MXPA05004758A - Benzoxazinonas sustituidas y uso de las mismas. - Google Patents

Benzoxazinonas sustituidas y uso de las mismas.

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Abstract

La invencion proporciona un compuesto de formula: (ver formula (I)) y sales o pro-farmacos farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, p y q son tal como se definen aqui. La invencion tambien proporciona metodos para la preparacion, composiciones que lo comprenden, y metodos para el uso de compuestos de Formula I.

Description

BENZOXAZINONAS SUSTITUIDAS Y USO DE LAS MISMAS Descripción de la Invención Esta invención se refiere a compuestos benzoxazinona sustituidos, y composiciones asociadas, métodos para su uso como agentes terapéuticos, y métodos de preparación de los mismos . Las acciones de la ?-hidroxitriptamina (5-HT) como un neurotransmisor modulador principal en el cerebro están mediadas a través de un número de familias de receptores llamados 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, y 5-HT7. Basándose en el alto nivel de mRNA del receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha indicado que el receptor 5-HT6 puede jugar un papel en la patología y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. En particular, los ligandos selectivos de 5-HT2 y 5-HT6 se han identificado como potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, cambios de humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (potenciación de la memoria cognitiva) , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tales como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico, acatisia, trastorno de déficit de atención con hiperactividad y (ADHD por sus siglas en Inglés) , trastorno de déficit de atención Ref.: 163528 (ADD por sus siglas en inglés) , dependencia de drogas de abuso tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas , esquizofrenia, y también trastornos asociados con daños espinales y/o lesiones cerebrales tales como hidrocefalia. Estos compuestos también se espera que sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI) tales como trastorno del intestino funcional. Ver por ejemplo, B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp . Ther . , 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol. , 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8. Mientras que se han revelado varios moduladores de 5- hidroxitriptamina, continúa existiendo la necesidad de compuestos que sean útiles en la modulación de 5-HT2, 5-HT6 y otros receptores 5-HT. Un objeto de la presente invención es (i) un compuesto de la fórmula- una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Y es C ó S; m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S; n es 1 ó 2 ; p es de 0 a 3; q es de 1 a 3; Z es -(CRaRb)r- o -S02-, donde cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo; r es de 0 a 2 ; X es CH ó N; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo , alcoxilo, ciano, -S (0) S-Rc, -C (=0 ) -NR°Rd, -S02-NRcRd, -N (Rc) -C (=0 ) -Rd, o -C(=0)-Rc, donde cada uno de Rc y Rd es independientemente hidrógeno o alquilo; s es de 0 a 2 ; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R3 y R4 junto con su carbono compartido puede formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y cada uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R5 y R6 junto con uno de R7, R8 y R9 y los átomos de en medio pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros. Otros objetos de la presente invención son: (ii) Un compuesto de (i) en donde : Y es C ó S; m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S; n es 1 ; p es de 0 ó 1; q es 2; Z es -(CRaRb)r, donde cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo; r es 1 ; X es N; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R3 y R4 junto con su carbono compartido pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y cada uno de R5, R6, R1, R8 y R9 es independientemente hidrógeno o alquilo. (iii) El compuesto de (ii), en donde cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o metilo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo o piridina opcionalmente sustituidos; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o metilo, o R3 y R4 juntos forman un anillo ciclobutilo . (iv) El compuesto de (iii) , en donde R2 es 2-halofenilo, 3-halofenilo, 4 -halofenilo, naftilen-2-ilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo , 3-aminofenilo, 3-metoxifenilo, 3-ureafenilo , 3-metilsulfonilamino-fenilo o piridina-4 -ilo . (v) El compuesto de (i), en donde dicho compuesto es de la fórmula o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z, R1, R2, R3, R4 , R5, R6, R7, R8, R9, n, y p son como se definen en (i) . (vi) El compuesto de (i) , en donde dicho compuesto de la fórmula o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z, R1, R3, R4, R5, R5, R7, R8, R9, n, y p son tal como se definen en (i) . (vil) El compuesto de (i) en donde dicho compuesto es de la fórmula o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, n, r y p son tal como se definen en (i) , y en donde t es desde 0 a 4; y cada R10 independientemente es hidrógeno, halo alquilo, · alcoxilo, ciano, nitro, amino, urea o etanosulfonilamino . (viii) El compuesto de (i) , en donde dicho compuesto es de la fórmula o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, n, r y p son tal como se definen en . (i) , y en donde t es desde 0 a 4; y cada R10 independientemente es hidrógeno, halo alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, urea o etanosulfonilamino . (ix) El compuesto de (i) a (viii) , en donde dicho compuesto se selecciona de 4-bencil-6-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 4-bencil-6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4- ( 2-fluoro-bencil ) -6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona; 4- ( 2-cloro-bencil ) -6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona; 4- ( 3-cloro-bencil ) -6-metoxi-8-piperazin-l-il~4H-benzo-[1,4] oxazin-3-ona; 4-bencil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 4-bencil-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4- (2-fluoro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4- ( -fluoro-bencil ) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4- ( -cloro-bencil ) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4- (4-fluoro-bencil) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4- ( 2-fluoro-bencil ) -ß-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona; 4- (2-cloro-bencil) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4- ( -cloro-bencil ) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona ; 4- ( 3-cloro-bencil ) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 3- ( 3-oxo-8-piperazin-l-il-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4 -ilmetil) -benzonitrilo ; 4- ( 3-fluoro-bencil } -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona / 4~bencil-2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; (R) -4-bencil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4-Bencil-6-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 4- ( 4-Fluoro-bencil) -6-piperazin-l-il-4H-benzo [1, ] -oxazin-3-ona ; (S) -4-Bencil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 8-Piperazin-l-il-4-piridin-4-ilmetil-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4-Bencil-6-metil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 4-Bencil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4H-benzo [1, ] -oxazin-3-ona ; 4- (1-Fenil-etil) ~8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxaziri' 3-ona ; 4- ( 3-Metoxi-bencil) -8-pipera zin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona; 4- (3-Nitro-bencil ) -8-piperazin-l-il- H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona 4- (3-Amino-bencil) -8-piperazin-l~il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 3- ( 3-Oxo-8-piperazin-l-il-2 , 3-dihidro-benzo [1,4]-oxazin-4-ilmetil ) -benzonitrilo ; N- [ 3- ( 3-Oxo-8-piperazin-l-il-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] -oxazin-4-ilmetil ) -fenil] -metanosulfonamida ; 4- ( 4-Fluo o-bencil ) -2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona ; 4- ( 3-Fluoro-bencil) -2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-banzo [1, 4 ] oxazin-3-ona; [3- (3-Oxo-8-piperazin-l-ii-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -oxazin-4-ilmetil) -fenil] -urea; 4- (3-Cloro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona; 4-Bencil-8- (3, 5-dimetil-piperazin-l-i1 ) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona ; 4- (4-Cloro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H~ benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 4-Bencil-6-fluoro-2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 4- (4-Cloro-bencil) -6-fluoro-2, 2-dimetil-8-piperazin-l il- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 6-Fluoro-4- ( 3-fluoro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 6-Fluoro-4- ( 2-fluoro-bencil ) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 6-Fluoro-4- ( 4 -fluoro-bencil ) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona 4 - ( 3-Cloro-bencil ) -6-fluoro-2 2-dimetil-8-piperazin-l-il- H-benzo [l,4]oxazin-3-ona; 4-Bencil-8- (3, 3-dimetil-piperazin-l-il ) -4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona; l-Bencil-5-piperazin-l-il-lH-benzo [1, 3,4] oxatiazina 2 , 2-dióxido; y 4-Bencil-2, 2-espiro-ciclobutan-8-piperazin-l-il-4H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona . (x) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de (i) en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. (xi) Un proceso para la producción de un compuesto benzoxazinona sustituido, comprendiendo dicho proceso: poner en contacto una N-arilalquil benzoxazinona de la fórmula en donde : ?? es un grupo saliente; Z, Y, R1, R3, R4, m, n, y p son tal como se definen en (i) ; R2 es arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por (R )t/ en donde t es de 0 a 4; cada R10 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, urea o etanosulfonilamino; con un compuesto heterociclico de la fórmula: R9 i N (R8R7C)2<^ ^(CR5R*)q N H B en donde : q es de 1 a 3; y cada uno de R5, R6, R7, RB y R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R5 y R° junto con uno de R7, R8 y R9 puede formar un anillo de 5 a 7 miembros; en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto heterociclilo-sustituido N-arilalquil benzoxa-ninona de la fórmula: (R¾7C)2<^ /(C 6), (xii) El proceso de (xi), que comprende: poner en contacto una N-arilalquil benzoxazinona fórmula con el compuesto heterociclico de la fórmula tal que el compuesto heterociclilo-sustituido lalquil benzoxaninona es de la fórmula: y R1 R2, R3, R4 Rs, R6, R7, R8 R9 R10 n, p, r y t son tal como se describen en (xi) . (xiii) El proceso de (xi) , en donde el grupo saliente A1 es halo . (xiv) Uso de uno o más compuestos de cualquiera de (i) a (ix) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado de enfermedad del sistema nervioso central. (xv) El uso de (xiv) , en donde el estado de enfermedad se selecciona de psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos neurológicos , trastornos de la memoria, trastorno del déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington . (xvi) Uso de uno o más compuestos de cualquiera de (i) a (ix) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno del tracto gastrointestinal . La invención también proporciona métodos para la preparación de composiciones que comprenden, y métodos de uso de los compuestos anteriormente mencionados. Los métodos de la invención comprenden, en una modalidad, (a) poner en contacto una N-arilalquil benzoxazinona de la fórmula en donde: Ai es un grupo saliente, n e s 1 ó 2 ; p e s de 0 a 3 ; r e s de 0 a 2 ; t e s de 0 a 4 ; cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo , alcoxilo, ciano, -S (0) s-R°, -C ( = 0) -NRcRd, -S02-NRcRd, - N (Rc) -C (=0) -Rd, o -C(=0) Rc, donde cada uno de Rc y Rd es independientemente hidrógeno o alquilo y s es de 0 a 2; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o alquilo; y cada R10 es independientemente halo, alquilo, alcoxilo o ciano ; con un compuesto heterocíclico de la fórmula: R9 en donde q es de 1 a 3 ; y cada uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R5 y . R6 junto con uno de R7, R8 y R9 pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros; en presencia de un catalizador de paladio para producir la heterociclilo-sustituida N-arilalquil benzoxaninona de la fórmula: Los métodos pueden comprender además: (b) poner en contacto una benzoxazinona de la fórmula en donde n, p, Ai, R1, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente , con un agente alquilante de la fórmula: '(CF^R"), en donde: A2 es un grupo saliente y puede ser el mismo diferente de Ai; y r, t, Ra, Rb y R10 son tal como se describen en (a) ; para producir la N-arilalquil benzoxazinona de fórmula La invención proporciona compuestos benzoxazinona sustituidos, composiciones asociadas, métodos para su uso como agentes terapéuticos y métodos de preparación de los mismos. En modalidades especificas la invención proporciona compuestos piperazinil-sustituidos benzo [1, 4] oxazina-3-ona y composiciones farmacéuticas asociadas, y métodos para usar los mismos en el tratamiento de. enfermedades del SNC y enfermedades del tracto gastrointestinal. A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos usados en esta Solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones da-das anteriormente. Se debe apuntar que, tal como se usa en la especificación y las reivindicaciones indexadas, las formas singulares "un", "una," y "el", "la" incluyen sus referentes en plural a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo. "Agonista" se refiere a un compuesto que potencia la actividad de otro compuesto o sitio receptor. "Alquilo" indica la porción hidrocarburo saturada ramificada o lineal monovalente, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, con de uno a doce átomos de carbono . "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares. "Alquileno" indica un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares. "Al-coxilo" indica una porción de la fórmula -0R, en donde R es una porción alquilo tal como se define aqui. Ejemplos de fracciones alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo,' etoxilo, isopropoxilo, y similares. "Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o previene la acción de otro compuesto o sitio receptor. "Arilo" indica una porción hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático mono, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se define aquí. Ejemplos de fracciones arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, a inodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo , benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, etilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos . "Arilalquilo" y "Aralquilo", que se pueden usar indistintamente, indican un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo tal como se define aquí; por ejemplo bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo, y similares son ejemplos de arilalquilo. "Cicloalquilo" indica una porción carbocíclica saturada monovalente consistente de anillos mono- o bicíclicos. Cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyente es indepen-dientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halo, haloalqui-lo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a menos que se indique de otro modo. Ejemplos de fracciones cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , y similares, incluyendo derivados parcialmente insaturados de los mismos. "Cicloalquilalquilo" indica una porción de la fórmula -R'-R", donde R' es alquileno y R" es cicloalquilo tal como se define aquí. "Heteroalquilo" indica un radical alquilo tal como se define aquí en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo consistente de -ORa, -NRbRc, y -S (O) RRd (donde n es un número entero de 0 a 2), sobreentendiendo que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es O, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroxi-metiletilo, 2 , 3-dihidroxipropilo , 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo , 2 , 3-dihidroxibutilo , 2-hidroxi-l-metil-propilo, 2-aminoetilo , 3-aminopropilo, 2-metil-sulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares. "Heteroarilo" indica un radical monociclico o biciclico de 5 a 12 átomos en el anillo con al menos un anillo aromático conteniendo uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, 0, ó S, los átomos del anillo restantes son C, sobreentendiendo que el punto de unión del radical heteroarilo estará en el anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se define aqui. Ejemplos de fracciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazotilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazoliló, benzotiadiazoliloo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo , purinilo, quinazolinilo, quino-lizinilo, naftiridinilo , pteridinilo, carbazolilo, azepini-lo, diazepinilo, acridinilo y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Los términos "halo" y "halógeno", que se pueden usar indistintamente, se refieren a un sustituyente flúor, cloro, bromo, o yodo. "Haloalquilo" indica un alquilo tal como se define aquí en que uno o más hidrógenos se han reemplazado con el mismo o diferentes halógenos. Haloalquilos ejemplares incluyen -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3) / y similares. "Heterocicloamino" indica un anillo saturado en donde al menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los átomos del anillo restantes forman un grupo alquileno. "Heterociclilo" indica una porción saturada monovalente, consistente de uno a tres anillos, incorporando uno, dos o tres o cuatro heteroátomos (elegidos de nitrógeno, oxigeno o azufre) . El anillo heterociclilo puede estar op-cionalraente sustituido tal como se define aquí. Ejemplos de fracciones heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, homo-piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo , pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilc, isotiazolidinilo , quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo , benzimidazolilo , tiadiazolilidinilo , benzotiazolidinilo , benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo , dihidropiraniio , tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo , tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona , dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo, y similares. "Opcionalmente sustituido", cuando se usa en asociación con "arilo", fenilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" , indica un arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo que está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes , preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR ' R" ) n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R")n-CONRaRb (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb 'son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . "Grupo saliente" indica el grupo con el significado convencionalmente asociado con él en la química de síntesis orgánica, esto es, un átomo o un grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcano o arilenosulfoniloxilo, tal como metanosulfoniloxilo, etanosulfoniloxilo, tiometilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo, y tieniloxilo, dihalofosfinoiloxilo , benciloxilo opcionalmente sustituido, isopropiloxilo , aciloxilo, y similares. "Modulador" indica una molécula que interactúa con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, agonista, antagonista, y similares, tal como se definen aqui . "Opcional" u "opcionalmente" indican que el hecho o circunstancia descrita a continuación puede pasar pero que no necesariamente ocurre, y que la descripción incluye casos en que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. "Estado de enfermedad" indica cualquier enfermedad, condición, síntoma, o indicación. "Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" indica e-1 disolvente que es inerte bajo las condiciones de reacción que se describen en relación a la misma, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil tetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol , dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los di-solventes usados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes. "Farmacéuticamente aceptable" indica que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y ni biológicamente ni de otro modo indeseable incluye las que son aceptables para uso veterinario asi como las de uso farmacéutico humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto indica sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define aqui, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico , ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico , ácido propiónico, ácido salicilico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o sales formadas cuando un protón acidico presente en los compuestos originales se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de un metal alcalino, un ión alcalino-térreo,- o un ión de aluminio; o coordinado con una base orgánica o inorgánica. Bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, idróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico . Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio. Se debería entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) tal como se define aquí, de la misma sal de adición ácida. Los términos "pro-fármaco" y "profármaco", que se pueden usar aquí indistintamente, se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco original activo de acuerdo con la fórmula I in vivo cuando tal pro-fármaco se administra a un sujeto mamífero. Profármacos de un compuesto de fórmula I se preparan por modificación de uno o más grupo (s) funcionales presentes en el compuesto de fórmula I en que una vía de modificación (es) puede ser la escisión in vivo para liberar el compuesto original. Profármacos incluyen compuestos de fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I está unido a cualquier grupo que se pueda escindir in vivo para regenerar el grupo hidroxilo libre, amino, o sulfhidrilo, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxilo en compuestos de fórmula I, N-acil derivados (por ejemplo N-acetil) bases de N- annich, bases de Schiff y enaminonas de grupos amino funcionales, oximas, acétales, cetales y enol ésteres de cetona y grupos funcionales aldehido en compuestos de Fórmula I, y similares, ver Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl-92, Elesevier, New York-Oxford (1985), y similares. "Grupo protector" o "grupo de protección" indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo, en un compuesto multifuncional tal que una reacción quimica se puede llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo sin proteger en el significado convencionalmente asociado con él en química de síntesis. Ciertos procesos de esta invención residen en que los grupos protectores bloqueen átomos de nitrógeno y/o oxígeno reactivos presentes en los re-activos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se usan aquí indistintamente y se refieren a aquellos grupos orgánicos que intentan proteger el átomo de nitrógeno de reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, trifluoroacetilo , acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo ( carbobenciloxilo, CBZ) , p-metoxibencil-oxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo (BOC) , y similares. Los entendidos en el campo entenderán como elegir un grupo dependiendo de su facilidad de eliminación y de la capacidad de ser acorde con las siguientes reacciones. "Solvatos" indican formas de adición de disolvente que contienen tanto cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcohólate Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en que el agua mantiene su estado molecular como H20, siendo tal combinación capaz de formar uno o más hidratos . "Sujeto" indica mamíferos y no mamíferos. Mamíferos indica cualquier miembro de la clase mamíferos incluyendo, pero no limitándose a, humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y conejillos de india; y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo en particular. "Cantidad terapéuticamente efectiva" indica una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, el estado de la enfermedad a tratar, la gravedad o la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del paciente, la vía y forma de administración, el juicio del médico practicante o practicante veterinario, y otros factores .
Los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos en la presente" cuando nos referimos a una variable incorpora por referencia a la definición amplia de la variable asi como se prefiera, definiciones más preferidas y las más preferidas, si las hubiera. "Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad que incluya: (i) prevenir el estado de enfermedad, esto es causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede haber estado expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no tiene experiencias o desarrolla síntomas de la enfermedad. (ii) inhibir el estado de enfermedad, esto es, parando el. desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (iii) aliviar el estado enfermedad, esto es, causando la regresión temporal o permanente de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Los términos "tratar", "poner en contacto" y "hacer reaccionar" cuando se refiere a una reacción química indica la adición o mezcla de dos o más reactivos bajo las condiciones apropiadas para producir el producto deseado y/o indicado. Se debería apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado no tiene porque resultar necesariamente directamente de la combinación de dos reactivos que se añadieron inicialmente, esto es, puede haber uno o más intermediarios que se producen en la mezcla que al final conducen al producto deseado y/o indicado. En general, La nomenclatura usada en esta solicitud se basa en AUTONOM™ v.4.0, un sistema informatizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC. Por conveniencia, la numeración IUPAC de las posiciones de los compuestos benzoxazinona representativos descrita aqui se muestra en esta fórmula: La invención proporciona compuestos de la fórmula general : I y sales farmacéuticamente aceptables' o profármacos de las mismas, en donde: Y es C ó S; preferiblemente Y es C; m es 1 cuando Y = C, y m es 2 cuando Y =S ; n es 1 ó 2; preferiblemente n es 1; p es de 0 a 3; preferiblemente p es 1; q es de 1 a 3; preferiblemente q es 2; Z es -(CRaRb)r~ o -S02- donde cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo; preferiblemente Z es - (CRaRb)r- y preferiblemente Ra y Rb son hidrógeno; r es desde 0 a 2; preferiblemente r es 2; X es CH ó N; preferiblemente X es N; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo , alcoxilo, ciano, -S(0)s-Rc, -C (=0) -NRcRd, -S02-NRcRd, -N (Rc) -C (=0) -Rd, o -C(=0)Rc, donde cada uno de Rc y Rd es independientemente hidrógeno o alquilo; preferibleménte cada R1 es independientemente halo, alquilo, o alcoxilo; s es de 0 a 2; R2 es arilo o heteroarilo; preferiblemente R2 es arilo, y más preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido o naftilo tal como 2-halofenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, naftilen-2-ilo o 4-cianofenilo; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R3 y R4 junto con su átomo de carbono compartido pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y cada uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R5 y R6 junto con uno de R7, R8 y R9 junto con átomos de en medio pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros. preferiblemente R5, R6, R7, R8 y R9 son hidrógeno; En modalidades donde cualquiera de R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, Ra, R son alquilo, éstos preferiblemente son alquilo inferior tal como (Ci-C6) alquilo, y más preferiblemente (C1-C4) alquilo . Se debe entender que el alcance de esta invención abarca no sólo a los diferentes isómeros que puedan existir sino también a las diferentes mezclas de isómeros que se pueden formar. Además, el alcance de la presente invención abarca los solvatos y sales de los compuestos de Fórmula I. En ciertas modalidades, Z es -(CRaRb)r-, X es N, y q es 2. R2 en tales realizaciones puede comprender, por ejemplo, 2-halofenilo , 3-halofenilo, 4-halofenilo, naftilen-2-ilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-metoxifenilo, 3-ureafenilo, o 3-metilsulfonilamino-fenilo . X en varias modalidades se pueden localizar en la posición 8 del sistema de anillos benzoxazinona . En otras modalidades X se puede localizar en la posición 6 del sistema de anillos benzoxazinona.
En algunas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula I pueden ser de la fórmula la: en donde Y, Z, R1, R2, R3 , R4 , R5, R6, R7, R8, R9, m, n, y p son tal como se definen aqui . En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I pueden ser de fórmula Ib: en donde Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, RB, R9, n, r y p son tal como se definen aqui.
En algunas modalidades preferidas presentes, los compuestos de fórmula I pueden ser de fórmula Ial: en donde R1, R3 , R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb n, r y p son tal como se definen aquí, y en donde: t es de 0 a 4; preferiblemente t es 1; y cada uno de R10 independientemente es halo, alquilo, alcoxilo, carbamilo, alquilsulfonamido , o ciano; preferiblemente R10 es halo o alcoxilo. En aún otras modalidades, los compuestos sujeto pueden ser de fórmula Ibl en donde R1 R3, R4 R5, R6, R7, R8 R9, R10, Ra, Rb, n, r, p y t son tal como se definen aquí. En modalidades especificas de fórmula Ibl, R1 puede ser halo, metilo o metoxilo, R3 y R4 pueden ser independientemente hidrógeno o metilo junto con su átomo de carbono compartido forman un grupo ciclobutilo, R6, R7, R8, R9, puede ser cada uno independientemente hidrógeno o metilo, Ra y Rb cada uno independientemente puede ser hidrógeno o metilo, y cada R10 puede ser hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, urea, metoxilo o metanosulfonilamino . Los compuestos representativos de acuerdo con la invención se muestran en la Tabla 1. Los datos de punto de fusión en la Tabla 1 son para las sales hidrocloruro de los compuestos mostrados a menos que se indique lo contrario. 25 25 6-Fluoro-4- (2- 389 3 fluoro-bencil) -2, 2- dimetil-8-piperazin- l-il-4H-benzo[l, 4]- oxazin-3-ona 6-Fluoro-4- (4- 389 3 fluoro-bencil) -2, 2- dimetil-8-piperazin- l-il-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona 4- (3-Cloro-bencil) - 405 3 6-fluoro-2, 2- dimetil-8-piperazin- l-il-4H-benzo[l,4]- oxazin-3-ona 4-Bencil-8-(3,3- 352 1 dimetil-piperazin-1- il) -4H-benzo[l, ]- oxazin-3-ona So 46 1-Bencil~5- 3S0 4 piperazin-l-il-lH- benzo [1,3,4]- oxatiazina 2, 2-dióxido 47 4-Bencil-2 , 2-espiro- 363 3 ciclobutan-8- piperazin-l-il-4H- benzo [1,4] oxazin-3- ona sal hidrocloruro Otro aspecto de la invención proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Aún en otro aspecto de la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en un sujeto que comprende una enfermedad en un sujeto que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. La enfermedad puede comprender, por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, tras-tornos neurológicos , trastornos de memoria, trastorno del déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis de Huntington. Aún en otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del tracto gastrointestinal en un sujeto que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un Compuesto de Fórmula I. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para la producción de un compuesto de fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden elaborarse mediante una gran variedad de métodos descritos en los esquemas de reacciones sintéticos ilustrativos mostrados y descritos posteriormente. Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de estos compuestos generalmente también están disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos por aquellos entendidos en el campo siguiendo los procedimientos listados en las referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds , Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 & Supplementals ; y Organic Reactions , Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de varios métodos por los que se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden realizar varias modificaciones de estos esquemas de reacción sintéticos y podrán ser sugeridos por cualquiera de los entendidos en el tema cuando se les haya referido y mostrado la revelación contenida en esta solicitud . Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintética se pueden aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí preferiblemente se realizan bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica y a una temperatura de reacción en el rango desde -78°C a alrededor de 150°C, más preferiblemente desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 125 °C, y más preferiblemente y convenientemente a temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor de 20°C. El esquema de reacción A posterior ilustra el procedimiento sintético utilizado para preparar compuestos específicos de Fórmula I en donde cada A independientemente es halo u otro grupo saliente (tal como triflato) y puede ser el mismo o diferente en cada caso, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10r Ra, Rb, n, p, q, r y t son tal como se definen aqui .
ESQUEMA DE REACCIÓN A En la etapa 1 del esquema de reacción A, un orto nitrofenol a se reduce a la correspondiente anilina o aminofenol b. Esta reducción se puede realizar bajo condiciones acuosas, relativamente suaves, usando ditiotionillo sódico u otros agentes reductores suaves. Entonces se lleva a cabo una ciclación en la etapa 2 para proporcionar el compuesto benzoxazinona d a partir del aminofenol b generado en la etapa 1. Donde n es 1, por ejemplo, la benzoxazinona d es una 2H-1 , 4-benzoxazin-3 ( 4H) -ona, y donde n es 2 el compuesto d es una 2 , 3-dihidro-l, 5-benzoxazepin-4 ( 5H) -ona . La' ciclación se puede obtener por reacción del aminofenol b con un haluro de 2-halo ácido c tal como cloruro de cloroacetilo (para proporcionar n= 1 y R3, R4 como hidrógeno) , el cloruro de 2-cloropropionilo (que proporciona n= 1, R3 como metilo y R4 como hidrógeno) , cloruro de 3-cloropropionilo (proporcionando n = 2 y R3, R4 como hidrógeno) , cloruro de 2-cloroisobutirilo (proporcionando n= 1, R3 como isopropilo y R9 como hidrógeno) , cloruro de 2-cloro-2-metilpropionilo de 2-cloro-2-metilpropionilo (proporcionando n= 1 y R3 y R4 como metilo), y demás. La formación de- benzoxazinonas de este modo se puede conseguir bajo condiciones polares relativamente suaves en presencia de una base suave, tal como se describe por Combs et al.; J. Med. Chem. ; 33; 380-386 1990. La ciclación también se puede obtener por reacción de b con un 2-hidroxiéster bajo condiciones de reacción de Mitsunobu, tal como se describe por Van Hes et al en WO 01/14330. En la etapa 3, una N-alquilación del compuesto benzoxazinona d se lleva a cabo por tratamiento del compuesto d de la etapa 2 con una base fuerte bajo condiciones apróticas polares, secas y reacción con un compuesto arilo a-haloalquilo e para proporcionar el compuesto N-arilalquilbenzoxazinona f . El compuesto haloalquil arilo e puede comprender, por ejemplo, haluro de bencilo (para proporcionar r = 1 y Ra y Rb como hidrógeno) , 3-halo-3-fenilpropano (proporcionando r = 2 y Ra, Rb como hidrógeno) , a-metilbencil haluro (proporcionando r= 1, Ra como hidrógeno y Rb como metilo) , u otros haluros de echaloalquilfenilo de acuerdo con la configuración de los sustituyentes Ra y Rb deseados. La alquilación de la etapa 3 se puede llevar a cabo usando compuestos -haloalquil naftilo, compuestos a-haloalquilbifenilo u otros compuestos a-haloalquilarilo . En otra modalidad la etapa 3 se puede llevar a cabo usando compuestos a-haloalquil heteroarilo tales como cc-haloalquilpiridinas , a-haloalquiltiofenos , compuestos a-haloalquilmetilenodioxifenilo, compuestos a-haloalquiletilenodioxifenilo y similares. En el caso de compuestos a-haloalquil heteroarilo, se pueden emplear estrategias de grupos protectores adecuados para evitar la alquilación de heteroátomos no deseada durante esta etapa. En ciertas modalidades, la alquilación de la etapa 3 se puede reemplazar por una aril- o heteroaril- sulfonilación en donde un haluro de arilsulfonilo apropiado o haluro de heteroarilsulfonilo reacciona con el nitrógeno del anillo del compuesto benzoxazinona d. Una reacción de aminación entonces se lleva a cabo en la etapa 4 en donde el compuesto N-arilalquil-benzoxazinona e reacciona con un heterociclo que contiene nitrógeno f en presencia de un catalizador de paladio para reemplazar el grupo saliente A- con un grupo heterociclilo y proporcionar el compuesto heterociclil-N-arilalquil-benzoxazinona le. En varias modalidades q es 1 tal que el compuesto heterociclo f es un compuesto piperazina de fórmula : y tal que el compuesto heterociclil-N-arilalquil-benzoxazinona de fórmula Id es de la fórmula le: que se describe anteriormente. Varios compuestos piperazina alquil-sustituidos están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los procedimientos conocidos y se pueden usar en esta etapa. La aminación de la etapa 4 se puede efectuar en ambas posiciones 8- y 6- bajo condiciones de reacción similares. En los casos donde R3 es hidrógeno, la protección BOC u otras estrategias de protección adecuadas se pueden usar para proteger el correspondiente nitrógeno del anillo del compuesto f . Cuando el grupo de protección BOC está presente, la desprotección se puede llevar a cabo en esta etapa por tratamiento del compuesto heterociclil-N-arilalquilbenzoxazinona Id con una solución ácida suave. Varias variaciones del procedimiento anterior se pueden sugerir por si mismas por aquellos entendidos en el campo una vez vista esta revelación. En algunos casos, la aminación se puede realizar antes de la N-alquilación en la posición 1. El número, la funcionalidad y/o localización de los grupos sustituyentes R1 se pueden seleccionar para activar posiciones en particular (esto es, cualquiera de las posiciones 5 a 8) del anillo benzoxazinona y asi facilitar la aminación en las posiciones seleccionadas tal como se de sea para modalidades especificas de los compuestos sujeto. Detalles más específicos para la producción de compuestos de fórmula I se describen en la sección de ejemplos posterior. Los compuestos de la invención tienen afinidad selectiva por los receptores 5-HT, incluyendo 5-HT6, y tal como se espera sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos, cambios de humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (potenciación de la memoria cognitiva) , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tales como anorexia, bulimia, y obesidad, ataques de pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) , trastorno del déficit de atención (ADD) , dependencia de drogas de abuso tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas , esquizofrenia, y otros trastornos asociados con lesiones espinales y/o lesiones cerebrales tales como hidrocefalia. Tales compuestos se esperan que se puedan usar en el tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinal) tales como el trastorno del intestino funcional y trastorno del intestino irritable . La farmacología de los compuestos de esta invención se determinó por procedimientos reconocidos en el campo. Las técnicas in vitro para la determinación de las afinidades de los compuestos del ensayo en el receptor 5-HT6 en los ensayos de unión a radioligando y funcional se describen en el Ejemplo . La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven para utilidades similares. Los rangos de dosis apropiados son normalmente de 1-500 mg diarios, preferiblemente 1-100 mg diarios, y más preferiblemente 1-30 mg diarios, dependiendo de varios factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración, la indicación hacia la que la administración va dirigida, y las preferencias y experiencia del practicante médico implicado. Un implicado normal-mente en el arte del tratamiento de tales enfermedades, será capaz, sin necesidad de experimentación y basándose en sus conocimientos personales y la revelación de esta solicitud, de averiguar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellas apropiadas para uso oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intra-arterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es generalmente oral usan-do un régimen de dosis diaria conveniente que se podrá ajusfar de acuerdo al grado de aflicción . Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales, vehículos, o diluyentes, se puede poner en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del in9rediente activo en proporción con el rango de dosis diario pretendido a emplear. Las composiciones farmacéuticas se pueden emplear como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas llenas, semi-sólidos , polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas llenas para uso oral; o en forma de supositorio para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones contienen alrededor de un (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, alrededor de 0.01 a alrededor de cien (100) miligramos, por comprimido, son por lo tanto formas de dosis unitarias representativas adecuadas. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosis de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser además sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, cachets, supositorios, y gránulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante . En polvos, el vehículo generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con ' el vehículo con la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen desde uno (1) a alrededor del setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los vehículos apropiados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de coco, y similares. El término "preparación" intenta incluir la formulación del compuesto activo con materiales encapsuladores como vehículo, proporcionando una cápsula en que el componente activo, con o sin excipientes, está envuelto por un vehículo, que está en asociación con éste. De forma similar, se incluyen cachets y grageas. Comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, cachets, y grageas pueden ser formas sólidas apropiadas para administración oral. Otras formas apropiadas para administración oral incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida que tienen la intención de convertirse poco tiempo antes de su uso en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuosas o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia. Las soluciones acuosas se pueden preparar por disolución del componente activo en agua y añadiendo colorantes apropiados, aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes , y similares. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en bolus o infusión continua) y se pueden presentar en formas de dosis unitarias en ampollas, jeringas pre-cargadas , contenedores para infusión de pequeño volumen o en contenedores multi-dosis con la adición de un conservante. Las composiciones pueden coger formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos o oleosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de vehículos oleosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyendo propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y puede contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o agentes de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvos, obtenida por aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir de la solución para constitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos . Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración tópica a la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes apropiados. Las lociones se pueden formular con una base oleosa o acuosa y en general contendrá uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen gra9eas que comprenden los agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo liquido apropiado. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de coco se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se pone en moldes de tamaño apropiado, se dejan enfriar, y solidificar . Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración vaginal. Dispositivos intrauterinos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o esprays que contienen además del ingrediente activo otros vehículos son conocidos en el campo como apropiados. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por métodos convencionales, por ejemplo, con un gotero, una pipeta o un espray. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma de multidosis o dosis única. En el último caso de un cuenta-gotas o una pipeta, éste se puede obtener administrando al paciente un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un espray, éste se puede obtener por ejemplo por métodos de una bomba de espray atomizador meteorizada. Los compuestos de la presente invención se pueden formular por administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal. El compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) micrones o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por métodos conocidos en el campo, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo se proporciona en un pack presurizado con un propelente adecuado tal como clorofluorocarbonatos (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano , o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede también contener conveniente-mente un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar por una válvula meteorizada. Alternativamente los ingredientes activos se pueden proporcionar en una forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto en una base de polvos apropiada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria por ejemplo en forma de cápsulas o cartuchos de por ejemplo, packs de gelatina o blisteres desde los que el polvo se puede administrar por métodos de un inhalador. Cuando se desee, las formulaciones se pueden preparar con cubiertas entéricas adaptadas para la administración controlada o sostenida del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden formular en dispositivos de distribución transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de distribución son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando el cumplimiento del paciente del régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en los sistemas de distribución transdérmicos están unidos frecuentemente a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés también se puede combinar con un potenciador de la penetración, por ejemplo, Azona ( l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de distribución de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en una capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo, goma de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico. Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria pueden ser una preparación empaquetada, el empaquetado contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachet, o gragea por si misma, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas formas de empaquetamiento. Otros vehículos farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, editada por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19t edition, Easton, Pennsilvania . Las formulaciones farmacéuticas representativas contienen un compuesto de la presente invención tal como se describen en los Ejemplos 6-12. EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a aquellos entendidos en el campo entender más claramente y poner en práctica la presente invención. No se deben considerar como una limitación del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplo 1 Sal de clorhidrato de 4-bencil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona Los procedimientos sintéticos descritos en este Ejemplo se llevaron a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el esquema de reacción B en donde R1 y R10 son tal como se define aquí.
ESQUEMA. DE REACCION B Etapa 1: 2-amino-6-bromo-4-fluorofenol Se disolvió ditionito sódico (58 g, 335 mmol) en agua templada (300 mi) y se añadió lentamente a una solución de 6-bromo-4-fluor-2-nitrofenol ( 11.8 g, 50 mmol) en 250 mi de etanol calentado en un baño de vapor. La mezcla de reacción se volvió de color naranja oscuro a amarillo pálido. La suspensión se diluye con agua hasta que se obtiene una solución de color amarillo claro. La concentración parcial en un rotavapor incluye cristalización inducida. La mezcla entonces se enfrió a temperatura ambiente y se formaron cristales. La filtración y el secado proporcionaron el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco (5,04 g, rendimiento 49%) . MS 207 (M+H)+. Etapa 2: 8-bromo-6-metoxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona La reacción en este ejemplo se realizó siguiendo procedimientos similares a los aportados en la literatura. Ver por ejemplo, Combs, Donald W.; Rampulla, Marianne S.; Bell, Stanlei C . ; Klaubert, Dieter H . ; obia, Alfonso J. ; et al.; J. Med. Chem. ; 33; 1990; 380-386.
Una solución saturada de NaHC03 en agua (20 mi) se añadió a una solución de 2-amino-6-bromo-4-metoxifenol (9.8 g, 45 mmol) en 300 mL de 2-butanona. El cloruro de cloroacetilo (6.1 g, 54 mmol) se añadió gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla se sometió a reflujo mientras se agitó durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró para dar un sólido de color marrón pálido. La recristalización a partir de EtOAc dió 2.2 g del compuesto del titulo en forma de sólidos de color rojo pálido. La solución .madre se cro atografió en gel de sílice usando EtOAC/Hex (1:4) para dar otros 2.6 g de sólidos de color rojo pálido. Pf = 236.1-237.5 °C . Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar : 8-bromo-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona, Pf= 243.5-244.9°C 8-bromo-6-fluoro-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona, MS 247 (M+H) + Etapa 3: 4-Bencil-8-bromo-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona A una solución de 8-bromo-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (343 mg, 1.5 mmol) en 10 de dimetilformamida anhidra se añadieron hidruro sódico · (120 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 3.0 mmol) a porciones a 0°C. La solución se agitó con un agitador magnético a 0°C durante 20 minutos, en el instante en que la evolución de gas inicial finalizó. Se añadió bromuro de bencilo (0.22 mi, 1.8 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La solución se dejó atemperar a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi) y el combinado de fracciones orgánicas se lavó con agua (2 x 25 mi) y salmuera (2 x 25 mi) . Tras secado sobre MgS04, la porción orgánica se concentró al vacio y el residuo marronoso resultante se purificó por cromatografía instantánea (5%-15% Acetato de etilo/ Hexano en 30 minutos) para dar 402 mg de 4-bencil-8-bromo-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona como un sólido de color amarillo (84%) . S : 318 (M+H)+. Los . siguientes compuestos se prepararon de un modo similar partiendo de la apropiada bromobenzo [1, 4] oxazinona y varios bromuros de arilalquilo y cloruros de arilalquilo, que están tanto comercialmente disponibles o se conocen en la literatura: 4-Bencil-8-bromo-6-metil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, MS (M+H)+: 334.0. 4-Bencil-8-bromo-6-metoxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, S (M+H)+: 350.0. 8-Bromo-4- ( 2-fluoro-bencil ) -6-raetoxi-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona, MS (M+H)+: 367.9. 8-Bromo-4- (2-cloro-bencil) -6-metoxi-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona, ZH R N (CDC13, 300 MHz) d: 3.66 (s, 3H) , 4.79 (s,2H), 5.22 (s, 2H), 6.29 (d, 1H, J = 2.83 Hz) , 6.74 (d, 1H, J = 2.83 Hz), 7.00 (m, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) . 8-Bromo-4- (3-cloro-bencil) -6-metoxi-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona, MS (M+H)+: 382.9 4-Bencil-8-bromo-6-fluoro-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona, MS (M+H)+: 335.0 8-Bromo-4- (2-fluoro-bencil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona, MS (M+H)+: 338.1 8-Bromo-4- (4-fluoro-bencil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona, MS (M+H)+: 334.9 8-Bromo-4- (4-cloro-bencil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, S (M+H)+: 354.0 8-Bromo-6-fluoro-4- ( 4-fluoro-bencil ) -4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona, S (M+H)+: 352.9 8-Bromo-6-fluoro-4- (2-fluoro-bencil) -4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona, LE RMN (CDC13, 300 MHz) d: 4.79 (s, 2H) , 5.18 (s, 2H), 6.63 (dd, 1H, J = 2.64 Hz, 9.42 Hz) , 6.96 (dd, 1H> J = 2.83Hz, 7.73 Hz) , 7.10 (m, 3H) , 7.28 (m, 1H) . 8 -Bromo- 6-fluoro-4- (2-cloro-bencil ) -4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona, MS (M+H)+: 371.0 8-Bromo-6-fluoro-4- (4-cloro-bencil) -4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona, MS (M+H)+: 370.9 8-Bromo-6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona, MS (M+H)+: 384.9 Etapa 4 : Sal de clorhidrato de 4-bencil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Una solución de 4-bencil-8-bromo-4H-benzo [1, 4 ] oxazin- 3-ona (402 mg, 1.26 mmol) y 1-Boc-piperazina (285 mg, 1.53 mmol) en 3 mi de tolueno se añadió a la mezcla de Pd2 (dba) 3 (28 mg, 0.03 mmol), BINAP (2, 2-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftil (41 mg, 0.066 mmol), NaOt-Bu (175 mg, 1.82 mmol) . Con agitación, la solución se calentó a 95°C-100°C durante 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (2 x 15 mi) y salmuera (1 x 15 mi) . Tras secar sobre MgS04, la porción orgánica se concentró al vacio y resultó en un residuo marronoso que se purificó por cromatografía instantánea (10%-40% acetato de etilo/hexano en 30 minutos) para dar 168 mg del compuesto boc-protegido en forma de sólido de color amarillo (32%). El 4- (4-Bencil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -piperazina-l-carboxilato de tere-butilo (0.168 g., 0.4 mmol) se disolvió en 4 mi de etanol. A esta solución se añadió una solución etanolica de ácido clorhídrico 2 M (3 mi.). La mezcla se calentó a 100°C (baño de vapor) durante 20 minutos, en el momento que se formaron unos sólidos cristalinos. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se recogieron 0.115 g de sal de clorhidrato de 4-bencil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona en forma de color amarillo pálido tras filtración y secado en un horno de vacío. S: 324 (M+H)+, pf = 235.9-236.2°C. Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar partiendo de las bromobenzo [1, 4 ] oxazinonas apropiada-mente sustituidas: sal de clorhidrato de 4-bencil-6-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[l, 4] oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 338, pf= 256.8-263.9°C. sal de clorhidrato de 4-bencil-6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona. S : (M+H) 354. sal de clorhidrato de 4- (2-fluoro-bencil) -6-metoxi-8-piperazin~l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona . MS: (M+H)+ 372, pf= 2S8.1-271.0°C. sal de clorhidrato de 4- (2-cloro-bencil) -6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona. MS : (M+H)+ 388, pf= 286.9-288.9°C. sal de clorhidrato de 4- ( 3-cloro-bencil ) -6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 388, pf = 55.2-58.8°C. sal de clorhidrato de 4-bencil-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 342, pf= 268.2-268.3°C. sal de clorhidrato de 4- (2-fluoro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona. MS : (M+H)+ 342, pf= 236.0-244.5°C. sal de clorhidrato de 4- (3-fluoro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo[l,4]-oxazin-3-ona. pf= 231.7-236.5 °C sal de clorhidrato de 4- ( 4-fluoro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 342, pf= 240.0-242.4°C. sal de clorhidrato de 4 - ( 4-cloro-bencil ) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona. MS : (M+H)+ 358, pf= 250.9-253.8°C. sal de clorhidrato de 4- (4-fluoro-bencil) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona . MS: (M+H)+ 360, pf= >300°C. sal de clorhidrato de 4- (2-fluoro-bencil) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 360, pf= 282.0-282.9°C. sal de clorhidrato de 4- (2-cloro-bencil) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona. MS : (M+H)+ 376, pf = >300°C. sal de clorhidrato de 4 - ( -cloro-bencil ) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 376, pf = 271.7-272.4°C. sal de clorhidrato de 6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona. MS : (M+H)+ 392, pf = 255.8-256.1°C. sal de clorhidrato de 4- (3-Metoxi-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo[l, ] -oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 354. sal de clorhidrato de 4- ( 3~Nitro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona. MS : (M+H)+ 369. sal de clorhidrato de 4- (3-Amino-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona. MS: (M+H) + 339. sal de clorhidrato de 3- (3-Oxo-8-piperazin-l-il-2, 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4 -ilmetil ) -benzonitrilo . MS : (M+H)+ 349. sal de clorhidrato de 4- (3-Oxo-8-piperazin-l-il-2, 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-ilmetil) -benzonitrilo . MS: (M+H)+ 349. sal de clorhidrato de N- [ 3- ( 3-Oxo-8-piperazin-l-il-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] -oxazin-4-ilmetil ) -fenil] -metanosulfonamida . MS : (M+H)+ 417. sal de clorhidrato de [3- ( 3-Oxo-8-piperazin-l-il-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] -oxazin-4-ilmetil) -fenil] -urea. MS : (M+H)+ 382. sal de clorhidrato de 4- ( 3-cloro-bencil) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [ 1, 4] oxazin-3-ona . pf= 260.2-263.1 °C .
Usando el procedimiento anterior, pero con 4-bromometil piridina en la etapa 3 en lugar de bromuro de bencilo, se preparó la sal de clorhidrato de 8-piperazin-l-il-4-piridin-4-ilmetil-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona. MS : (M+H) + 325. Usando el procedimiento anterior, pero con 1-bromoetil benceno en la etapa 3 en lugar de bromuro de bencilo, se preparó la sal de clorhidrato de 4- (1-Fenil-etil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona. MS : (M+H)+ 338. Usando el procedimiento anterior, pero en la etapa 4 reemplazando la piperazina boc-protegida con 3,5-dimetil-piperazina boc-protegida proporcionó la sal de clorhidrato de 4-Bencil-8- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il ) -4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 352. De forma similar, usando la 3 , 3-dimetil-piperazina boc-protegida en la etapa 4 proporcionó sal de clorhidrato .de 4-Bencil-8- ( 3 , 3-dimetil-piperazin-l-il ) - H-benzo [1,4] oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 352. De forma similar, pero usando 2-amino-6-bromo-4-metoxifenol en la etapa 2 para proporcionar 6-bromo-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona en la etapa 3, se prepararon los siguientes compuestos: sal de clorhidrato de 4-Bencil-6-piperazin-l-il-4H-benzo[l, 4 ] oxazin-3-ona . MS : (M+H)+ 324. sal de clorhidrato de 4- (4-Fluoro-bencil) -6-piperazin-l-il-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona. MS : (M+H)+ 342.
Ejemplo 2 4-Bencil-6-metil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona A una solución de 4-Bencil-6-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (140 mg, 0.42 mmol) en CH2C12 (5 mi) del Ejemplo 1 se añadió formaldehido (solución 37 % p en agua, 50 µ?, 0.67 mmol) y NaBH(0Ac) 3 . La solución se agitó con un agitador magnético a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se particionó entre CH2CI2 (20 mi) y una solución saturada de NaHC03 (20 mi) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 20 mi). Tras secado en MgS04, la porción orgánica se concentró al vacio para dar 4-Bencil-6-metil-8- ( 4-metil-piperazin-l-il) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona en forma de un sólido de color amarillo. (140 mg, 95%) MS : (M+H)+ 352. De forma similar se preparó a partir de 4-bencil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [ 1, ] oxazin-3-ona la 4-bencil-8- ( 4-metil-piperazin-l-il) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona : MS : (M+H) + 338. Ejemplo 3 4-Bencil-2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Los procedimientos sintéticos descritos en este Ejemplo se llevaron a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el esquema de reacción 3 en donde R1 y R10 son tal como se define aquí.
ESQUEMA. DE REACCION C Etapa 1 Se añadió piridina (1.8 mi, 22.3 mmol) a una solución de 2-amino-6-bromo-fenol (4.198 g, 22.3 mmol) en CH2C12 seco (200 mi) . La mezcla se enfrió en hielo y entonces se añadió lentamente una solución de bromuro de 2-bromo-2-metil- propionilo (2.8 mi, 22.6 mmol). La mezcla se agitó temperatura ambiente durante una hora y se puso en CH2CI2 y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacio para proporcionar la 2-bromo-N- (3-bromo-2-hidroxi-fenil ) -2-metil-propionamida bruta, que se usó directamente en la etapa 2. Etapa 2 8-Bromo-2, 2-diirtetil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona La 2-bromo-N- (3-bromo-2hidroxi-fenil ) -2-metil-propionamida de la etapa 1 se disolvió en DMF (200 mi), y la solución de DMF se añadió a K2C03 (6.3 g, 45.58 mmol) . La mezcla se calentó durante toda la noche a 150 °C, entonces se enfrió y se puso en una mezcla de agua/acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera. Tras secar sobre gS04, la porción orgánica se secó al vacío y el residuo marronoso resultante se purificó por cromatografía instantánea para dar 8-Bromo-2 , 2-dimetil-4H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona en forma de un sólido de color blanco (84.6%). MS : (M-H)" 256. De forma similar se preparó 8-bromo-6-fluoro-2 , 2-dimetil-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona: MS : (M-H)~ 272.
Etapa 3 4-Bencil-8-bromo-2 , 2-dimetil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona La N-bencilación de 8-bromo-2 , 2-dimetil-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona en esta etapa se llevó a cabo usando el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1 tal como se describe anteriormente, para proporcionar 4-bencil-8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[l,4]oxazin-3~ona. MS : (M+H) 347. Etapa 4 4-Bencil-2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, ] -oxazin-3-ona La aminación y consiguiente desprotección de 4-bencil-8-bromo-2, 2-dimetil-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona en esta etapa se llevó a cabo usando el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 1 tal como se describe anteriormente para proporcionar sal de clorhidrato de 4-Bencil-2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona . Usando el procedimiento del Ejemplo 3 usando los bromuros de bencilo apropiadamente sustituidos, también se prepararon los siguientes compuestos: sal de clorhidrato de 4- ( 4-Fluoro-bencil) -2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona . S : ( +H) 370. sal de clorhidrato de 4- (3-Fluoro-bencil) -2 , 2-dimetil- 8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona . MS : (M+H) 370. sal de clorhidrato de 4- (3-Cloro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona . MS : (M+H) 386. sal de clorhidrato de 4- (4-Cloro-bencil) -2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona. MS : (M+H) 386. sal de clorhidrato de 4-Bencil-6-fluoro-2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona . MS : (M+H) 370. sal de clorhidrato de 4- ( 4-Cloro-bencil ) -6-fluoro-2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona . MS : (M+H) 405. sal. de clorhidrato de 6-Fluoro-4- (3-fluoro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona . MS: (M+H) 389. sal de clorhidrato de 6-Fluoro-4- (2-fluoro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona. MS : (M+H) 389. sal de clorhidrato de 6-Fluoro-4- (4-fluoro-bencil) -2 , 2-diraetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona . MS : (M+H) 389. sal de clorhidrato de 4- ( 3-Cloro-bencil) -6-fluoro-2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona . MS : (M+H) 405. Usando el anterior procedimiento, pero reemplazando 2-bromo-2-metil-propionilbromuro en la etapa 1 con (R)~ y (S) -2-bromo-propionilbromuro, proporcionaron los siguientes compuestos : sal de clorhidrato de (R) -4-Bencil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona. MS : (M+H) 338: y sal de clorhidrato de ( S ) -4-Bencil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona. MS : (M+H) 338. De forma similar, pero reemplazando 2-bromo-2-metil-propionilbromuro en la etapa 1 con (1-bromo-ciclobutil) -acetilo bromuro, sal de clorhidrato de 4-Bencil-2 , 2-espiro-ciclobutan-8~piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona se preparó. MS : (M+H) 363. Ejemplo 4 l-Bencil-5-piperazin-l-il-lH-benzo [1,3,4] oxatiazina 2,2-dióxido Los procedimientos sintéticos descritos en este Ejemplo se llevaron a cabo de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema de reacción D. ión Etapa 5 Desproteccion ESQUEMA DE REACCIÓN D Etapa 1 4- (2-benciloxi-3-nitro-fenil) -piperazina-1- carboxilato de tere-butilo ? un matraz seco de fondo redondo se le añadió 2-benciloxi-l-broitio-3-nitro-benceno (9.24 g., 30 mmol), piperazina-l-carboxililato de terc-butil éster (6.15 g., 33 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1.09 g., 1.2 mmol), y rac-2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (1.86 g., 3 mmol). El frasco se purgó con nitrógeno, se cargó con tolueno (60 mi) y se calentó a 90°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y se lavó el celite con de 100 mi acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (30% al 50% de acetato de etilo en hexanos) para suministrar 870 mg. del 4- (2-benciloxi-3-nitro-fenil) -piperazina-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite rojo (9%). (M+H)+ = 324. Etapa 2 4- (3-amino-2-hidroxi-fenil) -piperazina-l-carboxilato de tere-butilo A un matraz que contiene 10 mg de platino dispersado en carbón vegetal (5%) se le añadió el 4- ( 2-benciloxi-3-nitrofenil ) -piperazina-l-carboxilato de tere-butilo (680 mg., 1.65 mmol) y etanol (5 mi) . El sistema se purgó con hidrógeno por aplicación alternativa de vacio y gas hidrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró a través de celite. El celite se aclaró con 45 mi de acetato de etilo, y las soluciones orgánicas se combinaron y se concentraron al vacio para dar 280 mg. del 4- ( 3-amino-2-hidroxi-fenil) -piperazina-l-carboxilato de tere-butilo como una espuma marrón (58%) . (M+H)+ = 294. Etapa 3 4- (3-Clorometanosulfonilamino-2-hidroxi-fenil) -piperazina-l-carboxilato de tere-butilo Se disolvió en un matraz de fondo redondo, 4- (3-amino- -hidroxi-fenil) -piperazina-l-carboxilato de tere-butilo (293 mg., 1 mmol) en THF seco (3 mi) bajo nitrógeno. Mientras se agitó, se añadió gota a gota cloruro de clorometanosulfonilo (149 mg . , 1 mmol) durante 10 minutos y la solución se agitó 30 minutos. Se añadió después la piridina (0.121 mi., 1.5 mmol) gota a gota durante 5 minutos y la solución se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 40 mi Et20 y se lavó con 40 mi de 10% HCl acuoso, 50 mi de agua, y 50 mi de salmuera. La porción orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (20% al 40% EtOAc en hexano) para dar 190 mg de 4-(3-clorometano-sulfonilamino-2-hidroxi-fenil) -piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite ámbar (45%) . (M-H)~ = 404. Etapa 4 4- (l-Bencil-2, 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [4,2,1] -oxatiazin-5-il) -piperazina-l-carboxilato de terc-butilo A un frasco que contiene 7 mL metanol se añadió el 4-( 3-clorometanesulfonilamino-2-hidroxi-fenil) -piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (190 mg., 0.471 mmol) y carbonato de potasio (195 mg, 1.4 mmol). La suspensión se mantuvo a reflujo durante dos horas bajo nitrógeno y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió bromuro de bencilo (0.083 mi, 0.7 mmol) y carbonato de potasio (87 mg., 0.7 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el sólido bruto resultante se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con 50 mi de agua y 50 mi de salmuera, y el acetato de etilo se ex-trajo al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía de instantánea para dar 57 mg del 4-(l-Bencil-2 , 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [4,2,1] oxatiazin-5-il) -piperazina-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite púrpura claro (26%). (M+H)+ = 460 E-tapa 5 Clorhidrato de 1-Benci1-5-piperazin-1-i1-1H-benzo [4,2,l]oxatiazina 2 , 2-dióxido 4- (l-Bencil-2, 2 -dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [4 , 2 , 1] oxa-tiazin-5-il) -piperazina-l-carboxilato de tere-butilo se disolvió en 1 mi de metanol y se añadió 1 mi de HCl 2N etanólico. La solución se calentó a 100°C durante 30 minutos, en ese instante se añadieron aproximadamente 2 mi de Et20. Enfriando a temperatura ambiente, 30 mg de 2,2-dióxido de clorhidrato de l-bencil-5-piperazin-l-il-lH-benzo [4, 2, 1] -oxatiazina precipitaron como un sólido blanco (61%) . (M+H)+ = 360. Ejemplo 5 Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para distribuirse por varias vias se formularon como se muestra en las siguientes Tablas. "Ingrediente activo " o "compuesto activo " como se usa en las Tablas se refiere a uno o más Compuestos de Fórmula I. Composición para Administración Oral Los ingredientes se mezclaron y se dispusieron en cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a la dosis diaria total. Composición para Administración Oral Los ingredientes se combinaron y se granularon usando un disolvente tal como metanol. La formulación entonces se seca y se transforma en comprimidos (que contienen aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina de comprimir adecuada . Composición para Administración Oral Los ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para administración oral. Formulación Parenteral Ingrediente % p/p. Ingrediente activo 0.25 g Cloruro sódico c.s.p para isotonicidad Agua para inyectables 100 mi Se disolvió el ingrediente activo en una porción del agua para inyectables. Se añadió una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. La solución se elaboró para que llegara al peso con el resto del agua para inyectables, se filtró a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se empaquetaron bajo condiciones estériles. Formulación de Supositorios Se fundieron los ingredientes juntos y se mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes que contienen 2.5 g de peso total Formulación tópica Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinaron y se calentaron a 60 °C con agitación. Una cantidad suficiente de agua de alrededor de 60 °C se añadió con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y después se añadió agua c.s.p hasta alrededor de 100 g. Formulación de Aerosoles Nasales Varias suspensiones acuosas que contienen alrededor de 0.025-0.5 del porcentaje de compuesto activo se prepararon como formulaciones de aerosol nasal. Las formulaciones opcionalmente contienen ingredientes activos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. El ácido clorhídrico se puede añadir para ajustar el pH. Las formulaciones de espray nasal pueden ser liberadas via una bomba medidora meteorizada del aerosol nasal liberando normalmente alrededor de 50-100 microlitros de formulación por operación. Una agenda de dosificación diaria típica es de 2-4 pulsaciones cada 4-12 horas. Ejemplo 6 Estudios de unión a radioligando Este ejemplo ilustra estudios de unión a radioligando in vitro de Compuestos de Fórmula I. La actividad de unión de compuestos de esta invención in vitro se determinó como sigue. Se realizaron determinaciones de afinidad de ligando por duplicado por competición de unión de [3H]LSD en membranas celulares derivadas de células HEK293 estables que expresan el receptor 5-HT6 -humano recombinante . Se realizaron todas las determinaciones en un tampón de ensayo que contiene 50 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgS04, 0.5 mM de EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7.4 a 37 °C, en un volumen de reacción de 250 microlitros. Los tubos de ensayo que contienen [3H] LSD (5 nM) , ligando de competición, y la membrana se incubaron en un baño de agua con agitación durante 60 min. a 37 CC, se filtraron sobre placas Packard GF-B (pre-remoj adas con 0.3% PEI) usando una cultivadora celular Packard de 96 pocilios y se lavó 3 veces con Tris-HCl 50 m en hielo frío. Se determinó la unión [3H] LSD como contajes radioactivos por minuto usando Packard TopCount. El desplazamiento de [3H]LSD de los sitios de unión se cuantificó ajustando los datos de unión - concentración a una ecuación logística de 4 parámetros: Unión en donde Hill es la pendiente Hill, [ligando] es la concentración del radioligando de competición e IC50 es la concentración de radioligando que produce la mitad de la unión especifica máxima de radioligando. La ventana de unión específica es la diferencia entre Bmax y los parámetros básales. Usando los procesos de este Ejemplo, los compuestos de Fórmula I se ensayaron y se encontró que eran antagonistas 5-HT6 selectivos. Se muestran en la Tabla 2 los valores de afinidad representativos para los compuestos de la invención .
TABLA 2 Ejemplo 7 Potenciación del conocimiento Las propiedades de potenciar el conocimiento de los compuestos de la invención pueden estar en un modelo de conocimiento animal: el modelo de la tarea de reconocimiento de objetos. Se usaron ratas alistar machos de 4 meses (Charles River, The Netherlands) . Los compuestos se prepararon diariamente y se disolvieron en suero fisiológico y se ensayaron a tres dosis. Se realiza la administración siempre por i.p. (volumen de inyección 1 ml/kg) 60 minutos antes de TI. Se inyectó hidrobromuro de escopolamina 30 minutos después de inyectar el compuesto.
Se hicieron dos grupos de ensayo iguales de 24 ratas y se ensayaron por dos experimentadores. El orden de ensayo de las dosis se determinó por randomización . Los experimentos se llevaron a cabo usando un protocolo a doble ciego. Todas las ratas se trataron una vez con cada condición de dosis. La prueba de reconocimiento del objeto se llevó a cabo como se describe por Ennaceur, A., Delacour, J. , 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavforal data. Behav. Brain Res. 31, 47-59. Mientras la presente invención ha sido descrita con referencia a las realizaciones especificas de la misma, se debe entender por aquellos expertos en la materia que pueden realizarse varios cambios y equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del verdadero espiritu y objetivo de la invención. Además, muchas modificaciones pueden realizarse para adaptarse a una situación particular, material, composición de materia, proceso, etapa de proceso o etapas, al espiritu del objetivo y alcance de la presente invención. Todas estas modificaciones intentan estar dentro del alcance de las reivindicaciones indexadas a continuación . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula: o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Y es C ó S; m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S; n es 1 ó 2 ; p es de 0 a 3 ; q es de 1 a 3; Z es -(CRaRb)r- o -S02-, donde cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo; r es de 0 a 2; X es CH ó N; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(0)s-Rc, -C (=0 ) -NRcRd, -S02-NRcRd, -N (Rc) -C (=0) -Rd, o -C(=0)-Rc, donde cada uno de Rc y Rd es independientemente hidrógeno o alquilo; s es de 0 a 2; R2 es arilo o heteroarilo opcionalirtente sustituido por (R10)t, en donde T es de 0 a 4; cada R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, urea o etanosulfonilamino : cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R3 y R4 junto con su carbono compartido puede formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y cada uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R5 y R6 junto con uno de R7, R8 y R9 y los átomos de en medio pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros.
2. ün compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Y es C ó S; m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S; n es 1 ; p es de 0 ó 1; q es 2 ; Z es -(CRaRb)r, donde cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo; r es 1 ; X es N; R2 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos por (R10)t, donde T es de 0 a 4; cada R10 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, urea o etanosulfonilamino; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R3 y R4 junto con su carbono compartido pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y cada uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno o alquilo.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque cada uno de Ra y Rb es independientemente metilo o hidrógeno; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo o piridina opcionalmente sustituida; cada uno de R3 y R4 es independientemente metilo o hidrógeno, o R3 y R4 juntos forman un anillo ciclobut'ilo .
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es 2-halofenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, naftilen-2-ilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-metoxifenilo , 3-ureafenilo, 3-metilsulfonilaminofenilo o piridina-4-ilo .
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n y p son como se definen en la reivindicación 1.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es de la fórmula o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n, y p son como se definen en la reivindicación i.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R3, R4, R5, R8, R9 Ra, R n, r y p son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, y en donde t es de 0 a 4; y cada R10 independientemente es hidrógeno, halo alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, urea o etanosulfonilamino .
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R3, R4, R5, R6, R8, R9 Ra, Rb n, r y p son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, y en donde t es de 0 a 4; y cada R10 independientemente es hidrógeno, halo alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, urea o etanosulfonilamino .
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 8, caracterizado porque se selecciona de: 4-bencil-6-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4-bencil-6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 4- (2-fluoro-bencil) -6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo- [1, 4 ] oxazin-3-ona; 4- (2-cloro-bencil) -6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo- [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona ; 4- ( 3-cloro-bencil ) -6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo- [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona ; 4-bencil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [ 1, 4] oxazin-3-ona; 4-bencil-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4- (2-fluoro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona; 4- ( 4-fluoro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona ; 4- (4-cloro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4- ( 4-fluoro-bencil) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 4- (2-fluoro-bencil) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 4- ( 2-cloro-bencil ) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4- (4-cloro-bencil) -6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona; 6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona; 4- (3-cloro-bencil) - 6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 3- (3-oxo-8-piperazin~l-il-2, 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-ilmetil ) -benzonitrilo ; 4- (3-fluoro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4-bencil-2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona ; (R) -4-bencil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4-Bencil-6-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4- ( 4-Fluoro-bencil) -6-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona; (S) -4-Bencil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona ; 8-Piperazin-l-il-4-piridin-4-ilmetil-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona ; 4-Bencil-6-metil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4-Bencil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona ; 4- ( 1-Fenil-etil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4]oxazin 3-ona; 4- (3-Metoxi-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona ; 4- (3-Nitro-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona ; 4- (3-Amino-bencil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona; 3- (3-Oxo-8-piperazin-l-il-2, 3-dihidro-benzo [1,4]-oxazin-4-ilmetil) -benzonltrilo; N- [3- (3-Oxo-8-piperazin-l-il-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -oxazin-4-ilmetil ) -fenil] -metanosulfonamida; 4- (4-Fluoro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4- (3-Fluoro-bencil ) -2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-banzo [1,4] oxazin-3-ona ; [3- (3-Oxo-8-piperazin-l-ii-2 , 3-dihidro-benzo [1,4]-oxazin-4-ilmetil) -fenil] -urea; 4- (3-Cloro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [ 1 , ] oxazin-3-ona ; 4-Bencil-8- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il ) -4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona; 4- (4-Cloro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 4-Bencil-6-fluoro-2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 4- (4-Cloro-bencil) -6-fluoro-2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 6-Fluoro-4- ( 3-fluoro-bencil ) -2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 6-Fluoro-4- (2-fluoro-bencil) -2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4 ] oxazln-3-ona; 6-Fluoro-4- ( 4-fluoro-bencil) -2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona 4- (3-Cloro-bencil) -6-fluoro-2 , 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona ; 4-Bencil-8- ( 3 , 3-dimetil-piperazin-l-il ) -4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-oná; l-Bencil-5-piperazin-l-il-lH-benzo [1,3, 4] oxatiazina 2 , 2-dióxido; y 4-Bencil-2 , 2-espiro-ciclobutan-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona .
10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en una mezcla con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
11. Proceso para producir un compuesto de benzoxazinona sustituido, caracterizado porque comprende: poner en contacto una N-arilalquil benzoxazinona de la fórmula en donde: Ai es un grupo saliente; Z, Y, R1, R3, R4, m, n, y p son tal como se definen de conformidad cond la reivindicación 1; R2 es arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por (R10)t, en donde t es de 0 a 4; cada R10 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, urea o etanosulfonilamino; con un compuesto heterocíclico de la fórmula: * en donde : q es de 1 a 3; y cada uno de R5; R6, R7, RB y R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, o' uno de R5 y R6 junto con uno de R7, R8 y R9 puede formar un anillo de 5 a 7 miembros; en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto heterociclilo-sustituido N-arilalquil benzoxaninona de la fórmula:
12. Proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende: contactar una benzoxazinona de N-arilalquilo de la fórmula con el compuesto heterocíclico de la fórmula tal que el compuesto benzoxaninona de N-arilalquil heterociclilo-sustituido es de la fórmula: como se describen de conformidad con la reivindicación 11.
13. Proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque los grupos salientes A1 son halógeno.
14. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado de enfermedad del sistema nervioso central .
15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el estado de enfermedad se selecciona de psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos neurológicos , trastornos de memoria, trastorno del déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington .
16. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno del tracto gastrointestinal.
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