CN117616013A - 氢化喹喔啉 - Google Patents

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筱原友一
西山刚史
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种ADHD治疗剂，其具有与中枢神经系统兴奋剂相当的效力，并且具有与现有的非中枢神经系统兴奋剂相同的低药物依赖和滥用风险，更特别地提供了一种由式[I]表示的化合物：其中各符号如说明书中所定义，或其盐。

Description

氢化喹喔啉
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物，更特别地，涉及一种具有5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺再摄取抑制活性的杂环化合物。
背景技术
注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种以注意力不集中、多动和冲动作为其核心症状的发育障碍。患病率据估计在儿童中为5％，在成人中为2.5％(NPL 1)，已有报道，在儿童期被诊断为ADHD的患者中，超过65％在成年期仍有ADHD症状(NPL 2)。
据报道，随着患者的成长，除其核心症状外，ADHD还可引起各种继发性和共病性病症(NPL 3)。一般而言，ADHD患者的情绪障碍、焦虑障碍、外化(externalizing)障碍或物质使用障碍的患病率较高，并且日常生活中在独立性、教育、就业状况、经济状况等方面有许多困难(NPL 4)。
为了克服这样的病症，认为有必要确定诊断并在早期阶段进行治疗。
单胺能神经系统，如多巴胺神经系统，被认为参与ADHD的发病机制，ADHD的药物疗法主要使用作用于单胺类神经系统的药物，如中枢神经系统兴奋剂(安非他明、甲基苯丙胺、哌醋甲酯及其衍生物等)和非中枢神经系统兴奋剂(托莫西汀、胍法新、可乐定等)。
中枢神经系统兴奋剂显示出优异的效力(效率、效果迅速)，但有化学品依赖和滥用的风险，且有效持续时间短。非中枢神经系统兴奋剂的化学品依赖和滥用的风险低，但其效力达到稳定需要时间。
对于非中枢神经系统兴奋剂，托莫西汀(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)作为一线药物、或在中枢神经系统兴奋剂无效或其副作用无法忍受时作为二线药物使用。抗抑郁药安非他酮(去甲肾上腺素.多巴胺再摄取抑制剂)也可以使用(NPL5)。另外，据报道5-羟色胺神经系统参与ADHD的核心症状之一--冲动(NPL 6)，并有报道称5-羟色胺再摄取抑制剂压制了ADHD动物模型中的冲动样症状(NPL-7)。
PTL 1和PTL 2公开了作为中枢神经系统相关疾病的治疗药物的杂环化合物。
引文列表
专利文献
[PTL 1]WO2012/036253
[PTL 2]WO2013/137479
非专利文献
[NPL 1]柳叶刀(Lancet)，395，450-462，2020
[NPL 2]心理医学(Psycho Med.)，36(2)，159-65，2006
[NPL 3]日本临床精神药理学杂志(Japanese journal of clinicalpsychopharmacology)，17(09)，1229-1236，2014
[NPL 4]日本临床精神药理学杂志(Japanese journal of clinicalpsychopharmacology)，15(11)，1811-1820,2012
[NPL 5]神经精神疾病与治疗(Neuropsychiatr Dis Treat.)2014 Aug 1；10:1439-49
[NPL 6]国际神经化学(Neurochemistry International)82(2015)52-68
[NPL 7]药理学生物化学与行为学(Pharmacol Biochem Behav.)，105，89-97，2013
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种ADHD治疗剂，其具有与中枢神经系统兴奋剂相当的效力，并且具有与现有的非中枢神经系统兴奋剂相同的低化学品依赖和滥用风险。
本发明的另一个目的是提供一种具有优异的药代动力学性质(代谢稳定性高、有效血药浓度保留时间长、蛋白结合率低、CYP抑制率低)和持续的药理作用的药物，从而以较少的药物相互作用、较少的剂量和较低的血药浓度产生持久的效果。
解决问题的技术方案
作为为解决上述问题而进行广泛研究的结果，本发明的发明人已经成功地合成了具有如下通式表示的结构的杂环化合物，所述结构中羟乙氧基基团连接到芳基部分上，所述杂环化合物可用于生产所期望的药物。
基于这些发现，完成了本发明。
即，本发明包括以下实施方式。
[1-1]一种由式[I]表示的化合物：
其中
R11、R12和R13相同或不同并且各自独立地表示氢或C1-6烷基，或R11和R12与相邻碳原子一起形成3至8元环烷烃；
R22、R23、R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R22和R23与它们的相邻苯环一起形成含有氧原子作为成环原子的9至10元双环环系；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素，
或其盐。
[1-2]根据[1-1]所述的化合物，其中所述式[I]选自下面的式[Ia]、式[Ib]、式[Ic]或式[Id]：
其中各符号如上文定义，
或其盐。
[1-3]根据[1-1]或[1-2]所述的化合物，其中在所述式[I]中，
R11、R12和R13相同或不同并且各自独立地表示氢或甲基，或R11和R12与相邻碳原子一起形成环丁基；
R22、R23、R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，或R22和R23与相邻苯环一起形成苯并呋喃；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或氟；
或其盐。
[1-4]根据[1-1]至[1-3]中的任一项所述的化合物，其中在所述式[I]中，
R22、R23、R25和R26中的两个或更多个是氢，
或其盐。
[1-5]根据[1-1]至[1-4]中的任一项所述的化合物，其选自下列化合物：
或其盐。
[2]一种药物组合物，其包含根据[1-1]至[1-5]中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分、以及药学上可接受的载体。
[3-1]一种用于与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经功能障碍相关的病症的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其包含根据[1-1]至[1-5]中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
[3-2]根据[3-1]所述的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其中所述病症选自：注意缺陷多动障碍(ADHD)，妥瑞氏障碍(Tourette's disorder)，自闭症谱系障碍，阿斯伯格综合征(Asperger's syndrome)，抑郁症；适应障碍中的抑郁症状；适应障碍中的焦虑，与各种病症相关的焦虑，广泛性焦虑障碍，恐惧症，强迫症，惊恐障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，忧郁症，游离性遗忘，回避型人格障碍，躯体变形障碍，进食障碍，肥胖症，化学品依赖，疼痛，纤维肌痛，冷漠，阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)，记忆障碍，帕金森氏病(Parkinson's disease)，不宁腿综合征，内分泌障碍，高血压，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道病症，精神分裂症中的阴性症状，精神分裂症中的情感障碍，精神分裂症中的认知功能障碍，经前综合征，压力性尿失禁，急迫性尿失禁，冲动控制障碍，拔毛发癖，偷窃癖，赌博成瘾，丛集性头痛，偏头痛，慢性阵发性半侧颅痛，慢性疲劳，早泄，男性阳萎，发作性睡病，原发性嗜睡，失张力发作，睡眠呼吸暂停综合征，和头痛。
[3-3]根据[3-2]所述的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其中所述抑郁症选自：重度抑郁障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；混合性双相障碍；恶劣心境障碍；快速循环型障碍；非典型性抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；轻度抑郁症；复发性短暂抑郁障碍；难治性抑郁症(refractory depression).慢性抑郁症；治疗抵抗性抑郁症(treatment-resistantdepression)；酒精引起的情绪障碍；混合性焦虑抑郁障碍；与各种病症相关的抑郁症，所述病症如库欣综合征(Cushing's syndrome)、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、阿狄森氏病(Addison's disease)、闭经溢乳综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、糖尿病、病毒感染、多发性硬化症、慢性疲劳综合征、冠状动脉疾病、疼痛和癌症；中年抑郁症；老年抑郁症；儿童和青少年抑郁症；以及如干扰素之类的药物引起的抑郁症。
[3-4]根据[3-2]所述的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其中所述与各种病症相关的焦虑选自与头部创伤、脑感染、内耳病症、心力衰竭、心律失常、肾上腺机能亢进、甲状腺功能亢进、哮喘和慢性阻塞性肺病相关的焦虑。
[3-5]根据[3-2]所述的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其中所述疼痛选自慢性疼痛、心因性疼痛、神经病理性疼痛、幻觉痛、带状疱疹后遗神经痛、创伤性颈部综合征、脊髓损伤后疼痛、三叉神经痛和糖尿病神经病变。
[4-1]一种用于与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经功能障碍相关的病症的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其包含根据[1-1]至[1-5]中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
[4-2]根据[4-1]所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述病症选自：注意缺陷多动障碍(ADHD)，妥瑞氏障碍，自闭症谱系障碍，阿斯伯格综合征，抑郁症；适应障碍中的抑郁症状；适应障碍中的焦虑，与各种病症相关的焦虑，广泛性焦虑障碍，恐惧症，强迫症，惊恐障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，忧郁症，游离性遗忘，回避型人格障碍，躯体变形障碍，进食障碍，肥胖症，化学品依赖，疼痛，纤维肌痛，冷漠，阿尔茨海默氏病，记忆障碍，帕金森氏病，不宁腿综合征，内分泌障碍，高血压，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道病症，精神分裂症中的阴性症状，精神分裂症中的情感障碍，精神分裂症中的认知功能障碍，经前综合征，压力性尿失禁，急迫性尿失禁，冲动控制障碍，拔毛发癖，偷窃癖，赌博成瘾，丛集性头痛，偏头痛，慢性阵发性半侧颅痛，慢性疲劳，早泄，男性阳萎，发作性睡病，原发性嗜睡，失张力发作，睡眠呼吸暂停综合征，和头痛。
[4-3]根据[4-2]所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述抑郁症选自：重度抑郁障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；混合性双相障碍；恶劣心境障碍；快速循环型障碍；非典型性抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；轻度抑郁症；复发性短暂抑郁障碍；难治性抑郁症.慢性抑郁症；治疗抵抗性抑郁症；酒精引起的情绪障碍；混合性焦虑抑郁障碍；与各种病症相关的抑郁症，所述病症如库欣综合征、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、阿狄森氏病、闭经溢乳综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、糖尿病、病毒感染、多发性硬化症、慢性疲劳综合征、冠状动脉疾病、疼痛和癌症；中年抑郁症；老年抑郁症；儿童和青少年抑郁症；以及如干扰素之类的药物引起的抑郁症。
[4-4]根据[4-2]所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述与各种病症相关的焦虑选自与头部创伤、脑感染、内耳病症、心力衰竭、心律失常、肾上腺机能亢进、甲状腺功能亢进、哮喘和慢性阻塞性肺病相关的焦虑。
[4-5]根据[4-2]所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述疼痛选自慢性疼痛、心因性疼痛、神经病理性疼痛、幻觉痛、带状疱疹后遗神经痛、创伤性颈部综合征、脊髓损伤后疼痛、三叉神经痛和糖尿病神经病变。
[5-1]一种用于治疗、预防和/或诊断与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经功能障碍相关的病症的方法，所述方法包括向对象施用有效量的根据[1-1]至[1-5]中的任一项所述的化合物或其盐。
[5-2]根据[5-1]所述的方法，其中所述病症选自：注意缺陷多动障碍(ADHD)，妥瑞氏障碍，自闭症谱系障碍，阿斯伯格综合征，抑郁症；适应障碍中的抑郁症状；适应障碍中的焦虑，与各种病症相关的焦虑，广泛性焦虑障碍，恐惧症，强迫症，惊恐障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，忧郁症，游离性遗忘，回避型人格障碍，躯体变形障碍，进食障碍，肥胖症，化学品依赖，疼痛，纤维肌痛，冷漠，阿尔茨海默氏病，记忆障碍，帕金森氏病，不宁腿综合征，内分泌障碍，高血压，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道病症，精神分裂症中的阴性症状，精神分裂症中的情感障碍，精神分裂症中的认知功能障碍，经前综合征，压力性尿失禁，急迫性尿失禁，冲动控制障碍，拔毛发癖，偷窃癖，赌博成瘾，丛集性头痛，偏头痛，慢性阵发性半侧颅痛，慢性疲劳，早泄，男性阳萎，发作性睡病，原发性嗜睡，失张力发作，睡眠呼吸暂停综合征，和头痛。
[5-3]根据[5-2]所述的方法，其中所述抑郁症选自：重度抑郁障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；混合性双相障碍；恶劣心境障碍；快速循环型障碍；非典型性抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；轻度抑郁症；复发性短暂抑郁障碍；难治性抑郁症.慢性抑郁症；治疗抵抗性抑郁症；酒精引起的情绪障碍；混合性焦虑抑郁障碍；与各种病症相关的抑郁症，所述病症如库欣综合征、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、阿狄森氏病、闭经溢乳综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、糖尿病、病毒感染、多发性硬化症、慢性疲劳综合征、冠状动脉疾病、疼痛和癌症；中年抑郁症；老年抑郁症；儿童和青少年抑郁症；以及如干扰素之类的药物引起的抑郁症。
[5-4]根据[5-2]所述的方法，其中所述与各种病症相关的焦虑选自与头部创伤、脑感染、内耳病症、心力衰竭、心律失常、肾上腺机能亢进、甲状腺功能亢进、哮喘和慢性阻塞性肺病相关的焦虑。
[5-5]根据[5-2]所述的方法，其中所述疼痛选自慢性疼痛、心因性疼痛、神经病理性疼痛、幻觉痛、带状疱疹后遗神经痛、创伤性颈部综合征、脊髓损伤后疼痛、三叉神经痛和糖尿病神经病变。
[6-1]根据[1-1]至[1-5]中的任一项所述的化合物或其盐，供治疗、预防和/或诊断与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经功能障碍相关的病症使用。
[6-2]根据[6-1]所述的化合物或其盐，其中所述病症选自：注意缺陷多动障碍(ADHD)，妥瑞氏障碍，自闭症谱系障碍，阿斯伯格综合征，抑郁症；适应障碍中的抑郁症状；适应障碍中的焦虑，与各种病症相关的焦虑，广泛性焦虑障碍，恐惧症，强迫症，惊恐障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，忧郁症，游离性遗忘，回避型人格障碍，躯体变形障碍，进食障碍，肥胖症，化学品依赖，疼痛，纤维肌痛，冷漠，阿尔茨海默氏病，记忆障碍，帕金森氏病，不宁腿综合征，内分泌障碍，高血压，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道病症，精神分裂症中的阴性症状，精神分裂症中的情感障碍，精神分裂症中的认知功能障碍，经前综合征，压力性尿失禁，急迫性尿失禁，冲动控制障碍，拔毛发癖，偷窃癖，赌博成瘾，丛集性头痛，偏头痛，慢性阵发性半侧颅痛，慢性疲劳，早泄，男性阳萎，发作性睡病，原发性嗜睡，失张力发作，睡眠呼吸暂停综合征，和头痛。
[6-3]根据[6-2]所述的化合物或其盐，其中所述抑郁症选自：重度抑郁障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；混合性双相障碍；恶劣心境障碍；快速循环型障碍；非典型性抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；轻度抑郁症；复发性短暂抑郁障碍；难治性抑郁症.慢性抑郁症；治疗抵抗性抑郁症；酒精引起的情绪障碍；混合性焦虑抑郁障碍；与各种病症相关的抑郁症，所述病症如库欣综合征、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、阿狄森氏病、闭经溢乳综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、糖尿病、病毒感染、多发性硬化症、慢性疲劳综合征、冠状动脉疾病、疼痛和癌症；中年抑郁症；老年抑郁症；儿童和青少年抑郁症；以及如干扰素之类的药物引起的抑郁症。
[6-4]根据[6-2]所述的化合物或其盐，其中所述与各种病症相关的焦虑选自与头部创伤、脑感染、内耳病症、心力衰竭、心律失常、肾上腺机能亢进、甲状腺功能亢进、哮喘和慢性阻塞性肺病相关的焦虑。
[6-5]根据[6-2]所述的化合物或其盐，其中所述疼痛选自慢性疼痛、心因性疼痛、神经病理性疼痛、幻觉痛、带状疱疹后遗神经痛、创伤性颈部综合征、脊髓损伤后疼痛、三叉神经痛和糖尿病神经病变。
[7-1]根据[1-1]至[1-5]中的任一项所述的化合物或其盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗、预防和/或诊断与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经功能障碍相关的病症。
[7-2]根据[7-1]所述的用途，其中所述病症选自：注意缺陷多动障碍(ADHD)，妥瑞氏障碍，自闭症谱系障碍，阿斯伯格综合征，抑郁症；适应障碍中的抑郁症状；适应障碍中的焦虑，与各种病症相关的焦虑，广泛性焦虑障碍，恐惧症，强迫症，惊恐障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，忧郁症，游离性遗忘，回避型人格障碍，躯体变形障碍，进食障碍，肥胖症，化学品依赖，疼痛，纤维肌痛，冷漠，阿尔茨海默氏病，记忆障碍，帕金森氏病，不宁腿综合征，内分泌障碍，高血压，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道病症，精神分裂症中的阴性症状，精神分裂症中的情感障碍，精神分裂症中的认知功能障碍，经前综合征，压力性尿失禁，急迫性尿失禁，冲动控制障碍，拔毛发癖，偷窃癖，赌博成瘾，丛集性头痛，偏头痛，慢性阵发性半侧颅痛，慢性疲劳，早泄，男性阳萎，发作性睡病，原发性嗜睡，失张力发作，睡眠呼吸暂停综合征，和头痛。
[7-3]根据[7-2]所述的用途，其中所述抑郁症选自：重度抑郁障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；混合性双相障碍；恶劣心境障碍；快速循环型障碍；非典型性抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；轻度抑郁症；复发性短暂抑郁障碍；难治性抑郁症.慢性抑郁症；治疗抵抗性抑郁症；酒精引起的情绪障碍；混合性焦虑抑郁障碍；与各种病症相关的抑郁症，所述病症如库欣综合征、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、阿狄森氏病、闭经溢乳综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、糖尿病、病毒感染、多发性硬化症、慢性疲劳综合征、冠状动脉疾病、疼痛和癌症；中年抑郁症；老年抑郁症；儿童和青少年抑郁症；以及如干扰素之类的药物引起的抑郁症。
[7-4]根据[7-2]所述的用途，其中所述与各种病症相关的焦虑选自与头部创伤、脑感染、内耳病症、心力衰竭、心律失常、肾上腺机能亢进、甲状腺功能亢进、哮喘和慢性阻塞性肺病相关的焦虑。
[7-5]根据[7-2]所述的用途，其中所述疼痛选自慢性疼痛、心因性疼痛、神经病理性疼痛、幻觉痛、带状疱疹后遗神经痛、创伤性颈部综合征、脊髓损伤后疼痛、三叉神经痛和糖尿病神经病变。
[8]根据[1-1]至[1-5]中的任一项所述的化合物或其盐作为5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或多巴胺再摄取抑制剂的用途。
发明的效果
以适当的强度和速率抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺再摄取的药物有望成为具有兴奋剂和非兴奋剂二者的优异性质的组合的治疗药物。
在体外研究中，本发明化合物以有效和最佳的比率抑制上述三种单胺的再摄取。在大鼠的体内微透析研究中，本发明化合物还具有通过口服施用低剂量而持续增加前额叶皮质和纹状体中的细胞外单胺水平的效果。此外，在易卒中型自发性高血压大鼠(SHRSP)的多动样和冲动样症状改善的评价中，本发明化合物显示出通过口服施用低剂量的改善效果。
具体实施方式
下面将详细描述本说明书中使用的术语和短语。
在本说明书中，“卤素”是氟、氯、溴或碘。它优选是氟、氯或溴，更优选氟或氯。
在本说明书中，“C1-6烷基”是具有1至6个碳原子(C1-6)的直链或支链烷基，其具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基等。
另外，“C1-6烷基”包括其中1至7个氢原子被氘原子取代的C1-6烷基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”是具有1至6个碳原子(C1-6)的直链或支链烷氧基，其具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基等。
在本说明书中，“C3-8环烷烃”是具有3至8个碳原子(C3-8)的环烷烃，其具体实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。
在本说明书中，“含有氧原子作为成环原子以及苯环的9至10元双环环系”是由含有一个氧原子作为成环原子的饱和或不饱和的5至6元杂环和苯环构成的稠环，其具体实例包括苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并吡喃、二氢苯并吡喃等。
在本说明书中，对“保护基团”没有特别限制，只要它起到保护基团的作用即可，其实例包括烷基基团(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟甲基、2-羟乙基和乙酰甲基)；烷基(烯基)羰基基团(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基)；芳基羰基基团(例如，苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基、2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基、4-茴香酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-(甲氧基羰基)苯甲酰基和4-苯基苯甲酰基)；四氢(硫代)吡喃基(呋喃基)基团(例如，四氢吡喃-2-基和3-溴四氢吡喃-2-基)；甲硅烷基基团(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基和二叔丁基异丁基甲硅烷基)；烷氧基甲基基团(例如，甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基)；芳烷基基团(例如，苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基、4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基和4-氰基苄基)；氨基甲酸酯基团(例如，氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸烯丙酯和氨基甲酸苄酯)；等等。
在本说明书中，对“甲硅烷基保护基团”没有特别限制，只要它起到含硅保护基团的作用即可，其实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二叔丁基异丁基甲硅烷基等。
在本说明书中，对“保护剂”没有特别限制，只要它能向目标官能团引入保护基团即可，其实例包括烷基化剂(例如，硫酸二甲酯、重氮甲烷、甲基溴、甲基碘、Meerwein试剂、三氟甲磺酸甲酯、乙基溴、异丁烯、2-羟乙基溴)；烷基(烯基)羰基化剂(例如，乙酸酐、乙酰氯、乙烯酮、丙酰氯、丁酰氯、新戊酰氯、氯乙酰氯、三氟乙酸酐)；芳基羰基化剂(例如，苯甲酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氰、α-萘甲酰氯)；四氢(硫代)吡喃基化(呋喃基化)剂(3,4-二氢-2H-吡喃、2,3-二氢呋喃、2-氯四氢呋喃)；甲硅烷基化剂(例如，三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、异丙基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、甲基二异丙基氯硅烷、甲基二叔丁基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷、二苯基丁基氯硅烷、二苯基异丙基氯硅烷、苯基二异丙基氯硅烷、三苯基氯硅烷、或三氟甲磺酸二叔丁基异丁基甲硅烷酯与咪唑、吡啶、2,6-芦丁之类的碱一起使用)；烷氧基甲基化剂(例如甲氧基甲基氯、甲氧基甲基溴、二甲氧基甲烷、乙氧基甲基氯、2-甲氧乙氧基甲基氯、2,2,2-三氯乙氧基甲基氯、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯、苄氧基乙氧基甲基氯、乙基乙烯基醚)；芳烷基化剂(例如，苄基氯、苄基溴、2,2,2-三氯乙酰亚氨酸苄酯、4-甲氧基苄基氯、三苯基甲基氯、三苯基甲基溴)；氨基甲酸酯(例如，二碳酸二叔丁酯、氯甲酸烯丙酯、二碳酸二烯丙酯、氯甲酸苄酯、二碳酸苄酯)；等等。
在本说明书中，对“脱保护剂”没有特别限制，只要它能脱去保护基团的保护即可，其实例包括：烷基基团的脱保护剂(例如，三甲基碘硅烷、三溴化硼、氯化铝/乙硫醇)；烷基(烯基)羰基基团的脱保护剂(例如，强碱性水溶液、氨水、甲胺、2-氨基乙硫醇、硫脲、四丁基氢氧化铵、二异丁基氢化铝、氢化铝锂、肼、三氟化硼二乙醚复合物/二甲硫醚)；芳基羰基基团的脱保护剂[可以使用烷基(烯基)羰基基团的脱保护剂]；四氢吡喃基(呋喃基)基团的脱保护剂(例如对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸、乙酸、盐酸、三氟乙酸)；甲硅烷基基团的脱保护剂(例如四正丁基氟化铵/四氢呋喃、碳酸钾/甲醇、2％氢氟酸、氢氟酸/吡啶)；烷氧基甲基基团的脱保护剂(例如，对甲苯磺酸吡啶鎓、苯硫酚/三氟化硼二乙醚络合物、儿茶酚溴化硼、三甲基溴硅烷、二甲基溴化硼、四氟硼酸锂、盐酸、三氟乙酸、二溴化锌、四氯化钛、三甲基氯硅烷/碘化钠、四氟硼酸、锌、锌/铜、锂/氨)；烯丙基基团的脱保护剂(例如，氢/钯碳、甲酸铵/钯碳、雷尼镍(Raney nickel)、三甲基碘硅烷、三溴化硼、三氯化硼、二氯二氰基醌、亚硝酸铈铵)；氨基甲酸酯的脱保护剂(氨基甲酸叔丁酯的脱保护剂的实例包括盐酸/乙酸乙酯、三氟乙酸、三甲基碘硅烷、氯化铝/苯甲醚等；氨基甲酸烯丙酯的脱保护剂的实例包括钯(0)催化剂(例如，四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等)与亲核试剂(吗啉、双甲酮、甲酸、2-乙基己酸等)、碘/水性乙腈等的组合；氨基甲酸苄酯基团的脱保护剂的实例包括与钯碳、三甲基碘硅烷、三氟乙酸等的接触水解等)；等等。
在本说明书中，对“甲硅烷基保护剂”没有特别限制，只要它能将甲硅烷基保护基团引入到目标官能团即可，其实例包括三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、异丙基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、甲基二异丙基氯硅烷、甲基二叔丁基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷、二苯基丁基氯硅烷、二苯基异丙基氯硅烷、苯基二异丙基氯硅烷、三苯基氯硅烷、三氟甲磺酸二叔丁基异丁基甲硅烷酯等。
在本说明书中，对“甲硅烷基脱保护剂”没有特别限制，只要它能脱去甲硅烷基保护基团的保护即可，其实例包括甲酸、乙酸、盐酸、三氟乙酸、氢氟酸、四正丁基氟化铵等。
在本说明书中，对“烷基化剂”没有特别限制，只要它能将目标官能团烷基化即可，其实例包括硫酸二甲酯、重氮甲烷、甲基溴、甲基碘、Meerwein试剂、三氟甲磺酸甲酯、乙基溴、异丁烯、2-羟乙基溴等。
在本说明书中，对“过氧化物”没有特别限制，只要它能形成氧化物即可，其实例包括过氧单硫酸钾(Oxone(注册商标))、间氯过苯甲酸(MCPBA)、过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过碘酸钠、过氧化氢、3,3-二甲基二环氧乙烷、N-(苯磺酰基)-3-苯基氧杂氮杂环丙烷、单过氧邻苯二甲酸镁六水合物、叔丁基过氧化氢、溴酸钠、高锰酸钾、二氧化锰、二氧化硒、三氧化铬、过硼酸钠、四丙基过钌酸铵等。
在本说明书中，对“钯试剂”没有特别限制，其实例包括四价钯催化剂，如六氯钯(IV)酸钠四水合物和六氯钯(IV)酸钾；二价钯催化剂，如[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)、(2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(II)(XPhos Pd G3)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、乙酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、二氯双(苄腈)钯(II)、二氯双(乙腈)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯四胺钯(II)、二氯(环辛-1,5-二烯)钯(II)、三氟乙酸钯(II)、和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物；以及零价钯催化剂，如三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、三(二苄亚基丙酮)二钯(0)-氯仿复合物和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)。这些钯试剂单独使用或作为其两种或更多种的混合物使用。
在本说明书中，对“膦配体”没有特别限制，其实例包括三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三叔丁基四氟硼酸鏻、三环己基膦四氟硼酸鏻、五苯基(二叔丁基膦)二茂铁、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、双[2-(二苯基膦)苯基]醚(DPEPhos)、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(BINAP)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(XPhos)、2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(RuPhos)等。
在本说明书中，对“还原剂”没有限制，只要它能还原目标官能团即可，其实例包括氢化铝锂、二异丁基氢化铝、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼氢化锂等。
在本说明书中，“碱”的实例包括无机碱、有机碱等。“无机碱”的实例包括碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化镁和氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠和碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(例如，碳酸镁和碳酸钙)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属磷酸盐(例如，磷酸钠和磷酸钾)、碱土金属磷酸盐(例如，磷酸镁和磷酸钙)等。“有机碱”的实例包括三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和二异丙基乙胺)、甲基吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。
在本说明书中，“离去基团”的实例包括卤素、C1-18烷烃磺酰基、低级烷烃磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳烷基磺酰氧基、全卤代烷烃磺酰氧基、锍基(sulfonio)、甲苯磺酰氧基(toluenesulfoxy)等。优选的离去基团是卤素。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“C1-18烷烃磺酰基”的实例包括具有1至18个碳原子(C1-18)的直链或支链的烷烃磺酰基，其具体实例包括甲烷磺酰基、1-丙烷磺酰基、2-丙烷磺酰基、丁烷磺酰基、环己烷磺酰基、十二烷磺酰基、十八烷磺酰基等。
“低级烷烃磺酰氧基”的实例包括具有1至6个碳原子(C1-6)的直链或支链的烷烃磺酰氧基，其具体实例包括甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、1-丙烷磺酰氧基、2-丙烷磺酰氧基、1-丁烷磺酰氧基、3-丁烷磺酰氧基、1-戊烷磺酰氧基、1-己烷磺酰氧基等。
“芳基磺酰氧基”的实例包括任选具有1至3个基团作为苯基环上的取代基的苯基磺酰氧基、萘基磺酰氧基等，所述1至3个基团选自具有1至6个碳原子(C1-6)的直链或支链烷基、具有1至6个碳原子(C1-6)的直链或支链烷氧基、硝基和卤素。“任选具有取代基的苯基磺酰氧基”的具体实例包括苯基磺酰氧基、4-甲基苯基磺酰氧基、2-甲基苯基磺酰氧基、4-硝基苯基磺酰氧基、4-甲氧基苯基磺酰氧基、2-硝基苯基磺酰氧基、3-氯苯基磺酰氧基等。“萘基磺酰氧基”的具体实例包括α-萘基磺酰氧基、β-萘基磺酰氧基等。
“芳烷基磺酰氧基”的实例包括被苯基取代的具有1至6个碳原子(C1-6)的直链或支链的烷烃磺酰氧基，所述苯基任选具有1至3个选自具有1至6个碳原子(C1-6)的直链或支链烷基、具有1至6个碳原子(C1-6)的直链或支链烷氧基、硝基和卤素作为该苯基环上的取代基；和被萘基取代的具有1至6个碳原子(C1-6)的直链或支链的烷烃磺酰氧基等。“被苯基取代的烷烃磺酰氧基”的具体实例包括苄基磺酰氧基、2-苯基乙基磺酰氧基、4-苯基丁基磺酰氧基、4-甲基苄基磺酰氧基、2-甲基苄基磺酰氧基、4-硝基苄基磺酰氧基、4-甲氧基苄基磺酰氧基、3-氯苄基磺酰氧基等。“被萘基取代的烷烃磺酰氧基”的具体实例包括α-萘基甲基磺酰氧基、β-萘基甲基磺酰氧基等。
“全卤代烷烃磺酰氧基”的具体实例包括三氟甲烷磺酰氧基等。
“锍基”的具体实例包括二甲基锍基、二乙基锍基、二丙基锍基、二(2-氰基乙基)锍基、二(2-硝基乙基)锍基、二-(氨乙基)锍基、二(2-甲氨基乙基)锍基、二-(2-二甲氨基乙基)锍基、二-(2-羟基乙基)锍基、二-(3-羟丙基)锍基、二-(2-甲氧基乙基)锍基、二-(2-氨基甲酰基乙基)锍基、二-(2-氨基甲酰基乙基)锍基、二-(2-羧基乙基)锍基、二-(2-甲氧基羰基乙基)锍基、二苯基锍基等。
在本说明书中，“溶剂”可以是反应中的惰性溶剂，其实例包括水、醚(例如二烷、四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚和乙二醇二甲醚)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳)、芳族烃(例如苯、甲苯和二甲苯)、低级醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)和极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈)。这些溶剂单独使用或作为其两种或更多种的混合物使用。另外，反应中可以不使用溶剂。
下面解释由本发明的通式[I]表示的化合物(以下称为“化合物[I]”)中的各种取代基。
通式[I]优选是通式[Ia]、通式[Ib]、通式[Ic]或通式[Id]，更优选通式[Ia]或通式[Ib]。
化合物[I]中的R11、R12和R13相同或不同并且各自独立地表示氢或C1-6烷基，优选氢、甲基、乙基、1-丙基或2-丙基。
在另一个实施方式中，化合物[I]中的R11和R12与相邻碳原子一起形成3-8元环烷烃，所述环烷烃优选是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷，更优选环丁烷。
化合物[I]中的R22、R23、R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；优选氢、氟、氯、甲基或甲氧基，更优选氢、氟、氯或甲基。
在另一个实施方式中，化合物[I]中的R22和R23与它们的相邻苯环一起形成含有氧原子作为成环原子的9至10元双环环系，所述双环环系优选是苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并吡喃或二氢苯并吡喃，更优选苯并呋喃或苯并吡喃。
化合物[I]中的R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素；优选氢、氟或氯。
在本发明的一个实施方式中，
R11、R12和R13相同或不同并且各自独立地表示氢或C1-6烷基，优选氢或甲基；
R22、R23、R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，优选氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素，优选氢或氟。
在本发明的另一个实施方式中，
R11和R12与相邻碳原子一起形成3-8元环烷烃，优选环丁基，
R13是氢或C1-6烷基，优选氢或甲基，
R22、R23、R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，优选氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素，优选氢或氟。
在本发明的另一个实施方式中，
R11、R12和R13相同或不同并且各自独立地表示氢或C1-6烷基，优选氢或甲基；
R22和R23与它们的相邻苯环一起形成含有氧原子作为成环原子的9至10元双环环系，优选苯并呋喃；
R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，优选氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素，优选氢或氟。
在本发明的另一个实施方式中，
R11和R12与相邻碳原子一起形成3-8元环烷烃，优选环丁基，
R13是氢或C1-6烷基，优选氢或甲基，
R22和R23与它们的相邻苯环一起形成含有氧原子作为成环原子的9至10元双环环系，优选苯并呋喃；
R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，优选氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素，优选氢或氟。
在本发明的另一个优选的实施方式中，通式[I]：
是
其中
R11、R12和R13相同或不同并且各自独立地表示氢或C1-6烷基，优选氢或甲基；
R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，优选氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素，优选氢或氟；
是单键或双键，优选双键。
在本发明的另一个实施方式中，
R11和R12与相邻碳原子一起形成3-8元环烷烃，优选环丁基；
R13是氢或C1-6烷基，优选氢或甲基；
R22和R23与它们的相邻苯环一起形成含有氧原子作为成环原子的9至10元双环环系，优选苯并呋喃；
R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，优选氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素，优选氢或氟。
在本发明的另一个优选的实施方式中，
通式[I]：
是
其中
R11和R12与相邻碳原子一起形成3-8元环烷烃，优选环丁基；
R13是氢或C1-6烷基；
R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素；
是单键或双键。
本发明的化合物[I]的具体实施方式包括以下化合物：
在本说明书中，关于化合物[I]或其盐、用途、方法和本发明组合物的各种特征的优选实施方式和替代方式可以组合，并且除非这与其性质不相容，否则还包括关于各种特征的优选实施方式和替代方式的组合的呈现。
下面将描述化合物[I]的制造方法。化合物[I]可以根据下述的制造方法来制造。这些制造方法是示例，化合物[I]的制造方法不限于此。
在下面的反应式中，在进行烷基化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、酰胺化反应、醚化反应、亲核取代反应、加成反应、氧化反应、还原反应等的情况下，这些反应根据本身已知的方法进行。此类方法的示例包括下列文献中描述的方法：实验化学第5系列(5thSeries of Experimental Chemistry)(日本化学会(The Chemical Society of Japan)主编，Maruzen有限公司)；有机官能团制备(Organic Functional Group Preparations)，第2版，Academic Press公司(1989)；综合有机转换(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH Publishers公司(1989)；格林：有机合成中的保护基团(Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis)，第4版，(2006)，P.G.M.Wuts和T.W.Greene撰写；等等。
化合物[I]的一般合成途径
1)化合物[I]的合成途径(1)
其中符号如上文定义。
本发明的化合物[1]可以通过上述合成途径所指示的反应来制造。具体地，可以在反应惰性溶剂中，通过用甲硅烷基脱保护剂(Si脱保护剂)脱去化合物[2]中的甲硅烷基保护基团(Si保护基团)的保护来制造化合物[1]。
2)化合物[I]的合成途径(2)
其中R33是C1-6烷基，其它符号如上文定义。
本发明的化合物[1]可以通过上述合成途径所指示的反应来制造。具体地，可以在反应惰性溶剂中，在还原剂存在下，通过还原化合物[3]来制造化合物[1]。
3)中间体[2]的合成途径(1)
其中Y1是离去基团，其它符号如上文定义。
本发明的化合物[1]的中间体[2]可以通过上述合成途径所指示的反应来制造。具体地，可以在反应惰性溶剂中，在钯试剂、膦配体和碱的存在下，通过化合物[4]和化合物[5]的缩合来制造中间体[2]。
4)中间体[2]的合成途径(2)
其中Y2是离去基团，其它符号如上文定义。
本发明的化合物[1]的中间体[2]可以通过上述合成途径所指示的反应来制造。具体地，可以在反应惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化合物[6]和化合物[7]的缩合反应来制造中间体[2]。
5)中间体[3]的合成途径
其中Y2是离去基团，R33是C1-6烷基，其它符号如上文定义。
本发明的化合物[1]的中间体[3]可以通过上述合成途径所指示的反应来制造。具体地，可以在反应惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化合物[6]和化合物[8]的缩合反应来制造中间体[3]。
6)中间体[4]的合成途径(1)
其中Y1和Y2是离去基团，其它符号如上文定义。
本发明的化合物[1]的中间体[4]可以通过上述合成途径所指示的反应来制造。具体地，可以在反应惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化合物[9]与化合物[7]反应来制造中间体[4]。
7)中间体[4]的合成途径(2)
/>
其中Y1和Y2是离去基团，R33是C1-6烷基，其它符号如上文定义。
本发明的化合物[1]的中间体[4]可以通过上述合成途径所指示的反应来制造。具体地，首先，可以在反应惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化合物[9]和化合物[8]的缩合反应来制造中间体[10]。接下来，可以在反应惰性溶剂中，在还原剂的存在下，通过还原中间体[10]来制造中间体[11]。然后，可以在反应惰性溶剂中，在碱的存在下，通过用甲硅烷基保护剂(Si保护剂)向中间体[10]引入甲硅烷基保护基团(Si保护基团)来制造中间体[4]。
8)中间体[6]的合成途径
其中Y1是离去基团，其它符号如上文定义。
本发明的化合物[1]的中间体[6]可以通过上述合成途径所指示的反应来制造。具体地，首先，可以在反应惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化合物[12]和化合物[5]的缩合反应来制造中间体[13]。然后，可以在反应惰性溶剂中，通过化合物[13]与过氧化物反应来制造中间体[6]。
9)中间体[5]的合成途径
其中符号如上文定义。
本发明的化合物[1]的中间体[5]可以通过上述合成途径所指示的反应来制造。具体地，首先，可以在反应惰性溶剂中，通过用保护剂向中间体[14]引入保护基团来制造中间体[15]。接下来，可以在反应惰性溶剂中，通过用烷基化剂向中间体[15]引入烷基基团来制造中间体[16]。然后，可以通过用脱保护剂脱去中间体[16]的保护基团的保护来制造中间体[5]。
其它反应条件(反应温度、反应时间等)可以基于各已知的反应适当地确定。
在上述方程式的每个反应中，产物可以作为反应溶液或作为其粗产物用于下一反应。然而，产物可以根据常规方法从反应混合物中分离，或者通过通常的分离手段轻松地纯化。通常的分离手段的实例包括重结晶、蒸馏和色谱。
每个上述步骤中的起始材料化合物、中间体化合物和目标化合物，以及本发明的化合物[I]，包括几何异构体、立体异构体、光学异构体和互变异构体。各种异构体可以通过一般的光学拆分方法进行分离。它们也可以通过适当的光学活性原料化合物来制造。
本发明的化合物[I]可以根据上述方程式所指示的合成方法或与其类似的方法来制造。
当没有描述用于制造本发明的化合物[I]的原料化合物的具体生产方法时，所述原料化合物可以是可商购的产品，或可以是根据本身已知的方法或与其类似的方法制造的产品。
每个上述步骤中的起始材料化合物和目标化合物可以以适当的盐的形式使用。所述盐的实例包括与下文中作为本发明的化合物[I]的盐例示的盐类似的盐。
本发明的化合物[I]包括其盐形式，包括酸加成盐的形式，或可以取决于取代基的种类形成与碱的盐。所述“酸”的实例包括无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)；有机酸(例如，甲烷磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸(tataric acid)、马来酸、富马酸、苹果酸、乳酸等)；等等。所述“碱”的实例包括无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)；有机碱(例如，甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱等)；铵盐；等等。另外，可以与氨基酸如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等形成盐。
本发明还包括化合物[I]及其盐的各种水合物或溶剂化物，以及它们的晶体多晶型物。
本发明的化合物[I]包括其中一个或多个原子被一种或多种同位素取代的化合物。所述同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、13C、15N、18O等。
本发明的化合物[I]还包括药学上可接受的前药。被修饰以形成前药的取代基的实例包括反应性官能团，如-OH、-COOH、氨基等。这些官能团的修饰基团适当地选自本说明书中的“取代基”。
本发明的化合物[I]或其盐可以是共晶体或共晶体盐。本文中所用的共晶体或共晶体盐是指在室温下由两种或更多种独特的固体构成的结晶材料，所述独特的固体各自具有区别性的物理特性(例如，结构、熔点、熔化热等)。共晶体和共晶体盐可以通过应用已知的共晶方法来制造。
本发明的化合物[I]的盐优选是药学上可接受的盐，其实例包括：金属盐，如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)等；无机碱盐，如铵盐、碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)等；有机碱盐，如三(低级)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基吗啉(例如N-甲基吗啉等)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐等；等等。
每个上述通式都包括其中向每个反应方程式中指示的原材料和目标化合物添加溶剂化物(例如水合物、乙醇化物等)的化合物。优选的溶剂化物包括水合物。
每个上述反应方程式中得到的每个目标化合物都可以通过例如冷却反应混合物、通过分离操作如过滤、浓缩、提取等分离粗反应产物、以及进行正常的纯化操作如柱色谱、重结晶等，而从反应混合物中分离和纯化。
本发明的化合物[I]天然地包括异构体，如几何异构体、立体异构体、光学异构体等。
各种异构体可以通过利用异构体之间的物理化学性质差异的常规方法进行分离。例如，外消旋化合物可以通过一般的光学拆分方法[例如，通过与常见的光学活性酸(例如酒石酸)形成非对映体盐的光学拆分方法]衍生为立体纯的异构体。非对映体的混合物可以通过例如分级结晶或色谱法来分离。也可以通过使用合适的光学活性原材料来产生光学活性化合物。
本发明的化合物[I]还包括除了一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子替代之外，与化合物[I]相同的同位素标记化合物。可以纳入本发明的化合物[I]中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、36Cl等。本发明的含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的某些同位素标记化合物[I]，例如，含有放射性同位素3H、14C等的化合物，可用于药物组织分布测定和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，由于改善代谢稳定性，用较重的同位素如氘(即2H)进行取代有望带来某些治疗效益，例如增加体内半衰期或减少剂量需求。一般而言，本发明的同位素标记化合物可以通过在上述反应方程式中和/或以下实施例公开的方法中用容易获得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。
下面描述含有本发明的化合物[I]或其盐作为活性成分的药物组合物。
上述药物组合物是本发明的化合物[I]或其盐以普通药物组合物形式的制剂，其可以通过使用常用的载体、稀释剂和/或赋形剂如填充剂、增量剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等(以下统称为“药学上可接受的载体”)来制备。
这样的药物组合物可以取决于治疗目的而选自各种形式，通常包括片剂、丸剂、粉末、液体、悬浮液、乳液、颗粒、胶囊、栓剂、注射剂(液体、悬浮液等)。
当形成片剂时，已知的载体可以广泛地使用，其实例包括：赋形剂，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、硬脂酸、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，如季铵碱、月桂基硫酸钠等；保湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸等；和润滑剂，如净化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等。
此外，如果需要，可以将片剂用常规的包衣材料进行包衣；例如，可以制备糖包衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片、双层片和多层片。
在形成丸剂时，已知的载体可以广泛地使用，其实例包括：赋形剂,如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等；和崩解剂，如昆布多糖、琼脂等。
当制备栓剂时，已知的载体可以广泛地使用，其实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
在制备注射剂时，对液体、乳液和悬浮液进行灭菌，并优选它们是与血液等渗的流体。在制备这些剂型时，已知的稀释剂可以广泛地使用，其实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇(polyoxylated isostearyl alcohol)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。在这种情况下，可以将足够制备等渗溶液的量的盐、葡萄糖或甘油添加到药物制剂中。此外，可以向所述制剂添加常用的增溶剂、缓冲剂、舒缓剂等，如果需要，还可以添加着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等和/或其它药用产品。
对药物组合物中所含的本发明的化合物[I]或其盐的量没有特别限制，并且可以从广泛的范围中选择。然而，通常优选在药物组合物中包含1至70重量％的化合物[I]或其盐。
本发明中对施用药物组合物的方法没有特别限制，并取决于例如剂型、对象或患者(特别是人类)的年龄和性别、疾病状态和其它条件而适当地确定。例如，片剂、丸剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒和胶囊都是口服施用的。注射剂是单独地或与一般补充液如葡萄糖和氨基酸组合静脉内施用，并且此外，如果需要，注射剂是肌内、皮内、皮下或腹膜内单独施用的。栓剂是直肠内施用的。
上述药物组合物的剂量可根据使用方法、对象或患者(特别是人类)的年龄和性别、疾病状态和其它条件来适当地选择，并且通常以单剂量或分剂量为约0.001至约100毫克/千克体重/天、优选0.001至50毫克/千克体重/天。
由于上述剂量取决于各种条件而异，低于上述范围的剂量可能就足够了，或可能需要高于上述范围的剂量。
本发明的化合物[I]或其盐对一种、两种或三种类型的单胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)具有再摄取抑制活性。
与具有单胺再摄取抑制活性的现有化合物相比，本发明的化合物[I]或其盐在体外试验中对任何一种、任何两种或全部三种单胺具有显著更强的摄取抑制活性。此外，在脑内微透析(体内)中，与具有单胺再摄取抑制活性的现有化合物相比，本发明的化合物或其盐显示出显著更强的对抗任何一种、任何两种或全部三种单胺增加的活性。
本发明的化合物[I]或其盐对5-羟色胺的抑制活性(IC50)不大于100nM，优选不大于30nM。
本发明的化合物[I]或其盐对去甲肾上腺素的抑制活性(IC50)不大于100nM，优选不大于30nM。
本发明的化合物[I]或其盐对多巴胺的抑制活性(IC50)不大于300nM，优选不大于150nM。优选对多巴胺的抑制活性(IC50)倾向于比对去甲肾上腺素的抑制活性(IC50)弱。
本发明的化合物[I]或其盐的人肝固有清除率不大于100μL/min/mg，优选不大于50μL/min/mg。
本发明的化合物[I]或其盐的人血清蛋白结合率不大于80％，优选不大于70％，更优选不大于50％。
就本发明的化合物[I]或其盐对肝脏中代谢酶的抑制率而言，在10μM时对CYP2C9的抑制率小于50％，或IC50值不小于100μM；在10μM时对CYP2D6的抑制率小于50％，或IC50值不小于50μM；以及在10μM时对CYP3A4的抑制率小于50％，或IC50值不小于50μM。
本发明的化合物[I]或其盐对5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的抑制活性(IC50)之比为1-20:1-2:1-100，优选1-5:1-2:1-50，更优选1-5:1:5-25。
本发明的化合物[I]或其盐与血浆蛋白的结合率低。如果药物与血浆蛋白结合，药物就不能发挥其效果。因此，如果药物与血浆蛋白的结合率低，就可以预期该药物在低剂量下有效。换句话说，可以预期在较低的血液浓度下的效果。
本发明的化合物[I]或其盐对肝脏中的代谢酶、特别是对细胞色素P450(CYP)如CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的抑制活性弱。因此，即使化合物[I]或其盐与其它药物联合服用，对该药物代谢的影响也较小。
与已知的ADHD治疗药物相比，本发明的化合物[I]或其盐的治疗谱更广。
本发明的化合物[I]或其盐即使在短期施用后也表示出充分的治疗效果。
本发明的化合物[I]或其盐具有优异的脑迁移性质。
本发明的化合物[I]或其盐对用于筛选ADHD治疗药物的卒中易感型自发性高血压大鼠(SHRSP)的自发活动(spontaneous locomotor activity)表示出优异的改善效果。另外，化合物[I]或其盐对SHRSP的冲动样症状表示出优异的改善效果。
本发明的化合物[I]或其盐在用作焦虑和强迫症模型的大理石埋藏试验中表现出强活性。
本发明的化合物[I]或其盐对一种、两种或三种类型的单胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)具有再摄取抑制活性，因此对治疗与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经功能障碍有关的各种病症有效。
这样的病症的实例包括：注意缺陷多动障碍(ADHD)，妥瑞氏障碍(也称为妥瑞氏综合征)，自闭症谱系障碍，阿斯伯格综合征，抑郁症(例如，重度抑郁障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；混合性双相障碍；恶劣心境障碍；快速循环型障碍；非典型性抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；轻度抑郁症；复发性短暂抑郁障碍；难治性抑郁症.慢性抑郁症；治疗抵抗性抑郁症(也称为双重抑郁症)；酒精引起的情绪障碍；混合性焦虑抑郁障碍；与各种病症相关的抑郁症，所述病症如库欣综合征、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、阿狄森氏病、闭经溢乳综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、糖尿病、病毒感染、多发性硬化症、慢性疲劳综合征、冠状动脉疾病、疼痛和癌症；中年抑郁症；老年抑郁症；儿童和青少年抑郁症；以及如干扰素之类的药物引起的抑郁症；适应障碍中的抑郁症状；适应障碍中的焦虑，与各种病症[例如，神经性病症(头部创伤、脑感染和内耳病症)；心血管病症(心力衰竭、心律失常)；内分泌病症(肾上腺机能亢进、甲状腺功能亢进)；呼吸道病症(哮喘、慢性阻塞性肺病)]相关的焦虑，广泛性焦虑障碍，恐惧症(例如，广场恐惧症、社交恐惧症和单纯恐惧症)，强迫症，惊恐障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，忧郁症，游离性遗忘，回避型人格障碍，躯体变形障碍，进食障碍(例如贪食症、神经性贪食症、神经性厌食症和神经性坏死性厌食症(neuronecrosis anorexia))，肥胖症，化学品依赖(例如，对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯二氮卓类成瘾)，疼痛(例如，慢性疼痛、心因性疼痛、神经病理性疼痛、幻觉痛、带状疱疹后遗神经痛、创伤性颈部综合征、脊髓损伤后疼痛、三叉神经痛和糖尿病神经病变)，纤维肌痛，冷漠，阿尔茨海默氏病(例如，阿尔茨海默氏病引起的痴呆症、认知障碍和行为障碍等)，记忆障碍(例如，痴呆症、健忘症和年龄相关认知功能衰退(ARCD))，帕金森氏病(例如，帕金森氏病中的痴呆症、帕金森氏病中的神经阻滞剂恶性综合征和迟发性运动障碍)，不宁腿综合征，内分泌障碍(例如高催乳素血症)，高血压，血管痉挛(特别是在脑血管系统中)，小脑共济失调，胃肠道病症(包括运动和分泌的变化)，精神分裂症中的阴性症状，精神分裂症中的情感障碍，精神分裂症中的认知功能障碍，经前综合征，压力性尿失禁，急迫性尿失禁，冲动控制障碍，拔毛发癖，偷窃癖，赌博成瘾，丛集性头痛，偏头痛，慢性阵发性半侧颅痛，慢性疲劳，早泄，男性阳萎，发作性睡病，原发性嗜睡，失张力发作，睡眠呼吸暂停综合征，和头痛(与血管疾病有关的)等。
在本说明书中引用的所有PTL和NPL的公开内容通过引用整体并入本说明书中。
实施例
下面通过参照试验例、参考例和实施例来详细说明本发明，所述示例均不被解释为限制性的，并且可以在本发明的范围内对本发明进行改变。
在本说明书中，可使用以下缩写。
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在下面的实施例中，“室温”一般是指约10℃至约35℃。除非另有规定，否则对混合溶剂指示的比率是体积混合比。除非另有规定，否则％是指重量％。
1HNMR(质子核磁共振谱)通过傅里叶变换型NMR(Bruker AVANCE III 400(400MHz)和Bruker AVANCE III HD(500MHz)中的任一种)进行测量。
质谱(MS)通过LC/MS(ACQUITY UPLC H-Class)进行测量。作为电离方法，使用ESI法。数据表明实际测量值(发现值)。通常观察分子离子峰([M+H]+、[M-H]-等)等。在盐的情况下，通常观察自由形式的分子离子峰或碎片离子峰。
在硅胶柱色谱中，当表示为碱性时，使用氨丙基硅烷键合的硅胶。
化合物的绝对构型通过已知的X射线晶体结构分析法(例如，Shigeru Ohba和Shigenobu Yano撰写的“化学基础课12，X射线晶体结构分析(Basic Course for Chemists12,X-ray Crystal Structure Analysis)”，第1版，1999)确定或从史氏不对称环氧化的经验法则(Waldemar Adam，Rainer T.Fell，Chantu R.Saha-Moller和Cong-Gui Zhao：四面体：不对称性(Tetrahedron:Asymmetry)1998，9，397-401；Yuanming Zhu，Yong Tu，HongwuYu，Yian Shi：四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1988，29，2437-2440)来估计。
参考例
参考例1.(2-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成
向4-溴-2,6-二氟苯酚(22.93g)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(25.0g)在DMF(120mL)中的溶液添加K2CO3(28.9g，细粉末)，并将所述混合物在70℃下搅拌3小时。将所述反应混合物冷却至室温，向其中添加冰水，并用AcOEt提取所述混合物。将有机层浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化，得到目标化合物(35.0g)。
参考例2.(4a’S,8a’S)-4’-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-3,5- 二氟苯基)八氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-喹喔啉的合成
向(4a’S,8a’S)-八氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-喹喔啉](300mg)和(2-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(672mg)在甲苯(6mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(29.9mg)、tBu3P.HBF4(38.6mg)和t-BuONa(240mg)，并将所述混合物在氮气气氛下于90℃搅拌1小时。将所述反应混合物通过硅藻土过滤，并对滤液进行浓缩。将残余物通过碱性硅胶色谱法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到目标化合物(490mg)。
参考例3.2-(4-溴苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
向对溴苯酚(5g)和DBU(5.23mL)在DMF(25mL)中的溶液添加溴代二氟乙酸乙酯(4.08mL)，并将所述混合物在室温下搅拌过夜。向所述反应混合物添加冰水，并用AcOEt提取所述混合物。将有机层浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化，得到目标化合物(7.2g)。
参考例4.2-(4-溴苯氧基)-2,2-二氟乙-1-醇的合成
在冰冷却下伴随搅拌向2-(4-溴苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(13.9g)在THF(150mL)中的溶液添加LiBH4(2.26g)，并将所述混合物在室温下搅拌过夜。所述反应混合物冷却后，向其中添加饱和NaHSO4水溶液，并用AcOEt提取所述混合物。将有机层浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化，得到目标化合物(10.4g)。
参考例5.(2-(4-溴苯氧基)-2,2-二氟乙氧基)三异丙基硅烷的合成
在室温下伴随搅拌向2-(4-溴苯氧基)-2,2-二氟乙-1-醇(3.00g)和咪唑(1.21g)在DMF(15mL)中的溶液添加TIPSCl(2.76mL)，并将所述混合物搅拌过夜。向所述反应混合物添加冰水，并用AcOEt提取所述混合物。将有机层浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化，得到目标化合物(4.8g)。
参考例6.(4a’S,8a’S)-4’-(4-(1,1-二氟-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基) 苯基)八氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-喹喔啉的合成
向(4a’S,8a’S)-八氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-喹喔啉](300mg)和(2-(4-溴苯氧基)-2,2-二氟乙氧基)三异丙基硅烷(749mg)在甲苯(6mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(29.9mg)、tBu3P.HBF4(38.6mg)和t-BuONa(192mg)，并将所述混合物在氮气气氛下于90℃搅拌1小时。将所述反应混合物通过硅藻土过滤，并对滤液进行浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到目标化合物(680mg)。
参考例41.(3R,4aS,8aS)-1-(3-氯-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯 基)-3-甲基十氢喹喔啉的合成
向(2R,4aS,8aS)-2-甲基十氢喹喔啉(500mg)和(2-(4-溴-2-氯苯氧基)乙氧基)三异丙基硅烷(1322mg)在甲苯(5mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(58.2mg)、tBu3P.HBF4(75mg)和t-BuONa(467mg)，并将所述混合物在氮气气氛下于90℃搅拌1小时。将所述反应混合物通过硅藻土过滤，并对滤液进行浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到目标化合物(700mg)。
参考例65.(4aS,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
在冰冷却下伴随搅拌向(4aS,8aS)-2,2-二甲基十氢喹喔啉(7.35g)在MeOH(70mL)中的溶液添加Boc2O(9.65g)，并将所述混合物在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化，得到目标化合物(11.0g)。
参考例66.(4aS,8aS)-3,3,4-三甲基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
向(4aS,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(10.0g)在DCE(100mL)和THF(50mL)中的溶液添加37％甲醛溶液(9.14mL)，并将所述混合物在室温下搅拌30分钟。之后，在冰冷却下伴随搅拌向所述混合物添加NaBH(OAc)3(23.9g)。将所述混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，并用DCM提取。将有机层浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法对残余物进行纯化，得到目标化合物(11.0g)。
参考例67.(4aS,8aS)-1,2,2-三甲基十氢喹喔啉的合成
在冰冷却下伴随搅拌向(4aS,8aS)-3,3,4-三甲基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(10g)在DCM(40mL)中的溶液添加TFA(20mL)，并将所述混合物在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物浓缩，向其中添加饱和K2CO3水溶液，并用AcOEt提取所述混合物。将有机层浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化，得到目标化合物(4.68g)。
参考例68.(4aS,8aS)-4-(4-(1,1-二氟-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯 基)-1,2,2-三甲基十氢喹喔啉的合成
向(4aS,8aS)-1,2,2-三甲基十氢喹喔啉(200mg)和(2-(4-溴苯氧基)-2,2-二氟乙氧基)三异丙基硅烷(494mg)在甲苯(5mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(19.70mg)、tBu3P.HBF4(25.5mg)和t-BuONa(127mg)，并将所述混合物在氮气气氛下于90℃搅拌1小时。将所述反应混合物通过硅藻土过滤，并对滤液进行浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到目标化合物(480mg)。
参考例82.(4aR,8aS)-1-(3-氯-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)- 3,3-二甲基十氢喹喔啉的合成
向(4aS,8aR)-2,2-二甲基十氢喹喔啉(250mg)和(2-(4-溴-2-氯苯氧基)乙氧基)三异丙基硅烷(697mg)在甲苯(5mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(26.7mg)、tBu3P.HBF4(34.5mg)和t-BuONa(157mg)，并将所述混合物在氮气气氛下于90℃搅拌1小时。将所述反应混合物通过硅藻土过滤，并对滤液进行浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到目标化合物(400mg)。
参考例85.(4aS,8aR)-4-(3-氯-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)- 1,2,2-三甲基十氢喹喔啉的合成
向(4aR,8aS)-1-(3-氯-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(180mg)在DCM/THF(1:1)(4mL)中的溶液添加36％甲醛水溶液(83μL)，并将所述混合物在室温下搅拌30分钟。之后，向所述混合物添加NaBH(OAc)3(231mg)，并将所述混合物在室温下搅拌两天。将溶剂浓缩，然后通过柱色谱法(AcOEt/MeOH)对残余物进行纯化，得到目标化合物(170mg)。
参考例110.2-氯-4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-5-氟苯甲醛 的合成
向(4aS,8aR)-2,2-二甲基十氢喹喔啉(343mg)和2-氯-4,5-二氟苯甲醛(300mg)在DMSO(3mL)中的溶液添加DIPEA(445μL)，并将所述混合物在氮气气氛下于100℃搅拌7小时。将所述反应混合物冷却至室温，向其中添加5N NaOH水溶液，并用AcOEt提取所述混合物。将有机层浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(AcOEt/MeOH)对残余物进行纯化，得到目标化合物(490mg)。
参考例111.2-氯-4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-5-氟苯酚的 合成
向2-氯-4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-5-氟苯甲醛(480mg)在MeOH(8mL)中的溶液添加35％过氧化氢水溶液(323μL)和H2SO4(118μL)，并将所述混合物在室温下搅拌3天。向所述反应混合物添加饱和NaHCO3水溶液，并过滤出沉淀的固体。将由此生成的产物用水和己烷洗涤，得到目标化合物(400mg)。
参考例112.(4aR,8aS)-1-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-氯- 2-氟苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉的合成
向2-氯-4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-5-氟苯酚(150mg)和K2CO3(133mg，细研磨)在DMF(3mL)中的溶液添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(129μL)，并将所述混合物在60℃下搅拌3小时。在所述反应混合物中倒入水，并用AcOEt提取所述混合物。将有机层浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化，得到目标化合物(210mg)。
参考例118.2-(4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氟苯氧基)- 2,2-二氟乙酸乙酯的合成
向4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氟苯酚(150mg)在DMF(3mL)中的溶液添加DBU(244μL)，随后添加溴代二氟乙酸乙酯(138μL)，并将所述混合物在60℃下搅拌3小时。在所述反应混合物中倒入水，并用AcOEt提取所述混合物。将有机层浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化，得到目标化合物(175mg)。
参考例7-40、42-64、69-81、83-84、86-109、113-117和119-165的化合物以与参考例1-6、41、65-68、82、85、110-112和118中相同的方式制造。表1-1至1-22中显示了参考例1至165的化合物的结构式和物理化学数据。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
[表1-22]
实施例1.2-(2,6-二氟-4-((4a’S,8a’S)-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-喹喔啉]-4’ (3’H)-基)苯氧基)乙-1-醇的合成
在室温下伴随搅拌向(4a’S,8a’S)-4’-(4-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-3,5-二氟苯基)八氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-喹喔啉](480mg)在THF(6mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(1029μL)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。之后，通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物从己烷/AcOEt中重结晶，得到目标化合物(312mg)。
实施例2.2,2-二氟-2-(4-((4a’S,8a’S)-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-喹喔啉]-4’ (3’H)-基)苯氧基)乙-1-醇的合成
在室温下伴随搅拌向(4a’S,8a’S)-4’-(4-(1,1-二氟-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)八氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-喹喔啉](670mg)在THF(6mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(1317μL)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。之后，通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物从AcOEt/己烷中重结晶，得到目标化合物(436mg)。
实施例17.2-(2-氯-6-氟-4-((3R,4aS,8aS)-3-甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯氧 基)乙-1-醇1/2富马酸盐的合成
向(3R,4aS,8aS)-1-(3-氯-5-氟-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-3-甲基十氢喹喔啉(650mg)在THF(5mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(1302μL)，并将所述混合物在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物减压浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物溶解在EtOH中，向其中添加富马酸(156mg)在EtOH中的溶液，并浓缩所述混合物。将沉淀的晶体从EtOH/AcOEt中重结晶，得到目标化合物(420mg)。
实施例20.2-(4-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯氧基)-2,2-二 氟乙-1-醇的合成
向(4aS,8aS)-1-(4-(1,1-二氟-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(540mg)在THF(5mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(2.17mL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将由此生成的产物从AcOEt/己烷中重结晶，得到目标化合物(324mg)。
实施例22.2-(4-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-氟苯氧基)- 2,2-二氟乙-1-醇的合成
向(4aS,8aS)-1-(4-(1,1-二氟-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-3-氟苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(560mg)在THF(5mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(2.18mL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将由此生成的产物从AcOEt/己烷中重结晶，得到目标化合物(347mg)。
实施例27.2-(2-氯-4-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯氧基) 乙-1-醇的合成
向(4aS,8aS)-1-(3-氯-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(1.95g)在THF(20mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(3.94mL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物减压浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将由此生成的产物从AcOEt/己烷中重结晶，得到目标化合物(1.33g)。
实施例34.2-(4-((4aS,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-2,6-二氟苯氧 基)乙-1-醇的合成
向(4aS,8aS)-1-(3,5-二氟-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(500mg)在THF(5mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(2.01mL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将由此生成的产物从AcOEt/己烷中重结晶，得到目标化合物(281mg)。
实施例37.2,2-二氟-2-(4-((4aS,8aS)-3,3,4-三甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯 氧基)乙-1-醇的合成
向(4aS,8aS)-4-(4-(1,1-二氟-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-1,2,2-三甲基十氢喹喔啉(480mg)在THF(6mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(940μL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将得到的固体从AcOEt/己烷中重结晶，得到目标化合物(296mg)。
实施例38.2-(2-氯-4-((4aS,8aS)-3,3,4-三甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯氧基) 乙-1-醇的2盐酸盐的合成
向(4aS,8aS)-4-(3-氯-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-1,2,2-三甲基十氢喹喔啉(410mg)在THF(6mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(805μL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物溶解在EtOH中，向其中添加1N-HCl/EtOH，并浓缩所述混合物。将由此生成的产物从EtOH/AcOEt中重结晶，得到目标化合物(285mg)。
实施例44.2-(2-氯-4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯氧基) 乙-1-醇的1/2富马酸盐的合成
向(4aR,8aS)-1-(3-氯-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(3.60g)在THF(50mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(7.27mL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物溶解在AcOEt/EtOH中，向其中添加富马酸(0.43g)在EtOH中的溶液，并浓缩所述混合物。将由此生成的产物从EtOH中重结晶，得到目标化合物(2.5g)。
实施例47.2-(2-氯-4-((4aR,8aS)-3,3,4-三甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯氧基) 乙-1-醇的富马酸盐的合成
向(4aS,8aR)-4-(3-氯-4-(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)-1,2,2-三甲基十氢喹喔啉(160mg)在THF(4mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(314μL)，并将所述混合物在室温下搅拌1.5小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物溶解在AcOEt/EtOH中，向其中添加富马酸(40mg)在EtOH中的溶液，并浓缩所述混合物。将由此生成的产物通过将其分散在DCM/己烷中进行洗涤，得到目标化合物(95mg)。
实施例56.2-(4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-甲基苯氧 基)-2,2-二氟乙-1-醇的合成
向(4aR,8aS)-1-(4-(1,1-二氟-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(290mg)在THF(5mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(568μL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将由此生成的产物从己烷中重结晶，得到目标化合物(130mg)。
实施例59.2-(2-氯-4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-5-氟苯氧 基)乙-1-醇的3/4富马酸盐的合成
向(4aR,8aS)-1-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(200mg)在THF(3mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(425μL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物溶解在AcOEt/EtOH中，向其中添加富马酸(54mg)在EtOH中的溶液，并浓缩所述混合物。将由此生成的产物从EtOH/AcOEt中重结晶，得到目标化合物(160mg)。
实施例60.2-(2-氯-4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氟苯氧 基)乙-1-醇的富马酸盐的合成
向(4aR,8aS)-1-(4-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-3-氯-2-氟苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(195mg)在THF(3mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(414μL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，并通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物溶解在EtOH中，向其中添加富马酸(53.7mg)在EtOH中的溶液，并浓缩所述混合物。将由此生成的产物从EtOH/AcOEt中重结晶，得到目标化合物(150mg)。
实施例61.2-(4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氟苯氧基)- 2,2-二氟乙-1-醇的1/2富马酸盐的合成
在冰冷却下伴随搅拌向2-(4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氟苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(165mg)在THF(5mL)中的溶液添加LiBH4(19.75mg)，并将所述混合物在室温下搅拌20小时。在冰冷却下伴随搅拌向所述反应混合物添加5N-HCl/MeOH直至不发生起泡。之后，添加5N-NaOH水溶液使所述反应混合物碱化，并用AcOEt提取所述混合物。将有机层浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法对残余物进行纯化。将纯化的产物溶解在AcOEt/EtOH中，向其中添加富马酸(53mg)在EtOH中的溶液，并浓缩所述混合物。将由此生成的产物从EtOH/AcOEt中重结晶，得到目标化合物(120mg)。
实施例64.2-(3-氯-4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯氧基) 乙-1-醇的1/2富马酸盐的合成
向(4aR,8aS)-1-(4-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-氯苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(540mg)在THF(8mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(1192μL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物减压浓缩，并通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物溶解在EtOH中，向其中添加富马酸(94mg)在EtOH中的溶液，并浓缩所述混合物。将由此生成的产物从EtOH/AcOEt中重结晶，得到目标化合物(400mg)。
实施例69.2-(4-((4aS,8aR)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氟-2-甲基苯 氧基)-2,2-二氟乙-1-醇的1/2富马酸盐的合成
在冰冷却下伴随搅拌向2-(4-((4aS,8aR)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氟-2-甲基苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(460mg)在THF(12mL)中的溶液添加LiBH4(53.2mg)，并将所述混合物在室温下搅拌17小时。向所述反应混合物添加5N HCl/MeOH使反应淬灭，然后添加5NNaOH水溶液进行中和。用AcOEt提取产物，然后对有机层进行浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)进行纯化。将纯化的产物溶解在EtOH中，向其中添加富马酸(70mg)在EtOH中的溶液，并减压浓缩所述混合物。将由此生成的产物从EtOH/AcOEt中重结晶，得到目标化合物(340mg)。
实施例74.2-(4-((4aR,8aS)-3,3-二甲基八氢喹喔啉-1(2H)-基)-2,3-二氟苯氧 基)乙-1-醇的1/2富马酸盐的合成
向(4aR,8aS)-1-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2,3-二氟苯基)-3,3-二甲基十氢喹喔啉(440mg)在THF(6mL)中的溶液添加1M-TBAF/THF溶液(968μL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物浓缩，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt)对残余物进行纯化。将纯化的产物溶解在EtOH中，向其中添加富马酸(124mg)在EtOH中的溶液，并浓缩所述混合物。将由此生成的产物从EtOH/AcOEt中重结晶，得到目标化合物(330mg)。
实施例3-16、18-19、21、23-26、28-33、35-36、39-43、45-46、48-55、57-58、62-63、65-68、70-73和75-80的化合物以与实施例1、2、17、20、22、27、34、37、38、44、47、56、59-61、64、69和74相同的方式制造。表2-1至2-12中显示了实施例1至80的化合物的结构式和物理化学数据。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
[表2-9]
[表2-10]
[表2-11]
[表2-12]
试验例
以下显示了本发明的代表性化合物的药理试验等的结果，并描述了所述化合物的药理效应，但本发明不限于这些试验例。
试验例1(受试化合物在大鼠脑突触体中的5-羟色胺(5-HT)摄取抑制活性测量)
将雄性Wistar大鼠断头，取出各自的脑，切下额叶皮质。将分离的额叶皮质置于其重量20倍的0.32摩尔(M)蔗糖溶液中，并用Potter匀浆器匀浆。将匀浆在4℃以1000g离心10分钟，并将上清液进一步在4℃以20000g离心20分钟。将沉淀团悬浮在温育缓冲液(20mMHepes缓冲液(pH 7.4)，含有10mM葡萄糖、145mM氯化钠、4.5mM氯化钾、1.2mM氯化镁和1.5mM氯化钙)中，并作为粗突触体级分使用。
使用96孔圆底板的每个孔在总体积为200μL的含有purgurin(终浓度为10μM)和抗坏血酸(终浓度为0.2mg/mL)的溶液中进行摄取反应。
换句话说，向每个孔添加溶剂、未标记的5-HT或逐步稀释的受试化合物，并向每个孔添加最终体积的十分之一的所述突触体级分，随后在37℃预温育10分钟，然后添加氚标记的5-HT溶液(终浓度8nM)并在37℃启动摄取反应。10分钟后，通过吸滤到96孔玻璃纤维滤板上来终止摄取反应。将所述过滤器用冷生理盐水溶液清洗，彻底干燥，并向其中添加micro scintillation 0(Perkin-Elmer)。然后，测量所述过滤器上的残余放射性。
将仅添加溶剂时的摄取值设为100％，将添加未标记的5-HT(终浓度为10μM)时的摄取值作为0％(非特异性摄取值)，由受试化合物的浓度和其抑制活性来计算50％抑制浓度。结果示于表3。
[表3]
Ex. IC50(nM) Ex. IC50(nM) Ex. IC50(nM) Ex. IC50(nM)
1 6.1 2 5.5 3 6.1 4 6.0
5 7.9 6 6.1 7 6.7 8 10.0
9 8.6 10 19.7 11 39.6 12 6.2
13 8.8 14 5.8 15 44.2 16 54.0
17 7.3 18 73.1 19 62.7 20 4.7
21 89.9 22 8.4 23 79.2 24 8.6
25 7.6 26 18.1 27 7.6 28 55.1
29 6.3 30 30.8 31 26.6 32 98.3
33 11.0 34 8.9 35 71.0 36 60.1
37 87.4 38 75.3 39 7.2 40 7.7
41 76.4 42 6.1 43 42.5 44 15.3
45 48.1 46 8.6 47 49.9 48 57.4
49 27.2 50 7.7 51 17.0 52 55.0
53 34.3 54 7.7 55 9.8 56 13.2
57 30.3 58 22.9 59 9.2 60 7.0
61 9.0 62 8.6 63 5.1 64 8.8
65 7.8 66 20.8 67 7.1 68 74.0
69 5.7 70 7.0 71 57.0 72 55.4
73 8.7 74 17.7 75 9.4 76 98.3
77 42.3 78 31.4 79 37.3 80 62.8
试验例2(使用大鼠脑突触体测量受试化合物的去甲肾上腺素(NE)摄取抑制活性)
将雄性Wistar大鼠断头，取出各自的脑，切下海马体。将分离的海马体置于其重量20倍的0.32摩尔(M)蔗糖溶液中，并用Potter匀浆器匀浆。将匀浆在4℃以1000g离心10分钟，并将上清液进一步在4℃以20000g离心20分钟。将沉淀团悬浮在温育缓冲液(20mMHepes缓冲液(pH 7.4)，含有10mM葡萄糖、145mM氯化钠、4.5mM氯化钾、1.2mM氯化镁和1.5mM氯化钙)中，并作为粗突触体级分使用。
使用96孔圆底板的每个孔在总体积为200μL的含有purgurin(终浓度为10μM)和抗坏血酸(终浓度为0.2mg/mL)的溶液中进行摄取反应。
换句话说，向每个孔添加溶剂、未标记的NE或逐步稀释的受试化合物，并向每个孔添加最终体积的十分之一的所述突触体级分，随后在37℃预温育10分钟，然后添加氚标记的NE溶液(终浓度12nM)并在37℃启动摄取反应。10分钟后，通过吸滤到96孔玻璃纤维滤板上来终止摄取反应。将所述过滤器用冷生理盐水溶液清洗，彻底干燥，并向其中添加microscintillation 0(Perkin-Elmer)。然后，测量所述过滤器上的残余放射性。
将仅添加溶剂时的摄取值设为100％，将添加未标记的NE(终浓度为10μM)时的摄取值作为0％(非特异性摄取值)，由受试化合物的浓度和其抑制活性来计算50％抑制浓度。结果示于表4。
[表4]
Ex. IC50(nM) Ex. IC50(nM) Ex. IC50(nM) Ex. IC50(nM)
1 7.2 2 5.2 3 6.0 4 15.2
5 17.6 6 8.4 7 6.5 8 37.2
9 45.6 10 37.5 11 91.0 12 5.8
13 35.4 14 8.5 15 4.0 16 5.6
17 2.7 18 13.3 19 2.4 20 4.4
21 69.0 22 4.8 23 10.3 24 7.3
25 7.2 26 21.3 27 7.7 28 9.7
29 5.9 30 6.7 31 5.5 32 7.5
33 5.7 34 5.9 35 6.8 36 5.1
37 34.5 38 30.3 39 9.8 40 8.5
41 27.8 42 9.2 43 35.1 44 5.2
45 8.0 46 3.8 47 6，8 48 6.6
49 1.1 50 5.8 51 4.3 52 8.3
53 5.5 54 2.9 55 0，8 56 3.9
57 4.9 58 6.4 59 7.4 60 3.9
61 6.1 62 6.9 63 3.6 64 5.4
65 1.4 66 5.8 67 7.8 68 41.7
69 3.4 70 1.0 71 6.3 72 7.9
73 2.4 74 5.4 75 9.7 76 8.8
77 7.1 78 8.4 79 5.8 80 12.4
试验例3(使用大鼠脑突触体测量受试化合物的多巴胺(DA)摄取抑制活性)
将雄性Wistar大鼠断头，取出各自的脑，切下纹状体。将分离的纹状体置于其重量20倍的0.32摩尔(M)蔗糖溶液中，并用Potter匀浆器匀浆。将匀浆在4℃以1000g离心10分钟，并将上清液进一步在4℃以20000g离心20分钟。将沉淀团悬浮在温育缓冲液(20mMHepes缓冲液(pH 7.4)，含有10mM葡萄糖、145mM氯化钠、4.5mM氯化钾、1.2mM氯化镁和1.5mM氯化钙)中，并作为粗突触体级分使用。
使用96孔圆底板的每个孔在总体积为200μL的含有purgurin(终浓度为10μM)和抗坏血酸(终浓度为0.2mg/mL)的溶液中进行摄取反应。
换句话说，向每个孔添加溶剂、未标记的5-HT或逐步稀释的受试化合物，并向每个孔添加最终体积的十分之一的所述突触体级分，随后在37℃预温育10分钟，然后添加氚标记的DA溶液(终浓度2nM)并在37℃启动摄取反应。10分钟后，通过吸滤到96孔玻璃纤维滤板上来终止摄取反应。将所述过滤器用冷生理盐水溶液清洗，彻底干燥，并向其中添加microscintillation 0(Perkin-Elmer)。然后，测量所述过滤器上的残余放射性。
将仅添加溶剂时的摄取值设为100％，将添加未标记的DA(终浓度为10μM)时的摄取值作为0％(非特异性摄取值)，由受试化合物的浓度和其抑制活性来计算50％抑制浓度。结果示于表5。
[表5]
Ex. IC50(nM) Ex. IC50(nM) Ex. IC50(nM) Ex. IC50(nM)
1 4.5 2 6.3 3 6.2 4 6.1
5 9.9 6 5.8 7 7.1 8 49.5
9 33.3 10 41.3 11 97.9 12 5.2
13 53.6 14 5.5 15 89.2 16 80.0
17 7.6 18 42.9 19 47.4 20 90.9
21 198.7 22 75.3 23 86.0 24 80.5
25 9.8 26 212，8 27 99.0 28 76.5
29 33.6 30 9.4 31 56.4 32 60.7
33 49.7 34 73.2 35 59.7 36 25.6
37 81.9 38 52.1 39 183.3 40 70.8
41 72.1 42 95.3 43 76.0 44 37.5
45 78.8 46 9.6 47 9.4 48 68.6
49 30.2 50 214.0 51 41.1 52 74.4
53 9.4 54 6.0 55 52.7 56 87.1
57 88.0 58 58.4 59 88.1 60 84.9
61 60.2 62 272.7 63 85.1 64 78.9
65 53.0 66 53.9 67 87.7 68 75.9
69 91.4 70 44.5 71 81.4 72 240.8
73 68.7 74 124.3 75 35.3 76 60.5
77 205.0 78 63.6 79 223.8 80 90.0
试验例4(代谢稳定性试验)
向人肝微粒体溶液(终浓度为100mmol/L的磷酸钾缓冲溶液(pH7.4)、5mmol/L的氯化镁、0.2mg/mL的人肝微粒体)添加受试化合物溶液(终浓度为0.001mmol/L)和NADH/NADPH溶液(终浓度为1mmol/L)，来启动代谢反应。制备内标的甲醇溶液并用作淬灭溶液。
具体地，通过向222.5μL的人肝微体冰水溶液添加2.5μL的受试化合物乙腈溶液并混合，随后在37℃预温育1分钟，然后向其中添加25μL的NADH/NADPH溶液，来启动代谢反应。在37℃温育0、10、20分钟后，对每个反应时间取25μL的所述反应混合物，然后将其添加到500μL的淬灭溶液中并混合，来淬灭反应。
将所述混合物离心(6130g，4℃，10分钟)，并将上清液用作LC-MS/MS的样本。
计算受试化合物和内标的峰面积比([受试化合物的峰面积]/[内标的峰面积])。
受试化合物的残存比由([各反应时间时的峰面积比]/[0分钟反应时间时的峰面积比])计算。
对残存比和温育时间进行非线性最小二乘分析以确定消失速率常数([0.693]/[半衰期])，然后由([消失速率常数]/[微粒体浓度])来计算肝固有清除率(μL/min/mg)。结果示于表6。
[表6]
Ex. μL/min/mg Ex. μL/min/mg Ex. μL/min/mg Ex. μL/min/mg
1 ＜50 2 ＜50 3 ＜50 4 ＜50
5 ＜50 6 ＜50 7 ＜50 8 ＜50
9 ＜50 10 ＜50 11 ＜50 12 ＜50
13 ＜50 14 ＜50 15 ＜50 16 ＜50
17 ＜50 18 ＜50 19 ＜50 20 ＜50
21 ＜50 22 ＜50 23 ＜50 24 ＜50
25 ＜50 26 ＜50 27 ＜50 28 ＜50
29 ＜50 30 ＜50 31 ＜50 32 ＜50
33 55.3 34 ＜50 35 ＜50 36 ＜50
37 ＜50 38 ＜50 3g ＜50 40 ＜50
41 ＜50 42 ＜50 43 ＜50 44 ＜50
45 ＜50 46 ＜50 47 ＜50 48 ＜50
49 52.0 50 ＜50 51 ＜50 52 ＜50
53 ＜50 54 68.0 55 86.0 56 ＜50
57 58.0 58 ＜50 59 ＜50 60 ＜50
61 ＜50 62 ＜50 63 84.0 64 ＜50
65 81.0 66 580 67 ＜50 68 ＜50
69 ＜50 70 ＜50 71 ＜50 72 ＜50
73 ＜50 74 ＜50 75 ＜50 76 ＜50
77 ＜50 78 ＜50 79 ＜50 80 57
试验例5(CYP抑制试验(1)：浓度评价中的抑制率(％))
向含有三种CYP特异性底物的人肝微粒体溶液(终浓度为100mmol/L的磷酸钾缓冲溶液(pH 7.4)、5mmol/L的氯化镁、0.1mg/mL的人肝微粒体、0.005mmol/L的双氯芬酸(针对CYP2C9)、0.01mmol/L的丁呋洛尔(bufuralol)(针对CYP2D6)、0.005mmol/L的咪达唑仑(针对CYP3A4))添加受试化合物溶液(终浓度为0.01mmol/L)和NADH/NADPH溶液(终浓度为1mmol/L)，来启动代谢反应。作为内标溶液，制备代谢物各自的稳定同位素的甲醇溶液(50ng/mL[13C6]羟基双氯芬酸、5ng/mL[2H9]羟基丁呋洛尔和5ng/mL[13C6]羟基咪达唑仑(均为稳定同位素))，并用作淬灭溶液。
具体地，通过向178μL的人肝微体冰水溶液添加2μL的受试化合物乙腈溶液(或作为对照的乙腈)并混合，随后在37℃预温育1分钟，然后向其中添加20μL的NADH/NADPH溶液，来启动代谢反应。在37℃温育10分钟后，取50μL的所述反应混合物，然后将其添加到500μL的淬灭溶液中并混合，来淬灭反应。
将所述混合物离心(6130g，4℃，10分钟)，并将上清液用作LC-MS/MS的样本。
计算作为测量对象的代谢物和代谢物的稳定同位素的峰面积比([代谢物的峰面积]/[相应稳定同位素的峰面积])。通过比较各受试化合物溶液的峰面积比与对照的峰面积比，由(1-[各受试化合物溶液的峰面积比]/[对照的峰面积比])×100来计算各受试化合物对各CYP物种的抑制率(％)。结果示于表7。
[表7]
(％)
Ex. 2C9 2D6 3A4 Ex. 2C9 2D6 3A4
1 -6.1 18.1 7.4 53 3.0 42.7 -13.7
2 -8.7 10.5 16.7 54 7.1 19.8 13.5
3 -10.5 12.9 21.2 55 11.2 28.0 13.3
4 -9.1 15.0 7.1 56 11.3 18.0 11.2
5 -3.9 17.0 -0.8 57 9.3 14.9 8.6
6 -6.4 15.0 23.3 58 2.8 16.1 13.1
7 1.3 17.5 37.9 59 5.6 14.0 -0.2
8 8.1 20.1 7.1 60 -0.5 18.1 3.5
9 5.7 17.7 6.3 61 6.8 16.1 -2.7
10 4.3 9.1 16.2 62 4.6 17.8 -1.6
11 7.5 14.2 -1.3 63 1.1 19.2 6.1
12 8.6 16.5 48.8 64 10.2 21.6 3.9
13 14.1 23.1 34.0 65 12.1 30.5 15.0
14 13.6 20.5 14.4 66 13.3 25.1 14.8
19 5.8 5.9 16.1 67 15.5 20.7 -2.2
39 1.3 3.2 3.7 68 14.2 24.6 1.8
40 -13.8 15.7 -15.2 69 14.8 45.6 19.7
41 -11.0 25.3 -11.0 70 15.8 28.4 17.6
42 -9.3 9.8 -4.7 71 0.6 28.8 -3.4
43 -10.8 7.8 -13.7 72 1.7 17.9 -2.4
44 -11.4 10.2 -10.7 73 4.8 21.5 5.9
45 -5.2 23.2 -2.6 74 0.7 17.8 -10.8
46 -3.8 9.5 -7.4 75 9.1 19.3 9.9
47 -9.7 12.2 -14.3 76 12.6 21.9 12.4
48 -0.7 -7.8 -9.2 77 7.9 18.1 -1.9
49 -1.1 28.3 3.8 78 5.8 46.0 15.1
50 -7.6 41.8 2.0 79 8.9 38.8 17.1
51 -8.3 17.0 1.1 80 2.0 20.9 17.6
52 9.2 23.0 0.1
试验例6(CYP抑制试验(2)：由3种浓度的评价结果来计算50％抑制浓度)
向含有三种CYP特异性底物的人肝微粒体溶液(终浓度为100mmol/L的磷酸钾缓冲溶液(pH 7.4)、5mmol/L的氯化镁、0.1mg/mL的人肝微粒体、0.005mmol/L的双氯芬酸(针对CYP2C9)、0.01mmol/L的丁呋洛尔(针对CYP2D6)、0.005mmol/L的咪达唑仑(针对CYP3A4))添加受试化合物溶液(终浓度为0.01、0.03和0.1mmol/L)和NADH/NADPH溶液(终浓度为1mmol/L)，来启动代谢反应。作为内标溶液，制备代谢物各自的稳定同位素的甲醇溶液(50ng/mL[13C6]羟基双氯芬酸、5ng/mL[2H9]羟基丁呋洛尔和5ng/mL[13C6]羟基咪达唑仑(均为稳定同位素))，并用作淬灭溶液。
具体地，通过向178μL的人肝微体冰水溶液添加2μL的受试化合物乙腈溶液(或作为对照的乙腈)并混合，随后在37℃预温育1分钟，然后向其中添加20μL的NADH/NADPH溶液，来启动代谢反应。在37℃温育10分钟后，取50μL的所述反应混合物，然后将其添加到500μL的淬灭溶液中并混合，来淬灭反应。
将所述混合物离心(6130g，4℃，10分钟)，并将上清液用作LC-MS/MS的样本。
计算作为测量对象的代谢物和代谢物的稳定同位素的峰面积比([代谢物的峰面积]/[相应稳定同位素的峰面积])。通过比较各受试化合物溶液的峰面积比与对照的峰面积比，由(1-[各受试化合物溶液的峰面积比]/[对照的峰面积比])×100来计算各受试化合物对各CYP物种的抑制率(％)。
计算对于各CYP物种，所述受试化合物的终浓度(0.01、0.03和0.1mmol/L)相对于各浓度下抑制率(％)的对数线性回归的斜率和截距。然后，计算对各CYP物种的抑制率(％)达到50％时的浓度，并将其定义为50％抑制浓度。结果示于表8。
[表8]
(μM)
Ex. 2C9 2D6 3A4
15 ＞100 ＞100 ＞100
16 ＞100 ＞100 ＞100
17 ＞100 ＞100 ＞100
18 ＞100 59.1 ＞100
20 ＞100 ＞100 94.9
21 ＞100 ＞100 ＞100
22 ＞100 ＞100 ＞100
23 ＞100 ＞100 ＞100
24 ＞100 62.5 96.1
25 ＞100 ＞100 70.6
26 ＞100 ＞100 ＞100
27 ＞100 ＞100 ＞100
28 ＞100 ＞100 ＞100
29 100.0 99.4 ＞100
30 ＞100 ＞100 78.6
31 ＞100 ＞100 62.5
32 ＞100 ＞100 62.8
33 ＞100 57.4 53.5
34 ＞100 ＞100 ＞100
35 ＞100 55.5 ＞100
36 100.0 87.6 ＞100
37 ＞100 ＞100 86.7
38 ＞100 ＞100 ＞100
试验例7(蛋白结合率试验)
通过向人血清添加受试化合物溶液(受试化合物的终浓度：0.001mmoL/L)，制备血清样本。将所述血清样本和Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(D-PBS(-))添加到由透析膜隔开的孔中开始反应。制备内标的甲醇溶液并用作淬灭溶液。
具体地，将所述透析膜(截止分子量为12000-14000)浸入蒸馏水中、然后是20％乙醇中进行预处理。然后，用D-PBS(-)洗涤所述膜并放置在平衡透析试剂盒中。将150μL的D-PBS(-)添加到每个孔的由透析膜分隔的一个部分，并将150μL的血清标本添加到另一个部分。封闭所有孔并在37℃温育6小时后，从每个孔的血清侧收集30μL并从PBS侧收集90μL，并与90μL的D-PBS(-)或30μL的空白血清和480μL的猝灭溶液混合以淬灭反应。
将所述混合物离心(6130g，4℃，10分钟)，并将上清液用作LC-MS/MS的样本。
计算受试化合物和内标的峰面积比([受试化合物峰的面积]/[内标的峰面积])。通过比较各受试化合物的PBS侧的峰面积比与血清侧的峰面积比，由(1-[PBS侧的峰面积比]/[血清侧的峰面积比])×100来计算各受试化合物的蛋白结合率(％)。结果示于表9。
[表9]
Ex. ％ Ex. ％ Ex. ％ Ex. ％
1 41.5 2 55.6 3 67.2 4 71.3
5 43.0 6 59.9 7 66.7 8 31.4
9 54.5 10 54.9 11 23.3 12 79.6
13 60.3 14 38.5 15 18.3 16 24.9
17 27.3 18 25.9 19 52.9 20 43.1
21 41.5 22 49.5 23 45.4 24 58.8
25 66.5 26 42.0 27 41.5 28 38.4
29 39.8 30 41.7 31 50.3 32 51.8
33 71.4 34 20.4 35 22.4 36 36.2
37 47.1 38 45.3 39 35.7 40 36.5
41 31.5 42 58.2 43 45.6 44 43.4
45 64.8 46 61.4 47 63.4 48 58.7
49 76.9 50 44.9 51 44.7 52 27.0
53 43.8 54 69.3 55 73.8 56 61.8
57 70.6 58 64.2 59 50.2 60 65.8
61 66.3 62 59.6 63 73.9 64 50.1
65 79.6 66 77.1 67 31.5 68 31.8
69 78.9 70 80.5 71 71.5 72 23.4
73 73.3 74 28.0 75 72.3 76 69.2
77 58.9 78 67.7 79 71.1 80 79.0
[工业可利用性]
本发明的化合物或其盐具有广泛的治疗谱。

Claims (14)

1.一种由式[I]表示的化合物：
其中
R11、R12和R13相同或不同并且各自独立地表示氢或C1-6烷基，或R11和R12与相邻碳原子一起形成3至8元环烷烃；
R22、R23、R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R22和R23与它们的相邻苯环一起形成含有氧原子作为成环原子的9至10元双环环系；
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或卤素，
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式[I]选自下面的式[Ia]、式[Ib]、式[Ic]或式[Id]：
其中各符号如上文定义，
或其盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中在所述式[I]中，
R11、R12和R13相同或不同并且各自独立地表示氢或甲基，或R11和R12与相邻碳原子一起形成环丁基；
R22、R23、R25和R26相同或不同并且各自独立地表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，或R22和R23与相邻苯环一起形成苯并呋喃；并且
R31和R32相同或不同并且各自独立地表示氢或氟；
或其盐。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中在所述式[I]中，
R22、R23、R25和R26中的两个或更多个是氢，
或其盐。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其选自下列化合物：
或其盐。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分、以及药学上可接受的载体。
7.一种用于与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经功能障碍相关的病症的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其包含根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其中所述病症选自：注意缺陷多动障碍(ADHD)，妥瑞氏障碍，自闭症谱系障碍，阿斯伯格综合征，抑郁症；适应障碍中的抑郁症状；适应障碍中的焦虑，与各种病症相关的焦虑，广泛性焦虑障碍，恐惧症，强迫症，惊恐障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，忧郁症，游离性遗忘，回避型人格障碍，躯体变形障碍，进食障碍，肥胖症，化学品依赖，疼痛，纤维肌痛，冷漠，阿尔茨海默氏病，记忆障碍，帕金森氏病，不宁腿综合征，内分泌障碍，高血压，血管痉挛，小脑共济失调，胃肠道病症，精神分裂症中的阴性症状，精神分裂症中的情感障碍，精神分裂症中的认知功能障碍，经前综合征，压力性尿失禁，急迫性尿失禁，冲动控制障碍，拔毛发癖，偷窃癖，赌博成瘾，丛集性头痛，偏头痛，慢性阵发性半侧颅痛，慢性疲劳，早泄，男性阳萎，发作性睡病，原发性嗜睡，失张力发作，睡眠呼吸暂停综合征，和头痛。
9.根据权利要求8所述的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其中所述抑郁症选自：重度抑郁障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；混合性双相障碍；恶劣心境障碍；快速循环型障碍；非典型性抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；轻度抑郁症；复发性短暂抑郁障碍；难治性抑郁症.慢性抑郁症；治疗抵抗性抑郁症；酒精引起的情绪障碍；混合性焦虑抑郁障碍；与各种病症相关的抑郁症，所述病症如库欣综合征、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、阿狄森氏病、闭经溢乳综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、糖尿病、病毒感染、多发性硬化症、慢性疲劳综合征、冠状动脉疾病、疼痛和癌症；中年抑郁症；老年抑郁症；儿童和青少年抑郁症；以及如干扰素之类的药物引起的抑郁症。
10.根据权利要求8所述的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其中所述与各种病症相关的焦虑选自与头部创伤、脑感染、内耳病症、心力衰竭、心律失常、肾上腺机能亢进、甲状腺功能亢进、哮喘和慢性阻塞性肺病相关的焦虑。
11.根据权利要求8所述的治疗剂、预防剂和/或诊断剂，其中所述疼痛选自慢性疼痛、心因性疼痛、神经病理性疼痛、幻觉痛、带状疱疹后遗神经痛、创伤性颈部综合征、脊髓损伤后疼痛、三叉神经痛和糖尿病神经病变。
12.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗、预防和/或诊断与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经功能障碍相关的病症。
13.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其盐作为5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或多巴胺再摄取抑制剂的用途。
14.一种用于治疗、预防和/或诊断与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经功能障碍相关的病症的方法，所述方法包括向对象施用有效量的权利要求书1-5中的任一项所述的化合物或其盐。
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