CZ299774B6 - Nové piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití - Google Patents

Nové piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ299774B6
CZ299774B6 CZ20011657A CZ20011657A CZ299774B6 CZ 299774 B6 CZ299774 B6 CZ 299774B6 CZ 20011657 A CZ20011657 A CZ 20011657A CZ 20011657 A CZ20011657 A CZ 20011657A CZ 299774 B6 CZ299774 B6 CZ 299774B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
piperazine
preparation
compound
ethyl
Prior art date
Application number
CZ20011657A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011657A3 (cs
Inventor
W. Feenstra@Roelof
Der Heijden@Johannes A. M. Van
Mos@Johannes
K. Long@Stephen
M. Visser@Gerben
G. Kruse@Cornelis
Scharrenburg@Gustaaf J. M. Van
P. Toorop@Gerrit
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8234340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299774(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of CZ20011657A3 publication Critical patent/CZ20011657A3/cs
Publication of CZ299774B6 publication Critical patent/CZ299774B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Deriváty piperazinu a piperidinu vzorce I, kde S.sub.1.n. je vodík, halogen C.sub.1-3.n.alkyl, CN, CF.sub.3.n., OCF.sub.3.n., SCF.sub.3.n., C.sub.1-3.n.alkoxy, aminoskupina nebo aminoskupina substituovaná mono- nebo di-C.sub.1-3.n.alkylem, nebo hydroxyl; X je NR.sub.3.n., S, CH.sub.2.n., O, SO neboSO.sub.2.n., kde R.sub.3.n. je H nebo C.sub.1-3.n.alkyl; ...Z je H nebo C.sub.1-3.n.alkyl nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. mohou spolecne tvorit mustek obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; R.sub.4.n. je vodíknebo C.sub.1-3.n.alkyl; Q je methyl, ethyl, ethylsubstituovaný jedním nebo více fluory, cyklopropylmethyl, poprípade substituovaný jedním nebo více fluory a jejich soli. Mají aktivitu zprostredkovanou jak cástecným agonismem vuci receptoru dopaminuD.sub.2.n., tak cástecným agonismem vuci receptoru serotoninu 5-HT.sub.1A.n.. Jejich použití pri lécbe CNS, úzkosti, deprese a Parkinsonovy choroby.

Description

Nové piperazinové a piperidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové skupiny derivátů piperazinu a didehydropiperidinu. které mají 5 zajímavé farmakologické vlastnosti, způsobené kombinovanou aktivitou zprostředkovanou částečným agonismem vůči receptorů dopaminu D3 a částečným agon ismem vůči receptorů serotoninu 5 Ή IjA. Kromě toho jsou afinní vůči adrenergickým oi| receptorům.
Dosavadní stav techniky i o
Z EP 0 189 612 je známo, že deriváty piperazinu, substituované na jednom atomu dusíku fenylheterocyklickou skupinou a nesubstituované na druhém atomu dusíku, mají psychotropní aktivitu.
Dále je z EP 0 190 472 známo, že deriváty benzofuran- a bcnzodioxol-piperazinu substituované is na druhém atomu dusíku piperazinové skupiny mají také psychotropní aktivitu.
Konečně je z EP 0 169 148 známo, že 1,3-dihydro-4-( 1-ethy 1-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)211—indol 2-on a podobné sloučeniny mají analgetickc vlastnosti.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivé zjištěno, že malá skupina derivátů piperazinu a piperidinu vzorce I
kde:
S| je atom vodíku, atom halogenu, alkyl ová skupina obsahující I až 3 atomy uhlíku, kyano25 skupina, trifluormcthylová skupina, skupina OCE3, skupina SCEX, alkoxyskupina obsahující 1 až atomy uhlíku, aminoskupina nebo aminoskupina substituovaná mono- nebo dialkylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxylová skupina,
X je skupina NIČ. atom síry, skupina CEE, atom kyslíku, skupina SO nebo skupina SO2, kde Říje atom vodíku nebo alky lová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
.to ...Z je skupina nebo -N,
Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R] a Rt mohou společně tvořit můstek obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R.i je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Q je methylová skupina, ethylová skupina, ethylová skupina substituovaná jedním nebo více 35 atom fluoru, cyklopropylmethylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, pod podmínkou, že pokud Sh R,, !č a R4 jsou atom vodíku, ...Z je skupina =C a Q je ethylová skupina, potom X nemůže být skupina CEl·,
LZ ZW/74 B6 a jejich solí a proléčiv má kombinovanou částečnou agonistickou aktivitu vůči receptorů dopaminu D2 a částečnou agonistickou aktivitu vůči receptorů serotonínu 5-ΗΤ1Λ.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde Sb Rh R2 a R4 jsou atom vodíku, X je atom kyslíku a ...Z a Q mají významy uvedené výše a jejich soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde S], Rh R2 a R4 jsou atom vodíku, X je atom kyslíku, ...Z je -N a Q je methylová skupina nebo ethylová skupina a jejich soli. Nejvýhodnější je sloučenina, kde Q je methylová skupina.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují afinitu jak k receptoru dopaminu D2 (pKi je 7,5 až 8.5). tak k receptoru serotonínu 5-H4% (pKi je 7,0 až 8,0), přičemž se tyto hodnoty měří známými postupy (například: Creese E, Schneider R. a Snyder SH, [ΊIj-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pitutary and brain, Eur. J, PliarmacoL, 1997, 46: 377-381 a Gozlan H.. i? El Mestikawy S„ Píchat L.. Glowinski J. a Hamon M., 1983, Identification of presynaptic serotonin autoreeeptors usinga new ligand Ί1-ΡΛΤ, Nátuře 1983, 305: 140-142).
Sloučeniny mají různé aktivity jako částeční agonisté na receptoru dopaminu D2 a překvapivě na receptoru 5-111%. Aktivita se měří při vzniku adenylované cyklázy v buněčných liniích exprimu20 jících tyto klonované receptory (například lidské D, receptory a 5-114% receptory exprimované v buněčné linii CHO podle způsobů popsaných v Solomon Y„ Landos C., Rodbcll M., 1974, A highly seleclive adenylyl eyelase assay, AnaL, Biochem., 1974, 58: 541-548 a Weiss S:, Sebben M. a Bockaert JJ„ 1985. Cortieotropin-peptide regulation of intraeellular eyclic AMP production in eortieal neurons in primary culture. J. Neurochcm 1985, 45: 869-874), 2s
Jedinečnou kombinací částečného agonismu vůči receptoru dopaminu D2 a částečného agonismu vůči receptoru 5—11ΤΐΛ dochází ke vzniku překvapivě širokého spektra aktivity na různých zvířecích modelech a lze předpokládat, že sloučeniny budou vhodné pro léčení psychiatrických a/nebo neurologických poruch.
ío
Sloučeniny vykazují překvapivě vysokou účinnost na terapeutickém modelu anxiolytické/antidepresivní aktivity: podmíněný ultrazvukový vokalizovaný model u krys (viz. například: Molewijk I IE„ Van der Poel AM., Mos J.. Van der 1 leyden JAM a Olivier B„ (1995), onditioned ultrasonie vocalizations in adult male rats as a paradigm for sereening anti—panic drugs.
Psychopharmaeology 1995, 117: 32-40), Sloučeniny byly na tomto modelu aktivní při nízkých dávkách v pg/kg, a jsou tedy překvapivě aktivnější (činitel 100 až 3000) v porovnání se sloučeninami, které jsou popsány v EP 0 190 472 a EP 0 398 413.
Kromě toho vykazují tyto sloučeniny také účinky na modelech, podle kterých se odhaduje antidepresivní aktivita při vyšších dávkách (test nuceného plavání, viz. například: Porsolt RD. Anton G. Blavet N a Jalťre M, 1978, Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antídepressanl ireatments, Eur. J. PliarmacoL 1978, 47:379-391 a diferenciální zesílení nízkých dávek na modelu reakce krys, viz. například: McGuire PS a Seiden LS, The effeets of trieyclic antidepressants on performance under a difierential-reinforccment-of-low-rate sehedule in rats,
J. Pharmacol· Exp. Ther. 1980, 214: 835- 641).
Při vyšších dávkách byl také pozorován účinek podobný antagonismu dopaminu (antagonismus šplhavého chování u myší vyvolaného apomorfincm, (A), například Costall B., Naylor RJ. A Nohria V., Differcntial actions of typ i ca 1 and atypical agents on two behavioural effeets of
5() apomorphine in the mouše. (B), Brit. J. PliarmacoL 1978, 63: 381-382; potlačení pohybové aktivity. například: Filé SE a Hyde JRG., A test of anxicty lhát distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of ether minor tranqui11isers or stimulants, Pharmacol. Biochem. Behav. 1979, 11: 65-79 a inhibice podmíněného vyvarování u krys, například: Van der Heyden JAM, Brad ford ED, A rapid ly acquired onc-way conditioned avoidanee proceduře in rats as a
5? primary sereening test for antipsychotics: influence of shock intensity on avoidanee performance.
CZ 299774 Bó
Behav. Brain. Res. 1988, 31: 61-67). První dvě aktivity, A a B byly dříve popsány u částečného agonismu vůči reeeptoru dopaminu D2; Mewshavv a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett 8 (1998) 2675.
Sloučeniny jsou také výhodné při léčení stavů nebo onemocnění centrálního nervového systému, způsobených poruchou dopaminergického a/nebo serotoninergického systému, například úzkostných onemocnění (včetně například obecné úzkosti, paniky, obsesivního kompulzivního onemocnění). deprese, autismu, schizofrenie, Parkinsonovy nemoci, poruch rozpoznání a paměti.
Vhodnými kyselinami, se kterými mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu tvořit přijalo telné kyselé adicní soli. jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, jako je kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maieinová. kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová. kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulfonová.
Proléčiva jsou deriváty sloučeniny vzorce 1. kde R4 je skupina, která sc snadno po podávání odštěpí. Vhodnými proléěivy jsou například sloučeniny, kde N-R4 je jedna z následujících skupin: amidin, enamin a Mannichova báze, hydroxymcthylcnový derivát, O••(acyloxymelhylenkarbamátový) derivát, karbamát nebo enaminon.
Sloučeniny a jejich soli se mohou převést na formy vhodné pro podávání pomocí obvyklých postupů za použiti pomocných látek, jako jsou kapalné a pevné nosné materiály.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit pomocí postupů známých pro přípravu analogických sloučenin.
Sloučeniny vzorce I se mohou získat reakcí odpovídající sloučeniny, kde Q je atom vodíku, se sloučeninou Q-1 lal. kde Q je methylová skupina, (popřípadě fluorovaná) ethylová skupina nebo (popřípadě fluorovaná) cyklopropylmethylová skupina a Hal je atom halogenu, s výhodou atom jodu. Tato reakce se může prováděl v rozpouštědle, jako je aceton i trii, v přítomnosti báze, mi například ethyldiisopropylaminu nebo triethylamínu.
Výchozí sloučeniny, kde Q je atom vodíku a ...Z je -N, jsou známé nebo se mohou získal podle postupů popsaných v LP 0 189 612. Výchozí sloučeniny, kde Q je atom vodíku a ...Z je skupina -C1 L se mohou získat tak, jakje popsáno níže.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde ...Z je skupina -N, se mohou také získat reakcí sloučeniny vzorce 11
KH;
se sloučeninou vzorce III
kde symboly ve vzorcích mají významy uvedené výše. Reakce sc může provádět v organickém rozpouštědle, jako je chlorbenzen.
Sloučeniny vzorce I, kde ...Z je skupina =C. se mohou také získat podle postupů uvedených 45 v následujícím schématu:
- .1 C7. 299774 B6
Výchozí látka pro krok (i) se může získat podle postupu popsaného v J. Org. Chem. 45 (1980), 4789. a krok (i) samotný se může prováděl podle postupu popsaného v J. Org. Chem., 47 (1982), 2804.
Krok (íí) se provádí způsobem známým pro tento typ chemických reakcí a je objasněn v příkladu 3.
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,28 g (5 mmol) l-H.IICI se suspenduje v 25 ml acetonitrilu a přidá se 0,34 ml (4.4 mmol) ethyljodidu společně s 5 ml diisopropylethylaminu. Získaná reakční směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přidá malé množství oxidu křemičitého. Získaná suspenze se odpaří ve vakuu a získá se prášek, který se nanese na ehromatografiekou kolonu a poté se provede čištění pomocí chromatografie (oxid křemičitý, eluent dichlormcthan/methanol 95/5). Získá sc 0,55 g bílé pevné látky. Ta se krystalizuje ze směsi ethyleeetát/ethanol asi 1/1 za přidání 1.1 ekvivalentu
2n IM roztoku chlorovodíku v ethanolu. Krystaly se odfiltrují, protnyjí se postupně ethylacetátem a dilhyletherem a po sušení se získá 0,5 g (42 %) požadovaného hydrochloridu sloučeniny, kde S,, Ri, R2 a R.i jsou atomy vodíku, X je atom kyslíku. ...Z je N a Q je ethylová skupina, teplota tání 280 až 282 °C (za rozkladu).
Příklad 2
6,0 g (40 mmol) sloučeniny vzorce II (kde S, a R4 jsou atom vodíku a X je atom kyslíku) se rozpustí v 150 ml chlorbcnzenu a potom se přidá 8,47 g (44 mmol) monohydrochloridu N-niethylbis(ehlorethyl)aminu. Získaná reakční směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětným
3o chladičem. Voda přítomná ve výchozí látce se oddělí pomocí Dean Stárkovy aparatury. Po 44 hodinách vznikne pevná látka a reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Kapalina se oddělí, zbytek se promyje toluenem a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v ethanolu. Po ochlazení se pevná látka filtruje a potom se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel. eluent: dichlormethan/methanol/hydroxid amonný = 97/2.5/0,5). Takto se získá 4,5 g pevné látky, která se rozpustí v 96% ethanolu (asi 300 ml) a potom se za míchání přidají 2 ekvivalenty IM chlorovodíku v methanolu. Po krystalizaei, filtraci a sušení se získá 4,15 g (38%) hydrochloridu požadované sloučeniny, kde Sh R,, R> a R4 jsou atom vodíku, X je atom kyslíku, ...Z je -N a Q je methylová skupina, teplota tání 301.5 až 302.5 °C\
Příklad 3
Pod inertní atmosférou se 16,5 g (78,2 mmol) N (terč butyloxykarbonyl)metafiuoranilinu rozpustí v 230 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se potom ochladí na -75 °C (suchý led, aceton). Za míchání se pomalu přidá komerčně dostupný 1.5M roztok terč—butyllithia v heptanu (asi
-4 CZ 299774 B6
156 mmol. 2 molární ekvivalenty) a potom se reakční směs míchá 0.5 hodiny při -70 °C a další 2 hodiny při 25 °C. Reakční směs se znovu ochladí na -75 °C a přidá se roztok 9,6 ml N methylpiperidonu (78,2 mmol, 1 molámí ekvivalent) vaši 25 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 16 hodin. Potom se k reakční směsi pomalu přidá roztok 1,5 ml (83 mmol) vody v 50 ml methanolu a potom se přidá 100 ml oxidu křemičitého. Suspenze se odpaří do sucha, potom se získaný práškový zbytek nanese na chromatografickou kolonu a čistí se pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel, první eluent: ethylacetát. druhý eluent: methanol/cthanol/triethylamin 15/85/1) a získá sc 12.4 g tmavě žlutého oleje. Získá se 4,7 g (asi 15,5 mmol) produktu, který se rozpustí v 100 ml dioxanu a za míchání se ío přidá 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se odpaří ve vakuu a získá se pevný zbytek. Zbytek se suspenduje a míchá v i-propanolu. potom se pevná látka filtruje a následně se postupně promyje ethylacetátem. diethyletherem a hexanem. Po sušení se získá 3.1 g zbytku, ze kterého se 1,5 g suspenduje v ethanolu, suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, potom se filtruje za získání zbytku, který sc promyje absolutním ethanolem a di(i-propyl)etherem. Po sušení sc získá 1,1 g (53 %) požadované sloučeniny, kde St, Rh R2 a Rj jsou atom vodíku. X je atom kyslíku. ...Z je =C. a Q je methylová skupina 'H-NMR (400 MHz. deuterovaná voda): δ 2,96 (široký 2H. 11-5); 3.04 (s, 311. Ϊ1-7); 3,3 - 4,3 (široký. 4H, H-2, H-6); 6,4 (m. IH. H-3); 7,14 (d. IK H-8 nebo H 10, J = 8 Hz); 7.2 (d, 1 Η, H-10 nebo H-8, J = 8 Hz); 7,26 (t, 1 Π. H-9. J~8 Hz), Přičemž se používá číslování uvedené v následujícím vzorci:
H

Claims (11)

1. Piperaztnové nebo piperidinové deriváty obecného vzorce I
30 ve kterém
S, znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, CN. C'F> OCF.v SCF.v alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, aminoskupinu.
2. Piperazinové nebo piperidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém S,. Ri, R a R.} znamenají atom vodíku, Q znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a ...Z má význam uvedený v nároku 1.
3. Piperazinové nebo piperidinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I. ve kterém ...Z znamená -N.
4. Piperazinové nebo piperidinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém 0 znamená methylovou skupinu.
5. Způsob přípravy piperazinových nebo piperidinovýeh derivátů podle nároku 2, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce L ve kterém Q znamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce Q-Hal, kde Q znamená methylovou nebo případně fluorovanou ethylovou skupinu nebo případně fluorovanou cyklopropylmelhylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu.
ó.
Způsob přípravy piperazinových nebo piperidinových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém ...Z znamená -N, vyznačený obecného vzorce II tím, že se uvede v reakci sloučenina se sloučeninou obecného vzorce III
Cl Cl přičemž v uvedených vzorcích mají obecné symboly významy uvedené v nároku 1.
- 5 C.Z 299774 Bó alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy mono- nebo d(substituovanou aminoskupinu nebo hydroxyskupinu,
...Z je skupina =C nebo -N,
Ri a R? nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo Ri a R2 mohou společně tvořit můstek se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy,
R,i znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
Q znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, ethylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy fluoru nebo cyklopropyl methylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy fluoru, ajejich solí.
7. Způsob přípravy piperazinových nebo piperidinovýeh derivátů podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém ...Z znamená =C, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IV
Li (IV)
-ó CZ 299774 Bó s piperidinovým derivátem, který je případně í<t— a/nebo R?-substituován a nese skupinu Q, načež se provede dehydratace a odstranění ochranné skupiny.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň 5 jeden piperazinový nebo piperidinový derivát podle nároku 1.
9. Použili piperazinového nebo piperidinového derivátu podle nároku I pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch centrálního nervového systému.
ío
10. Použití piperazinového nebo piperidinového derivátu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení úzkosti a/nebo deprese.
11. Použití piperazinového nebo piperidinového derivátu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení Parkinsonovy choroby.
CZ20011657A 1998-11-13 1999-11-10 Nové piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití CZ299774B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98203871 1998-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011657A3 CZ20011657A3 (cs) 2001-10-17
CZ299774B6 true CZ299774B6 (cs) 2008-11-19

Family

ID=8234340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011657A CZ299774B6 (cs) 1998-11-13 1999-11-10 Nové piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6780864B1 (cs)
EP (1) EP1131308B1 (cs)
JP (1) JP3638874B2 (cs)
KR (1) KR100619465B1 (cs)
CN (1) CN1225462C (cs)
AR (1) AR021256A1 (cs)
AT (1) ATE267183T1 (cs)
AU (1) AU756470B2 (cs)
BR (1) BR9915293B1 (cs)
CA (1) CA2350137C (cs)
CZ (1) CZ299774B6 (cs)
DE (1) DE69917478T2 (cs)
DK (1) DK1131308T3 (cs)
DZ (1) DZ2934A1 (cs)
ES (1) ES2217833T3 (cs)
HK (1) HK1039489A1 (cs)
HU (1) HUP0104922A3 (cs)
IL (2) IL143028A0 (cs)
MX (1) MXPA01004854A (cs)
NO (1) NO318888B1 (cs)
NZ (1) NZ511584A (cs)
PL (1) PL193685B1 (cs)
RU (1) RU2225406C2 (cs)
SI (1) SI1131308T1 (cs)
SK (1) SK285648B6 (cs)
TW (1) TWI252230B (cs)
UA (1) UA71590C2 (cs)
WO (1) WO2000029397A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301464B6 (cs) * 2000-05-12 2010-03-10 Solvay Pharmaceuticals B. V. Piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
JP2003532676A (ja) * 2000-05-12 2003-11-05 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ ＣＮＳ障害を治療するための組合せられたドーパミンＤ２、５−ＨＴ１Ａおよびαアドレノレセプターアゴニスト作用、を有する化合物の使用
CA2428519A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel uses of combined selective dopamine d2 receptor antagonists and 5-ht1a receptor agonists
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
US6800648B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US6743796B2 (en) 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
CA2455621C (en) 2001-07-26 2010-11-16 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Use of (r/s)-(-/+) or (s)-(+)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane for the treatment of extrapyramidal movement disorders
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
WO2004000837A1 (ja) * 2002-06-25 2003-12-31 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
EP1595542A1 (en) * 2004-03-26 2005-11-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
US7596407B2 (en) 2004-03-26 2009-09-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
AU2005250103A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Ucb Benzoxazolone derivatives, processes for preparing them and their uses
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
DE602006004363D1 (de) * 2005-08-22 2009-01-29 Solvay Pharm Bv N-oxide als prodrugs von piperazin- und piperidinderivaten
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
UY32934A (es) * 2009-10-12 2011-05-31 Abbott Healthcare Products Bv Monohidrato de pardoprunox
JP7096813B2 (ja) 2016-08-26 2022-07-06 エクシーバ ゲーエムベーハー 組成物及びその方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0190472A1 (en) * 1984-12-21 1986-08-13 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
WO1994013659A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 H. Lundbeck A/S Fused benzo compounds
US5424313A (en) * 1984-12-21 1995-06-13 Duphar International Research B.V. Bibyclic heteroacrylpiperazine derivatives having psychotropic activity, and pharmaceutical compositions containing these derivatives
WO1997036893A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567884B1 (fr) 1984-07-19 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
IL114026A (en) 1994-06-08 1999-06-20 Lundbeck & Co As H 4-aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzo thiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines and pharmaceutical compositions containing them
EP0773942A1 (en) * 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0190472A1 (en) * 1984-12-21 1986-08-13 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
US5424313A (en) * 1984-12-21 1995-06-13 Duphar International Research B.V. Bibyclic heteroacrylpiperazine derivatives having psychotropic activity, and pharmaceutical compositions containing these derivatives
WO1994013659A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 H. Lundbeck A/S Fused benzo compounds
WO1997036893A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301464B6 (cs) * 2000-05-12 2010-03-10 Solvay Pharmaceuticals B. V. Piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Also Published As

Publication number Publication date
PL193685B1 (pl) 2007-03-30
AU756470B2 (en) 2003-01-16
MXPA01004854A (es) 2005-07-25
SK285648B6 (sk) 2007-05-03
NZ511584A (en) 2003-01-31
KR20010080995A (ko) 2001-08-25
JP2002530276A (ja) 2002-09-17
IL143028A (en) 2006-12-10
DK1131308T3 (da) 2004-06-28
HUP0104922A3 (en) 2003-05-28
JP3638874B2 (ja) 2005-04-13
AR021256A1 (es) 2002-07-03
AU1270900A (en) 2000-06-05
ATE267183T1 (de) 2004-06-15
EP1131308B1 (en) 2004-05-19
CN1378540A (zh) 2002-11-06
CA2350137A1 (en) 2000-05-25
HK1039489A1 (en) 2002-04-26
WO2000029397A1 (en) 2000-05-25
ES2217833T3 (es) 2004-11-01
HUP0104922A2 (en) 2002-08-28
KR100619465B1 (ko) 2006-09-05
EP1131308A1 (en) 2001-09-12
BR9915293B1 (pt) 2011-11-01
UA71590C2 (en) 2004-12-15
TWI252230B (en) 2006-04-01
BR9915293A (pt) 2001-08-07
SK6492001A3 (en) 2001-10-08
CN1225462C (zh) 2005-11-02
NO318888B1 (no) 2005-05-18
CA2350137C (en) 2008-04-22
RU2225406C2 (ru) 2004-03-10
NO20012339D0 (no) 2001-05-11
DE69917478D1 (de) 2004-06-24
DE69917478T2 (de) 2004-09-16
IL143028A0 (en) 2002-04-21
PL347635A1 (en) 2002-04-22
NO20012339L (no) 2001-05-11
SI1131308T1 (en) 2004-10-31
US6780864B1 (en) 2004-08-24
CZ20011657A3 (cs) 2001-10-17
DZ2934A1 (fr) 2004-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299774B6 (cs) Nové piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití
US7067513B1 (en) Phenylpiperazines
US20060089366A1 (en) New piperazine and piperidine compounds
CZ294413B6 (cs) Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
SK286143B6 (sk) Spôsob prípravy mesylátov piperazínových derivátov a zlúčeniny týmto spôsobom pripravené
WO1993021179A1 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
CA2320116C (en) 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
KR100791799B1 (ko) 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121110