JP4401297B2 - 置換ベンゾオキサジノン及びその使用 - Google Patents
置換ベンゾオキサジノン及びその使用 Download PDFInfo
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Description
Yは、C又はSであり;
YがCの場合、mは1であり、YがSの場合、mは2であり;
nは、1又は2であり;
pは、0〜3であり;
qは、1〜3であり;
Zは、−(CRaRb)r−又は−SO2−であり、ここでRa及びRbは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり;
rは、0〜2であり;
Xは、CH又はNであり;
各R1は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−S(O)s−Rc、−C(=O)−NRcRd、−SO2−NRcRd、−N(Rc)−C(=O)−Rd又は−C(=O)−Rcであり、ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり;
sは、0〜2であり;
R2が、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり;
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はR3及びR4が、それらが共有する炭素と一緒になって、3員〜6員のシクロアルキル環を形成してもよく;そして
R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はR5及びR6のうちの1つは、R7、R8及びR9のうちの1つ及びそれらの間の原子と一緒になって、5員〜7員の環を形成してもよい〕
で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグである。
(ii)
YがC又はSであり;
YがCの場合mが1であり、YがSの場合mが2であり;
nが1であり;
pが0又は1であり;
qが2であり;
Zが−(CRaRb)rであり、ここでRa及びRbはそれぞれ独立して水素又はアルキルであり;
rが1であり;
XがNであり;
R2が場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり;
R3及びR4がそれぞれ独立して水素若しくはアルキルであるか、又はR3及びR4が、それらが共有する炭素と一緒になって、3員〜6員のシクロアルキル環を形成してもよく;そして
R5、R6、R7、R8及びR9がそれぞれ独立して水素又はアルキルである、
(i)の化合物。
4−ベンジル−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−フルオロ−ベンジル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−クロロ−ベンジル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−クロロ−ベンジル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−フルオロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−フルオロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−クロロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−フルオロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−フルオロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
6−フルオロ−4−ナフタレン−2−イルメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−ベンゾニトリル;
4−(3−フルオロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
(R)−4−ベンジル−2−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−フルオロ−ベンジル)−6−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
(S)−4−ベンジル−2−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
8−ピペラジン−1−イル−4−ピリジン−4−イルメチル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(1−フェニル−エチル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−メトキシ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−ニトロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−アミノ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−ベンゾニトリル;
N−〔3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−フェニル〕−メタンスルホンアミド;
4−(4−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
〔3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−フェニル〕−尿素;
4−(3−−クロロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−8−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−クロロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−フルオロ−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
6−フルオロ−4−(3−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
6−フルオロ−4−(2−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
6−フルオロ−4−(4−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−8−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンゾ〔1,3,4〕オキサチアジン2,2−ジオキシド;及び
4−ベンジル−2,2−スピロ−シクロブタン−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン
から選択される、(i)〜(viii)の化合物。
式i:
A1は、離脱基であり;
Z、Y、R1、R3、R4、m、n及びpは、(i)と同義であり;
R2は、(R10)tで場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、tは、0〜4であり;
各R10は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノである〕で示されるN−アリールアルキルベンゾオキサジノンを、
式g:
qは、1〜3であり;そして
R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はR5及びR6のうちの1つは、R7、R8及びR9のうちの1つと一緒になって、5員〜7員の環を形成してもよい〕で示される複素環化合物と、
パラジウム触媒の存在下で接触させて、式I:
式j:
(a)式f:
A1は、離脱基であり;
nは、1又は2であり;
pは、0〜3であり;
rは、0〜2であり;
tは、0〜4であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり;
各R1は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−S(O)s−Rc、−C(=O)−NRcRd、−SO2−NRcRd、−N(Rc)−C(=O)−Rd又は−C(=O)−Rcであり、ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、そしてsは0〜2であり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり;そして
各R10は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ又はシアノである〕で示されるN−アリールアルキルベンゾオキサジノンを、
式g:
qは1〜3であり;そして
R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はR5及びR6のうちの1つは、R7、R8及びR9のうちの1つと一緒になって、5員〜7員の環を形成してもよい〕で示される複素環化合物と、
パラジウム触媒の存在下で接触させて、式Id:
(b)式d:
式e:
A2は、離脱基であり、A1と同一又は異なっていてもよく;そして
r、t、Ra、Rb及びR10は、(a)と同義である〕で示されるアルキル化剤と接触させて、
式f:
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸,フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸により形成される酸付加塩;或いは
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
(i)疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検体において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
(ii)疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、或いは
(iii)疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
Yは、C又はSであり;好ましくは、YはCであり;
Y=Cの場合mは1であり、Y=Sの場合mは2であり;
nは、1又は2であり;好ましくは、nは1であり;
pは、0〜3であり;好ましくは、pは1であり;
qは、1〜3であり;好ましくは、qは2であり;
Zは、−(CRaRb)r−又は−SO2−であり、ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり;好ましくは、Zは−(CRaRb)r−であり、そして好ましくは、Ra及びRbは水素であり;
rは、0〜2であり;好ましくは、rは2であり;
Xは、CH又はNであり;好ましくは、XはNであり;
各R1は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−S(O)s−Rc、−C(=O)−NRcRd、−SO2−NRcRd、−N(Rc)−C(=O)−Rd又は−C(=O)−Rcであり、ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり;好ましくは、各R1は、独立して、ハロ、アルキル又はアルコキシであり;
sは、0〜2であり;
R2は、アリール又はヘテロアリールであり;好ましくは、R2はアリールであり、より好ましくは、2−ハロフェニル、3−ハロフェニル、4−ハロフェニル、ナフチレン−2−イル又は4−シアノフェニルなどの、場合により置換されているフェニル又はナフチルであり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はR3及びR4は、それらが共有する炭素と一緒になって、3員〜6員のシクロアルキル環を形成してもよく;そして
R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はR5及びR6のうちの1つは、R7、R8及びR9のうちの1つと、それらの間の原子と一緒になって、5員〜7員の環を形成してもよく、
好ましくは、R5、R6、R7、R8及びR9は水素である〕で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグを提供する。
tは、0〜4であり;好ましくは、tは1であり;そして
各R10は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルバミル、アルキルスルホンアミド又はシアノであり、好ましくはR10は、ハロ又はアルコキシである)で示される化合物であってもよい。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の説明及び代表例としてのみ考えられるべきである。
4−ベンジル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩
この実施例で記載されている合成手順を、R1及びR10が本明細書で定義されているスキームBで示されている方法に従って実施した。
2−アミノ−6−ブロモ−4−フルオロフェノール
8−ブロモ−6−メトキシ−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン
8−ブロモ−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MP=243.5〜244.9℃。
8−ブロモ−6−フルオロ−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS247(M+H)+。
4−ベンジル−8−ブロモ−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン
4−ベンジル−8−ブロモ−6−メチル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:334.0。
4−ベンジル−8−ブロモ−6−メトキシ−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:350.0。
8−ブロモ−4−(2−フルオロ−ベンジル)−6−メトキシ−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:367.9。
8−ブロモ−4−(2−クロロ−ベンジル)−6−メトキシ−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、1H NMR(CDC13,300MHz)d:3.66(s,3H),4.79(s,2H),5.22(s,2H),6.29(d,1H,J=2.83Hz),6.74(d,1H,J=2.83Hz),7.00(m,1H),7.20(m,2H),7.42(m,1H)。
8−ブロモ−4−(3−クロロ−ベンジル)−6−メトキシ−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:382.9。
4−ベンジル−8−ブロモ−6−フルオロ−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:335.0。
8−ブロモ−4−(2−フルオロ−ベンジル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:338.1。
8−ブロモ−4−(4−フルオロ−ベンジル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:334.9。
8−ブロモ−4−(4−クロロ−ベンジル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:354.0。
8−ブロモ−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−ベンジル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:352.9。
8−ブロモ−6−フルオロ−4−(2−フルオロ−ベンジル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、1H NMR(CDCl3,300MHz)d:4.79(s,2H),5.18(s,2H),6.63(dd,1H,J=2.64Hz,9.42Hz),6.96(dd,1H,J=2.83Hz,7.73Hz),7.10(m,3H),7.28(m,1H)。
8−ブロモ−6−フルオロ−4−(2−クロロ−ベンジル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:371.0。
8−ブロモ−6−フルオロ−4−(4−クロロ−ベンジル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:370.9。
8−ブロモ−6−フルオロ−4−ナフタレン−2−イルメチル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン、MS(M+H)+:384.9。
4−ベンジル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩
4−ベンジル−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+338,mp=256.8〜263.9℃。
4−ベンジル−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+354。
4−(2−フルオロ−ベンジル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+372,mp=268.1〜271.0℃。
4−(2−クロロ−ベンジル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+388,mp=286.9〜288.9℃。
4−(3−クロロ−ベンジル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+388,mp=55.2〜58.8℃。
4−ベンジル−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+342,mp=268.2〜268.3℃。
4−(2−フルオロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+342,mp=236.0〜244.5℃。
4−(3−フルオロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、mp=231.7〜236.5℃。
4−(4−フルオロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+342,mp=240.0〜242.4℃。
4−(4−クロロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+358,mp=250.9〜253.8℃。
4−(4−フルオロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+360,mp=>300℃。
4−(2−フルオロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+360,mp=282.0〜282.9℃。
4−(2−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+376,mp=>300℃。
4−(4−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+376,mp=271.7〜272.4℃。
6−フルオロ−4−ナフタレン−2−イルメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+392,mp=255.8〜256.1℃。
4−(3−メトキシ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+354。
4−(3−ニトロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+369。
4−(3−アミノ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+339。
3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−ベンゾニトリル塩酸塩、MS:(M+H)+349。
4−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−ベンゾニトリル塩酸塩、MS:(M+H)+349。
N−〔3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−フェニル〕−メタンスルホンアミド塩酸塩、MS:(M+H)+417。
〔3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−フェニル〕−尿素塩酸塩、MS:(M+H)+382。
4−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、mp=260.2〜263.1℃。
4−ベンジル−6−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+324。
4−(4−フルオロ−ベンジル)−6−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩、MS:(M+H)+342。
4−ベンジル−6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン
4−ベンジル−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン
この実施例で記載されている合成手順を、R1及びR10が本明細書で定義されているスキームCで示されている方法に従って実施した。
2−ブロモ−N−(3−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオンアミド
8−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン
4−ベンジル−8−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン
4−ベンジル−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン
4−(4−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)370。
4−(3−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)370。
4−(3−クロロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)386。
4−(4−クロロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)386。
4−ベンジル−6−フルオロ−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)370。
4−(4−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)405。
6−フルオロ−4−(3−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)389。
6−フルオロ−4−(2−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)389。
6−フルオロ−4−(4−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)389。
4−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)405。
(R)−4−ベンジル−2−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)338:及び
(S)−4−ベンジル−2−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン塩酸塩。MS:(M+H)338。
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンゾ〔1,3,4〕オキサチアジン2,2−ジオキシド
この実施例で記載されている合成手順をスキームDで示される方法に従って実施した。
4−(2−ベンジルオキシ−3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(3−クロロメタンスルホニルアミノ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1−ベンジル−2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ〔4,2,1〕オキサチアジン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンゾ〔4,2,1〕オキサチアジン2,2−ジオキシド塩酸塩
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、1つ以上の式Iの化合物を意味する。
活性化合物を約0.025〜0.5%含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー製剤として調製する。製剤は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等の不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してもよい。鼻腔スプレー製剤は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には1回の作動で配合物を約50〜100μl送達する。一般的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
ラジオリガンド結合試験
この実施例は式Iの化合物のインビトロラジオリガンド結合試験を例示する。
認識力の向上
本発明の化合物の認識力向上特性は、動物の認識力モデルである物体認識タスクモデルにおいてありうる。4か月齢の雄 Wistarラット(チャールズリバー, オランダ)を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解し、3用量で試験した。投与は、常に、T1の60分前に腹腔内(注入容量1ml/kg)に行った。化合物の注入の30分後に臭化水素酸スコポラミンを注入した。2つの等しい試験群は24匹のラットからなり、2回の実験により試験した。投与試験の順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコールを使用して実施した。全てのラットを各用量条件で1回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されたように実施した。
Claims (14)
- 式I:
Yは、C又はSであり;
YがCの場合、mは1であり、YがSの場合、mは2であり;
nは、1であり;
pは、0又は1であり;
qは、2であり;
Zは、−(CRaRb)r −であり、ここでRa及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC 1 〜 12 アルキルであり;
rは、1であり;
Xは、Nであり;
各R1は、独立して、ハロ、C 1 〜 12 アルキル、又はC 1 〜 12 アルコキシであり、
R2は、場合により(R10)tで置換されている、フェニル、ナフチル又はピリジルであり、ここでtは0〜4であり、各R10は、独立して、水素、ハロ、C 1 〜 12 アルキル、C 1 〜 12 アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノであり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素若しくはC 1 〜 12 アルキルであるか、又はR3及びR4は、それらが共有する炭素と一緒になって、3員〜6員のシクロアルキル環を形成してもよく;そして
R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素若しくはC 1 〜 12 アルキルである、
で示される化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩。 - Ra及びRbがそれぞれ独立して水素又はメチルであり;R2が場合により置換されているフェニル、ナフチル、又は場合により置換されているピリジンであり;R3及びR4がそれぞれ独立して水素若しくはメチルであるか、又はR3及びR4が一緒になってシクロブチル環を形成する、請求項1記載の化合物。
- R2が2−ハロフェニル、3−ハロフェニル、4−ハロフェニル、ナフチレン−2−イル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−ニトロフェニル、3−アミノフェニル、3−メトキシフェニル、3−尿素フェニル、3−メチルスルホニルアミノ−フェニル、又はピリジン−4−イルである、請求項2記載の化合物。
- 前記化合物が、下記:
4−ベンジル−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−フルオロ−ベンジル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−クロロ−ベンジル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−クロロ−ベンジル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−フルオロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−フルオロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−クロロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−フルオロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−フルオロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(2−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
6−フルオロ−4−ナフタレン−2−イルメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−ベンゾニトリル;
4−(3−フルオロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
(R)−4−ベンジル−2−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−フルオロ−ベンジル)−6−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
(S)−4−ベンジル−2−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
8−ピペラジン−1−イル−4−ピリジン−4−イルメチル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(1−フェニル−エチル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−メトキシ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−ニトロ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−アミノ−ベンジル)−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−ベンゾニトリル;
N−〔3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−フェニル〕−メタンスルホンアミド;
4−(4−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
〔3−(3−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−4−イルメチル)−フェニル〕−尿素;
4−(3−クロロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−8−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−クロロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−フルオロ−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(4−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
6−フルオロ−4−(3−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
6−フルオロ−4−(2−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
6−フルオロ−4−(4−フルオロ−ベンジル)−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−8−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン;
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンゾ〔1,3,4〕オキサチアジン2,2−ジオキシド;及び
4−ベンジル−2,2−スピロ−シクロブタン−8−ピペラジン−1−イル−4H−ベンゾ〔1,4〕オキサジン−3−オン
から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。 - 請求項1の化合物の有効量を薬学的に許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
- 置換ベンゾオキサジノン化合物の製造方法であって、
式i:
A1は、離脱基であり;
Z、Y、R1、R3、R4、m、n及びpは、請求項1と同義であり;
R2は、(R10)tで場合により置換されている、フェニル、ナフチル又はピリジルであり、ここで、tは、0〜4であり;
各R10は、独立して、水素、ハロ、C 1 〜 12 アルキル、C 1 〜 12 アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノである〕で示されるN−アリールアルキルベンゾオキサジノンを、
式g:
qは、2であり;そして
R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素若しくはC 1 〜 12 アルキルである〕で示される複素環化合物と、
パラジウム触媒の存在下で接触させて、式I:
- 離脱基A1がハロである、請求項10記載の方法。
- 精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、及びハンチントン病から選択される、中枢神経系の疾患状態の治療又は予防用の医薬の製造のための請求項1〜8のいずれかに記載の1つ以上の化合物の使用。
- 胃腸管の障害の治療又は予防用の医薬の製造のための請求項1〜8のいずれかに記載の1つ以上の化合物の使用。
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