CZ301464B6 - Piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents
Piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301464B6 CZ301464B6 CZ20023721A CZ20023721A CZ301464B6 CZ 301464 B6 CZ301464 B6 CZ 301464B6 CZ 20023721 A CZ20023721 A CZ 20023721A CZ 20023721 A CZ20023721 A CZ 20023721A CZ 301464 B6 CZ301464 B6 CZ 301464B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compounds
- piperazine
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- -1 piperidine compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 14
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000008484 agonism Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol Chemical compound C1=2C=C(O)C(O)=CC=2CCNCC1C1=CC=CC=C1 JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical class C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical group [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002426 anti-panic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTELOKGOCXECBW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-fluorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZTELOKGOCXECBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Slouceniny obecného vzorce I, jejich soli a profarmaka, zpusob prípravy techto sloucenin reakcí slouceniny obecného vzorce Ia se slouceninou Q-Hal, a farmaceutické kompozice obsahující tyto slouceniny. Tyto slouceniny vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti díky kombinaci (cástecného) agonismu vuci clenum podrodiny dopaminových D.sub.2.n. receptoru a afinite k relevantním serotoninovým nebo/a noradrenergním receptorum. Proto lze tyto slouceniny použít k lécení príslušných onemocnení, zejména poruch centrální nervové soustavy, úzkosti, deprese, Parkinsonovy choroby a závislostí.
Description
Piperazinové a piperídinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostřed ky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové skupiny piperazi nových a piperidinových derivátů se zajímavými farmakologickými vlastnostmi díky kombinaci (parciálního) agonismu vůči členům podrodiny dopaminových Dweceptorů a afinity k relevantním serotoninovým nebo/a noradrenergio ním receptorům.
Dosavadní stav techniky
Z EP 0 189 612 je známo, že piperazinové deriváty substituované na jednom atomu dusíku fenylheterocyklickou skupinou a nesubstituované na dalším atomu dusíku vykazují psychotropní účinkyDále je známo z EP 0 190 472, že benzofuran- a benzodioxoí-piperazinové deriváty substituova20 né na dalším atomu dusíku piperazinové skupiny také vykazují psychotropní účinky. Konečně je známo zEPO 169 148, že 1,3-dihydro-4-( 1 -ethy 1-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4—yl)—2H-indol2-on a podobné sloučeniny vykazují analgetické vlastnosti.
WO 97/36893 popisuje benzoxazolonové deriváty, které vykazují různé účinky na dopaminových
D2 receptorech, jako např. buď částečně agonistické nebo antagonistické. Tyto sloučeniny však silně antagonizují apomorfinem vyvolané šplhavé chování u myší.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že malá skupina piperazi nových a piperidinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
Y znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupinu CN, skupinu CF3, skupinu ÓCF3, skupinu SCF3, alkoxyskupinu obsahující 1 to až 3 uhlíkové atomy, aminoskupinu nebo mono- či dialkylovou skupinou obsahující 1 až uhlíkové atomy v každé z alkylových částí substituovanou aminoskupinu nebo hydroxyskupinu,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, nebo skupinu SO nebo skupinu SO2,
---Z znamená -C, =C nebo -N,
- 1 CZ 301464 B6
Rl a R2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, > Q znamená benzylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyrtdy Imethy lovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupina, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu SCF3, alkylovou skupinu obsahující io 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující l až 3 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinu, a jejich solí a profarmak, kterými jsou deriváty sloučenin obecného vzorce I, které obsahují skupinu, která se po podání snadno odstraní, kterými jsou amidin, enamin, Mannichova báze, hydroxymethylenový derivát, CHacyloxymethylen-karbamát)ový derivát, karbamát nebo enaminon, vykazuje kombinaci (parciálního) agonismu vůči členům podrodiny dopaminových D2receptorů a afinity k relevantním serotonergním nebo/a noradrenergním receptorům.
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y, Rl a R2 znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku a —Z a Q mají významy uvedené výše, přičemž Q s výhodou znamená popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny, kde Y, Rl a R2 znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku, —Z znamená -N a Q znamená benzylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu vůči alespoň dvěma členům podrodiny dopaminových D2-receptorů (pKi rozmezí 6,0 až 9,5) a relevantnímu serotoninovému (5-HT|A, 5-HTSA, 5-HT7) receptoru (pKi rozmezí 5,0 až 8,0) nebo/a noradrenergním (ah a2) receptorům, stanovenou dobře definovanými způsoby (např. Creese I., Schneider R. a Snyder S. H., [3H]-Spiroperi30 dol labels dopamine receptors in rat pituitarz and brain, Eur. J. Pharmacol. 1997, 46: str. 377 až 381 a Gozlan H., El Mestikawy S., Píchat L., Glowinsky J. a Hamon M., 1983, Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3H-PAT, Nátuře 1983, 305: str. 140 až 142).
Sloučeniny vykazují lišící se aktivity jako (parciální) antagonisté vůči podrodině dopaminových D2 receptorů a překvapivě vůči serotoninovému 5-HT|A receptoru nebo/a noradrenergnímu ot| receptoru. Tato aktivita byla obecní mířena na tvorbě adcr.ylátcyklázy v buněčných liniích ^Ριmujících tyto klonované receptory (např. lidské D2 receptory a 5-HT1A receptory exprimované u buněčné linie CHO známými způsoby popsanými v Solomon X., Landos C„ Rodbell M., 1974, A highiy selective adenylyl eyelase assay, Anal, Biochem. 1974, 58: str. 541 až 548 a Weiss S, Sebben M. a Bockaert J. J., 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J. Neurochem. 1985,45: str. 869 až 874).
Jedinečná kombinace (parciálního) agonismu vůči členům podrodiny dopaminových D2-recepto45 rů a afinity k relevantním serotoninových nebo/a noradrenergním receptorům vede k překvapivě široké aktivitě u různých živočišných modelů, předurčující pro psychiatrické nebo/a neurologické poruchy.
Tyto sloučeniny vykazují překvapivě vysokou účinnost v terapeutickém modelu pro anxiolytic50 ké/antidepresivní aktivitu: modelu podmíněné ultrazvukové vokalizace u krys (viz např.: Motewijk Η. E., Van der Poel A. M., Mos J„ Van der Heyden J. A. M. a Olivier B. (1995), Condittoned ultrasonic vocalizations in adult rats as paradigm for sereening antipanic drugs, Psychopharmacology 1995, 117: str. 32 až 40), Aktivita těchto sloučenin v tomto modelu se pohybovala v nízkém rozmezí mikrogramů/kg, což je činí překvapivě účinnější (s faktorem 100 až 3000) v porovnání se sloučeninami dříve popsanými v EP 0 190 472 a EP 0 398 413.
Kromě toho tyto sloučeniny také vykazují účinky v modelech předpovídající antidepresivní aktivitu ve vyšších dávkách (test nuceného plavání, viz např.: Porsolt R. D., Anton G., Blavet N.
a Jalfre M., 1978, Behavíoral despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments,
Eur. J. Pharmacol, 1987, 47: str. 379 až 391 a modelu odezvy na diferencované zesilování malých dávek u krys, viz např.: McGuire P. S. a Seíden L. S., The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980,214: str. 635 až 641).
io V závislosti na stupni parciálního agonismu vůči podrodině dopaminových D2-receptoru mají sloučeniny tendenci chovat se jako plní agonisté dopaminových receptorů u myši při vyvolaném chování v podobě lezení nebo, v přítomnosti plných agonistů dopaminových receptorů, jako antagonisté dopaminu, například u myši při apomorfinem vyvolaném chování v podobě lezení (antagonismus apomorfinem vyvolaného chování v podobě lezení u myši, např.: Costall B., Naylor R.
J. a Nohria V., Differential actíons of typical and atypical agents on two behavorial effects of apomorphine in the mouše, Brit. J. Pharmacol. 1978, 63: str. 381 až 382; suprese lokomotorické aktivity, např.: Filé S. E. a Hyde I R. G., A test of anxiety that distinguishes between the actons of benzodiazepines and those of other minor tranquillisers or stimulants, Pharmacol. Biochem. Behav. 1979, 11: str. 65 až 79). Sloučeniny podle vynálezu vykazují silné účinky v živočišných modelech předpovídající anti-Parkinsonickou aktivitu. Tyto zahrnují chování v podobě točení vyvolané 6-OH-DA u krys (Ungerstedt U., 6OH DA induced degeneration of centrál monoamine neurons, Eur. J. Pharmacol. 1968, 5: str. 107 až 110), opice z čeledi kosmanovitých poškozené l-methyl-4_fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridÍnem (MPTP) (Nomoto M., JennerP., Marsden C. D.: The dopamine agonist D2 agonist LY 141865 but not the Di agonist SKF 38393, reverses
Parkinsonism induced by 1-methy 1-4-pheny 1-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the common Marmoset, Neurosci. Lett., (1985) 57: str. 37 až 41). Sloučeniny podle vynálezu překvapivě nemají nežádoucí vedlejší účinky spojené s dopaminergními léčivy užívanými v současné době, mezi něž patří vyvolání stereotypie, nausea, závratě a zvracení.
Sloučeniny jsou cenné pro léčení onemocnění či chorob centrálního nervového systému způsobených poruchami dopaminergního nebo/a serotoninergního nebo/a noradrenergního systému, například závislostí (včetně touhy), anxíózních poruch (včetně např. generál izované úzkosti, panik, nutkavých obsesí), deprese, autismu, schizofrenie, Parkinsonovy choroby, poruch vnímání a paměti.
Vhodnými kyselinami, s nimiž mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit přijatelné adiční soli s kyselinou, jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, jako jsou kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulťonová.
Profarmaka jsou deriváty sloučenin obecného vzorce I, které obsahují skupinu, kterou lze po podání snadno odstranit. Vhodnými profarmaky jsou například sloučeniny obsahující jednu z následujících skupin: amidinovou skupinu, enaminovou skupinou, Mannichova báze, hydroxy45 methylenový derivát, O~(acyloxymethylenkarbamát)ový derivát, karbamát nebo enaminon.
Sloučeniny ajejich soli lze vložit do forem pro podávání pomocí obvyklých způsobů s použitím pomocných látek, jako jsou kapalné a pevné nosiče.
Sloučeniny podle vynálezu lze připravovat způsoby, které jsou známé pro syntézu analogických sloučenin.
-3CZ 301464 B6
Způsob A
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém-Z znamená -N nebo -C, lze získat reakcí odpoví5 dajících sloučenin, v nichž 0 znamená atom vodíku, tj. sloučenin obecného vzorce la
R1 (la), se sloučeninou obecného vzorce Q-Hal, ve kterém má Q významy uvedené výše a Hal ie haloio gen, výhodně brom. Tuto reakci lze provádět v rozpouštědle, jako je acetonitril, v přítomnosti báze, například ethy ld í isopropy laminu nebo triethylaminu.
Výchozí sloučeniny, ve kterých Q znamená atom vodíku a ---Z znamená -N, jsou známé nebo je lze získat, jakje znázorněno níže na schématu A.i (sloučenina III-H).
I5
Způsob B
Sloučeniny Bl, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ---Z znamená =C, lze získat způsobem znázorněným na následujícím na schématu A.i:
(BW)
(Bl) schéma A.i
Ph = fenylová skupina
Výchozí sloučeninu pro stupeň ii lze získat způsobem popsaným vJ. Org. Chem. 45, (1980), 4789, a stupeň íí samotný lze provádět, jak je popsáno v J, Org, Chem. 47, (1982), 2804.
Stupeň iii se provádí způsoby, které jsou pro tento typ reakcí známy.
-4CZ 301464 B6
Předkládaný vynález ilustrují následující příklady provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad l io Všeobecný postup pro způsob A
a) K 1 mmol halogenidu vzorce Q-Hal bylo přidáno 0,8 mmol sloučeniny 1-H (---Z = -N) rozpuštěné v 7,5 ml CH3CN. Následně bylo přidáno 0,43 ml (2,5 mmol) ethyldiisopropylaminu [(/-Pr)2NEt] a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin při 85 °C. Poté co reakční směs dosáhla pokojové teploty, bylo přidáno 7,5 ml dichlormethanu, výsledný roztok byl vložen na vrchol extrakčního sloupce pevné fáze (Varian 5 g typu Si) a frakce obsahující požadovaný produkt byla následně vložena na vrchol extrakčního sloupce pevné fáze (Varian 5 g 0,8 meq./g typu Strong Cationic Exchange (SCX), s methanolem (MeOH), poté s CH2CI2), posléze byl sloupec promyt dvakrát MeOH, Poté byl posledně jmenovaný sloupec promyt 0,lM NH3/MeOH, Eluát byl koncentrován odstraňováním rozpouštědla ve vakuu a zbytku (Z-Pr^NEt za zisku očekávaného produktu.
Purifíkaci bylo možné také provádět pomocí standardních chromatografíckých postupů. V jednom případě, tj. Al, byl použitým rozpouštědlem dimethylformamid (DMF), viz níže.
b) 10,2 g (40 mmol) sloučeniny I-H.HC1 bylo suspendováno ve 150 ml DMF, k míchané výsledné směsi bylo přidáno 21 ml (120 mmol) (Z-Pr)2NEt. Po dobu 10 minut byl při pokojové teplotě přidáván roztok 7,0 g (41 mmol) benzylbromidu ve 25 ml DMF, proces byl lehce exotermní (5 až 10 °C). V míchání bylo pokračováno po dobu 3 hodin při pokojové teplotě, načež byla reakční směs nalita na 700 ml vody. Následná extrakce byla prováděna pomocí 3x 250 ml ethylacetátu, smíchané organické frakce byly promyty 2x 150 ml vody a sušeny pomocí MgSOí· Odstraněním sušicího činidla filtrací a rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 10,5 g surového produktu. Ten byl purifikován pomocí bleskové sloupcové chromatografie (SiO2, eluent CH2Cl2/MeOH 98/2), za zisku 8,5 g (69 %) čistého produktu Al v podobě volné báze, teplota tání: 189 až 190 °C.
Sloučeniny A2 až A46, jak jsou uvedeny v tabulce A byly připraveny analogicky k postupu a) způsobu A.
• 5 CZ 301464 B6
Tabulka A
| poloha substituce | ||||||||
| slouč. | Hal | sůl | tmtata taní *C | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| A1 | ér | lb | W5D | |||||
| A2 | Br | fb | d | Br | ||||
| A3 | Br | fb | 170-2 d | F | F | F. | F | F |
| A4 | Br | fb | 220-2d | ČN | ||||
| AS | Br | fb | 130-2 d | MEČI | ||||
| A6 | Bř | fb | 223-5 d | |||||
| A7 | Br | fb | 235-7 d | čl | Cl | |||
| A8 | Br | fb | ’Wd ' | F | Me | |||
| ÁÓ | Br | lb | 200-2 d | F | F | |||
| A10 | Br | fb | 122-4 d | scf3 | ||||
| A11 | Br | fb | >2S0 d | d | d | |||
| A12 | Ér | lb | TSDOTčT | Me | ||||
| a13'” | a | fb | 165-7 d | OMe | ||||
| A14 | Br | lb | TTCJ | F | F | |||
| A15 | Br | fb | 150-2 | OCF3 | ||||
| ATS | Br | fb | WS | Br | ||||
| A17 | Br | fb | W5 | Br | OMe | |||
| ATS | Br | fb | Ϊ75Ί | F | F | F | ||
| ATS | Br | ..... fb ' | 1557 | F | F | |||
| A20 | Br | fb | 171-3 | OCF3 | ||||
| A21 | Br | fb | l5TSd | čl | Cl | |||
| A22....... | Br | fb | WS | Me | ||||
| A23 | Br | fb | 1324 | <*3 | ||||
| 7S4 | Br | ffl | 1Ů4-2Ů6 c | F | F | |||
| A25 | Br | fb | 124-7 | tf, | ||||
| A2B | Br | 16 | MS | w | ||||
| £57 | ' Br | fb | 216-8 d | ČI | ||||
| A28 | Br | fb | 115-20 | cf3 | F | |||
| A29 | Of | fb | 175 3 | re — I 4 | ||||
| A30 | Br | fb | 186-8 | O | «*, | |||
| Α3Ϊ | Br | fb | 197-200 | F | F | F | ||
| Á3T~ | Br | fb | 15533 | Br | ||||
| A33- | ” α | fb | 152-5 d | Me | ~Mě~ | |||
| A3T | Br | fb | T7O3 | F | ||||
| A35 | Br | fb | 2T53 | “CR | ||||
| Á36 | Br | fb | 10Ó-2OO | Me | Me | |||
| A37 | Br | fb | 1353 | Me | ||||
| A3Ů | Br | fb | TSS7S | |||||
| A39 | Br | fb | 188-90 | C^3 | F | |||
| ATD | Ůr | Tb | 5TD4 | čí | F | |||
| A41 | Br | fb | WS | F | ||||
| AT2~“ | Br | lb | T3533 | F | ||||
| 5= fc | 1?S-3O | F | ΠΓ |
-6CZ 301464 B6
Tabulka A (pokračováni)
| slouč. | Hal | sůl | teplota tání *C | Q |
| A44 | a | ώ | jSWÍJ | z-pyrttytmetnyi |
| A45 | a | lb | ||
| A4$ | a | fb | 230-6 d | 4-pvrklyimeffiýr |
fb - volná báze d = dekompozice
Me = methylová skupina tBut = terc-butylová skupina
Příklad 2 io Stupeň ii a iii (schéma A.i):
Za inertní atmosféry bylo rozpuštěno 16,5 g (78,2 mmol) N-(terc-butyloxykarbonyl)-metafluoranilinu ve 230 ml suchého tetrahydrofúranu (THF), načež byl roztok ochlazen na -75 °C (suchý led, aceton). Za míchání byl pomalu přidán roztok terč—butyllithia v heptanu (cca
156 mmol, 2 mol ekvivalenty), poté byla reakční směs míchána po dobu 0,5 hod. při -70 °C a následně po dobu dalších 2 hodin při -25 °C. Poté byla reakční směs opět ochlazena na -75 °C a byl přidán roztok 14,4 ml N-benzylpiperidonu (78 mmol, 1 molekvivalent) ve 25 ml suchého THF. Reakční směs byla ponechána dosáhnout pokojové teploty a míchána po dobu dalších 16 hodin. Následně bylo opatrně přidáno 250 ml 2M HCl, reakční směs byla extrahována ethyl20 acetátem (EtOAc, 3x). Vodná vrstva byla za míchání nalita na 84 g NaHCO3 a poté byla vodná vrstva opět extrahována EtOAc. Výsledná organická vrstva byla sušena na Na2SO4. Po odstranění sušicího činidla filtrací a rozpouštědla odpařováním ve vakuu bylo izolováno 15 g tmavě žlutého oleje. Pomocí sloupcové chromatografíe (SiO2, eluent: CH2Cl2/MeOH 9/1) bylo získáno 7,5 g (cca 30 %) světle žluté pěny. Za míchání byl 1 g pěny triturováno pomocí diethyletheru a malého objemu EtOAc. Po 50 hodinách byla vyfiltrována pevná látka a promyta směsí diethylether/hexan za vzniku 0,5 g téměř bílé pevné látky xl, teplota tání: 125 až 8 °C.
Stupeň iv (schéma A.Í.):
Za míchání bylo rozpuštěno 6,3 g (19,4 mmol) sloučeniny xl (schéma A.i.) ve 250 ml dioxanu, poté bylo přidáno 150 ml koncentrované HCl a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny,
Reakční směs byla ponechána dosáhnout pokojové teploty, poté byla nalita na 140 g NaHCO3, následně bylo přidáno přibližně 250 ml EtOAc a dostatečné množství vody pro rozpuštění veškerého pevného materiálu, hodnota pH činila >7. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována pomocí EtOAc (2x). Smíchané organické frakce (3) byly sušeny pomocí Na2SO4. Po odstranění sušicího činidla filtrací a rozpouštědla koncentrací ve vakuu bylo izolováno 8 g tmavě žlutého oleje, který při stání tuhnul. Pomocí sloupcové chromatografíe (SiO2, eluent:
EtOAc) bylo získáno 4,56 g (cca 30 %) téměř bílého produktu. Ten byl suspendován v hexanu a míchán po dobu 20 hodin. Filtrací a sušením zbytku bylo získáno 3,5g (59 %) bílé pevné látky Bl v podobě volné báze, teplota tání: cca 153 °C.
-7CZ 301464 B6
Příklad 3
Příprava meziproduktu ΠΙ-H ze schématu A.i
Stupeň v (schéma A.i):
2,71 g (8,9 mmol) sloučeniny Bl ze schématu A.i bylo rozpuštěno ve 250ml absolutního EtOH (ethanolu). K tomuto roztoku bylo přidáno 0,6 g 20% Pd(OH)2 na uhlí a poté byla reakční směs io podrobena hydrogenací po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Následně byla reakční směs filtrována (hyflo supercel) a zbytek (hyflo) promyt směsí methanol/triethylamin 97/3. Filtrát byl koncentrován ve vakuu za zisku 1,87 g téměř bílé pevné látky, která byla suspendována v EtOAc a míchána po dobu 20 hodin. Vyfiltrováním pevné látky a následným sušením bylo získáno
1,56 g (81 %) meziproduktu III-H (schéma A.i).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Piperazinove/pÍperidinové sloučeniny obecného vzorce 1 ve kterémY znamená atom vodíku, atom haloaenu. alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupinu CN, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu SCF3, alkoxyskupinu obsahující 130 až 3 uhlíkové atomy, aminoskupinu nebo mono- či dialky lovou skupinou obsahující 1 až3 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí substituovanou aminoskupinu nebo hydroxyskupinu,X znamená atom kyslíku nebo atom síry, nebo skupinu SO nebo skupinu SO2, —Z znamená -C, =C nebo -N,Rl a R2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,Q znamená benzylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkoxyskupinu obsahující 1 až υ 3 uhlíkové atomy, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu SCF3, alkylovou skupinu obsahující-8CZ JVW04 B61 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinu, a jejich soli a profarmaka, kterými jsou deriváty sloučenin obecného vzorce I, které obsahují sku5 pinu, která se po podání snadno odstraní, kterými jsou amidin, enamin, Mannichova báze, hydroxymethylenový derivát, CH acy loxy methy len-karbamát)ový derivát, karbamát nebo enaminon.
- 2. Piperazinové/piperidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y, Rl a R2 io znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku, Q znamená popřípadě substituovanou benzylovou skupinu a —Z má významy uvedené v nároku l.
- 3. Piperazinové/piperidinové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Q znamená benzylovou skupinu a —Z znamená -N.
- 4. Piperazinová/piperidinová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y, Rl a R2 jsou atom vodíku, X znamená atom kyslíku, —Z znamená -N a Q znamená benzylovou skupinu, tudíž vzorce
- 5. Způsob přípravy piperazinových/piperidínových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce la ve kterém mají Y, X, ---Z, Rl a R2 významy uvedené v nároku 1, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce30 Q-Hal, ve kterém Q nabývá významů uvedených v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu.
- 6. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, ze jako účinnou složku obsahují 35 alespoň jednu piperazinovou/piperidinovou sloučeninu podle nároku 1.
- 7. Použití piperazinové/piperidinové sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch centrální nervové soustavy.io
- 8. Použití piperazinové/piperidinové sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení úzkosti nebo/a deprese.-9CZ 301464 B6
- 9. Použití piperazinové/piperidinové sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení Parkinsonovy choroby.
- 10. Použití piperazinové/piperidinové sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků5 1 až 4 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení závislosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00201699 | 2000-05-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023721A3 CZ20023721A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ301464B6 true CZ301464B6 (cs) | 2010-03-10 |
Family
ID=8171488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023721A CZ301464B6 (cs) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6911448B2 (cs) |
| EP (1) | EP1283838B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003532729A (cs) |
| CN (1) | CN1174979C (cs) |
| AR (1) | AR028443A1 (cs) |
| AT (1) | ATE255578T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001263927B2 (cs) |
| BR (1) | BR0110592A (cs) |
| CA (1) | CA2405971C (cs) |
| CZ (1) | CZ301464B6 (cs) |
| DE (1) | DE60101386T2 (cs) |
| DK (1) | DK1283838T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3370A1 (cs) |
| ES (1) | ES2211809T3 (cs) |
| HK (1) | HK1055952A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302016A2 (cs) |
| IL (2) | IL152177A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011084A (cs) |
| NO (1) | NO323778B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522116A (cs) |
| PL (1) | PL198857B1 (cs) |
| PT (1) | PT1283838E (cs) |
| RU (1) | RU2261250C2 (cs) |
| SK (1) | SK286778B6 (cs) |
| TR (1) | TR200302294T4 (cs) |
| UA (1) | UA72337C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001085725A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208537B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2211809T3 (es) * | 2000-05-12 | 2004-07-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compuesto de piperazina y piperidina. |
| CA2453837C (en) * | 2001-07-20 | 2011-10-04 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds |
| WO2004000837A1 (ja) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 |
| ES2232292B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-11-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos. |
| US7596407B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-09-29 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| EP1595542A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-11-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| AR058022A1 (es) * | 2005-08-22 | 2008-01-23 | Solvay Pharm Bv | Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso. |
| US7750013B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-07-06 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives |
| JP2009504799A (ja) * | 2005-08-22 | 2009-02-05 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | ピペラジンおよびピペリジン誘導体のプロドラッグとしてのｎ−オキシド |
| US20070275977A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-29 | Van Aar Marcel P | N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives |
| US8106056B2 (en) | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
| MX2009005504A (es) | 2006-12-07 | 2009-06-03 | Hoffmann La Roche | Derivados de espiro piperidina como antagonistas del receptor via. |
| CN101541797A (zh) | 2006-12-07 | 2009-09-23 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 螺-哌啶衍生物 |
| CN101541786A (zh) | 2006-12-08 | 2009-09-23 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为V1a受体拮抗剂的吲哚类化合物 |
| RU2009120136A (ru) | 2006-12-08 | 2011-01-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Индолы |
| CA2673307A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | F. Hoffman-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives |
| WO2009090177A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Bifeprunox derivatives |
| CA3034895A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Exciva Ug (Haftungsbeschrankt) | Compositions and methods thereof |
| JP7186777B2 (ja) * | 2018-07-27 | 2022-12-09 | 中国塗料株式会社 | 防汚塗料組成物、防汚塗膜、防汚塗膜付き基材及びその製造方法、並びに補修方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0189612A1 (en) * | 1984-12-21 | 1986-08-06 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity |
| WO1997036893A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Duphar International Research B.V. | Piperazine and piperidine compounds |
| CZ299774B6 (cs) * | 1998-11-13 | 2008-11-19 | Duphar International Research B. V. | Nové piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60126275A (ja) * | 1983-12-13 | 1985-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
| FR2567884B1 (fr) * | 1984-07-19 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| ATE44528T1 (de) | 1984-12-21 | 1989-07-15 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung. |
| GB9811879D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US20030186838A1 (en) * | 2000-05-12 | 2003-10-02 | Feenstra Roelof W. | Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders |
| ES2211809T3 (es) * | 2000-05-12 | 2004-07-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compuesto de piperazina y piperidina. |
-
2001
- 2001-05-10 ES ES01938214T patent/ES2211809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 SK SK1587-2002A patent/SK286778B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 PT PT01938214T patent/PT1283838E/pt unknown
- 2001-05-10 CA CA2405971A patent/CA2405971C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 TR TR2003/02294T patent/TR200302294T4/xx unknown
- 2001-05-10 IL IL15217701A patent/IL152177A0/xx unknown
- 2001-05-10 AU AU2001263927A patent/AU2001263927B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 AU AU6392701A patent/AU6392701A/xx active Pending
- 2001-05-10 RU RU2002133458/04A patent/RU2261250C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 EP EP01938214A patent/EP1283838B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 MX MXPA02011084A patent/MXPA02011084A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 PL PL358201A patent/PL198857B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CN CNB018093302A patent/CN1174979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 DE DE60101386T patent/DE60101386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 BR BR0110592-2A patent/BR0110592A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 DZ DZ013370A patent/DZ3370A1/xx active
- 2001-05-10 NZ NZ522116A patent/NZ522116A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 DK DK01938214T patent/DK1283838T3/da active
- 2001-05-10 AT AT01938214T patent/ATE255578T1/de active
- 2001-05-10 US US10/257,677 patent/US6911448B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 HU HU0302016A patent/HUP0302016A2/hu unknown
- 2001-05-10 JP JP2001582326A patent/JP2003532729A/ja not_active Ceased
- 2001-05-10 CZ CZ20023721A patent/CZ301464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 WO PCT/EP2001/005320 patent/WO2001085725A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-11 AR ARP010102239A patent/AR028443A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-05 UA UA2002129990A patent/UA72337C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-08 IL IL152177A patent/IL152177A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 ZA ZA200208537A patent/ZA200208537B/en unknown
- 2002-11-08 NO NO20025365A patent/NO323778B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-12 HK HK03108190A patent/HK1055952A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-16 US US11/129,465 patent/US7297699B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0189612A1 (en) * | 1984-12-21 | 1986-08-06 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity |
| WO1997036893A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Duphar International Research B.V. | Piperazine and piperidine compounds |
| CZ299774B6 (cs) * | 1998-11-13 | 2008-11-19 | Duphar International Research B. V. | Nové piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7297699B2 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
| EP1131308B1 (en) | New piperazine and piperidine compounds | |
| US7456182B2 (en) | Phenylpiperazines | |
| AU2001263927A1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
| AU2005313312A1 (en) | Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition | |
| CA2052234A1 (fr) | Amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR100791799B1 (ko) | 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120510 |