PT1562918E - Benzoxazinonas substituídas e as suas utilizações - Google Patents

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PT1562918E
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Shu-Hai Zhao
Hans Maag
Meng Sui
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Hoffmann La Roche
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Description

1
DESCRIÇÃO "BENZOXAZINONAS SUBSTITUÍDAS E AS SUAS UTILIZAÇÕES"
Esta invenção diz respeito a compostos de benzoxazinona substituída, e às composições, métodos de utilização como agentes terapêuticos, e métodos de preparação associados a elas.
As actuações da 5-hidroxitriptamina (5-HT) a titulo de um dos principais neurotransmissores moduladores no cérebro são mediadas através de uma série de famílias de receptores denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7. Com base num teor elevado do mARN do receptor 5-HT6 no cérebro, já foi afirmado que o receptor 5-HT 6 pode desempenhar um papel na patologia e no tratamento das patologias do sistema nervoso central. Em especial, os lígandos selectivos para ο 5-HT2 e para o 5-HT6 foram identificados como sendo potencialmente úteis para o tratamento de determinadas patologias do SNC tais como o doença de Parkinson, a doença de Huntington, a ansiedade, a depressão, a depressão mânica, as psicoses, a epilepsia, as patologias obsessivas compulsivas, as patologias do comportamento, a enxaqueca, a doença de Alzheimer (aumento da memória do conhecimento), as patologias do sono, as patologias da alimentação tais como a anorexia, a bulimia a obesidade, os ataques de pânico, a irrequietude {akathisiã), patologia de défice de atenção e hiperactividade (ADHD), patologia de défice de atenção (ADD), desabituação do consumo de drogas tais como a 2 cocaína, o etanol, a nicotina e as benzodiazepinas, esquizofrenia, e também patologias associadas cora traumas da espinha e/ou da cabeça tais como hidrocefalia. Também se espera que esses compostos possam ser utilizados para o tratamento de determinadas patologias gastrointestinais (GI) tais como a patologia funcional do intestino. Veja-se por exemplo, B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, e A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115-8.
Enquanto muitos moduladores de 5-hidroxitríptamina têm sido descritos, continua a haver uma necessidade de compostos que sejam úteis para modular os receptores 5-HT2, 5-HT6 e outros receptores de 5-HT.
Um objecto da invenção presente é (i) um composto com a fórmula: R9 1
A (rVc)^ /(CR¥)q
ou um seu sal ou um precursor aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual: 3 Y seja C ou S; m seja 1 quando Y for Cem seja 2 quando Y for S; n seja 1 ou 2; p seja entre 0 e 3; q seja entre 1 e 3; Z seja - (CRaRb) r- ou -S02-, em que cada um de entre Ra e Rb seja independentemente hidrogénio ou alquilo; r seja entre 0 e 2; X seja CH ou N; cada R1 seja independentemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(0)s-Rc, -C (=0) -NRcRd, -S02-NRcRd, -N (Rc)-C (=0)-Rd, ou -C(=0)-Rc, em que cada um de entre Rc e Rd seja independentemente hidrogénio ou alquilo; s seja entre 0 e 2; R2 seja arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada um de entre R3 e R4 seja independentemente hidrogénio ou alquilo, ou R3 e R4 formem em conjunto com o 4 carbono que partilham um anel de cicloalquilo com 3 a 6 membros; e cada um de entre R5, R6, R7, R8 e R9 seja independentemente hidrogénio ou alquilo, ou um de entre R5 e R6 forme em conjunto com um de entre R7, R8 e R9 bem como com os átomos entre eles, um anel com entre 5 e 7 membros. São outros objectos da invenção presente: (ii) Um composto de (i) no qual: Y.seja C ou S; m seja 1 quando Y for Cem seja 2 quando Y for S; n seja 1; p seja 0 ou 1; q seja 2; Z seja -(CRaRb)r, em que cada um de entre Ra e Rb seja independentemente hidrogénio ou alquilo; r seja 1; X seja N; 5 R2 seja arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada um de entre R3 e R4 seja independentemente hidrogénio oú alquilo, ou R3 e R4 possam formar em conjunto com o carbono que partilham, um anel de cicloalquilo com 3 a 6 membros; e cada um de entre R5, R6, R7, R8 e R9 seja independentemente hidrogénio ou alquilo. (iii) 0 composto de (ii), no qual Ra e Rb sejam independentemente hidrogénio ou metilo; R2 seja fenilo ou naftilo opcionalmente substituídos, ou piridina opcionalmente substituída; cada um de entre R3 e R4 seja independentemente hidrogénio ou metilo, ou R3 e R4 formem em conjunto um anel ciclobutilo. (iv) 0 composto de 3 (iii), no qual R2 seja 2-halofenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, naftiloen-2-ilo, 3-octanofenilo, 4-octanofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-metoxifenilo, 3-ureiafenilo, 3-metilsulfoniloamino-fenilo ou piridina-4-ilo. (v) 0 composto de (i), em que o composto referido tenha a fórmula -6-.
(Ia) ou um seu sal ou um , , , , PJ-ecursor aceitavel do ponto de vista farmacêutico, em que z, ri r2 r3 r4 r5 r6 r7 R8, RV n, e p sejam tal como se defloram para (i) . 0 C0IUP0SP° de (1) t ^ gUe Q composto referido tenha a fórmula
ou um seu sal ou um precursor aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que Z, R1, r2, r3, r4, R5r r6, R7, R8, R9, n, e p sejam tal como se descreveram em (i) . (vii) 0 composto de (i), em que o composto referido possua a fórmula 7
ou um seu sal ou um precursor aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, n, r e p sejam tal como se descreveram em (i) e t seja entre 1 e 4; e em que cada R10 seja independente mente hidrogénio, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, ureia ou etanossulfonilamino. (viii) 0 composto de (i), em que o composto referido tenha a fórmula
Ibl ou um seu sal ou um precursor aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual r1, R3
R R5, R6, R\ r8, 8 R9, Ra, Rb, n, r e p sejam tal como se descreveram em (i) e t seja entre 1 e 4; e em que cada R10 seja independente mente hidrogénio, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, ureia ou etanossulfonilamino. (ix) 0 composto de (i) a (viii), em que o composto referido seja seleccionado de entre: 4-benzil-6-metil-8--piperazin-l“il-4H“ benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-benzil-6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(2-fluoro-benzil)-6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-{2-clorõ-benzil)-6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4- (3-cloro-benzil) -6-unetoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-õna; 4-benzil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona ; 4-benzil-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(2-fluoro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 9 4- (4-fluoro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4- (4-cloro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(4-fluoro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4- (2-fluoro-benzíl)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(2-cloro-benzil)-6-fluoro-8-piperazín-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(4-cloro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4B-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(3-cloro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 3- (3-oxo-8“piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo; 4- (3-fluoro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazín-3-ona; 10 4-benzil-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-benzil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Benzil-6-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-S ona ; 4~(4-Fluoro-benzil)-6-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona; (S)^4-Benzil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8“Piperazin-l-il-4-piridiri-4-ilmetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-Benzil-6-metil-8"(4-metil-piperazin-l-il)-4H-benzo[lr 4]oxazín-3-ona; 4-Benzil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[1-Fenil-etil)-8^piperazin-l-il-4H^ benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(3-Metoxi-benzil)-8-píperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 11 4-(3-Nitro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-{3-Amino-benzil)-8-pipèrazin-l-il-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona; 3- {3-Oxo-8-piperazin.-l-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo; N-[3-(3-Oxo-8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-metanossulfonamida; 4- (4-Fluoro-benzil)-2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(3-Fluoro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il 4H-benzo [1,4] oxaz.in-3-ona; [3-(3-Oxo-8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-ureia; 4-(3-Cloro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-Benzil-8-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(4-Cloro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 12 4-Benzil-6-fluoro^2,2-dimetil-8-píperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(4-Cloro-benzil)-6-fluoro-2,2-dimetíl-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Fluoro-4-(3-fluoro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Fluoro-4-(2-fluoro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Fluoro-4-(4-fluoro-benzil)-2 r2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(3-Cloro-benzil)-6~fluoro-2,2-dimetil-8-piperazi.n-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona;. 4-Benzil-8~(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 2f2-Dióxido de l-benzil-5-piperazin-l-il-lH-benzo[1,3f4]oxatiazina; e 4-Benzil-2,2-espiro-ciclobutan-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. (x) Uma composição farmacêutica que inclua uma quantidade eficaz do composto de (i) misturado com um 13 veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. (xi) Um processo para se produzir um composto de benzoxazinona substituído, incluindo o processo referido: levar-se ao contacto uma N-arilalquilbenzoxazinona com a fórmula
na qual: Αχ seja um grupo de saída; Z, Y, R1, R3, R4, m, n, e p sejam tal como se definiram em (i); R2 seja um arílo ou um heteroarilo que seja substituído opcionalmente com (R10)tí· em que t seja entre 0 e 4; cada R10 seja independentemente hidrogénio, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amíno, ureia ou etanossulfonilamino; com um composto heterocíclico com a fórmula: 14 Κ9
I Ν (R-VC)/ ^(CR^4), Ν Η na qual: q seja entre 1 e 3; e cada um de entre R5, R6, R7,· R3 © R9 seja independentemente hidrogénio ou alquilo, ou um de entre R5 e R5, em conjunto com um de entre R7, R8 e R9 possam formar um anel com 5 a 7 membros; na presença de um catalisador de paládio, para se produzir a N-arilalquilbenzoxazinona substituída com heterociclilo, composto com a fórmula: (rVc>2<^ /(cr^,
(xii) 0 processo de (xi), incluindo o processo referido: levar-se ao contacto uma N-arilalquilbenzoxazinona com a fórmula 15
com o composto heterocíclico com a fórmula
de tal forma que o composto de N-arilalquilbenzoxazlnona substituída com heterociclilo tenha a.fórmula:
e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n, p, r e t sejam tal como se descreveram em (xi). 16 (xíií) 0 processo de (xi), em que o grupo de salda A1 seja halo. (xiv) A utilização de um ou mais compostos de qualquer uma de entre (i) e' (ix) para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de um estado de doença do sistema nervoso central. (xv) A utilização de (xiv), em que o estado de doença seja seleccionado de entre psicoses, esquizofrenia, depressões mânicas, patologias neurológicas, patologias da memória, patologia de défice de atenção, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, doença de Alzheimer e doença de Huntington. (xvi) Utilização de um ou mais compostos de qualquer uma de entre (i) e (ix) para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma patologia do tracto gastrointestinal. A invenção também proporciona métodos para se prepararem, composições que contenham, e métodos para se utilizarem, os compostos que se mencionaram acima. Os métodos da invenção incluem, numa concretização, (a) proporcionar-se o contanto de . uma N-arilalquilbenzoxazinona com a fórmula 17
em que: A1 seja um grupo de saída, n seja 1 ou 2; p seja entre 0 e 3; r seja entre 0 e 2; . t seja entre 0 e 4; cada um de entre Ra e Rb seja independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R1 seja independentemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(0)s-Rc, -C(0)-NRcRd, -S02-NRcRd, '-N (Rc) -C (=0} -Rd, ou -C{=0)Rc, em que cada um de entre Rc e Rd seja independentemente hidrogénio ou alquilo e s seja de entre 0 e 2; cada um de entre R3 e R4 seja independentemente hidrogénio ou alquilo; e 18 cada R1 seja independentemente halo, alquilo, alcoxilo ou ciano; com um composto heterocíclico com a fórmula:
I N
na qual: q seja entre 1 e 3; e cada um de entre R5, R6, R7, R8 e R9 seja independentemente hidrogénio ou alquilo, ou um de entre R5 e R6 possa formar em conjunto com um de entre R7, R8 e R9, um anel com 5 a 7 membros; na presença de um catalisador de paládio, para se formar o composto de N-arilalquilbenzoxazinona substituída com heterociclilo com a fórmula: 19 R9 ι N íeVc),<^ )(crY),
Os métodos podem também incluir: (b) proporcionar-se o contacto de uma benzoxazinona com a fórmula:
em que η, p, A1, R1, R3 e R4 sejam tal como se definiram acima, com um agente alquilante com a fórmula:
na qual: sejam tais como se A2 seja um grupo de saida e possa ser igual a ou diferente de A1; e r, t, Ra, Rb e R1 20 descreveram em (a); para se obter a N-arilalquilbenzoxazinona com a fórmula
A invenção proporciona compostos de benzóxazinona substituídos, as composições a eles associadas, os métodos de utilização a título de agentes terapêuticos, e os métodos de preparação destes compostos. Em concretizações específicas a invenção proporciona compostos de benzo[1,4]oxazina-3-ona substituídos com piperazinilo e as composições a eles associadas, os métodos de utilização deles no tratamento de doenças do SNC e em patologias do tracto gastrointestinal. A não· ser quando se especifique algo em contrário, os termos e expressões seguintes que são utilizados neste pedido de patente, incluindo a especificação e as reivindicações, têm as definições que se apresentam em seguida. Deve anotar-se que, tal como se utiliza na especificação e nas reivindicações apensas, as formas singulares de "um", "uma", "o", e "a", incluem sujeitos referidos sob forma plural, a não ser que o contexto indique claramente algo em contrário. 21 "Agonista" refere-se a um composto que aumenta a actividade de outro composto ou de um local receptor. "Alquilo" significa uma espécie hidrocarboneto saturada monovalente, linear ou ramificado, constituído apenas por átomos de carbono e de hidrogénio, contendo entre um e doze átomos de carbono* "Alquilo inferior" significa um grupo alquilo com entre um e seis átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos de grupos alquilo, sem que a estes eles se limitem, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, e outros semelhantes. "Alquileno" significa um grupo hidrocarboneto saturado linear e divalente com entre um e seis átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto saturado ramificado e divalente com entre três e seis átomos de carbono,, por exemplo os grupos metileno, etileno, 2,2-dimetíletileno, propileno, 2-metilpropileno., butileno, pentileno, e outros' semelhantes. "Alcoxilo" significa uma espécie com a fórmula -0R, em que R é uma espécie alquilo tal como se definiu neste documento. Incluem-se nos exemplos de espécies alcoxilo, sem que a estes elas se limitem, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, e outros semelhantes. "Antagonista" refere-se a um composto que diminui 22 ou impede a actuação de, outro composto ou de um local receptor. "Arilo" significa uma espécie hidrocarboneto aromático cíclico constituído por um sistema anelar mono-, bi- ou trí-aromático. 0 grupo arilo pode ser substituído opcionalmente tal como se define neste documento. Nos exemplos de espécies arilo incluem-se, sem que a estes eles se limitem, os grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metílenodifenilo, aminodifeniló, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, e outros semelhantes, incluindo derivados destes compostos que sejam parcialmente hidrogenados. "Arilalquilo" e "Aralquilo", que se podem utilizar intercambiavelmente, significam um grupo -RaRb no qual Ra seja um grupo alquileno e Rb seja um grupo arilo, tal como se definiram neste documento; por exemplo, benzilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilp, e outros semelhantes são exemplos de arilalquilos. "Cicloalquilo" significa uma espécie monovalente saturada e carbocíclica constituída por sistemas anelares mono ou bi-cíclicos. 0 cicloalquilo pode ser opcionalmente - 23 substituído com um ou mais substituintes, em que cada substituinte seja independentemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a não ser quando se indique especificamente algo em contrário. Incluem-se nos exemplos de espécies cicloalquilo, sem que a estas eles se limitem, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, e outros semelhantes, incluindo os seus derivados parcialmente insaturados. "Cicloalquilalquilo" significa uma espécie com a fórmula -R'-R", em que R1 seja alquileno e R" seja cicloalquilo, tal como se definiram neste documento. "Heteroalquilo" significa um grupo alquilo tal como se definiu neste documento, no qual um, dois ou três átomos de hidrogénio foram substituídos por substituintes independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por -0Ra, -NRbRc, e -S(0)nRd (em que n seja um inteiro de entre 0 e 2), entendendo-se que o ponto de ligação do grupo heteroalquilo é através de um seu átomo de carbono, em que Ra seja hidrogénio, acilo, alquilo, cicloalquilo, ou cicloalquilalquilo; Rb e Rc sejam independentemente um do outro hidrogénio, acilo, alquilo, cicloalquilo, ou cicloalquilalquilo; e quando n for 0, Rd seja hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ou cicloalquilalquilo;, e quando n for 1 ou 2, Rd seja alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Incluem-se nos exemplos representativos, sem que a estes eles se 24 limitem, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiloetilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiloetilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metílsulfoniletilo, aminossulfonilmetilo, aminossulfoniletilo, aminossulfonilpropilo, metilaminossulfonilmetilo, metilaminossulfoniletilo, metilaminossulfonilpropilo, todos estes opcionalmente· substituídos, e outros semelhantes. "Heteroarilo" significa um grupo monocíclico ou bicíclico com 5 a 12 átomos anelares, contendo pelo menos um anel aromático que possua um, dois, ou três heteroátomos anelares seleccionados de entre N, 0, ou Ξ, sendo os restantes átomos anelares C, entendendo-se que o pontó de ligação do grupo heteroarilo será pelo anel aromático. 0 anel de heteroarilo pode ser opcionalmente substituído tal como se definiu neste documento. Incluem-se nos exemplos de espécies heteroarilo, sem que a estas elas se limitem, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiophenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzo-oxazolilo, benzo-oxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naft.iridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, todos estes 25 opcionalmente substituídos, e outros semelhantes, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes compostos.
Os termos "halo" e "halogéneo", que se podem utilizar de forma intercambiável, referem-se a um substituinte fluoro, cloro, bromo, ou iodo. "Haloalquilo" significa alquilo tal como se definiu neste documento, em que um ou mais hidrogénios tenham sido substituídos pelo mesmo ou por diferentes halogéneos. Incluem-se nos exemplos de haloalquilos -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalquilo (por exemplo, -CF3), e outros semelhantes. "Heterocicloamino" significa um anel saturado no qual pelo menos um átomo do anel seja N, -NH ou N-alquilo e os restantes átomos do anel formem um grupo alquileno. "Heterociclilo" significa uma espécie monovalente saturade, constituída por entre um e três anéis, incorporando um, dois, três ou quatro heteroátomos (seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre). 0 anel de heterociclilo pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu neste documento.
Incluem-se nos exemplos de espécies heterociclo, mas sem que se limitem a estes, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinílo, azepinilo, pirrolidinil0, pirazolidinilo, imídazolinilo, imidazolídinilo, pirídinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, 26 tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolínilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazolilídinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropirariilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquínolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo, todos estes opcionalmente substituídos, e outros semelhantes. "Substituído opcionalmente", quando utilizado em associação com "arilo", "fenilo", "heteroarilo" ou "heterociclilo", significa um arilo, fenilo, heteroarilo ou heterociclilo que seja substituído opcionalmente e independentemente com entre um e quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, . halo, nitro, ciano, hidroxilo., alcoxílo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR (em que R seja hidrogénio, alquilo, fenilo ou fenilalquilo), (CR'R")n-COOR (em que n seja um inteiro de entre 0 e 5, R' e R" sejam independentemente hidrogénio ou alquilo, e R seja hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo ou fenilalquilo), ou -(CR'R")n-CONRaRb (em que n seja um inteiro de entre 0 e 5, R' e R" sejam independentemente hidrogénio ou alquilo, e Ra e Rb sejam, índependentemente um do outro, hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo ou fenilalquilo). "Grupo de saída" significa o grupo com o 27 significado habitualmente associado a esse tipo de grupo em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou um grupo que pode ser substituído nas condições de uma reacção de substituição. Incluem-se nos exemplos de grupos de saída, sem que a eles estes se limitem, halogéneo, alcanossulfoniloxilo ou arilenossulfonilocilo, tais como metanossulfoniloxilo, etanossulfoniloxilo, tiometilo, benzenossulfoniloxilo, tosiloxilo, e tieniloxilo, dihalofosfinoíloxilo, benziloxilo substituído opcionalmente, isopropiloxilo, aciloxilo, e . outros semelhantes. "Modulador" significa uma molécula que interactue com um alvo. As interacções incluem, mas não se limitam a, agonista, antagonista, e outros semelhantes, tal como se define neste documento. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância a que se refere pode ocorrer, mas não necessita de ocorrer, e que a descrição inclui instâncias em que o evento ou circunstância ocorre, e instâncias em que ele não ocorre. "Estado de doença" significa qualquer doença, estado, sintoma, ou indicação. "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte nas condições da reacção que se está a descrever em conjunto com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 28 Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e outros semelhantes. A não ser quando se especificar algo em contrário, os solventes utilizados nas reacções da invenção presente são solventes inertes. "Aceitável do ponto de vista farmacêutico" significa que é útil para se preparar uma composição farmacêutica que seja em geral segura, não tóxica, e que não seja nem biologicamente nem sob outro aspecto indesejável e inclua algo que seja aceitável tanto para utilização em veterinária como em farmácia para seres humanos. "Sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" de um composto significa· sais que sejam aceitáveis do ponto' de vista farmacêutico, tal como se definem neste documento, e que possuam a actividade farmacológica pretendida do composto de que provêm. Incluem-se nesses sais: sais de adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfónico, ácido canforasulfónico,. ácido cítrico, ácido etanossulfónico, ácido - 29 - fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, . ácido 2- hidroxietanossulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malònico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenossulfónio, ácido propiónico, ácido: salicílico, ácido succínico, ácido tartárido, ácido p-tcluenossulfónico, ácido .trimetilàcético, e outros semelhantes; • oú " ; sais formados ém que um .protão ácido presente no composto de origem c substituído quer por v um ião metálico,.· por' exemplo, nm ião. de. metal-alcalino, por ' um' ião .de um ...metal alcalino-terroso, ou ' por nm .ião de "· alumínio; ou coordenados com uma. '' base’ orgânica ou inorgânica. Incluem-se nas bases. orgânicas aceitáveis- a dietanolamina, ' a etar.o’. ar i.r.a, a N-metilglucamina, a trietanolamina,. a trometámina, e outras semelhantes. Incluem-se , nas cases inorgânicas aceitáveis, o hidróxido de; . alumínio;. o hidróxido de cálcio, . o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio e o hidróxido de sódio.
Os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico preferidos são . os sais formados a. partir de. ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, 'ácido metanossulfónico, 30 ácido maleicõ/ . ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, ou cora sódio, potássio, cálcio, zinco e magnésio.
Deve entender-se que todas as referências feitas ã sais aceitáveis do ponto. de vista farmacêutico incluem as formas com adição de- solvente (solvatos) ou as formas cristalinas (polimorfas). tal . como se definem neste documento, de sal de adição de ácido a que se faz referência. ...
Os tremor, "pro-fármaco" e. "profármaco", que; se podem usar intercambiavclmcnto neste documento, referem-se a qualquer composto-que liberte'.in vivo o íármaco activo de que provém> de acordo'.com a fórmula; I,· quando o profármaco referido for administrado a um sujeito mamífero. Os profármacos de um composto com a.fórmula Γ são preparados modificando um ou mais grupos funcionais presentes nò composto com. a. .fórmula I, de uma forma tal que a ou as modificações possam ser óbjecto de clivagem in vivo para se libertar o composto· de quem provém o profármaco. Incluem-se nos profármacos os compostos com. a formula I nos quais um grupo, hidroxilo, amino ou sulfidrilo do composto com. a fórmula I esteja ligado a um grupo qualquer que possa ser clivado in vivo para se regenerar respeclivamente o grupo hidroxilo, amino ou sulfidrilo livre. Incluem-se nós exemplos de profármacos, sem que eles se limitem a estes, ós ésteres (por exemplo, derivados acetato, formato, e benzoato), os carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarboniló) de grupos funcionais hidroxilo nos compostos com a fórmula I, os derivados N-acilo (por 31 - exemplo· N-acetilo), as base de N-Mannich, as bases de Schiff e as enaminonas de grupos funcionais amino, as oximas, os acetais, os hemiacetais e os ésteres enólicos de grupos funcionais cetona e aldeído dos compostos.' com a fórmula I, e outros semelhantes, , veja-se Bundegaard, H.' "Design of Prodrugs", págs. 1-9.2, Elsevier, New York-Oxford (1985)·, e outros semelhantes. .. "Grupo protector" significa o grupo que bloqueia : selectivamente : um local .reactivo de um composto multifuncional, de tal forma· que uma reacção qpímica possa ser levada a cabo de forma selectlva noutro .local reactivo não protegido, tendo portanto, c significado que lhe é. atribuído'habitualmente em química de síntese.. Determinados .'' processos desta, invenção recorrem a grupos protectores -para bloquear, átomos reactivos c.e oxigénio e/ou cè azoto presentes nos reagentes. Por exemplo, as expressões "grupo protector de amino" e "grupo protector de azoto" são Utilizadas intercambiavelmente neste documento e rèferem-se aos grupos orgânicos que se pretende venham a proteger o átomo de azoto contra reacçces indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Inclúem-sé nos exemplos de grupos protectores de azoto, sem. que.eles se‘limitem, a estes, os grupos trifluoroacetilo, acctamido, benziio (Bn), benziloxicarbonilo (carbobcnziioxilo, CBZ), p-metõxi benzi' 1 oxi carboni ! o, p-nitrobcnz.il.Oxicarbonilo, terc-: butoxicarbonilo (BOC), e outros semelhantes. 0 especialista da técnica saberá como escolher um grupo levando em conta a. facilidade com que pode ser removido e sua capacidade para aguentar as condições reaccionais que se vão seguir. - 32 - "Solvatos" significa formas com adição de solvente que contenham quantidades de. solvente, quer estequiométricas, quer não- estequiométricas. .Alguns compostos têm uma tendência para armadilhar uma razãô molar fixa de moléculas de solvente, no estado sólido cristalino, formando deste modo um solvato. Se o solvente é água ,o solvato formado .é um hidrato, quando o solvente é um álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são ..formados, pela .combinação de uma ou mais moléculas de água água' retenha a sua combinação-,: referida com uma· das substâncias nas. quais a estrutura molecular de. K:;G, sendo a capaz de originar um ou mais hidratos. "Sujeito" significa .mamíferos e. não mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe .dos mamíferos,· incluindo os seres humanos mas não sé limitando a eles; primatas não humanos tais como chimpanzés e outras espécies de sím.i.os e macacos; animâis de criação tais como gado bovino, cavalos, ovelhas, cabras e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos> murganhos, e cobaias;' e outros semelhantes. Incluem-sn nos exemplos de não mamíferos, sem.que eles não se. limitem a estes, pássaros, e outros· semelhantes. 0, termo "sujeito" não. denota nenhuma idade em particular, nem o género.
Uma "quantidade terapeuticair.cnte eficaz" significa- uma quantidade . de um composto que,' quando é administrada a um sujeito para tratar um estado de doença, 33 é suficiente para. efectuar o tratamento referido para esse estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz " variará consoante o composto, o estado de doença que sé pretende tratar, da sua severidade e. da. natureza da doença que se trata, da idade é do estado de saúde relativa do sujeito, da via de administração, da opinião do médico ou do veterinário assistente, e de outros factores.
As expressões "os que. se definiram acima" e "os que.se definem neste, documento", .quando fazem referência a' uma variável, , incorporam·.· por referência a definição mais lata da variável,' bem como as definições preferidas, as mais preferidas e as mais' preferidas de todas, quando existam. "Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui; (i) impedir-se o estado de doença, isto é, fazer com. que os sintomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam num sujeito que possa estar exposto ou esteja predisposto para o estado de doença, mas que ainda não sinta nem manifeste sintomas do estado de doença. (ii) iriibir-se o estado de doença, isto é, parar- se o desenvolvimento do estado de doença ou dos seus sintomas clínicos, ou .·' . (iii) aliviar-se o estado de doença, -isto é, provocar-se uma regressão . temporária ou permanente do - 34 estado de doença ou dos seus sintomas clínicos.
Os termos "tratar", "(fazer) contactar" e "(fazer) reagir", quando se referem a. uma, reacção química, significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes em condições apropriadas para se obter o produto indicado.e/ou pretendido. Deverá entender-se que ã reacção dé que resulta o produto indicado e/òu o produto pretendido ; pode não resultar necessariamente, de uma forma directa, da combinação- dos dois reagentes, que foram unicialment.e adicionados, isto é, pode existir um, - : ou mais, intermediários, -os quais resultam da mistura, e que em último caso levam a formação dõ produto indi cado e/ou .do produto pretendido. . Em.geral, a. nomenclatura utilizada . neste. Pedido, baseia-se no AUTONOM versão 4.0-, um sistema computadorizado do Beilstein Institute para gerar nomenclatura 'sistemática da IUEAG. Para-comodidade, ilustra-se a numeração da- lUPAC para os compostos representativos e benzoxazinona, através-da fórmula:'':-.
A, invenção proporciona compostos com a fórmula geral: 35 R9 [
N (rVq,<^ /(crV),
e os seus sais ou pró-fármacos aceitáveis do ponto' de vista farmacêutico, em que: Y seja C. ou 5; m seja 1 quando Y = C e m seja., 2 quando Y S; n seja 1 ou 2; de preferência n seja 1; p seja entre C è 3; de preferência ρ sei a 1; q seja entre 1 e 3; de preferência q seja 2; Z seja ™(CRaRb)r~ ou -SO2-, em que cada um .de entre Ra e Rb seja independentemente hidrogénio ou alquilo; de preferência Z seja -{CRaRb)r- e de preferência Ra e Rb sejam hidrogénio; r seja entre 0 e 2; de preferência r seja 2; . X seja CH ou N; de· preferência,, X seja N; cada R1 seja independentemente halo, alquilo, 36 haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(0!,-Rc, -C(=0)-NR°Rd, -S02-NRcRd, :-N(Rc)-G(=0)-Rdr ou -C (=0) -Rc, em que, cada .um de entre Rc' e Rd seja .independentemente hidrogénio- ou alquilo; de preferência cadâ R1 seja .independentemente halo, alquilo, ou alcoxilo; s seja entre 0 e 2; . R2 seja arilo ou heteroarilo; de preferência. R2 seja arilo, ,e mais preferivelmente seja. fenilo . ou naftiio opcionalmente substituídos, tal comó 2-halofenilo, 3-hãlofenilo, .4-halofenilo, ; naftalen-2-ίίο ou 4 cianofenilo; '.cada uirí de entre R3 e R4 seja mdependentemente hidrogénio ou alquilo, cu R3 e R4.. formem em conjunto. COm;, o carbono que partilham um anel de cicloalquilo com. 3 a 6 membros; e cada um de entre R5, R6, R7, R3 e R9 . seja independentemente hidrogénio ou alquilo, ou um de entre, R5. ,e R6 forme em conjunto com um de entre R7, Re e R9 bem·.cómo. com os...átomos entre· '.'eles, um anel· com entre "5": e 7 membros . . - . de preferência R5, R6, R7, R8 e R9 sejam hidrogénio;
Em concretizações nas quais qualquer um de entre 37 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Râ, Rb seja' alquilo, será de preferência alquilo inferior tal como alquilo (Ci-C6). , e mâis preferivelmente alquilo (C1-C4) .
Deve entender-se que 0 âmbito desta invenção abrange não apenas os diversos isómeros que podem.existir, mas também as·, diversas misturas de isómeros que se possam formar. Para além disto, o âmbito da invenção presente também inclui os solva Los e os' sais dos compostos com a fórmula 1. -. /
Em determinadas concretizações, -;CRaRb)r-, X é X, e q é 2. R2 pede incluir, nessas . concretizações,' por exemplo, 2-haloíer.ilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, naftilen-2-ilo, 3-cianofenilo, . 4-cianofenilo,. 3- nitrofenilo, 3-aminofenilo, -3-meto.xifenilo,. 3-ureiafenilo, ou. 3-metilsulfonilamino-fenilo. X pode, ém muitas .concretizações, estar localizado na posição 8 do sistema anelar da benzoxazinona. Noutras concretizações, ; .pode estar localizado na posição 6 do· sistema · anelar da 'benzoxazinona.
Em ; algumas concretizações dá ·.;invenção, os . compostos com a formula I.podem ter a fórmula Ia: - 38
ns qual ϊ, % Rl, R2, R3, R1, 'R«, R’r R», >, m/ n e P se^am tal-como definidos neste· documento.,
Emdeterminadas concretizações,, os compostos com a fórmula I. podem ter a fórmula Ib:
. ' na qual Σ, R1, R2, R3, R.4, R5, R5, '.R7, R8, R3, n, r, ep sejam tal como definidos reste documente.
Em algumas concretizações, preferidas hoje em, dia, os compostos com a fórmula ! podem: ter a fórmula Ial: 39
sejam tal como·· definidos neste documento, e nà qual: t seja de entre 0 e: 4; preferivelmente t seja 1; e· : cada R1 seja independentemente. halo,, alquilo, . alcpxilo, carbamilo, alquilsulfonamido, ou cianc; de preferência, R1 seja. halo ou alcoxilo.
Em outras· concretizações ainda, os. compostos em apreço pcaen ter a fórmula “bl: . . f (R1).-}
R' V·
Ibl 40 na qual R1, R3, R4, R5, R6,. R7, R8, R*, n, r, p e t sejam tal como definidos neste documento.
Em concretizações especificas de compostos com a fórmula Ibl, R1 pode ser halo, metilo ou metoxilo, R3 e R4 podem ser cada uim deles independentemente hidrogénio ou metilo, ou podem formar em conjunto com o átomo de carbono que partilham, um grupo ciclobutilo; R6, R7, R8, R9, podem ser cada um deles independentemente hidrogénio ou metilo, Ra e Rb pode ser cada um déles independentemente hidrogénio ou metilo, e cada R10 pode ser hidrogénio, halo, nitro, ciano, amino, ureia, metoxilo ou metanossulfonilamino. ' Listam-se na Tabela 1 compostos representativos de acordo çom a invenção. Os pontos de fusão constantes da Tabela 1 referem-se. aos' sais cloridrato dos compostos figurados, a.'não s.er quando se indique algo em contrário. TABELA 1
Estrutura· Nome (AUTONOM) . ÉLl. °c, ou ' . .M+l Exemplo ,1. õ 4-benzil-6-metil-8- 256,8 ν' piperazin-l-il-4R-benzo[1,4]oxazin-3-ona . 263,9 ,· 1 41
43 10 Η Õ Ν όζλ 4-(4-cloro-benzil)-8“piperazin-l-íl-4H-benzo [1,4 ]oxazin-3-ona 250,9 253,8 1 ' 11 Λ Ν 4-(2—fluoro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]oxazin~3“ ona > 300 1 : 12' ' ' Ή' . Õ ' Ν ώ°ι 4-(4-fluoro-benzil)-β-flucro 3 -pip.erazin-l-i.l-4H-benzo [1,4] oxazin~3- ona 282,0 282,9 1 .. Estrutura Nome (AUTONOM) PF, • °c, OU M+l ' Exemplo 13 Η. . ή Ν - Λ> 4-(2-cloro-benzil) 6-fluoro-8-.piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona > 300 . . 1 44
14 Η γνί 4-(4-cloro-benzil)- 271,2. Sr 6-fluoro-8- - 1 Λχ piperazin-l-il-4H- benzo[1,4]oxazin-3- 272,4 "Ον ona 15 Λ 6-fluoro-4-naftalen- 255,8 ττ ο-< —ζ Ο C5 2-ilmetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3- 256,1 1 ona 16 Η rNy 4-'{3-cloro-benzil·) - 260,2. 6-fluoro-8- - 1 ' piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3- 263,1 Υ) ona . ct ί: . Estrutura Nome (AUTONOM) PF, Exemplo °c, ou M+l 17 ft 3-(3-OXO-8- 285,9 X) piperazin-l-il-2,3-dihidrobenzo[1,4] . oxazin-4-ilmetil)^ 287,0 1 benzonitrilo ' . lll N 45 .1.8 Η 0 αΧ •F 4- (3-ElUoro-her.zil) - .. 8-piperazin-l-il-4H-benzq[1/4]oxazin-3-cna ..231,7. 236,5 1 19 Η ύ 1 Λ CH, |Ργ.^Η3 . 4-Benzil-2,2-dimetil-8-pipefazin-1-Í1-4H- benzo [1,4]oxazin-3-or.a 352 3 20 Η Õ Ν αχ (R)-Benzil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 338. 3 ί Estrutura .Nome (AUTONOM) PF,.'. °c, ou M+.r .. Exemplo 21 |Ύ\ |^ΝΑ^Χν^0 ηΌ *""10 4-Benzil-6-piperazin-l-il-4H- benzo [1,4] oxazin-3-. ona - 324 1 " ' 22 ίΎ°χ HfO UF 4- (4-Fluoro-benzil)- 5- piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona 342 1 46 23 ò N ,Ό (S)-Benzil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona 338 1 24 Η ¢) Ν -Χι 8-Piperazin-l-il-4-piridin-4-ilmetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 325 1 25 CH, 1 3 ΰ Ν Μ 4-Benzil-5-metil-8-(4-metil-piperazin-1-il) -411 benzo[1,4]oxazin-3-ona 352 2 # Estrutura Nome (AUTONOM) PF, °c, ou M+l Exemplo 26 <fH3 0 όα . 4-Benzil-8-(4-metil"-piperazin-l-il) -·4Η~ benzo[1,4]oxazin-3-oná 338 . 2 27 —:-Η 0 àx |Qj^CH» 4- (1-Fenil-etil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 338 ' 1 47 28'· Η 0 ÔCX. °"ch3 4-(3-Metoxi-benzíl)-8-píperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 354 1 29 H Ò c^x 4- (3-Nit,ro-benzil) -8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona 369 1 .30 H 0 èa nh2 4-(3-Amino-benzil)-8-piperazín-l-il-4H-benzo[l,4]oxazin-3-' ona 339 . 1 i ..'Estrutura Nome (AUTONOM) IN, . °C, ou M+l Exemplo 31. H Õ N 4- (3-Qxo-8-piperazin-l-il-2,3- dihidrobe n 7.n [', , 4]oxazin-4-ílmetil)-benzonitrilo 349 1 48
3 6 Η 0 Η XjoJ* ίι I CHs Cl 4- (3-Çlprp-benzil) -2,2-dimetil--8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona 386 3 37 ' 4-Benzil)-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-' il)--4.-1- , benzo[1,4]oxazin-3-ona , ; 352 1 ' 38. 3; η :.fl '' 1 «J*· jdV Y-CH, ^ΑΑ> Χχ. 4-(4-Cloro-benzil)- 7,2-dimetil-8-p.iperazin 1 il-4-Ι- ; benzo [1,4]oxazin-3- ona ' : '386·': '3 ί : Estrutura P. 'Nome (AUTONOM) :pf,. . °c, ou . M+l - Exemplo 39 Η . 0 : Μ 1 λ·· PV lf 1 ιΗ* 4-Benz.il) -6-fluorò-. 8-(3,5-dimctil- piperazin-l-il) -4EÍ-. benzo[1,4]oxazin-3- . ona : 370 3 , 40 Õ XX 4-(4-Cloro-benzil)-6-fluoro-2,2-. dimetil-8-piperazin- '1-Í1-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona 405 . 3- 41 Η 0 Ν I nj^· ÍT 1 CHs F . 6-Fluoro-4-(3-fluoro-benzil) -2,2-·.. dimetil-8-piperazin-1-il -411— benzo[1,4]oxazin-3-. ' ona 389 . 3 .42 Η Õ Ν 1 η?** , Ipv,pCH3 6-Flucrc-4-(2-f luoro-benzil·)-2,2-dimetil-8-píperazin- . 1-Í1-4H- b.enzo [1, 4·] oxazin-3-: ona 389 3 ' 1" Estrutura .. '. . ; Nome (AUTONOM) °c, , ou M+í ' Exemplo. 43 Η ô- ;;V'-A 6-Fluoro-4- (.4-fluoro-benzil)-2,2-dimetil.-8-piperazin- 1-Í1-4H-. , • benzo [1,4] oxazín-3-. . ona 389 3' 44 H ò N 1 Λ PH3 Cl 4-(3-Cloro-benzil)-6-íluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-Í1-4H- benzo [.1, 4] oxazin-3-1 ona 405 3 45 0" òx 4-Benzil-8-(3,-3-dimetil-piperazin-1-ilj -4H- . benzo [1,4].oxazin-3-ona ·: 352 ' ·;ΐ ' .· 4 6 ô ·. " 2,2-dióxido de 1-. benzil“5“piperaziri- 1-Í1-4H-' . benzo[1,4]oxatiazina • 360 ' 4 47 H õ N . Sal clor.idratõ de '4- benzil-2,2-espiro-,ciclobutan-8-p ip c r a z i η-1 - i 1 - 4 H- '. b,en.zo.[l , 4 ] oxazin-3- ' ona .' . 363' . . . . 3 ;.
Outro aspecto cia invenção ' proporei ora uma· composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto . com a fórmula I, e um veículo .aceitável do .ponto do vista, farmacêutico, ' , . ' .....o ·
Um outro aspecto ainda da invenção proporciona um método para se tratar um estado, de doença do sistema nervoso central (SNC) num sujeito., que inclua administrar-s.e ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um - 52 - composto com a fórmula I. 0 estado de doença pòde incluir, por exemplo, psicoses, esquizofrenia, depressões mânicas, patologias neurológicas, patologias da memória, patologia de- · défice de atenção, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, doença de Alzheimer e doença de Huntington.
Um outro aspecto ainda da invénção presente proporciona irai método para se tratar uma patologia do tracto ; gastrointestinal num sujeito, quê inclua administrar-se ao sujeito, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula'1;
Outro aspecto da invenção, presente proporciona um método para se-produzir um composto com a fórmula Γ.
Os. compostos da invenção presente podem ser fabricados per uma diversidade' de métodos representados nós esquemas reaccionais de síntese"ilustrativos que, se mostram e se descrevem.'adiante'.. f'·. :
As'.ma.térias-pximas e . os .reagentes utilizados ...na preparação -.'destes compostos . estão em geral . disponíveis junto áe fornecedores comerciais, tais .como a Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos pe.los · especialistas da' : técnica seguindo processos constantes .; de referências - bibliográficas . tais como no Fieser and Fieser "Reagents for' OrganicSynthesis"; Wiléy & Sons: l\ev; Ycrk, 1991, .Volumes 1-15;.. nó Rodd "Chemistry of Car.bon .' Compounds", Elsevier. Science Publishers,. .1989, 53
Volumes 1-5 e' Suplementos; .e no "Organic Rea.cti.ons",. Wiley. & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40.
Os esquemas reaccionais de síntese seguintes são meramente ilustrativos de alguns métodos por intermédio dos quais um composto da invenção presente pode ser sintetizado, e podem fazer-se várias modificações destes esquemas reaccionais de síntese e elas serão aparentes a um especialista da técnica que tenha em atenção ó conteúdo da: especificação: deste. Pedido.
As matérias-primas, e cs intermediários dos, esquemas . reaccionais de síntese poder, ser purificadas e isoladas se tal sé pretender, recorrendo a técnicas convencionais, incluindo mas sem que se limitem a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e outras semelhantes.. Podem caracterizar-se esses materiais., utilizando.meios.convencionais, incluindo a determinação de constantes físicas e de dados, espectrais. .:. . ' A não . ser quando , se especificar; ' algo em còntrárib·,.' as reacções descritas.'· ; neste documento são levadas á cabo de preferência sob uma atmosfera, inerte à; pressão atmosférica, a uma temperatura reaccicnal na gama de entre cerca, de -78°C e cerca de'· "150°C, ma is preferivelmente a entre cerca de 0°C e cerca de 125°C, ede preferência e mais comodamente a uma temperatura próxima da ambientej por exemplo a cerca de 20°C. 0 Esquema A adiante ilustra o processo sintético - 54, - que se pode utilizar para preparar compostos específicos com a fórmula I em que cada A seja independentemente halo ou outro grupo de saida (tal como o triflato) e pode ser o mesmo ou diferente em cada ocorrência, e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, n, p, q, r e t sejam tal como se definiram neste documento. '·,
— ESQUEMA - A
No. Passo 1 do Esquema A, reduz-se. um ortonitrofenol a à anilina, ou aminofenol correspondente b. Pode levar-se a cabo esta redução em condições suaves,, em meio. aquoso, utilizando ditionito de sódio ou outro .agente redutor suave.
Leva-se então a cabo uma ciclização no. Passo 2 para, sè obter o composto· de benzoxazinona d a partir do .aminofenol: b gerado no Passo 1. Quando n for 1, por exemplo·,· a benzoxazinona d é .uma 2H^1,4-be,nzóxazin-3 (4H) -ona, e quando n for 2 o composto d é uma 2,3-dihidro-l,5-berizoxazepin-4(5H)-ona. Pode conseguir-se a ciclização por reacção do aminofenol b com um halogeneto de um. 2-haloácido tal como o cloreto de cloróacetilo. (para proporcionar n= 1 55 e R3, R4 como hidrogénio), o cloreto de 2-clorppropionilo (que proporciona n = 1, R3 como metilo e R4 como hidrogénio)/ o cloreto de 3-cloropropionilo (que. proporciona n = 2 e R3, R4 como hidrogénio), o cloreto de 2-cloroisobutirilo (que proporciona n .= 1, R3 como isopropilo e R4 como hidrogénio), o cloreto de 2-cloro-2-metilpropionilo (que proporciona η > 1 e R3 e R4 como metilo),·. e assim por diante. Ά formação de benzoxazinona.s . desta, maneira pode ser conseguida, em. condições polares relativamente suaves na presença de uma base. suave, , tal como foi descrito por Combs et al.; J. Med. Chem. 33; 380-386, 1990. A ciclização pode também ser conseguida fazendo reagir b com.um:2-hidroxiéster nas condições da reacção de Mitsunobu, tal como foi descrito: por Van Hes et al. no WO 01/14.330. : - 1 . .. /
No Passo 3, leva-se a cabo uma alquilaçâo em' N· do composto de benzoxazinona d'por) tratamento, do composto, d do Passo 2 ,. com uma base forte em condições'- anidras polares apr.ó.ticas. e por reacção com;, um composto de a- '.haloalquilarilo: e, ; proporcionando o composto, de N-. aH Ί a' quil-benzoxaz_ncna ' ' f.. O ..composto·. . de a- haloalquilarilo e podé incluir/ por exemplo, um halogeneto' de benzilo (para se obter r = 1 e,"Ra ,e. Rb.. como .hidrogénio)', um 3-halo-3-fenilprcpano .(proporcionando r = 2 e Ra, Rb como " hidrogénio), . um halogeneto de α-metiIber.ziic (proporcionando r = 1, Ra como, hidrogénio e Rb como metilo), ou outros halogenetos de α-haloalquifenilo de .acordo com a configuração pretendida para os substituintes Ra e Rb. ' - 56 - A alquilação do Passo 3 também pode ser levada a cabo -utilizando compostos de a-haloalquilnaftilo, compostos de α-haloalquilbifenilo ou outros compostos de α-haloalquilarilo. Noutras concretizações pode levar-se a cabo o .. Passo 3 utilizando compostos de : a-haloalquil-heteroarilo tais como a-haloalquilpiridinas, a-'haloalquiltiofenos, α-hal·oalquil·metilenodioxifenilo, compostos de a-haloalquiletil.enodioxifenilo, e outros semelhantes. No caso dos compostos de a-haloalquil-heteroarilo, podem empregar-se estratégias adequadas de grupos protectoreé para .evitar·á alquilação de heteroátomos que. é indesejável, durante. este passo. Em determinadas concretizações, pode substituir se a alquilação" do Passo 3 .' por uma arilsulfonilação ou uma . heteroarilsulfonilação em que se faz reagir um halogeneto. de arilsulfonilo, ou de heteroarilsulfonilo, adequado,, com. o azoto anelar do composto de benzoxazinona d.- · ·· " Leva-se .-então a cabo uma reacçãc de .aminação . nò Passo 4,. na qual se faz reagir o composto ·. de .N-arilaquil-benzoxazinona e com um heterociclo contendo azoto f na presença- de um catalisador de paládio para substituir o grupo de saída A por um .grupo hete.rociclílo e proporcionar o composto de heterociclil-N-arilalquil-ben.zòxazinona ie. Em muitas concretizações q é 1 de. tal modo que o composto heterocíclico f é um composto de piperazina.com a fórmula. h: 57
e deste modo o . composto, de heterociclil-N-arilalquil-benzoxazinona com' a fórmula' Id tem a fórmula. Ie.:
que se descreveu acima. Diversos, compostos, de piperazina substituída "estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados.· de. acordo com - processos conhecidos e podem ser .us.ados neste; passo,. A amina.ção do Passo 4 pode. ser levada a cabo canto na posição 3 como-, na o, sob condições reaccionais seir.elhan~.es.
Nos casos em que R9 é hidrogénio, pode utilizar-se uma protecção com BOÇ ou outras estratégias de protécçâo adequadas, para' proteger o azoto anelar do composto correspondente f, Quando se tiver utilizado um grupo protector BOC, pode levar-se a cabo a desprotecçâo neste, passo por tratamento do composto de heterociclil-N- 58 arilalquil-benzoxazinona Id com uma solução ácida fraca,
Após leitura desta especificação,' tornar-se-ão óbvias para os especialistas da técnica muitas variações do processo acima. Em alguns casos, pode levar-se a cabo a aminação na posição 1, antes da alquilação em N. Pode seleccionar-se o número, a- funcionalidade . e/ou a localização dos grupos substituintes R1 de modo a activar posições especificas (isto é, qualquer das posições 5a 8) do anel da benzoxazinona, e desse modo a facilitar a aminação em. posições seleccionadas em . concretizações especificas dos compostos que a ela; serão submetidos. . .. Descrevem-se na secção- dos exemplos - adiante pormenores ma is específicos para a. produção de compostos, com a fórmula I.
Os compostos da invenção', têm afinidade selectiva para, os; .receptores 5-HT, incluindo , os 5-HTg, e como . tal espera-se . que sejam úteis no : tratamento'. de .determinadas patologias do SNC;tais. como a doença de Parkínson, .a doença de Huntington, .ansiedade',' depressão, depressão imânica, psicose, epilepsia, .patologias obsessivas compulsivas, patologias dõ comportamento, enxaqueca,., doença de Alzheimer ' (por' aumento da memória cognitiva), patologias, do .sono,. patologias .da,alimentação tais como a:anorexia,.a-bulimia, e. a -obesidade,' , ataques, de pânico, irrequierv.de [akathisia) , patologia de défice dè atenção e hiperactividade (ADHD), patologia de. défice de atenção (ADD), desabituação do abuso de drogas tais. como a .cocaína, o ctanol, a nicotina' e as 59 benzodiazepinas, esquizofrenia, ;e também patologias associadas com traumas da espinha e/ou da cabeça tais como hidrocefalia. Também se espera que esses compostos possam ser utilizados para o tratamento.de1determinadas patologias gastrointestinais (GI) tais cOmo a patologia funcional do intestino e a sindrome de intestino· irritável... A farmacologia dos compostos desta invenção·, foi determinada por processos que· são reconhecidos na técnica. As técnicas,de determinação de. afinidades dos compostos em teste' no local receptor 5-HT6 in vitzo, por ligação com radieiigancos, e os ensaios funcionais, estão descritos no Exemplo 4 . ' A invenção / presente inclui composições farmacêuticas que incluem p.elo 'menos um composto;, da invenção presente, cu um seu isómero individual, uma mistura racérr.ica cu não racémiça de isómeros,- ou um seu. sal ou um solvato .dele ou do sal, aceitáveis.do ponto de .vista farmacêutico, err. conjunto"·; com pêlo menos um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da invenção presente serão administrados em., quantidades terapeuticamente eficazes recorrendo a qualquer um des métodos de administração de agentes... com- utilidades semelhantes. Ãs. gamas de dosagem adequadas são tipicamente de 1-5GO mg ao , .dia, preferivelmente 1—100 mg ao dia, e mais preferivelmente 1-3Ό mg 'ao dia, consoante, numerosos factores tais como a severidade, da doença, que se trata, · a idade e o estado - 60 relativo de saúde dó sujeito, da potência do composto utilizado,, da via e da forma de administração, da indicação em relação à qual a administração se destina, e das preferências e da experiência do médico .que estiver envolvido. Um indivíduo com conhecimentos normais 'sobre a técnica de' tratamento dê tais doenças será capaz, sem ter que recorrer a experimentação não indispensável e baseando-se nos seus conhecimentos-pessoais e na descrição constante deste Pedido,. "de ' determinar; uma quantidade que seja terapeuticamente eficaz, do compostos da invenção presente,, para uma doença bem determinada.
Em geral, os compostos da' invenção presente serão administrados. sob a· forma·, de formulações farmacêuticas incluindo aquelas, que são adequadas para administração por via· oral (incluindo bucal e sub-lingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo .intramuscular, intra.-arterial, intràtecal,, i subcutânea.; e endovenosa) ou sob uma forma adequada para a administração •por inalação cu por insuflação. A forma de administração preferida é em geral.' a via: oral utilizando um regime de dose· diária conveniente que' pode .ser. ajustado de acordo com o grau ca dcer.ça.
Ur. cor.pcsro ou compostos da invenção presente, em conjunto com um cu ma is adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais, pode ser' colocado sob â forma de composições farmacêuticas e de unidades de .dosagem. As composições farmacêuticas.e unidades de dosagem podem ser constituídas por ingredientes convencionais em proporções convencionais, 61 - co.m ou. sem oompostos ou princípios, .actiyps adicionaisr, as formas de unidade de dosagem podem conter, qualquer quantidade eficiente do ingrediente activo que seja comensurável coma gama de dosagem que se pretende empregar diariamente. As ' composições farmacêuticas podem ser empregues sob a forma dé sólidos, a de comprimidos ou de cápsulas , com enchimento, semi-sólidos,' pós, formulações .para libertação prolongada,, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou. cápsulas com enchimento para utilização ', por via oral; ou assumir ' , a forma de supositórios, para administração por via rectal ou vaginal; ou a forma de soluções estéreis iniectáveis para.utilização parenteral . . · São portanto formas de. unidade, de dosagem representativas' . as . formulações. contendo cerca de (1) miligrama de ingrediente activo . ou, mais em geral, entre cerca' de 0,01' e cerca de .cem (100). miligramas, por comprimido! i r · . Os' compostos da invenção · presente podem ser formulados- sob uma-grande diversidade .de formas de dosagem para .. administração. por ; via : oral. As -. composições, farmacêuticas e as formas de dosagem pedem incluir um composto ou compostos da invenção .presente ou sais aceitáveis.do ponto de vista'farmacêutico destes, compostos a título de componente açtiva. Os. veículos aceitáveis do ponto· de·; vista farmacêutico podem ser', quer sólidos quer .líquidos..· Incluem-se nas preparações sob forma, sólida os pós, os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, as hóstias, os. supositórios, e os grânulos, dispersáveis.. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também possam 62 actuar como diluentes, agentes saborizantes, solubilízadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, ' agentes de desintegração de comprimidos, ou um material de encapsulação. Nos pós, o veículo é em geral um sólido em partículas muito pequenas que é se mistura com a componente activa também em partículas, muito pequenas. Nos comprimidos, a componente activa é em geral misturada com o veiculo que possua a. capacidade ligante necessária, em proporções adequadas, e a mistura é compactada até se obter -a dimensão e, a forma que .se pretendam;. ' Os .pôs e os comprimidos .-'contêm preferivelmente entre cerca de um . (1) e cerca de setenta (70) '. porcento dc cor.pcsto activc. incluem-se nos veículos adequados:, sem que eles· se limitem a estes, carbonato dc magnésio, estearato de magnésio, 'talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina,, goma de tragacanto, metilçelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera com ponto de fusão . baixo, 'manteiga de cacau,\ e outros semelhantes. Pretende-se que o termo "preparação" inclua a formulação do composto activo com o material encàpsulante a título de veículo, proporcionando uma cápsula na qual a componénte activa, com ou sem veículos, se encontra rodeada por-.um veículo,, que com ela: se encontra associado. De forma semelhante, as hóstias e os rebuçados estão incluídos. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e rebuçados podem ser;assim formas sólidas adequadas pâra administração por via oral.
Outras formas adequadas para administração por via oral incluem preparações sob a forma líquida, entre as 63 quais as emulsões, os xaropes, os elixires, as soluções aquosas, as suspensões aquosas, ou formas de preparação sólidas que se destinam a ser transformadas, pouco tempo antes da sua utilização, em preparações sob forma liquida. Podem preparar-se emulsões em soluções, por exemplo, soluções em propilenoglicol aquoso, ou elas podem conter agentes emulsionantes, por exemplo, tais como a lecitina, o mono oleato de sorbitan, ou a goma-arábica. Podem preparar-se soluções aquosas por dissolução da componente activa. em água e adicionando-se corantes, sabores, estabilizadores, e agentes espessantes, que sejam adequados. Podem preparar-se suspensões aquosas dispersando em água a componente activa ,$ob forma de pm pó fino, com um material viscoso, tal como gomas, naturais ou sintéti cas, resinas, · metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As formas de preparação sólidas incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter,' para além da componente. activa, corantes,. saborizántes, estabilizadores, : tampões, edulcorar.tes artificiais e naturais,.. disoersantes, espessantes, agentes solubilizanteS, e .outros semelhantes. .
Os compostos, da invenção presente podem ' ser formuladospara administração parenteral (por exemplo, por injeoção, por exemplo injecção de uma dose bolus ou iniusão contínua), è .podem ser apresentados sob forma de unidades.de, dose em,ampolas, seringas previamente enchidas; infusões com pequeno volume ou em contentores com doses múltiplas com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como as de suspensões, soluções, ou emulsões, - 64 - em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietilenoglícol aquoso. Incluem-se ' nos exemplos de veículos, diluentes, solventes ou agentes de transporte, aquosos ou oleosos, .estando, incluídos nos diluentes., solventes ou veículos, o propilenoglícol, o polietilenoglícol, os óleos vegetais (por exemplo,' azeite), e ésteres orgânicos, injectãveís (por exemplo, ole.ato de etilo), e podem conter .agentes para a formulação, tais como agentes conservantes,, molhantes, emulsionantes ou de suspensão, estabilizadores e/ou" agentes de dispersão. Em alternativa, o ingrediente activo pode assumir a forma'de pós, pode ,ser obtido por; isolamento asséptico de sólidos estéreis, o.u por liofilização . a partir de soluções, . para reconstituição antes da utilização,, com um veiculo aceitável, por exemplo, água estéril isenta, de pirogéneos. .
Os compostos da invenção, presente podem· ser formulados para administração por via tópica sobre a epiderme,' como unguentos, cremes ou loções, ou sob a forma de pachos, transdérmicos; Os unguentos e os cremes. podem, por exemplo, ser formulados .com uma base aquosa, ou. oleosa, com a adição de agentes adequados, espessantes e/ou gelíficantes. As loções' podem .ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterão ' em ' geral também um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes díspersantes,. agentes de suspensão, ;agentes espessantes,' ou agentes corantes. Incluem-se nas formulações adequadas para administração· por via tópica na boca,, as pastilhas incluindo. agentes actívo.s . numa base , saborizada, habitualmente sacarose e 'goma-arábica ou de tragacanto; 65 pastilhas contendo o ingrediente activo numa. base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica; e elixires para lacagem' da.' boca incluindo o ingrediente activo' num veículo liquido adequado.
Os compostos da .invenção presente podem ser formulados para administração sob a forma de supositórios., :Funde~se em primeiro lugar uma cera com . baixo ponto- de fusãoi ' tal ; como' uma mistura de acilgliceróis de ácido gordos ou .manteiga de cacau e a componente activa é dispersa homogeneamente, por; exemplo,· por agitação. Verte-se, então a mistura .homogénea fundida para moldes com, ..dimensões convenientes.,' deixam-se arrefecer, e solidificar.
Os compostos da invenção presente pedem ser formulados .para administração vaginal. Sabe-se na. técnica que são apropriados para este efeito pessários, tampões, cremes,; géis,.. pastas, espumas ou- aspersões contendo para além. do ingrediente activo veículos tais como. são conhecidos na técnica. ." Os.· compostos da invenção '·,presente; podem ser formulados para. administração por via nasal. As .soluções óu 'suspensões ,são· aplicadas directamènte na ,cavidade .nasal, usando meies convencionais,, por exemplo, com um conta gotas, uma pipeta ou um asp'ersor'. 'As ; formulações podem ser apresentadas sob uma forma unidose ou multidose. No caso acima .de.'.um conta-gotas, cu de uma pipeta, isto, pode ser conseguido quando o paciente administra a si próprio um volume ' adequado/ previamente determinado-, da solução òu da ββ - suspensão. No caso de uma aspersão, isto pode ' ser conseguido, por exemplo, por intermédio de uma bomba medidora'de aspersões atomizadas.
Os compostos da invenção presente podem ser formulados para administração em aerossol, em particular ao tracto respiratório e incluindo a administração intranasal. 0 composto terá. erri geral uma dimensão de partícula pequena, por exemplo da ordem de .cinco (5) mícron ou menos. Pode conseguir-se uma dimensão de, partícula como essa por métodos conhecidos na . técnica, por exemplo por micronização, 0 ingrediente ; actívo é proporcionado : numa embalagem sob pressão, com um gás de arrastamento adequado tal como um clorofluorocarbonol (CFC), . por exemplo, dic 1 orodiflubronetano, .. triciorofluoromeiario, ou '. diclorotetrafluoroetano, o.u dióxido de carbono ou outro gás adequado. 0 aerossol pode também conter dè forma ccnvenienLe um Lensioa.ctivo tal como a lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma : válvula medidora. Em alternativa os ingredientes activos podem ser proporcionados numa forma de um pó seco, por exemplo uma mistura; em pó . do composto.'com uma base em pó adequada,, tal :como lactose, amido., derivados de . amido tais como hidroxipropilir.erilcelulose e polivinilpirrclidona (PVP) . 0 veículo em pó formará um gel·-· na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada, em forma de.unidade de dose, por exemplo em cápsulas ou em cartuchos em, por exemplo, gelatina ou em embalagens blister dos quais o pó pode ser administrado por intermédio de um inalador. 67
Quando tal se pretende, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para uma administração com libertação prolongada ou controlada do ingrediente activo. Por exemplo, os compostos da invenção presente podem ser.formulados em dispositivos de veiculação do fármaco, por via transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de veiculação são vantajosos quando é necessária a libertação sustentada do composto e quando é crucial que o paciente respeite um regime dè tratamento- determinado. Os compostos- nos sistemas de libertação transdérmicos são frequentemente ligados a um suporte sólido · adesivo em relação á pele·. 0 composto de interesse pode também ser combinado com um incrementador da penetração, por exemplo, A.zóna (l-dodèciazaciclOheptan-2-onai. Inserem-se por via subcutânea- os -sistemas de . veiculação com . libertação sustentada, na camada subdérmica, por cirurgia ou ;por' injecção,· .os implantes TOS subdérmicos encapsulam o composto com uma' membrana solúvel:· em lípido, por- exemplo, em borracha de ,'silicone, ou um polímero biodegradável, por' exemplo, o ácido pcliláctico. t- . As preparações'..farmacêuticas-, são preferivelmente, sob formas de unidade de dosagem. " Nessa formas, a preparação c divicida em unidades de .dose contendo quantidades apropriadas da componente activa. A forma de-unidade de dosagem' pode ser1 uma ' préparação "empacotada, contendo a. embalagem quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos empacotados,·.cápsulas, ê pós em frascos' ou. ampolas. Para além disto, as formas de unidade de dosagem podem ser uma cápsula, um comprimido, uma 68 hóstia, ou uma pastilha ela própria, ou pode também ser um número apropriado de qualquer uma destas unidades, sob uma forma empacotada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e as suas formulações estão descritos por. Remington em: The Science and Practice of Pharmacy 1995:, editado por F,. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a·.. edição, Easton, Pennsylvania. Nos Exemplos- 6-12. estão descritas formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da invenção presente.
' EXEMPLOS
As preparações e cs exemplos seguintes são apresentados para permitir aosespecialistas da técnica uma compreensão mais clara e a prática, da invenção presente. Eles não'devem ser considerados como sendo limitativos do âmbito da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e .representativos dela. ·. . ;
Exemplo 1 sal - cloridrato de 4-benzil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Os processos sintéticos descritos neste.· Exemplo foram levados a cabo de acordo, com o processo'ilustrado no Esquema B, em que R1 e R10 sejam tais como se definem neste documento. 69
ESQUEMA B
Passo 1: 2-amino-6-bromo-4-fluorofenol
R1
Dissolveu-se ditionito de sódio (58 g, 335 irauol) em água quente {300 mL} e adicionou-se esta. solução lentamente a uma solução de 6-bromo-4-fluoro-2-nitrofenol (11,8 g, 50 mmol) em 250 mL de etanol aquecido num banho de vapor. A mistura reaccional virou de um cor-de-laranja escuro para um amarelo claro. Dilui-se a suspensão com água até se obter uma solução amarelo-clara. Por concentração parcial num eva ciclizaÇão tivo induz-se a cristalização. Arrefeceu-se então a mistura e formaram-se cristais. Por filtração e secagem' obteve-se o composto em titulo sob a 70 forma de um sólido branco (5,04 g, 49 % de rendimento). EM 207 (M+H)+.
Passo 2: 8-bromo-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
A reacção neste Exemplo foi levada a cabo seguindo procedimentos semelhantes aos descritos na literatura. Veja-se por exemplo, Combs, Donald W.; Rampulla, Marianne S.; Bell, Stanley C.; Klaubert, Dieter H./ Tobia, Alfonso J.; et al.; J. Med. Chem.; 33; 1990; 380-386.
Adicionou-se Uma solução saturada de NaHCC>3 em. água (20 mL), a uma solução 2-amino-6-bromo-4-metoxifenol (9,8 g, 45 mmol) em 300 mL de 2-butanona. Adicionou-se-lhe gota a gota cloreto de cloroacetilo (6,1 g, .54 mmol), à temperatura ambiente, e aqueceu-se. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adicionaram-se-lhe água e acetato de etilo e separou-se a fase orgânica que se secou sobre WazS04, filtrou-se, concentrou-se para se obter um sólido castanho claro. Por recristalizaçâo a partir de EtOAc obtiveram-se 2,2 g do composto em titulo sob a forma de um sólido vermelho.'Sujeitaram-se as águas-mães a uma cromatografia sobre silicagel utilizando EtOAC/Hex (a 1:4) 71 para se obterem outros 2,6 g de sólidos vermelho claros. PF = 236,1-237,5°C.
Prepararam-se os compostos seguintes de um modo análogo: 8-bromo-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona, PF = 243,5-
244,9°C
8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM 247 (K+H)+ .
Passo 3: 4-Benzil-8-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Adicionou-se a uma solução' de 8-bromo-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona (343 mg, 1,5 minol) em 10 mL de dimetilformamida anidra, hidreto de sódio (120 mg de uma suspensão a 6Õ % em óleo mineral, 3,0 mmol), em porções e a 0°C. Agitou-se a solução com um agitador magnético a 0ÔC durante 20 minutos, altura em que havia terminado a evolução inicial de gás. Adicionou-se brometo de benzilo {0,22 mL, 1,8 mmol) numa só porção e agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 minutos. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e retomou-se a mistura reaccional em água (50 ml) e acetato de etilo (50 mL) . 72
Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 25 mL) e lavou-se o conjunto das fracções orgânicas com água (2 x 25 mL) e com salmoura (2 x 25 mL).
Depois de se secar sobre MgS04, concentrou-se a fracção orgânica em vazio e purificou-se o resíduo castanho obtido por cromatografia rápida (5 % - 15 % acetato de etilo/hexano, ao longo de 30 minutos) para se obterem 402 mg de 4-benzil-8-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onà sob a forma de um sólido amarelo (84 %). EM: 318 (M+H)+.
Prepararam-se os seguintes compostos de um modo semelhante partindo da bromobenzo[1,4]oxazinona apropriada e dos diversos brometos de arilalquilo é cloretos de arilalquilo, que ou estão disponíveis comercialmente ou são conhecidos na literatura: 4-Benzil-8-bromo-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM (M+H)+: 334,0. 4-Benzil-8-bromo-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM (M+H)+: 350,0. 8-Bromo-4-(2-fluoro-benzil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM (M+H)+: 367,9. 8-Bromo-4-(2-cloro-benzil)“6“metoxi“4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, RMN de '"H (GDCI3, 300 MHz) δ: 3,66 (s, 3H), 4,79 (s, 2H) , 5,22 (s, 2H), 6,29 (d, 1H, J = 2,83 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,83 Hz), 7,00 (m, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,42 (m, 1H). 73 8-Bromo-4-(3-cloro-benz'il)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM (M+H)+: 382,9 4-Benzil-8-bromo-6"fluoro-4H“benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM (M+H)+: 335,0 8-Bromo-4-(2-fluoro-benzil)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, EM (M+H)+: 338,1 8-Bromo-4-(4-fluoro-benzil)-4H-benzo[1,4]oxázin-3~ona, EM (M+H)+: 334,9 8-Bromo-4-(4-cloro-benzil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM (M+H}+: 354,0 8-Bromo-6-fluoro-4-(4-fluoro-benzil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM (M+H)+: 352,9 8-Bromo-6-fluoro-4-(2-fluoro-benzil)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, RMN.de 1H (CDCI3, 300 MHz) 5: 4,79 (s, 2H), 5,18 (s, 2H}, G,63 (dd, 1H, J = 2,64 Hz, 9,42 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,83 Hz, 7,73 Hz), 7,10 (m, 3H), 7,28 (m, 1H) . 8-Bromo-6-fluoro-4-(2-cloro-benzil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM (M+H)+: 371,0 8-Bromo-6-fluoro-4-(4-cloro^benzll)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM (M+H)+: 370,9 74 8-Bro.mo-6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-4H-benzo[l,4]oxazín-3-ona, EM (M+H)+: 384,9
Passo 4:
Sal cloridrato de 4-benzil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona '
HCiyEtOH
Adiciona-se uma solução 4-benzil-8-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (402 mg, 1,26 mmol) e 1-Boc-piperazina {285 mg, 1,53 mmol) em 3 mL de tolueno, a uma mistura de Pd2{dba)3 (28 mg, 0,03 mmol), BINAP (2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) (41 mg, 0,066 mmol), NaOt-Bu (175 mg, 1,82 mmol) . Sob agitação, aqueceu-se a solução a 95°C-100°C durante 1 hora e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e lavou-se com acetato de etilo. Lavou-se o filtrado com água (2 x 15 mL) e com salmoura (1 x 15 mL). Depois de secar sobre MgS04, concentrou-se a fracção orgânica em vazio e purificou-se o resíduo castanho que se obteve por cromatografia rápida (10 % 40 % de acetato de etilo/hexano ao longo de 30 minutos) para se obterem 168 mg 75 do composto protegido com boc sob a forma de um sólido amarelo (32 %) . Adicionou-se éster terc-butilico do ácido 4-(4-benzil“3-oxo-3,4-dihidr.o-2H~benzo [1, 4]oxazin-8-il)-piperazina-l-carboxílico (0,168 g, 0,4 mmol) em 4 mL de etanol. Adicionou-se a esta solução uma solução de ácido clorídrico 2 M em etanol (3 mL) . Aqueceu-se. a mistura a 100°C (em banho-maria) durante 20 minutos, altura em que se formaram sólidos cristalinos. Deixou-se arrefecer esta solução até à temperatura ambiente, e obtêm-se 0,115 g do sal cloridrato de 4-benzil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona sob a forma de um pó amarelo claro, depois'de se filtrar e de se secar numa estufa de vazio. EM: 324 (MH-H}+, pf = 235,9-236,2°C.
Prepararam-se os compostos seguintes de um .modo semelhante a partir das bromobenzo[1,4]oxazinonás substituídas apropriadas: sal cloridrato de 4-benzil-6-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxázin-3-ona, EM: (M+H)+ 338. pf = 256,8-263,9°C. sal cloridrato de 4-benzil-6-metoxi-8-piperazin~ l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM: (M+H)+ 354.. sal cloridrato de 4-(2-fluoro-benzil)-6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM: (M+H)+ 372, pf = 268,1-271,0°C. sal cloridrato de 4-(2-cloro-benzil)-6-metoxi-8- 76 piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM: (M+H)+ 388, pf - 286,9-288,9°C. sal cloridrato de 4-(3-cloro-benzil)-6-metoxi-8-piperazin"l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM: (M+H)+ 388, pf = 55,2-58,8°C. sal cloridrato de 4-benzil-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, EM: {M+H).+ 342, pf = 268,2-268,3°C. sal cloridrato de 4-(2-fluoro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3~ona, EM: (M+H)+ 342, pf = 236,0-244,5°C.
sal cloridrato de 4-(3-fluoro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, pf = 231,7-236,5°C sal cloridrato de ' 4-(4-fluoro-benzil)-8-píperazin-l-il-4H-benzo[1, 4] oxazin-3-ona, EM: (M+H)+ 342, pf = 240,0-242,4°C. sal cloridrato de 4-(4-cloro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM: (M+H)+ 358, pf = 250,9-253,8°C. sal cloridrato de 4-(4-fluoro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, EM: (MH-H}+ 360, pf - > 300°C. 77 sal cloridrato de 4-(2-fluoro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, EM: (M+H)+ 360, pf =282,0-282,9°C. sal cloridrato de 4-(2-cloro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM: (M+H)+ 376, pf = > 300°C. . sal cloridrato de 4-(4-cloro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-bènzo[1,4]oxazin-3-ona,. EM: (M+H)+ 376, pf = 271,7-272,4°C. sal cloridrato de 6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,' EM: (M+H)+ 392, pf = 255,8-256,1°C. . sal cloridrato de 4-(3-metoxi-benzil)-8-píperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 354. sal cloridrato de'4-(3-nitro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H}+ 369. sal cloridrato de 4-(3-amino-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 339. sal cloridrato de 3-(3-oxo-8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)benzonitrilo. EM: (M+H)+ sal cloridrato de 4-(3-oxo-8-piperazin-l-il-2,3- 349. 78 dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)benzonitrilo. EM: (M+H)+ 349. sal cloridrato de N-[3-(3-oxo-8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)fenil]-metanossulfonamida. EM: (M+H)+ 417. sal cloridrato de [3-(3-oxo-8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]ureia. EM: (M+H)+ 382.· sal cloridrato de 4-(3-cloro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] ox'azin-3-ona. pf = 260,2-263,1°C.
Utilizando o processo acima, mas partindo de 4-bromometilpiridina no passo 3 em vez brometo de benzilo, preparou-se o sal cloridrato de 8-piperazin-l-il-4-piridin-4-ilmetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 325.
Utilizando o processo acima, mas partindo 1-bromoetibenzeno no passo 3 em vez de brometo de benzilo, preparou-se o sal cloridrato de 4-(l-fenil-etil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 338.
Utilizando o processo acima, mas substituindo no passo 4 a piperazina substituída com boc por 3,5-dímetil-piperazina protegida com boc, obteve-se o sal cloridrato de 4-benzil-8-(3, 5-dimetil-piperazin-l-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 352. 79
De forma semelhante, partindo-se de 3,3-dimetil-piperazina protegida com boc no passo, 4 obteve-se o sal cloridrato de 4-benzil-8-(3,3-dimet'il-piperazin-l-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 352.
De forma semelhante, partindo-se de 2-amino-6-brom.o-4-metoxifenol no passo 2, para se obter 6-bromo~4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona no passo 3, prepararam-se os seguintes compostos: sal cloridrato de 4-benzil-6-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 324. sal cloridrato . de 4-(4-fluoro-benzil)-6- píperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, EM: (M+H)+ 342.
Exemplo 2' 4-Benzil-6-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
80
Adicionou-se a uma solução de 4-benzil-6-metil-8-piperazin“l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (140 mg, 0,42 mmol) em CH2CI2 (5 mL) do Exemplo 1, formaldeido (solução em água, a 37 %, em peso, 50 pL, 0,67 mmol) e NaBH(0Ac)3. Agitou-se a solução com um agitador magnético à temperatura ambiente, durante 2 horas, e depois retomou-se em CH2C12 (20 mL) e em solução saturada de NaHC03 (20 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com 0Η2012 (2 x 20 mL) . Depois de se secar sobre MgS04, concentrou-se a fase orgânica em vazio para se obter 4-benzil-6-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona sob a forma de. um sólido amarelo. (140 mg, 95%) EM: (M+H)+ 352.
Por uma preparação semelhante a partir de 4-benzil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, obteve-se 4-benzil-8-(4-metil-piperazin-l-ilj-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: EM: (M+H)+338.
Exemplo 3 4-Benzil-2,2-dimetil-8-píperazin-l-il-4H-benzo[1,4]Oxazin-3-ona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram levados a cabo de acordo com 0 processo ilustrado no Esquema C, em que R1 e R10 sejam tais como se definem neste documento. 81
ESQUEMA C
Passo 1 2-Bromo-N- (3-bromo-2-hldroxi-fenil) -2-metil-propionamida
Adicionou-se piridina (1,8 mL, 22,3 mmol) a uma solução de 2-amino-6-bromo-fenol (4,198 g,. 22,3 mmol) em CH2CI2 seco (200 mL) . Arrefeceu-se a mistura em gelo e depois adicionou-se-lhe lentamente uma solução de brometo de 2-bromo-2-metil-propionilo (2,8 mL, 22,6 mmol) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora e verteu-se a mistura por sobre CH2C12 e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se em vazio 82 para se; obter 2-broirto-N- {3-bromo-2-hidroxi-fenil} -2-mètil-propionamida, que se utilizou directamente no passo 2.
Passo 2: 8-Bromo-2,2-dimetil-4H-benzo(lf 4]oxazin-3-ona
Dissolveu-se a 2-bromo-N-(3-bromo-2-hidroxi-fenil) -2-metil-propionamida do passo 1 em DMF (200 mL), e adicionou-se a solução em DMF a K2CO3 (6,3 g, 45,58 mmol) . Aqueceu-se a mistura de um dia para o outro a 150°C, depois arrefeceu-se a verteu-se por sobre uma mistura de água e acetato de etilo. Lavou-se a fraçção orgânica com salmoura. Depois de se secar sobre MgSCU, concentrou-se a fracção orgânica em vazio e purificou-se o resíduo castanho resultante por cromatografia rápida para se obter a 8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazín-3-ona sob a forma de um sólido branco (84,6 %). EM: (M-H)~ 256.
Preparou-se de um modo semelhante a 8-bromo-6-fluoro-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one: EM: (M-H)" 272.
Passo 3 83 4-Benzil-8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzó [1^4] oxazin- 3-ona
Levou-se a cabo a N-benzilação da 8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzó[1,4]oxazin-3-ona neste passo utilizando o procedimento do Passo 3 do Exemplo 1, tal como se descreveu acima, para se obter a 4-benzil-8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1;4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 347.
Passo 4 4-Benzil-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H“i benzo[1,4]oxazin-3-ona
Leva-se a cabo a aminaçâo e a desprotecção subsequente da 4-benzil-8-bromo-2,2-dimètil-4H-benzo [1, 4] oxa.zin-3-ona neste passo, utilizando o procedimento do passo 4 do Exemplo 1 tal como se descreveu - 84 acima, para se obter o sal cloridrato da 4-benzil-2, 2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona..
Utilizando o procedimento do Exemplo 3 e partindo dos brometos de benzilo adequadamente substituídos, prepararam-se também os seguintes compostos:
Sal cloridrato da 4-(4-fluoro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il“4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 370.
Sal cloridrato da 4-(3-fluoro-benzil)-2,2-dimetil'-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona. . EM: (M+H)+ 370.
Sal cloridrato da 4-(3-cloro-benzil)-2,2-dimetil-8“piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. MS: (M+H)+ 386.
Sal cloridrato da 4-(4-cloro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin“l-il-4H-benzo[1,4joxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 386.
Sal cloridrato da 4-benzil-6-fluoro-2,2-dimetil-; 8-piperazín-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 370,
Sal cloridrato da 4-(4-cloro-benzil)-6-fluoro- 2.2- dímetil-8-piperazin-l-íl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 405.'
Sal· cloridrato da 6-fluoro-4-(3-fluoro-benzil)- 2.2- dimetil-8-piperazín-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: 85 (Μ+Η)+ 389.
Sal cloridrato da 6-fluoro-4-(2-fluoro-benzil)- 2.2- dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 389.
Sal cloridrato da 6-fluoro-4-(4-fluoro-benzil)- 2.2- dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: ·· (M+H)+ 389.
Sal cloridrato da 4-(3-cloro-benzil)-6-fluoro- 2.2- dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 405.
Utilizando o procedimento acima, mas substituindo o brometo de 2-bromo-2-metil-propionilo do passo 1 por (R)-e por (S)- brometo de 2-bromo-propionilo, obtiveram-se os compostos seguintes: ... , Sal Cloridrato..·. . da (R)-4-behzil-2-metil-8- piperà.zin-l”il~4H^benzo [1, 4] oxazin-3~ona. EM: (M+H)+ 338: e
Sal cloridrato da {S}-4-benzil-2-metil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[l, 4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 338.
De forma semelhante, mas substituindo o brometo de 2-bromo-2~metil-propionilo do passo 1 por brometo de (1-bromo-ciclobutil)-acetilo, preparou-se o sal cloridrato de 4-benzil-2,2-espiro-cÍclobutan-8-pipérazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: (M+H)+ 363. 86
Exemplo 4 2,2-Dióxido de l-benzil-5-piperazin-l-il-lH-benzo[1,3,4]oxatiaziná
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo forma levados a cabo de acordo com o processo ilustrado o Esquema D,... ..
Br
V
Cf*-' o Acoplamento
Passe 1
Passo 2 0y,0
Passo 3 'jtj'' Hidrogenaçâo àr
ESQUEMA D
Cl
O N
^ Í*° N &
Passo 1 Éster terç-butílico do ácido 4- (2-benziloxi-3-nitro-fenil)-piperazjna-l-carboxilico - 87 - <
Colocou-se num balão seco, de fundo redondo 2-benziloxi-l-bromo-3-nitro-benzeno -(9,24 g, 30 mmol·) , éster terc-butílico do ácido piperazina-l-carboxílico (6,15 g, 33 mmol'), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (1,09 g, 1,2 mmol), e rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,11-binaftilo (1,86 g, 3 mmol). Purgou-se o balão com azoto, carregou-se com tolueno (60 mL) e aqueceu-se a 90°C durante 2,5 horas, Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, e lavou-se a celite com 100 mL de acetato de etilo.. Concentrou-se o filtrado em vazio e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia rápida' (30% a 50% de acetato de· etilo em hexanos) para se obterem 870 mg de éster terc-butílico do ácido 4-(2-benziloxi-3-nitro-fenil)-piperazina-1- carboxílico sob a forma de um.óleo encarnado (9 %) . (M+H} + = 324.
Passo 2 Éster terc-butílico do ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-piperazina-l-carboxílico 88
A um balão contendo 10 mg de platina dispersa sobre carvão (a 5%), adicionou-se éster terc-butilico do ácido 4-(2-benziloxi-3-nitro-feníl)-piperazina-1- carboxílico (680 mg, 1,65 mmol) e etanol (5 ml). Purgou-se o sistema com hidrogénio alternando a aplicação de vácuo e de hidrogénio gasoso. Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 2 horas e depois filtrou-se através de celite. Lavou-se a celite com 45 mL de acetato de etilo, e misturaram-se as soluções orgânicas e concentrou-se em vazio para se obterem 280 mg de éster terc-butílico do ácido 4-(3-amino-2-hidroci-fenil)- piperazina-l-carboxilico sob a forma de uma espuma castanha (58 %). (M+H)+ = 294.
Passo 3 Éster_terc-butilico_do_ácido 4- (3- clorometanossulfonilamino-2-hidri-fenil)-piperazina-1-carboxilico 89 À c V0 u _ ? „ THF, piridina O N + N cr ^"nh2 Λτοη O Cl %
Num balão de fundo redondo, dissolveu-se éster terc-butílico do ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-piperazina-l-carboxílico {293 mg,l mmol.) em THF seco (3 mL) , sob uma atmosfera de azoto. Enquanto se agitava, adicionou-se-lhe gota a gota cloreto de metanossulfonilo (14 9 mg, 1 mmol} ao longo de 10 minutos, e agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe então gota a gota ao longo de 5 minutos,'piridina (0,121 mL, 1,5 mmol),' e agitou-se a solução durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 40 mL' de Et20 e lavou-se com 40 mL de solução aquosa de HC1 a 10 %, com 50 mL de água e com 50 mL de salmoura. Secou-se a fracção orgânica sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida (20 % a 40 % de EtOAc em hexanos), para se obterem 190 mg do éster terc-butílico do ácido 4-(3-clorometanossulfonilamino-2-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxílico sob a forma de um óleo cor de âmbar (45 %) . (Μ-ΗΓ = 404.
Passo 4 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-benzil-2,2-dioxo-2,3-dihidro-lH-benzo[4,2,1]oxatiazin-5-il)- 90 piperazina-l-carboxílico
Num balão contendo 7 mL de metanol colocou-se éster terc-butílico do ácido 4— (3— clorometanossulfonilamino-2-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxílico (190 mg, 0,471 mmol) e carbonato de potássio (195 mg, 1,4 mmol). Aqueceu-se a suspensão ao refluxo durante duas horas sob atmosfera de azoto e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional brometo de benzilo (0,083 mL, 0,7 mmol) e carbonato de potássio (87 mg, 0,7 mmol), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a mistura resultante em vazio e dissolveu-se o sólido em bruto que se obteve em acetato de etilo. Lavou-se a solução com 50 mL de água e com 50 mL de salmoura, e removeu-se o acetato de etilo em vazio. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia rápida para se obterem 57 mg de éster terc-butílico do ácido 4-(l-benzil-2,2-dioxo-2,3-dihidro-lH-benzo[4,2,1]oxatiazin-5-il) -piperazina-l-carboxílico sob a forma de um óleo violeta (26 %) . (M+H)+ = 460.
Passo 5 91
Cloridrato do 2,2-dióxido da l-benzil-5-piperazin-l-il-lH-benzo[4,2,1]oxatiazina
Díssolveu-se o éster terc-butílico do ácido 4— (1— benzil-2,2-dioxo-2,3-dihidro-lH-benzo[4,2,1]oxatiazin-5-il) -piperazína-l-carboxílico em 1 mL de metanol e 1 mL de uma solução 2 N de HCl em etanol. Aqueceu-se a solução a 100°C durante 30 minutos, altura em que se lhe adicionaram cerca de 2 mL de Et20. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, precipitam cerca de 30 mg do cloridrato do 2,2-dióxido da l-benzil-5-piperazin-l-il-lH-benzo[4,2,1]oxatiazina sob a forma de um sólido branco (6 1%). (M+H)+ = 360.
Exemplo 5
Formulações
Formulam-se preparações .farmacêuticas para veiculação por diversas vias tal como se lista nas Tabelas seguintes. "Ingrediente activo" ou "Composto activo", tal como se utilizam nas Tabelas,. significa um ou mais compostos com a fórmula I. 92
Composição para Administração por via Oral
Ingrediente % em peso/peso Ingrediente activo 20,0 % Lactose 79,5 % Estearato de magnésio 0,5 %
Misturam-se os ingredientes e coloca-se, a mistura em cápsulas contendo cada uma delas- cerca de 100 mg; uma cápsula daria aproximadamente para uma dosagem diária total.
Composição para Administração por via Oral
Ingrediente % em peso/peso Ingrediente activo 20,0 % Estearato de magnésio 0,5 % Croscarmelose sódica 2,0 % Lactose 76,5 % PVP 1,0 % (polivinilpirrolidona)
Misturam-se os ingredientes e granula-se usando um solvente tal como o metanol. Seca-se então a formulação e enformasse em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto activo}, numa máquina de fabrico de comprimidos que seja apropriada.
Composição para Administração por via Oral 93
Ingrediente Quantidade Ingrediente activo 1,0 g Ácido Fumárico 0,5 g Cloreto de Sódio 2,0 g Metil Farabeno 0,15 g Propil Parabeno 0,05 g Açúcar Granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70 %) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Saborizante 0,035 mL Corantes 0,5 mg Água destilada q.b.p. 100 mL
Misturam-se os ingredientes, para se formar uma suspensão para administração por via oral.
Formulação Parenteral
Ingrediente Quantidade Ingrediente activo 0,25 g Cloreto de Sódio q. b. p. isotonicidade Água para Injecção 100 mL
Dissolve-se o ingrediente activo numa parte da água para injecção. Adiciona-se então uma quantidade suficiente de cloreto de sódio, enquanto se agita, para se tornar a solução isotónica. Leva-se a solução ao peso certo com o resto da água para injecção, filtra-se através de um 94 filtro em membrana de 0,2 mícron e embala-se sob condições estéreis.
Formulação de Supositórios
Ingrediente % em peso/peso Ingrediente activo 1,0 % Polietilenoglicol 1000 74,5 % Polietilenoglicol 4000 24,5 %
Fundem-se os ingredientes todos em conjunto e misturam-se, num banho de vapor, vertendo-se sobre moldes contendo pesos totais de 2,5 g.
Formulação Tópica
Ingrediente Gramas Ingrediente activo 0,2 a 2 Span 60 2 Tween 60 2 Óleo Mineral 5 Petrolatum 10 ' Metil Parabeno 0,15 Propil Parabeno 0,05 BHA (hidroxianisole butilado) 0,01 Água q. b. p. 100
Misturam-se todos os ingredientes, excepto a água, e aquece-se a cerca de 60°C sob agitação. Adiciona-se então uma quantidade suficiente de água, a cerca de 60°C, 95 sob agitação vigorosa, para emulsionar os ingredientes, e adiciona-se então água em q. b. p. cerca de 100 g.
Formulações de Aspersões Nasais
Preparam-se diversas suspensões aquosas contendo entre cerca de 0,025-0,5 porcento de composto activo, sob a forma de formulações para aspersões nasais. As formulações contêm n opcionalmente ingredientes inactivos, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dextrose, e outros semelhantes. Pode adicionar-se ácido clorídrico para ajustar o pH. Podem veicular-se as formulações de aspersões nasais utilizando bombas doseadoras de quantidades definidas, que libertam tipicamente cerca de 50-100 microlitros da formulação em cada actuação. Um ritmo de dosagem tipico é de 2-4 aspersões a cada 4-12 horas.
Exemplo 6
Estudos de ligação de radioligandos
Este exemplo ilustra os estudos da ligação in vitro de radioligandos do composto com a fórmula I.
As actividades de ligação dos compostos desta invenção in vitro foi déterminada tal como se segue. São feitas determinações em duplicado para a eficiência dos •3 ligandos através de competição para a ligação a . [ H]LSD em membranas celulares derivadas de células HEK293 que 96 expressem de forma estável o receptor 5-HT6 recombinante humano 4
Todas as determinações foram feitas em tampão de ensaio contendo Tris-HCl 50 mM, MgSC>4 10 mM, EDTA 0,5 mM, ácido ascórbico 1 mM, pH 7,4 a 37°C, num volume reaccional de 250 microlitros. Incubaram-se tubos de ensaio contendo [3H]LSD (5 nM), ligando competitivo, e membrana, num banho de água sob agitação, durante 60 minutos a 37°C, filtrou-se para placas Packard GF-B (prevíamente imersas em PEI a 0,3 %) utilizando um aparelho Packard de colheita de células em placas de 96 poços, e lavou-se por 3 vezes em Tris-HCl 50 mM gelado. Determinou-se 0 [3H]LSD ligado sob a forma, de contagens radioactivas por minuto, utilizando um Packard TopCount. A substituição do [3H]LSD nos locais de ligação foi quantificada ajustando dados de concentração-ligação a uma equação logística .com 4-parâmetros: binding = basal + _Bmax-basal_1 na qual Hill é o coeficiente angular de Hill, [lígand] é a concentração de radioligando competitivo e IC50 é a concentração de radioligando de que se obtém metade da ligação especifica máxima do radioligando. A janela de ligação específica é a diferença entre os parâmetros Bmax e basal. 97
Utilizando os procedimentos deste Exemplo, testaram-se os compostos com a fórmula I e verificou-se que eram antagonistas 5-HT6 selectivos. Listam-se na Tabela 2 valores representativos da afinidade para os compostos da invenção, TABELA 2
Composto PKi 4-(2-fluoro-benzil)-8-piperazin-1 -i[-4H-benzof1 ^loxazin-S-ona 9,04 4-(2-fluoro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il4H-benzof1,4loxazin-3-ona 9,17 4-Benzil-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 9,13 (S)-4-Benzil-2-meíil-8-piperazin-1-il-4H-benzof1J4]oxazin-3HDna 9,12 4-(3-cloro-benzil)-2I2-dimetil-8-piperazin-1-il4H-benzof1l4loxazin-3-ona 9,12
Exemplo 7
Incremento do Conhecimento
Podem avaliar-se as propriedades dos compostos da invenção em incrementarem o conhecimento, num modelo de. conhecimento animal: o modelo de tarefa de reconhecimento de objectos. Utilizaram-se ratos Wistar machos com 4 meses de idade (Charles River, Holanda). Os compostos foram preparados diariamente e dissolvidos em soro salino fisiológico e testados a três doses diferentes. A administração foi sempre feita por via intraperitoneal (volume da injecção 1 mL/kg), 60 minutos antes de Tl. Injectou-se cloridrato de escopolamina 30 minutos depois da injecção do composto. Foram utilizados dois grupos iguais 98 para o teste, com 24 ratos cada um, que se testaram em duas experiências. A ordem de teste das doses foi determinada aleatoriamente. . Levaram-se a cabo as experiências utilizando um protocolo duplamente cego. Todos os ratos foram tratados uma vez com cada condição de dose. Levou-se a cabo o teste de reconhecimento de objectos tal como havia sido descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, "A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data,", Behav. Brain Res. 31, 47-59.
Se por um lado se descreveu a invenção presente com referência às suas concretizações .específicas, os. especialistas da técnica devem compreender se podem utilizar diversas alterações e processos equivalentes sem que se saia' do verdadeiro espírito e do âmbito da invenção. Para além disto, podem ser feitas muitas modificações para adaptar uma determinada situação, ou um material, ou uma composição de materiais, ou um processo, ou ,um. passo ou passos do processo, ao verdadeiro espírito e ao âmbito da invenção presente. Pretende-se que todas essas modificações se encontrem adentro do escopo das reivindicações que se apensam a este documento.
Lisboa, 3 de Março de 2008

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula:
do ponto quando Y ou um seu sal ou um precursor aceitável de vista .farmacêutico, no qual: . Y seja C ou S; m seja 1 quando Y for C e m seja 2 for S; n seja 1 ou 2; p seja entre 0 e 3; q seja entre 1 e 3; Z seja - (CRaRb) r- ou -S02-, em que cada um de entre Ra e Rb seja independentemente hidrogénio ou alquilo; 2 r seja entre 0 e 2; X seja CH ou N; cada R1 seja independentemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(0)s-Rc, -C (=0) -NRcRd, -S02-NRcRd, -N (Rc) -C (=0) -Rd, ou -C(=0)-Rc, em que cada um de entre Rc e Rd seja independentemente hidrogénio ou alquilo; s seja entre.0 e 2; R2 seja fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenílo, azulenilo, oxidiferiilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo,' benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, 3 3 benzotiopirsnilo, benzotiophenilo, benzimidazolilo, benzo-oxazolilo, benzo-oxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotíadiazolilo, benzopiranilo, índolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quínolizinilo, naftíridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinílo, diazepinilo ou acridinilo, todos estes opcionalmente substituídos com entre um e quatro substituintes selecciónados de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxílo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, - (CR'R") χ-COOR''', ou -(CR1R"}k-CQNR'' ' Rr ' ' ' , em que k seja um inteiro de entre 0 e 5, em que R' e R" sejam hidrogénio, alquilo, fenilo ou fenilalquilo, em que R''’ e R'''' sejam independentemente um dou outro, hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo ou fenilalquilo; 4 cada um de entre R3 e R4 seja independentemente hidrogénio ou alquilo, ou R3 e R4 formem em conjunto com o carbono que partilham um anel de cicloalquilo com 3 a 6 membros; e cada um de entre R5, R6, R7, R8 e R9 seja independentemente hidrogénio ou alquilo, ou um de entre R5 e R6 forme em conjunto com um de entre R7, R8 e R9 bem como com os átomos entre eles, um anel com entre 5 e 7 membros.
2. Um composto da reivindicação 1 em que: R2 seja fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, índenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenedifenilo, , aminodifenilo, difenilsulfidílo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinílo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, , benzotiophenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzo-oxadiazolilo, benzotiazolllo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, 5 triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo/ carbazolilo, azepinilo, diazepinilo ou acridinilo, opcionalmente substituídos com (R10)t/ em quer t seja entre 0 e 4; cada R10 seja independentemente hidrogénio, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, ureia ou etanossulfonilamino. 3. 0 .composto das reivindicações 1 ou 2, no qual n seja 1; p seja 0 ou 1; q seja 2; Z seja -(CRaRb)r, em que cada um de entre Ra e Rb seja independentemente hidrogénio ou alquilo; r seja 1; X seja N; e 6 cada um de entre R5, R6, R7, R® e R' seja independentemente hidrogénio ou alquilo. 4. 0 composto da reivindicação 3, no qual cada um de entre Ra e Rb seja independentemente hidrogénio ou alquilo; R2 seja fenilo ou naftilo opcionalmente substituídos, ou piridina opcionalmente substituída; cada um de entre R3 e R4 seja independentemente hidrogénio ou metilo, ou R3 e R4 formem em conjunto um anel ciclobutilo. 5. 0 composto da reivindicação 4, no qual R2 seja 2-halofenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, naftiloen-2-ilo, 3-octanofenilo, 4-octanofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-metoxifenilo, ' 3-ureiafenilo, 3-metilsulfoniloamino-fenilo ou piridina-4-ilo. 6. 0 composto da reivindicação l,em que o composto referido tenha a fórmula:
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, -7.- n, e ρ sejam tal como foram definidos na reivindicação 1. 7. 0 composto da reivindicação 1, em que o composto referido tenha a fórmula
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual. Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n, e p sejam tal como se definiram na reivindicação 1. 8. 0 composto da reivindicação 1, em que o composto referido tenha a fórmula:
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb 8 n, r e p sejam tal como se definiram na reivindicação 1, e em que t seja de entre 0 e 4; e em que cada R10 seja independentemente hidrogénio, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, ureia ou etanossulfonilamino. 9. 0 composto da reivindicação 1, em que o composto referido tenha a fórmula:
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, n, r e p sejam tal como se definiram na reivindicação 1, e em que t seja de entre 0 e 4; e cada R1 seja independentemente hidrogénio, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, ureia ou etanossulfonilamino. 10. 0 composto das reivindicações 1 a 8, em que o composto referido seja seleccionado de entre: 4-benzil-6-metil-8~piperazin-l-il-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona; 9 4-benzil-6-metoxi-8"piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4"(2-fluoro-benzil)-6-metoxi-8-piperazin-l-il 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(2-cloro-benzil)-6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(3-cloro-benzil)-6-metoxi-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazín-3-ona; 4-benzíl-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin 3- ona; 4- benzi.l-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H~ benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4- (2-fluoro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4- (4-fluoro-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(4-cloro-benzil)“8™piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(4-fluoro-benzil)-S-fluoro-8-piperazin-l-il 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 10 4“(2-fluoro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4- (2-cloro-benzíl)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(4-cloro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(3-cloro-benzil)-6-fluoro-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 3- (3-oxo-8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo; 4- (3—fluoro-benzil)-8-píperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-benzil-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-benzil-2-metil-8-píperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Benzil-6-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona; 11 ι 4-(4-Fluoro-benzil)-6-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (S)-4-Benzil-2-metil“8^piperazin-l-il“4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
8-Piperazin-l-il-4-piridin-4-ilmetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Benzil-6-metil“8-(4-metil-piperazin-l-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-Benzil-8-(4-metil-piperazin-l-il) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; f I .: 4-[l“-Fenil-etilj-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; ! 4- (3-Metoxi-benzil)-8~piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4- (3-Nitro-benzil)“8-piperazin-l-il~4H~ benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(3-Amino-benzil)-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 3- (3-Oxo-8-piperazin-l-il“2,3-d.ihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo; 12 Ν- [3-(3-Oxo-8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-metanossulfonamida; 4-(4-Fluoro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(3-Fluoro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; [3- (3~Oxo-8-piperazin-l“il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-ureia; 4-(3-Cloro-benzil)-2,2“dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; . 4-Benzil-8- (3', 5-dimetíl-píperazín-l-íl) -4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona; 4- (4-Cloro-benzíl) -2,2-diinetil-8-piperazin-l“ il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-Benzil-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4- (4-Cloro-benzil)-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-Fluoro-4-(3-fluoro-benzil)-2,2-dimetil-8- 13 piperazin-l-il“'4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 6-F.luoro-4- (2-fluoro-benzil) -2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-Fluoro-4-(4-fluoro-benzil)-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-(3-Cloro-benzil)-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-l-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-Benzil-8-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 2,2-Dióxido de l-benzil-5-piperazin-l-il-lH-benzo[1,3,4]oxatiazina; e 4-Benz'il-2,2-espiro-ciclobutan-8~piperazin-l-'il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
11. Uma composição farmacêutica que inclua uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, misturada com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
12. Um processo para se produzir um composto de benzoxazinoná substituída, incluindo o processo referido: fazer-se contactar uma N-arilalquilbenzoxazinona com a fórmula 14
na qual: Ai seja um grupo de saída; Z, Y, R1, R3, R4, m, n e p sejam tal como se definiram na reivindicação 1; R2 seja fenilo, ' naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenedifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo,· benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quínolínílo, isoquínolínilo, benzofurilo, 15 benzotiopheni-lo benzotiopiranilo benzimidazolilo benzooxazolilo benzo- oxadiazolilo benzotiazolilo benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo triazolilo triazinilo quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo ou acridinilo, opcionalmente substituídos com (R10) ti- em que, t seja entre 0 e 4; cada R10 seja independentemente hidrogénio, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, ureia ou etanossulfonilamíno. com composto heterocíclico com a fórmula:
na qual: q seja entre 1 e 3; e cada um de entre Rs, R5, R7, R8 e R: 16 seja independentemente hidrogénio ou alquilo, ou um de entre R5 e Rs possa formar em conjunto com um de entre R7, R8 e R9 bem como com os átomos entre eles, um anel com entre 5 e 7 membros na presença de um catalisador de paládio, para se fabricar o composto de N-arilalquilbenzoxaninona substituída em N, com a fórmula: Τ’ (RVc)j<j ^<cr¥)(
13. 0 processo da reivindicação 12, incluindo o processo referido: , levar-se ao contacto uma N- arilalquilbenzoxazinona com a fórmula
17 com um composto heterocíclico com a fórmula
de tal forma que o composto de N-arilalquilbenzoxaninona substituída em N tenha a fórmula:
e t sejam tal como se descreveram na reivindicação 12. 14. 0 processo da reivindicação 12, em que o grupo de saída A1 seja halo.
15. A utilização de um ou mais compostos de qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de 18 um estado de doença do sistema nervoso central.
16. A utilização da reivindicação 15, em que o estado de doença seja seleccionado de entre psicoses, esquizofrenia, depressões mânicas, patologias neurológicas, patologias da memória, patologia de défice de atenção, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, doença de Alzheimer e doença de Huntington,
17. Utilização de um ou mais compostos de qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma patologia do tracto gastrointestinal. Lisboa, 3 de Março de 2008
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2453837C (en) * 2001-07-20 2011-10-04 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
RS20060035A (en) 2003-07-22 2008-08-07 Arena Pharmaceuticals Inc., Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
ES2291984T3 (es) * 2003-12-09 2008-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de benzoxazina y su empleo.
ES2359725T3 (es) * 2004-09-30 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos.
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
WO2007006677A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives as 5-ht6,5-ht24
JP2009514795A (ja) * 2005-09-15 2009-04-09 コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー Ｎ−置換−１ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物
PT2040755E (pt) * 2006-06-23 2011-07-08 Esteve Labor Dr Combinação de um inibidor de colinesterase e um composto com afinidade para o receptor 5-ht6
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
ITMI20131782A1 (it) * 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
CN109562085A (zh) 2015-06-12 2019-04-02 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
AU2016291673A1 (en) 2015-07-15 2018-01-25 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
RU2624978C2 (ru) * 2015-07-27 2017-07-11 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения умеренного когнитивного снижения
HUE055186T2 (hu) * 2017-08-07 2021-11-29 Suven Life Sciences Ltd Fluoro-piperidin vegyületek, mint tiszta 5-HT6 receptor antagonisták
CN111559990B (zh) * 2020-05-29 2021-03-09 四川大学华西医院 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用
CN112047898A (zh) * 2020-10-14 2020-12-08 兰州大学 一种苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3586794T2 (de) 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
AU605304B2 (en) * 1987-06-22 1991-01-10 Nihon Tokushu Nayaku Seizo K.K. Benzo-fused cyclic compounds
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5955470A (en) * 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
PL189256B1 (pl) 1996-03-29 2005-07-29 Duphar Int Res Związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków
DE69819266T2 (de) 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
PL201178B1 (pl) * 1999-08-23 2009-03-31 Solvay Pharm Bv Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie
EP1255743A1 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20020019394A1 (en) 2000-03-24 2002-02-14 Wenhao Li Bicyclic sulfonyl amino inhibitors of factor Xa
DE10031391A1 (de) 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
CA2426706A1 (en) * 2000-10-26 2002-05-02 Smithkline Beecham P.L.C. Benzoxazinone derivatives, their preparation and use
HUP0401235A2 (hu) * 2001-08-10 2004-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-HT6 receptor affinitással rendelkező arilszulfonil-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
PL211057B1 (pl) * 2002-05-13 2012-04-30 Hoffmann La Roche Pochodne benzoksazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzoksazyny

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