JPH11147871A - 新規なピペラジン化合物 - Google Patents
新規なピペラジン化合物Info
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- JPH11147871A JPH11147871A JP10259105A JP25910598A JPH11147871A JP H11147871 A JPH11147871 A JP H11147871A JP 10259105 A JP10259105 A JP 10259105A JP 25910598 A JP25910598 A JP 25910598A JP H11147871 A JPH11147871 A JP H11147871A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 興味深い薬理学的特性を有する一群の新規な
ピペラジン及びピペリジン誘導体を提供すること。 【解決手段】 一般式（ａ） 【化１】 式中、Ｒ1は水素またはフルオロであり；Ｒ’はＨもし
くはＣ1-4−アルキルであり；Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキ
ルもしくはオキソ基であるか、またはＲ’及びＲ2は一
緒になって結合を表し；Ｒ”はＨまたはＣ1-4−アルキ
ルであり、そして点線は単または二重結合を表すことが
でき；ｐは０〜２の値であり；ＹはＣ、Ｏ、ＮまたはＳ
を表し；ＴはＮまたはＣを表し；Ｒ3及びＲ4は独立して
水素またはＣ1-4−アルキルであり；ｎは１または２の
値であり；Ｑは式−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の基
である、を有する化合物。
ピペラジン及びピペリジン誘導体を提供すること。 【解決手段】 一般式（ａ） 【化１】 式中、Ｒ1は水素またはフルオロであり；Ｒ’はＨもし
くはＣ1-4−アルキルであり；Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキ
ルもしくはオキソ基であるか、またはＲ’及びＲ2は一
緒になって結合を表し；Ｒ”はＨまたはＣ1-4−アルキ
ルであり、そして点線は単または二重結合を表すことが
でき；ｐは０〜２の値であり；ＹはＣ、Ｏ、ＮまたはＳ
を表し；ＴはＮまたはＣを表し；Ｒ3及びＲ4は独立して
水素またはＣ1-4−アルキルであり；ｎは１または２の
値であり；Ｑは式−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の基
である、を有する化合物。
Description
【０００１】本発明は興味深い薬理学的特性を有する一
群の新規なピペラジン化合物に関する。
群の新規なピペラジン化合物に関する。
【０００２】式（ａ）
【０００３】
【化２】
【０００４】式中、 - Ｒ1は水素またはフルオロであり、 - Ｒ’はＨもしくはＣ1-4−アルキルであり、Ｒ2はＨ、
Ｃ1-4−アルキルもしくはオキソ基であるか、または
Ｒ’及びＲ2は一緒になって結合を表し、 - Ｒ”はＨまたはＣ1-4−アルキルであり、そして点線
は単または二重結合を表すことができ、 - ｐは０〜２の値であり、 - ＹはＣ、Ｏ、ＮまたはＳを表し、 - ＴはＮまたはＣを表し、 - Ｒ3及びＲ4は独立して水素またはＣ1-4−アルキルで
あり、 - ｎは１または２の値であり、 - Ｑは式−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の基であり、
ここで、Ｒ5及びＲ6はＨまたはＣ1-7−アルキル、Ｃ1-3
−アルキルフェニルを表し、Ｚは−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｏ
−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−
Ｃ（＝ＮＯＲ10）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ
−ＣＨ2−を表し、ここで、Ｒ8〜Ｒ10はＨまたはＣ1-4
−アルキルを表し、そしてＲ7は５もしくは６員の環式
基、芳香族基もしくはヘテロ−芳香族基、または１−も
しくは２−アダマンチル基であり、基Ｒ7はＯ−Ｃ1-4−
アルキル、ＣＮ、ハロゲンまたはＣ1-4−アルキルで置
換されていることができる、ただし、Ｒ7は１−アルキ
ルシクロアルキルであることはできず、そしてＺが基−
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ、Ｔが窒素で
あり、二環式基が１，４−ベンズオキサジン−８−イ
ル、キノキサリン−５−イル、キノリン−５−イル、イ
ンドール−４−イル、ベンズオキサゾール−７−イル、
ベンズイミダゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−７
−イルである化合物は含まれないものとする、の化合物
及びそれらの塩類が興味深い薬理学的特性を有すること
が見いだされた。
Ｃ1-4−アルキルもしくはオキソ基であるか、または
Ｒ’及びＲ2は一緒になって結合を表し、 - Ｒ”はＨまたはＣ1-4−アルキルであり、そして点線
は単または二重結合を表すことができ、 - ｐは０〜２の値であり、 - ＹはＣ、Ｏ、ＮまたはＳを表し、 - ＴはＮまたはＣを表し、 - Ｒ3及びＲ4は独立して水素またはＣ1-4−アルキルで
あり、 - ｎは１または２の値であり、 - Ｑは式−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の基であり、
ここで、Ｒ5及びＲ6はＨまたはＣ1-7−アルキル、Ｃ1-3
−アルキルフェニルを表し、Ｚは−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｏ
−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−
Ｃ（＝ＮＯＲ10）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ
−ＣＨ2−を表し、ここで、Ｒ8〜Ｒ10はＨまたはＣ1-4
−アルキルを表し、そしてＲ7は５もしくは６員の環式
基、芳香族基もしくはヘテロ−芳香族基、または１−も
しくは２−アダマンチル基であり、基Ｒ7はＯ−Ｃ1-4−
アルキル、ＣＮ、ハロゲンまたはＣ1-4−アルキルで置
換されていることができる、ただし、Ｒ7は１−アルキ
ルシクロアルキルであることはできず、そしてＺが基−
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ、Ｔが窒素で
あり、二環式基が１，４−ベンズオキサジン−８−イ
ル、キノキサリン−５−イル、キノリン−５−イル、イ
ンドール−４−イル、ベンズオキサゾール−７−イル、
ベンズイミダゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−７
−イルである化合物は含まれないものとする、の化合物
及びそれらの塩類が興味深い薬理学的特性を有すること
が見いだされた。
【０００５】本発明の好ましい化合物は、Ｔが窒素を表
し、Ｒ’が水素であり、そして他の記号が上記の意味を
有する場合の式（ａ）を有する化合物である。
し、Ｒ’が水素であり、そして他の記号が上記の意味を
有する場合の式（ａ）を有する化合物である。
【０００６】特に好ましいものは、Ｙが炭素であり、そ
してＴが窒素であり、ｐ＝１、ｎ＝１、Ｒ1、Ｒ’、
Ｒ2、Ｒ”、Ｒ3及びＲ4が水素であり、点線が単結合で
あり、そしてＱが式−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の
基であり、ここで、Ｒ5及びＲ6がＨ、Ｃ1-4−アルキル
またはベンジルを表し、Ｚが−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−であり、ここで、Ｒ8及びＲ9が水素またはメチル
を表し、そしてＲ7が場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3
またはＯＣＨ3で置換されていてもよいフェニルである
場合の式（ａ）の化合物である。
してＴが窒素であり、ｐ＝１、ｎ＝１、Ｒ1、Ｒ’、
Ｒ2、Ｒ”、Ｒ3及びＲ4が水素であり、点線が単結合で
あり、そしてＱが式−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の
基であり、ここで、Ｒ5及びＲ6がＨ、Ｃ1-4−アルキル
またはベンジルを表し、Ｚが−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−であり、ここで、Ｒ8及びＲ9が水素またはメチル
を表し、そしてＲ7が場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3
またはＯＣＨ3で置換されていてもよいフェニルである
場合の式（ａ）の化合物である。
【０００７】Ｚが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ2
−Ｏ−であり、Ｒ5＝Ｈ、そしてＲ6がアルキルまたはア
ルキルフェニルである場合は、Ｒ5及びＲ6を保有するキ
ラルＣ原子でのＲ配置が好ましい。
−Ｏ−であり、Ｒ5＝Ｈ、そしてＲ6がアルキルまたはア
ルキルフェニルである場合は、Ｒ5及びＲ6を保有するキ
ラルＣ原子でのＲ配置が好ましい。
【０００８】ＥＰ０６５０９６４により式
【０００９】
【化３】
【００１０】式中、Ｒ0はＣ1-4−アルキルであり、フェ
ニル基及び／もしくは複素環式基並びに／またはピペラ
ジン基において置換することができる、の化合物が５−
ＨＴ受容体に結合することにより中枢神経系に作用する
ことは知られている。特に、これらの化合物は５−ＨＴ
受容体のサブタイプ、すなわち、５−ＨＴ1A及び５−Ｈ
Ｔ1D受容体に結合する。
ニル基及び／もしくは複素環式基並びに／またはピペラ
ジン基において置換することができる、の化合物が５−
ＨＴ受容体に結合することにより中枢神経系に作用する
ことは知られている。特に、これらの化合物は５−ＨＴ
受容体のサブタイプ、すなわち、５−ＨＴ1A及び５−Ｈ
Ｔ1D受容体に結合する。
【００１１】意外にも今回、本発明の化合物がドーパミ
ンＤ2及びセロトニン５−ＨＴ1A受容体の両方に高い親
和性を示すことが見いだされた（両受容体型に対してｐ
Ｋｉ範囲７．０〜９．５）。この組み合わせは精神分裂
病及び他の精神病疾患の処置のために有用であり、全て
の疾病症状（例えば、陽性症状、陰性症状及び認識欠
陥）のより完全な処置を可能にするかもしれない。
ンＤ2及びセロトニン５−ＨＴ1A受容体の両方に高い親
和性を示すことが見いだされた（両受容体型に対してｐ
Ｋｉ範囲７．０〜９．５）。この組み合わせは精神分裂
病及び他の精神病疾患の処置のために有用であり、全て
の疾病症状（例えば、陽性症状、陰性症状及び認識欠
陥）のより完全な処置を可能にするかもしれない。
【００１２】これらの化合物はドーパミンＤ2−、Ｄ3−
及びＤ4−受容体で部分的なアゴニストまたはアンタゴ
ニストのいずれかとして異なる活性を示す。ある化合物
はドーパミン受容体でアゴニスト様作用を示すが、しか
しながら、それらはマウスにおいてアポモルヒネが誘発
する登攀行動(climbing befaviour)を強力に打ち消す
（ＥＤ50値＜１ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）。これらの化合
物は５−ＨＴ1A受容体アゴニストとして異なる活性を示
し、セロトニン行動症候群の特徴を異なる強さで誘発す
る。
及びＤ4−受容体で部分的なアゴニストまたはアンタゴ
ニストのいずれかとして異なる活性を示す。ある化合物
はドーパミン受容体でアゴニスト様作用を示すが、しか
しながら、それらはマウスにおいてアポモルヒネが誘発
する登攀行動(climbing befaviour)を強力に打ち消す
（ＥＤ50値＜１ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）。これらの化合
物は５−ＨＴ1A受容体アゴニストとして異なる活性を示
し、セロトニン行動症候群の特徴を異なる強さで誘発す
る。
【００１３】これらの化合物は、臨床的に関係のある抗
精神病薬（例えば、条件回避反応(conditioned avoidan
ce response)；Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｙｄｅｎ ＆ Ｂ
ｒａｄｆｏｒｄ、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、
１９８８、３１：６１−６７）、抗鬱剤（例えば、低速
反応の差別強化（differential reinforcement low rat
e responses）；ｖａｎ Ｈｅｓｔ等、Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２、１０７：４７４−
４７９）及び抗不安薬（例えば、ストレスが誘発する発
声の抑制；ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｅｌ等、Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８、９７：１４７−
１４８）に感受性の治療モデルにおいて有効である。
精神病薬（例えば、条件回避反応(conditioned avoidan
ce response)；Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｙｄｅｎ ＆ Ｂ
ｒａｄｆｏｒｄ、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、
１９８８、３１：６１−６７）、抗鬱剤（例えば、低速
反応の差別強化（differential reinforcement low rat
e responses）；ｖａｎ Ｈｅｓｔ等、Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２、１０７：４７４−
４７９）及び抗不安薬（例えば、ストレスが誘発する発
声の抑制；ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｅｌ等、Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８、９７：１４７−
１４８）に感受性の治療モデルにおいて有効である。
【００１４】臨床的に関係のあるドーパミンＤ2受容体
アンタゴニストと異なり、記述する化合物は齧歯類にお
いてカタレプシーを誘導する傾向が低く、そのようなも
のとして現在の抗精神病薬より低い錐体外路副作用を誘
発すると思われる。
アンタゴニストと異なり、記述する化合物は齧歯類にお
いてカタレプシーを誘導する傾向が低く、そのようなも
のとして現在の抗精神病薬より低い錐体外路副作用を誘
発すると思われる。
【００１５】これらの化合物に固有の５−ＨＴ1A受容体
アゴニズム（ａｇｏｎｉｓｍ）が錐体外路作用を誘発す
る減少した傾向の原因である可能性があり、そして行動
モデルにおいて観察される治療効果は抗鬱剤または抗不
安薬のいずれかに感受性である。
アゴニズム（ａｇｏｎｉｓｍ）が錐体外路作用を誘発す
る減少した傾向の原因である可能性があり、そして行動
モデルにおいて観察される治療効果は抗鬱剤または抗不
安薬のいずれかに感受性である。
【００１６】これらの化合物はドーパミン作動性または
セロトニン作動性のいずれかの系の障害により引き起こ
される中枢神経系の疾患または疾病、例えば、攻撃、不
安疾患、自閉症、目眩、鬱病、認識または記憶の障害並
びに特に精神分裂病及び他の精神病疾患の処置のために
有益であると思われる。
セロトニン作動性のいずれかの系の障害により引き起こ
される中枢神経系の疾患または疾病、例えば、攻撃、不
安疾患、自閉症、目眩、鬱病、認識または記憶の障害並
びに特に精神分裂病及び他の精神病疾患の処置のために
有益であると思われる。
【００１７】これらの化合物が製薬学的に受容しうる酸
付加塩を形成することができる好適な酸は、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、並びにクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、酢酸、コハク酸、安息香酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びナフタレン
−スルホン酸のような有機酸である。
付加塩を形成することができる好適な酸は、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、並びにクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、酢酸、コハク酸、安息香酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びナフタレン
−スルホン酸のような有機酸である。
【００１８】液体及び固体の担体物質のような補助物質
を用いて常法により本発明の化合物を投与のための形態
にすることができる。
を用いて常法により本発明の化合物を投与のための形態
にすることができる。
【００１９】本発明の化合物は、以下に記述するような
多数の合成経路（ＡないしＤ）により得ることができ
る。これらの方法に用いられるピペラジン類及びホモピ
ペラジン類はＩ−ＨないしＸVIII−Ｈとして示され、こ
こで、ＩないしＸVIIIは以下の基
多数の合成経路（ＡないしＤ）により得ることができ
る。これらの方法に用いられるピペラジン類及びホモピ
ペラジン類はＩ−ＨないしＸVIII−Ｈとして示され、こ
こで、ＩないしＸVIIIは以下の基
【００２０】
【化４】
【００２１】を表す。
【００２２】ピペラジン類Ｉ−Ｈ、IV−Ｈ、Ｖ−Ｈ、VI
−Ｈ、VIII−Ｈ、XI−Ｈ、XII−Ｈ及びＸVIII−Ｈの合
成はＥＰ第０１８９６１２号及び／またはＥＰ第０１３
８２８０号に記述されているかまたは類似した方法で調
製することができる。残りのピペラジン類の合成を以下
に示す（スキームｉないしvii）。
−Ｈ、VIII−Ｈ、XI−Ｈ、XII−Ｈ及びＸVIII−Ｈの合
成はＥＰ第０１８９６１２号及び／またはＥＰ第０１３
８２８０号に記述されているかまたは類似した方法で調
製することができる。残りのピペラジン類の合成を以下
に示す（スキームｉないしvii）。
【００２３】
【化５】
【００２４】工程１（スキームiii）：Ｃ．Ｋ．Ｉｎｇ
ｏｌｄ、Ｈ．Ａ．Ｐｉｇｇｏｔｔ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（II）、（１９２３）、１４６９に記述された方法
に従ってこの工程を実施することができる。
ｏｌｄ、Ｈ．Ａ．Ｐｉｇｇｏｔｔ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（II）、（１９２３）、１４６９に記述された方法
に従ってこの工程を実施することができる。
【００２５】工程２（スキームiii）：Ｍ．Ｔｏｍｉｔ
ａ、Ｓ．Ｍｉｎａｍｉ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（Ｃ）、（１９６９）、１８３に記述された方法に従っ
てこの工程を実施することができる。工程３及び４ （スキームiii）：ＥＰ第０１８９６１２
号に記述された方法に従って工程３及び４を実施するこ
とができる。
ａ、Ｓ．Ｍｉｎａｍｉ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（Ｃ）、（１９６９）、１８３に記述された方法に従っ
てこの工程を実施することができる。工程３及び４ （スキームiii）：ＥＰ第０１８９６１２
号に記述された方法に従って工程３及び４を実施するこ
とができる。
【００２６】IX−Ｈの合成；
【００２７】
【化６】
【００２８】図Ｘ−Ｈの成分；合成の中間体としてＸ−
Ｈを用いなかった。フラグメントを異なる方法で作っ
た。実施例の最後の部分の「Ｄ３についての備考」を参
照（以下参照）。
Ｈを用いなかった。フラグメントを異なる方法で作っ
た。実施例の最後の部分の「Ｄ３についての備考」を参
照（以下参照）。
【００２９】
【化７】
【００３０】工程１（スキームｖ）：対応するピペラジ
ンXII−Ｈへのアニリンの転化（スキームivも参照）を
ＥＰ第０１８９６１２号に記述された方法に従って実施
することができる。
ンXII−Ｈへのアニリンの転化（スキームivも参照）を
ＥＰ第０１８９６１２号に記述された方法に従って実施
することができる。
【００３１】ＸＶ−Ｈの合成：
【００３２】
【化８】
【００３３】４種の異なる化学経路（Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ
以下参照）において化合物Ｉ−ＨないしＸVII−ＨのＮ
−Ｈ成分のＨ−原子を基Ｑで置き換えることができ、結
局、本発明の化合物をもたらす。
以下参照）において化合物Ｉ−ＨないしＸVII−ＨのＮ
−Ｈ成分のＨ−原子を基Ｑで置き換えることができ、結
局、本発明の化合物をもたらす。
【００３４】
【化９】
【００３５】多数のＱ−ＣｌまたはＱ−Ｂｒ化合物が市
販されており、他のものをこれらの中間体の調製を示す
実施例において例示されるような標準的な化学方法に従
って得ることができる。
販されており、他のものをこれらの中間体の調製を示す
実施例において例示されるような標準的な化学方法に従
って得ることができる。
【００３６】合成経路ＡないしＤ：Ａ１１、Ａ１４及び
Ａ１６を除いて、表Ａに挙げた化合物をスキームＡ１に
示す合成により調製し（以下参照）、すなわち、例え
ば、塩基として作用するＥｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎを含むア
セトニトリル中でピペラジン（前記Ｉ〜ＸＶＩＩＩ参
照）をＱ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ、ＯＴｏｓ）と
反応させ、ある場合にはＫＩ（またはＮａＩ）を添加し
た。Ｅｔ3ＮをＥｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎの代わりに用いるこ
とができる。
Ａ１６を除いて、表Ａに挙げた化合物をスキームＡ１に
示す合成により調製し（以下参照）、すなわち、例え
ば、塩基として作用するＥｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎを含むア
セトニトリル中でピペラジン（前記Ｉ〜ＸＶＩＩＩ参
照）をＱ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ、ＯＴｏｓ）と
反応させ、ある場合にはＫＩ（またはＮａＩ）を添加し
た。Ｅｔ3ＮをＥｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎの代わりに用いるこ
とができる。
【００３７】
【化１０】
【００３８】化合物Ａ１１、Ａ１４及びＡ１６をスキー
ムＡ２に示す合成により調製し、すなわち、ヒドロキシ
ルアミン（誘導体）とＡ２及びＡ８の反応により所望す
る化合物を生じる。
ムＡ２に示す合成により調製し、すなわち、ヒドロキシ
ルアミン（誘導体）とＡ２及びＡ８の反応により所望す
る化合物を生じる。
【００３９】
【化１１】
【００４０】スキームＡ３に示すように、化合物スキー
ムＡ２３をスキームＡ１に示す合成の変形により得るこ
とができる。
ムＡ２３をスキームＡ１に示す合成の変形により得るこ
とができる。
【００４１】
【化１２】
【００４２】表Ｂに挙げた化合物をスキームＢに示す反
応により合成した。ピペラジンをＮ−ベンゾイル−アジ
リジンと反応させて本発明の化合物を生じる。
応により合成した。ピペラジンをＮ−ベンゾイル−アジ
リジンと反応させて本発明の化合物を生じる。
【００４３】
【化１３】
【００４４】スキームＣにおいて、保護されたアミノ酸
にピペラジンを連結して（工程１）中間体を生じ、２回
の還元（工程２、３）の後にそれは（光学活性）第一級
アミンを生じる。例えば酸塩化物での処理によりこのア
ミンを容易に誘導することができ（工程４）、本発明の
生成物を生じる。
にピペラジンを連結して（工程１）中間体を生じ、２回
の還元（工程２、３）の後にそれは（光学活性）第一級
アミンを生じる。例えば酸塩化物での処理によりこのア
ミンを容易に誘導することができ（工程４）、本発明の
生成物を生じる。
【００４５】
【化１４】
【００４６】経路Ｄに従って、ピペラジンを光学活性
（Ｒ）−２−パラ−フルオロフェニル−４−メチル−
４，５−ジヒドロ−オキサゾールと反応させることによ
り所望する化合物の合成を実施する。スキームＤ参照。
（Ｒ）−２−パラ−フルオロフェニル−４−メチル−
４，５−ジヒドロ−オキサゾールと反応させることによ
り所望する化合物の合成を実施する。スキームＤ参照。
【００４７】
【化１５】
【００４８】式（ａ）の化合物及び多数の中間体化合物
の調製を以下の実施例で詳細に記述する。
の調製を以下の実施例で詳細に記述する。
【００４９】省略語 ： ＢＩＮＡＰ ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル ｄｂａ ジベンジリデンアセトン．（１，５−ジフェニル−１， ４−ペンタジエン−３−オン） ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド Ｅｔ3Ｎ トリエチルアミン Ｅｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎ ジイソプロピルエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンズトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘ ｙｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｅ） Ｍｓ メシル Ｔｏｓ トシル
【００５０】
【実施例】実施例１：Ａ８．２ＨＣｌの調製（スキーム
Ａ１参照） 撹拌しながら０．７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のピペラジン
XI−Ｈを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した後、０．
５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のジ−イソプロピル−エチル−
アミン及び０．６５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のＱ８−Ｃｌ
を添加した。反応混合物を１８時間還流した後に反応液
を室温に達するようにした。反応混合物を真空中で濃縮
し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）に供
し、０．４ｇの油状物を得た。その油状物を２．５当量
の０．５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理し、０．４ｇのほ
とんど純粋なＡ８．２ＨＣｌを得た。ｍ．ｐ．：分解
（ｄｅｃ.）＞２６０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／Ｄ
ＭＳＯ＝１／４）δ：１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１３
（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．
３０（クラスター、１０Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、
３．４０−３．９０（クラスタ−、２Ｈ）、６．８６−
７．０４（クラスター、２Ｈ）、７．２４（ｔ、１
Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、
１０．８（広幅、１Ｈ）。
Ａ１参照） 撹拌しながら０．７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のピペラジン
XI−Ｈを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した後、０．
５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のジ−イソプロピル−エチル−
アミン及び０．６５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のＱ８−Ｃｌ
を添加した。反応混合物を１８時間還流した後に反応液
を室温に達するようにした。反応混合物を真空中で濃縮
し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）に供
し、０．４ｇの油状物を得た。その油状物を２．５当量
の０．５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理し、０．４ｇのほ
とんど純粋なＡ８．２ＨＣｌを得た。ｍ．ｐ．：分解
（ｄｅｃ.）＞２６０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／Ｄ
ＭＳＯ＝１／４）δ：１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１３
（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．
３０（クラスター、１０Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、
３．４０−３．９０（クラスタ−、２Ｈ）、６．８６−
７．０４（クラスター、２Ｈ）、７．２４（ｔ、１
Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、
１０．８（広幅、１Ｈ）。
【００５１】実施例２：Ａ１１．２ＨＣｌの調製（スキ
ームＡ２参照） ０．５４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＡ８（遊離塩基）を
０．１１ｍｌのピリジン及び０．１４ｇ（１．６７ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＯＮＨ2．ＨＣｌと共に１５ｍｌのＭｅＯ
Ｈに溶解した。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌及
び加熱した後、過剰当量のＭｅＯＮＨ2．ＨＣｌ及び１
ｍｌのジ−イソプロピル−エチル−アミンを添加し、反
応を６時間続けた。反応混合物を室温に達するようにし
た後にそれを真空中で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液に溶解し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機
画分をＭｇＳＯ4で乾燥し、乾燥剤及び溶媒を真空中で
除去した後に得られた油状物をカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＥｔＯＡｃ）に供し、０．４０
ｇの褐色がかった油状物を得、それを次に２．５当量の
０．５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して０．３７ｇ
（０．７７ｍｍｏｌ、５５％）のＡ１１．２ＨＣｌを白
色固体として得た。ｍ．ｐ．：２１８−２２２℃。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．９
２−２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、
４Ｈ）、３．１０−３．２８（クラスター、８Ｈ）、
３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９
５（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．２０
（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、
２Ｈ）、１１．０５（広幅、１Ｈ）、１０．２−１１．
８（広幅、１Ｈ）。Ｅ／Ｚ比は９５／５であった。
ームＡ２参照） ０．５４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＡ８（遊離塩基）を
０．１１ｍｌのピリジン及び０．１４ｇ（１．６７ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＯＮＨ2．ＨＣｌと共に１５ｍｌのＭｅＯ
Ｈに溶解した。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌及
び加熱した後、過剰当量のＭｅＯＮＨ2．ＨＣｌ及び１
ｍｌのジ−イソプロピル−エチル−アミンを添加し、反
応を６時間続けた。反応混合物を室温に達するようにし
た後にそれを真空中で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液に溶解し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機
画分をＭｇＳＯ4で乾燥し、乾燥剤及び溶媒を真空中で
除去した後に得られた油状物をカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＥｔＯＡｃ）に供し、０．４０
ｇの褐色がかった油状物を得、それを次に２．５当量の
０．５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して０．３７ｇ
（０．７７ｍｍｏｌ、５５％）のＡ１１．２ＨＣｌを白
色固体として得た。ｍ．ｐ．：２１８−２２２℃。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．９
２−２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、
４Ｈ）、３．１０−３．２８（クラスター、８Ｈ）、
３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９
５（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．２０
（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、
２Ｈ）、１１．０５（広幅、１Ｈ）、１０．２−１１．
８（広幅、１Ｈ）。Ｅ／Ｚ比は９５／５であった。
【００５２】実施例３：Ａ３の調製（スキームＡ３参
照） 工程１ （スキームＡ３）：１．６２ｇ（７ｍｍｏｌ）の
ピペラジンVI−Ｈ、２．０ｇ（７ｍｍｏｌ）のＯ−メシ
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−アラニノ
ール、０．８４ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ及び少
量のＫＩを３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。撹拌
しながら、反応混合物を０．５時間還流し、その間に白
色の沈殿物が生じた。沈殿物を濾過により除いた。濾過
液にＳｉＯ2を添加し、得られたスラリーを蒸発させて
アセトニトリルを除いた。反応混合物を吸収した得られ
た乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブル
（ｆｌｅｘｉｂｌｅ））の最上部に置き、その後、溶出
をＥｔＯＡｃで実施した。生成物を含有するカラムの部
分を取り出し、生成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄し
た。得られたＭｅＯＨ溶液を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ
を添加し、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及
び溶媒を真空中で除去した後に純粋な中間体生成物を２
５％（０．７５ｇ）の収率で単離した。
照） 工程１ （スキームＡ３）：１．６２ｇ（７ｍｍｏｌ）の
ピペラジンVI−Ｈ、２．０ｇ（７ｍｍｏｌ）のＯ−メシ
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−アラニノ
ール、０．８４ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ及び少
量のＫＩを３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。撹拌
しながら、反応混合物を０．５時間還流し、その間に白
色の沈殿物が生じた。沈殿物を濾過により除いた。濾過
液にＳｉＯ2を添加し、得られたスラリーを蒸発させて
アセトニトリルを除いた。反応混合物を吸収した得られ
た乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブル
（ｆｌｅｘｉｂｌｅ））の最上部に置き、その後、溶出
をＥｔＯＡｃで実施した。生成物を含有するカラムの部
分を取り出し、生成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄し
た。得られたＭｅＯＨ溶液を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ
を添加し、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及
び溶媒を真空中で除去した後に純粋な中間体生成物を２
５％（０．７５ｇ）の収率で単離した。
【００５３】工程２（スキームＡ３）：０．７５ｇ
（１．８ｍｍｏｌ）のこの化合物を４ｍｌのＥｔＯＡｃ
及び８ｍｌのＭｅＯＨの混合物に溶解した。次に、窒素
大気下で、混合物に少量の１０％ Ｐｄ−Ｃを添加した
後、水素化を実施した。２時間後に反応混合物を濾過
し、濾過液を真空中で濃縮し、０．４８ｇ（９３％）の
粗第一級アミンの残留物を生じた。これをさらに精製せ
ずに工程３に用いた。
（１．８ｍｍｏｌ）のこの化合物を４ｍｌのＥｔＯＡｃ
及び８ｍｌのＭｅＯＨの混合物に溶解した。次に、窒素
大気下で、混合物に少量の１０％ Ｐｄ−Ｃを添加した
後、水素化を実施した。２時間後に反応混合物を濾過
し、濾過液を真空中で濃縮し、０．４８ｇ（９３％）の
粗第一級アミンの残留物を生じた。これをさらに精製せ
ずに工程３に用いた。
【００５４】工程３（スキームＡ３）：０．４８ｇ
（１．６５ｍｍｏｌ）の第一級アミンを２０ｍｌのＣＨ
Ｃｌ3に溶解した。撹拌しながら、０．３３ｇ（３．３
ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ及び０．２６ｇ（１．６５ｍｍｏ
ｌ）のパラ−フルオロベンゾイルクロリドを添加した。
１６時間後に反応混合物にＳｉＯ2を添加し、得られた
スラリーを蒸発させてＣＨＣｌ3を除いた。反応混合物
を吸収した得られた乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラ
ム（フレキシブル）の最上部に置き、その後、溶出をＥ
ｔＯＡｃで実施した。生成物を含有するカラムの部分を
取り出し、生成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。
得られたＭｅＯＨ溶液を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃを添
加し、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶
媒を真空中で除去した後に０．２５ｇ（３６％）のＡ２
３の遊離塩基を得た。ｍ．ｐ．：２４５−７℃。
（１．６５ｍｍｏｌ）の第一級アミンを２０ｍｌのＣＨ
Ｃｌ3に溶解した。撹拌しながら、０．３３ｇ（３．３
ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ及び０．２６ｇ（１．６５ｍｍｏ
ｌ）のパラ−フルオロベンゾイルクロリドを添加した。
１６時間後に反応混合物にＳｉＯ2を添加し、得られた
スラリーを蒸発させてＣＨＣｌ3を除いた。反応混合物
を吸収した得られた乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラ
ム（フレキシブル）の最上部に置き、その後、溶出をＥ
ｔＯＡｃで実施した。生成物を含有するカラムの部分を
取り出し、生成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。
得られたＭｅＯＨ溶液を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃを添
加し、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶
媒を真空中で除去した後に０．２５ｇ（３６％）のＡ２
３の遊離塩基を得た。ｍ．ｐ．：２４５−７℃。
【００５５】
【外１】
【００５６】備考 スキームＡ１に従ってピペラジンＩ−Ｘ及びＱ１０−Ｂ
ｒの粗ジエチルケタール（後者の調製に関してはＱ１０
−Ｂｒの調製を参照）からＡ２０を調製した。これはそ
の際に生成物Ａ２０のジエチルケタールを生じ、そのジ
エチルケタールを２Ｍ ＨＣｌ水で処理することにより
それをＡ２０に転化した。
ｒの粗ジエチルケタール（後者の調製に関してはＱ１０
−Ｂｒの調製を参照）からＡ２０を調製した。これはそ
の際に生成物Ａ２０のジエチルケタールを生じ、そのジ
エチルケタールを２Ｍ ＨＣｌ水で処理することにより
それをＡ２０に転化した。
【００５７】
【表１】
【００５８】実施例４：Ｂ４の調製（スキームＢ参照） １０ｍｌの乾式テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中０．７
５ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）のピペラジンXI−Ｈの溶液を
８ｍｌの乾式ＴＨＦ中０．６３ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）
のＮ−（パラ−フルオロ−ベンゾイル）アジリジンの溶
液に添加した。反応混合物を還流温度で２時間撹拌した
後、それを室温に達するようにした。溶媒を真空中で除
き、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）に
供し、０．５１ｇ（３９％）のガラス状生成物Ｂ４を得
た。ｍ．ｐ．：１５０−２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．
５５−２．６５（クラスター、８Ｈ）、２．９４（ｍ、
４Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２
Ｈ）、３．８７（広幅、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．８７（ｔ広幅、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２
Ｈ）。
５ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）のピペラジンXI−Ｈの溶液を
８ｍｌの乾式ＴＨＦ中０．６３ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）
のＮ−（パラ−フルオロ−ベンゾイル）アジリジンの溶
液に添加した。反応混合物を還流温度で２時間撹拌した
後、それを室温に達するようにした。溶媒を真空中で除
き、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）に
供し、０．５１ｇ（３９％）のガラス状生成物Ｂ４を得
た。ｍ．ｐ．：１５０−２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．
５５−２．６５（クラスター、８Ｈ）、２．９４（ｍ、
４Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２
Ｈ）、３．８７（広幅、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．８７（ｔ広幅、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２
Ｈ）。
【００５９】
【表２】
【００６０】実施例５：Ｃ１０．２ＨＣｌの調製（スキ
ームＣ参照） 工程１ （スキームＣ）：３．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のピ
ペラジンVIII−Ｈを４５ｍｌの乾式ＴＨＦに溶解した。
撹拌しながら且つ窒素大気下で、その溶液に３．３５ｇ
（１５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−アラニン及び２．０３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加した。得られ
た混合物を０℃にした後、３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。１．５時
間後に沈殿物を濾過により除いた。濾過液にＳｉＯ2を
添加した後、溶媒を除いた。反応混合物を吸収した得ら
れた乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブ
ル）の最上部に置き、その後、溶出をＥｔＯＡｃ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９７／２．７／０．３で実施した。
生成物を含有するカラムの部分を取り出し、生成物をＭ
ｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。得られたＭｅＯＨ溶液
を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ（及び少量の無水ＭｅＯ
Ｈ）を添加し、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥
剤及び溶媒を真空中で除去した後に６．１ｇ（９６％）
の所望する中間体を単離した。
ームＣ参照） 工程１ （スキームＣ）：３．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のピ
ペラジンVIII−Ｈを４５ｍｌの乾式ＴＨＦに溶解した。
撹拌しながら且つ窒素大気下で、その溶液に３．３５ｇ
（１５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−アラニン及び２．０３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加した。得られ
た混合物を０℃にした後、３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。１．５時
間後に沈殿物を濾過により除いた。濾過液にＳｉＯ2を
添加した後、溶媒を除いた。反応混合物を吸収した得ら
れた乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブ
ル）の最上部に置き、その後、溶出をＥｔＯＡｃ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９７／２．７／０．３で実施した。
生成物を含有するカラムの部分を取り出し、生成物をＭ
ｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。得られたＭｅＯＨ溶液
を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ（及び少量の無水ＭｅＯ
Ｈ）を添加し、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥
剤及び溶媒を真空中で除去した後に６．１ｇ（９６％）
の所望する中間体を単離した。
【００６１】工程２（スキームＣ）：６．１ｇ（１４ｍ
ｍｏｌ）のこの中間体を３０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び７０
ｍｌのＭｅＯＨの混合物に溶解した後、触媒量の１０％
Ｐｄ−Ｃを添加した。続いて、その混合物を大気圧で
水素化した。１６時間後に過剰量の１０％ Ｐｄ−Ｃを
添加した。さらに１６時間後に反応混合物を濾過し、真
空中で濃縮して残留物を生じ、それをフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９２／７．５／０．５）に供
し、２．０５ｇ（５０％）の第一級アミンを得た。
ｍｏｌ）のこの中間体を３０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び７０
ｍｌのＭｅＯＨの混合物に溶解した後、触媒量の１０％
Ｐｄ−Ｃを添加した。続いて、その混合物を大気圧で
水素化した。１６時間後に過剰量の１０％ Ｐｄ−Ｃを
添加した。さらに１６時間後に反応混合物を濾過し、真
空中で濃縮して残留物を生じ、それをフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９２／７．５／０．５）に供
し、２．０５ｇ（５０％）の第一級アミンを得た。
【００６２】工程３（スキームＣ）：２．０５ｇ（７．
１ｍｍｏｌ）のこの第一級アミンを９ｍｌの１，２−ジ
メトキシ−エタンに懸濁した後、１．３２ｇ（３５ｍｍ
ｏｌ、５当量）のＮａＢＨ4を添加した。次に、混合物
を０℃にした後、７ｍｌの１，２−ジメトキシ−エタン
中の２．１ｇ（３５ｍｍｏｌ）酢酸の溶液を混合物に注
意深く添加した。添加を完了すると反応混合物を８５℃
にした。１時間後に反応液を室温に達するようにし、反
応混合物をｐＨ ２に酸性化し（２Ｍ ＨＣｌ水）、温度
が６０℃に達するまで再び加熱し、その状態を０．５時
間続けた。この期間の後に反応混合物を再び室温に達す
るようにし、２Ｍ ＮａＣｌ水を添加することによりそ
のｐＨを７−８に調整した。抽出をＥｔＯＡｃで実施
し、有機画分を飽和ＮａＣｌ／水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去した後、還
元されたアミン中間体を含有する黄色の油状物０．７３
ｇ（３７％）を得た。これをさらに精製せずに工程４に
用いた（以下参照）。
１ｍｍｏｌ）のこの第一級アミンを９ｍｌの１，２−ジ
メトキシ−エタンに懸濁した後、１．３２ｇ（３５ｍｍ
ｏｌ、５当量）のＮａＢＨ4を添加した。次に、混合物
を０℃にした後、７ｍｌの１，２−ジメトキシ−エタン
中の２．１ｇ（３５ｍｍｏｌ）酢酸の溶液を混合物に注
意深く添加した。添加を完了すると反応混合物を８５℃
にした。１時間後に反応液を室温に達するようにし、反
応混合物をｐＨ ２に酸性化し（２Ｍ ＨＣｌ水）、温度
が６０℃に達するまで再び加熱し、その状態を０．５時
間続けた。この期間の後に反応混合物を再び室温に達す
るようにし、２Ｍ ＮａＣｌ水を添加することによりそ
のｐＨを７−８に調整した。抽出をＥｔＯＡｃで実施
し、有機画分を飽和ＮａＣｌ／水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去した後、還
元されたアミン中間体を含有する黄色の油状物０．７３
ｇ（３７％）を得た。これをさらに精製せずに工程４に
用いた（以下参照）。
【００６３】工程４（スキームＣ）：０．７３ｇ（２．
６ｍｍｏｌ）の還元されたアミン中間体及び０．５３ｇ
（５．３ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを３５ｍｌのＣＨ3ＣＮに
溶解した。撹拌しながら、７ｍｌのＣＨ3ＣＮ中０．３
７ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロベンゾイル
クロリドの溶液をゆっくりと滴下した。１６時間後に反
応混合物を真空中で濃縮して残留物を生じ、それをフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３）に供し、油状物（遊
離塩基）を得、それを２．０当量の０．５Ｍ ＨＣｌ／
ＭｅＯＨで処理して０．３ｇ（２４％）の吸湿性のＣ１
０．２ＨＣｌ−塩を得た。［α］D 25 −５９℃（ＭｅＯ
Ｈ、１２．０ｍｇ／ｍｌ）。
６ｍｍｏｌ）の還元されたアミン中間体及び０．５３ｇ
（５．３ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを３５ｍｌのＣＨ3ＣＮに
溶解した。撹拌しながら、７ｍｌのＣＨ3ＣＮ中０．３
７ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロベンゾイル
クロリドの溶液をゆっくりと滴下した。１６時間後に反
応混合物を真空中で濃縮して残留物を生じ、それをフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３）に供し、油状物（遊
離塩基）を得、それを２．０当量の０．５Ｍ ＨＣｌ／
ＭｅＯＨで処理して０．３ｇ（２４％）の吸湿性のＣ１
０．２ＨＣｌ−塩を得た。［α］D 25 −５９℃（ＭｅＯ
Ｈ、１２．０ｍｇ／ｍｌ）。
【００６４】
【外２】
【００６５】備考 スキームＣに示す合成経路に従ってラセミ化合物のピペ
ラジンXII−Ｈを光学上純粋な（Ｒ）−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−アラニンと反応させることにより
２種のジアステレオマー化合物Ｃ８及びＣ９を調製し
た。工程４（スキームＣ）の後にジアステレオマー混合
物が得られ、それをＨＰＬＣによりその純粋な成分に分
離した。
ラジンXII−Ｈを光学上純粋な（Ｒ）−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−アラニンと反応させることにより
２種のジアステレオマー化合物Ｃ８及びＣ９を調製し
た。工程４（スキームＣ）の後にジアステレオマー混合
物が得られ、それをＨＰＬＣによりその純粋な成分に分
離した。
【００６６】
【表３】
【００６７】実施例６：Ｄ１の調製（スキームＤ参照） ０．９４ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のピペラジンＩ−Ｈを
０．７７ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−パラ−フ
ルオロフェニル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキ
サゾール（以下参照）及び０．１６ｇ（０．８４ｍｍｏ
ｌ）のパラ−トルエンスルホン酸と共に４ｍｌのＮ−メ
チル−ピロリドンに溶解した。この混合物を１３５℃で
窒素大気下で撹拌した。１２時間後に反応混合物を室温
に達するようにし、その後、４０ｍｌのＥｔＯＡｃ、２
０ｍｌの水及び４ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨ水を添加した。
この混合物を強く揺すり、静置した後に有機画分を分離
し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾過
により除き、濾過液にＳｉＯ2を添加した後、溶媒を除
いた。有機画分を吸収した得られた乾燥ＳｉＯ2粉末を
乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブル）の最上部に置き、
その後、溶出をＣＨ2Ｃｌ 2／ＭｅＯＨ＝８７／１３で実
施した。生成物を含有するカラムの部分を取り出し、生
成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。得られたＭｅ
ＯＨ溶液を濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝８０
／２０を添加し、その溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾
燥剤及び溶媒を真空中で除去した後に固体を単離し、そ
れをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝５／１に懸濁し、還流温度
で０．５時間撹拌した。懸濁液が室温に達した後に濾過
を実施し、残留物：０．２９ｇ（１６％）の純粋なＤ１
を得た。ｍ．ｐ．：２４０−２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．１９（ｄ、３Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３２−２．７０（クラスター、６
Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、４Ｈ）、４．２５
（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、
１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３
（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．５（広幅、１Ｈ）。
０．７７ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−パラ−フ
ルオロフェニル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキ
サゾール（以下参照）及び０．１６ｇ（０．８４ｍｍｏ
ｌ）のパラ−トルエンスルホン酸と共に４ｍｌのＮ−メ
チル−ピロリドンに溶解した。この混合物を１３５℃で
窒素大気下で撹拌した。１２時間後に反応混合物を室温
に達するようにし、その後、４０ｍｌのＥｔＯＡｃ、２
０ｍｌの水及び４ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨ水を添加した。
この混合物を強く揺すり、静置した後に有機画分を分離
し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾過
により除き、濾過液にＳｉＯ2を添加した後、溶媒を除
いた。有機画分を吸収した得られた乾燥ＳｉＯ2粉末を
乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブル）の最上部に置き、
その後、溶出をＣＨ2Ｃｌ 2／ＭｅＯＨ＝８７／１３で実
施した。生成物を含有するカラムの部分を取り出し、生
成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。得られたＭｅ
ＯＨ溶液を濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝８０
／２０を添加し、その溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾
燥剤及び溶媒を真空中で除去した後に固体を単離し、そ
れをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝５／１に懸濁し、還流温度
で０．５時間撹拌した。懸濁液が室温に達した後に濾過
を実施し、残留物：０．２９ｇ（１６％）の純粋なＤ１
を得た。ｍ．ｐ．：２４０−２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．１９（ｄ、３Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３２−２．７０（クラスター、６
Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、４Ｈ）、４．２５
（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、
１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３
（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．５（広幅、１Ｈ）。
【００６８】（Ｒ）−２−パラ−フルオロフェニル−４
−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの調製 ２５ｇ（０．２１ｍｏｌ）のパラ−フルオロベンゾニト
リルを１６．５ｇ（０．２２ｍｏｌ）の（Ｒ）−２−ア
ミノ−１−プロパノール及び４．５６ｇ（０．０３３ｍ
ｏｌ）のＫ2ＣＯ3と共に７０ｍｌのエチレングリコール
及び４０ｍのグリセロールの溶液中で一緒に混合した。
この混合物を窒素大気下で１０５℃で２４時間加熱した
後、反応混合物を室温に達するようにした。続いて、１
５０ｍｌのｎ−ヘキサン及び３００ｍｌの水を添加し、
得られた混合物を撹拌し、その後、有機画分を分離し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去
した後、１５ｇ（４０％）の粗オキサゾールを黄色の油
状物として単離した。これをさらに精製せずにＤ−化合
物の合成に用いた。
−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの調製 ２５ｇ（０．２１ｍｏｌ）のパラ−フルオロベンゾニト
リルを１６．５ｇ（０．２２ｍｏｌ）の（Ｒ）−２−ア
ミノ−１−プロパノール及び４．５６ｇ（０．０３３ｍ
ｏｌ）のＫ2ＣＯ3と共に７０ｍｌのエチレングリコール
及び４０ｍのグリセロールの溶液中で一緒に混合した。
この混合物を窒素大気下で１０５℃で２４時間加熱した
後、反応混合物を室温に達するようにした。続いて、１
５０ｍｌのｎ−ヘキサン及び３００ｍｌの水を添加し、
得られた混合物を撹拌し、その後、有機画分を分離し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去
した後、１５ｇ（４０％）の粗オキサゾールを黄色の油
状物として単離した。これをさらに精製せずにＤ−化合
物の合成に用いた。
【００６９】備考 Ｄ３を以下のように製造した。
【００７０】
【化１６】
【００７１】工程１をＤ１の調製（実施例６参照）と同
様に実施し、工程２及び３をＣｅｃｈｅｔｔｉ、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２４、（１９８８）、４
７９に記述された合成と同様に実施した。
様に実施し、工程２及び３をＣｅｃｈｅｔｔｉ、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２４、（１９８８）、４
７９に記述された合成と同様に実施した。
【００７２】
【表４】
【００７３】経路Ａに用いる中間体 工程１ （スキームｉ）：３．９４ｇ（２１．９ｍｍｏ
ｌ）の７−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリジノン（この
化合物の調製に関してはＥＰ第０１８９６１２号及びそ
こに引用された参考文献を参照）を４０ｍｌのＤＭＳＯ
に溶解した後、１．７２ｇの８５％粉末ＫＯＨ（２６．
２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌及び冷却（水）しなが
ら、６ｍｌのＤＭＳＯに溶解した３．７２ｇ（２６．２
ｍｍｏｌ）のＭｅｌを１０分の期間にわたって滴下し
た。撹拌を室温で１６時間続け、この期間の間に過剰量
のＭｅｌ（０．５ｇ）を添加した。反応を完了した後に
反応混合物を水で希釈し、その後、抽出をＣＨ2Ｃｌ2で
実施した。合わせた有機画分を水及びブラインでそれぞ
れ洗浄した後、有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥
剤を除去し、溶媒を真空中で留去した後、４．１ｇの固
形残留物が生じた。これのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）により３．
６ｇ（８５％）の純粋な３−メチル−７−ニトロ−２−
ベンゾオキサゾリジノンを得た。
ｌ）の７−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリジノン（この
化合物の調製に関してはＥＰ第０１８９６１２号及びそ
こに引用された参考文献を参照）を４０ｍｌのＤＭＳＯ
に溶解した後、１．７２ｇの８５％粉末ＫＯＨ（２６．
２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌及び冷却（水）しなが
ら、６ｍｌのＤＭＳＯに溶解した３．７２ｇ（２６．２
ｍｍｏｌ）のＭｅｌを１０分の期間にわたって滴下し
た。撹拌を室温で１６時間続け、この期間の間に過剰量
のＭｅｌ（０．５ｇ）を添加した。反応を完了した後に
反応混合物を水で希釈し、その後、抽出をＣＨ2Ｃｌ2で
実施した。合わせた有機画分を水及びブラインでそれぞ
れ洗浄した後、有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥
剤を除去し、溶媒を真空中で留去した後、４．１ｇの固
形残留物が生じた。これのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）により３．
６ｇ（８５％）の純粋な３−メチル−７−ニトロ−２−
ベンゾオキサゾリジノンを得た。
【００７４】工程２及び３をＥＰ第０１８９６１２号に
記述されたように実施した。
記述されたように実施した。
【００７５】工程１（スキームii）：１０．６ｇ（４２
ｍｍｏｌ）の（２，６−ジニトロ−フェニル）−酢酸メ
チルエステルを２００ｍｌのＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌの
ＭｅＯＨの混合物に溶解した。触媒量の１０％ Ｐｄ−
Ｃを添加し、溶液を室温で大気Ｈ2圧下で振盪した。計
算量のＨ2が反応混合物により取り込まれた後に触媒を
濾過により除き、濾過液を真空中で濃縮した。温かいＥ
ｔＯＡｃから所望する中間体を結晶化しようと試みた
が、溶液が黒ずんだだけであった。溶媒の除去及びそれ
に続く残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３）により
４．６ｇ（７４％）の所望するアニリンを褐色の固体と
して得た。
ｍｍｏｌ）の（２，６−ジニトロ−フェニル）−酢酸メ
チルエステルを２００ｍｌのＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌの
ＭｅＯＨの混合物に溶解した。触媒量の１０％ Ｐｄ−
Ｃを添加し、溶液を室温で大気Ｈ2圧下で振盪した。計
算量のＨ2が反応混合物により取り込まれた後に触媒を
濾過により除き、濾過液を真空中で濃縮した。温かいＥ
ｔＯＡｃから所望する中間体を結晶化しようと試みた
が、溶液が黒ずんだだけであった。溶媒の除去及びそれ
に続く残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３）により
４．６ｇ（７４％）の所望するアニリンを褐色の固体と
して得た。
【００７６】工程２（スキームii）：１．４ｇ（９．４
ｍｍｏｌ）のアニリン及び４．１ｇ（９．９ｍｍｏｌ）
のＴｏｓＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ）2を４０ｍｌのクロロ
ベンゼンに溶解した。撹拌しながら、４．３５ｍｌ（２
５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、
その後、温度を１４０℃に８時間上げた。反応混合物が
室温に達した後、それを真空中で濃縮し、続いて残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３）に供し、トシル化ピ
ペラジンを含有する０．９ｇ（２６％）の緑色がかった
固体を得た。
ｍｍｏｌ）のアニリン及び４．１ｇ（９．９ｍｍｏｌ）
のＴｏｓＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ）2を４０ｍｌのクロロ
ベンゼンに溶解した。撹拌しながら、４．３５ｍｌ（２
５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、
その後、温度を１４０℃に８時間上げた。反応混合物が
室温に達した後、それを真空中で濃縮し、続いて残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３）に供し、トシル化ピ
ペラジンを含有する０．９ｇ（２６％）の緑色がかった
固体を得た。
【００７７】工程３（スキームii）：０．９ｇ（２．４
ｍｍｏｌ）を２ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し、還流温度で１
６時間加熱し、その後、反応混合物を室温に達するよう
にした。混合物を濾過し（Ｈｙｆｌｏ）、濾過液を真空
中で完全に濃縮した後、残留物をジエチルエーテルで洗
浄した。収量：０．９５ｇ（１００％）のIII−Ｈ．Ｔ
ｏｓＯＨ。
ｍｍｏｌ）を２ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し、還流温度で１
６時間加熱し、その後、反応混合物を室温に達するよう
にした。混合物を濾過し（Ｈｙｆｌｏ）、濾過液を真空
中で完全に濃縮した後、残留物をジエチルエーテルで洗
浄した。収量：０．９５ｇ（１００％）のIII−Ｈ．Ｔ
ｏｓＯＨ。
【００７８】工程１（スキームiv）：４２ｇ（０．２２
ｍｏｌ）のニトロキノリンを１０００ｍｌの９６％ Ｅ
ｔＯＨに懸濁した。この溶液に１９．５ｇの１０％ Ｐ
ｔ−Ｃ／Ｈ2Ｏを添加した。撹拌しながら、混合物を最
終的に４気圧の圧力下で水素化し、反応の開始時には水
素の消費が非常に速いので圧力が即座に４気圧に達する
ことはできなかった。２日間反応を続け、夜間は混合物
を窒素大気下に置いた。この期間の後に触媒を濾過によ
り除き、濾過液を真空中で濃縮して３５．５ｇの粗生成
物を生じ、それをカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９９／１）に供
し、２５ｇ（７０％）の所望する生成物を得た。
ｍｏｌ）のニトロキノリンを１０００ｍｌの９６％ Ｅ
ｔＯＨに懸濁した。この溶液に１９．５ｇの１０％ Ｐ
ｔ−Ｃ／Ｈ2Ｏを添加した。撹拌しながら、混合物を最
終的に４気圧の圧力下で水素化し、反応の開始時には水
素の消費が非常に速いので圧力が即座に４気圧に達する
ことはできなかった。２日間反応を続け、夜間は混合物
を窒素大気下に置いた。この期間の後に触媒を濾過によ
り除き、濾過液を真空中で濃縮して３５．５ｇの粗生成
物を生じ、それをカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９９／１）に供
し、２５ｇ（７０％）の所望する生成物を得た。
【００７９】工程２（スキームiv）：この工程はスキー
ムiiに記述される工程２と同様である。
ムiiに記述される工程２と同様である。
【００８０】工程３（スキームiv）：０．７ｇ（１．７
ｍｍｏｌ）のＮ−トシルホモピペラジンを２０ｍｌの濃
ＨＣｌに溶解した後、混合物を１６時間還流した。反応
混合物が室温に達した後、それをＫ2ＣＯ3水溶液中に注
ぎ入れた。その塩基性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そ
の後、有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を除去
し、そして溶媒を真空中で留去した後、残留物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２５％、水）＝９２
／７．５／０．５）に供し、０．４ｇ（９６％）のIX−
Ｈを褐色がかった油状物として得た。
ｍｍｏｌ）のＮ−トシルホモピペラジンを２０ｍｌの濃
ＨＣｌに溶解した後、混合物を１６時間還流した。反応
混合物が室温に達した後、それをＫ2ＣＯ3水溶液中に注
ぎ入れた。その塩基性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そ
の後、有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を除去
し、そして溶媒を真空中で留去した後、残留物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２５％、水）＝９２
／７．５／０．５）に供し、０．４ｇ（９６％）のIX−
Ｈを褐色がかった油状物として得た。
【００８１】工程１（スキームvi）：１．２ｇ（３．６
ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−ピペラジン誘導体（１−
［５−（１，４）−ベンゾジオキサニル）］−トランス
−３，５−ジメチルーピペラジンの合成のために記述さ
れた方法と同様に調製することができる、ＥＰ第０１８
９６１２号参照）を５０ｍｌのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝
１／１に溶解し、その後、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃを
添加した。その溶液を大気Ｈ2−圧下で６０時間撹拌し
た。この期間の後に触媒を濾過により除き、濾過液を真
空中で濃縮し、その後、残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％、水）＝９２／７．５／０．
５）に供し、０．７ｇ（８０％）のＸＶ−Ｈを静置時に
凝固する黄色の油状物として得た。
ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−ピペラジン誘導体（１−
［５−（１，４）−ベンゾジオキサニル）］−トランス
−３，５−ジメチルーピペラジンの合成のために記述さ
れた方法と同様に調製することができる、ＥＰ第０１８
９６１２号参照）を５０ｍｌのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝
１／１に溶解し、その後、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃを
添加した。その溶液を大気Ｈ2−圧下で６０時間撹拌し
た。この期間の後に触媒を濾過により除き、濾過液を真
空中で濃縮し、その後、残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％、水）＝９２／７．５／０．
５）に供し、０．７ｇ（８０％）のＸＶ−Ｈを静置時に
凝固する黄色の油状物として得た。
【００８２】工程１（スキームvii）：１１０℃に加熱
した５ｇのポリリン酸に０．５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の
オキシムを添加した。０．５時間後に温かい（Ｔ＜８０
℃）反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注ぎ入れ
た。しばらくしてからＥｔＯＡｃで抽出を実施し、その
後、有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を除き、
溶媒を真空中で留去した後、０．４２ｇ（８４％）の固
体アゼピノンが残った。
した５ｇのポリリン酸に０．５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の
オキシムを添加した。０．５時間後に温かい（Ｔ＜８０
℃）反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注ぎ入れ
た。しばらくしてからＥｔＯＡｃで抽出を実施し、その
後、有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を除き、
溶媒を真空中で留去した後、０．４２ｇ（８４％）の固
体アゼピノンが残った。
【００８３】工程２（スキームvii）：１００ｍｌのト
ルエンをＮ2でフラッシュした。０．９６ｇ（４ｍｍｏ
ｌ）のアゼピノン、２．７５ｇ（３２ｍｍｏｌ、８当
量）のピペラジン、５．２ｇ（３６ｍｍｏｌ、９当量）
のＮａＯｔＢｕ、０．０４ｇ（０．０４ｍｍｏｌ、０．
０１当量）のＰｄ2（ｄｂａ）3及び０．０８２ｇ（０．
１２ｍｍｏｌ、０．０３当量）の（Ｒ）−（＋）−ＢＩ
ＮＡＰをトルエンに添加した。混合物を８０℃の温度に
１６時間した。冷却後に溶液を真空中で濃縮し、その
後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２
５％、水）＝９２／７．５／０．５）に供し、０．９５
ｇの赤みがかった物質を得た。これを２Ｍ ＮａＯＨ水
で処理した後にＣＨ2Ｃｌ2で抽出を実施した。有機画分
を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、少量の木炭を添加
した。乾燥剤及び木炭を濾過により除き、溶媒を真空中
で留去した後、０．５６ｇ（５７％）の淡黄色のＸVII
−Ｈを単離した。
ルエンをＮ2でフラッシュした。０．９６ｇ（４ｍｍｏ
ｌ）のアゼピノン、２．７５ｇ（３２ｍｍｏｌ、８当
量）のピペラジン、５．２ｇ（３６ｍｍｏｌ、９当量）
のＮａＯｔＢｕ、０．０４ｇ（０．０４ｍｍｏｌ、０．
０１当量）のＰｄ2（ｄｂａ）3及び０．０８２ｇ（０．
１２ｍｍｏｌ、０．０３当量）の（Ｒ）−（＋）−ＢＩ
ＮＡＰをトルエンに添加した。混合物を８０℃の温度に
１６時間した。冷却後に溶液を真空中で濃縮し、その
後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２
５％、水）＝９２／７．５／０．５）に供し、０．９５
ｇの赤みがかった物質を得た。これを２Ｍ ＮａＯＨ水
で処理した後にＣＨ2Ｃｌ2で抽出を実施した。有機画分
を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、少量の木炭を添加
した。乾燥剤及び木炭を濾過により除き、溶媒を真空中
で留去した後、０．５６ｇ（５７％）の淡黄色のＸVII
−Ｈを単離した。
【００８４】実施例３で用いる中間体 Ａ２３の合成のためにＯ−メシル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−（Ｒ）−アラニノールが必要であり、この
中間体の合成を以下のように実施した。
カルボニル−（Ｒ）−アラニノールが必要であり、この
中間体の合成を以下のように実施した。
【００８５】２．０ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニルー（Ｒ）−アラニンメチルエステル
を２０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した後、０．９６ｇ（２５
ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を注意深く添加した（発泡）。
撹拌を室温で１時間続け、その後、反応混合物を約ｐＨ
２に酸性化した（２Ｍ ＨＣｌ）。ＥｔＯＡｃを添加
し、撹拌後に有機画分を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
た。乾燥剤及び溶媒を真空中で除いた後、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−（Ｒ）−アラニノールを含有する
１．８ｇの無色の油状物が残った。−５℃でＣＨ2Ｃｌ2
中のトリ−エチル−アミンでの標準的処理の後にメシル
クロリドを添加することによりこの化合物をその対応す
るメシラートに転化した。完了後に７４％の対応するメ
シラートを白色固体として単離することができた。
ルオキシカルボニルー（Ｒ）−アラニンメチルエステル
を２０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した後、０．９６ｇ（２５
ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を注意深く添加した（発泡）。
撹拌を室温で１時間続け、その後、反応混合物を約ｐＨ
２に酸性化した（２Ｍ ＨＣｌ）。ＥｔＯＡｃを添加
し、撹拌後に有機画分を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
た。乾燥剤及び溶媒を真空中で除いた後、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−（Ｒ）−アラニノールを含有する
１．８ｇの無色の油状物が残った。−５℃でＣＨ2Ｃｌ2
中のトリ−エチル−アミンでの標準的処理の後にメシル
クロリドを添加することによりこの化合物をその対応す
るメシラートに転化した。完了後に７４％の対応するメ
シラートを白色固体として単離することができた。
【００８６】中間体Ｑ−Ｃｌ及びＱ−Ｂｒ：Ｑ３−Ｃｌ
を市販されている３−ブロモ−２−メチル−１−クロロ
−プロパン及びパラ−フルオロフェノールから調製し
た。
を市販されている３−ブロモ−２−メチル−１−クロロ
−プロパン及びパラ−フルオロフェノールから調製し
た。
【００８７】２．４５ｇ（１０６．５ｍｍｏｌ）のＮａ
を７５ｍｌの無水ＥｔＯＨと反応させた後、撹拌しなが
ら、１０．０ｇ（８９ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロフェ
ノールを添加した。得られた溶液を約２０ｍｌの無水Ｅ
ｔＯＨ中４５．８ｇ（２６７ｍｍｏｌ、３当量）の３−
ブロモ−２−メチル−１−クロロ−プロパンの温かい溶
液に滴下した。還流温度での撹拌を４０時間続けた。冷
却後に沈殿物を濾過により除き、続いて、濾過液を真空
中で濃縮し、残留物を２Ｍ ＮａＯＨで処理した。得ら
れた溶液をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機画分を水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真
空中で除いた後、２６ｇの黄色の油状物が残った。乾式
クロマトグラフィ−（ＳｉＯ2、溶離剤：石油ベンジ
ン）により９．９ｇ（５４％）のＱ３−Ｃｌを得た。こ
の量にはＱ３−ＣｌのＨＣｌがはずれた副生成物が混成
していた（約３０％）。しかしながら、このバッチは記
述されるピペラジンとの反応に十分適していた（スキー
ムＡ１参照）。
を７５ｍｌの無水ＥｔＯＨと反応させた後、撹拌しなが
ら、１０．０ｇ（８９ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロフェ
ノールを添加した。得られた溶液を約２０ｍｌの無水Ｅ
ｔＯＨ中４５．８ｇ（２６７ｍｍｏｌ、３当量）の３−
ブロモ−２−メチル−１−クロロ−プロパンの温かい溶
液に滴下した。還流温度での撹拌を４０時間続けた。冷
却後に沈殿物を濾過により除き、続いて、濾過液を真空
中で濃縮し、残留物を２Ｍ ＮａＯＨで処理した。得ら
れた溶液をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機画分を水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真
空中で除いた後、２６ｇの黄色の油状物が残った。乾式
クロマトグラフィ−（ＳｉＯ2、溶離剤：石油ベンジ
ン）により９．９ｇ（５４％）のＱ３−Ｃｌを得た。こ
の量にはＱ３−ＣｌのＨＣｌがはずれた副生成物が混成
していた（約３０％）。しかしながら、このバッチは記
述されるピペラジンとの反応に十分適していた（スキー
ムＡ１参照）。
【００８８】Ｑ９−Ｂｒをラセミ化合物の４−ブロモ−
２−メチル−ブチリルブロミド（調製に関してはＥ．
Ｅ．Ｚｉｅｇｌｅｒ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．、１１２（１９９０）２７５５を参照）及びフルオ
ロベンゼンからフリーデル−クラフツ反応で調製した。
２−メチル−ブチリルブロミド（調製に関してはＥ．
Ｅ．Ｚｉｅｇｌｅｒ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．、１１２（１９９０）２７５５を参照）及びフルオ
ロベンゼンからフリーデル−クラフツ反応で調製した。
【００８９】撹拌しながら室温で窒素大気下で、６．８
ｇ（５１ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ3を７０ｍｌの１，２−
ジクロロ−エタンに懸濁した。次にこの混合物に１１．
５ｇ（４７ｍｍｏｌ）のラセミ化合物の４−ブロモ−２
−メチル−ブチリルブロミドを滴下した。１０分後に混
合物を１５℃にし、その後、１４ｍｌ（１４９ｍｍｏ
ｌ、３．２当量）のフルオロベンゼンを滴下した。何の
温度変化も生じなかった。撹拌を室温で１８時間続けた
後に反応混合物を水で注意深く処理した（ｗｏｒｋｅｄ
ｕｐ）（温度を４０℃未満に保った）。過剰量の１，
２−ジクロロ−エタンを添加した。二相系を分離し、有
機層を水で洗浄した。続いて、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除いた後、１０．７
ｇ（８８％）のＱ９−Ｂｒが黄色の油状物として生じ
た。このほとんど純粋な油状物を記述されるピペラジン
との反応に用いた（スキームＡ１参照）。
ｇ（５１ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ3を７０ｍｌの１，２−
ジクロロ−エタンに懸濁した。次にこの混合物に１１．
５ｇ（４７ｍｍｏｌ）のラセミ化合物の４−ブロモ−２
−メチル−ブチリルブロミドを滴下した。１０分後に混
合物を１５℃にし、その後、１４ｍｌ（１４９ｍｍｏ
ｌ、３．２当量）のフルオロベンゼンを滴下した。何の
温度変化も生じなかった。撹拌を室温で１８時間続けた
後に反応混合物を水で注意深く処理した（ｗｏｒｋｅｄ
ｕｐ）（温度を４０℃未満に保った）。過剰量の１，
２−ジクロロ−エタンを添加した。二相系を分離し、有
機層を水で洗浄した。続いて、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除いた後、１０．７
ｇ（８８％）のＱ９−Ｂｒが黄色の油状物として生じ
た。このほとんど純粋な油状物を記述されるピペラジン
との反応に用いた（スキームＡ１参照）。
【００９０】Ｑ１０−Ｂｒを２工程合成で調製した。工
程１：Ｅ．Ｅ．Ｚｉｅｇｌｅｒ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．、１１２（１９９０）２７５５に記述され
た方法に従って、市販されている（Ｓ）−２−オキソ−
４−メチル−テトラヒドロフランをＰＢｒ3と反応さ
せ、（Ｓ）−４−ブロモ−３−メチル−ブチリルブロミ
ドを３９％の収率で生じた。工程２：この化合物をＱ９
−Ｂｒに対して示された方法に従ってフリーデル−クラ
フツ反応でフルオロベンゼンと反応せ、７８％の所望す
る生成物を得た（上記参照）。得られたＱ１０−Ｂｒは
優れたアルキル化剤ではないと思われ、そのためにＱ１
０−Ｂｒをトリ−エトキシメタンで処理することにより
ジエチルケタールを調製した。
程１：Ｅ．Ｅ．Ｚｉｅｇｌｅｒ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．、１１２（１９９０）２７５５に記述され
た方法に従って、市販されている（Ｓ）−２−オキソ−
４−メチル−テトラヒドロフランをＰＢｒ3と反応さ
せ、（Ｓ）−４−ブロモ−３−メチル−ブチリルブロミ
ドを３９％の収率で生じた。工程２：この化合物をＱ９
−Ｂｒに対して示された方法に従ってフリーデル−クラ
フツ反応でフルオロベンゼンと反応せ、７８％の所望す
る生成物を得た（上記参照）。得られたＱ１０−Ｂｒは
優れたアルキル化剤ではないと思われ、そのためにＱ１
０−Ｂｒをトリ−エトキシメタンで処理することにより
ジエチルケタールを調製した。
【００９１】１．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＱ１０−Ｂ
ｒを１．１４ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）のエチルオルトホ
ルメート（ｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍｉａｔｅ）
（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）3ＣＨと共に１．０ｍｌの無水エタノ
ールに溶解した。５分後に５ＭＨ2ＳＯ4の１小滴を添加
した。撹拌を室温で１６時間続けた後に反応混合物を真
空中で濃縮し、Ｑ１０−Ｂｒの粗ジエチルケタールの黒
い残留物を生じた。この調製物をさらに精製せずに化合
物Ａ２０の合成に用いた。
ｒを１．１４ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）のエチルオルトホ
ルメート（ｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍｉａｔｅ）
（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）3ＣＨと共に１．０ｍｌの無水エタノ
ールに溶解した。５分後に５ＭＨ2ＳＯ4の１小滴を添加
した。撹拌を室温で１６時間続けた後に反応混合物を真
空中で濃縮し、Ｑ１０−Ｂｒの粗ジエチルケタールの黒
い残留物を生じた。この調製物をさらに精製せずに化合
物Ａ２０の合成に用いた。
【００９２】Ｑ−ＯＨ；Ｑ−ＯＨをＮａＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ及びｐ−フルオロベンジルブロミドから調製した。
Ｈ及びｐ−フルオロベンジルブロミドから調製した。
【００９３】２．７５ｇ（０．１２ｍｏｌ）のＮａを十
分量の無水メタノールと反応させた。反応を完了した後
に過剰のＭｅＯＨを真空中で除いた。残っている白色固
体に２４ｍｌ（２．７５ｇ、０．４ｍｏｌ）のエチレン
グリコールを添加し、その後、温度を１７０℃に上げ
た。３時間後に反応混合物を８０℃に達するようにし、
その温度で遊離されるＭｅＯＨを真空中で除いた。次
に、なお８０−９０℃で、２３．７ｇ（０．１２５ｍｏ
ｌ）のｐ−フルオロベンジルブロミドを反応混合物に滴
下し、添加が完了した後に１３０℃での撹拌及び加熱を
３時間続けた。室温に達した後に反応混合物を水中に注
ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた
有機画分を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤
及び溶媒を真空中で除いた後、２１．３ｇの油状残留物
が残った。クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：
Ｅｔ2Ｏ／石油ベンジン １／１）により１６．６ｇ（７
８％）の純粋な生成物Ｑ２−ＯＨを得た。
分量の無水メタノールと反応させた。反応を完了した後
に過剰のＭｅＯＨを真空中で除いた。残っている白色固
体に２４ｍｌ（２．７５ｇ、０．４ｍｏｌ）のエチレン
グリコールを添加し、その後、温度を１７０℃に上げ
た。３時間後に反応混合物を８０℃に達するようにし、
その温度で遊離されるＭｅＯＨを真空中で除いた。次
に、なお８０−９０℃で、２３．７ｇ（０．１２５ｍｏ
ｌ）のｐ−フルオロベンジルブロミドを反応混合物に滴
下し、添加が完了した後に１３０℃での撹拌及び加熱を
３時間続けた。室温に達した後に反応混合物を水中に注
ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた
有機画分を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤
及び溶媒を真空中で除いた後、２１．３ｇの油状残留物
が残った。クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：
Ｅｔ2Ｏ／石油ベンジン １／１）により１６．６ｇ（７
８％）の純粋な生成物Ｑ２−ＯＨを得た。
【００９４】Ｑ４−ＯＨをＥＰ第８９００９１４９号に
記述された方法に従って３工程で３−ヒドロキシ−１−
ブタノールから調製した。第一の工程はｔｅｒｔ．ブチ
ルカルボニル成分での第一級アルコール基の保護であ
り、第二の工程はこの化合物とパラーフルオロフェノー
ルの間のミツノブ反応である。第三の工程の第一級ヒド
ロキシ基の脱保護により３２％の全体的な収率で所望す
るＱ４−ＯＨを得た。
記述された方法に従って３工程で３−ヒドロキシ−１−
ブタノールから調製した。第一の工程はｔｅｒｔ．ブチ
ルカルボニル成分での第一級アルコール基の保護であ
り、第二の工程はこの化合物とパラーフルオロフェノー
ルの間のミツノブ反応である。第三の工程の第一級ヒド
ロキシ基の脱保護により３２％の全体的な収率で所望す
るＱ４−ＯＨを得た。
【００９５】Ｑ５−ＯＨをＨ．Ｈａｕｂｅｎｓｔｏｃｋ
等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８４（１９６２）
２３７２に記述された方法と同様に調製した。
等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８４（１９６２）
２３７２に記述された方法と同様に調製した。
【００９６】Ｑ６−ＯＨを市販されている（Ｓ）−３−
ブロモ−２−メチル−１−プロパノール及びパラ−フル
オロフェノールから調製した。
ブロモ−２−メチル−１−プロパノール及びパラ−フル
オロフェノールから調製した。
【００９７】７．５６ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）
−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール及び１１
ｇ（９８ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロフェノールを１５
０ｍｌのアセトンに溶解した後、１８ｇ（１３０ｍｍｏ
ｌ）の粉末Ｋ2ＣＯ3を添加した。反応混合物を２４時間
の間還流温度にした。反応混合物が室温に達した後、溶
媒を真空中で除いて残留物を生じ、それを酢酸エチル／
水に溶解した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ及び水（２ｘ）
で続いて洗浄した後、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し
た。次に乾燥剤及び溶媒を除いた後、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：石油ベンジ
ン／メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル ２／１）に
供し、最終的に、Ｑ６−ＯＨからなる４．６５ｇ（２
５．１ｍｍｏｌ、５１％）無色の油状物を得た。
−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール及び１１
ｇ（９８ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロフェノールを１５
０ｍｌのアセトンに溶解した後、１８ｇ（１３０ｍｍｏ
ｌ）の粉末Ｋ2ＣＯ3を添加した。反応混合物を２４時間
の間還流温度にした。反応混合物が室温に達した後、溶
媒を真空中で除いて残留物を生じ、それを酢酸エチル／
水に溶解した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ及び水（２ｘ）
で続いて洗浄した後、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し
た。次に乾燥剤及び溶媒を除いた後、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：石油ベンジ
ン／メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル ２／１）に
供し、最終的に、Ｑ６−ＯＨからなる４．６５ｇ（２
５．１ｍｍｏｌ、５１％）無色の油状物を得た。
【００９８】Ｑ７−ＯＨをＱ６−ＯＨ（上記参照）と同
様に市販されている（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−
１−プロパノール及びパラ−フルオロフェノールから調
製した。
様に市販されている（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−
１−プロパノール及びパラ−フルオロフェノールから調
製した。
【００９９】標準的な方法、例えば、それぞれＭｓＣｌ
／Ｅｔ3Ｎ及びＴｏｓＣｌ／ピリジンにより上記のＱ−
ＯＨをそれらの対応するメシラート及びトシラートに転
化した。表Ａ１（以下参照）も参照。
／Ｅｔ3Ｎ及びＴｏｓＣｌ／ピリジンにより上記のＱ−
ＯＨをそれらの対応するメシラート及びトシラートに転
化した。表Ａ１（以下参照）も参照。
【０１００】Ｑ１１及びＱ１２はスキームＡ２（以下参
照）に記述されるような化合物に導入される。
照）に記述されるような化合物に導入される。
【０１０１】Ｑ１３、Ｑ１４及びＱ１５はスキームＢ１
（以下参照）に記述されるような化合物に導入される。
（以下参照）に記述されるような化合物に導入される。
【０１０２】Ｑ１６−３２はスキームＣ１（以下参照）
に記述されるような化合物に導入される。
に記述されるような化合物に導入される。
【０１０３】Ｑ１７をＤ１に記述されるように導入する
こともできる。
こともできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 215/14 Ｃ０７Ｄ 215/14 215/38 215/38 223/16 223/16 Ａ 263/58 263/58 265/36 265/36 279/16 279/16 401/04 ２４１ 401/04 ２４１ (72)発明者 ゲルベン・エム・ビサー オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 コルネリス・ジー・クルセ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 マルテイヌス・テイ・エム・トウルプ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 スチーブン・ケイ・ロング オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36
Claims (8)
- 【請求項１】 式（ａ） 【化１】 式中、 - Ｒ1は水素またはフルオロであり、 - Ｒ’はＨもしくはＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキルもしくはオキソ基であるか、
またはＲ’及びＲ2は一緒になって結合を表し、 - Ｒ”はＨまたはＣ1-4−アルキルであり、そして点線
は単または二重結合を表すことができ、 - ｐは０〜２の値であり、 - ＹはＣ、Ｏ、ＮまたはＳを表し、 - ＴはＮまたはＣを表し、 - Ｒ3及びＲ4は独立して水素またはＣ1-4−アルキルで
あり、 - ｎは１または２の値であり、 - Ｑは式−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の基であり、
ここで、Ｒ5及びＲ6はＨまたはＣ1-7−アルキル、Ｃ1-3
−アルキルフェニルを表し、Ｚは−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｏ
−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−
Ｃ（＝ＮＯＲ10）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ
−ＣＨ2−を表し、ここで、Ｒ8〜Ｒ10はＨまたはＣ1-4
−アルキルを表し、そしてＲ7は５もしくは６員の環式
基、芳香族基もしくはヘテロ−芳香族基、または１−も
しくは２−アダマンチル基であり、基Ｒ7はＯ−Ｃ1-4−
アルキル、ＣＮ、ハロゲンまたはＣ1-4−アルキルで置
換されていることができる、を有する化合物及びそれら
の塩類、ただし、Ｒ7は１−アルキルシクロアルキルで
あることはできず、そしてＺが基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ、Ｔが窒素であり、二環式基が
１，４−ベンズオキサジン−８−イル、キノキサリン−
５−イル、キノリン−５−イル、インドール−４−イ
ル、ベンズオキサゾール−７−イル、ベンズイミダゾー
ル−４−イル、ベンゾチアゾール−７−イルである化合
物は含まれないものとする。 - 【請求項２】 Ｔが窒素を表し、Ｒ’が水素であり、そ
して他の記号が請求項１に記載の意味を有する、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｙが炭素であり、そしてＴが窒素であ
り、ｐ＝１、ｎ＝１、Ｒ1、Ｒ’、Ｒ2、Ｒ”、Ｒ3及び
Ｒ4が水素であり、点線が単結合であり、そしてＱが式
−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の基であり、ここで、
Ｒ5及びＲ6がＨ、Ｃ1-4−アルキルまたはベンジルを表
し、Ｚが−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ
8Ｒ9）−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここ
で、Ｒ8及びＲ9が水素またはメチルを表し、そしてＲ7
が場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3またはＯＣＨ3で置
換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項４】 有効成分として請求項１に記載の少なく
とも１種の化合物を含有する製薬学的組成物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物を患者への投与
のために適した形態にすることを特徴とする、ＣＮＳ−
疾患を処置するための組成物の製造方法。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物を用いることを
特徴とする、ＣＮＳ−疾患の処置方法。 - 【請求項７】 請求項１に記載の化合物を用いることを
特徴とする、精神分裂病の処置方法。 - 【請求項８】 請求項１に記載の化合物を類似化合物に
対して知られている方法で製造することを特徴とする、
ピペラジン及びピペリジン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97202704 | 1997-09-02 | ||
| NL97202704.9 | 1997-09-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11147871A true JPH11147871A (ja) | 1999-06-02 |
| JP4221084B2 JP4221084B2 (ja) | 2009-02-12 |
Family
ID=8228697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25910598A Expired - Fee Related JP4221084B2 (ja) | 1997-09-02 | 1998-08-31 | 新規なピペラジン化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6214829B1 (ja) |
| JP (1) | JP4221084B2 (ja) |
| AT (1) | ATE253058T1 (ja) |
| CA (1) | CA2246126C (ja) |
| DE (1) | DE69819266T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2006513167A (ja) * | 2002-11-21 | 2006-04-20 | グラクソ グループ リミテッド | ベンゾキサジノン誘導体、その調製法ならびにｃｎｓおよび他の障害の治療におけるその使用 |
| JP2006316052A (ja) * | 2005-04-14 | 2006-11-24 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
| USRE48059E1 (en) | 2005-04-14 | 2020-06-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders |
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|---|---|---|---|---|
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| UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| WO2002039988A2 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Merck Patent Gmbh | Novel uses of combined selective dopamine d2 receptor antagonists and 5-ht1a receptor agonists |
| AR032712A1 (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
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| KR20190003687A (ko) * | 2016-05-04 | 2019-01-09 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 |
Family Cites Families (10)
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|---|---|---|---|---|
| DK169601B1 (da) | 1983-10-17 | 1994-12-19 | Duphar Int Res | Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse |
| FR2567884B1 (fr) | 1984-07-19 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| DK611489A (da) | 1988-12-08 | 1990-06-09 | Duphar Int Res | Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser |
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