KR20050072479A - 치환된 벤즈옥사진온 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, p 및 q는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 그를 포함하는 조성물 및 그를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

치환된 벤즈옥사진온 및 그의 용도{SUBSTITUTED BENZOXAZINONES AND USES THEREOF}
본 발명은 치환된 벤즈옥사진온 화합물, 관련 조성물, 치료제로서 그의 사용방법 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
뇌에서 주요한 조절성 신경전달물질로서의 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로서 명명되는 많은 수용체 그룹을 통하여 중재된다. 뇌에서 높은 수준의 5-HT6 수용체 mRNA를 근거로, 5-HT6 수용체가 중추 신경계 질환의 병변 및 치료에 있어 그 역할을 수행할 수 있다는 것이 주장되었다. 특히, 5-HT2-선택적 및 5-HT6 선택적 리간드가 특정 CNS 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박성 질환, 감정 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지기억의 향상), 수면장애, 식이질환, 예컨대 식욕부진, 대식증 및 비만증, 공황발작, 정좌 불능, 주의력 결핍 활동항진 질환(ADHD), 주의력 결핍 질환(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물의 남용으로 인한 금단, 정신분열증, 및 척수 손상 및/또는 두부 손상(예: 뇌수종)과 관련된 질환의 치료에 있어서 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 또한, 이러한 화합물은 기능성 장 질환과 같은 특정 위장관(GI) 질환을 치료하는데 사용될 수 있을 것으로 기대된다(예를 들어 문헌[B. L. Roth 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 페이지 1403-14120; D. R. Sibley 등, Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327; A.J. Sleight 등, Neurotransmission, 1995, 11, 1-5; 및 A. J. Sleight 등, Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8] 참조).
많은 5-하이드록시트립타민 조절제가 개시되어 있지만, 5-HT2, 5-HT6 및 기타 5-HT 수용체를 조절하는데 있어 유용한 화합물이 계속 요구되고 있다.
본 발명의 한가지 목적은 (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
상기 식에서,
Y는 C 또는 S이고;
m은 Y가 C일 때는 1이고, Y가 S일 때는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 내지 3이고;
Z는 -(CRaRb)r- 또는 -SO2-이되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
r은 0 내지 2이고;
X는 CH 또는 N이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 사이아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd 또는 -C(=O)-Rc이되, Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
s는 0 내지 2이고;
R2는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3 및 R4의 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 공유한 탄소와 함께 3 내지 6원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5 및 R6중 하나는 R7, R8 및 R9중 하나 및 그들 사이의 원자들과 함께 5 내지 7원의 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 다음과 같다.
(ii) (i)에서, Y가 C 또는 S이고; m은 Y가 C일 때는 1이고, Y가 S일 때는 2이고; n이 1이고; p가 0 또는 1이고; q가 2이고; Z가 -(CRaRb)r이되, 이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; r이 1이고; X가 N이고; R2가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 공유하는 탄소와 함께 3 내지 6원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고; R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
(iii) (ii)에서, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R2가 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 선택적으로 치환된 피리딘이고; R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 R3 및 R4가 함께 사이클로뷰틸 고리를 형성하는 화합물.
(iv) (iii)에서, R2가 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 나프틸렌-2-일, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 3-나이트로페닐, 3-아미노페닐, 3-메톡시페닐, 3-유레아페닐, 3-메틸설폰일아미노-페닐 또는 피리딘-4-일인 화합물.
(v) (i)에서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 화합물:
상기 식에서,
Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n 및 p는 (i)에서 정의된 바와 같다.
(vi) (i)에서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 화합물:
상기 식에서,
Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n 및 p는 (i)에서 정의된 바와 같다.
(vii) (i)에서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ia1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 화합물:
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, n, r 및 p는 (i)에서 정의된 바와 같고, t는 0 내지 4이고; 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 유레아 또는 에테인설폰일아미노이다.
(viii) (i)에서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ib1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 화합물:
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, n, r 및 p는 (i)에서 정의된 바와 같고, t는 0 내지 4이고; 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 유레아 또는 에테인설폰일아미노이다.
(ix) (i) 내지 (viii)중 하나에 있어서, 상기 화합물이
4-벤질-6-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(2-플루오로-벤질)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(2-클로로-벤질)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(3-클로로-벤질)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(2-플루오로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-플루오로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-클로로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-플루오로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(2-플루오로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(2-클로로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-플루오로-4-나프탈렌-2-일메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-벤조나이트라일;
4-(3-플루오로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
(R)-4-벤질-2-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-6-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-플루오로-벤질)-6-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
(S)-4-벤질-2-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-피페라진-1-일-4-피리딘-4-일메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(1-페닐-에틸)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(3-메톡시-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(3-나이트로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(3-아미노-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-벤조나이트라일;
N-[3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-페닐] -메테인설폰아마이드;
4-(4-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(3-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
[3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-페닐]- 유레아;
4-(3-클로로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-8-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-클로로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-6-플루오로-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-플루오로-4-(3-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-플루오로-4-(2-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-플루오로-4-(4-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
4-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-벤질-8-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
1-벤질-5-피페라진-1-일-lH-벤조[1,3,4]옥사티아진 2,2-다이옥사이드; 및
4-벤질-2,2-스피로-사이클로부탄-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로부터 선택된 화합물.
(x) 유효량의 (i)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(xi) 하기 화학식 i의 N-아릴알킬 벤즈옥사진온을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 g의 헤테로사이클릭 화합물과 접촉하여 하기 화학식 I의 헤테로사이클릴-치환된 N-아릴알킬 벤즈옥사진온 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 치환된 벤즈옥사진온 화합물의 제조방법:
[상기 식에서,
Al은 이탈기이고;
Z, Y, Rl, R3, R4, m, n, 및 p는 (i)에서 정의된 바와 같고;
R2는 선택적으로 (Rl0)t(이때, t는 0 내지 4이다)에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 유레아 또는 에테인설폰일아미노이다]
[상기 식에서,
q는 1 내지 3이고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5 및 R6중 하나는 R7, R8 및 R9중 하나와 함께 5 내지 7원 고리를 형성한다]
화학식 I
(xii) (xi)에서, 하기 화학식 j의 N-아릴알킬 벤즈옥사진온을 하기 화학식 h의 헤테로사이클릭 화합물과 접촉하여 헤테로사이클릴-치환된 N-아릴알킬 벤즈옥사진온 화합물이 하기 화학식 Ic를 갖도록 하는 것을 포함하는 방법:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n, p, r 및 t는 (xi)에서 정의된 바와 같다.
(xiii) (xi)에서, 이탈기 A1이 할로인 방법.
(xiv) 중추 신경계 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, (i) 내지 (ix)중 하나 이상의 화합물의 용도.
(xv) (xiv)에서, 질병 상태가 정신병, 정신분열병, 조울증, 신경계장애, 기억장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근육위축 측삭 경화증, 알츠하이머병 및 헌틴톤병으로부터 선택된 용도.
(xvi) 위장관 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, (i) 내지 (ix)중 하나 이상의 화합물의 용도.
본 발명은 또한, 상기 화합물의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 한가지 실시태양에서, (a) 하기 화학식 f의 N-아르알킬 벤즈옥사진온을 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 g의 헤테로사이클릭 화합물과 접촉하여 하기 화학식 Id의 헤테로사이클릴-치환된 N-아릴알킬 벤즈옥사진온 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
[상기 식에서,
Al은 이탈기이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 내지 3이고;
r은 0 내지 2이고;
t는 0 내지 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 사이아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd 또는 -C(=O)-Rc이되, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
s는 0 내지 2이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시 또는 사이아노이다]
화학식 g
[상기 식에서,
q는 1 내지 3이고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5 및 R6중 하나는 R7, R8 및 R9중 하나와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다]
상기 방법은 또한 (b) 하기 화학식 d의 벤즈옥사진온을 하기 화학식 e의 알킬화제와 접촉하여 하기 화학식 f의 N-아릴알킬 벤즈옥사진온을 제조하는 것을 포함한다:
[상기 식에서,
n, p, A1, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다]
[상기 식에서,
A2는 이탈기이고 A1과는 동일하거나 상이할 수 있고;
r, t, Ra, Rb 및 R10은 (a)에 개시된 바와 같다]
화학식 f
본 발명은 치환된 벤즈옥사진온 화합물의 관련 조성물, 그의 치료제로서의 용도 및 제조방법을 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 본 발명은 피페라진일-치환된 벤조[1,4]옥사진-3-온 화합물 및 관련 약제학적 조성물, 및 CNS 질병 및 위장관 장애의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하는 본원에서 사용된 용어들은 하기에 주어진 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단일 형태인 '단수형'은 문맥이 명확하게 다르게 지시되지 않는 한, 복수형의 언급을 포함한다는 것을 주의해야 한다.
'작용물질'은 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 말한다.
'알킬'은 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어진 탄소원자수 1 내지 12의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.
'저급 알킬'은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 기를 의미한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
'알킬렌'은 탄소원자수 1 내지 6의 2가 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소원자수 3 내지 6의 2가 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등이 있다.
'알콕시'는 화학식 -OR의 잔기(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다)를 의미하는 것이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
'길항물질'은 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나 방해하는 화합물을 말한다.
'아릴'은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 구성된 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아즐렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등(부분적으로 수소화된 그들의 유도체 포함)을 포함한다.
본원에서 혼용되는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"이란 라디칼 -RaRb(여기서, Ra는 알킬렌기이고, Rb는 본원에서 정의한 바와 같은 아릴기이다)을 의미하고, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아르알킬의 예이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 1가 포화된 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환체는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등(부분적으로 불포화된 그들의 유도체를 포함함)을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 식 -R'-R"(여기서, R'은 알킬렌이고, R"는 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소원자가 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소원자를 통해서인 것으로 이해된다(이때, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0일 때, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2일 때, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다). 대표적인 예는 비제한적으로 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2- 아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리상인 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 선택적으로 치환된 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 아이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 퓨린일, 퀸아졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등, 및 부분적으로 수소화된 그들의 유도체를 포함한다.
서로 혼용되는 "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
"할로알킬"이란 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CC13, 퍼플루오로알킬(예를 들면,-CF3) 등을 포함한다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택된) 1, 2, 또는 3 또는 4개의 헤테로원자를 도입하는 1 내지 3개의 고리로 구성된 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 선택적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 티아다이아졸일리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸일리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된"은, "아릴", 페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 함께 사용될 때, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR (이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
'이탈기'는 합성 유기화학에서 이탈기와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
'조절제'는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의한 바와 같은 작용물질, 길항물질 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
'선택적' 또는 '선택적으로'는 그 이후에 기술된 사실 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어날 필요는 없고, 기술내용이 상기 사실 또는 상황이 일어난 경우 및 상기 사실 또는 상황이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
'질병 상태'란 임의의 질병, 상태, 증상 또는 징후를 의미하는 것이다.
'불활성 유기 용매' 또는 '불활성 용매'는 이와 관련하여 개시된 반응 조건하에서 불활성인 용매를 의미하며, 이의 예로는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-부탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 들 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 용매이다.
'약학적으로 허용가능한'은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하고 인간 약학 용도 이외에 수의학 용도에도 허용가능함을 포함한다.
화합물의 '약학적으로 허용가능한 염'은 본원에서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 원하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환된 경우, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위한 경우 형성된 염이 포함된다. 허용가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트 및 나트륨 하이드록사이드가 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염화수소산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 본원에 서 정의한 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정형(동질이상)을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 '전구약물'은 포유류 대상에 투여될 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약제를 방출하는 임의의 화합물을 말한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를, 생체내에서 분해되어 모 화합물을 방출하도록 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물에서 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기가, 생체내에서 분해되어 각각 유리 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 비제한적으로 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스터(예: 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예: N,N-다이메틸아미노카보닐), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예: N-아세틸), N-만니히 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 엔아민온, 화학식 I의 화합물에서 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등[참조: Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)]을 포함한다.
'보호기'는 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미에서 다기능성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 다른 비보호된 반응 부위에서 화학반응이 선택적으로 수행되도록 하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의해 좌우된다. 예를 들어, '아미노 보호기' 및 '질소 보호기'라는 용어는 본원에서 호환적으로 사용되며 합성 공정 중 바람직하지 않은 반응에 대해서 질소 원자를 보호하고 자 의도된 유기 기를 의미한다. 질소 보호기의 예로는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐(BOC) 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 당분야의 숙련가라면 제거의 용이를 위해 그리고 다음 반응을 견뎌내는 능력을 위해 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
'용매화물'은 용매의 화학양론적 또는 비화학양론적 양을 포함하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 고정된 몰비의 용매분자를 결정성 고체 상태로 유지시키는 경향을 가지고, 이에 따라 용매화물이 형성된다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜일 경우 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물분자와 물이 그의 분자 상태인 H2O로 그 안에서 유지되는 물질중 하나와의 결합에 의해 형성되며, 이러한 결합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
'대상'은 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 포유류의 임의의 구성원을 의미하며, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 이외의 유인원 및 원숭이 종; 낙농동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치동물을 비롯한 실험동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기나아 피그 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 비포유동물의 예로는 새 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. '대상'이란 용어는 특정 연령 또는 성별을 지시하지 않는다.
'치료 유효량'은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에 투여될 때 질병 상태를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. '치료 유효량'은 화합물, 치료될 질병 상태, 중증도, 또는 치료될 질병, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 또는 기타 인자에 의해 변화될 수 있다.
변수를 언급할 때 참조로서 사용되는 '상기에서 정의한 바와 같다' 및 '본원에서 정의한 바와 같다'란 용어는 변수의 넓은 정의 뿐만 아니라 존재하는 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 모두 의미하는 것이다.
질병 상태를 '치료하는' 또는 질병 상태의 '치료'는 하기 (i) 내지 (iii)을 포함한다:
(i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 걸릴 수 있으나 아직 상기 질병 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상에게 질병 상태의 임상 증상이 발현되지 않도록 하는 것;
(ii) 질병 상태를 억제시키는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발현을 정지시키는 것; 또는
(iii) 질병 상태를 완화시키는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상을 일시적 또는 영구적으로 퇴행시키는 것.
화학반응을 언급할 때 사용되는 '처리', '접촉' 및 '반응'이란 용어는 지시되고/거나 원하는 생성물을 제조하는 적합한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시되고/거나 원하는 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 두 개의 시약의 결합으로서부터 반드시 직접 생성될 필요는 없다는 것을 인지해야 한다. 즉, 지시되고/거나 원하는 생성물의 형성을 유도하는, 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간물질이 존재할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명은 IUPAC 체계적 명명 형태에 대한 베일스테인 인스터튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화 시스템인 AUTONOM™ v.4.0을 기본으로 한다. 편의상, 본원에 개시된 대표적 벤즈옥사진온 화합물의 위치의 IUPAC 번호매김은 식 으로 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
Y는 C 또는 S이고, 바람직하게는 Y는 C이고;
m은 Y가 C일 때는 1이고, Y가 S일 때는 2이고;
n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 n은 1이고;
p는 0 내지 3이고, 바람직하게는 p는 1이고;
q는 1 내지 3이고, 바람직하게는 q는 2이고;
Z는 -(CRaRb)r- 또는 -SO2-이되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 바람직하게는 Z는 -(CRaRb)r-이고 바람직하게는 Ra 및 Rb는 수소이고;
r은 0 내지 2이고, 바람직하게는 r은 2이고;
X는 CH 또는 N이고, 바람직하게는 X는 N이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 사이아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd 또는 -C(=O)-Rc이되, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬 또는 알콕시이고;
s는 0 내지 2이고;
R2은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 R2는 아릴, 더욱 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸, 예를 들면 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 나프틸렌-2-일 또는 4-사이아노페닐이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R4은 이들이 공유하는 탄소와 함께 3 내지 6원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5 및 R6중 하나는 R7, R8 및 R9중 하나 및 그들 사이의 원자들과 함께 5 내지 7원의 고리를 형성할 수 있고;
바람직하게는 R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이다.
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb중 임의의 것이 알킬인 실시태양에서, 이들은 바람직하게는 (Cl-C6) 알킬, 더욱 바람직하게는 (Cl-C4) 알킬과 같은 저급 알킬이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체를 포함할 뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염을 포함할 수도 있다.
특정 실시태양에서, Z는 -(CRaRb)r-이고, X는 N이고, q는 2이다. 이러한 실시태양에서 R2는 예를 들면 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 나프틸렌-2-일, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 3-나이트로페닐, 3-아미노페닐, 3- 메톡시페닐, 3-유레아페닐, 또는 3-메틸설폰일아미노-페닐을 포함할 수 있다. 많은 실시태양에서 X는 벤즈옥사진온 고리 시스템의 위치 8에서 위치될 수 있다. 다른 실시태양에서, X는 벤즈옥사진온 고리 시스템의 6-위치에 위치할 수 있다.
본 발명의 몇가지 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia일 수 있다:
화학식 Ia
상기 식에서,
Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n 및 p는 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib일 수 있다:
화학식 Ib
상기 식에서,
Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n, r 및 p는 본원에서 정의한 바와 같다.
몇가지 본원의 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia1일 수 있다:
화학식 Ia1
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, n, r 및 p는 본원에서 정의한 바와 같고;
t는 0 내지 4이고, 바람직하게는 t는 1이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 카밤일, 알킬설폰아마이도, 또는 사이아노이고, 바람직하게는 R10은 할로 또는 알콕시이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ib1일 수 있다:
화학식 Ib1
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, n, r, p 및 t는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ib1의 구체적인 실시태양에서, R1은 할로, 메틸 또는 메톡시이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 그들이 공유하는 탄소와 함께 사이클로뷰틸 기를 형성하고, R6, R7, R8, R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 각각의 R10은 수소, 할로, 나이트로, 사이아노, 아미노, 유레아, 메톡시 또는 메테인설폰일아미노이다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물을 표 1에 나타낸다. 표 1에서 융점은 달리 지시되지 않으면 화합물의 하이드로클로라이드 염에 대한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 중추신경계(CNS) 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 질병 상태는 예를 들면 정신병, 정신분열병, 조울증, 신경계장애, 기억장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근육위축 측삭 경화증, 알츠하이머병 및 헌틴톤병을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 위장관 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 아래 나타내고 개시된 설명적 합성반응에 묘사된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물들을 제조하는데에 일반적으로 사용되는 출발물질 및 시약은 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수하거나, 다음 참고문헌에 설명된 절차에 따라 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(참고: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publisher, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40).
하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물들이 합성될 수 있는 몇몇의 방법을 단순히 예시한 것이며, 이러한 합성 반응식에 다양한 변형이 이루어질 수 있으며 본원에 포함된 개시내용을 참고로 하는 당분야의 숙련가에게 그러한 변형이 제안될 것이다.
필요에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하고 이에 한정되지는 않는 통상적인 기술을 이용하여 합성 반응의 출발물질 및 중간물질을 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 특성화될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 불활성 분위기, 대기압, 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃의 반응 온도범위, 가장 바람직하게 그리고 통상적으로는 약 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 온도하에서 수행하는 것이 바람직하다.
하기 반응식 A는 화학식 I의 특정 화합물(여기서, 각각의 A는 독립적으로 할로 또는 기타 이탈기(트라이플레이트)이고 각각의 경우 동일하거나 상이하고, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rl0, Ra, Rb, n, p, q, r 및 t는 본원에서 정의된 바와 같다)을 제조하는데 사용할 수 있는 합성 절차를 설명한다.
반응식 A의 단계 1에서, 오르토 나이트로페놀(a)은 상응하는 아닐린 또는 아미노페놀(b)로 환원된다. 이러한 환원은 비교적 온화한 수성 조건하에 나트륨 다이티오나이트 또는 유사한 온화한 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
이어서 환화반응을 단계 2에서 수행하여 단계 1에서 생성된 아미노페놀(b)로부터 벤즈옥사진온 화합물(d)를 제공한다. n이 1이면, 예를 들면 벤즈옥사진온(d)는 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온이고, n이 2이면, 상기 화합물(d)은 2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4(5H)-온이다. 환화반응은 아미노페놀(b)을 2-할로 산 할라이드(c)[예: 클로로아세틸 클로라이드(n이 1이고 R3, R4가 수소인 화합물을 제공하기 위해서), 2-클로로프로피온일 클로라이드(n이 1이고 R3이 메틸이고 R4가 수소인 화합물을 제공하는), 3-클로로프로피온일 클로라이드(n이 2이고 R3, R4가 수소인 화합물을 제공함), 2-클로로아이소뷰티릴 클로라이드(n이 1이고 R3이 아이소프로필이고 R4가 수소인 화합물을 제공하기 위해서), 2-클로로-2-메틸프로피온일 클로라이드(n이 1이고 R3 및 R4가 메틸인 화합물을 제공하기 위해서) 등]와 반응시켜 달성될 수 있다. 이러한 방식으로 벤즈옥사진온의 형성은 문헌(Combs 등; J. Med. Chem.; 33; 380-386 1990)에 개시된 바와 같이 온화한 염기의 존재하에 비교적 온화한 극성 조건하에 이루어질 수 있다. 환화는 또한 화합물(b)를 WO 01/14330에서 반 헤스(Van Hes) 등에 의해 개시된 바와 같이 미쓰노부(Mitsunobu) 반응 조건하에 2-하이드록시에스터와 반응시켜 달성될 수도 있다.
단계 3에서, 벤즈옥사진온 화합물(d)의 N-알킬화를 단계 2로부터 화합물(d)를 무수 극성 비양성자성 조건하에 강염기로 처리하고 α-할로알킬 아릴 화합물(e)과 반응시켜 N-아릴알킬-벤즈옥사진온 화합물(f)를 제공하여 수행한다. 할로알킬 아릴 화합물(e)은 목적하는 Ra 및 Rb 치환체 구성에 따라 예를 들면 벤질 할라이드(r=1이고, Ra 및 Rb은 수소인 화합물을 제공하기 위해), 3-할로-3-페닐프로페인(r=2이고, Ra 및 Rb은 수소인 화합물을 제공하기 위해), α-메틸벤질 할라이드(r=1이고, Ra는 수소이고 Rb는 메틸인 화합물을 제공하기 위해) 또는 다른 α-할로알킬페닐 할라이드를 포함한다.
단계 3의 알킬화는 또한 α-할로알킬 나프틸 화합물, α-할로알킬바이페닐 화합물 또는 다른 α-할로알킬아릴 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 다른 실시태양에서, 단계 3은 α-할로알킬피리딘, α-할로알킬티오펜, α-할로알킬메틸렌다이옥시페닐 화합물, α-할로알킬에틸렌다이옥시페닐 화합물 등과 같은 α-할로알킬 헤테로아릴 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. α-할로알킬 헤테로아릴 화합물의 경우, 적절한 보호기 전략을 사용하여 이 단계중 원하지 않는 헤테로원자 알킬화를 회피할 수 있다. 특정 실시태양에서, 단계 3의 알킬화는 아릴- 또는 헤테로아릴-설폰일화에 의해 대체될 수 있되, 여기서 적절한 아릴설폰일 할라이드 또는 헤테로아릴설폰일 할라이드는 벤즈옥사진온 화합물(d)의 고리 질소와 반응된다.
이어서, 아민화 반응을 단계 4에서 수행하되, N-아릴알킬-벤즈옥사진온 화합물(e)을 팔라듐 촉매의 존재하에 질소-함유 헤테로사이클(f)과 반응시켜 이탈기(A)를 헤테로사이클릴 기로 대체하고 헤테로사이클릴-N-아릴알킬-벤즈옥사진온 화합물(Ie)을 제공한다. 많은 실시태양에서, 헤테로사이클 화합물(f)이 화학식 h의 피페라진 화합물이 되고 화학식 Id의 헤테로사이클릴-N-아릴알킬-벤즈옥사진온 화합물이 상기 논의된 바와 같은 하기 화학식 Ie가 되도록 q는 1이다:
화학식 h
몇몇 알킬-치환된 피페라진 화합물은 시판되고 공지된 절차에 따라 용이하게 제조될 수 있고 이 단계에서 사용될 수 있다. 단계 4의 아민화는 유사한 반응 조건하에 8- 및 6-위치 모두에서 영향을 받을 수 있다.
R9가 수소인 경우, BOC 보호 또는 다른 적절한 보호 전략을 사용하여 화합물(f)의 상응하는 고리 질소를 보호할 수 있다. BOC 보호기가 존재하면, 이 단계에서 헤테로사이클릴-N-아릴알킬-벤즈옥사진온 화합물(Id)을 온화한 산 용액으로 처리하여 보호화할 수 있다.
상기 절차에서 많은 변형이 본 명세서를 고찰할 때 당해 기술분야의 숙련인에게 제안될 수 있다. 몇몇 경우, 아민화는 1-위치에서 N-알킬화 전에 수행될 수 있다. R1 치환기의 수, 작용기 및/또는 위치는 벤즈옥사진온 고리의 특정 위치(즉, 5 내지 8의 임의의 위치)를 활성화하여 본 발명의 화합물의 구체적인 실시태양에 대해 목적하는 바와 같은 선택된 위치에서 아민화를 촉진시키도록 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 더욱 구체적인 상세 설명이 하기 실시예에 기술된다.
본 발명의 화합물은 5-HT6을 비롯한 5-HT 수용체에 대해 선택적 친화성을 가지며, 이에 따라 특정한 CNS 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박성 질환, 감정 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지기억의 향상), 수면장애, 식이질환, 예컨대 식욕부진, 대식증 및 비만증, 공황발작, 정좌 불능, 주의력 결핍 활동항진 질병(ADHD), 주의력 결핍 질환(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물의 남용으로 인한 금단, 정신분열증, 및 척수 손상 및/또는 두부 손상(예: 뇌수종)과 관련된 질환에 있어서 유용할 것으로 기대된다. 이러한 화합물은 또한 기능성 장 질환 및 과민성 장 증후군과 같은 특정 위장관(GI) 질환을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 약리 활성은 당분야의 공지된 공정에 의해 측정된다. 방사리간드 결합 및 기능성 분석으로 5-HT6 수용체에서 시험 화합물의 친화성을 측정하는 시험관내 기술이 실시예 4에 기술되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 각 이성질체, 이성질체들의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 기타 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 시약에 대한 임의의 허용된 투여 방법으로 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량은 전형적으로 하루에 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg이며, 이는 다양한 인자, 예컨대 치료될 질병의 중증도, 대상자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여지시 처방 및 관련된 의료 수행자의 선호도 및 경험에 의해 변화될 수 있다. 이러한 질병을 치료하는 해당분야의 숙련가는, 과도한 실험 없이 개인적인 지식 및 본원의 개시내용을 근거로 하여, 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 확인할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(예를 들어, 볼 및 설하), 직장, 코, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(예를 들어 근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내) 투여 또는 흡입 또는 취입에 의한 적합한 투여 형태를 포함하는 약학 제형으로서 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 1일 복용법을 이용한 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 통상의 성분을 통상의 비율로 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 사용하거나 사용하지 않으면서 포함할 수 있으며, 단위 투약 형태는 사용될 의도된 하루 투여량의 범위로 임의의 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충진 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제제 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 충진 캡슐; 직장 또는 질 투여를 위한 좌약의 형태; 또는 비경구 투여를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 활성 성분 약 1mg, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg을 포함하는 제형이 상응하게 적합한 대표적인 단위 약물 제형이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 약물 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 약물 형태는 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용하는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. '제제'라는 용어는 활성 화합물을 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 제형화하는 것을 포함하며, 이는 활성 성분이 담체들과 함께 또는 담체 없이 담체에 의해 둘러싸여 결합한 캡슐을 제공한다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 이외의 형태로는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액 등의 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 고체형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 포함할 수 있다. 수성 용액은 수중 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 농후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분 을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분에 추가로 착색제, 방향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 예비-충진 주사, 소량의 주입제 또는 첨가된 보존제를 함유하는 다량 용기 중에 단위 투약 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액의 형태일 수있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대 에틸 올레이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제가 함유될 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 발열원을 함유하지 않는 멸균 수와 함께 구성되는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 부착포와 같은 국부 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 농후제 및/또는 젤화제의 첨가로 수상 또는 오일상 기제로 제형화될 수 있다. 로션은 수상 또는 오일상 기제로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화 제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 포함할 수 있다. 구강에의 국소 투여를 위한 적합한 제형으로는 향신제 기제중 활성제, 통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함하는 로젠지; 불활성 기제중 활성 성분, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아를 포함하는 습제정제; 및 적합한 액체 담체 중의 활성성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약 같은 투여용으로 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 추가로 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적합한 것으로 당분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 코 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 파이펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 사용된다. 제형은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 파이펫의 후자 경우에서는, 환자가 용액 또는 현탁액의 적절한 소정의 부피를 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는 예컨대 계량 자동 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기에 에어로졸 투여용으로(코안 투여를 포함) 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 5 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예컨대 미세화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC)과 같은 적합한 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체로 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 보통 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수도 있다. 약물 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 선택적으로 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 기제, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 중의 화합물의 혼합 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 젤라틴 또는 발포제 팩의 캡슐 또는 카트리지(이로부터 분말이 흡입 방법에 의해 투여될 수 있다)로 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방출성 또는 조절방출성 투여를 위해 적합한 장 코팅제로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출성이 요구될 때 및 치료 요법에 대해 환자가 순응하기 어려울 때 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부-접착 고형 지지체에 부착된다. 본 발명의 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2온)과 결합될 수 있다. 서방출성 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층에 피하적으로 삽입된다. 피하삽입물은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에서 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서는 제제가 활성 성분의 적합한 양을 포함하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 팩키지 제제, 제제의 분리량을 포함하는 팩키지, 예컨대 용기 또는 앰플 내의 팩킷화 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 자체일 수 있으며, 팩키지 형태로 임의의 적합한 수로 존재할 수 있다.
이외의 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 대표적인 약학 제형은 실시예 6 내지 12에 개시되어 있다.
다음 제조예 및 실시예를 통해 당해 기술분야의 숙련인들은 본 발명을 더욱 잘 이해하고 실행할 수 있다. 그러나 이는 단지 예시적이고 대표적인 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
4-벤질-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염
본 실시예에 개시된 합성 절차를 하기 반응식 B(여기서, R1 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다)에 나타낸 방법에 따라 수행하였다.
단계 1
2-아미노-6-브로모-4-플루오로페놀
나트륨 다이티오나이트(58 g, 335 mmol)를 따뜻한 물(300 ㎖)에 용해하고 스팀욕상에서 가열된 에탄올 250 ㎖중 6-브로모-4-플루오로-2-나이트로페놀(11.8 g, 50 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 진한 오렌지색에서 옅은 노란색으로 변하였다. 현탁액을 투명한 노란색 용액이 수득될 때까지 물로 희석한다. 회전 증발기상의 부분적 농도는 결정화를 유도하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 냉각시키면 결정이 형성되었다. 여과 및 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물(5.04 g, 49% 수율)로서 수득하였다. MS 207(M+H)+
단계 2
8-브로모-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
본 실시예에서 반응을 문헌에 기록된 다음 유사한 절차에 따라 수행하였다. 예를 들면 문헌[Combs, Donald W.; Rampulla, Marianne S.; Bell, Stanley C.; Klaubert, Dieter H.; Tobia, Alfonso J. 등; J. Med. Chem.; 33; 1990; 380-386]을 참조한다.
물(20 ㎖)중 NaHC03의 포화 용액을 2-부탄온 300 ㎖중 2-아미노-6-브로모-4-메톡시페놀(9.8 g, 45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 클로로아세틸 클로라이드(6.1 g, 54 mmol)를 실온에서 적가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 밝은 갈색 고형물을 수득하였다. EtOAc로부터 재결정화하여 표제화합물 2.2 g을 밝은 적색 고형물로서 수득하였다. 모액을 EtOAC/Hex(1:4)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 밝은 적색 고형물을 추가로 2.6 g 수득하였다. MP = 236.1-237.5℃
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
8-브로모-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온, MP = 243.5-244.9℃
8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS 247(M+H)+
단계 3
4-벤질-8-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
10 ㎖ 무수 다이메틸포름아마이드중 8-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (343mg, 1.5 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(무기 오일중 60% 현탁액 120㎎, 3.0mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 용액을 20분 동안 0℃에서 마그네틱 교반기로 교반하였고, 이때 초기 기체 전개가 종료하였다. 벤질 브로마이드(0.22 ㎖, 1.8 mmol)를 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 실온까지 가온하고 반응 혼합물을 물(50㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)로 추출하고 결합된 유기 분획을 물(2 x 25 ㎖) 및 염수(2 x 25 ㎖)로 세척하였다. MgS04상에서 건조한 후, 유기 분획을 진공중에 농축하고 생성된 갈색 잔사를 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여(30분안에 5%-15% 에틸 아세테이트/헥세인) 4-벤질-8-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 402 mg을 노란색 고형물(84%)로서 수득하였다. MS: 318(M+H)+.
다음 화합물을 적절한 브로모벤조[1,4]옥사진온 및 다양한 아릴알킬 브로마이드 및 아릴알킬 클로라이드로 출발하여 유사한 방식으로 제조하였고, 이들은 시판되거나 문헌에 공지된 것이다:
4-벤질-8-브로모-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 334.0.
4-벤질-8-브로모-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 350.0.
8-브로모-4-(2-플루오로-벤질)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 367.9.
8-브로모-4-(2-클로로-벤질)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, lH NMR (CDCl3,300 MHz)δ: 3.66(s,3H), 4.79 (s,2H), 5.22(s,2H), 6.29 (d,1H,J=2.83 Hz), 6.74 (d,1H,J = 2.83 Hz), 7.00(m,1H), 7.20(m,2H), 7.42(m,1H).
8-브로모-4-(3-클로로-벤질)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 382.9
4-벤질-8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 335.0
8-브로모-4-(2-플루오로-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 338.1
8-브로모-4-(4-플루오로-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 334.9
8-브로모-4-(4-클로로-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 354.0
8-브로모-6-플루오로-4-(4-플루오로-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 352.9
8-브로모-6-플루오로-4-(2-플루오로-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 1H NMR (CDCl3,300 MHz)δ: 4.79 (s,2H), 5.18(s,2H), 6.63(dd,1H,J = 2.64 Hz, 9.42 Hz), 6.96(dd, 1H, J = 2.83Hz, 7.73Hz), 7.10(m,3H), 7.28 (m,1H).
8-브로모-6-플루오로-4-(2-클로로-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 371.0
8-브로모-6-플루오로-4-(4-클로로-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 370.9
8-브로모-6-플루오로-4-나프탈렌-2-일메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS(M+H)+: 384.9
단계 4
4-벤질-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염
톨루엔 3㎖중 4-벤질-8-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(402mg, 1.26 mmol) 및 1-Boc-피페라진(285 mg, 1.53 mmol)의 용액을 Pd2(dba)3(28mg, 0.03 mmol), BINAP(2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)(41mg, 0.066 mmol), NaOt-Bu (175mg, 1.82mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 교반하면서, 용액을 1시간 동안 95 내지 100℃에서 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물(2x15 ㎖)과 염수(1x15㎖)로 세척하였다. MgS04상에서 건조 후, 유기 분획을 진공중에 농축하고 생성된 갈색 잔사를 속성 크로마토그래피(30분안에 10%-40% 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 boc-보호화 화합물 168 mg을 노란색 고형물(32%)로서 수득하였다. 4-(4-벤질-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.168 g, 0.4 mmol)를 에탄올 4 ㎖중에 용해하였다. 이 용액에, 2 M 에탄올성 염화수소 산 용액(3 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 100℃(스팀욕)에서 가열하고, 이때 결정성 고형물이 형성되었다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 4-벤질-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염 0.115 g을 진공 오븐중 여과 및 건조후 밝은 노란색 분말로서 수거하였다. MS: 324 (M+H)+, mp = 235.9-236.2 ℃
다음 화합물을 적절한 치환된 브로모벤조[1,4]옥사진온으로 출발하여 유사한 방식으로 제조하였다:
4-벤질-6-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 338, mp = 256.8-263.9 ℃
4-벤질-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 354.
4-(2-플루오로-벤질)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 372, mp = 268.1-271.0 ℃.
4-(2-클로로-벤질)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 388, mp = 286.9-288.9 ℃.
4-(3-클로로-벤질)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS:(M+H)+ 388, mp = 55.2-58.8 ℃.
4-벤질-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 342, mp = 268.2-268.3 ℃.
4-(2-플루오로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 342, mp = 236.0-244.5 ℃
4-(3-플루오로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, mp = 231.7-236.5℃
4-(4-플루오로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 342, mp = 240.0-242.4 ℃
4-(4-클로로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 358, mp = 250.9-253.8 ℃
4-(4-플루오로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 360, mp = > 300 ℃
4-(2-플루오로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 360, mp = 282.0-282.9 ℃
4-(2-클로로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS: (M+H)+ 376, mp = > 300 ℃
4-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS:(M+H)+ 376, mp = 271.7-272.4 ℃
6-플루오로-4-나프탈렌-2-일메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 염, MS:(M+H)+ 392, mp = 255.8-256.1 ℃
4-(3-메톡시-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H)+ 354.
4-(3-나이트로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS:(M+H)+ 369.
4-(3-아미노-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS:(M+H)+ 339.
3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)벤조나이트라일, 하이드로클로라이드 염. MS:(M+H)+ 349.
4-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)벤조나이트라일, 하이드로클로라이드 염. MS:(M+H)+ 349.
N-[3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸) 페닐]-메테인설폰아마이드, 하이드로클로라이드 염. MS:(M+H)+ 417.
[3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-페닐]유레아, 하이드로클로라이드 염. MS:(M+H)+ 382.
4-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. mp = 260.2-263.1℃
상기 절차를 사용하되, 단계 3에서 벤질 브로마이드 대신 4-브로모메틸 피리딘을 사용하여, 8-피페라진-1-일-4-피리딘-4-일메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. MS:(M+H)+ 325.
상기 절차를 사용하되, 단계 3에서 벤질 브로마이드 대신 1-브로모에틸 벤젠을 사용하여, 4-(1-페닐-에틸)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. MS:(M+H)+ 338.
상기 절차를 사용하되, 단계 4에서 boc-보호화 피페라진을 boc 보호화 3,5-다이메틸-피페라진으로 대체하여 4-벤질-8-(3,5-다이메틸-피페라진-l-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. MS:(M+H)+ 352. 유사하게, 단계 4에서 boc-보호화 3,3-다이메틸-피페라진을 사용하여 4-벤질-8-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. MS: (M+H)+ 352.
유사하게, 단계 2에서 2-아미노-6-브로모-4-메톡시페놀을 사용하여 단계 3에서 6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 제공하고, 하기 화합물을 제조하였다:
4-벤질-6-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS:(M+H)+ 324.
4-(4-플루오로-벤질)-6-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염, MS:(M+H)+ 342.
실시예 2
4-벤질-6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 1로부터 CH2Cl2(5㎖)중 4-벤질-6-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(140mg, 0.42mmol)의 용액에 포름알데하이드(물중 37 중량% 용액, 50㎕, 0.67mmol) 및 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 마그네틱 교반기로 교반하고, 이어서 CH2C12(20㎖)와 포화 NaHC03 용액(20㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 CH2C12(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. MgS04상에서 건조한 후, 유기 분획을 진공중에 농축하여 4-벤질-6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 노란색 고형물로서 수득하였다(140mg, 95%). MS:(M+H)+ 352.
마찬가지로 4-벤질-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 4-벤질-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로부터 제조하였다: MS:(M+H)+ 338.
실시예 3
4-벤질-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
본 실시예에 개시된 합성 절차를 반응식 C(여기서, R1 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다)에 나타낸 방법에 따라 수행하였다.
단계 1
2-브로모-N-(3-브로모-2-하이드록시-페닐)-2-메틸-프로피온아마이드
피리딘(1.8㎖, 22.3mmol)을 무수 CH2C12(200㎖)중 2-아미노-6-브로모-페놀 (4.198g, 22.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음속에서 냉각하고 2-브로모-2-메틸-프로피오닐브로마이드(2.8㎖, 22.6mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 CH2Cl2 및 물 안으로 부어넣었다. 유기층을 물로 세척하고 건조하고 진공중에 농축하여 조질 2-브로모-N-(3-브로모-2-하이드록시-페닐)-2-메틸-프로피온아마이드를 수득하였고, 이를 단계 2에 바로 사용하였다.
단계 2
8-브로모-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
단계 1의 2-브로모-N-(3-브로모-2-하이드록시-페닐)-2-메틸-프로피온아마이드를 DMF(200 ㎖)중에 용해하고, DMF 용액을 K2CO3(6.3g, 45.58mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하고, 냉각하고 물/에틸 아세테이트의 혼합물 안으로 부어넣었다. 유기 분획을 염수로 세척하였다. MgS04상에서 건조한 후, 유기 분획을 진공중에 농축하고 생성된 갈색 잔사를 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 백색 고형물(84.6%)로서 수득하였다. MS:(M-H)-256.
유사하게 8-브로모-6-플루오로-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 제조하였다: MS: (M-H)-272.
단계 3
4-벤질-8-브로모-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
이 단계에서 8-브로모-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 N-벤질화를 상기 기술한 바와 같이 실시예 1의 단계 3의 절차를 사용하여 수행하여 4-벤질-8-브로모-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 수득하였다. MS: (M+H)347.
단계 4
4-벤질-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
이 단계에서 4-벤질-8-브로모-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 아민화 및 후속적 탈보호화를 상기 기술한 바와 같이 실시예 1의 단계 4의 절차를 사용하여 수행하여 4-벤질-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
적절한 치환된 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 3의 절차를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
4-(4-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS:(M+H) 370.
4-(3-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 370.
4-(3-클로로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 386:
4-(4-클로로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 386.
4-벤질-6-플루오로-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 370.
4-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 405.
6-플루오로-4-(3-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 389.
6-플루오로-4-(2-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 389.
6-플루오로-4-(4-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 389.
4-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 405.
상기 절차를 사용하여, 단계 1에서 2-브로모-2-메틸-프로피온일브로마이드를 (R)- 및 (S)- 2-브로모-프로피온일브로마이드로 대체하여 다음 화합물을 수득하였다:
(R)-4-벤질-2-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H)338: 및
(S)-4-벤질-2-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H) 338.
유사하게, 단계 1에서 2-브로모-2-메틸-프로피온일브로마이드를 (1-브로모-사이클로뷰틸)-아세틸 브로마이드로 대체하여, 4-벤질-2,2-스피로-사이클로부탄-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. MS: (M+H) 363.
실시예 4
1-벤질-5-피페라진-1-일-lH-벤조[1,3,4]옥사티아진 2,2-다이옥사이드
이 실시예에 개시된 합성 절차를 반응식 D에 나타낸 방법에 따라 수행하였다.
단계 1
4-(2-벤질옥시-3-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
무수 둥근바닥 플라스크에 2-벤질옥시-1-브로모-3-나이트로-벤젠(9.24 g, 30 mmol), 피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(6.15 g, 33 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(1.09 g, 1.2 mmol), 및 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(1.86 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 질소로 퍼징하고 톨루엔(60 ㎖)으로 충전하고 2.5시간 동안 90℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 100 ㎖로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축하고 생성된 잔사를 속성 크로마토그래피(헥세인중 에틸 아세테이트 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 4-(2-벤질옥시-3-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 870 mg를 적색 오일(9%)로서 수득하였다. (M+H)+ = 324.
단계 2
4-(3-아미노-2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
숯상에 분산된 팔라듐 10mg(5%)을 함유하는 플라스크에 4-(2-벤질옥시-3-나이트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(680 mg, 1.65 mmol) 및 에탄올(5 ㎖)을 첨가하였다. 시스템을 진공과 수소 기체를 교대로 적용하여 수소로 퍼징하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 45 ㎖ 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기 용액을 결합하고 진공중에 농축하여 4-(3-아미노-2-하이드록시-페닐)-피페라진-l-카복실산 t-뷰틸 에스터 280 mg을 갈색 발포체(58%)로서 수득하였다. (M+H)+ = 294.
단계 3
4-(3-클로로에테인설폰일아미노-2-하이드록시-페닐)-피페라진-l-카복실산 t-뷰틸 에스터
무수 둥근바닥 플라스크에, 4-(3-아미노-2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(293 mg, 1 mmol)를 질소하에 무수 THF(3 ㎖)중에 용해하였다. 교반하면서, 클로로-메테인설폰일 클로라이드(149 mg, 1 mmol)를 10분동안 적가하고 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서 피리딘(0.121 ㎖, 1.5 mmol)을 5분 동안 적가하고 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ㎖ Et20로 희석하고 10% 수성 HC1 40 ㎖, 물 50 ㎖, 및 염수 50 ㎖로 세척하였다. 유기 분획을 MgS04상에서 건조시키고 진공중에 농축하였다. 잔사를 속성 크로마토그래피(헥세인중 EtOAc 20% 내지 40%)에 의해 정제하여 4-(3-클로로메테인설폰일아미노-2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 190 mg을 호박색 오일(45%)로서 수득하였다. (M-H)-= 404.
단계 4
4-(1-벤질-2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[4,2,1]옥사티아진-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
7 ㎖ 메탄올을 함유하는 플라스크에 4-(3-클로로메테인설폰일아미노-2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(190 mg, 0.471 mmol) 및 칼륨 카보네이트(195 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 질소하에 환류하고 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(0.083 ㎖, 0.7 mmol) 및 칼륨 카보네이트(87 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고 생성된 조질 고형물을 에틸 아세테이트중에 용해하였다. 용액을 물 50 ㎖ 및 염수 50 ㎖로 세척하고 에틸 아세테이트를 진공중에 제거하였다. 생성된 잔사를 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 4- (1-벤질-2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-lH-벤조[4,2,1]옥사티아진-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 57 mg을 밝은 보라색 오일(26%)로서 수득하였다. (M+H)+ = 460
단계 5
1-벤질-5-피페라진-1-일-lH-벤조[4,2,1]옥사티아진 2,2-다이옥사이드 하이드로클로라이드
4-(l-벤질-2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-lH-벤조[4,2,1]옥사티아진-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 메탄올 1 ㎖중에 용해하고 2N 에탄올 HC1 1 ㎖을 첨가하였다. 상기 용액을 100℃에서 30분 동안 가열하고, 이 시간에 약 2 mL Et20를 첨가하였다. 실온까지 냉각할 때, 1-벤질-5-피페라진-l-일-lH-벤조[4,2,1]옥사티아진 2,2-다이옥사이드 하이드로클로라이드 30 mg이 백색 고형물로서 침전되었다(61%). (M+H)+ = 360.
실시예 5
제형
다양한 경로에 의한 전달을 위한 약제학적 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화하였다. 하기 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여를 위한 조성물
성분들을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 안으로 분배하였다; 하나의 캡슐은 총 하루 투여량에 가깝다.
경구 투여를 위한 조성물
성분들을 결합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서 제형을 건조시키고 적절한 타정기를 사용하여 정제로 형성하였다(활성 화합물 약 20 mg을 함유함).
경구 투여를 위한 조성물
성분들을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 형성한다.
비경구 제형
활성 성분을 소정량의 주입을 위한 물속에 용해한다. 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 교반하면서 첨가하여 용액을 등장액으로 만들었다. 용액은 나머지 주입을 위한 물로 중량을 구성하고, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건하에 팩키징한다.
좌약 제형
성분들을 함께 용융시키고 스팀욕상에서 혼합하고 2.5g 총 중량을 함유하는 몰드 안에 부어넣었다.
국부 제형
물을 제외한 모든 성분을 결합하고 약 60℃까지 교반하면서 가열한다. 충분한 양의 물을 약 60℃에서 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화하고, 이어서 물을 약 100g이 되는 나머지량으로 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 몇가지 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 제형은 선택적으로 예를 들면 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 비활성 성분을 함유한다. 염화수소산을 첨가하여 pH를 조절한다. 비강 스프레이 제형을 충동 작용마다 일반적으로 약 50 내지 100 ㎕의 제형을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달할 수 있다. 일반적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4 스프레이이다.
실시예 6
방사리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관내 방사리간드 결합 연구를 설명한다.
본 발명의 화합물의 결합 활성은 다음과 같이 시험관 안에서 결정되었다. 리간드 친화력의 이중 측정을, 재조합 사람 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포막에서 [3H]LSD의 결합을 위한 경쟁에 의해 수행하였다.
모든 측정은 250 ㎕ 반응 체적에서, 37℃, pH 7.4에서 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgS04, 0.5 mM EDTA, 1 mM 아스코르브산을 함유하는 시험 완충액중에서 이루어졌다. [3H]LSD(5 nM), 경쟁 리간드, 및 막을 함유하는 시험관을 60분 동안 37℃에서 진동 수조중 항온처리하고 Packard 96 웰 셀 하비스터를 사용하여 Packard GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 침지됨)상으로 여과하고 빙냉 50 mM Tris-HCl중 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD를 Packard TopCount를 사용하여 분당 방사성 계수로서 측정하였다.
결합 자리로부터 [3H]LSD의 이동을, 농도-결합 데이타를 하기 4-파라미터 로지스틱 방정식(수학식 1)에 적용하여 정량화하였다:
상기 식에서,
Hill은 Hill 기울기이고,
[리간드]는 경쟁 방사리간드의 농도이고,
IC50은 방사리간드의 1/2-최대 특이적 결합을 생성하는 방사리간드의 농도이다. 특이적 결합 윈도우는 Bmax와 기본 파라미터 사이의 차이이다.
본 실시예의 절차를 사용하여, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과 선택적 5-HT6 길항물질이 되는 것으로 확인되었다. 본 발명의 화합물에 대한 대표적 친화력 값을 하기 표 2에 나타낸다.
실시예 7
인지 향상
본 발명의 화합물의 인지-향상 특성이 동물 인지의 모델(대상 인식 테스크 모델) 안에 나타날 수 있다. 4월령 숫컷 위스타(Wistar) 래트(네덜란드 챨스 리버 소재)를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하고 약리학적 식염수 안에 용해하고 3개의 투여량으로 시험하였다. 항상 T1전 60분에 복강내 투여하였다(주입 체적 1mL/kg). 스코폴아민 하이드로브로마이드를 화합물 주입 후 30분에 주입하였다. 2개의 동등한 시험 그룹은 24 래트로 구성되고 2개의 실험에 의해 시험되었다. 투여의 시험 순서는 무작위로 결정되었다. 실험을 이중 블라인드 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 모든 래트를 각 투여 조건으로 1회 치료하였다. 대상 인식 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31,47- 59.]에 의해 개시된 바와 같이 수행하였다.
본 발명을 그 구체적인 실시태양을 참조로 기술하였지만, 다양한 변형이 이루어질 수 있고 등가물이 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 대체될 수 있다는 것을 당해 기술분야의 숙련인들은 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 방법, 방법 단계(들)를 본 발명의 목적 의식 및 범위에 맞도록 개조시키기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형을 여기에 첨부된 청구의 범위의 범주 안에 포함시키고자 한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Y는 C 또는 S이고;
    m은 Y가 C일 때는 1이고, Y가 S일 때는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 0 내지 3이고;
    q는 1 내지 3이고;
    Z는 -(CRaRb)r- 또는 -SO2-이되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    r은 0 내지 2이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 사이아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd 또는 -C(=O)-Rc이되, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    s는 0 내지 2이고;
    R2는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 공유한 탄소와 함께 3 내지 6원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5 및 R6중 하나는 R7, R8 및 R9중 하나 및 그들 사이의 원자들과 함께 5 내지 7원의 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C 또는 S이고;
    m은 Y가 C일 때는 1이고, Y가 S일 때는 2이고;
    n이 1이고;
    p가 0 또는 1이고;
    q가 2이고;
    Z가 -(CRaRb)r이되, 이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    r이 1이고;
    X가 N이고;
    R2가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 공유하는 탄소와 함께 3 내지 6원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R2가 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 선택적으로 치환된 피리딘이고; R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 R3 및 R4가 함께 사이클로뷰틸 고리를 형성하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 나프틸렌-2-일, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 3-나이트로페닐, 3-아미노페닐, 3-메톡시페닐, 3-유레아페닐, 3-메틸설폰일아미노-페닐 또는 피리딘-4-일인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 화합물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 화합물:
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 화합물:
    화학식 Ia1
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, n, r 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    t는 0 내지 4이고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 유레아 또는 에테인설폰일아미노이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 화합물:
    화학식 Ib1
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, n, r 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    t는 0 내지 4이고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 유레아 또는 에테인설폰일아미노이다.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    4-벤질-6-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(2-플루오로-벤질)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(2-클로로-벤질)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(3-클로로-벤질)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(2-플루오로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(4-플루오로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(4-클로로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(4-플루오로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(2-플루오로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(2-클로로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-플루오로-4-나프탈렌-2-일메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-벤조나이트라일;
    4-(3-플루오로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    (R)-4-벤질-2-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-6-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(4-플루오로-벤질)-6-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    (S)-4-벤질-2-메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    8-피페라진-1-일-4-피리딘-4-일메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(1-페닐-에틸)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(3-메톡시-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(3-나이트로-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(3-아미노-벤질)-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-벤조나이트라일;
    N-[3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-페닐] -메테인설폰아마이드;
    4-(4-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(3-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    [3-(3-옥소-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-페닐]- 유레아;
    4-(3-클로로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-8-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(4-클로로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-6-플루오로-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-플루오로-4-(3-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-플루오로-4-(2-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-플루오로-4-(4-플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
    4-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-벤질-8-(3,3-다이메틸-피페라진-1-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    l-벤질-5-피페라진-1-일-lH-벤조[1,3,4]옥사티아진 2,2-다이옥사이드; 및
    4-벤질-2,2-스피로-사이클로부탄-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 하기 화학식 i의 N-아릴알킬 벤즈옥사진온을 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 g의 헤테로사이클릭 화합물과 접촉하여 하기 화학식 I의 헤테로사이클릴-치환된 N-아릴알킬 벤즈옥사진온 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 치환된 벤즈옥사진온 화합물의 제조방법:
    화학식 i
    [상기 식에서,
    Al은 이탈기이고;
    Z, Y, Rl, R3, R4, m, n, 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R2는 선택적으로 (Rl0)t(이때, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 유레아 또는 에테인설폰일아미노이고, t는 0 내지 4이다)에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다]
    화학식 g
    [상기 식에서,
    q는 1 내지 3이고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5 및 R6중 하나는 R7, R8 및 R9중 하나와 함께 5 내지 7원 고리를 형성한다]
    화학식 I
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, m, n, p 및 q는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
  12. 제 11 항에 있어서,
    하기 화학식 j의 N-아릴알킬 벤즈옥사진온을 하기 화학식 h의 헤테로사이클릭 화합물과 접촉하여 헤테로사이클릴-치환된 N-아릴알킬 벤즈옥사진온 화합물이 하기 화학식 Ic를 갖도록 하는 것을 포함하는 방법:
    화학식 j
    화학식 h
    화학식 Ic
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n, p, r 및 t는 제 11 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 11 항에 있어서,
    이탈기 A1이 할로인 방법.
  14. 중추 신경계 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    질병 상태가 정신병, 정신분열병, 조울증, 신경계장애, 기억장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근육위축 측삭 경화증, 알츠하이머병 및 헌틴톤병으로 이루어진 군으로부터 선택된 용도.
  16. 위장관 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
  17. 상기 기술한 바와 같은 발명.
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