RU2225406C2 - Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения - Google Patents

Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
RU2225406C2
RU2225406C2 RU2001116117/04A RU2001116117A RU2225406C2 RU 2225406 C2 RU2225406 C2 RU 2225406C2 RU 2001116117/04 A RU2001116117/04 A RU 2001116117/04A RU 2001116117 A RU2001116117 A RU 2001116117A RU 2225406 C2 RU2225406 C2 RU 2225406C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
benzoxazolone
Prior art date
Application number
RU2001116117/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001116117A (ru
Inventor
Рулоф В. ФЕНСТРА (NL)
Рулоф В. Фенстра
ДЕР ХЕЙДЕН Йоханнес А.М. ВАН (NL)
ДЕР ХЕЙДЕН Йоханнес А.М. ВАН
Йоханнес МОС (NL)
Йоханнес МОС
Стефен К. ЛОНГ (NL)
Стефен К. ЛОНГ
Гербен М. ВИССЕР (NL)
Гербен М. ВИССЕР
Корнелис Г. КРУСЕ (NL)
Корнелис Г. Крусе
СХАРРЕНБУРГ Густаф Й.М. ВАН (NL)
СХАРРЕНБУРГ Густаф Й.М. ВАН
Геррит Н. ТОРОП (NL)
Геррит Н. ТОРОП
Original Assignee
Дюфар Интернэшнл Рисерч Бв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8234340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2225406(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дюфар Интернэшнл Рисерч Бв filed Critical Дюфар Интернэшнл Рисерч Бв
Publication of RU2001116117A publication Critical patent/RU2001116117A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2225406C2 publication Critical patent/RU2225406C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым алкил-пиперазинил бензоксазолоновым и алкил-пиперидинил бензоксазолоновым производным формулы (I), где S1 представляет водород; Z представляет =С или N; R1, R2 и R4 независимо представляют водород, Q представляет метил, этил или циклопропилметил, и их соли и пролекарства. Способ получения соединений формулы (I) реакцией соединения формулы (I), где Q представляет водород, с соединением Q-Hal, где Q представляет метил, этил или циклопропилметил и Hal представляет галоген. Способ получения соединений формулы (I), где Z представляет N, реакцией соединения формулы (II) с соединением формулы (III). Способ получения соединений формулы (I), где Z представляет =С, реакцией соединения формулы (IV) с производным пиперидона, с последующим дегидратированием и снятием защиты. Способ лечения расстройств ЦНС, беспокойства и/или депрессии, болезни Паркинсона. Технический результат - получение новых соединений. 7 с. и 3 з. п. ф-лы, 1 табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

Description

Настоящее изобретение относится к новой группе производных пиперазина и ди-дегидропиперидина, обладающих представляющими интерес фармакологическими свойствами благодаря сочетанию активностей, опосредованных как частичным агонизмом в отношении допаминового рецептора D2, так и частичным агонизмом в отношении серотонинового рецептора 5-HT1A.
Кроме того, присутствует сродство к адренергическим рецепторам α1.
Из ЕР 0189612 известно, что производные пиперазина, замещенные по одному атому азота фенил-гетероциклической группой и не замещенные по другому атому азота, обладают психотропной активностью.
Кроме того, из ЕР 0190472 известно, что бензофурановые и бензодиоксоловые производные пиперазина, замещенные по другому атому азота пиперазиновой группы, также обладают психотропной активностью.
Наконец, из ЕР 0169148 известно, что 1,3-дигидро-4-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2Н-индол-2-он подобные соединения обладают аналгезирующими свойствами.
К удивлению было обнаружено, что небольшая группа производных пиперазина и пиперидина, имеющих формулу (I)
Figure 00000008

где S1 представляет водород, галоген, алкил(1-3С), CN, СF3, ОСF3, SCF3, алкокси(1-3С), амино или моно- или диалкил(1-3С)замещенный амино или гидрокси;
X представляет NR3, S, СН2, О, SO или SO2, где R3 представляет Н или алкил(1-3С);
...Z представляет =С или -N;
R1 и R2 независимо представляют Н или алкил(1-3С), или R1 и R2 вместе могут образовывать мостик из 2 или 3 атомов углерода;
R4 представляет водород или алкил(1-3С);
Q представляет метил, этил, этил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, циклопропилметил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;
при условии, что когда S1, R1, R2 и R4 представляют водород, ...Z представляет =С и Q представляет этил, тогда Х не может представлять СН2,
и их соли и пролекарства обладают комбинацией активностей частичного агониста допаминового рецептора D2 и частичного агониста серотонинового рецептора S-HT1A.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), где S1, R1, R2 и R4 представляют водород, Х представляет кислород и ...Z и Q имеют определенные выше значения, и их соли.
Особенно предпочтительными являются соединения, где S1, R1, R2 и R4 представляют водород, Х представляет кислород и ...Z представляет -N и Q представляет метил или этил, и их соли. Наиболее предпочтительным соединением является соединение, где Q представляет метил.
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют сродство как в отношении допаминового рецептора D2 (в диапазоне pKi 7,5-8,5), так и в отношении серотонинового рецептора 5-HT1A (в диапазоне pKi 7,0-8,0), измеренное в соответствии широко известными методами (например, Creese I, Schneider R. and Snyder S.H., [3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain, Eur. J. Pharmacol. 1997, 46: 377-381 and Gozian H. EI Mestikawy S. , Pichat L. , Glowinsky J. and Harmon M., 1983, Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3H-PAT, Nature 1983, 305: 140-142).
Эти соединения показывают разную активность в качестве частичных агонистов на допаминовом рецепторе D2 и, к удивлению, на 5-HT1A рецепторе. Эту активность измеряли по образованию аденилатциклазы в клеточных линиях, экспрессирующих эти клонированные рецепторы (например, человеческие рецепторы D2 и 5-HT1A рецепторы, экспрессированные в линии клеток СНО, в соответствии с методами, описанными Solomon Y., Landos С., Rodbell M., 1974. A highly selective adenylyl cyclase assay. Anal Biochem 1974, 58:541-548 and Weiss S. , Sebben M. and Bockaert J.J., 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J. Neurochem 1985, 45:869-874).
Уникальное сочетание частичного агонизма в отношении допаминового рецептора D2 и частичного агонизма в отношении серотонинового рецептора 5-HT1A обеспечивает удивительно широкий спектр активности в некоторых моделях животных, предопределяющих психические и/или неврологические расстройства.
Эти соединения демонстрируют удивительно высокую эффективность в терапевтической модели анксиолитической, антидепрессивной активности: модель обусловленного ультразвуком голосового сигнала у крыс (например, Molewijk H.E. , Van der Poel A.M., Mos J., Van der Heyden J.A.M. and Oliver В. (1995). Conditioned ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening anti-panic drugs, Psychopharmacology 1995, 117:32-40). Активность соединений в этой модели была в низком диапазоне микрограмм/кг, что намного активнее (на порядок 100 или 3000) в сравнении с соединениями, описанными ранее в ЕР 0190472 и ЕР 0398413.
Кроме того, эти соединения также демонстрируют эффект в моделях для предопределения антидепрессивной активности при более высоких дозах (тест принудительного плавания, например: Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. and Jalfre M., 1978, Behavioural Despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur J. Pharmacol 1978, 47:379-391 и дифференцированное усиление низких доз в модели реакции на раздражение у крыс, например, McGuire P. S. and Seiden L.S., The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats, J. Pharmacol Exp Ther 1980, 214:635-641).
При более высоких дозах также наблюдали эффекты, подобные антагонисту допамина (антагонизм индуцированного апоморфином поведения у мышей, выражающегося в карабканий вверх, (А), например: Costall B., Naylor R.J. and Nohria V., Differential actions of typical and atypical agents on two behavioral effects of apomorfine in the mouse, (B), Brit J. Pharmacol 1978, 63: 381-382; подавление опорно-двигательной активности, например: File S.E. and Hyde J. R. G., A test of anxiety that distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranquilisers or simulants, Pharmacol Biochem Behav 1979, 11:65-79 и ингибирование приобретенного рефлекса избегания у крыс, например: Van der Heyden J.A.M., Bradford L.D., A rapidly acquired one-way conditioned avoidance procedure in rats as a primary screening test for antipsychotics: influence of shock intensity on avoidance performance, Behav Brain Res 1988, 31:61-67). Первые две активности, А и В, были ранее описаны в литературе касательно частичных агонистов допаминового рецептора Da (Mewshaw et al., Bioorg. Meet. Chem. Lett. 8 (1998) 2675).
Эти соединения, по-видимому, являются ценными для лечения поражений или заболеваний центральной нервной системы, вызванных расстройством допаминергической и/или серотонергической систем, например: расстройства, связанные с беспокойством (включая, например, общее беспокойство, состояние тревоги, обсессивно-компульсивное расстройство), депрессия, аутизм, шизофрения, болезнь Паркинсона, познавательные расстройства и расстройства памяти.
Подходящими кислотами, с которыми соединения по настоящему изобретению могут образовывать приемлемые кислотно-аддитивные соли, являются, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота и нафталинсульфокислота.
Пролекарства являются производными соединений формулы (I), где R4 представляет группу, которая легко удаляется после введения пролекарств. Подходящими пролекарствами являются, например, соединения, где N-R4 представляет одну из следующих групп: амидин, енамин, основание Манниха, гидроксиметиленовое производное, производное О-(ацитоксиметилен карбамат)а, карбамат или енаминон.
Указанные соединения или их соли могут быть приведены в формы, подходящие для введения при помощи обычных способов с использованием вспомогательных веществ, таких как материалы жидкого или твердого носителя.
Соединения по изобретению можно получать способами, известными для синтеза подобных соединений.
Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения, где Q представляет водород, с соединением Q-Hal, где Q представляет метил, (необязательно фторированный)этил или (необязательно фторированный) циклопропилметил, и Hal представляет галоген, предпочтительно иод. Эту реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, например этилдиизопропиламина или триэтиламина.
Исходные соединения, где Q представляет водород и ...Z представляет -N, являются известными или могут быть получены, как описано в ЕР 0189612. Исходные соединения, где Q представляет водород и ...Z представляет =СН2, могут быть получены, как описано ниже.
Соединения по настоящему изобретению, где ...Z представляет -N, могут также быть получены взаимодействием соединения формулы (II)
Figure 00000009

с соединением формулы (III)
Figure 00000010

при этом в указанных формулах символы имеют определенные выше значения. Эту реакцию можно осуществлять в органическом растворителе, таком как хлорбензол.
Соединения формулы (I), где ...Z представляет =С, можно также получить способом, указанным на приведенной ниже схеме:
Figure 00000011

Figure 00000012

Исходное соединение для стадии (i) можно получить в соответствии с процедурой, описанной в J. Org. Chem. 45 (1980), 4789, а саму стадию (i) осуществляют, как описано в J.Org.Chem. 47, (1982), 2804.
Стадию (ii) осуществляют способом, известным для такого типа химических реакций, как это описано в примере 3.
Далее изобретение поясняется при помощи следующих примеров.
Пример 1.
1,28 г (5 ммоль) 1н. НСl суспендируют в 25 мл ацетонитрила и добавляют 0,34 мл (4,4 ммоль) этилиодида вместе с 5 мл диизопропилэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры, после чего добавляют небольшое количество SiO2. Полученную суспензию концентрируют в вакууме, после чего остается порошок, который помещают в верхнюю часть хроматографической колонки и осуществляют хроматографию (SiO2, элюент CH2Cl2/MeOH 95/5), получая 0,55 г белого твердого вещества. Это вещество кристаллизуют из смеси EtOAc/EtOH (прим. 1/1), к которой добавляют 1,1 эквивалент 1М HCl/EtOH. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают соответственно EtOAc и диэтиловым эфиром с получением после сушки 0,5 г (42%) желаемой НСl соли соединения, где S1, R1, R2 и R4 представляют водород, Х представляет кислород, ...Z представляет -N и Q представляет этил, т.пл. 280-2oС (разл.).
Пример 2.
6,0 г (40 ммоль) соединения формулы (II) (где S1 и R4 представляют водород, а Х представляет кислород) растворяют в 150 мл хлорбензола, после чего добавляют 8,47 г (44 ммоль) моногидрохлорида N-метил-бис(хлорэтил)амина. Полученную реакционную смесь перемешивают и доводят до кипения с обратным холодильником. Присутствующую в исходном материале воду отделяют при помощи устройства Дина-Старка. Через 44 часа образуется твердый материал и реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Жидкость отделяют, остаток промывают толуолом, после чего его кипятят с обратным холодильником в этаноле. После охлаждения твердый материал фильтруют и затем очищают флеш-хроматографией (SiO2, элюент: СН2Сl2/МеОН/МН4OН=97/2,5/0,5). В результате осуществления такой процедуры получают 4,5 г твердого материала, который растворяют в 96% EtOH (прим. 300 мл), после чего при перемешивании добавляют 2 эквивалента 1М HCl/MeOH. Осуществляют кристаллизацию и в конечном счете после фильтрования и сушки может быть выделено 4,15 г (38%) гидрохлорида желаемого соединения, где S1, R1 и R2 представляют водород, Х представляет кислород, ...Z представляет -N и Q представляет метил, т.пл. 301,5-302,5oС.
Пример 3
16,5 г (78,2 ммоль) N-(трет-бутоксикарбонил)метафторанилина растворяют в 230 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) в инертной атмосфере, после чего этот раствор охлаждают до -75oС (сухой лед, ацетон). При перемешивании медленно добавляют коммерчески доступный раствор 1,5 М трет-бутиллития в гептане (прим. 156 ммоль, 2 мольных эквивалента), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при -70oС, а затем 2 часа при -25oС. Реакционную смесь снова доводят до -75oС и добавляют раствор 9,6 мл N-метилпиперидона (78,2 ммоль, 1 мольный эквивалент) в прим. 25 мл ТГФ. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и перемешивают еще в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют раствор 1,5 мл (83 ммоль) H2О в 50 мл МеОН, после чего добавляют 100 мл SiO2. Суспензию выпаривают досуха, после чего полученный порошкообразный остаток помещают в верхнюю часть хроматографической колонки и осуществляют флеш-хроматографию (SiO2 первый элюент; EtOAc второй элюент: MeOH/EtOAc/триэтиламин 15/85/1), получая 12,4 г масла темно-желтого цвета. 4,7 г (прим. 15,5 ммоль) полученного продукта растворяют в 100 мл диоксана, затем добавляют 100 мл концентрированной НСl, полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, после чего ее концентрируют в вакууме, получая твердый остаток. Полученный остаток суспендируют в перемешиваемом изопропаноле, после чего твердый материал отфильтровывают и затем промывают соответственно EtOAc, диэтиловым эфиром и гексаном. После сушки остается 3,1 г остатка, из которых 1,5 г суспендируют в EtOH, остальное количество суспензии кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Смеси дают остыть до комнатной температуры, затем ее фильтруют с получением остатка, который промывают абсолютным EtOH и ди(изопропиловым)эфиром соответственно. После сушки получают 1,1 г (53%) желаемого соединения, где S1, R1, R2 и R4 представляют водород, Х представляет кислород, ...Z представляет =С и Q представляет метил. 1Н-ЯМР (400 МГц, D2O): δ 2,96 (широкий, 2Н, Н-5); 3,04(с, ЗН, Н-7); 3,3-4,3(широкий, 4Н, Н-2, Н-6); 6,4(м, 1Н, Н-3); 7,14(д, 1Н, Н-8 или Н-10, J=8 Гц); 7,2(д, 1Н, Н-10 или Н-8, J= 8 Гц); 7,26 (т, 1Н, Н-9, J=8 Гц), с использованием цифровых обозначений, как указано на приведенной ниже формуле:
Figure 00000013
7

Claims (9)

1. Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные формулы (I)
Figure 00000015
где S1 представляет водород;
...Z представляет =С или -N;
R1, R2 и R4 представляют Н;
Q представляет метил, этил или циклопропилметил,
и их соли и пролекарства.
2. Соединения по п.1, где Q представляет метил или этил и ...Z имеет значение, определенное в п.1.
3. Соединения по п.2, где ...Z представляет -N.
4. Соединение по п.3, где Q представляет метил.
5. Способ получения соединении по п.1 реакцией соединения формулы (I), где Q представляет водород, с соединением формулы Q-Hal, где Q представляет метил, этил или циклопропилметил и Hal представляет галоген.
6. Способ получения соединений по п.1, где ...Z представляет -N, реакцией соединения формулы (II)
Figure 00000016
с соединением формулы (III)
Figure 00000017
в которой Q имеет значение, определенное в п.1.
7. Способ получения соединений формулы (I), где ...Z представляет =С, реакцией соединения формулы (IV)
Figure 00000018
с производным пиперидона, которое имеет группу Q, с последующим дегидрированием и снятием защиты.
8. Способ лечения расстройств ЦНС, отличающийся тем, что используют соединение по пп.1-4.
9. Способ лечения беспокойства и/или депрессии, отличающийся тем, что используют соединение по пп.1-4.
Способ лечения болезни Паркинсона, отличающийся тем, что используют соединение по пп.1-4.
RU2001116117/04A 1998-11-13 1999-11-10 Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения RU2225406C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98203871 1998-11-13
EP98203871.3 1998-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001116117A RU2001116117A (ru) 2003-05-27
RU2225406C2 true RU2225406C2 (ru) 2004-03-10

Family

ID=8234340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001116117/04A RU2225406C2 (ru) 1998-11-13 1999-11-10 Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6780864B1 (ru)
EP (1) EP1131308B1 (ru)
JP (1) JP3638874B2 (ru)
KR (1) KR100619465B1 (ru)
CN (1) CN1225462C (ru)
AR (1) AR021256A1 (ru)
AT (1) ATE267183T1 (ru)
AU (1) AU756470B2 (ru)
BR (1) BR9915293B1 (ru)
CA (1) CA2350137C (ru)
CZ (1) CZ299774B6 (ru)
DE (1) DE69917478T2 (ru)
DK (1) DK1131308T3 (ru)
DZ (1) DZ2934A1 (ru)
ES (1) ES2217833T3 (ru)
HK (1) HK1039489A1 (ru)
HU (1) HUP0104922A3 (ru)
IL (2) IL143028A0 (ru)
MX (1) MXPA01004854A (ru)
NO (1) NO318888B1 (ru)
NZ (1) NZ511584A (ru)
PL (1) PL193685B1 (ru)
RU (1) RU2225406C2 (ru)
SI (1) SI1131308T1 (ru)
SK (1) SK285648B6 (ru)
TW (1) TWI252230B (ru)
UA (1) UA71590C2 (ru)
WO (1) WO2000029397A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
US20030186838A1 (en) * 2000-05-12 2003-10-02 Feenstra Roelof W. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
DZ3370A1 (fr) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharm Bv Composes de piperazine et piperidine
WO2002039988A2 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Novel uses of combined selective dopamine d2 receptor antagonists and 5-ht1a receptor agonists
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
US6800648B2 (en) * 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US6743796B2 (en) * 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
HUP0402092A3 (en) 2001-07-26 2010-06-28 Merck Patent Gmbh Use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts for preparation of pharmaceutical compositions
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
WO2004000837A1 (ja) * 2002-06-25 2003-12-31 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7596407B2 (en) 2004-03-26 2009-09-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
EP1595542A1 (en) * 2004-03-26 2005-11-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
EP1756071B1 (en) 2004-05-27 2009-08-26 UCB Pharma S.A. Benzoxazolone derivatives, processes for preparing them and their uses
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
DK1919883T3 (da) * 2005-08-22 2009-04-14 Solvay Pharm Bv N-oxider som profarmakoner fra piperazin- og piperidinderivater
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
UY32934A (es) 2009-10-12 2011-05-31 Abbott Healthcare Products Bv Monohidrato de pardoprunox
WO2018039642A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Exciva Ug (Haftungsbeschränkt) Compositions and methods thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567884B1 (fr) 1984-07-19 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
ZA954689B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
WO1996003400A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
NZ331860A (en) * 1996-03-29 2000-04-28 Duphar Int Res Piperazine and piperidine compounds with affinity for both dopamine D2 and seratonin 5-HT1A receptors
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE69917478T2 (de) 2004-09-16
CZ20011657A3 (cs) 2001-10-17
PL193685B1 (pl) 2007-03-30
AU1270900A (en) 2000-06-05
MXPA01004854A (es) 2005-07-25
IL143028A (en) 2006-12-10
HUP0104922A3 (en) 2003-05-28
BR9915293A (pt) 2001-08-07
CN1378540A (zh) 2002-11-06
JP2002530276A (ja) 2002-09-17
SK285648B6 (sk) 2007-05-03
CZ299774B6 (cs) 2008-11-19
NZ511584A (en) 2003-01-31
HK1039489A1 (en) 2002-04-26
TWI252230B (en) 2006-04-01
AU756470B2 (en) 2003-01-16
SK6492001A3 (en) 2001-10-08
BR9915293B1 (pt) 2011-11-01
ATE267183T1 (de) 2004-06-15
SI1131308T1 (en) 2004-10-31
CA2350137A1 (en) 2000-05-25
NO318888B1 (no) 2005-05-18
ES2217833T3 (es) 2004-11-01
DZ2934A1 (fr) 2004-03-15
AR021256A1 (es) 2002-07-03
KR100619465B1 (ko) 2006-09-05
PL347635A1 (en) 2002-04-22
DE69917478D1 (de) 2004-06-24
HUP0104922A2 (en) 2002-08-28
UA71590C2 (en) 2004-12-15
CA2350137C (en) 2008-04-22
DK1131308T3 (da) 2004-06-28
EP1131308B1 (en) 2004-05-19
US6780864B1 (en) 2004-08-24
KR20010080995A (ko) 2001-08-25
NO20012339L (no) 2001-05-11
CN1225462C (zh) 2005-11-02
WO2000029397A1 (en) 2000-05-25
IL143028A0 (en) 2002-04-21
NO20012339D0 (no) 2001-05-11
JP3638874B2 (ja) 2005-04-13
EP1131308A1 (en) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
US7297699B2 (en) Piperazine and piperidine compounds
SK133198A3 (en) Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001263927A1 (en) Piperazine and piperidine compounds
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
EP1121356B1 (en) 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders
KR100791799B1 (ko) 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121111