PL193685B1 - Pochodne benzoksazolo-2(3H)-onu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents

Pochodne benzoksazolo-2(3H)-onu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnych

Info

Publication number
PL193685B1
PL193685B1 PL99347635A PL34763599A PL193685B1 PL 193685 B1 PL193685 B1 PL 193685B1 PL 99347635 A PL99347635 A PL 99347635A PL 34763599 A PL34763599 A PL 34763599A PL 193685 B1 PL193685 B1 PL 193685B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
methyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PL99347635A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347635A1 (en
Inventor
Roelof W. Feenstra
Der Heijden Johannes A.M. Van
Johannes Mos
Stephen K. Long
Gerben M. Visser
Cornelis G. Kruse
Scharrenburg Gustaaf J.M. Van
Gerrit P. Toorop
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8234340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193685(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of PL347635A1 publication Critical patent/PL347635A1/xx
Publication of PL193685B1 publication Critical patent/PL193685B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Pochodna benzoksazolo-2(3H)-onu o wzorze (I) w którym Z oznacza =C lub -N, Q oznacza grupe metylowa lub grupe etylowa, oraz ich sole. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowej grupy pochodnych benzoksazolo-2(3H)-onu o interesujących właściwościach farmakologicznych wynikających z kombinacji aktywności, w której pośredniczy częściowy agonizm względem receptora dopaminergicznego D2 i aktywności, w której pośredniczy częściowy agonizm względem receptora serotoninowego 5-HT1A. Dodatkowo, występuje tu powinowactwo do receptorów adrenergicznych a1.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania tej pochodnej, kompozycji farmaceutycznej zawierającej te pochodne i zastosowania tych pochodnych.
Z opisu patentowego EP 0189612 wiadomo, że pochodne piperazyny podstawione przy jednym atomie azotu fenylową grupą heterocykliczną, a przy drugim atomie azotu niepodstawione, wykazują aktywność psychotropową.
Następnie, z opisu patentowego EP 0190472 wiadomo, że pochodne benzofuranopiperazyny i benzodioksolopiperazyny, podstawione przy drugim atomie azotu ugrupowania piperazyny także wykazują aktywność psychotropową.
Z opisu patentowego EP 0169148 wiadomo, że 1,3-dihydro-4-(1-etylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-2H-indol-2-on i związki podobne wykazują właściwości analgetyczne.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że mała grupa pochodnych związku o wzorze (I) w którym
Z oznacza =C lub -N,
Q oznacza grupę metylową lub grupę etylową, oraz ich sole, wykazują kombinację aktywności polegającej na częściowym agonizmie względem receptora dopaminergicznego D2, i aktywności polegającej na częściowym agonizmie względem receptora serotoninowego 5-HT1A.
Najkorzystniejszy jest związek, w którym Q oznacza grupę metylową.
Przedmiotem wynalazku jest więc określony wyżej związek, a także sposób jego wytwarzania polegający na tym, że związek o wzorze (I), w którym Q oznacza wodór, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Q-Hal, w którym Q oznacza grupę metylową (ewentualnie fluorowaną) lub grupę etylową (ewentualnie fluorowaną), a Hal oznacza halogen, korzystnie jod.
Reakcję można przeprowadzić w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, w obecności zasady, na przykład etylodiizopropyloaminy lub trietyloaminy.
Aby otrzymać związek o wzorze I, w którym Z oznacza -N, związek o wzorze (II)
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
w którym Q oznacza grupę metylową lub etylową.
PL 193 685 B1
Reakcję tę można przeprowadzić w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorobenzen.
Aby otrzymać związek o wzorze I, w którym Z oznacza =C, związek o wzorze (IV)
poddaje się reakcji z pochodną piperydonu, po czym dokonuje się dehydratacji i odblokowania.
Związki o wzorze (I), w których Z oznacza =C można także otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie:
Związki wyjściowe dla etapu (i) można wytworzyć zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Org. Chem., 45, 4789 (1980), a sam etap (i) można przeprowadzić w sposób opisany w J. Org. Chem. 47, 2804 (1982).
Etap (ii) przeprowadza się w sposób znany dla reakcji chemicznych tego typu i jest wyjaśniony w przykładzie 3.
Do odpowiednich kwasów, z którymi związki według wynalazku mogą tworzyć dopuszczalne sole addycyjne, należą, takie kwasy, jak, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy.
Omawiane związki i ich sole można sformułować w nadające się do podawania postacie z wykorzystaniem zwykle stosowanych sposobów postępowania, przy użyciu typowych substancji pomocniczych, takich jak płynne i stałe nośniki.
Przedmiotem wynalazku są także: kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze I określony wyżej, zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego, zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lęku lub depresji oraz zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby Parkinsona.
Związki według wynalazku wykazują powinowactwo zarówno do receptora dopaminergicznego D2 (zakres pKi 7,5 - 8,5), jak i do receptora serotoninowego 5-HT1A (zakres pKi 7,0 - 8,0), zmierzone według dokładnie opisanych metod znanych {na przykład: I. Creese, R. Schneider i S.H. Snyder: [3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain, Eur. J. Pharmacol., 46, 377 381 (1997), oraz H. Gozlan, S. El Mestikawy, L. Pichat, J. Glowinsky i M. Harmon: Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3H-PAT, Nature, 305, 140 - 142 (1983)}.
Omawiane związki przejawiają zmienne aktywności jako częściowi agoniści przy receptorze dopaminergicznym D2 oraz, nieoczekiwanie, na receptorze 5-HT1A. Aktywność tę mierzono wytwarzaniem się cyklazy adenylanowej w liniach komórek, wyrażających te klonowane receptory (na przykład ludzkie receptory D2 i receptory 5-HT1A, uzyskane przez ekspresję w linii komórek CHO zgodnie zmetodami opisanymi w: Y. Solomon, C. Landos, M. Rodbell, „A highly selective adenylyl cyclase assay”, Anal. Biochem., 58, 541 - 548 (1974) oraz S. Weiss, M. Sebben i J.J. Bockaert, „Corticotropinpiptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture”, J. Neurochem., 45, 869 - 874 (1985).
Unikalna kombinacja zarówno częściowego agonizmu receptora dopaminergicznego D2 jak i częściowego agonizmu receptora serotoninowego 5-HT1A, doprowadza do zaskakująco szerokiego spektrum aktywności wykazanej na różnych modelach zwierzęcych, o przewidywalnym znaczeniu dla leczenia zaburzeń psychiatrycznych i/lub neurologicznych. Związki przejawiają zaskakująco wysoki
PL 193 685 B1 poziom skuteczności stwierdzonej na szczurzym modelu terapeutycznym [patrz: H.E. Molewijk, A.M.
Van der Poel, J. Mos, J.A.M. Van der Heyden i B. Olivier, „Conditioned ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening antipanic drugs”, Psychopharmacology, 117, 32 - 40 (1995)]. Aktywność związków w tym modelu obserwowano już w niskim zakresie stężenia (mikrogramy/kg), co odpowiada zaskakująco wyższej (od 100 do 3000 razy wyższej) aktywności w porównaniu z aktywnością związków poprzednio opisanych w dokumentach patentowych EP 0190472 iEP0398413.
Oprócz tego, związki te przedstawiają także swe działanie w modelach (o przewidywalnym znaczeniu dla leczenia aktywności przeciwdepresyjnej) przy stosowaniu wyższych dawek: test wymuszonego pływania, [patrz, na przykład: R. D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet i M. Jalfre, Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur. J. Pharmacol., 47, 379 -391 (1978)], oraz zróżnicowane wzmożenie niskich szybkości obserwowanych na odpowiednim modelu szczurzym [patrz, na przykład: P.S. McGuire i L.S. Seiden, The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther., 214, 635 -641 (1980)].
Przy wyższych dawkach zaobserwowano także działanie podobne do działania antagonistów dopaminy:
-antagonizm wobec wywołanego apomorfiną wspinania się myszy, (A), [na przykład: B. Costall, R.J. Naylor i V. Nohria, Differential actions of typical and atypical agents on two behavioural effects of apomorphine in the mouse, B, Brit. J. Pharmacol., 63, 381 -382 (1978)];
-supresja aktywności lokomotorycznej , [na przykład: S. E. File i J.R.G. Hyde, A test for anxiety that distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranquillisers or stimulants, Pharmacol. Biochem. Behav., 11, 65 -79 (1979)]; oraz
- zahamowanie uwarunkowanej, polegającej na odruchu unikania, odpowiedzi u szczurów [na przykład: J.A.M. Van der Heyden, L.D. Bradford, A rapidly acquired one-way conditioned avoidance procedurein rats as a primary screening test for antipsychotics: influence of shock intensity on avoidance performance, Behav. Brain Res., 31, 61 -67 (1988)].
O dwu pierwszych aktywnościach, A i B, wspomniano już poprzednio w odniesieniu do częściowych agonistów dopaminergicznego receptora D2 [Mewshaw i in., Bioorg., Med. Chem., Lett, 8, 2675 (1998)].
Tak więc, omawiane związki mogą się okazać cennymi środkami w leczeniu zaburzeń lub chorób centralnego układu nerwowego, powodowanych przez zakłócenia układu dopaminergicznego i/lub serotonergicznego, takich jak, na przykład, zaburzenia na tle lękowym (włączając w to, na przykład, zaburzenia lękowe uogólnione oraz napadowe, obsesyjne zaburzenie lękowe) depresja, autyzm, schizofrenia, choroba Parkinsona, zaburzenia świadomości i pamięci.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady.
Przykład 1
Sporządzono zawiesinę 1,28 g (5 mmoli) 1-H.HClw 25 ml acetonitrylu, po czym dodano 0,34 ml (4,4 mmola) jodku etylu razem z 5 ml diizopropyloetyloaminy. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin w atmosferze azotu. Następnie, mieszaninę reakcyjną pozostawiono w celu schłodzenia do temperatury pokojowej, po czym dodano niewielką ilość SiO2. Następnie, powstałą zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano proszek, który wprowadzono na wierzchołek kolumny chromatograficznej i przeprowadzono chromatografię [SiO2, eluent: CH2Cl2/MeOH (95:5)], w wyniku której otrzymano 0,55 g ciała stałego o barwie białej. Produkt ten przekrystalizowano z mieszaniny EtOAc/EtOH (1:1), do której dodano 1,1 równoważnika 1M HCl/EtOH. Utworzone kryształy zebrano za pomocą odsączenia, przemyto, kolejno, EtOAc i eterem dietylowym,i po wysuszaniu otrzymano 0,5 g (42%) pożądanego chlorowodorku związku, w którym S1, R1,R2 i R4 oznaczają wodór, X oznacza tlen, Zoznacza -N i Q oznacza grupę etylową.
Temperatura topnienia: 280 -282°C (rozkład).
Przykład 2
W 150 ml chlorobenzenu rozpuszczono 6,0 g (40 mmoli) związku o wzorze (II), (w którym S1 i R4 oznaczają wodór, a X oznacza tlen), po czym dodano 8,47 g (44 mmoli) monochlorowodorku N-metylo-bis(chloroetylo)aminy. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano i doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wodę zawartą w substancjach wyjściowych usunięto z zastosowaniem łapacza Deana-Starka. Po upływie 44 godzin utworzyła się substancja stała i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w celu schłodzenia do temperatury pokojowej. Następnie, oddzielono ciecz,
PL 193 685 B1 a pozostałość przemyto toluenem, po czym ogrzewano ją pod chłodnicą zwrotną w etanolu. Po schłodzeniu, substancję stałą odsączono, a następnie poddano oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej [SiO2, eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH (97:2,5:0,5)]. W wyniku takiego sposobu postępowania otrzymano 4,5 g substancji stałej, którą rozpuszczono w około 300 ml 96% EtOH. Następnie, przy mieszaniu dodano 2 równoważniki 1M HCl/MeOH. Rozpoczęła się krystalizacja i ostatecznie, po wyodrębnieniu za pomocą odsączenia i po wysuszeniu, otrzymano 4,15 g (38%) chlorowodorku pożądanego związku, w którym S1, R1,R2 i R4 oznaczają wodór, X oznacza tlen, Z oznacza -N i Q oznacza grupę metylową.
Temperatura topnienia: 301,5 - 302,5°C.
Przykła d 3
W 230 ml suchego tetrahydrofuranu (THF), w atmosferze obojętnej, rozpuszczono 16,5 g (78,2 mmola) N-(tert-butyloksykarbonylo)-m-fluoroaniliny, po czym utworzony roztwór oziębiono do temperatury -75°C (suchy lód, aceton). Następnie, przy mieszaniu, powoli dodano handlowo dostępny roztwór 1,5 M tert-butylo-litu w heptanie (około 156 mmoli, 2 równoważniki molowe) i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze -70°C, a potem jeszcze w ciągu 2 godzin w temperaturze -25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono znów do temperatury -75°C, po czym wprowadzono roztwór 9,6 ml (78,2 mmola, 1 równoważnik molowy) N-metylopiperydonu w około 25 ml suchego THF. Następnie, mieszaninę reakcyjną pozostawiono w celu schłodzenia do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją jeszcze w ciągu 16 godzin. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano roztwór 1,5 ml (83 mmoli) H2O w 50 ml MeOH, a po tym 100 ml SiO2. Powstałą zawiesinę odparowano do sucha, po czym otrzymaną pozostałość w postaci proszku wprowadzono na wierzchołek kolumny chromatograficznej i przeprowadzono chromatografię szybką [SiO2, eluent pierwszy: EtOAc, eluent drugi: MeOH/EtOAc/trietyloamina (15:85:1)], w wyniku czego otrzymano 12,4 g oleju o barwie ciemnożółtej.
Następnie, w 100 ml dioksanu rozpuszczono, przy mieszaniu, 4,7 g (około 15,5 mmola) otrzymanego tak produktu, po czym dodano 100 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i utworzoną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną pozostawiono w celu schłodzenia się do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość w postaci stałej. Pozostałość tę zawieszono i mieszano w izopropanolu, po czym substancję stałą odsączono, a następnie przemyto, kolejno, EtOAc, eterem dietylowym i heksanem. Po osuszeniu otrzymano 3,1 g pozostałości. Sporządzono zawiesinę 1,5 g otrzymanego tak produktu w EtOH i ogrzewano ją pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. Następnie, mieszaninę pozostawiono wcelu schłodzenia do temperatury pokojowej, po czym przesączono, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą przemyto, kolejno, absolutnym EtOH i eterem diizopropylowym. Po wysuszeniu, otrzymano 1,1 g (53%) pożądanego związku, w którym S1, R1, R2 i R4 oznaczają wodór, X oznacza tlen, Z oznacza =C i Q oznacza grupę metylową. 1H-NMR (400 MHz, D2O):
1H-NMR (400 MHz, D2O): d 2,96 (szeroki, 2H, H-5), 3,04 (s, 3H, H-7); 3,3 - 4,3 (szeroki, 4H, H-2, H-6); 6,4 (m, 1H, H-3); 7,14 (d, 1H, H-8 lub H-10, J = 8 Hz); 7,2 (d, 1H, H-10 lub H-8, J = 8 Hz); 7,26 (t, 1H, H-9, J=8 Hz), z zastosowaniem numeracji wskazanej w poniższym wzorze:

Claims (10)

1. Pochodna benzoksazolo -2(3H)-onu o wzorze (I) w którym
Z oznacza =C lub -N,
Q oznacza grupę metylową lub grupę etylową, oraz ich sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Z oznacza -N.
3. Związek według zastrz. 2, w którym Q oznacza grupę metylową.
4. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (I), w którym Q oznacza wodór, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Q-Hal, w którym Q oznacza grupę metylową lub grupę etylową, a Hal oznacza halogen.
5. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, w którym Z oznacza -N, znamienny tym, że związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) w którym Q oznacza grupę metylową lub etylową.
6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym Z oznacza =C, znamienny tym, że związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji z pochodną piperydonu, po czym dokonuje się dehydratacji i odblokowania.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1.
8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego.
9. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lęku lub depresji.
10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby Parkinsona.
PL99347635A 1998-11-13 1999-11-10 Pochodne benzoksazolo-2(3H)-onu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnych PL193685B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98203871 1998-11-13
PCT/EP1999/008702 WO2000029397A1 (en) 1998-11-13 1999-11-10 New piperazine and piperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347635A1 PL347635A1 (en) 2002-04-22
PL193685B1 true PL193685B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=8234340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99347635A PL193685B1 (pl) 1998-11-13 1999-11-10 Pochodne benzoksazolo-2(3H)-onu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnych

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6780864B1 (pl)
EP (1) EP1131308B1 (pl)
JP (1) JP3638874B2 (pl)
KR (1) KR100619465B1 (pl)
CN (1) CN1225462C (pl)
AR (1) AR021256A1 (pl)
AT (1) ATE267183T1 (pl)
AU (1) AU756470B2 (pl)
BR (1) BR9915293B1 (pl)
CA (1) CA2350137C (pl)
CZ (1) CZ299774B6 (pl)
DE (1) DE69917478T2 (pl)
DK (1) DK1131308T3 (pl)
DZ (1) DZ2934A1 (pl)
ES (1) ES2217833T3 (pl)
HK (1) HK1039489A1 (pl)
HU (1) HUP0104922A3 (pl)
IL (2) IL143028A0 (pl)
MX (1) MXPA01004854A (pl)
NO (1) NO318888B1 (pl)
NZ (1) NZ511584A (pl)
PL (1) PL193685B1 (pl)
RU (1) RU2225406C2 (pl)
SI (1) SI1131308T1 (pl)
SK (1) SK285648B6 (pl)
TW (1) TWI252230B (pl)
UA (1) UA71590C2 (pl)
WO (1) WO2000029397A1 (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
CN1174979C (zh) * 2000-05-12 2004-11-10 索尔瓦药物有限公司 哌嗪和哌啶化合物
WO2001085168A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
CA2428519A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel uses of combined selective dopamine d2 receptor antagonists and 5-ht1a receptor agonists
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
US6800648B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US6743796B2 (en) 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
CN1292749C (zh) 2001-07-26 2007-01-03 默克专利股份有限公司 2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的盐的新用途
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
AU2003244160A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel benzoxazolinone derivative
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
EP1595542A1 (en) * 2004-03-26 2005-11-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
US7596407B2 (en) 2004-03-26 2009-09-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
CA2567909A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Ucb, S.A. Benzoxazolone derivatives, processes for preparing them and their uses
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
RU2394821C2 (ru) * 2005-08-22 2010-07-20 Солвей Фармасьютикал Б.В. N-оксиды как пролекарства производных пиперазина и пиперидина
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
UY32934A (es) * 2009-10-12 2011-05-31 Abbott Healthcare Products Bv Monohidrato de pardoprunox
US11103499B2 (en) 2016-08-26 2021-08-31 EXCIVA (UG) (haftungsbeschränkt) Compositions and methods thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567884B1 (fr) 1984-07-19 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
ZA954689B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
MX9700693A (es) 1994-07-26 1997-04-30 Pfizer Derivados del 4-indol.
CA2250347C (en) * 1996-03-29 2006-02-21 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds with high affinity for dopamine-d2 and serotonin-5ht1a receptors
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR9915293B1 (pt) 2011-11-01
JP3638874B2 (ja) 2005-04-13
IL143028A (en) 2006-12-10
NZ511584A (en) 2003-01-31
EP1131308B1 (en) 2004-05-19
PL347635A1 (en) 2002-04-22
CZ20011657A3 (cs) 2001-10-17
SK6492001A3 (en) 2001-10-08
DK1131308T3 (da) 2004-06-28
SK285648B6 (sk) 2007-05-03
EP1131308A1 (en) 2001-09-12
CN1225462C (zh) 2005-11-02
UA71590C2 (en) 2004-12-15
CN1378540A (zh) 2002-11-06
CZ299774B6 (cs) 2008-11-19
CA2350137A1 (en) 2000-05-25
ATE267183T1 (de) 2004-06-15
AU756470B2 (en) 2003-01-16
CA2350137C (en) 2008-04-22
DE69917478T2 (de) 2004-09-16
AR021256A1 (es) 2002-07-03
HUP0104922A3 (en) 2003-05-28
KR20010080995A (ko) 2001-08-25
KR100619465B1 (ko) 2006-09-05
RU2225406C2 (ru) 2004-03-10
TWI252230B (en) 2006-04-01
US6780864B1 (en) 2004-08-24
NO20012339L (no) 2001-05-11
BR9915293A (pt) 2001-08-07
IL143028A0 (en) 2002-04-21
SI1131308T1 (en) 2004-10-31
JP2002530276A (ja) 2002-09-17
WO2000029397A1 (en) 2000-05-25
DE69917478D1 (de) 2004-06-24
DZ2934A1 (fr) 2004-03-15
NO20012339D0 (no) 2001-05-11
HUP0104922A2 (en) 2002-08-28
ES2217833T3 (es) 2004-11-01
MXPA01004854A (es) 2005-07-25
HK1039489A1 (en) 2002-04-26
AU1270900A (en) 2000-06-05
NO318888B1 (no) 2005-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193685B1 (pl) Pochodne benzoksazolo-2(3H)-onu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnych
US20060089366A1 (en) New piperazine and piperidine compounds
AU2001263927A1 (en) Piperazine and piperidine compounds
JP2959987B2 (ja) 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
CA2320116C (en) 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
KR100791799B1 (ko) 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121110