JP2009514795A - Ｎ−置換−１ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物の提供。
【解決手段】本発明は、５−ＨＴ６受容体拮抗剤として作用するＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む中枢神経系疾患治療用薬学的組成物に関するもので、本発明のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体との結合力が優秀で、他の受容体と比較する時、５−ＨＴ６受容体との選択性に優れ、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの濃度増加を抑制するだけではなく、メトアンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で誘導されたラットの行動過多症状を抑制する効果があり、５−ＨＴ６受容体と係わる中枢神経系疾患に有用に使用することができる。
【選択図】図１

Description

本発明は、Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物に関するものである。
中枢神経系でセロトニン（５−ＨＴ）の機能は、まだまったく解明されていないが、多くの研究によって５−ＨＴが多くの疾病の病因と関連があり、特にそううつ病、不安、精神分裂症、摂食障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、偏頭痛及びパニック障害のような精神病の重要な原因になることが知られている。最近、セロトニン神経系に関する薬学、分子生物学及び遺伝学の発展によって、特定神経系疾患を治療するためのより向上した薬物療法の開発が可能になった。事実、現在使用されているこのような疾患に対する一般的な治療方法は、セロトニン性物質の生理活性を調節することにより作用すると考えられている。
この１０年間に様々な５−ＨＴ受容体亜形の特性が解明された。初期には、受容体亜形は薬物学的道具を使用してのみ特性化された。受容体結合特性に基づいて、共通した２次伝達子カップリング及び５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、及び５−ＨＴ４と命名された５−ＨＴ受容体の４種類の主な亜属であるリガンドの機能的活性が解明された。さらに最近には、分子生物学的技法でこのような分類による各々の亜族が、実際相対的に類似ではないタンパク質構造を有していることを明らかにしたのみならず、新しい５−ＨＴ受容体（５−ＨＴ１Ｆ、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７）を同定してそれらを複製して、培養細胞株で薬物学的及び機能的に発現させることが可能になった［非特許文献１及び２］。
さらに最近では、以前に複製されたことがあるＧ−タンパク質−結合受容体との相同性を基に、ラットのｃＤＮＡから５−ＨＴ６受容体が複製された［非特許文献３］。ラット受容体は、神経細胞膜層を７回貫通する領域（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｏｍａｉｎ）を有した４３８個のアミノ酸で成り立っていて、Ｇｓ Ｇ−タンパク質を通じてアデニリルサイクラーゼの活性を増加させる［非特許文献３］。４４０個のアミノ酸ポリペプチドであるヒトの５−ＨＴ６受容体は、ラットの受容体と８９％の全体配列相同性を示すだけではなく、類似に作用して２次信号伝達体のアデニラーゼ（ａｄｅｎｙｌａｓｅ）の活性を増加させる［非特許文献４］。ラット及びヒトの５−ＨＴ６ｍ−ＲＮＡは、線条体、扁桃、側坐核、海馬、皮質及び嗅結節に存在するが、末梢器官では発見されたことがない。
薬理学的研究において、アイソトープで標識された５−ＨＴ６受容体基質としては、三重水素５−ＨＴ、［３Ｈ］ＬＳＤ、及び［１２５Ｉ］−２−ヨード化ＬＳＤなどが使用される。５−ＨＴは、比較的高い親和力（Ｋｉ＝５０〜１５０ｎＭ）で結合する。三重環構造の抗精神病剤及び一部の抗そううつ剤は、相当に高い親和度で５−ＨＴ６受容体と結合する。これと係わる研究がより具体的に成立し、抗精神病剤のいくつかのグループに属する代表的な物質が、高い親和力で結合することを発見した。代表的な例では、フェノチアジン、クロロプロマジン、チオキサンチン、クロルプロチキセン、ジフェニルブチルピペリジン、ピモジド、ヘテロ環抗精神病剤であるロキサピン及びクロザピンなどがある［非特許文献５］。このような結果は、５−ＨＴ６受容体が特定種類の精神病と関連があって、特に、非典型的抗精神病剤のための標的物質になり得るという可能性を示している。
選択性を有する基質が開発されるまで、５−ＨＴ６に対する薬理学的研究は主に非選択的な薬物の使用に依存していた。受容体に対する選択的基質が存在しなかったので、機能的研究はアンチセンス方法を使用して遂行された。５−ＨＴ６特異的アンチセンスは、ラットであくび、ストレッチング及びかむなどの特定行動様式を誘発させたが、他の明確な病理学的現象を示さなかった。非選択的基質は、他の５−ＨＴ受容体がない条件で、５−ＨＴ６システムの薬理学的研究には有用だったが（例えば、ｃＡＭＰ分析など）、選択性の欠如により大部分の薬理学的研究でその効用は制限的であった。
最近、選択的薬物の登場は、５−ＨＴ６の研究に大きな進展をもたらし、さらに選択性が強いリガンドの開発によって、効能はさらに高くて副作用はさらに低い治療法の到来を可能にしてくれる。また、全く新しい治療療法を形成することもできる。最初の５−ＨＴ６選択的拮抗剤が発表されたのは１９９８年で、それによって他の研究チームによるこの分野の研究結果が続々と発表された。ホフマン・ラロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｃｏ．）のスレイトなどは、選択性が優秀な５−ＨＴ６拮抗剤で、ビスアリールスルホンアミドＲｏ ０４−６７９０（１，Ｋｉ＝５５ｎＭ）、及びＲｏ ６３−０５６３（２，Ｋｉ＝１２ｎＭ）を発表した［非特許文献６］。まもなく、ＭＳ−２４５（３，Ｋｉ＝２．３ｎＭ）が発表された。興味深いのは、これら三つの化合物が独立的な別個の発見で、これら全てが無作為的スクリーニング法によって同定されたにもかかわらず、共通的にスルホンアミド結合を核心構造として有している。これら拮抗剤の一つ問題点は、中枢神経系への低い浸透力だった。
その頃に、スミス−クラインビーカム社（Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏ．）は、超高速薬効検索過程を通じて下記化合物４を発表した。これは、５−ＨＴ６に対して高い親和力（Ｋｉ＝５ｎＭ）を示し、１０種の異なる５−ＨＴ受容体に対して５０倍の選択性を示し、５０余種のその他受容体及び酵素に対しては、ほとんど結合しないことが示された。また、細胞内ｃＡＭＰ蓄積を惹起する純粋な拮抗剤（ｐＫｂ＝７．８）であることが明らかにされた［非特許文献７］。この化合物は、ある程度の脳透過性（２５％）を有したが、血中除去率（ｒａｐｉｄ ｂｌｏｏｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）の速さによって結果的に生体使用率が低かった。一方、ＳＢ−２７１０４６（５，Ｋｉ＝１ｎＭ；２００倍以上の５０種類の他受容体に対する選択性）が、５−ＨＴ６受容体拮抗作用を保有するということが明らかにされ、たとえ脳−透過率が低くても（１０％）非常に優秀な経口生体使用率（＞８０％）を示してくれた。
Figure 2009514795
この研究チームの継続研究により、低い血中除去率及び優秀な経口生体使用率を有するＳＢ−３５７１３４（６，Ｋｉ＝３ｎＭ）が開発された。１９９９年にグレノン等は、トリプトアミン誘導体のヒト５−ＨＴ６受容体への構造親和力を調査した［非特許文献８］。ＭＳ−２４５は、高い親和力（Ｋｉ＝２．３ｎＭ）を有する拮抗剤（ｐＡ２＝８．８８）であることが解明された。先で言及したスルホンアミドまたはトリプトアミン誘導体と異なり、ホフマン・ラロシュ（７）及びパマシア・アップゾン（８，Ｋｉ＝１．４ｎＭ）などは、最近いくつかのスルホン化合物を発表した［非特許文献９］。薬物動力学的または薬効学的フラッシュが改善したさらに新しい薬物を開発しようとする努力は続いていて、関連道具が常用化されて５−ＨＴ６受容体に対する関心がさらに高まっている。
前述したように、非定型的な抗精神病剤は、特にこれら受容体への高い親和力を示した。また、三重水素が標識された非定型抗精神病剤である［３Ｈ］クロザピンは、ラットの脳で二つの受容体群に標識されることが示され、その中の一群は、５−ＨＴ６を代表するものとみられた［非特許文献１０］。ボグト等は、１３７個体（精神分裂症及びそううつ病患者を含み）に対して、５−ＨＴ６受容体遺伝子のコーディング部位に対する体系的な突然変異スキャニングを実施して、遺伝子が両極性情動障害に影響を及ぼし得ると結論付けた［非特許文献１１］。
５−ＨＴ６−受容体選択性薬物を同定する以前に、ブルスン等は、アンチセンスオリゴヌクレオチドをラットに脳室内（ＩＣＶ）投与することで、あくび、ストレッチング及びかむなどの特定行動を誘発することができることを示したが、前記行動は、アトロピンによって拮抗された［非特許文献１２］。スレイト等は、Ｒｏ ０４−６７９０（１）がこれと等しい効果を誘導することができることを明らかにした。コリン性作用と認知能力との相関関係のため、５−ＨＴ６受容体が記憶力及び認識機能障害と連関しているはずだという予想が可能だった［非特許文献１３及び１４］。
また、アンチセンスオリゴヌクレオチドの予備処置及びＲｏ ０４−６７９０の投与によって、ラットの飲食物摂取が減少することから、５−ＨＴ６受容体が摂食の調節とも関連があることが期待された。また、ラッセル及びディアスは、５−ＨＴ６拮抗剤がコリン性伝達を増加させるという仮定に疑問を提起した［非特許文献１５］。
メカニズム上の不一致にもかかわらず、５−ＨＴ６受容体が学習と記憶に関与するという証拠がある。ラットを使用した水迷路実験で、ＳＢ−２７１０４６（５）及びＳＢ−３５７１３４（６）は、学習された課題の記憶時間を著しく向上させることが示された。さらに進んで、ＳＢ−２７１０４６（５）は、前頭皮質及び海馬内細胞外グルタメートの濃度を何倍も増加させた。これは、ＳＢ−２７１０４６による興奮神経伝達の選択的増加が認識障害及び記憶機能障害の治療において、５−ＨＴ６拮抗剤が重要な役割を果たすことができるということを支持することを暗示するものである［非特許文献１６］。
また、ＳＢ−３５７１３４（６）は、経口投与後に発作閾値（ラットの最大電気発作閾値）を強力に、また用量に比例して増加させて痙攣性障害に対する治療剤としての用途を暗示した［非特許文献１７］。このような発見は、ＳＢ−２７１０４６（５）及びＲｏ ０４−６７９０（１）が抗痙攣活性を有するという以前の発見と一致する。
このように、５−ＨＴ６受容体が精神病と連関性があることを示す多くの証拠がある。また、このような受容体の認識及び学習との関連性を示す証拠、痙攣性障害及び食欲の制御との連関性を示す多くの証拠が継続的に報告されている。したがって、従来の薬物に比較して脳透過性が高くて選択性に優れた新しい５−ＨＴ６拮抗剤の開発に多くの努力が傾けられていて、５−ＨＴ６受容体リガンドの中枢神経系疾患治療剤としての潜在性は非常に大きいといえる。
以上のことに鑑みて、本発明者等は、結合力と選択性に優れた５−ＨＴ６拮抗剤を開発しようと努力した結果、既存に知られたスルホンアミドやスルホン構造ではないキノリン−２，４−ジオン誘導体が、結合力及び選択性が非常に優秀な５−ＨＴ６拮抗剤であることを発見して本発明を完成した。
Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．等，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００２年，第７１巻，５３３−５５４頁 Ｋｒｏｅｚｅ，Ｗ．Ｋ．等，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２００２年，第２巻，５０７−５２８頁 Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．等，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３年，第４３巻，３２０−３２７頁 Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．等，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９６年，第６６巻，４７−５６頁 Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４年，第２６８巻，１４０３−１４１０頁 Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年，第１２４巻，５５６−５６２頁 Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年，第４２巻，２０２−２０５頁 Ｇｌｅｎｎｏｎ， Ｒ．Ａ．等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年，第４３巻，１０１１−１０１８頁 Ｓｌａｓｓｉ，Ａ．等，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００２年，第１２巻，５１３−５２７頁 Ｇｌａｔｔ，Ｃ．Ｅ．等，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９５年，第１巻，３９８−４０６頁 Ｖｏｇｔ，Ｉ．Ｒ．等，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．２０００年，第９６巻，２１７−２２１頁 Ｂｏｕｒｓｏｎ，Ａ．等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９５年，第２７４巻，１７３−１８０頁 Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１年，第４１巻，２１０−２１９頁 Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．等，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ）２００１年，第１５８巻，１１４−１１９頁 Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍ．Ｇ．Ｎ．；Ｄｉａｓ，Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年，第２巻，６４３−６５４頁 Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．等，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１年，第２５巻，６６２−６６８頁 Ｓｔｅａｎ，Ｔ．Ｏ．等，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００２年，第７１巻，６４５−６５４頁
本発明は、Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、前記Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを含むセロトニン受容体への結合力及び選択性が優秀な中枢神経系疾患治療用薬学的組成物を提供する。
前記の技術的課題を達成するために、本発明は下記化学式１で表わされるＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2009514795
式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン元素、ニトロ、アミノ、１〜２個のアルキルで置換されたアミノ、環形アミノ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリルスルホニルアミノ、アリルスルホニルウレイド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アラルキルカルボキシレート、アルキルウレイド、アリールウレイド、アルキルアミジノまたはアリールアミジノである。
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン元素、アミノ、環形アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピペリジニルまたはＮ−メチルピペリジニルである。
Ｒ６は、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
Ｒ７は、水素、アルキルまたはアリールである。
前記「アルキル」は、１ないし７個の炭素元素を含む直鎖及び枝鎖で、メチル、エチル、プロピル、アイソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルなどを含む。
前記「シクロアルキル」は、３ないし７個の炭素元素を含む環形炭素環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを含む。
前記「アルコキシ」は、１ないし７個の炭素元素を含む線形及び枝形アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アイソプロピルオキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ及びシクロヘキシルメトキシなどを含む。
前記「ハロアルキル」は一つまたはそれ以上のフッ素、塩素で置換されたアルキル基、すなわちフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル及びトリクロロメチルを意味する。
前記「アリール」は、環形炭素芳香族基を意味し、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスラシル、インデニル、バイフェニル及びフルオレニルなどを含む。
前記「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１ないし３個を含むアリール基を意味し、ピリジル、キノリニル、アイソキノルリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、ピラニル、フリル、ベンジミダゾリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルを含む。
前記アリール及びヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン元素、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、環形アミノを含む置換基から独立して選択された１、２または３個で選択的に置換された基を意味する。
前記「ヘテロアリールアルキル」は、前で言及したヘテロアリール基を含むアルキル基を意味する。同じように、「アリールアルキル」は、前で言及したアリール基を含むアルキル基を意味する。
前記「アミノ」は、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜Ｃ４アルキル基であるＮＨ２、ＮＨＲ５及びＮＲ５Ｒ６を意味する。前記「環形アミノ」は、ピペリジル、ピペラジニル及びモルポリニル基を含む。
通常的にハロゲン元素は、フッ素、塩素、臭素及びヨードを含む。
前記Ｒ１及びＲ２は、好ましくは各々独立して、水素、ハロゲン元素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、一つまたは二つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたアミノ、ニトロまたはベンジルオキシである。
前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、好ましくは各々独立して、水素、ハロゲン元素またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
前記Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル；水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン元素またはＣ１〜Ｃ４アルコキシフェニルからなる群から選択される置換基で置換されたベンジル；ナフタレニルメチル；ピリジン、キノリン、ベンゾイミダゾールからなる群から選択される置換基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである。
前記Ｒ７は、好ましくは水素または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
前記Ｒ１は、より好ましくは水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロまたはベンジルオキシである。
前記Ｒ２は、より好ましくは水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、メトキシ、ニトロ、アミノまたはベンジルオキシである。
前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、より好ましくは各々独立して、水素、塩素、ブロムまたはメトキシである。
前記Ｒ６は、より好ましくはメチル、エチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、メトキシベンジル、ブロモベンジル、バイフェニルメチル、ナフタレニルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチルまたはベンゾイミダゾリルメチルである。
前記Ｒ７は、より好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
本発明の化学式１で表わされる化合物の塩は、医薬品に使用されるためには薬学的に許容される無毒性の塩であるが、それ以外の塩も本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な無毒性の塩を製造するのに使用することができる。
前記化学式１の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カルリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；及び４価アンモニウム塩のような適切な有機リガンドからなる塩などが含まれる。酸付加塩の場合、例えば、本発明による化合物溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような薬学的に許容可能な無毒性の酸溶液と混合することで形成することができる。
本発明の化合物は、化学式１で表わされる化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、生体内で必要な化合物で容易に変換される化学式１の化合物の機能的誘導体である。本発明によるプロドラッグは、通常的な方法で選択、製造することができる［“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年］。
本発明の化合物は、化学式１で表わされる化合物の任意の互変異性体を含む。
本発明の化学式１の化合物が少なくとも一つ以上の非対称中心を有する場合、これらは鏡像異性体の形態で存在することができる。本発明の化合物がふたつ以上の非対称中心を有する場合、これらはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。本発明による化合物のすべての異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
最も好ましくは、本発明の化学式１の化合物は下記の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含むが、これに限定されるものではない。
（１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４）３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（７）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（８）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（９）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１０）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１１）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１２）１−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１３−１）（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１３−２）（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１４−１）（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１４−２）（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１５）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１６）３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２０）１−ベンジル−３−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２２）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−フェニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２３）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２４）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２５）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２６）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２７）７−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２８）７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２９）７−クロロ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３０）７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３１）７−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３２）７−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３３）１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３４）１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３５）１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３６）１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３７）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３８）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３９）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４０）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４１）１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４２）１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４３）１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４４）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４５）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４６）７−クロロ−１−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４７）５−クロロ−１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４８）７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４９）７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（５０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、及び
（５１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン。
また、本発明は、Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物を製造するにおいて、下記スキーム１で表わされる、
（ａ）化合物２及び化合物３の縮合反応から中間体Ｉを得る工程；
（ｂ）上記中間体Ｉを塩基存在下で環化反応させて中間体ＩＩを得る工程；
（ｃ）前記中間体ＩＩのＮ（１）を求電子性基及び塩基存在下で置換反応させて中間体ＩＩＩを得る工程；及び
（ｄ）前記中間体ＩＩＩ及びアミンの反応により、前記化学式１で表わされるＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物を得る工程を含む製造方法を提供する。
ここで、スキーム１の工程（ｄ）後に中間体ＩＩＩまたは化学式１のＲ１−、Ｒ２−及びＲ６−置換基によって、これらを特定機能基に変形させる工程を付加することができる。
以下、本発明の製造方法を下記スキーム１を参照して詳細に説明する。
Figure 2009514795
（前記スキームで、Ｒ１〜Ｒ７は化学式１での定義と同様で、Ｒはメチル、エチル、またはプロピル基であり、Ｚはハロゲン元素でフッ素、塩素、ブロム、ヨードであり、Ｘは塩素、ブロム、ヨード、ｏ−メチルスルホニルまたはｏ−トルエンスルホニルである。）
まず、工程（ａ）で塩基存在下で前記化合物２及び化合物３の縮合反応から前記中間体Ｉを得る。
本発明で化合物２は、２−フェニルプロピオン酸（２−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）が好ましく、化合物３はアントラニル酸エステル（ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）で、これらは商業的に販売されている試薬を購入して使用するか、商業的に獲得しにくい場合、当業界で公知された化合物から本発明によって製造して使用することができる。
前記縮合反応は、１）化合物２を非活性溶媒中のＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＰＣｌ５またはＢＯＰ−Ｃｌ（ｂｉｓ（２−ｏｘｏ−ｄｉａｚｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの塩化剤と反応させて酸塩化物を形成する工程；２）前記化合物２の酸塩化物と化合物３を非活性溶媒の中で混合して加温して縮合させる工程を含む。
前記で非活性溶媒として、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたは塩化メチレンが好ましく、工程１）は室温で進行することができ、工程２）は約０℃で進行することができる。
次に、工程（ｂ）では工程（ａ）で得た中間体Ｉを塩基存在下で環化反応させて中間体ＩＩ（キノリン−１Ｈ−ジオン）を高収率で得る。
前記環化反応は、塩基存在下で容易に遂行されて、弱い酸性ウォークアップで反応を終了させる［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５年，第５巻，２６４３頁；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第３６巻，３３８６頁］。前記塩基では、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド及びポタシウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。また、好ましい反応溶媒は、テトラヒドロフランで、好ましい反応温度は−７８℃〜還流温度までである。
次に、工程（ｃ）では工程（ｂ）で得た中間体ＩＩのＮ（１）を求電子性置換基及び塩基存在下で置換反応させて中間体ＩＩＩを得る。
中間体ＩＩのＮ（１）に置換体Ｒ６を導入することは、親電子性基Ｘ−Ｒ６を使用して、一般的にアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非陽性子性溶媒でＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨのような適合した塩基の存在下で常温で遂行される。前記Ｘは、離脱基で、塩素、ブロム、ヨード、ｏ−メチルスルホニルまたはｏ−トルエンスルホニルを使用するのが好ましい。
次に、工程（ｄ）では工程（ｃ）で得た中間体ＩＩＩ及びアミンの反応で前記化学式１で表わされるＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物を得る。
前記でアミンでは、Ｎ−メチルピペラジンまたはピペラジンが好ましくて、前記反応は中間体ＩＩＩの親核性置換反応で進行される。前記親核性置換反応は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非陽性子性溶媒でＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、またはピリジンのような塩基性溶媒だけの存在下に、または還流温度で溶媒なしに遂行される。
次に、工程（ｄ）後に化学式１のＲ１−、Ｒ２−及びＲ６−置換基によって、これらを特定機能基に変形させることができる。
メトキシ基は、塩化メチレンのボロントリブロマイドで処理してヒドロキシ基に変形されることができる。ニトロ基は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及び酢酸のような還流陽性子性溶媒下で酒石（ＩＩ）ジハイドレートを使用してアミノ基に還元されることができる。また、アミノ基の還元性アルキル化は、還元剤としてナトリウムシアノボロハイドライド存在下でホルムアルデヒド、アセトアルデヒドのような適切なアルデヒドを使用して遂行することができる。
前記で説明した本発明の化合物の製造方法によって、立体異性体の混合物が生成される場合、これら異性体は製造用クロマトグラフィーのような通常的な技術で分離することができる。前記化合物は、ラセミ体に製造することもでき、または各々の鏡像異性体を非対称合成または分離（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）によって製造することもできる。例えば、前記化合物は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性を有した酸と塩を形成して、部分立体異性体対を形成した後、分別結晶及び遊離塩基の再生性を経て分離するなどの標準的な技法によって各成分鏡像異性体に分離することができる。前記化合物は、また、ジアステレオ異性体であるエステルまたはアミドを形成した後、クロマトグラフィー及びキラル性補助物の除去過程を経て分離することができる。本発明は、多様な化合物のすべての構造及び光学異性体だけではなく、これらのラセミ混合物も含む。
また、本発明は、前記化学式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を含む５−ＨＴ６拮抗用薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体への結合力が優秀で（表２）、他の受容体に対する５−ＨＴ６受容体への選択性が優れ（表４）、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの濃度増加を抑制して（図１）、メトアンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ， ｉｐ）に誘導されたラットの行動過多を抑制する効果がある（図２）だけでなく、４００ｍｇ／ｋｇ以下でロータロッド機能障害を示さず（表６）、５−ＨＴ６拮抗剤として有用に使用することができる。
５−ＨＴ６受容体は、アデニルサイクラーゼシステムと陽性的に結合することが知られているので、受容体の作用済は細胞内ｃＡＭＰの濃度を確実に増加させることができる。それで、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの濃度増加を抑制する物質は、５−ＨＴ６受容体の拮抗剤役割をすると判断することができる。
ラットの行動過多を抑制する効果を調べるために実施した動物で聴覚驚異（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｓｔａｒｔｌｅ）の前刺激抑制実験は、薬物の抗精神性を調べるための予測妥当度を有した最も集約的に研究される行動モデル中の一つである。主驚異刺激が段々弱くなると、驚異反応の大きさは減少したり停止したりするが、このような現象を前刺激抑制（ＰＰＩ）と言う（Ｇｒａｈａｍ，１９７５年）。ＰＰＩ欠損は、精神分裂病及び精神病的症状を示す患者で現れると報告されたことがある［Ｂｒａｆｆ等，１９９２年；Ｓｉｍｏｎｓ ａｎｄ Ｇｉａｒｄｉｎａ，１９９２年］。
したがって、本発明の薬学的組成物は、５−ＨＴ６受容体が係わる中枢神経系疾患治療に使用することができ、特に、認識障害、アルツハイマー病、不安、うつ病、精神分裂症、ストレス性疾患、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、免疫系機能低下、精神病、妄想分裂症、熱狂症、ひきつけ障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害の治療に有用に使用することができる。
本発明の化合物は、臨床投与時に経口及び非経口などのさまざまな剤形で投与することができ、好ましい実施態様の一つとして静脈注射で投与することができる。製剤化する場合には、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を添加することができる。本発明の薬学的組成物は、好ましくは、経口、非経口、静脈または直腸投与のための錠剤、丸薬、カプセル剤、粉末、滅菌溶液または懸濁液、または座薬のような単位投与の形態で提供される。錠剤のような固形製剤を製造するために、有効成分を澱粉、スクロース、ラクトース、タルク、ソルビトール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムまたはガム質のような薬学的担体及び水のような希釈剤と混合することができるが、これは本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な無毒性の塩の均質混合物を含む固形予備剤形（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成するためであり、このように予備剤形を均一に形成することで、有効成分が組成物全体において均一に分散していつでも容易に組成物を同一効果を有する単位投与量に細分することができるようになる。固形予備剤形組成物は、約０．１ないし５００ｍｇの本発明の化合物を含む単位投与の形態に細分化される。本新規な組成物の錠剤または丸薬は、コーティングしたり、持続作用を示すように複合製剤化することができる。例えば、錠剤または丸薬は、内側投与成分及び外側投与成分を含み、後者が電子を包んでいる形態を取ることができる。二つの成分は、内側成分が胃腸管を通過して十二指腸に到達するようにしたり、放出が遅延するように胃腸内での分解を防ぐ腸溶性被膜によって分離することができる。セルラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートなどの重合酸及び重合酸混合物のような多様な物質がこのような腸溶性被膜またはコーティング剤に使用することができる。経口または注射投与のための液体製剤は、水溶液、シロップ、水性または油性懸濁液及びエマルジョンを含むことができ、エマルジョンは綿実油、胡麻油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油、エリクシール及び類似の薬学的溶媒）とともに製造することができる。適切な分散剤または水性懸濁液のための懸濁剤では、トラガカンス、アカシア、アルジネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成または天然ゴム質がある。
本発明の薬学的組成物の好ましい投与量は、１日に０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは１日に０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇで、さらに好ましくは１日に０．０５ないし５ｍｇ／ｋｇであり、１日に数回、好ましくは１ないし４回投与することができる。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例及び実験例を提示する。しかし、下記の実施例及び実験例は、本発明をより易しく理解するために提供するだけのものであって、これらによって本発明の内容が限定されるものではない。
製造例１−１：中間体Ｉ−１の製造
２，４−ジクロロ−６−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−ベンゾ酸メチルエステル
２−フェニルプロピオン酸（１．３５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２．３４ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）を室温で１時間撹拌して、次に窒素気流下で一晩中還流させた。反応混合物を室温まで冷却した。結果的に生じた溶液を減圧条件下で濃縮して中間体酸塩化物を得た。これ以上精製しないで、前記酸塩化物を無水塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解させた。前記溶液にメチル３，５−ジクロロアンスラニレート（１．９５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）を氷槽で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、前記反応物を室温まで温度を高めて一晩中撹拌を継続した。生成された混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ×２）、食塩水（５０ｍｌ×２）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４下で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を使用して精製して薄黄色のオイルである表題化合物を得た（２．８８ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．７２−３．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２４−７．４１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｍｐ ８３−８４℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３５３［Ｍ＋＋２］，３２０ ２４６ １０５；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３Ｃｌ２ ３５１．０４２９， ｆｏｕｎｄ ３５１．０４３０．
製造例１−２：中間体Ｉ−２の製造
２，４−ジクロロ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ベンゾ酸メチルエステル
前記表題化合物を２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１．４５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２．０９ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）及びメチル３，５−ジクロロアンスラニレート（１．５４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を使用して前記中間体Ｉ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を使用して薄黄色のシロップで純粋な表題化合物を得た（２．２７ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．８３−６．９７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｏ４ＮＣｌ２ ｍ／ｅ ３８１．０５３６［Ｍ＋］， ｆｏｕｎｄ ３８１．０５３９．
製造例１−３：中間体Ｉ−３の製造
２，４−ジクロロ−６−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ベンゾ酸メチルエステル
前記表題化合物を２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（１．４０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５．１ｍｌ、７１．７ｍｍｏｌ）及びメチル３，５−ジクロロアンスラニレート（１．６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を使用して前記中間体Ｉ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、１：５比率のエチルアセテート及びエチルエーテル混合物から再結晶して薄黄色固体の純粋な表題化合物を得た（２．２６ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８５−３．８６（ｍ，４Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３ ＆ ＣＨ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍｐ １４８−１４９℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３９６［Ｍ＋］，３６５，２４６；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｃｌ２ ３９６．０２７９， ｆｏｕｎｄ ３９６．０２７６．
製造例１−４：中間体Ｉ−４の製造
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４，６−ジクロロ−ベンゾ酸メチルエステル
前記表題化合物を２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（１１．７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（３５．０ｍｌ、４８０ｍｍｏｌ）及びメチル３，５−ジクロロアンスラニレート（１０．１ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｉ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を使用して白色固体の表題化合物を得た（９．３１ｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２０−７．５３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）， ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍｐ ７９−８０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４３１［Ｍ＋］，４００，２４６；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４Ｎ１Ｏ３Ｃｌ２Ｂｒ ４３０．９７２８， ｆｏｕｎｄ ４３０．９７２８．
製造例１−５：中間体Ｉ−５の製造
２，４−ジクロロ−６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ベンゾ酸メチルエステル
前記表題化合物を２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（３．２０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１．８ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）及びメチル３，５−ジクロロアンスラニレート（１．５０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｉ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を使用して白色固体の純粋な表題化合物を得た（２．１０ｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．８６−６．９６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３８１［Ｍ＋］，２４６，２１４；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４Ｃｌ２ ３８１．０５３５， ｆｏｕｎｄ ３８１．０５４１．
製造例１−６：中間体Ｉ−６の製造
２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４，６−ジクロロ−ベンゾ酸メチルエステル
前記表題化合物を２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．６０ｍｌ、８．３３ｍｍｏｌ）及びメチル３，５−ジクロロアンスラニレート（０．５３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｉ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を使用して白色固体の純粋な表題化合物を得た（１．０６ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５３７［Ｍ＋］， ４４５， ３８６．
製造例２−１：中間体ＩＩ−１の製造
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
予冷した（−７８℃）中間体Ｉ−１（０．８２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（７０ｍｌ）にＬｉＨＭＤＳ［ヘキサメチルジシラザイド（１．４７ｍｌ、６．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（３．７０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）で−７８℃で一時間処理して製造］を滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、窒素雰囲気下で一晩中加熱還流した。前記反応物を室温に冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて反応を終了させた。結果物をエチルアセテートで抽出した後（１５０ｍｌ×３）、有機層を食塩水（１５０ｍｌ×２）及び水（１５０ｍｌ×２）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）、黄色固体の表題化合物（０．５７ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．９６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０８−７．３４（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． ２２２−２２５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３１９［Ｍ＋］，２８５，１３２， １０４．
製造例２−２：中間体ＩＩ−２の製造
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物を中間体Ｉ−２（１．４４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１１．０ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、前記中間体ＩＩ−１を製造する同一方法で製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を使用して純粋な表題化合物を得た（０．５５ｇ、４２％；黄色い固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９９−７．０８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ．ｐ． ２１０−２１２ ℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３４９［Ｍ＋］，１６２，１３４；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３Ｃｌ２ ３４９．０２７２， ｆｏｕｎｄ ３４９．０２７８．
製造例２−３：中間体ＩＩ−３の製造
５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ミネラルオイル内６０％分散）の無水テトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍｌ）に中間体Ｉ−３（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を５時間撹拌した。反応は、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液（３０ｍｌ）を添加して中止させた。生成された混合物をエチルアセテート（５０ｍｌ×３）で抽出して、水（５０ｍｌ×２）及び食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４下で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン及びエチルアセテートの３：１比率混合物から再結晶して精製し、薄黄色固体の純粋な表題化合物を得た（０．１８ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍｐ ２６４−２６５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３６４［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２ ３６４．００１７， ｆｏｕｎｄ ３６４．００１０．
製造例２−４：中間体ＩＩ−４の製造
３−（４−アミノ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
中間体ＩＩ−３（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍｌ）にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．８５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。生成された溶液を室温で一晩中撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色い残留物を得た。残留物は、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）で希釈して、エチルアセテートで抽出した（２００ｍｌ×３）。有機層を合わせて食塩水（２００ｍｌ×２）及び水（２００ｍｌ×２）で洗浄して、ＭｇＳＯ４下で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、生成された残留物はフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．６１ｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍｐ ２２６−２２７℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３３５［Ｍ＋＋１］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２ ３３４．０２７６， ｆｏｕｎｄ ３３４．０２８２．
製造例２−５：中間体ＩＩ−５の製造
５，７−ジクロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
中間体ＩＩ−４（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（１０ｍｌ）にｔ−ＢｕＯＮＯ（５０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ＣｕＩ２（１１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、冷却した溶液を室温になるようにして、次に３０分間さらに還流した。生成された懸濁液に氷水（１００ｍｌ）を注いでエチルアセテートで抽出した（１００ｍｌ×３）。有機層を水（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空で濃縮した。残留物はフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で精製して、白色固体の純粋な表題化合物を得た（４２ｍｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４４５［Ｍ＋］， ２５８， ２３０， １０３．
製造例２−６：中間体ＩＩ−６の製造
５，７−ジクロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−４（１６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１００μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ２（１６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩ−５を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）を使用して白色固体の純粋な表題化合物を得た（９１ｍｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．３０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ．ｐ ２２６−２２７℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３５３［Ｍ＋］， ３１８， １８７， １６６， １３８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１０ＮＯ２Ｃｌ３ ３５２．９７７７， ｆｏｕｎｄ ３５２．９７６４．
製造例２−７：中間体ＩＩ−７の製造
３−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体Ｉ−４（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（２．２０ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、中間体ＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を使用して表題化合物を得た（２４０ｍｇ、７２％；白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．９１−７．４８（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． ２３７−２３８℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３９７［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１０ＮＯ２Ｃｌ２Ｂｒ ３９６．９２７２， ｆｏｕｎｄ ３９６．９２６８．
製造例２−８：中間体ＩＩ−８の製造
５，７−ジクロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体Ｉ−５（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（７．８ｍｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、中間体ＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を使用して純粋な表題化合物を得た（０．５５ｇ、６６％；白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．７２−６．８２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． １９２−１９４℃； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３４９［Ｍ＋］， ３３５， ３１５．
製造例２−９：中間体ＩＩ−９の製造
３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体Ｉ−６（０．８０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（６．０ｍｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、中間体ＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を使用して白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．５１ｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．０９（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），６．７８−６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８２−６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０２−７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３３−７．４３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． １８９−１９０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５０４ ［Ｍ＋＋１］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１６ＮＯ３Ｃｌ２Ｂｒ ５０２．９６９１， ｆｏｕｎｄ ５０２．９６８１．
製造例３−１：中間体ＩＩＩ−１の製造
１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
中間体ＩＩ−２（０．５３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（０．２ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）を室温で一晩中撹拌した。溶媒を減圧条件下で蒸発させて、残留物を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で懸濁させた。懸濁液をジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ×２）及び食塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４存在下で乾燥させ、真空状態で蒸発させた。残留物をジクロロメタンから再結晶して精製して白色固体の表題化合物を得た（０．５６ｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．３０−５．３３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），６．８６−６．９７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．１４−７．３３（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． １５９−１６０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４３９［Ｍ＋＋１］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１９ＮＯ３Ｃｌ２ ４３９．０７４２， ｆｏｕｎｄ ４３９．０７３８．
製造例３−１−１：中間体ＩＩＩ−１−キラル１の製造
３−（Ｓ）−１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２−キラル１（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（６１μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）を使用して純粋な表題化合物を得た（０．１１ｇ、７３％；白色固体）：分析データは溶融点（ｍ．ｐ．１５４−１５６℃）を除き、中間体ＩＩＩ−１のラセミ化合物のデータと同一だった。
製造例３−１−２：中間体ＩＩＩ−１−キラル２の製造
３−（Ｒ）−１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２−キラル２（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（５０μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）を使用して純粋な表題化合物を得た（０．１３ｇ、７２％；白色固体）：分析データは溶融点（ｍ．ｐ．１５６−１５９℃）を除き、中間体ＩＩＩ−１のラセミ化合物のデータと同一だった。
製造例３−２：中間体ＩＩＩ−２の製造
１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−３（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（１４３μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝６：１）で精製して、白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．３１ｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１２−７．１７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍｐ １７３−１７４℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４５４［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２ ４５４．０４８７， ｆｏｕｎｄ ４５４．０４９０．
製造例３−３：中間体ＩＩＩ−３の製造
３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
中間体ＩＩＩ−２（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２５ｍｌ）にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．４９ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加して生成された溶液を還流させた。反応が完結した後、溶媒を減圧条件で蒸発させて黄色の残留物を得た。前記残留物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）で希釈してエチルアセテート（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１００ｍｌ×２）及び水（１００ｍｌ×２）で洗浄して、ＭｇＳＯ４存在下で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、生成された残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．５０ｇ、５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５４−６．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８２−６．９０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１３−７．３３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍｐ ２０９−２１０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４２４［Ｍ＋］， ３３３， ３０７， ２９１；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２ ４２４．０７４５， ｆｏｕｎｄ ４２４．０７５２．
製造例３−４及び製造例３−５：中間体ＩＩＩ−４及びＩＩＩ−５の製造
１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（中間体ＩＩＩ−４）
１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（中間体ＩＩＩ−５）
中間体ＩＩＩ−３（１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２５ｍｌ）にＮａＢＨ３ＣＮ（０．４４ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＨＯ（０．４９ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加して、前記混合物の酸度を酢酸を添加してｐＨ５〜６に調整した。生成された溶液を室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧条件で蒸発させて生成された残留物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で希釈した。水層をエチルアセテート（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を食塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して二つの分離可能な表題化合物、中間体ＩＩＩ−４（０．４６ｇ、４１％）及びＩＩＩ−５（０．３８ｇ、３６％）を薄黄色の固体で得た。
中間体ＩＩＩ−４：１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，２×ＮＣＨ２ＣＨ３），１．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２ＣＨ３），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５０−６．５４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；ｍｐ １７３−１７４℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４８０［Ｍ＋］， ４６５， ３９１；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２ ４８０．１３７１， ｆｏｕｎｄ ４８０．１３８６．
中間体ＩＩＩ−５：１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３），４．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．４８−６．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；ｍｐ １４８−１４９℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４５２［Ｍ＋］，４３７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２ ４５２．１０５８， ｆｏｕｎｄ ４５２．１０６２．
製造例３−６：中間体ＩＩＩ−６の製造
１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−６（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（０．５１ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝８：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（１．０４ｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．９９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０２−７．１５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍｐ １６９−１７０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４４３［Ｍ＋］， ３５２， ３２４；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１６ＮＯ２Ｃｌ３ ４４３．０２４６， ｆｏｕｎｄ ４４３．０２４７．
製造例３−７：中間体ＩＩＩ−７の製造
１−ベンジル−３−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−７（０．９２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（０．４１ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．４８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝８：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．７７ｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）δ １．７４ （ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．０１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．１８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２９−７．４８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍｐ １９２−１９３℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４８９［Ｍ＋＋２］， ３９８， ３１７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１６ＮＯ２Ｃｌ２Ｂｒ ４８６．９７４１， ｆｏｕｎｄ ４８６．９７４２．
製造例３−８：中間体ＩＩＩ−８の製造
１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−５（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（０．４０ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝８：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（１．１０ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．０１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．８５−６．９０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．１８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２９−７．３９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍｐ １９５−１９６℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５３５［Ｍ＋］，４４５， ４０８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１６ＮＯ２Ｃｌ２Ｉ ５３４．９６０３， ｆｏｕｎｄ ５３４．９６０８．
製造例３−９：中間体ＩＩＩ−９の製造
１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−１（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（０．４５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝８：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．９６ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．９９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０６−７．３３（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １５０−１５１℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４０９［Ｍ＋］， ３９６， ３７５；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７ＮＯ２Ｃｌ２ ４０９．０６３６， ｆｏｕｎｄ ４０９．０６３７．
製造例３−１０：中間体ＩＩＩ−１０の製造
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（２．２０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンジルブロマイド（１．６２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（２．６０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（２．２０ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７６４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．８７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＰｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１−６．８７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４−８．１９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １６１−１６３℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４８４［Ｍ＋］， ４５０， ３４８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｃｌ２ ４８４．０５９３， ｆｏｕｎｄ ４８４．０５９５．
製造例３−１１：中間体ＩＩＩ−１１の製造
１−（３−アミノ−ベンジル）−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
中間体ＩＩＩ−１０（０．５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。生成された溶液を４時間還流温度で加熱した。反応が完結した後、溶媒を減圧条件下で蒸発させて黄色い残留物を得た。前記残留物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）で希釈して、エチルアセテート（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１００ｍｌ×２）及び水（１００ｍｌ×２）で洗浄して、ＭｇＳＯ４存在下で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、生成された残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．２３ｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０３−５．２６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），６．３１−６．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．８６−６．９８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．１２−７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３４−７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２０５−２０６℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４５４［Ｍ＋］， ４２０， ３４８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｃｌ２ ４５４．０８５１， ｆｏｕｎｄ ４５４．０８６１．
製造例３−１２：中間体ＩＩＩ−１２の製造
５，７−ジクロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
ＮａＨ（ミネラルオイル内６０％分散；４４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（７ｍｌ）に中間体ＩＩ−２（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（７ｍｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌後、塩化３−メトキシベンジル（０．１３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を０℃でシリンジ（ｓｙｒｉｎｇｅ）を使用して前記混合物に添加した。生成された混合物を一晩中室温で撹拌した。反応が完結した後、前記混合物を冷水（１００ｍｌ）を使用して冷却してエチルアセテート（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ×２）及び食塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４存在下で乾燥して、真空で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して白色固体の表題化合物を得た（０．１８ｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４３（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３），４．９２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６７−６．８４（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
製造例３−１３：中間体ＩＩＩ−１３の製造
５，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンジルクロライド（０．１１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．２５ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．７９−６．８６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８８−６．９８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍｐ １７０−１７１℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４６９［Ｍ＋］， ４３５， ３４８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ４Ｃｌ２ ４６９．０８４８， ｆｏｕｎｄ ４６９．０８５２．
製造例３−１４：中間体ＩＩＩ−１４の製造
５，７−ジクロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルブロマイド（０．６９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（１．１１ｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．９４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．７６−６．８８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．９９−７．１０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １３４−１３５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４６９［Ｍ＋］， ３４８， ２１４；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ４Ｃｌ２ ４６９．０８４８， ｆｏｕｎｄ ４６９．０８４７．
製造例３−１５：中間体ＩＩＩ−１５の製造
１−（３−ブロモ−ベンジル）−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンジルブロマイド（０．２１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して、明るい黄色固体の純粋な表題化合物を得た（０．２９ｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．７７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１−６．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． １６５−１６６℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５１９［Ｍ＋］， ３４８， ３２０．
製造例３−１６：中間体ＩＩＩ−１６の製造
１−（２−ブロモ−ベンジル）−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンジルブロマイド（０．８６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（１．１９ｇ、８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．９８（ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７１−６．７９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０５−７．１９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２００−２０１℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５１９［Ｍ＋］， ４３８， ３４８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１８ＮＯ３Ｃｌ２Ｂｒ ５１８．９６９２， ｆｏｕｎｄ ５１８．９６９２．
製造例３１−７：中間体ＩＩＩ−１７の製造
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−ピコリルクロライドハイドロクロライド（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（２．２０ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４３−５．５１（ｄ，Ｊ＝１６．６ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７５−６．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １３３−１３４℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４４０［Ｍ＋］， ３４８， １３４； ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｃｌ２ ４４０．０６９４， ｆｏｕｎｄ ４４０．０６８２．
製造例３−１８：中間体ＩＩＩ−１８の製造
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルナフタリン（０．１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び塩基としてＮａＨ（ミネラルオイル内６０％分散；４４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩ−１２を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．１６ｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．９９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．６４−５．７２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．７５−６．８２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２３２−２３４℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４９１［Ｍ＋＋２］， ３８１， ３４８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２１Ｎ１Ｏ３Ｃｌ２ ４８９．０８９８， ｆｏｕｎｄ ４８９．０９０４．
製造例３−１９：中間体ＩＩＩ−１９の製造
１−バイフェニル−４−イルメチル−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）バイフェニル（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び塩基としてＮａＨ（ミネラルオイル内６０％分散；２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩ−１２を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（８３ｍｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８８−６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０２−７．０９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２２ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．５２−７．５９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １７０−１７１℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５１７［Ｍ＋＋２］， ５１５［Ｍ＋］， ３４８， １６７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２３Ｎ１Ｏ３Ｃｌ２ ５１５．１０５５， ｆｏｕｎｄ ５１５．１０６２．
製造例３−２０：中間体ＩＩＩ−２０の製造
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５７ｍｌ、３．４３ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．９３ｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。
製造例３−２１：中間体ＩＩＩ−２１の製造
５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、２−クルロロメチルキノリン（０．６１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（１．１９ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１９−７．３６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９８−８．０２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３８−８．４７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２０１−２０２℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４９０［Ｍ＋］，４５６， ３４８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｃｌ２ ４９０．０８５０， ｆｏｕｎｄ ４９０．０８４０．
製造例３−２２：中間体ＩＩＩ−２２の製造
５，７−ジクロロ−１−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（６４μｌ、０．８６ｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝８：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．１４ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７９−４．３３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），６．７４−６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． １５２−１５３℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３７７［Ｍ＋］， ３６４， ３４８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３Ｃｌ２ ３７７．０５８４， ｆｏｕｎｄ ３７７．０５８２．
製造例３−２３：中間体ＩＩＩ−２３の製造
５，７−ジクロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−２（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロヘキサン（０．５４ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．１４ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０１−１．２８（ｍ，５Ｈ，シクロヘキシル），１．４９−１．５５（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル），１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６６−１．７５（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシル），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． １６６−１６７℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４４５［Ｍ＋］， ４１１， ３４９；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３Ｃｌ２ ４４５．１２１１， ｆｏｕｎｄ ４４５．１２００．
製造例３−２４：中間体ＩＩＩ−２４の製造
１−ベンジル−５，７−ジクロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−８（０．５５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（０．２８ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（０．６６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（０．４８ｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．９５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６８−６．７３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７７−６．８２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． １２４−１２５℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４３９［Ｍ＋］， ４１１， ３４８； ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１９ＮＯ３Ｃｌ２ ４３９．０７４２， ｆｏｕｎｄ ４３９．０７４６．
製造例３−２５：中間体ＩＩＩ−２５の製造
１−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
前記表題化合物は、中間体ＩＩ−９（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（５３μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＩＩＩ−１を製造する方法と同一に製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して白色固体の純粋な表題化合物を得た（１３０ｍｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．８８−４．９９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．５１−５．５５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２５−７．４５（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． １８４−１８５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５９４［Ｍ＋＋１］。
実施例１：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
中間体ＩＩＩ−１（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（５．０ｍｌ）の混合物を一晩中還流温度で加熱した。過量の１−メチルピペラジンは真空状態で除去した。生成された残留物を水（１００ｍｌ）に懸濁してエチルアセテート（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ×２）及び食塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４下で乾燥させて、真空状態で蒸発させた。前記残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．０７ｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．２５−２．６０（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），２．８０−２．９１（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨＨ），３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．１０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１７−７．３６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． ６６−６７℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５０３ ［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｃｌ１ ５０３．１９７６， ｆｏｕｎｄ ５０３．１９７１．
実施例２：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
実施例１（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）にＢＢｒ３（０．８３ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を窒素雰囲気下で−７８℃で添加した。 生成された混合物を室温まで温度を高めた。４時間後、反応混合物を冷却水で反応を終結させて、エチルアセテート（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせて２Ｎナトリウムチオスルファート溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ×２）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４下で乾燥して、真空状態で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（７５ｍｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．６２−２．７４（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），２．８４−３．００（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５６−６．６３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．９５−６．９９（ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１９−７．３６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２５８−２５９℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４８９［Ｍ＋］， ４４６， ４３２；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｃｌ１ ４８９．１８１９， ｆｏｕｎｄ ４８９．１８１９．
実施例３：１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−２（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（３３μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（３２ｍｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５６−２．７４（ｍ，４Ｈ， ＮＣＨ２），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），５．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １７９−１８０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５１８［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｃｌ ５１８．１７２１， ｆｏｕｎｄ ５１８．１７１６．
実施例４：３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−３（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（６０μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（３８ｍｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．６０−２．６７（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０６−３．１６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５０−６．６５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１９−７．３７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４８８［Ｍ＋］。
実施例５：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
中間体ＩＩＩ−４（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍｌ）に１−メチルピペラジン（０．６２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。生成された溶液を一晩中加熱還流させた。前記反応混合物に水（２００ｍｌ）を注いでエチルアセテート（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍｌ×２）及び食塩水（２００ｍｌ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４下で乾燥させて、真空状態で乾燥した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）で精製して明るい黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８５ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０８（ｔ，Ｊ＝６．９６ Ｈｚ，６Ｈ，２×ＮＣＨ２ＣＨ３），１．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５９−２．６４（ｍ，４Ｈ，ピペラジンのＣＨ２），２．８４−２．９０（ｍ，２Ｈ，ピペラジンのＣＨ２），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ，ピペラジンのＣＨ２），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２ＣＨ３），５．０７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．５９−６．６２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２３−７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）。ｍ．ｐ ２０４−２０６℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５４４［Ｍ＋］， ５０１， ４８７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ４Ｏ２Ｃｌ ５４４．２６０５， ｆｏｕｎｄ ５４４．２６１１．
実施例６：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−５（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（６０μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８５ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３９ （ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．６１−２．６６（ｍ，４Ｈ，ピペラジンのＣＨ２），２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ，ピペラジンのＣＨ２），３．０５−３．１５（ｍ，４Ｈ，ピペラジンのＣＨ２ ＆ ＡｒＮＨＣＨ２ＣＨ３），５．０９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．４１−６．４９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６１−６．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２１−７．３９（ｍ，５ＨＡｒＨ）。ｍ．ｐ １５３−１５５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５１６［Ｍ＋］， ４７３， ４５９， ４４６， ３６８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ４Ｏ２Ｃｌ ５１６．２２９２， ｆｏｕｎｄ ５１６．２２８７．
実施例７：７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１０（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（５ｍｌ）を使用して、実施例１と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（２．２０ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５８−２．６５（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），２．９０−２．９３（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨＨ），３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨＨ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．９７−５．０６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．５７−５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７６−６．８１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４−８．１５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １７１−１７４℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５４８［Ｍ＋］，５０５， ４９１；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ４Ｏ５Ｃｌ１ ５４８．１８２６， ｆｏｕｎｄ ５４８．１８２６．
実施例８：７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例７（５０ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．０３ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をジクロロメタンから再結晶して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（２５ｍｇ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．３６−２．３８（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），２．８３−２．８７（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），５．４３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８６−６．９０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．５９−７．７３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１１−８．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），９．５５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２６２−２６４℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｃｌ１ ５３４．１６６９， ｆｏｕｎｄ ５３４．１６６９．
実施例９：１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
中間体ＩＩＩ−１１（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（７ｍｌ）に１−メチルピペラジン（６１μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２日間還流温度で加熱した。前記反応混合物に水（８０ｍｌ）を注いで、エチルアセテート（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍｌ×２）及び食塩水（２００ｍｌ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４下で乾燥して、真空状態で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．０７６ｇ、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５８−２．７４（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＨ×２），３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＨ×２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５４−６．６２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７２−６．８０（ｍ，２Ｈ， ＡｒＨ），７．０１−７．１６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．９０−９３ ℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５１８［Ｍ＋］， ４７６， ４６１；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｃｌ ５１８．２０８５， ｆｏｕｎｄ ５１８．２０９８．
実施例１０：１−（３−アミノ−ベンジル）−５−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例９（０．０２０ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．１２ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．０１５ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５４−２．５９（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），２．７４−２．８３（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨＨ），３．００−３．１１（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨＨ），３．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．２６−６．３１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５０−６．６４（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｄｅｃｏｍｐ．２７７℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５０５［Ｍ＋＋１］，４６１， ４４７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｃｌ ５０４．１９２８， ｆｏｕｎｄ ５０４．１９３７．
実施例１１：１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−９（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．４４ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．４１ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５２−２．６２（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０６− ３．１７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），５．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１０−７．３２（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １３８−１４０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４７３［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｃｌ ４７３．１８７０， ｆｏｕｎｄ ４７３．１８４６．
実施例１２：１−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−２５（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１７６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（７９ｍｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．６０−２．６５（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），２．８３−２．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１５−３．１９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．９６−５．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．４１−５．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６９−６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ１Ｈ，ＡｒＨ），６．７５−６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９４−６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１５−７．４１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）； ｍ．ｐ ９５−９７℃； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ６５９［Ｍ＋＋２］。
実施例１３：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びピペラジン（０．０５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．０６ｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．８３−２．９１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０７−３．１６（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），３．４８−３．４９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６２−６．６６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７３−６．７７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１７−７．３３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １２０−１２３℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４８９［Ｍ＋］， ４４７， ４３３； ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ４８９．１８１９， ｆｏｕｎｄ ４８９．１８０６．
実施例１３−１：実施例１３のキラル−１
（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１−キラル１（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．１１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．０７ｇ、６１％）：分析データは、実施例１３のラセミ化合物のデータと同一だった。
実施例−１３−２：実施例１３のキラル−２
（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１−キラル２（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．１７ｇ、７３％）：分析データは実施例１３のラセミ化合物のデータと同一だった。
実施例１４：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例１３（５０ｍｇ 、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＢｒ３（０．０３ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（２７ｍｇ 、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１５−３．３２（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．１６−５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３５−５．４４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６３−６．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１４−７．３１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １９７−２００℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４７６［Ｍ＋＋１］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ４７５．１６６３， ｆｏｕｎｄ ４７５．１６５６．
実施例１４−１：実施例１４のキラル−１
（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例１３−キラル１（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．５６ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（５６ｍｇ、６２％）：分析データは実施例１４のラセミ化合物のデータと同一だった。
実施例１４−２：実施例１４のキラル−２
（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例１３−キラル２（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．６３ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２での同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（６８ｍｇ、６８％）：分析データは実施例１４のラセミ化合物のデータと同一だった。
実施例１５：１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−２（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．９５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８３ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８７ ２．９６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０１−３．２７（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．０５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），ＡｒＨ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１５−７．３７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １４５−１４６℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５０４［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ４Ｏ４Ｃｌ ５０４．１５６４， ｆｏｕｎｄ ５０４．１５６６．
実施例１６：３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−３（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１４１μｌ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（１７４ｍｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５４−２．６２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．７８−２．８２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．４８−６．６２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２０−７．３４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４７４［Ｍ＋］。
実施例１７：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−４（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．５３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８２ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，２×ＮＣＨ２ＣＨ３），１．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０７−３．１８（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２ＣＨ３），５．０６（ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６０−６．６４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１９−７．３６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｄｅｃｏｍｐ． １９５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５３０［Ｍ＋］， ５０１， ４８７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ４Ｏ２Ｃｌ ５３０．２４４８， ｆｏｕｎｄ ５３０．２４４５．
実施例１８：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−５（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．５７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８３ｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８７−２．９１（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），３．０２−３．１５（ｍ，７Ｈ，３×ＮＣＨ２ ＆ ＮＨ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．４０−６．４６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６２−６．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．３７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２３６−２３８℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５０２［Ｍ＋］， ４７２， ４５９， ３６８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ２Ｃｌ ５０２．２１３５， ｆｏｕｎｄ ５０２．２１４９．
実施例１９：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−６（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．９７ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８３ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０３−３．１８（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６３−６．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１６−７．３８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １３５−１３６℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４９３［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２ ４９３．１３２４， ｆｏｕｎｄ ４９３．１３２５．
実施例２０：１−ベンジル−３−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−７（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．７９ｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）， ２．８０ ２．９２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０２−３．２０（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１５−７．３８（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）；；ｍ．ｐ １１６−１１７℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５３８［Ｍ＋＋１］， ５３７［Ｍ＋］； ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ＣｌＢｒ ５３７．０８１８， ｆｏｕｎｄ ５３７．０８１８．
実施例２１：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−８（１．００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８５ｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．９６−３．１７（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２１−７．３７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．５４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １７６−１７７ ℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５８５［Ｍ＋］， ５５５， ５４３； ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ＣｌＩ ５８５．０６８０， ｆｏｕｎｄ ５８５．０６７５．
実施例２２：１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−フェニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−９（０．５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．３１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．４１ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０６−３．１２（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．１０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１３−７．３５（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４５９［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｃｌ ４５９．１７１４， ｆｏｕｎｄ ４５９．１７０４．
実施例２３：７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１０（１．００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８３ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）， ２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０３−３．２３（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７６−６．８２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．０１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１３−８．１９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １５３−１５４℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５３４［Ｍ＋］， ５１７， ５０４， ４９２；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｃｌ ５３４．１６７０， ｆｏｕｎｄ ５３４．１６７５．
実施例２４：７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は実施例２３（０．２０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．１２ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．１６ｇ、８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０７−３．２１（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２），５．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６５−６．７５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５６−７．６８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１５−８．２０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２５２−２５３℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５２０［Ｍ＋］， ４９６， ４７８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ４Ｏ５Ｃｌ ５２０．１５１３， ｆｏｕｎｄ ５２０．１５１０．
実施例２５：１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１１（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．９５ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８１ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８７−２．９６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１６−３．２７（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５３−６．６１（ｍ，２Ｈ， ＡｒＨ），６．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１−７．１４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １８３−１８４℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５０４［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｃｌ ５０４．１９２８， ｆｏｕｎｄ ５０４．１９２５．
実施例２６：１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は実施例２５（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（１．１９ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．１７ｇ、８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８０−２．９４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１０−３．２１（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＮＣＨＨＰｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５０−６．６２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６５−６．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１−７．１４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４９０［Ｍ＋］。
実施例２７：７−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１２（０．３９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びピペラジン（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．２４ｇ、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），３．０５−３．２０（ｍ，７Ｈ，３×ＮＣＨ２，ＮＣＨＨ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６３−６．６８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７０−６．８３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １１０−１１２℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５１９［Ｍ＋］， ４９０， ４７７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｃｌ ５１９．１９２５， ｆｏｕｎｄ ５１９．１９４７．
実施例２８：７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例２７（０．０３０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．１５ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（１５ｍｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０２−３．１８（ｍ，５Ｈ，２×ＮＣＨ２ ＆ ＮＣＨＨ），３．２１−３．２３（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５２−６．６１（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９７−７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２２９−２３０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４９１［Ｍ＋］， ４６１， ４４９；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｃｌ ４９１．１６１１， ｆｏｕｎｄ ４９１．１６１５．
実施例２９：７−クロロ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１３（０．２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．１０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．１８ｇ、７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８２−２．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０６−３．０９（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ２×３），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８５−６．９８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． １５３−１５５℃； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５１９［Ｍ＋］， ５０２， ４８９， ４７７； ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｃｌ ５１９．１９２５， ｆｏｕｎｄ ５１９．１９３０．
実施例３０：７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例２９（０．０７４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．４３ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（３７ｍｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７８−２．８４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．９９−３．０２（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６５−６．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７５−６．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８８−６．９７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．０２−７．１８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１６５−１６７℃．
実施例３１：７−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１４（１．００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．５５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８６ｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７４−２．９０（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），３．０２−３．１３（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６６−６．６７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７２−６．７９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８２−６．８９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１３−７．２８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１８２−１８３℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５１９［Ｍ＋］，４８９，４７７，３５７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｃｌ ５１９．１９２４， ｆｏｕｎｄ ５１９．１９２６．
実施例３２：７−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例３１（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（５．７７ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．７５ｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７７−２．９２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．９７−３．１０（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６３−６．８２（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２４１−２４２℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４９１［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｃｌ ４９１．１６１２， ｆｏｕｎｄ ４９１．１６１２．
実施例３３：１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１５（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．１５ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０９−３．２２（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７６−６．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１２−７．３１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１１３−１１４℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３ＢｒＣｌ ５６７．０９２４， ｆｏｕｎｄ ５６７．０９３３．
実施例３４：１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例３３（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．５６ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（８４ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．００−３．１８（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），４．８２（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７６−６．８６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１４−７．２８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｄｅｃｏｍｐ．２７０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５５３［Ｍ＋］； ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ＣｌＢｒ ５５３．０７６８， ｆｏｕｎｄ ５５３．０７８９．
実施例３５：１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１６（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．４９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８７ｇ、８０％）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．１５ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８８−２．９３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１１−３．２０（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７１−６．８１（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．０３−７．１７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１５０−１５１℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５６９［Ｍ＋］，５３９，５２７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３ＣｌＢｒ ５６７．０９２４， ｆｏｕｎｄ ５６７．０９３４．
実施例３６：１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は実施例３５（１．００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（５．２７ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．７５ｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．２２−３．３７（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６８−６．７３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８０−７．００（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２６４−２６５℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５５３［Ｍ＋］，５２５，５１３；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ＣｌＢｒ ５５３．０７６８， ｆｏｕｎｄ ５５３．０７４６．
実施例３７：７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１７（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．０６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．０３ｇ、２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０９−３．２４（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３７−５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６８−６．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７３−６．７７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５３−８．５６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１６０−１６２℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４９０［Ｍ＋］，４６０，４４８；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｃｌ ４９０．１７７２， ｆｏｕｎｄ ４９０．１７７９．
実施例３８：７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は実施例３７（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．１８ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（１２ｍｇ、４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９０−２．９（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２，ＮＣＨＨ），３．１６−３．２４（ｍ，５Ｈ，２×ＮＣＨ２，ＮＣＨＨ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．４９−８．５２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｄｅｃｏｍｐ．２７０℃； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４７６［Ｍ＋］，４４６，４３４；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｃｌ ４７６．１６１５， ｆｏｕｎｄ ４７６．１６１５．
実施例３９：７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１８（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び塩基としてトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（６７ｍｇ、６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８６−２．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０８−３．１７（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ２×３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１６９−１７０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５３９［Ｍ＋］，５０９，４９７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ５３９．１９７６， ｆｏｕｎｄ ５３９．１９５７．
実施例４０：７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例３９（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．２８ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（３０ｍｇ、６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８６−２．９８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１０−３．２７（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．７０−６．７６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｄｅｃｏｍｐ．２６５℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ５２５．１８１９， ｆｏｕｎｄ ５２５．１７９４．
実施例４１：１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−１９（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５ｍｌ）を使用して、実施例９と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．１５ｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９０−２．９３（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２，ＮＣＨＨ），３．１３−３．２２（ｍ，５Ｈ，２×ＮＣＨ２，ＮＣＨＨ，ＮＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３４−７．５９（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１４２−１４４ ℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５６５［Ｍ＋］，５４８，５２３；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３２Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ５６５．２１３２， ｆｏｕｎｄ ５６５．２１３６．
実施例４２：１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例４１（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．３７ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（３５ｍｇ、５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８６−２．９５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１２−３．２１（ｍ，５Ｈ，２×ＮＣＨ２，ＮＣＨＨ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６９−６．７３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３４−７．４８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．５５−７．６１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ． ２４０−２４１℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５５１［Ｍ＋］，５２１，５０９；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ５５１．１９７６， ｆｏｕｎｄ ５５１．１９６３．
実施例４３：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−２０（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．５４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８０ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８３− ２．８９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０３−３．１５（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．２７（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．７７−６．８３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．９８−７．０９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ １７８−１７９℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５２９［Ｍ＋］，４９５，４６５，４３９；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｃｌ ５２９．１８８１， ｆｏｕｎｄ ５２９．１８７５．
実施例４４：７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−２１（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．５２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８７ｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７８ −２．８６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．９９−３．０７（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０６−８．１８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ ２００−２０１℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５４０［Ｍ＋］，５２３，５１０，４９８，４８４，４６４；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｃｌ ５４０．１９２８， ｆｏｕｎｄ ５４０．１９３０．
実施例４５：７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は実施例４４（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（５．５４ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．８３ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１１−３．１９（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．３７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６９−６．７８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４７−７．６３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ２７８−２７９℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ５２６［Ｍ＋］，５１０，４９７．
実施例４６：７−クロロ−１−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−２２（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び塩基としてトリエチルアミン（０．３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（９０ｍｇ、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０４−３．１１（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨＭｅ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨＭｅ），６．６５−６．６８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１２７−１２９ ℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４２７［Ｍ＋］，３９７，３８５；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ４２７．１６６３， ｆｏｕｎｄ ４２７．１６６７．
実施例４７：５−クロロ−１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例４６（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．７４ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．０６ｇ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．９９−３．１０（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨＣＨ３），６．４７−６．６０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．６７−６．７１（ｍ， ２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．２９０−２９２℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４１３［Ｍ＋］，３８３，３７１ ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ４１３．１５０６， ｆｏｕｎｄ ４１３．１５０７．
実施例４８：７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−２３（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び塩基としてトリエチルアミン（０．３０ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．１３ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０１−１．２５（ｍ，５Ｈ，シクロヘキシル），１．５３−１．７１（ｍ，５Ｈ，ＣＨ３，シクロヘキシル），２．０３−２．０９（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシル），２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０８−３．１０（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．６７−３．７７（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ３ ＆ ＮＣＨＨ−シクロヘキシル），４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨ−シクロヘキシル），６．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１２７− １２８ ℃； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４９５［Ｍ＋］，４６５，４５３；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ４９５．２２８９， ｆｏｕｎｄ ４９５．２２８４．
実施例４９：７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例４８（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．７７ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（９８ｍｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ １．０７−１．２６（ｍ，６Ｈ，シクロヘキシル），１．５８−１．７０（ｍ，８Ｈ，シクロヘキシル，ＣＨ３），２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１３−３．２０（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨ−シクロヘキシル），４．０８−４．１９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＨ−シクロヘキシル），６．６３−６．７１（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１７５−１７６℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４８１［Ｍ＋］，４５１，４３９；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ４８１．２２３２， ｆｏｕｎｄ ４８１．２１３７．
実施例５０：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、中間体ＩＩＩ−２４（０．４７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．２８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．３９ｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．９９−３．１７（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ）， ５．４１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６６−６．６８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．３３（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．１１０−１１２℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４８９［Ｍ＋］，４５９，４４７；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ４８９．１８１９， ｆｏｕｎｄ ４８９．１８３１．
実施例５１：１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンの製造
前記表題化合物は、実施例５０（０．２７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（１．６０ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン内）を使用して、実施例２と同じ方法によって製造した。通常的なウォークアップ後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して薄黄色い固体の純粋な表題化合物を得た（０．２０ｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８０−２．８４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．０２（ｍ，６Ｈ，３×ＮＣＨ２），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＨＰｈ），６．６０−６．６９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．０４−７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２１−７．３５（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ．ｐ．２３８−２４０℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４７５［Ｍ＋］，９１，５６；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｃｌ ４７５．１６６３， ｆｏｕｎｄ ４７５．１６６５．
前記実施例で製造された化合物の構造式を下記の表１に示した。
Figure 2009514795
Figure 2009514795
Figure 2009514795
Figure 2009514795
Figure 2009514795
実験例１：本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体に対する結合力測定
１−１：ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体の発現
本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体に対する結合力を測定するために、下記のようにヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体タンパク質を昆虫由来細胞に発現させた。
５’−ＴＣＡＴＣＴＧＣＴＴＴＣＣＣＧＣＣＡＣＣＣＴＡＴ−３’及び５’−ＴＣＡＧＧＧＴＣＴＧＧＧＴＴＣＴＧＣＴＣＡＡＴＣ−３’を各々正方向及び逆方向プライマーに使用したＰＣＲ増幅の方法で、ヒトの脳ｃＤＮＡライブラリーからヒト５−ＨＴ６ｃＤＮＡを複製した（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，米国）。増幅されたｃＤＮＡ切片は、ｐＧＥＭＴイージーベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，米国）に導入した。受容体ＤＮＡ配列を確認するためにＤＮＡシーケンスを遂行した。セロトニン５−ＨＴ６クローンを昆虫細胞発現ベクターであるＢａｃＰＡＫ８（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした後、ｐＢａｃＰＡＫ８／５−ＨＴ６を昆虫Ｓｆ２１細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）で真核形質転換してＳＤＳ ＰＡＧＥ及び受容体結合分析法を通じて５−ＨＴ６受容体タンパク質発現を確認した。超音波で４℃で２分間細胞分解を遂行した後、遠心分離を３０００×ｇで１０分間遂行して細胞残物を除去した。１００，０００×ｇで１時間遠心分離を遂行して上澄み液から膜分画を一部精製した。
１−２：本発明の化合物の複製された５−ＨＴ６受容体に対する結合力測定
前記実験例１−１で製造した複製された５−ＨＴ６受容体を使用して、下記のように本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体結合親和力を測定した。
［３Ｈ］ＬＳＤ（ｌｙｓｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ）結合分析は、９６ウェルプレートで遂行した。薬物スクリーニングのために、本発明の化合物、複製された受容体膜（９μｇ／ウェル）、［３Ｈ］ＬＳＤ １．８７ｎＭ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含んだ５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）などを加えて、最終体積０．２５ｍｌの反応混合物を作って、これを３７℃で６０分間培養した。薬物スクリーニングのために、本発明の化合物を１．８７ｎＭの［３Ｈ］ＬＳＤを含む反応混合物で前記のように培養した。培養後、イノテックハーベスタ（Ｉｎｏｔｅｃｈ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ，Ｉｎｏｔｅｃｈ）を使用して０．５％ＰＥＩにあらかじめ濡らしたワラック（Ｗａｌｌａｃ）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（Ｗａｌｌａｃ，フィンランド）を通じて迅速にろ過して反応を終結させて、冷たい５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝溶液で洗浄した。フィルターをメルティレックス（ＭｅｌｔｉＬｅｘ）で覆って、サンプルバックに封印してオーブンで乾燥させた後、マイクロベータプラス（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｐｌｕｓ，Ｗａｌｌａｃ）でカウントした。７〜８段階濃度の本発明の化合物を準備して２個の試験管で競争結合研究を遂行して、３回反復実験による等温線をコンピューターによる非直線形回帰分析によって計算して（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，米国）、ＩＣ５０（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）値を計算した。非特異的結合は、１０μＭメチオテピン（Ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）の存在下で測定した。結合分析のために試験に使用されたすべての化合物は、ＤＭＳＯに溶かして多様な濃度に希釈して使用した。
結果は、表２に示した。
表２：本発明の化合物の５−ＨＴ６受容体に対する結合親和力
Figure 2009514795
表２に示されたように、本発明の実施例１ないし５１で製造した大部分の化合物が、［３Ｈ］ＬＳＤの５−ＨＴ６受容体に対する結合親和力が良いことが示された。特に実施例１、１１、１３、１３−１、１４、１４−１、２０、３２、３３及び５０は、その効果が非常に優秀であることが示された。
実験例２：放射能標識リガンドを使用した本発明化合物の５−ＨＴ６受容体に対する選択性の調査
前記実験例１で５−ＨＴ６受容体に対して優秀な親和力を示した化合物が、他の５−ＨＴ受容体及びドーパミン受容体と比較して、５−ＨＴ６受容体に対して選択性を示すかどうか調べるために、下記の実験を遂行した。
２−１：５−ＨＴ受容体ファミリーに対する結合分析
５−ＨＴ受容体ファミリーに対する結合分析は、受容体膜の供給者によって提供された試験方法にしたがって、放射能リガンド結合調査を遂行した（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ／ＢｉｏＳｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｃ．）。
詳細な分析条件は、下記表３に示し、結果は表４に示した。
表３：分析条件
Figure 2009514795
２−２：ドーパミン受容体ファミリーに対する結合分析
ドーパミン受容体ファミリーに対する結合分析は、受容体タンパク質の供給者によって提供された試験方法にしたがって放射能リガンド結合の調査を遂行した（ＢｉｏＳｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｃ．，モントリオール，カナダ）。放射能リガンドとして［３Ｈ］スピペロン（ｈＤ２Ｌ及びｈＤ３受容体、１ｎＭ）及び［３Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２（ｈＤ４．２受容体、０．０６ｎＭ）を使用した。簡単に説明すると、Ｄ２及びＤ３受容体結合分析のために使用された緩衝溶液は、各々５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、または５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１２０ｍＭ ＮａＣｌだった。［３Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２受容体結合分析では、緩衝溶液に５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＫＣｌ及び１．５ｍＭ ＣａＣｌ２を使用した。非特異的結合測定には、Ｄ２及びＤ３に対してはハロペリドール（１０μＭ）を、Ｄ４受容体に対してはクロザピン（１０μＭ）を各々使用した。
本発明の化合物を７〜８段階の濃度で準備し、二重試験管で競争結合の調査を遂行して、３回反復実験から得た等温線をコンピューターによる非直線形回帰分析によって計算して（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｐｒｏｇｒａｍ，サンディエゴ，カナダ）、ＩＣ５０値を得た。
本発明の化合物の個となるセロトニン受容体亜形及びドーパミン受容体に対する選択性結果を表４に示した。
表４：本発明の化合物の異なるセロトニン受容体亜形及びドーパミン受容体に対する結合親和力
Figure 2009514795
Figure 2009514795
表４に示されたように、本発明の化合物は、他の５−ＨＴ受容体より５−ＨＴ６受容体でＩＣ５０値が顕著に低く示され、５−ＨＴ受容体と比較して５−ＨＴ６受容体に対する結合親和力が非常に高いことが示された。また、他の受容体としてのドーパミン受容体ファミリーでより、５−ＨＴ６受容体でＩＣ５０値が非常に低く示されて、ドーパミン受容体ファミリーと比較して５−ＨＴ６受容体に対する結合親和力が高いことが示された。
したがって、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して高い選択性を有することを確認することができた。
実験例３：試験管内（インビトロ）機能研究
ＭＤＳＰＳ（ＭＤＳパーマサービスＰＴ＃３１８０００）を使用して変形された、ルートレッジによって公知された方法［Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ Ｃ等，２０００年］で、ヒト５−ＨＴ６受容体が真核形質転換されたＨｅＬａ細胞でのアデニリルサイクラーゼ活性を測定した。
詳細な分析条件は、表５に示した。分析混合物は、ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ；ｐＨ７．４、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ｍＭ １−メチル−３−イソブチルキサンチン（ＩＢＭＸ））で構成された。酵素タンパク質懸濁液及び本発明の化合物を添加して培養を始めた。３７℃で２０分間培養した後、ＥＩＡ（ｅｎｚｙｍｅ−ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）で細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定してセロトニン（５−ＨＴ）−誘導ｃＡＭＰ増加作用を５０％以上抑制する化合物を拮抗剤で分類した。ここで、５−ＨＴ６の拮抗剤として知られているメチオテピンを比較群に使用した。
表５：分析条件
Figure 2009514795
結果は図１に示した。
図１に示されたように、５−ＨＴ濃度−依存性ｃＡＭＰ水準は、ＥＣ５０＝８．７ｎＭに増加し、ｃＡＭＰの増加は実施例１３、実施例１４または５−ＨＴ６拮抗剤であるメチオテピンによって抑制された。特に、０．００１、０．０１、０．１、１及び１０μＭ濃度の実施例１４は、０．３μＭセロトニン（５−ＨＴ）−誘導されたｃＡＭＰ水準増加を各濃度別で１０、２２、８１、１００及び１００％で抑制し、ＩＣ５０が２８．７ｎＭで、ＩＣ５０が６０．９ｎＭで示したメチオテピンと比較して阻害効果が優れていることが分かった。したがって、有意な拮抗剤活性を示し、また、実施例１３及び１４は、ヒト５−ＨＴ６受容体で形質転換されたＨｅＬａ細胞に対して、実験濃度で細胞毒性を示さなかった。
実験例４：本発明の化合物がラットでのメトアンフェタミン−誘導前刺激抑制（ｐｒｅｐｕｌｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）の破壊に及ぼす影響（インビボ）測定
本発明の化合物が、抗精神病性質を有するかどうかを確認するために下記のようにラットを使用した前刺激抑制実験を実施した。
驚異性反応は、ＳＲ−ＬＡＢ驚異チェンバー（ｓｔａｒｔｌｅ ｃｈａｍｂｅｒ； Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，サンディエゴ，米国）を使用して測定した。
実験動物を平底の直径が４０ｍｍのプレキシグラスシリンダー（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ ｃｙｌｉｎｄｅｒ）からなり、シリンダー内の行動を探知して変換させる圧電型加速度計（ｐｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ａｃｃｅｌｅｒｏｍｅｔｅｒ；震動センサー）と連結して通風し、６０ｄＢの周辺雑音水準の低騒音驚異チェンバーに入れた。バースト雑音音響（Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｎｏｉｓｅ ｂｕｒｓｔ）は、前記動物の上２４ｃｍに設置された拡声器を通じて発生させた。
行動試験は、変形したマンスバッハなどの方法［Ｍａｎｓｂａｃｈ ＲＳ，Ｂｒｏｏｋｓ ＥＷ，Ｓａｎｎｅｒ ＭＡ，Ｚｏｒｎ ＳＨ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｒｅｖｅｒｓｅ ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｐｒｅｐｕｌｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），１９９８年，第１３５巻，１９４−２００頁］によって明条件の間、午前１０時から午後５時の間に実施した。各驚異期間は、チェンバーの６８ｄＢ基本雑音に適応するように５分の環境順応期間で始めた。下記４種の異なる試験形態で構成された試験期間を、すべての実験に対して行った：４０ｍｓの広帯域１２０ｄＢバースト（Ｐ；震動単独試験）、Ｐの１００ｍｓの先の基本雑音より１０ｄＢ大きい２０ｍｓバースト雑音（ｐＰ；前震動＋震動試験）、４０ｍｓの広帯域７８ｄＢバースト（前震動単独試験）、及び無刺激試験（基本）。各タイプの８個試験を類似無作為順で行い、総３２の試験を行い、各試験の間に平均１５秒の間隔をおいた。５回の震動単独試験を各試験の始めと終りに追加で実施したが、ＰＰＩ数値の計算には使用しなかった。ＰＰＩは、下記数式１を使用して前震動を実施しなかった時と比較して前震動を実施した時の驚異大きさ（ｓｔａｒｔｌｅ ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）の百分率減少で定義した。
ＰＰＩ（％）＝［１００−（１００×ｐＰ試験の驚異大きさ／Ｐ試験の驚異大きさ）］
ラットにメトアンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を注入する前３０分に、実施例１３、１４、ＳＢ−２７１０４６または担体を投与（ｉ．ｐ．）し、試験のためのメトアンフェタミン注入３０分後に驚異チェンバーに入れた。本発明の化合物（２５または５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）またはＳＢ−２７１０４６は、ツイーン８０溶液に懸濁して使用した。
結果の統計的有意度は、処理群に対する対照群の比較のためにＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｐｏｓｔ−ｈｏｃテストで一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）法で計算した。偏差は、有意度Ｐ＜０．０５で考慮した。統計的分析は、シグマスタートソフトウェア（ＳｉｇｍａＳｔａｔ， Ｊａｎｄｅｌ Ｃｏ．，Ｓａｎ Ｒａｆａｅｌ，ＣＡ）を使用して遂行した。データは、平均±ＳＥＭで表示した。
結果は、図２及び図３に示した。
図２及び図３に示されたように、陰性対照群でラットに担体のみを投与した場合と比較して本発明の化合物を単独で投与した時は、ＰＰＩに有意な効果が示されなかった。しかし、本発明の化合物（Ｐ＜０．０５）及びＳＢ−２７１０４６（Ｐ＜０．０５）で前処理した時、メトアンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）によるＰＰＩの破壊が抑制されて、抗精神性活性を示した。また、陽性対照群にメトアンフェタミンを投与した場合と比較して、メトアンフェタミン投与前３０分に実施例１３、１４を含めた本発明の化合物またはＳＢ−２７１０４６を投与した場合、平均驚異大きさに有意な差がなかった。
実験例５：本発明の化合物がマウスのロータロッド欠損に及ぼす影響
本発明の化合物が中枢神経系及び行動に及ぼす影響を評価するためにマウスを使用して下記のようにロータロッド試験を実施した。
マウスを１インチ直径の節があるプラスチック棒に乗せて６ｒｐｍで回転させて（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，ミラノ，イタリア）、試験化合物を注入した後６０、９０及び１２０分に１分以内で回転する棒から落ちた個体の数を数えて（Ｄｕｎｈａｍ等，１９５７年）ロータロッド欠損（％）を計算した。中間神経毒性投与量（ｍｅｄｉａｎ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｄｏｓｅ；ＴＤ５０）は、ロータロッド欠損を示した動物が５０％になる投与量で決めた。実施例で製造した化合物は、ツイーン８０溶液に懸濁して使用し、試験前６０分に投与した（ｐ．ｏ．）。
結果は、表６に示した。
表６：本発明の化合物がマウスのロータロッド欠損に及ぼす影響
Figure 2009514795
表６に示されたように、実施例１３または１４の単一投与（ｐ．ｏ．）は、処理後１２０分間投与量４００ｍｇ／ｋｇ以下でロータロッド機能障害を示さなかった。したがって、これら化合物のＴＤ５０は、各マウスで４００ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）以上に計算されて、実施例１３または１４は、錐体外路系副作用（ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ）を誘導する傾向が非常に低いことが示された。
下記に本発明の組成物のための製剤例を例示する。
製剤例１：薬学的製剤の製造
１−１：散剤の製造
本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ ２ｇ
乳糖 １ｇ
前記の成分を混合して気密包に充填して散剤を製造した。
１−２：錠剤の製造
本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ １００ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の精製の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
１−３：カプセル剤の製造
本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ １００ｍｇ
とうもろこし澱 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
本発明の化学式１で表わされるＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体への結合力が優秀で、他の受容体に対する５−ＨＴ６受容体への選択性に優れ、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの水準増加を抑制して、メトアンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）に誘導されたラットの行動過多を抑制する効果があるだけではなく、４００ｍｇ／ｋｇ以下でロータロッド機能障害を示さないので、５−ＨＴ６受容体と係わる中枢神経系疾患に有用に使用することができる。
本発明の一実施例による化合物及びメチオテピンのヒトＨｅＬａ細胞での５−ＨＴ６受容体媒介されたｃＡＭＰ蓄積抑制効果を示した図である。 本発明の一実施例による化合物のメトアンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で誘導されたラット行動過多症状抑制効果を示した図である。 本発明の一実施例による化合物のメトアンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で誘導されたラット行動過多症状抑制効果を示した図である。

Claims (13)

  1. 下記化学式１のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2009514795
     （式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン元素、ニトロ、アミノ、１〜２個のアルキルで置換されたアミノ、環形アミノ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリルスルホニルアミノ、アリルスルホニルウレイド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アラルキルカルボキシレート、アルキルウレイド、アリールウレイド、アルキルアミジノまたはアリールアミジノで、
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン元素、アミノ、環形アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピペリジニルまたはＮ−メチルピペリジニルで、
    Ｒ６は、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルで、
    Ｒ７は、水素、アルキルまたはアリールである。）
  2. 前記Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン元素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、一つまたは二つのＣ１〜Ｃ４アルキルに置換されたアミノ、ニトロ、またはベンジルオキシで、
    前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン元素またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで、
    前記Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン元素またはＣ１〜Ｃ４アルコキシフェニルからなる群から選択される置換基で置換されたベンジル、ナフタレニルメチル、ピリジン、キノリン及びベンゾイミダゾールからなる群から選択される置換基で置換されたヘテロアリールＣ１〜Ｃ２アルキルで、及び
    前記Ｒ７は、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする、Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロまたはベンジルオキシで、
    前記Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、メトキシ、ニトロ、アミノまたはベンジルオキシで、
    前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、塩素、ブロムまたはメトキシで、
    前記Ｒ６は、メチル、エチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、メトキシベンジル、ブロモベンジル、バイフェニルメチル、ナフタレニルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチルまたはベンゾイミダゾリルメチルで、
    前記Ｒ７は、水素、メチル、エチルであることを特徴とする、請求項２に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物が、
    （１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４）３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （７）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （８）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （９）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１０）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１１）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１２）１−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１３−１）（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１３−２）（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１４−１）（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１４−２）（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１５）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１６）３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （１９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２０）１−ベンジル−３−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２２）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−フェニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２３）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２４）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２５）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２６）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２７）７−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２８）７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （２９）７−クロロ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３０）７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３１）７−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３２）７−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３３）１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３４）１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３５）１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３６）１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３７）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３８）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （３９）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４０）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４１）１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４２）１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４３）１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４４）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４５）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４６）７−クロロ−１−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４７）５−クロロ−１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４８）７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （４９）７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
    （５０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、及び
    （５１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  5. 下記スキーム１のように、
    （ａ）下記化合物２及び化合物３の縮合反応から中間体Ｉを得る工程；
    （ｂ）上記中間体Ｉを塩基存在下で環化反応させて中間体ＩＩを得る工程；
    （ｃ）前記中間体ＩＩのＮ（１）を求電子性基及び塩基存在下で置換反応させて中間体ＩＩＩを得る工程；及び
    （ｄ）前記中間体ＩＩＩ及びアミンの反応により、前記化学式１で表わされるＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物を得る工程を含む、Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
    Figure 2009514795
     （前記スキームで、Ｒ１〜Ｒ７は化学式１での定義と同様で、Ｒはメチル、エチル、またはプロピル基であり、Ｚはハロゲン元素でフッ素、塩素、ブロム、ヨード元素であり、Ｘは塩素、ブロム、ヨード、ｏ−メチルスルホニルまたはｏ−トルエンスルホニルである。）
  6. 追加で、化学式１の化合物のＲ１−、Ｒ２−またはＲ６−置換基がメトキシ（ＯＭｅ）の場合、ボロントリブロマイド（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）存在下で前記メトキシがヒドロキシ（ＯＨ）に変形されることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
  7. 追加で、化学式１の化合物のＲ１−、Ｒ２−またはＲ６−置換基がニトロ（ＮＯ２）の場合、酒石（ＩＩ）ジハイドレート存在下で前記ニトロがアミノ基に変形されることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
  8. 前記アミノ基が、ナトリウムシアノボロハイドライド及び、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒド存在下で還元的にモノまたはジアルキルアミノで変形されることを特徴とする、請求項７に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
  9. 前記縮合反応が、化合物２を非活性溶媒中のＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＰＣｌ５またはＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−ジアゾリンジニル）フォスフィンクロリド）等の塩化済と反応させて酸塩化物を形成する工程；及び
    前記化合物２の酸塩化物と化合物３を非活性溶媒の中で混合して加温して縮合させる工程を含むことを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
  10. 前記アミンが、Ｎ−メチルピペラジンまたはピペラジンであることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
  11. 請求項１ないし請求項４のいずれか一項の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む、５−ＨＴ６セロトニン受容体拮抗用薬学的組成物。
  12. 請求項１ないし請求項４のいずれか一項の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む、中枢神経系疾患治療用薬学的組成物。
  13. 前記中枢神経系疾患が、認識障害、アルツハイマー病、不安、うつ病、精神分裂症、ストレス性疾患、パニック障害、恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、免疫系機能低下、精神病、妄想分裂症、熱狂症、ひきつけ障害、人格障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害であることを特徴とする請求項１２に記載の薬学的組成物。
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