy odchodzącej X1 pochodnej mesylanowej w CN 105399736.
Głównymi problemami, które wiążą się z wykorzystywaniem sposobów znanych ze stanu techniki, jest przede wszystkim powstawanie bardzo trudno usuwalnych zanieczyszczeń, które tworzą się w drodze niekontrolowanych reakcji podstawienia nukleofilowego.
I tak, w procesie wytwarzania związku 3, główną reakcją uboczną jest wtórna reakcja alkilowania związku 3 kolejną cząsteczką związku 1. Zadowalających wyników nie daje rozdział reaktywności grup X1 oraz X2 popr; wykorzystanie różnych grup odchodzących o różnej reaktywności.
Dodatkowo, na etapie reakcji pomiędzy związkami 3 i 4, ze względu na konieczność prowadzenia reakcji w zasadowym środowisku i w podwyższonej temperaturze dochodzi do wtórnej reakcji pomiędzy tymi związkami co również prowadzi do powstawania zanieczyszczeń, które bardzo trudno usunąć wykorzystaniem prostych technik oczyszczania takich, jak krystalizacja.
Trudności z oczyszczaniem brekspiprazolu otrzymanego sposobi znanymi ze stanu techniki sprawiają, że finalne wydajności tego związku o czystościach odpowiednich do wykorzystania w preparatach farmaceutycznych są zwykle niezadowalające.
W związku z tym koniecznym jest opracowanie nowego sposobu wytwarzania brekspiprazolu, który z jednej strony będzie dawał produkt końcowy w bardzo czystej postaci, bez konieczności przeprowadzania złożonych procedur oczyszczania, a z drugiej z wysoką wydajnością.
Cel ten rozwiązuje sposób według niniejszego wynalazku z wykorzystaniem sposobu obejmującego etapy tworzenia jonu iminiowego oraz jego następczej redukcji środkiem redukującym. Sposób ten jest schematycznie przedstawiony poniżej:
PL 233 778 Β1
W związku z tym, w pierwszym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania brekspiprazolu obejmującego następujące etapy:
a) reakcja 4-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo)oksy]butanalu 5 z 1-(1-benzotiofen-4-ylo)piperazyną 4 lub jej solą w rozpuszczalniku ewentualnie w obecności katalizatora kwasowego;
b) redukcja soli iminiowej utworzonej w etapie a) za pomocą środka redukującego w rozpuszczalniku ewentualnie w obecności katalizatora kwasowego.
1-(1-Benzotiofen-4-ylo)piperazyna 4 stosowana w tym procesie jest znanym związkiem i można ją otrzymać zgodnie z procedurami znanymi ze stanu techniki. Przykładowo można wykorzystać procedurę opisaną w Przykładzie Odniesienia 30 zamieszczonym w W02006112464A1. Korzystnie katalizatorem jest kwas octowy.
Korzystnie, w etapie a) reakcję prowadzi się prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród chlorku metylenu, dichloroetanu, metanolu, etanolu, THF, DMF oraz acetonitrylu. Szczególnie korzystnie, rozpuszczalnikiem jest MeOH.
Korzystnie, w etapie a) 1-(1-benzotiofen-4-ylo)piperazynę stosuje się w postaci soli chlorowodorku Znakomite wydajności produktu końcowego otrzymano przy wykorzystaniu kwasu octowego w ilości 1-3 równoważnika, szczególnie korzystne 1,2 równoważnika w odniesieniu do ilości stosowanego aldehydu.
Korzystnie, w etapie b) środek redukujący jest wybrany z grupy składającej się z NaBH(OAc)3, NaBHsCN, NaBH4 oraz H2/Pd. Szczególnie korzystnie środkiem redukującym jest NaBH(OAc)3.
Korzystnie, reakcję redukcji w etapie b) prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród chlorku metylenu, dichloroetanu, metanolu, etanolu, THF, DMF oraz acetonitrylu. Szczególnie korzystnie rozpuszczalnikiem jest metanol.
Korzystnie, wszystkie reakcje, tj. reakcje w etapie a) i etapie b), prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Dalszym aspektem niniejszego wynalazku jest zastosowana chlorowodorku o poniższym wzorze do wytwarzania brekspiprazolu:
PL 233 778 Β1
Ponadto, dodatkowym aspektem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o poniższym wzorze:
O-R
przy czym R1, R2 oznaczają niezależnie grupy alkilowe zawierające 1 do 5 atomów węgla do wytwarzania 4-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-P7-ylo)oksy]butanalu. Ten związek jest wyjątkowo korzystnym związkiem pośrednim w syntezie 4-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo)oksy]butanolu, gdyż poddany hydrolizie w obecności jonów kwasowych daje z bardzo wysokimi, praktycznie ilościowymi, wydajnościami wymieniony aldehyd o wysokiej czystości.
Dzięki sposobowi według wynalazku otrzymuje się brekspiprazol z wysokimi wydajnościami, bardzo wysokimi czystościami. Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest to, że oba etapy tj. etap tworzenia soli iminiowej oraz etap redukcji tej soli do brekspiprazolu można prowadzić w temperaturze pokojowej.
Przykłady
I. Otrzymywanie acetali
a) 7-(4,4-dietoksybutoksy)chinolin-2(1H)-on 8, R1=R2=Et (Metoda 1)
Do zawiesiny 10 g (62 mmoli) chinolinonu 1 w 40 ml DMSO dodano kolejno 13 ml (74 mmole) 4-chloro-1,1-dietoksybutanu, 2 g (6 mmoli) TBAB, 10 g (74 mmole) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzano do 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez godzinę. Po ochłodzeniu do 30°C wylano zawiesinę na 300 ml wody. Mieszano w temperaturze pokojowej przez noc a następnie odsączono osad i przemyto wodą. Krystalizowano z etanolu uzyskując 11 g produktu 7-(4,4-dietoksybutoksy)chinolin-2(1H)-onu o czystości UPLC/MS powyżej 99%, m/z 305. Wydajność 58%.
b) 7-(4/4-dietoksybutoksy)chinolin-2(1H)-on 8, R1=R2=Et (Metoda 2)
Do zawiesiny 50 g (310 mmoli) chinolinonu 1 w mieszaninie 100 ml DMF-u i 100 ml wody, dodano kolejno 124 ml (684 mmole) 4-chloro-1,1-dietoksybutanu, 10 g (31 mmoli) TBAB, 50 g (350 mmoli) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzano do 100°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do 60°C dodano 300 ml 30% roztworu izopropanolu a, następnie ochłodzono mieszaninę do 25°C. mieszano w tej temperaturze przez 5 h, ochłodzono do temperatury 3°C mieszano przez 2 h, odsączono a następnie przemyto wodą. Krystalizowano z mieszaniny heksan - izopropanol uzyskując 70 g 7-(4,4,-dietoksybutoksy)chinolin-2(1H)-onu o czystości UPLC/MS powyżej 99% m/z 305. Wydajność 74%.
c) 7-(4/4-dietoksybutoksy)chinolin-2(1H)-on 8, R1=R2= Me
Pochodną dimetylową otrzymano analigicznie jak w przykładzie I - Metodą 1, ale stosując 4-chloro-1,1-dimetoksybutan zamiast 4-chloro-1,1-dietoksybutan. Wydajność 52 %.
II. Otrzymywanie 4-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-yl)oksy]butanalu 5
Do roztworu 6,6 mmola dowolnego acetalu z przykładu I w 20 ml DCM dodano 20 ml 3M roztworu HCI. Intensywnie mieszano przez 12 h w temperaturze pokojowej. Odsączono osad, następnie przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHCOs. Po wysuszeniu otrzymano 1,5 g 4-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-yl)oksy]butanalu. Czystość UPLC/MS 99,95%. Wydajność 100%.
III. Otrzymywanie brekspiprazolu
a) Warunki 1
1,5 g (6,5 mmola) 4-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-yl)oksy]butanalu z przykładu II zawieszono w 65 ml metanolu. Dodano 746 μΙ kwasu octowego (13 mmoli) i 2 g (7,8 mmola) chlorowodorku 1-(1-benzotiofen-4-ylo)piperazyny. Mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej. Dodano 1,65 g (7,8 mmola) triacetoksyborowodorku sodu w jednej porcji. Po godzinie mieszania w temperaturze pokojowej dodano kolejną porcję 1,65 g (7,8 mmola) triacetoksyborowodorku sodu. Reakcję prowadzono przez kolejną godzinę w temperaturze pokojowej. Wylano na 120 ml 1M HCI, wypadł osad, który odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 2,4 g surowego produktu o czystości UPLC/MS 93%.
PL 233 778 B1
Po krystalizacji z 70% etanolu otrzymano 1,72 g brekspiprazolu o czystości UPLC/MS 99,3%, m/z=433. Wydajność 61%.
c) Warunki 2
1,5 g (6,5 mmola) 4-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-yl)oksy]butanalu przykładu II zawieszono w 50 ml metanolu. Dodano 559 μl kwasu octowego (9,7 mmola) i 1,65 g (6,5 mmola) chlorowodorku 1-(1-benzotiofen-4-ylo)piperazyny. Mieszano przez 15 min w temperaturze 35°C. Dodano 1,38 g (6,5 mmola) triacetoksyborowodorku sodu w jednej porcji. Po 5 minutach mieszania w 35°C dodano kolejną porcję 1,38 g (6,5 mmola) triacetoksyborowodorku sodu i po 5 minutach jeszcze jedną 1,38 g (6,5 mmola). Reakcję prowadzono jeszcze przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Wylano na 100 ml IM HCI, wypadł osad, 30 który odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 2,7 g surowego produktu czystości UPLC/MS 96%
Produkt poddano dwukrotnej krystalizacji. Pierwsza z 70% etanolu i druga z dodatkiem 1,2 równoważnika NaOH z 50% etanolu. Otrzymano produkt o czystości 99,84% z wydajnością 62%.
IV. Porównanie czystości brekspiprazolu otrzymanego sposobem według wynalazku z brekspiprazolem otrzymanym sposobem według stanu techniki.
Brekspiprazol porównawczy otrzymano zgodnie z procedurą ujawnioną w W O 2006112464A1 w Przykładzie 1. Zgodnie z zamieszczonym tam przepisem, przerób mieszaniny reakcyjnej polegał na jej wylaniu na wodę, odsączeniu produktu, a następnie krystalizacji z 70% etanolu. Wydajność procesu 52%. Czystość tak otrzymanego brekspiprazolu, uzyskana drogą analizy UPLC w warunkach opisanych poniżej wyniosła 92.87%.
Analogicznie, surową próbkę brekspiprazolu otrzymaną w Warunkach 1 w punkcie III powyżej podano krystalizacji z 70% etanolu i otrzymano brekspiprazol z wydajnością całkowitą procesu 61% o czystości 99.69%.
W przedstawionych wyników wyraźnie widać, że sposób według wynalazku nie tylko daje brekspiprazoi z wyższą wydajnością (nawet porównując z Warunkami 1, które pozwalają otrzymać produkt z niższą wydajnością niż Warunki 2), ale także czystość tak otrzymanego brekspiprazolu jest istotnie wyższa 99.69% vs. 92.87%.
Warunki analizy UPLC
Analizy prowadzone były na sprzęcie Waters Aquity UPLC, detector SQD; Kolumna Waters BEHC18 1,7 μm 100 mm x 2,1 mm Faza A: woda, amoniak, kwas mrówkowy; Faza B: 100% metanol; Przepływ 0,5 ml/min; Detekcja 210-400 nm; Temp autosamplera 5°C; Temp kolumny 40°C; Elucja gradientowa: 0-4 min %A-80 - %B-20; 4-5,5 min %A0,1 - %B-99,9 krzywa gradientu liniowa. Czas analizy 5,5 min.
Zastrzeżenia patentowe
Claims (13)
1. Sposób wytwarzania brekspiprazolu obejmujący następujące etapy:
a) reakcja 4-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-yl)oksy]butanalu z 1-(1-benzotiofen-4-ylo)piperazyną lub jej solą w rozpuszczalniku obecności katalizatora kwasowego;
b) redukcja soli iminiowej utworzonej w etapie a) za pomocą środka redukującego w rozpuszczalniku ewentualnie w obecności katalizatora kwasowego,
2. Sposób według zastrz. 1, przy czym katalizatorem jest kwas octowy.
3. Sposób według powyższych zastrzeżeń, przy czym w etapie a) reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród chlorku metylenu, dichloroetanu, metanolu, etanolu THF, DMF oraz acetonitrylu.
4. Sposób według zastrz. 3, przy czym rozpuszczalnikiem jest metanol.
5. Sposób według powyższych zastrzeżeń, przy czym w etapie a) 1-(1-benzotiofen-4-ylo)piperazynę stosuje się w postaci soli chlorowodorku.
6. Sposób według zastrz. 2-5, przy czym kwas octowy stosuje się w ilości 1-3 równoważników w stosunku do aldehydu.
7. Sposób według powyższych zastrzeżeń, przy czym środek redukujący w etapie b) jest wybrany z grupy składającej się z NaBH(OAc)3 NaBH3CN, NaBH4 oraz H2/Pd.
8. Sposób według zastrz. 7, przy czym środkiem redukującym jest NaBH(OAc)3.
PL 233 778 Β1
9. Sposób według powyższych zastrzeżeń, przy czym reakcję redukcji w etapie b) prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród chlorku metylenu, dichloroetanu, metanolu, etanolu, THF, EtOH, DMF oraz acetonitrylu.
10. Sposób według zastrz. 9, przy czym rozpuszczalnikiem jest metanol.
11. Sposób według powyższych zastrzeżeń, przy czym zarówno etap a) jak i etap b) prowadzi się w temperaturze pokojowej.
12. Zastosowanie chlorowodorku o wzorze:
H
do wytwarzania brekspiprazolu.
13. Zastosowanie związku o wzorze
przy czym R1, R2 oznaczają niezależnie, grupy alkilowe zawierające 1 do 5 atomów węgla do wytwarzania 4-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo)oksy]butanalu.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418019A PL233778B1 (pl) | 2016-07-19 | 2016-07-19 | Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu |
| EP17740021.5A EP3487854A1 (en) | 2016-07-19 | 2017-07-17 | The method for manufacture of brexpiprazole, intermediates used in this method, and the method for manufacture thereof |
| PCT/EP2017/068058 WO2018015354A1 (en) | 2016-07-19 | 2017-07-17 | The method for manufacture of brexpiprazole, intermediates used in this method, and the method for manufacture thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418019A PL233778B1 (pl) | 2016-07-19 | 2016-07-19 | Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL418019A1 PL418019A1 (pl) | 2018-01-29 |
| PL233778B1 true PL233778B1 (pl) | 2019-11-29 |
Family
ID=59350968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL418019A PL233778B1 (pl) | 2016-07-19 | 2016-07-19 | Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3487854A1 (pl) |
| PL (1) | PL233778B1 (pl) |
| WO (1) | WO2018015354A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112858524B (zh) * | 2021-02-25 | 2022-12-20 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种依匹哌唑有关物质的检测方法和应用 |
| WO2023067664A1 (ja) * | 2021-10-18 | 2023-04-27 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾチオフェン化合物の新規結晶形及びその製造方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| JP2011136906A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-07-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
| EP2736894B1 (en) | 2011-07-28 | 2016-08-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing benzo[b] thiophene compounds |
| JO3227B1 (ar) | 2011-09-08 | 2018-03-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان |
| TWI562991B (en) | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
| JP6594351B2 (ja) | 2014-06-16 | 2019-10-23 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー | 新規中間体を含むアルキル化アリールピペラジン及びアルキル化アリールピペリジン化合物の製造方法 |
| CN104447723A (zh) | 2014-11-28 | 2015-03-25 | 瑞阳制药有限公司 | 7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法 |
| CN105461703B (zh) | 2014-12-29 | 2019-05-17 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种brexpiprazole的制备方法 |
| CN104844585B (zh) | 2015-04-15 | 2021-05-11 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备依匹哌唑的方法 |
| CN104829602A (zh) | 2015-04-15 | 2015-08-12 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
| CN105061414B (zh) | 2015-07-21 | 2019-01-01 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一锅法制备Brexpiprazole |
| CN105440026A (zh) | 2015-12-04 | 2016-03-30 | 上海勋和医药科技有限公司 | 依匹哌唑的制备方法 |
| CN105461704A (zh) | 2015-12-15 | 2016-04-06 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
| CN105399736B (zh) | 2016-01-07 | 2018-10-19 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种依匹哌唑新的制备方法 |
-
2016
- 2016-07-19 PL PL418019A patent/PL233778B1/pl unknown
-
2017
- 2017-07-17 EP EP17740021.5A patent/EP3487854A1/en not_active Withdrawn
- 2017-07-17 WO PCT/EP2017/068058 patent/WO2018015354A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL418019A1 (pl) | 2018-01-29 |
| EP3487854A1 (en) | 2019-05-29 |
| WO2018015354A1 (en) | 2018-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3103789B1 (en) | Method for producing (r)-1,1,3-trimethyl-4-aminoindane | |
| JP2019527228A (ja) | 新規化合物および方法 | |
| WO2014086326A1 (en) | A method for the preparation and purification of new and known polymorphs and solvates of dasatinib | |
| EP3679018B1 (en) | Industrial process of mono-alkylating a piperidine nitrogen in piperidine derivatives with deuterated-alkyl | |
| JP2025529613A (ja) | 電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤としての化合物 | |
| PL233778B1 (pl) | Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu | |
| EP3360858B1 (en) | Process for producing an aminopyrrolidine derivative | |
| EP4046687A1 (en) | Method for producing centanafadine | |
| JP2021524879A (ja) | スガマデクスナトリウム塩の製造方法 | |
| US20050215585A1 (en) | Method of making 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril | |
| JP2004506043A (ja) | シロスタゾールの製造方法 | |
| JP2024517004A (ja) | Ｂｔｋ阻害剤を調製するための方法 | |
| EP3247693B1 (en) | Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates | |
| JP2010254692A (ja) | パリペリドンの精製方法 | |
| EP3109236B1 (en) | Scalable process for the preparation of sorafenib tosylate ethanol solvate and sorafenib tosylate form iii | |
| US20080058523A1 (en) | Processes for synthesizing piperazine-piperidine compounds | |
| US11203585B2 (en) | Crystalline forms of lenalidomide | |
| EP1572657B1 (en) | Processes for preparing quinolonecarboxylate derivatives | |
| AU2005238223B2 (en) | Diastereoselective synthesis process for the preparation of imidazole compounds | |
| EP2669281A1 (en) | Method for producing di(arylamino)aryl compound, and synthetic intermediate therefor | |
| US6051717A (en) | Convergent process for the preparation of a morpholine compound | |
| CN117263941B (zh) | 一种egfr抑制剂的制备方法 | |
| CN115894360B (zh) | 手性胺类化合物及其中间体的制备方法 | |
| EP3735406B1 (en) | A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one | |
| CN121399088A (zh) | Kras g12d中间体的制备方法 |