EA022766B1 - ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛ[3,4-c]ПИРРОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ - Google Patents

ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛ[3,4-c]ПИРРОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Download PDF

Info

Publication number
EA022766B1
EA022766B1 EA201270591A EA201270591A EA022766B1 EA 022766 B1 EA022766 B1 EA 022766B1 EA 201270591 A EA201270591 A EA 201270591A EA 201270591 A EA201270591 A EA 201270591A EA 022766 B1 EA022766 B1 EA 022766B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
triazol
pyrrol
pyrrole
Prior art date
Application number
EA201270591A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270591A1 (ru
Inventor
Венин Чай
Майкл А. Летавич
Киев С. Ли
Дэниел Дж. Пиппел
Дейл А. Рудольф
Кэтлин К. Стротер
Брэд М. Савалль
Чандравадан Р. Шах
Брок Т. Шайрман
Акинола Сойод-Джонсон
Эмили М. Стокинг
Девин М. Свенсон
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201270591A1 publication Critical patent/EA201270591A1/ru
Publication of EA022766B1 publication Critical patent/EA022766B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны дизамещенные соединения октагидропиррол[3,4-с]пиррола, используемые в качестве модуляторов рецепторов орексина. Такие соединения могут использоваться в фармацевтических средствах и способах лечения заболеваний, расстройств и болезней, на которые влияет деятельность орексина, как, например, бессонница.

Description

Изобретение относится к определенным двузамещенным соединениям октаногидропиррол[3,4с]пиррола, содержащим его лекарственным препаратам, методам его получения и использования для модуляции орексиновых рецепторов и лечения болезненных состояний, расстройств и заболеваний, обусловленных активностью орексиновых рецепторов.
Предпосылки создания изобретения
Сигнальная активность орексина (или гипокретина) осуществляется при помощи двух рецепторов и двух пептидных агонистов. Два пептида орексина (орексин А и орексин В), называемые далее в тексте орексинами, связываются с двумя высокоаффинными рецепторами, названными орексиновыми рецепторами 1 и 2 типа. Орексиновый рецептор 1 типа селективен к орексину А, в то время как орексиновый рецептор 2 типа способен связывать с одинаковой афинностью оба вида орексинов. Орексины являются продуктами расщепления производного одного гена, препроорексина В центральной нервной системе нейроны, экспрессирующие препроорексин - предшественник, из которого образуется орексин, были обнаружены в перифорникальном ядре и области дорсального и латерального гипоталамуса (С. Реугоп е! а1., 1. №иго8с1, 1998, 18(23), 9996-10015). Орексинергические клетки данного ядра проникают во многие области мозга, распространяясь рострально до обонятельных луковиц и каудально до спинного мозга (уап йеп Ро1, Α.Ν. е! а1., 1. Иеитокаепсе., 1999, 19(8), 3171-3182).
Широкое распространение в ЦНС орексинергических проекционных путей и нейронов, экспрессирующих орексиновые рецепторы, может свидетельствовать об участии орексина в ряде физиологических функций, включая процессы питания, питья, возбуждения, стресса, вознаграждения, обмена веществ и размножения (Т. Закшац №1иге Ре\1е\У5 ШигоШепсе. 2007, 8 (3), 171-181).
Индуцированный некроз клеток, экспрессирующих препроорексин, позволил предположить, что наиболее физиологически значимую роль орексины играют в регуляции процессов возбуждения, питания и обмена веществ (1. Нага е! а1., №игоп, 2001, 30, 345-354). Главный орексинергический проекционный путь, представленный блуждающим нервом, вероятно, обуславливает центральные влияния орексина на деятельность сердца (\ν.Κ. 8атзоп е! а1., Вгаш Ке8., 1999, 831, 248-253; Т. §Ыгакака е! а1., Ат. 1. РЬувю1., 1999, 277, К1780-К1785; С.-Т. СЬеп е! а1., Ат. 1. РЬувю1., 2000, 278, К692-К697), секрецию желудочного сока и моторику желудка (А.Ь. КпсЬдезвпет апй М.-Т. Ьш, №итоп, 1999, 24, 941-951; Ν. ТакаЬа8Й1 е! а1., ВюсЬет. ВюрЬув. Кез. Соттип., 1999, 254, 623-627).
Некоторые данные указывают на то, что орексиновая система является важным регулятором процессов возбуждения. Грызуны, которым была проведена интрацеребровентрикулярная инъекция орексина, проводили больше времени в состоянии бодрствования (Р1рет е! а1., 1. №иго8с1 2000, 12, 726-730). Влияние орексина на процессы возбуждения были связаны с орексинергическими проекционными путями, ведущими к гистаминергическим нейронам в туберомамиллярном ядре (ТМЯ) (Уатапака е! а1., ВюсЬет. ВюрЬув. Кез. Сотт. 2002, 290, 1237-1245). Нейроны ТМЯ в первую очередь экспрессируют орексиновые рецепторы 2 типа, в меньшей степени экспрессируются орексиновые рецепторы 1 типа. У грызунов, у которых ген препроорексина был инактивирован или орексинергические нейроны были повреждены, наблюдался измененный цикл сна-бодрствования, схожий с нарколепсией (СЬетеШ е! а1., Се11 1999, 98, 437-451; Нага е! а1., 2001, зирга). Модели нарколепсии у собак показали, что у исследуемых животных имелись мутантные или нефункциональные орексиновые рецепторы 2 типа (Ьш е! а1., Се11 1999, 98, 365-37 6). Нарколепсия у людей, по-видимому, связана с недостаточностью орексиновой сигнальной активности, которая может быть связана с иммунной абляцией орексинергических нейронов в латеральной области гипоталамуса (Мфпо1 е! а1., Ат.! Нит. Оепе!. 2001, 68: 686-699; Мшо! & ТЬогзЬу, Νον Епд1апй 1. Мей. 2001, 344, 692), или, в редких случаях, с мутациями в гене орексина-2 (Реугоп е! а1., №!ите Мей. 2000, б, 991-997). В публикации было показано, что у крыс, собак и людей, прошедших лечение двойным антагонистом орексиновых рецепторов 1 и 2 типа, АСТ-078573 (ВпзЬаге-КосЬ е! а1., №!ите Мейюше, 2007, 13, 150-155), наблюдается снижение продолжительности бодрствования в сочетании с характерными клиническими и ЭЭГ (электроэнцефалографическими) признаками сна, что представляет доказательства в пользу роли орексиновой системы в регуляции состояния возбуждения, сна и бодрствования. ЭЭГ данные указывают на то, что орексин-2 может играть более важную роль, чем орексин-1, в модуляции цикла сна-бодрствования (Р. Ма1ЬегЬе е! а1., Мо1еси1аг РЬагтасо1оду (2009) 76(3): 618-31; С Лидоую е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 2009, 330(1), 142-151). Поэтому расстройства цикла снабодрствования являются наиболее вероятными мишенями для терапии антагонистами орексиновых рецепторов 2 типа. Примерами таких расстройств могут служить нарушения перехода сон-бодрствование, инсомния, синдром беспокойных ног, нарушение суточного ритма организма, нарушения сна и вторичные нарушения сна, возникающие на фоне неврологических расстройств (например, маний, депрессий, биполярного расстройства, шизофрении) и болевых синдромов (например, фибромиалгии, нейропатической боли).
Орексиновая система также взаимодействует с дофаминовой системой мозга. Интрацеребровентрикулярные инъекции орексинов у мышей повышали их двигательную активность, частоту груминга и сте- 1 022766 реотипии; эти поведенческие эффекты изменялись в противоположном направлении при введении антагонистов И2 дофаминовых рецепторов (Иакатита е! а1., Вташ КекеагсЬ, 873(1), 181-7). Поэтому модуляторы орексина-2 могут найти применение в лечении различных неврологических расстройств; например, агонисты или активаторы могут применяться для лечения кататонии, антагонисты или ингибиторы - для лечения болезни Паркинсона, синдрома Туретта, тревожности, делирия и деменций.
Последние данные свидетельствуют о роли орексина в патогенезе болезни Альцгеймера (Капд е! а1, 8с1еисе Ехргекк, 2009, 1-10). Было показано, что содержание бета-амилоида в интерстициальной жидкости мозга подвержено суточным колебаниям у людей и грызунов, которые были подвергнуты депривации сна, причем у грызунов было отмечено достоверное повышение содержания бета-амилоида в интерстициальной жидкости мозга. Инфузия двойного антагониста орексина вызвала у грызунов снижение содержания бета-амилоида в инстерстициальной жидкости и ликвидировала его естественные суточные колебания. Снижение содержания бета-амилоида в интерстициальной жидкости коррелирует со снижением образования амилоидных бляшек, которые являются отличительным признаком болезни Альцгеймера, следовательно, регулирование времени сна потенциально может подавлять агрегацию бетаамилоида и замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера.
Орексинергические проекционные нейроны связаны со многими областями мозга, которые отвечают за процессы вознаграждения (Т. Бакитац кирга), исследования с использованием экспериментальных моделей приема веществ, вызывающих наркотическую зависимость, удовлетворенность, и восстановления на животных позволили расширить понимание связи между орексиновой системой и развитием зависимости. Исчерпывающий набор данных указывает на то, что вещества, вызывающие наркотическую зависимость, активируют орексиновую систему, которая, в свою очередь, усиливает вознаграждение при приеме наркотика или стимулирует потребность в его поиске (С. АкЮпИопек е! а1., №иторЬагтасо1оду, 2009, 56 (8ирр1 1) 112-121. Было показано такое взаимодействие орексиновой системы с никотином (1. К. Капе е! а1., Епйостшо1оду, 2000, 141(10), 3623-3629; 1. К. Капе е! а1., Иеигокск Ьей., 2001, 298(1), 1-4), морфином (И.Сеотдекси, е! а1, ЕИеитокск, 2003, 23(8), 3106-3111) и амфетамином (С. 1. \Утго\у е! а1., №игорЬаттасо1оду, 2010, 58(1), 185-94) Проведенные в ряде лабораторий дополнительные исследования показали важную связь между орексиновой системой и потреблением этанола. Например, было показано, что потребление этанола предпочитающими алкоголь крысами положительно регулирует содержание мРНК в латеральной области гипоталамуса и что антагонист орексиновых рецепторов 1 типа снижает оперантную реакцию в ответ на этанол (Ьа^тепсе, е!. а1., Вг. 1. РЬагтасо1., 2006, 148, 752-759). Также было показано, что лечение антагонистом орексиновых рецепторов 1 типа снижает оперантную реакцию в ответ на этанол (КюЬатбк, е!. а1., РкусЬорЬагтасо1оду, 2008, 199 (1), 109-117). В рамках других исследований было показано повышение активации Рок белка в орексинергических нейронах после восстановления ситуационного поиска алкоголя (Иауак, е!. а1., Вю1. РкусЫаЬу, 2008, 63 (2), 152-157 апб НатЬп. е!. а1., Иеитокшепсе, 2007, 146, 525-536). Исследования также показали повышение потребления алкоголя после инфузии орексина в паравентрикулярное ядро гипоталамуса или в латеральную область гипоталамуса (БсЬпеМет, е!. а1., А1соЬо1. С1ш. Ехр. Кек., 2007, 31(11), 1858-1865). Эти исследования свидетельствуют о том, что функционирование орексиновой системы влияет на пристрастие к алкоголю, и поэтому антагонисты орексиновых рецепторов потенциально могут быть использованы для лечения алкоголизма.
Орексины и их рецепторы были обнаружены в миэнтерическом и подслизистом сплетении энтеральной нервной системы, и было показано, что орексины ш У11то повышают моторику (КисЬдеккпет & Ыи, Иеитоп 1999, 24, 941-951) и стимулируют ш уЦто секрецию желудочного сока (ТакаЬакЫ е! а1., ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Сотт. 1999, 254, 623-627). Влияние орексина на пищеварительную систему может реализоваться за счет проекционных путей в составе блуждающего нерва (уап беп Ро1, 1999, кирга), так как ваготомия или введение атропина предотвращает проявление эффектов от интрацеребровентрикулярной инъекции орексина на секрецию желудочного сока (ТакаЬакЫ е! а1., 1999, кирга). Поэтому антагонисты орексиновых рецепторов или другие ингибиторы орексиновой системы являются потенциальными лекарствами для лечения язв, синдрома раздраженной кишки, диареи и гастроэзофагеального рефлюкса.
Масса тела также может регулироваться орексиновой системой за счет ее влияния на аппетит и обмен веществ. (Т. 8акига1 е! а1., Се11, 1998, 92(4), 573-585; Т. Бакитац Кед. Рер!., 1999, 85(1), 25-30). Некоторые эффекты орексина на обмен веществ и аппетит могут реализоваться в желудочно-кишечном тракте, где, предположительно, орексины изменяют моторику желудка и секрецию желудочного сока. Поэтому антагонисты орексиновых рецепторов могут найти применение в лечении избыточного веса или ожирения и состояний, связанных с избыточным весом и ожирением, таких как резистентность к инсулину, диабет II типа, гиперлипидемия, желчно-каменная болезнь, стенокардия, артериальная гипертензия, одышка, тахикардия, бесплодие, апноэ во сне, боль в спине и суставах, варикозное расширение вен и остеоартрит. Напротив, агонисты орексиновых рецепторов могут быть использованы при лечении недостаточной массы тела и связанных с ней состояний, таких как гипотензия, брадикардия, аменорея и связанное с ней бесплодие, и таких расстройств питания, как анорексия и булимия.
Показано, что интрацеребровентрикулярное введение орексинов повышает среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений как у свободно движущихся животных (во время бодрствования) (8аткоп е! а1., Втат Кек. 1999, 831, 248-253; 8Ытакака е! а1., Ат. 1. РЬукю1. 1999, 277, К1780-К1785)
- 2 022766 и животных, анестезированных уретаном, (Сйеи е! а1., Ат. ί. ΡΗνδίοΙ. 2000, 278, К692-К697), со сходными результатами. Поэтому агонисты орексиновых рецепторов могут быть возможными средствами для лечения гипотензии, брадикардии и связанной с ними сердечной недостаточности, в то время как антагонисты орексиновых рецепторов могут применяться для лечения артериальной гипертензии, тахикардии и других аритмий, стенокардии и острой сердечной недостаточности.
Из вышеизложенного видно, что идентификация модуляторов орексиновых рецепторов, и как один из вариантов осуществления изобретения - модулятора орексинового рецептора 2 типа, может предоставить большое преимущество при разработке терапевтических средств для лечения широкого спектра заболеваний, которые могут регулироваться посредством воздействия на рецепторы данной системы.
Цитирование в качестве ссылки не может рассматриваться как признание того, что такая ссылка является известным уровнем техники для настоящего изобретения. Все издания, упомянутые в настоящем документе, полностью включены в него посредством ссылки.
Были зарегистрированы различные низкомолекулярные модуляторы орексиновых рецепторов, например производные Ν-ароилциклических аминов (международная публикация № νθ 2003002561, 9 января 2003 г.), производные этилендиамина (международная публикация №. νθ 2003051872, 26 июня 2003 г.), производные сульфониламиноуксусной кислоты (международная публикация № νθ 2004033418, 22 апреля 2004 г.), производные Ν-арилацетилциклических аминов (международная публикация № νθ 2004041791, 21 мая 2004 г.), производные диазепана (международная публикация № νθ 2007126935, 8 ноября 2007 г.), производные амидоэтилтиоэфира (международная публикация № νθ 2007126934, 8 ноября 2007 г.), производные двузамещенного пролина бис-амида (международная публикация № νθ 2008008551, 17 января 2 008 г.), мостиковые производные диазепана (международная публикация № νθ 2008008517, 17 января 2 008 г.), замещенные производные диазепана (международная публикация № νθ 2008008518, 17 января 2008 г.; И8 20080132490, νθ 2009058238), производные диазепана с кислородным мостиком (международная публикация № νθ 2008143856, 27 ноября 2008 г.), производные 1,2-диамидоэтилена (международная публикация № νθ 2009022311, 19 февраля 2 009 г.), гетероарильные производные (международная публикация № νθ 20090163485, 25 июня 2009 г.), метилзамещенные производные пиперидина (международная публикация № νθ 2009124956, 15 октября 2009 г.), двузамещенное производное Н^1.4-диазепана (Сох е! а1., Вюогдатс & Мейюша1 СЬет1к!гу Ьейегк, 2009, 19 (11), 2997-3001), лиганды орексиновых/гипокретиновых рецепторов (Вокк, е! а1., 1оигиа1 οί МеЙ1С1иа1 Сйет181гу, 2009, 52(4), 891-903) 3,9-диазобицикло[4.2.1]нонаны (Со1етап е! а1, Вюогдатс & МеЙ1С1иа1 С’Непикйу Ьейегк, 2010, 20(14), 4201-4205), двойной антагонист орексиновых рецепторов, [(7К)-4(5 -хлоро-1,3 -бензоксазол-2 -ил) -7-метил-1,4-диазепан-1 -ил] [5 -метил-2 -(2Н-1,2,3 -триазол-2ил)фенил]метанон, (Сох, е!. а1., 1оигиа1 оГ Мейюша1 Сйет1к!гу, 2010 53(14) 5320-5332), производные пиридазина карбоксамида (международная публикация № νθ 2010051238), 2,5-двузамещенные производные бензамида (международная публикация № νθ 2010051237, 6 мая 2 010 г.), изоникотинамиды (Международная публикация № νθ 2010051236), производные гетероциклилбензоилпиперазинов (Международная публикация № νθ 201048012), замещенные производные диазепана (международная публикация № νθ 2010048017), замещенные производные пирролидина (международная публикация № νθ 2010048014), производные триазолилбензоилпиперидина (международная публикация № νθ 2010048010), производные триазолилбензоилморфолина (νθ 2010048013), конформационно-ограниченные производные двузамещенного ^^1,4-диазепана (Со1етаи е! а1., Вюогдатс & Мейюта1 СЬет1кйу Ьейегк, 2010, 20(7), 2311-2315), производные трипиридилкарбоксамида (международная публикация № νθ 2010017260), производные замещенного имидазопиридилметилпиперидина (международная публикация № νθ 2010072722), производные замещенного имидазопиразинпиперидина (И8 2010160344, 24 июня 2010; И8 20100160345, 24 июня 2010; международная публикация № νθ 2010060472, 3 июня 2010 г.), производные ^{[(1К,4§,6К)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азобицикло[4.Ь0]гепт-4-ил]метил}-2гетероариламина (международная публикация № νθ 2010063663), производные Ν-{[(1δ,4δ,6δ)-3-(2пиридинилкарбонил) -3 -азобицикло [4.1.0] гепт-4-ил] метил}-2 -гетероариламина (международная публикация № νθ 2010063662), производные имидазопиримидина (международная публикация № νθ 2010060471) и производные имидазопиразина (международная публикация № νθ 2010060470). Однако остается потребность в мощных модуляторах орексиновых рецепторов с требуемыми фармацевтическими свойствами.
Замещенные диазобициклические соединения были зарегистрированы как активные вещества, которые оказывают воздействие на центральную нервную систему (международная публикация № νθ 2001081347, 1 ноября 2001 г.; И8 2002/0019388, 14 февраля 2002 г.), модуляторы α7 ацетилхолиновых рецепторов (И8 2005/101602, 12 мая 2005 г.; И8 2005/0065178, 24 марта 2005 г. и Ргок! е! а1, 1оигиа1 оГ МеЙ1С1иа1 Сйет1кйу, 2006, 49(26), 7843-7853), ингибиторы переносчика пролина для лечения когнитивных нарушений (νθ 2008067121, 5 июня 2008 г.) и улучшения когнитивных функций (νθ 2006124897, 23 ноября 2006 г. и И8 20060258672, 16 ноября 2006 г.), как лиганд андрогенового рецептора для лечения состояний, связанных с функционированием андрогенового рецептора, включая рак (νθ 2009081197, 2 июля 2009 г.), и как гистон диацетилазных ингибиторов для лечения рака, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний (νθ 20060123121, 23 ноября 2006 г.).
- 3 022766
Краткое описание изобретения
У некоторых двузамещенных производных октаногидропиррол[3,4-с]пиррола была обнаружена орексинмодулирующая активность. Таким образом, данное изобретение описывает общий и предпочтительные варианты осуществления изобретения, определяемые, соответственно, независимыми и зависимыми пунктами формулы изобретения, которые прилагаются к настоящему документу и включены в него путем ссылки.
В общем аспекте изобретение сводится к химическому соединению формулы (I)
Формула (I) где К1 - радикал, выбранный из группы, состоящей из:
A) бензольного кольца, замещенного или незамещенного одним или двумя радикалами Ка, и замещенного в орто-положении радикалом КЬ;
Ка выбирается независимым образом из группы, состоящей из: -Н, галогена, -С1-4алкила, -С1-4алкоксила и -ΝΟ2, где два смежных радикала Ка должны соединяться друг с другом с образованием шестичленного ароматического кольца;
КЬ - радикал, выбранный из группы, состоящей из:
a) галогена, -С1-4алкоксила, -С1-4алкила, -СР3, -ОСР3 или -ΟΝ;
b) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего один атом кислорода или серы;
c) 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего один, два или три атома азота, которое может добавочно содержать один атом кислорода, и которое может быть замещено или не замещено галогеном или -С1-4алкилом; и
б) фенила, замещенного или не замещенного галогеном, -СН3 или -СР3;
B) пиридина, замещенного или не замещенного одним или двумя радикалами Кс, и замещенного К'1, где К'1 находится у смежного атома, к которому присоединяется заместитель К1;
Кс является С1-4алкилом;
К' - радикал, выбранный из группы, состоящей из:
a) 5-6-членного гетероарильного кольца, выбранного из группы, состоящей из 1Н-1,2,3-триазол-1ила, 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1Н-пиразол-5-ила, 3-метил-1,2,4-оксодиазол-5-ила, пиридинила, 3метилпиридин-2-ила; 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ила), фенила и пиримидин-2-ила; и
b) -СР3, -Вг и -С1-4алкоксила;
C) 5-членного гетероарильного кольца, выбранного из группы, состоящей из 2-метил-1,3триазолила, 1Н-пиразол-5-ила, оксазола, изоксазолила, тиофен-2-ила и фуран-2-ила, каждый из которых замещен фенилом, который может быть замещен или не замещен -Р; и
Ό) 5-13-членного арильного или гетероарильного кольца, выбранного из группы, состоящей из 3метилфуран-2-ила, 9Н-флуорена, хинолина, циннолина; 3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-ила, 8-[1,2,3]триазол-2-ил-нафталин-1-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5 -ила, 1Н-индол-7-ила, 4-фторонафталин-1 ила и нафталин-1-ила;
К2 - радикал, выбранный из группы, состоящей из
A) 6-членного гетероарильного кольца, содержащего два атома азота, и замещенного одним или более радикалом, выбранным независимым образом из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -СО3, -Ό, -С!-4алкоксила, циклопропила, морфолин-2-ила, -СО2С1-4алкила, -СО2Н, -СН2ОН, -Ο’(Θ)Ν (С1-4алкила)2, -СР3, -СН -ОН, -ΝΟ2, -НС1-4алкила)2, фенила, фуран-2-ила, тиофен-2-ила, 1Н-пиразол-4ила и пирролидин-1-ила;
B) пиридина, замещенного одним или двумя радикалами, выбранными независимым образом из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -С!-4алкоксила и -СР3;
C) 9-членного гетероарильного кольца, выбранного из группы, состоящей из бензооксазол-2-ила, 6фторо-1,3-бензотиазола, 1,3-бензотиазола, 6-метокси-1,3-бензотиазола, 6-метил-1,3-бензотиазола, 6хлоробензотиазол-2-ила и 4-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидина;
Ό) 10-членного гетероарильного кольца, выбранного из группы, состоящей из хиноксалин-2-ила, 3метилхиноксалин-2-ила, 6,7-дифторохиноксалин-2-ила, 3-(трифторметил)хиноксалина, хинолина, 4метилхинолина и 6-фторхиназолин-2-ила; и
Е) 4-метил-1,3,5-триазин-2-ила или 2-метилпиримидин-4(3Н)-она.
В другом общем аспекте изобретение сводится к химическому соединению формулы (II)
с) где К3 - бензольное кольцо, замещенное или не замещенное радикалами, которые были выбраны не- 4 022766 зависимым образом из группы, состоящей из -С1-4алкоксила и фенила; и
К4 - радикал, выбранный из группы, состоящей из (5-трифторметил)пиридин-2-ила, (5-трифторметил)пиримидин-2-ила, 4,6-диметилпиримидин-2-ила и хиноксалин-2-ила.
Дальнейшие варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или формулы (II), фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I) или формулы (II) и фармацевтически активные метаболиты соединений формулы (I) или формулы (II).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) является соединением, которое было выбрано из списка соединений, которые были приведены выше в качестве примеров или подробно описываются ниже.
В еще одном аспекте изобретение относится к лекарственным препаратам для лечения заболеваний, расстройств или состояний, обусловленных активностью орексиновых рецепторов, которые содержат эффективное количество по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (I) или формулы (II), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) или формулы (II), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) или формулы (II) и фармацевтически приемлемых активных метаболитов соединения формулы (I) или формулы (II).
Фармацевтические композиции по изобретению могут иметь в своем составе одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом аспекте, вариант осуществления настоящего изобретения в области химии может использоваться в качестве модулятора орексиновых рецепторов. Таким образом, изобретение относится к способу модуляции активности орексиновых рецепторов, включая случаи, когда эти рецепторы находятся в организме пациента, что подразумевает воздействие на орексиновые рецепторы эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (I) или формулы (II), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) или формулы (II), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) или формулы (II) и фармацевтически приемлемых активных метаболитов соединения формулы (I) или формулы (II).
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, которому был поставлен диагноз заболевания, расстройства или медицинского состояния, обусловленного активностью орексиновых рецепторов, которое требует введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (I) или формулы (II), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) или формулы (II), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) или формулы (II) и фармацевтически приемлемых активных метаболитов соединения формулы (I) или формулы (II). Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения, относящегося к способу лечения, изложены в подробном описании.
В другом аспекте, методика изучения изотопных индикаторов в метаболических исследованиях (преимущественно с 14С), исследованиях кинетических реакций (с использованием, например, 2Н или 3Н), регистрации или получения изображений [при помощи таких способов, как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)] содержала исследования препарата или ткани субстрата, либо исследование проводилось при облучении пациентов. Например, соединения, меченные 18Р или 11С, предпочтительно исследовать при помощи ПЭТ, в то время как соединения, меченные I123, лучше исследовать при помощи ОФЭКТ.
Целью настоящего изобретения является преодоление или смягчение по меньшей мере одного из недостатков стандартных методик и/или известных способов, либо предоставление пригодных альтернатив для последних. Дополнительные варианты реализации, особенности и достоинства изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и практического осуществления изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 является дифракцией рентгеновских лучей на порошке образца соединения X.
Подробное описание изобретения
Изобретение может быть более полно оценено из нижеследующего описания, включающего глоссарий терминов и заключительные примеры. Для краткости цитируемые публикации, включая патенты, включены в настоящее описание посредством ссылки.
Термины включающий, содержащий, состоящий используются в настоящем документе в их открытом неограниченном значении.
Термин алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Примеры алкильных групп содержат метил (Ме, который также может быть структурно обозначен символом /), этил (Εί), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил (1Ви), фенил, изофенил, трет-фенил, гексил, изогексил, и группы, которые в свете общепринятых знаний и учений, представленных здесь, будут считаться эквивалентными одному из вышеприведенных примеров.
Термин алкокси включает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью и конечным атомом кислорода, который связан с алкильной группой остальной части молекулы. Алкоксигруппы со- 5 022766 держат метокси, этокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентоксигруппы и т.п. Термины аминоалкил, тиоалкил и сульфонилалкил обозначают аналоги алкоксигрупп, в которых концевой атом кислорода замещен, соответственно, ΝΗ (или ΝΚ), δ и δθ2.
Термин циано обозначает -ΟΝ группу.
Используемый в настоящей заявке термин циклоалкил означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, конденсированный полициклический или спирополициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 12 кольцевых атомов на карбоцикл. Типовые примеры циклоалкильных групп содержат следующие фрагменты в виде соответствующим образом связанных фрагментов:
>. □, о, О, О. О, о. О. О, О. <Х>,СП.00,Ш,00,а>.
СО,п>,С>, /Ъ. Л,и /Ъ.
Гетероциклоалкил означает насыщенную или частично насыщенную моноциклическую кольцевую структуру, содержащую от 4 до 7 атомов в структуре кольца, выбранных из атомов углерода, и до двух гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Структура кольца может необязательно содержать до двух оксогрупп, присоединенных к гетероатомам серы. Показательные структуры, в форме соответствующим образом связанных составляющих, содержат:
Термин арил относится к моноциклическим, конденсированным или полициклическим соединениям, кольца которых имеют один общий атом, углеродным ароматическим кольцам (кольцевые соединения, в которых все атомы кольца представлены углеродом), содержащим в кольце от 3 до 12 атомов. (Атомы углерода в ароматических группах находятся в состоянии 8р2 гибридизации). Показательным примером ароматических групп могут служить следующие фрагменты молекул:
Используемый в настоящей заявке термин гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный полициклический ароматический гетероцикл (кольцевую структуру, имеющую в кольце атомы, выбираемые из атомов углерода и до четырех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы), содержащий от 3 до 12 кольцевых атомов на гетероцикл. Показательные примеры гетероарильных групп содержат следующие объекты в форме соответствующим образом связанных составляющих:
Специалистам в данной области будет понятно, что список перечисленных и приведенных выше видов гетероарильных, циклоалкильных, арильных или гетероциклоалкильных групп не является исчерпывающим, и поэтому в рамках этих терминов могут быть выбраны дополнительные виды этих соединений.
Термином галоген обозначается хлор, фтор, бром или йод. Термин гало означает хлор, фтор, бром и йод.
- 6 022766
Термин замещенный означает, что указанная функциональная группа или составляющая имеет один или несколько заместителей. Термин незамещенный означает, что указанная группа не имеет заместителей. Используемый в настоящей заявке термин возможно замещенный означает, что указанная группа либо не имеет заместителей, либо несет один или более заместителей. Если термин замещенный используется для описания структурной системы, это значит, что замещение происходит на любой позиции системы, где это допускается валентностью. В тех случаях, когда для определенной составляющей или группы явно не указано, что она является необязательно замещенной или замещенной любым определенным заместителем, предполагается, что такая составляющая или группа является незамещенной.
Термины пара, мета и орто имеют общепринятое значение в рамках данной отрасли. Таким образом, например, полностью замещенная фенильная группа имеет заместители в обоих орто (о) положениях относительно точки их присоединения к бензольному кольцу, в обоих мета (м) положениях и в одном пара (п) положении напротив точки присоединения фенильной группы показанным ниже образом.
Для большей сжатости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается без модификатора приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор приблизительно явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для подобного приведенного значения. При указании выхода соединения в процентах приводимый выход относится к массе структурной единицы, для которой указывается выход, по отношению к максимально достижимому количеству данной структурной единицы в конкретных стехиометрических условиях. Если не указано иное, приводимые в процентах концентрации относятся к массовым соотношениям.
Термины буферный раствор или буфер здесь являются взаимозаменяемыми в соответствии со своим стандартным значением. Буферные растворы используются для контроля рН среды, и их выбор, использование и функция известны специалистам в данной области. См., например, О.И. Сои81бше, еб., Уап ΝοδΙπιηά'δ Еисус1ореб1а о£ Сйеш181гу, стр. 261, 5-е издание (2005), в котором, в частности, описываются буферные растворы и то, каким образом компоненты буферного раствора влияют на его рН. См. также НапбЬоок о£ Сйеш181гу апб Рйукюк, 84 ред., стр. 8-37 до 8-44. Например, буферный раствор, полученный добавлением М§§04 и NаНСΟ3 к раствору в соотношении 10:1 вес/вес, может поддерживать рН раствора около 7,5.
Каждая из приведенных в настоящей заявке формул представляет как соединения со структурами, иллюстрируемыми данной структурной формулой, так и некоторые вариации или формы подобных структур. В частности, соединения любой приведенной в настоящем документе формулы могут иметь асимметричные центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы, а также смеси таковых рассматриваются в рамках данной формулы. Таким образом, любая приведенная здесь формула предназначена для обозначения рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, одной или более атропизомерных форм и смесей упомянутого. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в форме геометрических изомеров (например, цис- и транс-изомеров), таутомеров или атропизомеров.
Символы и используются для обозначения аналогичного пространственного расположения химических структур, которые были приведены в данном документе. По аналогии символы
IIIIIIIIIIII и ............ используются для обозначения аналогичного пространственного расположения химических структур, которые были приведены в данном документе. Кроме того, каждая приведенная в настоящей заявке формула помимо собственно соединений также включает их гидраты, сольваты и полиморфы, а также их смеси, даже если такие формы не указаны явно. Некоторые соединения формулы (I) или формулы (II), или фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или формулы (II), также могут быть получены в виде сольватов. Сольваты содержат формы, образуемые в результате взаимодействия или комплексообразования соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, с одним или более растворителем и получаемые либо в виде раствора, либо в виде твердой или кристаллической формы. В ряде вариантов осуществления упомянутый растворитель представляет собой воду, а сольваты являются гидратами. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений формулы (I) или формулы (II), или фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или формулы (II), могут быть получены в виде сокристаллов. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) или формулы (II) могут быть получены в кристаллической форме. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма соединения формулы (I) или
- 7 022766 формулы (II) имела вид кубических кристаллов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или формулы (II) были получены в кристаллической форме. В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) или формулы (II) были получены в одной из нескольких полиморфных форм, в виде смеси кристаллических форм, в виде полиморфной или некристаллической формы. В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) или формулы (II) в растворе были конвертированы в пределах одной или нескольких кристаллических и/или полиморфных форм.
Упоминание приведенного здесь химического соединения является случаем, когда: (а) фактически упоминается это химическое соединение, и (Ь) соединение упоминается в том случае, когда подразумевается любая из форм этого химического соединения в определенной среде. Например, упоминание в настоящей заявке такого соединения, как К-СООН, содержит отсылку к любой, например, из следующих форм: К-СООН,,, К-СООН,,о|, и К-СОО-,,,о|, Например, К-СООН,,, является твердым веществом и может содержаться, например, в таблетке или любой другой твердой фармацевтической форме лекарственного или фармацевтического препарата; К-СООН,„о1, является недиссоциированной формой соединения в растворителе; и К-СОСТ-,,о1, является диссоциированной формой соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, где эта диссоциированная форма образуется из КСООН, из ее соли и любого другого соединения, которое при диссоциации в рассмотренной среде дает К-СОС-. В другом примере такое выражение, как действие на структурную единицу соединением формулы К-СООН означает действие на упомянутую структурную единицу формой или формами соединения К-СООН, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемое воздействие. В еще одном примере такое выражение, как введение структурной единицы в реакцию с соединением по формуле К-СООН, относится к реакции (а) подобной структурной единицы в соответствующей химической форме или формах, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемая реакция, с (б) соответствующей химической формой или формами соединения К-СООН, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемая реакция. В этой связи, если подобная структурная единица находится, например, в водной среде, подразумевается, что упомянутое соединение К-СООН находится в той же среде, и поэтому на упомянутую структурную единицу действуют такие реагенты, как К-СООН(ач) и/или К-СОО-(ач), где нижний индекс (ад) означает водный в соответствии с его общепринятым значением в химии и биохимии. В этих номенклатурных примерах была выбрана карбоксильная функциональная группа; этот выбор был сделан непреднамеренно и был ограниченным, однако это всего лишь пример.
Подразумевается, что аналогичные примеры могут быть приведены и для иных функциональных групп, включая, помимо прочего, такие группы, как гидроксильная группа, азотная основная группа, например, в аминах, а также любые другие группы, которые известным образом взаимодействуют или перестраиваются в содержащей данное соединение среде. Подобные взаимодействия и перестройки содержат, помимо прочего, диссоциацию, ассоциацию, таутомеризм, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящей заявке не приводится дальнейших примеров в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде хорошо известны специалистам в данной области. В другом примере цвиттерионное соединение в настоящей заявке включается путем отсылки к соединению, которое может образовывать цвиттерион, даже если оно явно не упоминается в своей цвиттерионной форме. Термины цвиттерион, цвиттерионы, а также их синонимы цвиттерионное соединение и цвиттерионные соединения являются стандартными рекомендованными ШРЛС терминами, которые хорошо известны и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи термину цвиттерион присвоен уникальный идентификатор СНΕΒI:27369 в Словаре химических объектов биологического интереса (СЬЕВЦ Как в целом хорошо известно, цвиттерион или цвиттерионное соединение представляет собой в целом нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда к подобным соединениям также применяется термин внутренние соли. В ряде источников такие соединения называются диполярными ионами, хотя в других источниках последний термин считается неправильным. В качестве конкретного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу Н2ЫСН2СООН и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттериона +Н3ЫСН2СОО-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо обоснованных значениях перечисленных терминов относятся к сфере действия настоящего изобретения, как без труда определят специалисты. Поскольку нет необходимости называть каждый отдельный вариант осуществления настоящего изобретения, который может определить специалист, в настоящей заявке не приводятся явно структуры цвиттерионных соединений, родственных соединениям, составляющим предмет настоящего изобретения. Тем не менее, все такие структуры являются частью вариантов осуществления настоящего изобретения. В настоящей заявке не приводятся дальнейшие примеры в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде, приводящие к различным формам каждого конкретного соединения, хорошо известны специалистам.
Каждая из приведенных в настоящей заявке формул также представляет как немеченные, так и изо- 8 022766 топно-меченые формы соответствующих соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, соответствующие представленным в настоящей заявке формулам, за исключением того, что один или более атомов в них заменены атомом, имеющим определенную атомную массу или массовое число. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения, относящиеся к настоящему изобретению, могут служить следующие изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора: 2Н, 3Н, С. 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35Б, 18Р, 36С1, 1251 соответственно. Такие меченные изотопами соединения пригодны для исследований метаболизма (предпочтительно с 14С), исследований кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), в методиках обнаружения или получения изображений [таких как томография, основанная на методе позитронной эмиссии (РЕТ), или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (БРЕСТ)], включая количественные анализы лекарства или субстрата тканей, или при радиационной терапии пациентов. В частности, для исследования соединений, меченных 18Р или11С, предпочтительно использовать ПЭТ, в то время как соединения, меченные 1231, лучше исследовать при помощи ОФЭКТ. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может дать определенные терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности соединений, например, увеличенного периода полувыведения ίη νίνο или снижения необходимой дозировки. Соединения настоящего изобретения, меченные изотопами, и пролекарства таковых могут, в целом, быть приготовлены путем осуществления процедур согласно схемам или примерам и способам приготовления, описанным ниже, путем замены реагента, не содержащего меченых атомов, на легкодоступный реагент с мечеными атомами.
При обсуждении любой приведенной в настоящей заявке формулы выбор конкретного фрагмента из списка возможных вариантов для конкретной химической переменной не означает фиксирование такого выбора фрагмента для данной переменной в других формулах. Другими словами, если некоторая химическая переменная присутствует в формуле более чем в одном месте, выбор варианта для нее из списка возможных в одном месте не зависит от выбора варианта для той же переменной в другом месте формулы, если не указано иное.
В качестве первого примера по используемой для обозначения заместителей терминологии, если заместитель Б1 , , представляет собой один из Б1 и Б2, и заместитель Б представляет собой один из Б3 и Б4, то указанные варианты обозначения заместителей содержат варианты осуществления настоящего изобретения в соответствии со следующими наборами: Б1пример является Б1 и Б2 пример представляет собой Б3; Б1 пример является Б1 и Б2 пример представляет собой Б4; Б1 пример является Б2 и Б2 пример представляет собой Б3; Б1пример представляет собой Б2 и Б2 пример представляет собой Б4; и их любых эквивалентов в каждом из таких выборов. Поэтому для краткости изложения без ограничения общности в настоящей заявке используется сокращенная терминология: Б1 пример представляет собой один из Б1 и Б2, а Б2 пример представляет собой один из Б3 и Б4. Приведенный выше первый пример по используемой для обозначения заместителей терминологии, данный в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящей заявке. Установленные выше правила распространяются, когда это возможно, на такие радикалы, как К1, К2, К3, К4, А, Ка, Кь, Кс, К4, Ке, Кг, К6, Кь, К1, К1, Кк и любые другие использованные родовые обозначения заместителей.
Кроме того, если для любого участника химической структуры или заместителя приводится более чем один вариант, варианты осуществления настоящего изобретения содержат различные сочетания вариантов из списков возможных заместителей, а также их эквиваленты. В качестве второго примера по используемой для обозначения заместителей терминологии, если они были описаны, заместитель Б пример представляет собой один из Б1, Б2, и Б3, и этот список относится к вариантам осуществления настоящего изобретения, для которых Б пример представляет собой Б1; Б пример представляет Б2; Б пример представляет Б3; Б пример представляет собой один из Б1 и Б2; Б пример представляет собой один из Б1 и Б3; Б пример представляет собой один из Б2 и Б3; Б пример представляет собой один из Б1, Б2 и Б3; и Б пример представляет собой любой эквивалент в каждом из таких наборов. Поэтому для краткости изложения без ограничения общности в настоящей заявке используется сокращенная терминология: Б пример представляет собой один из Б1, Б2 и Б3. Приведенный выше второй пример по используемой для обозначения заместителей терминологии, данный в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящей заявке. Установленные выше правила распространяются, когда это возможно, на такие радикалы, как К1, К2, К3, К4, А, Ка, Кь, Кс, К4, Ке, К, Кд, Кь, К1, К1 и Кк, и любые другие использованные родовые обозначения заместителей.
Номенклатура Си где _)>ί, используемая в настоящей заявке для обозначения класса заместителей, включает варианты осуществления настоящего изобретения, для которых индивидуально реализовано каждое и все возможные количества атомов углерода от ί до ф включая ί и ф В качестве примера, термин С1-3 относится независимо к вариантам осуществления, в которых имеется один атом углерода (С1), вариантам осуществления, в которых имеются два атома углерода (С2), и вариантам осуществления, в которых имеются три атома углерода (С3).
Используемый в настоящей заявке термин Сп-т алкил означает линейную или разветвленную алифатическую цепь с полным количеством Ν углеродных центров в цепи, удовлетворяющим условию η <Ν<ιιτ где т>п. Любое упоминание в настоящей заявке дивалентного заместителя включает различные
- 9 022766 варианты присоединения упомянутого заместителя, если имеется более одной такой возможности. Например, упоминание дивалентного заместителя -А-В-, где А^В, в настоящей заявке относится к таким дивалентным заместителям -А-В-, где фрагмент А присоединяется к первому замещаемому центру и фрагмент В присоединяется ко второму замещаемому центру, а также к таким дивалентным заместителям -А-В-, где фрагмент А присоединяется ко второму замещаемому центру и фрагмент В присоединяется к первому замещаемому центру.
В соответствии с приведенными выше соображениями по обозначению заместителей и используемой номенклатуре подразумевается, что в настоящей заявке явное упоминание некоторого набора возможностей означает, при наличии химического смысла и если не указано иное, независимую отсылку ко всем возможным вариантам осуществления данного набора, а также отсылку ко всем и каждому возможному варианту осуществления подмножеств явно указанного набора возможных вариантов.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где К1 - фенил, замещенный К3, где К3 представлен -Ρ, -I, -С1, -ОСН3, -ОСН2СН3, -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3 или -ΝΟ2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 является замещенным фенилом, в котором Кь представлен -Вг, -Ρ, -I, -С1-4алкилом, -ОСН3, -ОСН2СН3, -СН -СР3 или -ОСР3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 - фенил, замещенный Ка, в котором Ка представлен -Н, -Ρ, -С1, -СН3, -С(СН3)3, -ОСН3 или -ОсН2СН3, и Кь представлен -Вг, -Ρ, -I, -С1-4 алкилом, -ОСН3, -ОСН2СН3, -СН, -СР3 или -ОСР3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 является замещенным фенилом, в котором Кь является 2-тиофен-2-илом или 2-фуран-2-илом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 является замещенным фенилом, в котором Кь является фенилом, 3-хлорфенилом, 4-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-метилфенилом или
4-трифторметилфенилом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 является замещенным фенилом, в котором Кь является 1Н-пиррол-1-илом, 1Н-пиразол-1-илом, 1Н-пиразол-5-илом, 1Н-имидазол-2-илом,
1-метил-1Н-имидазол-2-илом, 1Н-1,2,3-триазол-1-илом, 2Н-1,2,3-триазол-2-илом, 2Н-1,2,3-триазол-1илом, 1Н-1,2,4-триазол-5-илом, 2Н-1,2,4-триазол-1-илом, 2Н-1,2,4-триазол-3-илом, 4Н-1,2,4-триазол-3илом, 4Н-1,2,4-триазол-4-илом, 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илом, 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-илом или 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-илом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 является замещенным фенилом, в котором Кь является пиридин-2-илом, 3-хлорпиридин-2-илом, 3-фторпиридин-2-илом, 3метилпиридин-2-илом, 4-метилпиридин-2-илом, 5-метилпиридин-2-илом, 6-метилпиридин-2-илом, 2пиридин-3-илом или 2-пиримидин-2-илом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 является замещенным фенилом, в котором Кь является 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-илом или оксазол-2-илом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 является фенилом, замещенным Ка, где Ка является галогеном, -С1-4алкилом или -С1-4алкоксилом, и Кь является триазолом или пиримидином, замещенным или незамещенным галогеном или -С1-4алкилом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 является (1-метилэтил)-2-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенилом, 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 2фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 3-фтор-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенилом, 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенилом, 3-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенилом, 3 -метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 3 -метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 3 метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенилом, 4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 4-метокси-2-(2Н1.2.3- триазол-2-ил)фенилом, 4-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-1-илфенилом, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-илфенилом, 5-[1,2,3]триазол-2-илбензо[1,3]диоксол4-илом, 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 5-йод-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил) фенилом, 5-метил-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенилом, 1-[1,2,3]триазол-2-ил-нафталин-2-илом, 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенилом, 2-(1Н1.2.4- триазол-5-ил)фенилом, 2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенилом, 2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3ил)фенилом, 2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенилом, 2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенилом, 2-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)фенилом,3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенилом, 2-фтор-6-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)фенилом, 4,5-дифтор-2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенилом), 2-фтор-6-пиримидин-2-илфенилом, 2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-илом, 3-фтор-2-пиримидин-2-илфенилом, 4-фтор-2-(пиримидин-2ил)фенилом, 4-метокси-2-(пиримидин-2-ил)фенилом, 5-фтор-2-пиримидин-2-илфенилом или 5-метил-2пиримидин-2-илфенилом.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где К1 является замещенным пиридином, в котором К.'1 представлен -СР3, -Вг или -ОСН2СН2СН3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 представлен замещенным пиридином, К' является 1Н-пиразол-5-илом, 2Н-1,2,3-триазол-1-илом, 2Н-1,2,3-триазол-2-илом, 4Н-1,2,3триазол-1-илом, 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-илом, 3-метилпиридин-2-илом или 3-метил- 10 022766
1,2,4-оксадиазол-5-илом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 представлен замещенным пиридином, К0 является 1Н-пиразол-5-илом, 2Н-1,2,3-триазол-1-илом или 2Н-1,2,3-триазол-2-илом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 является 1-фенил-1Н-пиразол-5илом, 3-фенилтиофен-2-илом, 3-фенилфуран-2-илом, 5-фенил-1,3-оксазол-4-илом, 5-фенилизоксазол-4илом, 5-(2-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-илом, 2-метил-5-фенил-тиазол-4-илом или 5-(4-фторфенил)2-метил-1,3 -тиазо л-4 -илом.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), в которых К1 является 3-метилфуран-2-илом, 9Н-флуореном, хинолином, циннолином; 3-(1Нпиррол-1 -ил)тиофен-2-илом, 8-[1,2,3]-триазол-2-илнафталин-1 -илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5 илом, 1Н-индол-7-илом, 4-фторнафталин-1-илом и нафталин-1-илом, и К2 выбирается из группы, состоящей из 4,6-диметилпиримидин-2-ила, 4-фенилпиримидин-2-ила, хиноксалина или 4метоксопиримидин-2-ила.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где К2 является пиримидином, замещенным -Р, -С1, -Ό, -ί'.Ό3,. -СН3, этилом, изопропилом, пропилом, трет-бутилом, -СР3, -ОСН3, -Ы(СН3)2, -СЫ, -ОН, -СН2ОН, -ΝΟ2, -СО2СН3, -СО2Н, -С(О)Ы(СН3)2, фенилом, фуран-2-илом, тиофен-2-илом, 1Н-пиразол-4-илом, циклопропилом, пирролидин-1-илом или морфолин-4-илом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К2 является 4,6диметилпиримидин-2-илом, 4,5-диметилпиримидин-2-илом, 4,6-диметоксипиримидин-2-илом, 4-фенилпиримидин-2-илом, 4-фуран-2-илпиримидин-2-илом, 4-диметилпиримидин-2-илом, 4-метоксипиримидин-2-илом, 4-тиофен-2-илпиримидин-2-илом, Ы,Ы,6-триметилпиримидин-4-амином, 4-(трифторметил)пиримидин-2-илом, 4,5,6-триметилпиримидин-2-илом, 4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилатом, 4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислотой, 5-нитропиримидин-2-илом, 6-метилпиримидин-4-карбоновой кислотой, Ы,Ы-диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамидом, N,N,6триметилпиримидинкарбоксамидом, 6-метилпиримидин-4-карбонитрилом, 4,6-бис(трифторметил)пиримидин-2-илом, 5-метилпиримидин-4-олом, 4-(фуран-2-ил)-6-метилпиримидин-2-илом, 5-фтор-4-метилпиримидин-2-илом, 5-фтопиримидин-2-илом, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-илом, 4-этил-6-метилпиримидин-2-илом, 4-изопропил-6-метилпиримидин-2-илом, 4-трет-бутил-6-метилпиримидин-2-илом, 4циклопропил-6-метилпиримидин-2-илом, 4-метил-6-морфолин-4-илпиримидин-2-илом, 5-хлор-4метилпиримидин-2-илом, 5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-илом, 5-фтор-4,6-диметилпиримидин-2-илом,
5-трифторметилпиримидин-2-илом, 4,6-бис[(2Н3)метил](2Н)пиримидин-2-илом или 5-этил-4,6-диметилпиримидин-2-илом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К2 является пиримидином, замещенным одним или более -С1, -Р, -СН3, -СР3, -Ν(ΟΗ3)2, -Ό или -СЭ3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К2 является 4,6-диметилпиримидин-2-илом, 4,5-диметилпипимидином-2-илом, 4,6-диметоксипиримидин-2-илом, 4-метилпиримидин-2-илом, 4-метоксипиримидин-2-илом, ^^6-триметилпиримидин-4-амином, 4-(трифторметил) пиримидин-2-илом, 4,5,6-триметилпиримидин-2-илом, 4,6-бис(трифторметил)пиримидин-2-илом, 6-метилпиримидин-4-олом, 5-фтор-4-метилпиримидин-2-илом, 5-фторпиримидин-2-илом, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-илом, 5-хлор-4-метилпиримидин-2-илом, 5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-илом, 5фтор-4,6-диметилпиримидин-2-илом, 5-трифторметилпиримидин-2-илом или 4,6-бис[(2Н3)метил](2Н) пиримидин-2-илом.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где К2 является пиразином или триазином, которые были замещены одним или более -СН3.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где К2 является пиридином, замещенным одним или более -Р, -ОСН3, -ОСН2СН3, -СН3 или -СР3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К2 является бензооксазол-2-илом, 2-метилпиримидин-4(3Н)-оном и 4-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4]пиримидином, и К1 представлен фенилом, замещенным в орто-положении Кь, где Кь является 2Н-1,2,3-триазол-2-илом, 2Н-1,2,3-триазол1- илом, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-илом или 2-пиримидин-2-илом.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где К2 является хиноксалин-2-илом, 3-метилхиноксалин-2-илом, 6,7-дифторхиноксалин-2-илом, 3(трифторметил)хиноксалином, 4-метилхинолином или 6-фторхиназолин-2-илом, и К1 представлен фенилом, замещенным в орто-положении Кь, где Кь является 2Н-1,2,3-триазол-2-илом, 2Н-1,2,3-триазол-1илом, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-илом или 2-пиримидин-2-илом.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (II), где К3 является бифенилом или 2-метоксифенилом, и К4 представлен (5-трифторметил)пиридин2- илом, (5-трифторметил)пиримидин-2-илом, 4,6-диметилпиримидин-2-илом или хиноксалин-2-илом.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где К1 является 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенилом, 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 2-фтор-6(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол- 11 022766
2- ил)фенилом, 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенилом, 3-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенилом,
3- метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 3-метил-2-(1Н1.2.3- триазол-1-ил)фенилом, 4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенилом, 4-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-1-илфенилом, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-илфенилом, 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом, 5-фтор-2-(2Н1.2.3- триазол-2-ил)фенилом, 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил) фенилом, 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)фенилом, 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенилом, 2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенилом, 2- (1-метил-1Н1.2.4- триазол-5-ил)фенилом, 2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенилом, 2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенилом, 2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенилом, 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенилом, 3-фтор-2-(3-метил1.2.4- оксадиазол-5-ил)фенилом, 2-фтор-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенилом, 4,5-дифтор-2-(4Н1.2.4- триазол-4-ил)фенилом), 2-фтор-6-пиримидин-2-илфенил, 2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-илом, 3фтор-2-пиримидин-2-илфенил, 4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенилом, 4-метокси-2-(пиримидин-2-ил)фенилом, 5-фтор-2-пиримидин-2-илфенилом или 5-метил-2-пиримидин-2-илфенилом, и К2 является 4,6диметилпиримидин-2-илом, 4,5-диметилпиримидин-2-илом,4,6-диметоксипиримидин-2-илом, 4-метилпиримидин-2-илом, 4-метоксипиримидин-2-илом, Ы,М,6-триметилпиримидин-4-амином, 4-(трифторметил)пиримидин-2-илом, 4,5,6-триметилпиримидин-2-илом, 4,6-бис(трифторметил)пиримидин-2-илом,
6-метилпиримидин-4-олом, 5-фтор-4-метилпиримидин-2-илом, 5-фторпиримидин-2-илом, 4-метокси-6метилпиримидин-2-илом, 5-хлор-4-метилпиримидин-2-илом, 5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-илом, 5фтор-4,6-диметилпиримидин-2-илом, 5-трифторметилпиримидин-2-илом или 4,6-бис[(2Н3)метил](2Н) пиримидин-2-илом.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где К1 является 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенилом, 6-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенилом, 4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилом или 3-[1,2,3]триазол-2-илпиридин-2-илом, и К2 является 4,6-диметилпиримидин-2-илом, 5-фтор-4,6-диметилпиримидин-2-илом или 5-фтор-4-метилпиримидин-2-илом.
Для создания лекарственных препаратов используются соединения формулы (I), формулы (II) и их фармацевтически приемлемые соли, самостоятельно или в сочетании с одним или более дополнительным активным компонентом. Поэтому лекарственный препарат должен содержать эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и формулы (II) или их фармацевтически приемлемых солей.
Изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) и формулы (II), которые, были описаны выше, и специфические соединения, которые были приведены в виде примера, а также методы лечения такими солями.
Термин фармацевтически приемлемая соль обозначает соль свободной кислоты или основания соединения формулы (I) и формулы (II), которая является нетоксичной, биологически переносимой или иным образом биологически допустимой для назначения пациенту. См., в основном, 0.8. Раи1екиЬп, е( а1., Ттепйв ίη Асйуе РЬаттасеийса1 ШдтеФей: 8а1( 8е1есйоп Ьавей оп Ληαΐνβίβ о£ (Не Огапде Воок ОШаЬаве (Дж.С. Полекун и др. Тенденции в выборе активных фармацевтических ингредиентов солей на основании анализа базы данных Оранжевой книги), I. Мей. СЬет., 2007, 50:6665-72, 8.М. Вегде, е( а1., РЬагтасеи0са1 8аИв (СМ. Берг и др. Фармацевтические соли), I РЬагт 8сЦ 1977, 66:1-19, и НаийЬоок о£ РЬаттасеийса1 8аЬв, Рторегйев, 8е1ес(юп. апй Иве 8(аН1 апй \Уегти(Н. Ейв., \УПеу-УСН апй УНСА, ΖιιπΟι. 2002 (Справочник фармацевтических солей, свойства, выбор и применение Шталь и Вермут, ред., \УПеу-УСН апй УНСА, Цюрих, 2002). Примерами фармацевтически приемлемых солей являются те, которые имеют фармакологический эффект и допустимы для контакта с тканями пациентов без чрезмерной раздражающей, токсической или аллергической реакции. Соединения формулы (I) и формулы (II) могут иметь в своем составе достаточно кислую группу, достаточно основную группу или оба вида функциональных групп, и, соответственно, реагировать со множеством неорганических и органических оснований, неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей.
Примеры фармацевтически приемлемых солей содержат сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
Если соединение формулы (I) или формулы (II) является азотным основанием, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена при помощи любого подходящего способа, доступного в данной области, например, в результате обработки данного свободного основания неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, аминосульфоновая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.д., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота,
- 12 022766 молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтиновая кислота, сукцинатная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пируватная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислоты, альфа-гидроксильная кислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота, винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота, глутаровая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, ацетилсалициловая кислота, нафтойная кислота, или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любые совместимые смеси кислот, которые были приведены выше, и любых других кислот и их смесей, которые рассматриваются как эквиваленты и допустимые заменители с учетом среднего уровня компетенции в данной технологии.
Если соединение формулы (I) или формулы (II) является кислотой (такой как карбоновая или сульфоновая кислоты), то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена при помощи любого подходящего способа, например, в результате обработки данной свободной кислоты неорганическими или органическими основаниями, такими как амины (первичные, вторичные и третичные), щелочные гидроксиды металлов, гидроксидами щелочно-земельных металлов, любыми совместимыми смесями оснований, которые были приведены выше в виде примеров, и любыми другими основаниями и их смесями, которые рассматриваются как эквиваленты и допустимые заменители с учетом среднего уровня компетенции в данной технологии. Показательные примеры допустимых солей содержат органические соли, полученные из аминокислот, таких как Ν-метил-Э-глюкамин, лизин, холин, глицин и аргинин, аммониевые соли, карбонаты, бикарбонаты, первичные, вторичные и третичные амины и циклические амины, такие как трометамин, бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, производные натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы (I) и формулы (II), и методикам лечения, в которых используются эти фармацевтически приемлемые пролекарства. Термин пролекарство означает, что при приеме пациентом предшественник разработанного соединения превратится в необходимое соединение ίη νίνο при помощи таких химических и физических процессов, как сольволиз или ферментитивное расщепление, либо под действием физиологических условий (например, пролекарство при попадании в условия физиологического рН превращается в соединение формулы (I) или формулы (II)). Фармацевтически приемлемое пролекарство означает пролекарство, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически допустимым для назначения пациенту. Показательные методики выбора и приготовления подходящих производных пролекарств описаны, например, в Осмдп οί Ртобтидк, сб. Н. Випбдаагб, ЕБсмюг. 1985.
Примеры пролекарств содержат соединения, имеющие в своем составе аминокислотный остаток, полипептидную цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно связанных амидной или эфирной связью со свободной амино-, гидрокси- или карбоксильной группой соединения формулы (I) или формулы (II). Примеры аминокислотных остатков содержат двадцать существующих в природе аминокислот, которые обычно обозначаются тремя буквами, а также 4гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляная кислота, цитруллин гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
Дополнительные виды пролекарств могут быть получены, например, путем функционализации свободных карбоксильных групп соединений формулы (I) или формулы (II) с получением амидов или алкильных эфиров. Примеры амидов содержат производные аммония, первичных С1-6алкиламинов и вторичных ди(С1-6алкил) аминов. Вторичные амины содержат 5- или 6-членные составляющие гетероциклоалкильного или гетероарильного кольца. Примеры амидов содержат производные аммония, первичных С1-3алкиламинов и ди (С1-2алкил)аминов. Примеры эфиров изобретения содержат С1-7алкил, С5-7циклоалкил, фенил и фенил(С1-6алкил)эфиры. Предпочтительные эфиры содержат метиловые эфиры. Пролекарства также могут быть получены функционализацией свободных гидроксильных групп для получения замещенных производных, включая гемисукцинаты, фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, следуя процедурам, описанным в Е1с15Йсг е! а1., Αάν. Эгид ЭсЕусгу Всу. 1996, 19, 115-130. Для получения пролекарств могут также использоваться карбаматные производные гидроксильных и аминогрупп. Карбонатные производные, сульфонатные эфиры и сульфатные эфиры гидроксигрупп могут также давать пролекарства. Также для получения пролекарств возможно использование гидроксигрупп, таких как (ацилокси)метил- и (ацилокси)этил эфиры, где ацильная группа может быть алкилэфиром, возможно несущим в качестве заместителей одну или более эфирных, амино или карбоксильных функциональных групп, или где упомянутая ацильная группа представляет собой эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа могут быть получены по методике, описанной КоЫпкоп с! а1., 1 Мсб СНст. 1996, 39(1), 10-18. Свободные амины также могут быть функционализированы как амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все перечисленные фрагменты пролекарств могут иметь в своей структуре дополнительные функциональные группы, такие как эфирные, амино и карбок- 13 022766 сильные группы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы (I) или формулы (II), которые также могут использоваться в методиках изобретения. Термин фармацевтически активный метаболит обозначает фармацевтически активный продукт метаболизма соединения формулы (I), формулы (II) или их солей в организме. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с помощью обычных способов, известных и доступных специалистам в данной области. См., например, ВейоНт, е! а1., I Мей СНет. 1997, 40, 2011-2016; §Ьаи, е! а1., I РЬагт δοί. 1997, 86 (7), 765-767; ВадкЬа^е, Эгид Эе\' Кек. 1995, 34, 220-230; Βοάοτ, Αάν Эгид Кек. 1984, 13, 224-331; Виийдаагй, Эек1дп о£ Ртойтидк (Ε1кеν^е^ Ргекк, 1985); и Ьаткеи, Эек1дп аий АррНсайои о£ Ргойгидк, Эгид Эемдп аий Ое\'е1ор1пеп1 (Ктодкдаатй-Ьагкеи, е! а1., ейк., Натооой Асайепис РиЪНкЬетк, 1991).
В рамках методики изобретения соединения формулы (I) или формулы (II) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты данного изобретения используются в качестве модуляторов орексиновых рецепторов. Будучи модуляторами, эти соединения могут выступать в роли антагонистов, агонистов или обратных агонистов. Термин модуляторы включает как ингибиторы, так и активаторы, где термин ингибиторы относится к соединениям, которые уменьшают, предотвращают, инактивируют, уменьшают восприимчивость или подавляют экспрессию или активность орексиновых рецепторов, в то время как активаторы являются соединениями, которые повышают, активируют, облегчают, увеличивают восприимчивость или осуществляют положительную регуляцию экспрессии и активности орексиновых рецепторов.
Используемые здесь термины проводить лечение или лечение используются для обозначения приема пациентом активного вещества или их сочетания в изобретении с целью достижения терапевтического или профилактического воздействия посредством модуляции активностиорексиновых рецепторов. Лечение включает обратное развитие, улучшение, подавление прогрессирования, уменьшение тяжести или профилактику заболевания, расстройства или состояния, одного и более симптома такого заболевания, расстройства или состояния, которое обусловлено модуляцией активности орексиновых рецепторов. Термин пациент относится к млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, например, к человеку.
Соответственно, изобретение относится к способам использования описанных соединений для лечения пациентов, страдающих или имеющих диагностированные заболевания, расстройства или состояния, обусловленные активностью орексиновых рецепторов, таких как расстройства цикла снабодрствования, метаболические нарушения, неврологические и другие расстройства (например, нарушения процессов питания, питья, возбуждения, стресса, зависимости, расстройства метаболизма и репродукции). Симптомы или болезненные состояния также охвачены терминами медицинские состояния, расстройства или заболевания.
Расстройства сна содержат, но не ограничиваются этим, расстройства перехода сон-бодрствование, инсомнию, синдром беспокойных ног, нарушения суточного ритма организма, нарушения сна, в том числе вторичные, которые возникли на почве неврологических расстройств (например, маний, депрессий, биполярного расстройства, шизофрении и болевых синдромов (например, фибромиалгии и невропатических болей)).
Метаболические нарушения содержат, без ограничений, избыточный вес или ожирение, а также состояния, связанные с избыточным весом или ожирением, например, резистентность к инсулину, диабет II типа, гиперлипидемия, желчно-каменная болезнь, стенокардия, гипертензия, одышка, тахикардия, бесплодие, апноэ во сне, боли в спине и суставах, варикозное расширение вен и остеоартрит.
Неврологические расстройства содержат, без ограничений, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром Туретта, кататонию, тревожность, делирий и слабоумие.
Прочие расстройства содержат, без ограничений, язвы, синдром раздраженного кишечника, диарею и желудочно-пищеводный рефлюкс.
В способах лечения в соответствии с данным изобретением эффективное количество фармацевтического агента в соответствии с изобретением назначается пациенту с имеющимся или диагностированным заболеванием, расстройством или состоянием. Эффективное количество означает количество или дозировку, достаточную для достижения в общем желательного терапевтического или профилактического эффекта для пациента, нуждающегося в таком лечении при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозы соединений настоящего изобретения могут быть оценены обычными способами, такими как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические исследования, а также с учетом обычных факторов, таких как режим или способ применения или доставки лекарства, фармакокинетика соединения, тяжесть и течение заболевания, расстройства или состояния, предыдущее или текущее лечение пациента, состояние здоровья и ответная реакция организма пациента на лекарство, а также оценка лечащего терапевта. Пример дозы находится в интервале от около 0,001 до около 200 мг соединения на 1 кг массы тела пациента в сутки, предпочтительно от около 0,05 до 100 мг/кг/сут, или от около 1 до 35 мг/кг/сут, единичной или дробной дозы (например, два раза в день, три раза в день, четыре раза в сутки). Для человека с массой тела 70 кг иллюстративный интервал допустимой дозировки составляет от около 0,05 до около 7 г/сут, или от около 0,2 до около 2,5 г/сут.
- 14 022766
После улучшения состояния пациента облегчения симптомов заболевания или расстройства дозировка может быть скорректирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, дозировка, частота введения или и то и другое могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается желательный терапевтический или профилактический эффект от приема препарата. Разумеется, если симптомы облегчены до приемлемого уровня, лечение можно прекратить. Однако при наличии рецидивов симптомов пациенту может потребоваться долговременное периодическое лечение.
Кроме того, активные агенты в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в сочетании с дополнительными активными компонентами для лечения перечисленных выше состояний. Дополнительные действующие вещества могут вводиться совместно с действующим веществом соединений формул I и II или формул 1 и 2 или входить в состав фармацевтической композиции в соответствии с изобретением. В примерном варианте осуществления изобретения дополнительные действующие вещества представляют собой вещества с известной или обнаруженной эффективностью при лечении состояний, расстройств или заболеваний, опосредованных активностью орексина, например, другой модулятор орексина или соединение, активное в отношении другой мишени, связанной с конкретным состоянием, расстройством или заболеванием. Такая комбинация может служить для повышения эффективности (например, путем включения в комбинацию соединения, потенцирующего силу действия или эффективность действующего вещества в соответствии с изобретением), снижения одного или нескольких побочных явлений или снижения требуемой дозы действующего вещества настоящего изобретения.
Активные агенты настоящего изобретения используются самостоятельно или в сочетании с одним или более дополнительным активным компонентом для приготовления фармацевтических композиций, соответствующих целям настоящего изобретения. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает: (а) эффективное количество, по меньшей мере, одного действующего вещества настоящего изобретения; и (Ь) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент означает нетоксичное, биологически переносимое и по остальным параметрам биологически допустимое для введения пациенту вещество, такое как инертное вещество, добавляемое в фармакологическую композицию или иным образом используемое в качестве средства доставки, носителя или разбавителя для облегчения введения агента и совместимое с последним. Примеры наполнителей содержат карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более единиц дозирования активных агентов, могут быть приготовлены с использованием соответствующих фармацевтических наполнителей и способов приготовления, известных сегодня или доступных в будущем специалистам. Описываемые композиции могут в соответствии с целями настоящего изобретения вводиться любым соответствующим путем, например, перорально, парентерально, ректально, местно, в глаза либо через ингалятор.
Препарат может быть в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции сформулированы для внутривенного вливания, местного применения или перорального введения.
Для перорального введения соединения изобретения могут быть представлены в форме таблеток или капсул, либо в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для приготовления композиций для перорального введения соединения могут быть сформулированы так, чтобы давать определенную дозу, например от около 0,05 до около 100 мг/кг в сутки, или от около 0,05 до около 35 мг/кг в сутки, или от около 0,1 до около 10 мг/кг в сутки. Например, общую суточную дозу приблизительно 5 мг - 5 г в сутки можно вводить один, два, три или четыре раза в сутки.
Таблетки для перорального введения могут включать соединение в соответствии с изобретением, смешанные с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как инертные разбавители, вещества для улучшения распадаемости таблеток, связывающие агенты, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты. Соответствующие инертные наполнители содержат карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Примеры жидких наполнителей для орального введения содержат этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон (РУР), натрий гликолят крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются допустимыми веществами для улучшения распадаемости таблеток. Связывающие агенты могут включать крахмал и желатин. Смазывающим агентом, при его наличии, может быть стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. При необходимости таблетки могут быть покрыты таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для замедления всасывания в желудочно-кишечном тракте, или могут иметь энтеросолюбельную оболочку.
Капсулы для орального применения могут быть твердыми и мягкими желатиновыми. Для приготовления твердых желатиновых капсул соединения изобретения могут быть смешаны с твердым, полужидким или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены путем смешивания соединения изобретения с водой или маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло,
- 15 022766 с жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Возможные жидкости для перорального применения содержат суспензии, растворы, эмульсии или сиропы, либо могут быть лиофилизованы и поставляться в сухом виде для восстановления водой или иным соответствующим носителем перед использованием. Такие жидкие композиции по желанию могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, например, суспендирующие добавки (например, сорбит, метилцеллюлоза, натрия альгинат, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель алюминия стеарата и т.п.); Неводный носитель, например, масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), полипропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); Смачивающие добавки, например, лецитин; и, если нужно, ароматизаторы или красители.
Активные агенты, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также вводиться пациенту парентеральными путями. Например, соединения могут быть сформулированы для ректального применения в виде суппозиториев. Для парентерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное, соединения изобретения могут быть представлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, буферных с адекватным рН и изотоничностью или в парентерально приемлемом масле. Соответствующие жидкие носители содержат раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие формы будут представлены в форме стандартной дозировки, такой как ампулы или одноразовые приспособления для инъекций, в форме нескольких доз, таких как колбы, из которых может быть отобрана адекватная доза, или в твердой форме или в форме первичного концентрата, который может быть использован для приготовления соединений, пригодных для введения. Иллюстративные дозировки для вливания могут варьировать от около 1 до 1000 мкг/кг/мин соединения, перемешанного с фармакологическим носителем за время от нескольких мин до нескольких суток.
Для местного введения соединения могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от около 0,1% до около 10% лекарства в носителе. В другом способе введения соединения настоящего изобретения могут использоваться в виде пластыря для трансдермальной доставки.
Соединения изобретения могут альтернативно вводиться в способах настоящего изобретения путем ингаляции, через нос или рот, например, в виде спрея, содержащего также допустимый носитель.
Ниже описаны примеры соединений, пригодных для применения в способах настоящего изобретения путем ссылок на иллюстративные схемы синтеза для их общего приготовления, а также с последующими конкретными примерами. Как станет ясно специалистам в области, для получения различных соединений исходные материалы могут быть выбраны соответствующим образом, так чтобы желаемые заместители сохранялись в соответствии со схемой реакции при наличии или отсутствии защиты, в зависимости от ситуации, и давали желаемый продукт. В качестве альтернативы может быть необходимо или желательно ввести вместо желаемого заместителя соответствующую группу, которая может быть проведена через схему реакции и затем заменена соответствующим образом на требуемый заместитель. Если не указано иное, переменные соответствуют определениям выше в отношении формулы (I). Реакции могут проводиться в промежутке между температурой плавления и температурой флегмы растворителя и предпочтительно между 0°С и температурой флегмы растворителя. Реакционные смеси можно нагревать традиционным способом или в микроволновой печи. Реакции также могут проводиться в герметичном сосуде под давлением выше температуры кипения растворителя.
В настоящем документе используются следующие сокращения:
Термин Акроним
Высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭЖХ
тонкослойная хроматография ТСХ
Диизопропилэтиламин ДИПЭА
Тетрагидрофуран ТГФ
трет-бутилкарбамоил Вое
карОоксиОензил СЬг
- 16 022766
Дихлорметан ДХМ
Трифторуксусная кислота ТФК
Уксусная кислота НОАс
Ν,Ν-диметилформамид ДМФ
Метанол МеОН
Изопропанол ИПС
Этанол ЕДОН
Ацетонитрил ΑΟΝ
Уксусноэтиловыи эфир ЕСОАс или ЕА
Триэтиламин ТЭА
2-(1Н-9-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3- Стетраметиламингексафторфосфат идти
1-гидрокси-7-азабензотриазол НОАТ
Метил-трет-бутиловый эфир МТЕЭ
Ν-(З-Диметиламинопропил)-Ν-этилкарбодиимид ЕЕС1
[1,1'- Оис(дифенилфосфино)Ферроцен]палладия(II) дихлориддихлорметан (продукт присоединения) рас12 (άρρί) -дхм
Промежуточные соединения формул (Ук-ι) и (УТЬ) легко получить как показано на схеме А из имеющихся в продаже и синтезированных соединений формулы (IV). Соединения формулы (У!а) получают путем реакции соединения формулы (ГУ), где Ка2 представляет собой -Н, галоген, -С1-4алкил, -С1-4алкокси, -Ν02, -NНС0СН3, либо два члена Ка2 могут соединяться с образованием 6-членного ароматического кольца, где X представляет собой С или N (при условии, что только один член X может быть Ν), с имеющимися в продаже соединениями НЕТ формулы (У), где НЕТ - 5-6-членный гетероарил, содержащий от одного до трех атомов азота, в присутствии йодида ртути (I), С82С03 и Ν,Ν'-диметилциклогексан-1,2-диамина; в растворителе, например, ДМФ или диоксане, при температуре от 60 до 100°С (при нагреве традиционными способами или в микроволновой печи). Специалистам в данной области известно, что 1,2,3-триазол может существовать в двух таутомерных формах, обозначаемых как 2Н-[1,2,3]триазол и 1Н-[1,2,3]триазол, что обусловливает формирование двух региоизомеров.
Альтернативно, соединения формулы (УТЬ) можно получить путем реакции галогенпроизводных бензонитрильных соединений формулы (УН) с НЕТ, где НЕТ представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из триазола или пиразола, в растворителе, например, ДМФ и т.п., в присутствии неорганического основания, например, К2С03 и т.п., при температуре от 100 до 130°С. Последующий гидролиз нитрила основанием, например, водным раствором №)0Н и т.п., в растворителе, например метаноле, дает соединения формулы (УТЬ).
Соединения формулы (УТЬ) можно также получить путем реакции галогенпроизводных бензонитрильных соединений формулы (УН) с НЕТ-§и(алкил)3, где НЕТ-§и(алкил)3 представляет собой имеющийся в продаже или синтезированный приемлемыми методами триалкилолово-гетероарил в растворителе, например, диметиловом эфире, в присутствии палладиевого катализатора, например, Рб(РРЬ3)4, в присутствии или отсутствие каталитического количества йодида меди, при температурах от 100 до 160°С, с нагревом традиционным способом или в микроволновой печи. Последующий гидролиз нитрила
- 17 022766 основанием, например, водным раствором ΝαΟΗ и т.п., в растворителе, например, метаноле, дает соединения формулы (У1Ъ).
Соединения формулы (У1Ъ) можно также получить путем реакции галогенопроизводных бензонитрильных соединений формулы (VII) с НЕТ-бороновой кислотой, где НЕТ-бороновая кислота представляет собой имеющуюся в продаже или полученную приемлемым синтетическим путем бороновую кислоту, в растворителе, например, ДМФ, в присутствии основания, например, ΝαΗί'.Ό3. палладиевого катализатора, например, Рб(РРй3)4, при температуре от 80°С до температуры кипения растворителя. Последующий гидролиз нитрила основанием, например, водным раствором ΝαΟΗ и т.п., в растворителе, например, метаноле, дает соединения формулы (ν№).
Соединения формулы (I), где КЪ2 представляет собой -I, далее превращаются в соединения формулы (I), где КЪ2 представляет собой НЕТ, где НЕТ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от одного до трех атомов азота и могущий содержать один атом кислорода. При реакции соединения формулы (I), где КЪ2 представляет собой НЕТ-§и(алкил)3, где НЕТ-§и(алкил)3 представляет собой имеющийся в продаже или синтезированный приемлемым способом триалкилолово-гетероарил в растворителе, например диметиловом эфире, в присутствии палладиевого катализатора, например, Рб(РРй3)4, в присутствии или отсутствие каталитического количества йодида меди при температурах от 100 до 160°С с нагревом традиционным способом или в микроволновой печи, образуются соединения формулы (I).
Схема В
В соответствии со схемой В соединения формулы (νΣο) получают из соединений формулы (IV), сначала путем превращения имеющегося в продаже или полученного приемлемым синтетическим путем соединения формулы (IV), где Ка2 представляет собой -Н, галоген, -С1-4алкил, -С1-4алкокси, -СР3 или -ΝΟ2, и где X представляет собой С или N (при условии, что только один член X может быть Ν) в соединение формулы (IX) в условиях этерификации, например, путем обработки спиртового раствора соединения (IV) кислотой. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (IV) растворяют в растворителе, например МеОН, и обрабатывают Н2§04 для получения соединения формулы (IX). Соединение формулы (X) получают путем реакции подходящего соединения формулы (IX) с пинаколбораном в присутствии фосфина и палладиевого катализатора в присутствии основного амина в растворителе, например ТГФ, при температурах от комнатной до 70°С. В предпочтительном варианте осуществления фосфин представляет собой три(о-толил)фосфин, палладиевый катализатор -Р6(0Лс)2, а основной амин триэтиламин.
Соединение формулы (У1с) получают путем реакции соединения формулы (X) с соединением КЪ2С1, где КЪ2-С1 представляет собой подходящий готовый или синтезированный 6-членный хлорзамещенный гетероарил, в присутствии палладиевого катализатора, основания, например №2С03, и т.п., в растворителе, например, 2-метилтетрагидрофуране (2-метил-ТГФ) и т.п., при температурах от комнатной до 80°С. В предпочтительном варианте осуществления изобретения палладиевый катализатор представляет собой продукт присоединения РбС12 (брр!) -ДХМ, основание представляет собой №-ьС03 и растворитель представляет собой 2-метил-ТГФ. Соединение формулы (У1с) получают из соединения формулы (XI) путем гидролиза эфира. В предпочтительном способе гидролиза соединение формулы (XI) в метил-ТГФ обрабатывают водным раствором ΝαΟΗ для получения соединения формулы (^с).
Схема С
- 18 022766
В соответствии со схемой С, замещенные гетероарилы К2С1 формулы (Х1Уа) и (ХУ1Ь) получают из готовых или синтезированных соединений формулы (ХШа) или (ХШЬ). Используют готовые пиримидолы формулы (ХШа) или формулы (ХШЬ), либо получают их путем реакции замещенных алкилмалонатов формулы (Х11), где Ке представляет собой галоген, с мочевиной в присутствии основания, например, натрия этоксида и т.п.; В подходящем растворителе, например, этаноле, при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя. Хлорирование готовых пиримидинолов формулы (ХШЬ) или полученных синтетическим путем соединений формулы (ХШа) производят с помощью хлорирующего агента, например оксалилхлорида и т.п.; в растворителе, например СН2С12, в присутствии основания, например Ν,Ν-диметиланилина и т.п.; при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя для получения хлорпиримидинов формулы (Х1Уа) или (Х1УЬ). Кроме того, хлорпиримидины формулы (Х1Уа) или (Х1УЬ) обрабатываются далее. Хлорпиримидины формулы (Х1Уа) или (Х1УЬ) вступают в реакцию с реактивами Гриньяра (К6М§Вт) формулы (ХУ); в присутствии каталитического количества Ре(асас)3, в растворителе, например Е!2О, при 0°С с получением алкилхлорпиримидинов формулы (ХУ1а) или (ХУ1Ь).
В соответствии со схемой Ό соединения формулы (ХХ) получают из синтезированного или готового 2-бензилоктагидропиррол[3,4-с]пиррола сначала путем защиты вторичного атома азота группы 2бензилоктагидропиррол[3,4-с]пиррола с помощью карбаматной группы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения карбамат представляет собой трет-бутилкарбамат (Ьос), который получают путем обработки 2-бензилоктагидропиррол[3,4-с]пиррола ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, например ДХМ, для получения соединения (ХУН). Соединение (ХУШ) получают путем обработки соединения (ХУН) газообразным водородом в присутствии катализатора. В особенно предпочтительном варианте осуществления катализатор представляет собой Рб на углероде, в растворителе, например МеОН, в присутствии АсОН. Соединение формулы (Х1Х) получают путем обработки соединения (ХУШ) соединением формулы К2С1, где К2 - то же, что в формуле (I). Готовые или полученные путем синтеза соответствующие гетероарилы формулы К2С1 вступают в реакцию с соединением (ХУШ) в присутствии подходящего третичного органического основания, например С82СО3, №2СО3, ТЭА и т.п. В растворителе, таком как ДМФ, дихлорметан, ТГФ, н-бутанол и т.п.; при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с использованием традиционного или микроволнового нагрева для получения соединений формулы (ХРХ). В предпочтительном варианте осуществления основание представляет собой С82СО3 и растворитель представляет собой ДМФ.
Удаление группы трет-бутилкарбамата (Ьос) в соединениях формулы (Х!Х) достигается методами, известными специалистам, например обработкой НС1, ТФК или п-толуолсульфоновой кислотой, в растворителе, например СН3ОН, диоксане или СН2С12. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (ХК) обрабатывается ТФК и ДХМ или НС1 для получения соединения формулы (ХХ).
Соединения формулы (ХХ) также могут быть получены из 2-бензилоктагидропиррол[3,4-с]пиррола. В соответствии со схемой Ό, 2-бензилоктагидропиррол[3,4-с]пиррол обрабатывается К2С1, где К2 - то же, что в формуле (I). Готовый или синтезированный соответствующим образом замещенный гетероарил формулы К2С1 реагирует с соединением 2-бензилоктагидропиррол[3,4-с]пиррол в присутствии третичного органического или неорганического основания, например, С82СО3, ХагСО3, ТЭА и т.п.; В растворителе, таком как ДМФ, дихлорметан, ТГФ и т.п.; при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя; для получения соединения формулы (ХХЦ В предпочтительном варианте осуществления изобретения основание представляет собой С82СО3 и растворитель представляет собой ДМФ. Соединение формулы (ХХ) получают путем обработки соединения формулы (ХХ!) газообразным водородом в присутствии катализатора в растворителе, например АсОН. В предпочтительном варианте осуществления катализатор представляет собой Рб на углероде.
- 19 022766
Схема Е
В соответствии со схемой Е, соединение формулы (I) получают из соединения формулы (XIX), (XX) или (XXI) путем реакции соединения формулы (XIX), (XX) или (XXI) с соединением формулы К?СО2Н в условиях, благоприятных для образования амида. Соединения формулы К?СО2Н, где К1 - то же, что в формуле (I), готовые или полученные путем синтеза, соответствующим образом замещенные гетероарил- или арилкарбоновые кислоты. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (XIX), (XX) или (XXI) в форме свободного основания или соли кислоты вступает в реакцию с соединением формулы К1СО2Н в присутствии обезвоживающего агента, например НОВЬ/ЕБАС, СБД НАТИ, НОАТ; подходящего основания, например ДИПЭА, ТЭА и т.п.; в органическом растворителе или смеси растворителей, например толуоле, ацетонитриле, уксусноэтиловом эфире, ДМФ, ТГФ, метиленхлориде и т.п.; для получения соединения формулы (XXII), (XXIII) или (I). В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения обезвоживающий агент представляет собой НАТИ, а основание представляет собой ДИПЭА.
В альтернативном варианте осуществления изобретения соединение формулы К1СО2Н (как описано выше) может быть сначала превращено в соединение формулы К1СОС1, или соединение формулы К1СОС1 представляет собой готовый замещенный ароматический сульфонилхлорид. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы К1СО2Н обрабатывается тионилхлоридом в растворителе, например толуоле, для получения соединения формулы К1СОС1. Соединение формулы (I) получают путем обработки соединения формулы К1СОС1 соединением формулы (XIX), (XX) или (XXI), подходящим третичным органическим основанием, например ТЭА и т.п., в растворителе, например дихлорметане, ТГФ и т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Соединение формулы (II) получают путем обработки соединения формулы К18О2С1 соединением формулы (XIX), (XXI) или (XXV), где К4 представляет собой (5-трифторметил)пиридин-2-ил, (5трифторметил)пиримидин-2-ил, 4,6-диметилпиримидин-2-ил или хиноксалин-2-ил; в подходящем третичном органическом основании, например ТЭА и т.п., в растворителе, например дихлорметане, ТГФ и т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.
Что касается схемы Е, специалисту в данной области известно, что последовательность превращений, показанная на схемах Б и Е, может быть другой, например, формирование амидной связи может быть первой реакцией получения соединений формул (XXII) и (XXIII). После удаления группы Ν’бензила из соединения формулы (XXII) или удаление карбамата из соединения формулы (XXIII) соединение вступает в реакцию с соединением формулы К2С1, где К2С1 - то же, что в формуле (I).
Схема Е
3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойная кислота и 2-фтор-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензойная кислота образуются по схеме Н. 3-фторфталевый ангидрид растворяли в растворителе, например МеОН, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя для получения сложных эфиров кислот (XXVIIа) и (XXIIЬ). Превращение кислоты в хлорангидрид производится в стандартных условиях хлорирования. В предпочтительном способе осуществления кислота обрабатывается оксалилхлоридом в растворителе, например ДХМ. При последующей реакции хлорангидрида с Νгидроксиацетамидом в растворителе, например СН2С12, образуется смесь эфиров (XXVIIIа) и (XXVIIIЬ). В конечном итоге эфиры (XXVIIIа) и (XXVIIIЬ) превращаются в смесь эфиров (XXIXа) и (XXIXЬ) и ки- 20 022766 слот (ХХХа) и (ХХХЬ) путем обработки основанием, предпочтительно ацетатом натрия, в присутствии растворителя, предпочтительно ΐ-ВиОН.
Альтернативно, кислоту (ХХХа) получают путем превращения 2-фтор-6-йодбензойной кислоты в хлорангидрид путем реакции с хлорирующим агентом, например, оксалилхлоридом, в растворителе, например, ДХМ, с каталитическим количеством ДМФ, при температуре 0°С. Последующая реакция хлорангидрида с Ν-гидроксиацетамидом в растворителе, например, СН2С12, дает (2)-№-((2-фтор-6йодбензоил)окси)ацетимидамид. 5-(2-фтор-6-йодфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол получают путем реакции (2)-№-((2-фтор-6-йодбензоил)окси)ацетимидамида с ацетатом натрия в растворителе, например третбутаноле, при температуре от 100 до 110°С. 3-Фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойную кислоту (ХХХа) получают путем реакции 5-(2-фтор-6-йодфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола с реактивом Гриньяна, например, ί-РгМдС! в подходящем растворителе, например ТГФ и т.п., при температуре -78°С. При последующем добавлении газообразного СО2 при температуре-78°С образуется 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензойная кислота (ХХХа).
Схема Н
Дейтерированные пиримидиновые соединения формулы (XXXII) получают в соответствии со схемой Н. Ацетилацетон вступает в реакцию с неорганическим основанием, например К2СО3 в дейтерированной воде, при температуре от 100 до 120°С, для получения 1,1,1,3,3,3,5,5-октадейтеропентан-2,4диона.
1,1,1,3,3,3,5,5-октадейтеропентан-2,4-дион затем вступает в реакцию с дейтерированной мочевиной, в растворителе, например дейтерированном этаноле, 35 мас.% ОС1 в Ό2Ο, при температуре от 90 до 100°С для получения дейтерированных пиримидинолов формулы (XXXI). При хлорировании в стандартных условиях образуются хлордейтерированные пиримидиновые соединения формулы (XXXII).
Соединения формулы (I) могут быть переведены в соответствующие соли с применением способов, известных специалистам в данной области. Например, амины формулы (I) могут обрабатываться трифторуксусной кислотой (ТФК), НС1, малеиновой кислотой или лимонной кислотой в растворителе, например (Έΐ2Ο). СН2С12, тетрагидрофуране (ТГФ), или метаноле (МеОН) для получения соответствующих солей. В особенно предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой НС1 и растворитель представляет собой изопропанол.
Соединения, приготовленные в соответствии со схемами, описанными выше, могут быть получены как отдельно взятые энантиомеры, диастереомеры или региоизомеры путем энантио-, диастерео- или региоспецифичного синтеза или путем разделения. Соединения, приготовленные в соответствии со схемами, описанными выше, альтернативно могут быть получены как рацемические (1:1) или нерацемические (не 1:1) смеси или как смеси диастереомеров или региоизомеров. В том случае, если получают рацемические и нерацемические смеси энантиомеров, отдельно взятые энантиомеры могут быть выделены с помощью традиционных способов разделения, известных специалистам в данной области, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, образование диастереомерной соли, превращение в диастереомерные аддукты, биотрансформация или ферментная трансформация. В том случае, если получают региоизомерные или диастереомерные смеси, отдельно взятые изомеры могут быть приготовлены традиционными способами, такими как хроматография или кристаллизация.
В следующих примерах более подробно проиллюстрировано настоящее изобретение и предпочтительные варианты его осуществления.
Примеры
Химия.
Если не указано иное, для получения описанных в приведенных ниже примерах соединений и соответствующих аналитических данных использовались следующие экспериментальные и аналитические процедуры.
Если иное не оговорено особо, реакционные смеси перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в атмосфере азота. Если растворы были осушены, то, как правило, для этого использовали осушающий агент, такой как Ν;·ι2δΟ4 или М§§О4. Если смеси, растворы и экстракты были концентрированы, то обычно их концентрировали на роторном испарителе при пониженном давлении. Реакции в условиях микроволнового излучения проводили в инициаторе Вю!аде или приборе СЕМ Όίδсоует.
Для колоночной хроматографии на нормальной фазе использовали силикагель (δίΟ2) в виде готовых патронов, элюирование проводили указанными растворителями. Препаративную обращенно-фазную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с помощью системы ОШои с колонкой Xΐе^^а Ргер ΚΡι8 или XВ^^ά§е С18 ΟΒΌ (5 мкм, 30x100 мм или 50x150 мм), с градиентом ацето- 21 022766 нитрил/вода 10-99% (20 мМ ΝΗ4ΟΗ) в течение 12-18 мин, при скорости протекания 30 мл/мин. Если не указано иное, масс-спектры (МС) получали на анализаторе ЛдПеШ серии 1100 Μ8Ό при ионизации методом электрораспыления (ИЭР) в позитивном режиме. Рассчитанная масса соответствует точно массе соединения. Спектры ЯМР (ΝΜΚ) были получены на спектрометрах Вгикег, модель ΌΚΧ. Формат данных 1Н ЯМР: химический сдвиг в промилле, слабопольный сдвиг относительно эталонного соединения тетраметилсилана (мультиплетность, константа взаимодействия I в Гц, интеграция).
Химические названия генерировались с помощью СЬешБгате ИНга 6.0.2 (СатЬгЫ§е8ой Согр., СатЬпйде. ΜΑ) или ЛСБ/Ште в. 9 (Айуапсей СНетЫгу Беуе1ортеп1. Торонто, Онтарио, Канада).
Промежуточный продукт: 5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
5-Фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота. К раствору 5-фтор-2-йодбензойной кислоты (3,86 г, 14,65 ммоль) в сосуде для микроволновой печи добавляли 2Н-[1,2,3]триазол (2,5 г, 36,2 ммоль), С82СО3 (8,62 г, 24,5 ммоль), транс-<№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,4 мл), Си1 (244 мг) и ДМФ (13 мл) и нагревали до 100°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали, разводили водой и экстрагировали ЕЮАс. Водный слой подкисляли и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой высушивали над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали. После хроматографии (ДХМ до 10% МеОН/1% НОАс/ДХМ) получали продукт в виде белого порошка (2,14 г, 71%). Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): 7,91 (с, 2Н), 7,76 (дд, 1=8,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,49-7,42 (м, 1Н).
Промежуточные продукты 2-12 готовили аналогично промежуточному продукту 1.
Промежуточный продукт 2: 2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 2-йодбензойную кислоту. В результате этой реакции образовалось 2 продукта, 2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота и 2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензойная кислота, что обусловлено наличием таутомерных форм 1,2,3-триазола. 'Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): 7,91 (с, 2Н), 7,85-7,82 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,69 (тд, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 3: 2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение выделяли из продуктов синтеза промежуточного продукта 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): 6,70 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,24,6,18 (м, 1Н), 6,17-6,11 (м, 1Н), 6,01 (дд, 1=7,8, 1,0 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 4: 4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 4-фтор-2-йодбензойную кислоту на стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): 7,93 (с, 2Н), 7,88 (дд, 1=8,7, 5,9 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 5: 3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 3-фтор-2-йодбензойную кислоту на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): 7,93 (с, 2Н), 7,81 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,63-7,58 (м, 1Н), 7,29 (тд, 1=8,9, 0,9 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 6: 4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
- 22 022766
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 4-хлор-2-йодбензойную кислоту на стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ): 7,93 (с, 2Н), 7,84-7,78 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н). Промежуточный продукт 7: 5-йод-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 2-бром-5-йодбензойную кислоту на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ): 8,09 (д, >2,0, 1Н), 8,03-7,97 (м, 1Н), 7,95-7,86 (м, 3Н), 7,53 (д, >8,4, 1Н).
Промежуточный продукт 8: 5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 2-йод-5-метилбензойную кислоту на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ): 7,87 (с, 2Н), 7,66 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 9: 5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 5-хлор-2-йодбензойную кислоту на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ): 7,91 (с, 2Н), 7,82-7,74 (м, 2Н), 7,71-7,66 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 10: 5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 2-йод-5-метоксибензойную кислоту на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ): 7,81 (с, 1=6,4, 2Н), 7,55 (д, 1=8,8, 1Н), 7,33 (д, 1=2,9, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,8, 2,9, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 11: 2-метил-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 2-йод-6-метилбензойную кислоту на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ): 7,89 (с, 2Н), 7,72 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 12: 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Способ А. Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 1, но вместо 5-фтор-2-йодбензойной кислоты использовали 2-фтор-6-йодбензойную кислоту. 1Н ЯМР (400
- 23 022766
МГц, СИ3ОИ): 7,96 (с, 2Н), 7,87-7,82 (м, 1Н), 7,70 (тд, 1=8,1, 5,1 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, 1=9,7, 8,4, 1,4 Гц, 1Н). Способ В. 2-Фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота. В двухлитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную навесной механической мешалкой, термопарой, колбонагревателем, обратным холодильником и отверстием для подачи азота, вносили 2-фтор-6-йодбензойную кислоту (127 г, 480 ммоль), йодид меди (4,57 г, 24 ммоль) и С82СО3 (312,6 г, 965 ммоль). К этим твердым веществам добавляли диоксан (640 мл), затем воду (2,6 мл, 144 ммоль), затем 1Н-1,2,3-триазол (55,6 мл, 959 ммоль), и, наконец, транс-1,2-диметилциклогексан-1,2-диамин (15,1 мл, 96 ммоль). После этого смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин, затем до 83°С в течение 30 мин и, наконец, до 100°С в течение 3 ч. Через 3 ч выдержки при 100°С смесь охлаждали и добавляли 1 л МТБЭ и 1 л воды. После энергичного встряхивания слои разделяли и донный слой подкисляли до рН 1,72 добавлением примерно ~148 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. После этого водный раствор дважды экстрагировали Е!ОАс. Комбинированный органический слой высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали до получения темного маслянистого вещества. Маслянистое вещество перемешивали в течение ночи с Е!ОАс (450 мл) и отфильтровывали образующийся осадок. Материнские жидкости концентрировали до получения твердого вещества коричневого цвета (106,21 г, 75 мас.% по данным количественной ВЭЖХ, 79,7 г, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 8,22-8,13 (шир. с, 2Н), 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,74-7,65 (м, 1Н), 7,50-7,41 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 13: 5-фтор-2-пиримидин-2-ил-бензойная кислота
Р
Стадия А. 5-Фтор-2-йодбензойной кислоты метиловый эфир. В круглодонную колбу объемом 500 мл вносили 5-фтор-2-йодбензойную кислоту (23 г, 86,5 ммоль) в метаноле (230 мл). К полученному раствору добавляли конц. серную кислоту (2,3 мл, 43,2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры 65°С и перемешивали ее в течение 15 ч. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного продукта, который затем разделяли между Е!ОАс (250 мл) и полунасыщенным раствором Ыа2СО3(а4) (250 мл). Слои тщательно перемешивали и разделяли. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения желтого маслянистого вещества (23 г, выход 95%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,94 (дд, 1=8,7, 5,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=9,0, 3,1 Гц, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 3, 94 (с, 3Н).
Стадия В. 5-Фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты метиловый эфир. В круглодонную колбу объемом 1 л с обратным холодильником, температурным датчиком и подключением к источнику азота вносили 5-фтор-2-йодбензойной кислоты метиловый эфир (23 г, 82 ммоль) в безводном ТГФ (250 мл). Добавляли безводный триэтиамин (34 мг, 246,4 ммоль) и дегазировали полученную смесь путем барботирования азота в течение 5 мин. К смеси добавляли пинаколборан (179 мл,
123,2 ммоль) и дегазировали еще 5 мин. И наконец, добавляли три(о-толил)фосфин (1,25 г, 4,1 ммоль) и ацетат палладия (461 мг, 2,053 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали путем барботирования азота. Смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение часа. После охлаждения до комнатной температуры реакцию останавливали полунасыщенной солью хлорида аммония и разделяли получившиеся слои. Водный раствор дополнительно экстрагировали уксусноэтиловым эфиром (250 мл) и высушивали общий органический слой над сульфатом магния. После фильтрации и концентрации получался неочищенный продукт в форме желтого маслянистого вещества (23 г). Этот неочищенный продукт перемешивали в 25% Е!ОАс/гексана (250 мл). Полученные твердые продукты являлись нежелательными, поэтому их удаляли путем фильтрации. Полученный раствор концентрировали до желтого маслянистого вещества (21 г, 75 мас.% желаемый выход, 16,1 г фактический продукт, выход 70%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР-исследование показало, что неочищенный продукт содержит 14 мас.% пинакола, 6,5 мас.% лиганда и 4 мас.% исходного материала. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,61 (дд, 1=9,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,21 (тд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 1,41 (с, 12Н).
Стадия С. 5-Фтор-2-пиримидин-2-ил-бензойной кислоты метиловый эфир. В круглодонную колбу объемом 250 мл вносили 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты метиловый эфир (5,9 г, 21,06 ммоль) в 2-метил-ТГФ (50 мл). К полученному раствору добавляли 2хлорпиримидин (2,9 г, 2 5,28 ммоль), карбонат натрия (6,7 г 63,19 ммоль) и воду (17 мл). Смесь дегазировали 30 мин. Продукт присоединения РаС12(брр1)-ДХМ (СА8#72287-26-4) (0,688 г, 0,843 ммоль) добавляли к реакционной смеси и дегазировали ее еще 30 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до температуры 74°С и перемешивали ее в течение ночи. К полученному раствору добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и воду (100 мл). Слои тщательно перемешивали и разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Комбинированный органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения коричневого неочищенного материала (5,85 г, желаемое количество 49%, фактический продукт 2,87). Не- 24 022766 очищенный продукт очищали путем перекристаллизации в 10% Е!ОАс/гексане. Смесь нагревали до 70°С и медленно охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования получался желаемый продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (1,72 г фактического продукта, выход после перекристаллизации 35%.) Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,78 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,09 (дд, >8,7, 5,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН).
Стадия Ό. 5-Фтор-2-пиримидин-2-ил-бензойная кислота. К раствору 5-фтор-2-пиримидин-2илбензойной кислоты метилового эфира (1,72 г, 7,407 ммоль) в 2-метил-ТГФ (20 мл) добавляли гидроксид натрия (0,74 г, 18517 ммоль) и воду (20 мл). Смесь нагревали до 72°С и перемешивали в течение 2 ч. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали МТБЭ. Затем в водный слой по каплям добавляли 50% НС1(ач) до достижения рН 1. Полученные твердые вещества фильтровали для получения желаемого продукта в форме беловатого твердого вещества (1,34 г, выход 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): 8,82 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,89 (дд, >8,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,53 (дд, >9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 14: 2-фтор-6-пиримидин-2-ил-бензойная кислота
Стадия А. 2-Фтор-6-йодбензойной кислоты метиловый эфир. В круглодонную колбу объемом 200 мл вносили 2-фтор-6-йодбензойную кислоту (7,5 г, 28,2 ммоль), ЫОН-Н2О (1,42 г, 33,8 ммоль и ТГФ (100 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры 50°С и перемешивали ее в течение 2 ч. Затем добавляли диметилсульфат (4,03 мл, 42,3 ммоль) 65°С и нагревали смесь до температуры 65°С. Через 2 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли N^01^ (50 л, 13 мас.% раствор). Два образовавшихся слоя тщательно перемешивали, а затем разделяли. Органический слой высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения светлокоричневого маслянистого вещества (7,79 г, выход 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,15-7,06 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н).
Стадия В. 2-Фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты метиловый эфир. В круглодонную колбу объемом 500 мл вносили 2-фтор-6-йодбензойной кислоты метиловый эфир (7,29, 26,0 ммоль и безводный ТГФ (150 мл). Эту смесь нагревали до 0°С и добавляли по каплям ίРгМ§С1 (13,7 мл, 2МВ ТГФ, 27,3 ммоль. Через 10 мин добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (5,58 мл, 27,3 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и через 30 мин добавляли раствор ΝΉ^^ (150 мл, 13 мас.%). Слои смешивали и затем разделяли и водный слой экстрагировали 100 мл МТБЭ. Комбинированный органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали до конечной массы 6,07 г (90 мас.%, выход 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,477,38 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 1,36 (с, 12Н).
Стадия С. 2-Фтор-6-пиримидин-2-ил-бензойной кислоты метиловый эфир. В круглодонную колбу объемом 250 мл под слоем азота вносили 2-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты метиловый эфир (5,46 г, 19,5 ммоль) в 2-метил-ТГФ (50 мл), 2-хлорпиримидин (2,68 г, 23,4 ммоль и карбонате натрия (6,2 г, 58,5 ммоль в воде (17 мл). Затем добавляли продукт присоединения РйС12 (йррГ)-ДХМ (СА§#72287-26-4) (1,27 г, 1,56 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 74°С при перемешивании в течение 2,5 ч. После охлаждения смесь разводили МТБЭ (50 мл) и водой (80 мл). Слои тщательно перемешивали и разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали МТБЭ (100 мл). Комбинированный органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали методом флеш-хроматографии (0-25% уксусноэтиловый эфир/гексан для получения указанного в заголовке соединения (1,72 г, 72 мас.%, 30% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,79 (д, >4,9 Гц, 2Н), 8,15 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,51 (тд, >8,1, 5,6 Гц, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н).
Стадия Ό. 2-Фтор-6-пиримидин-2-ил-бензойная кислота. К раствору 2-фтор-6-пиримидин-2-илбензойной кислоты метилового эфира (1,36 г, 5,85 ммоль) в 2-метил-ТГФ (20 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2МВ воде, 9,3 мл, 18,6 ммоль). Смесь нагревали до 72°С и перемешивали в течение 9 ч. Слои разделяли и водный слой подкисляли до рН 2 путем добавления 50% НС1(ач) (3,1 мл) по каплям. Полученное твердое вещество перемешивали в течение часа, фильтровали, промывали водой, МТБЭ и гептаном, а затем высушивали для получения желаемого продукта в форме белого твердого вещества (1,12 г, выход 88%). !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): 8,83 (д, >4,9 Гц, 2Н), 8,03 (дд, >7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,59 (тд, >8,1, 5,6 Гц, 1Н), 7,40 (т, >4,9 Гц, 1Н), 7,34 (ддд, >9,4, 8,4, 1,0 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 15: гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Стадия А. 5-Бензилгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. К
- 25 022766 раствору 2-бензилоктагидропиррол[3,4-с]пиррол (5,62 г, 27,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли (Вос)2О (6,16 г, 28,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 23°С. Растворитель удаляли под вакуумом, полученный продукт был готов к следующей стадии без дальнейшей очистки. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^8Η26Ν2Ο2, 302,41; т/ζ по результатам анализа,
303,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,36-7,20 (м, 5Н), 3,61-3,46 (м, 4Н), 3,24 (шир. с, 2Н), 2,85-2,72 (м, 2Н), 2,70-2,63 (м, 2Н), 2,43-2,30 (м, 2Н), 1,50-1,42 (с, 9Н).
Стадия В. Гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 5-бензилгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (19,85 г, 65,6 ммоль), МеОН (200 мл), НОАс (3 мл) и 10% Рб/С типа Дегусса (400 мг) загружали во флакон для встряхивания Рагг и встряхивали 3 дня при давлении газообразного водорода 482,6 кПа (70 рм). Полученный материал фильтровали через С.'е1Пе® и концентрировали. Неочищенную смесь очищали путем колоночной флешхроматографии, ДХМ до 10% МеОН/ДХМ с 1% ΝΗ4ΟΗ, в результате чего получали желаемый продукт. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^ιΗ20Ν2Ο2, 212,29; т/ζ по результатам анализа, 213,2 [М+Н]+. !ЯМР (400 МГц, СПС13): 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,38-3,25 (м, 4Н), 2,95-2,86 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н).
Промежуточный продукт 16: (2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2-ил)метанон
Способ А.
Стадия А. 5-(2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. В трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл вносили толуол (8,5 мл), водный карбонат натрия (1,42 г в 10,7 мл воды) и промежуточный продукт 15 (0,905 мг, 4,26 ммоль). Двухфазную смесь охлаждали до 0°С. После охлаждения до 0°С 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-илбензоилхлорид приливали к двухфазной смеси амина и водного карбоната натрия при перемешивании. Наблюдали экзотермическую реакцию. Смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через час образец органического слоя добавляли к метанолу и определяли небольшое оставшееся количество хлорангидрида (в форме метилового эфира). Добавляли дополнительное количество амина (~50 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В конце этого периода слои разделяли и добавляли к органическому слою 100 мл метанола. Органический слой концентрировали и очищали методом флеш-хроматографии, градиент 5-50% раствора 10% МеОН, 0,1% ΝΗ4ΟΗ в ДХМ/ДХМ Желаемые фракции комбинировали и концентрировали для получения белого пенистого твердого вещества (1,327 г, 76,8%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Ο20Η24ΡΝ5Ο3, 401,44, т/ζ по результатам анализа 346,2 [М+Н-56]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,91-7,73 (м, 3Н), 7,537,39 (м, 1Н), 7,18-7,06 (м, 1Н), 4,00-2,76 (м, 10Н), 1,52-1,33 (м, 9Н).
Стадия В. (2-Фтор-6-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанон. 5-(2фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,3 г, 3,21 ммоль) поглощали ДХМ (6,0 мл) и добавляли ТФК (3,0 мл). Смесь перемешивали в течение часа. Растворитель удаляли, затем смесь снова растворяли в ДХМ и подщелачивали 1Н. водн. ΝαΟΗ. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще 2 раза ДХМ (и небольшим количеством МеОН). Органический слой комбинировали, высушивали (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали для получения желаемого продукта в форме свободного основания, (2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2илфенил)(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанона, так как вязкий/пенистый осадок оказался очень гигроскопичным (950,6 мг, 93,3%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^5Η16ΡΝ5Ο, 301,32, т/ζ по результатам анализа 302,2 [М+Н]+. 'Η ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,907,73 (м, 3Н), 7,54-7,42 (м, 1Н), 7,19-7,10 (м, 1Н), 3,85-2,65 (м, 10Н).
Способ В. Стадия А. 2-Фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота (0,97 г, 4,71 ммоль), гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (промежуточный продукт 15, 1,0 г, 4,71 ммоль), ΗΑΤυ (2,68 г, 7,06 ммоль), в ДМФ (18,8 мл) добавляли к ДИЭА (2,43 мл, 14,13 ммоль). Смесь перемешивали в течение часа. Затем смесь разводили ЕЮАс и промывали водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, органические слои комбинировали, высушивали (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта. После очистки методом флеш-хроматографии (550% раствора 10% МеОН, 0,1% ΝΗ4ΟΗ в ДХМ/ЕЮАс в течение 25 мин и 50-100% с 25-35 мин) был получен 5-(2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,376 г, 19,5%).
Стадия В. (2-Фтор-6-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанон. Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, метод А, стадия В.
Промежуточный продукт 17: бифенил-2-ил-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанон
- 26 022766
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, метод В, используя бифенил-2-карбоновую кислоту вместо 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты на стадии А.
Промежуточный продукт 18: [5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил]-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, метод В, используя 5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2илбензойной кислоты на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^7Ηι8ΡΝ30δ, 331,41, т/ζ по результатам анализа 332,1 [М+1]+. 'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 7,21-7,10 (м, 2Н), 3,79-3,70 (м, 1Н), 3,61-3,50 (м, 2Н), 3,22-3,13 (м, 1Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 3,03-2,94 (м, 1Н), 2,85-2,45 (м, 8Н).
Промежуточный продукт 19: (Гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, метод В, используя 5-метил-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойную кислоту вместо 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-илбензойной кислоты на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^7Η19Ν50, 297,36, т/ζ по результатам анализа 298,2 [М+1]+. 'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,887,76 (м, 3Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 3,81-2,59 (м, 10Н), 2,42 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 20: 2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил) метанон
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, метод В, используя 2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойную кислоту вместо 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С15Н17^О, 283,33, т/ζ по результатам анализа 284,1 [М+1]+. 'II ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,99 (д, 1=8,2, 1Η), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,36 (м, 2Н), 3,99-2,42 (м, 11Н).
Промежуточный продукт 21: (5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2-ил)метанон
Р
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, метод В, используя 5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойную кислоту (промежуточный продукт 97) вместо 2-фтор6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^5Ηι6ΡΝ50, 301,32, т/ζ по результатам анализа 302,0 [М+1]+. 'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,96 (дд, 1=9,0, 4,8, 1Н), 7,85-7,74 (м, 2Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 3,78-2,48 (м, 10Н).
Промежуточный продукт 22: (4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2-ил)метанон
- 27 022766
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, метод В, используя 4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойную кислоту вместо 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С15Н16Р^О, 301,32, т/ζ по результатам анализа 302,0 [М+1]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,90-7,72 (м, 3Н), 7,43-7,35 (м, 1Н), 7,17-7,08 (м, 1Н), 3,81-3,62 (м, 2Н), 3,39-2,56 (м, 8Н).
Промежуточный продукт 23: 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Способ А. Стадия А. 5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. Гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,20 г, 5,6 ммоль), 2-хлор-4,6-диметилпиримидин (1,03 г, 7,2 ммоль), С§2СО3 (2,12 г, 6,5 ммоль) и ДМФ (15 мл) смешивали и нагревали до 100°С в течение 24 ч. Затем реакционной смеси давали остыть, а затем добавляли ЕЮАс и воду. Продукты экстрагировали в ЕЮАс, высушивали над №2БО4 и концентрировали. Полученную неочищенную смесь очищали методом флеш-хроматографии на колонке (ЕА/йех) для получения указанного в заголовке соединения (1,27 г, 71%). МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С17Н2^4О2, 318,42; т/ζ по результатам анализа 319,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 6,25 (с, 1Н), 3,85-3,75 (м, 2Н), 3,69-3,46 (м, 4Н), 3,38-3,20 (м, 2Н), 2,94 (шир. с, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадия В. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол. 5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,92 г, 2,9 ммоль), ДХМ (10 мл) и ТФК (5 мл) перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали для удаления летучих веществ, разводили ЕЮАс и 1Н. водн. №ЮН, а затем экстрагировали ЕЮАс (3х). Органические фракции высушивали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (0,61 г, 96%), содержащего небольшое количество ДХМ и использующееся непосредственно в таком виде. Расчетная масса при МС (электрораспылительная ионизация) для С12Н18^, 218,30; т/ζ по результатам анализа, 219,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 6,27 (с, 1Н), 3,81-3,70 (м, 2Н), 3,55-3,48 (м, 2Н), 3,16-3,07 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, 4Н), 2,29 (с, 6Н).
Способ В. Стадия А. 2-Бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол. В трехлитровую трехгорлую колбу с механической мешалкой, обратным холодильником, датчиком температуры и отверстием для подачи азота вносили 2-бензилоктагидропиррол[3,4-с]пиррол (109 г, 538,8 ммоль) в ДМФ (1,6 л). К полученному раствору добавляли 2-хлор-4,6-метилпиримидин (76,8 г, 538,8 ммоль) и СБ2СО3 (351,1 г, 1,08 моль). Неоднородную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (1,5 л) и водой (1,5 л). Слои тщательно перемешивали и разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали уксусноэтиловым эфиром (1,5 л). Комбинированный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением (160 г, 96% выход). МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С19Н24^, 308,20; т/ζ по результатам анализа 309 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): 7,32-7,26 (м, 4Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,81-3,73 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,54 (дд, 1=11,4, 3,5 Гц, 2Н), 2,95-2,86 (м, 2Н), 2,80-2,68 (м, 2Н), 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,35-2,24 (с, 6Н).
Стадия В. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол-НОАс. В 4-литровый автоклав, снабженный механической мешалкой, температурным датчиком, нагревательной рубашкой и портом для подачи газа вносили 5% Р4/С (66,9 г, Ιοίιηδοη МаИйеу 5К338, 56,8% Н2О, 3,45 мол.%) и раствор 2-бензил-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола (160 г, 519 ммоль) и уксусной кислоты (30 мл, 519 ммоль) в этаноле (3,2 л). Смесь перемешивали при 50°С под давлением Н2(г) 344,7 кПа (50 ρδΐ) в течение 4 ч. Катализатор удаляли и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения желаемого продукта в форме белого порошка (144 г, количественный выход) в виде соли НОАс. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С12Н18^, 218,15; т/ζ по результатам анализа 219 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц): 6,30 (с, 1Н), 3,79-3,59 (м, 4Н), 3,39 (м, 2Н), 3,09-2,88 (м, 4Н), 2,29 (с, 6Н), 1,93 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 24: [4-(гксагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-метоксипиримидин-2-ил] диметиламин
Стадия А. Промежуточный продукт 24 получали аналогично промежуточному продукту 23 способ А, используя (4-хлор-6-метоксипиримидин-2-ил)диметиламин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А для получения 5-(2-диметиламин-6-метоксипиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2- 28 022766 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Стадия В. [4-(Гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-метоксипиримидин-2-ил]диметиламин. Смесь 5-(2-диметиламин-6-метоксипиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (700 мг) и ТФК (10 мл) перемешивали в диоксане (30 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления кислоты и растворителей получалась неочищенная соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (1,3 г). Ее очищали методом флешхроматографии с использованием 0-10% МеОН (2М ΝΗ3) и ДХМ (градиент) для получения чистого указанного в заголовке соединения (155 мг, 30,4%). МС (электрораспылительная ионизация): результаты вычисления массы для ^3Η2ιΝ5Ο, 263,34; т/ζ по результатам анализа 264,1 [М+Н]+. Промежуточный продукт использовали без дальнейшей очистки.
Промежуточный продукт 25: [6-(Гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-трифторметилпиримидин4-ил]диметиламин
Стадия А. Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, Способ А, заменив (6-хлор-2-трифторметилпиримидин-4-ил)диметиламин на 2-хлор-4,6-диметилпиримидин на стадии А для получения 5-(6-диметиламин-2-трифторметилпиримидин-4ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Стадия В. [6-(Гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-трифторметилпиримидин-4-ил]диметиламин. Смесь 5-(6-диметиламин-2-трифторметилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бетилового эфира (600 мг) и ТФК (10,0 мл) перемешивали в диоксане (30,0 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления кислоты и растворителей получалась неочищенная соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (800 г, 165%) Неочищенный продукт очищали на колонке для флеш-хроматографии с использованием 0-10% МеОН (2М ΝΗ3) и ДХМ (градиент) для получения чистого указанного в заголовке соединения (250 мг, 53,5%). МС (электрораспылительная ионизация), расчетная масса для С!3Н18 Ρ3Ν5, 301,32; т/ζ по результатам анализа 302,2 [М+Н]+. Промежуточный продукт использовался непосредственно для последующих реакций.
Промежуточный продукт 26: 2-(4-Фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, способ А, используя 2-хлор-4-фенилпиримидин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С29Н2^4О, 266,35; т/ζ по результатам анализа, 267,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 6,78-6,70 (м, 1Н), 6,55-6,49 (м, 2Н), 5,97-5,82 (м, 3Н), 5,60-5,47 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,02 (дд, 1=11,6, 2,6 Гц, 2Н), 1,58 (шир. с, 2Н), 1,42 (шир. с, 2Н), 1,23 (шир. с, 2Н).
Промежуточный продукт 27: 2-(4-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, Способ А, используя 2-хлор-4-метил-пиримидин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. МС (электрораспылительная ионизация), расчетная масса для Ο'ΐΗκΝ.-μ 204,28; т/ζ по результатам анализа, 205,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,20-8,12 (м, 1Н), 8,16 (д, 1=5, 0 Гц, 1Н), 6,43-6,33 (м, 1Н), 6,38 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,81-3,69 (м, 2Н), 3,52 (дд, 1=11,6, 3,2 Гц, 2Н), 3,16 (дд, 1=11,1, 6,5 Гц, 2Н), 2,97-2,77 (м, 5Н), 2,33 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 28: 2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)бензооксазол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, способ А, используя 2-хлорбензооксазол вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Ο11Η16Ν4, 229,28; т/ζ по результатам анализа, 230,15 [М+Н]+.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,43-7,33 (м, 1Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 7, 120-7, 13 (м, 1Н), 7,05-6,98 (м, 1Н), 3,893,77 (м, 2Н), 3,55 (дд, 1=10,9, 3,2 Гц, 2Н), 3,25-3,15(м, 2Н), 3,02-2,90 (м, 2Н), 2,88-2,79 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 29: 2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-3-метилхиноксалин
- 29 022766
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлор-3-метилхиноксалин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^5Η18Ν4, 254,34; т/ζ по результатам анализа, 255,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)): 7,78 (дд, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,3, 0,9 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,487,43 (м, 1Н), 3,78-3,69 (м, 2Н), 3,58 (дд, 1=11,0, 3,1 Гц, 2Н), 3,18-3,12 (м, 2Н), 2,99-2,90 (м, 2Н), 2,81 (дд, 1=11,6, 4,0 Гц, 2Н), 2,75 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 30: 2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-3-трифторметилхиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлор-3-трифторметилхиноксалин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^5Ηι5Ε3Ν4, 308,31; т/ζ по результатам анализа: 309,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 8,00-7,89 (м, 1Н), 7,83-7,70 (м, 2Н), 7,60-7,52(м, 1Н), 3,81-3,73(м, 2Н), 3,61 (дд, 1=11,3, 3,0 Гц, 2Н), 3,18-3,13 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 2Н), 2,78 (дд, 1=11,6, 4,1 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 31: 2-(6-метил-2-трифторметилпиримидин-4-ил)октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 4-хлор-6-метил-2-трифторметилпиримидин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^2Ηι5Ε3Ν4, 272,27; т/ζ по результатам анализа: 273,2 [М+Н]+. ΊI ЯМР (400 МГц, СП3ОП): 6,48 (с, 1Н), 3,90-3,24 (м, 4Н), 3,20-3,10 (м, 2Н), 3,00 (шир. с, 2Н), 2,82-2,75 (м, 2Н), 2,39 (с, 3 Н).
Промежуточный продукт 32: 2-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлор-4-метоксипиримидин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СпН1&Ы4О, 220,27, т/ζ по результатам анализа
221,2 [М+1]+. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): 8,00 (д, 1=6,0, 1Н), 6,12 (д, 1=6,0, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,84-3,75 (м, 2Н), 3,70-3,59 (м, 4Н), 3,28-3,15 (м, 4Н).
Промежуточный продукт 33: 2-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 24, используя 2-хлор-4-трифторметилпиримидин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СцН13Е3Н4, 258,25, т/ζ по результатам анализа 259,1 [М+1]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,52 (д, 1=4,9, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 3,94-3,54 (м, 6Н), 3,29-3,11 (м, 4Н).
Промежуточный продукт 34: 2-(3,6-диметилпиразин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 3-хлор-2,5-диметилпиразин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С12Н18^, 218,30, т/ζ по результатам анализа
219,2 [М+1]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 10,13-9,85 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 3,71-3,40 (м, 6Н), 3,17 (с, 4Н), 2,54 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 35: 2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлорхиноксалин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С14Н16^, 240,31, т/ζ по результатам анализа 241,2
- 30 022766 [М+1]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,39-8,34 (м, 1Н), 7,91-7,84 (м, 1Н), 7,72-7,66 (м, 1Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 3,95-3,80 (м, 2Н), 3,65-3,52 (м, 2Н), 3,27-3,11 (м, 2Н), 3,08-2,94 (м, 2Н), 2,92-2,82 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 36: [4-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-трифторметилпиримидин2 -ил] диметиламин
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя (4-хлор-6-трифторметилпиримидин-2-ил)диметиламин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С34Н18Р3^, 301,32, т/ζ по результатам анализа 302,1 [М+1]+. 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 5,92 (с, 1Н), 3,91-3,54 (м, 2Н), 3,50-3,24 (м, 2Н), 3,21-3,05 (м, 9Н), 2,99-2,75 (м, 4Н).
Промежуточный продукт 37: (гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(2-тиофен-2-илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, способ В, используя 2-тиофен-2-ил-бензойную кислоту вместо 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С17Н18^08, 298,41, т/ζ по результатам анализа 299,1 [М+1]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,55-7,50 (м, 1Н), 7,48-7,31 (м, 4Н), 7,22-7,11 (м, 1Н), 7,08-7,03 (м, 1Н), 4, 06-1, 63 (м, 10Н).
Промежуточный продукт 38: (2,4-диметоксифенил)(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, способ В, используя 2,4-диметоксибензойную кислоту вместо 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты и ΕΌί'Ί вместо НАТи на стадии А.
Промежуточный продукт 39: 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлор-4,6-диметоксипиримидин и гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в качестве сырья.
Промежуточный продукт 40: 6-хлор-2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2,6-дихлорбензотиазол и гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в качестве сырья.
Промежуточный продукт 41: (2,6-диметоксифенил)-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, способ В, используя 2,6-диметоксибензойную кислоту вместо 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты на стадии А.
Промежуточный продукт 42: 2-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлор-4,5,6-триметилпиримидин (промежуточный продукт 56) вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина
- 31 022766 на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н25РИО, 232,17; т/ζ по результатам анализа 233,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 43: 6-фтор-2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)хиназолин
ССЧ^г
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлор-6-фторхиназолин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н25РН6О, 258,13; т/ζ по результатам анализа 259,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 44: 6,7-дифтор-2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлор-6,7-дифторхиноксалин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н25РН6О, 276,12; т/ζ по результатам анализа 277,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 45: 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлор-4,6-диметоксипиримидин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СУН^КО:. 250,14; т/ζ по результатам анализа 251,2 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 46: 2-(5-нитропиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя 2-хлор-5-нитропиримидин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С10Н13ИО2, 235,11; т/ζ по результатам анализа
236,2 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 47: метил 2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил) пиримидин-5 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя метил 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на Стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С13Н15Р3НО2, 316,11; т/ζ по результатам анализа 317,2 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 48: (5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил) (гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 16, способ В, используя 5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбоновую кислоту вместо 3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-илбензойной кислоты на последней стадии.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^И, 218,30, т/ζ по результатам анализа 219,2 [М+1]+.
Промежуточный продукт 49: 2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-6-метилпиримидин-4карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 23, используя
- 32 022766 метил 2-хлор-6-метилпиримидин-4-карбонитрил вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^2Ηι5Ν5, 229,3; т/ζ по результатам анализа 230,2 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 50: 3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота
Стадия А. 3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензонитрил. 2-йод-3-фторбензонитрил (2,5 г, 10,3 ммоль) и 2-трибутилстаннанпиримидин (3,1т, 10,0 ммоль) смешивали и растворяли в дегазированном ДМЭ (18 мл), а затем пропускали Ν2 в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали Рй(РРЬ3)4 (577 мг, 0,5 ммоль) и барботировали в течение 5 мин в плотно закрытом сосуде, после чего нагревали в микроволновой печи при температуре 160°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит, а затем концентрировали до минимального объема, образовавшийся осадок продукта разводили гексаном (40 мл) и охлаждали до 0°С, а затем фильтровали. Твердое вещество очищали методом флешхроматографии (20-100% ЕА/Ьех) для получения 3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 8,93 (д, >4,9 Гц, 2Н), 8,14 (дд, >9, б, 2,7 Гц, 1Н), 7,86 (дд, >8,6, 5,3 Гц, 1Н), 7,36 (т, >4,9 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (м, 1Н).
Стадия В. 3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота. 3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензонитрил (98 мг, 0,5 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл) и 2М №ОН (воды, 1 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждали до 2 3°С и подкисляли 1Н. водн. НС1 до рН 1, а затем экстрагировали Е!ОАс (2х). Комбинированные органические соединения промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия для получения указанного в заголовке соединения. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 8,89 (д, >4,9 Гц, 1Н), 7,74 (дд, >7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,63 (тд, >8,0, 5,5 Гц, 1Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,52 (т, >4,9 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 51: 5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензойная кислота
Стадия А. Метил 2-бром-5-фторбензоат (1,0 г, 4,2 ммоль) и (1Н-пиразол-5-ил)бороновую кислоту (485 мг, 4,6 ммоль) соединяли и растворяли в дегазированном ДМЭ (15 мл), а затем обрабатывали NаНСОз (706 мг, 8,4 ммоль) в воде и барботировали через реакционную смесь Ν2 в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали Рй(РРЬ3)4 (243 мг (0,2 ммоль) и барботировали в течение 5 мин в плотно закрытом сосуде, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, фильтровали и промывали твердое вещество Е!ОАс. Органические слои разделяли, высушивали и концентрировали. После очистки методом флеш-хроматографии (уксусноэтиловый эфир/гексан, 0-30%) получался метил 5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензоат (415 мг, 44%).
Стадия В. Раствор метил 5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензоат (415 мг, 1,9 ммоль) в Е!ОН (10 мл) обрабатывали 4,0 экв. ЫОН, перемешивали и наблюдали за реакцией в течение 2 ч до ее завершения. Затем реакционную смесь доводили до рН 5 и концентрировали под пониженным давлением для образования осадка. Раствор концентрировали до минимального объема и охлаждали на льду, фильтровали и промывали ледяной водой для получения 5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензойной кислоты (172 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 13,03 (с, 1Н), 7,71 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,67 (дд, >8,3, 5,6 Гц, 1Н), 7,37 (тд, >8,6, 2,9 Гц, 2Н), 6,44 (д, >2,2 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 52: 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота
Стадия А. 3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил и 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)бензонитрил. Смесь 2,3-дифторбензонитрила (4,0 г, 28,8 ммоль), 2Н-1,2,3-триазол (1,9 г, 28,8 ммоль) в ДМФ (85,0 мл) и К2СО3 (7,9 г, 57,5 ммоль) нагревали до 125°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали Е!ОАс (2х). Смесь органических соединений промывали насыщенным солевым раствором и высушивали (№28О4). После очистки методом флеш-хроматографии (10-100% Е!ОАс в гексане) получали два продукта. 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)бензонитрил (1,6 г, 29%), !Н ЯМР (СЛС13): 7,99 (с, >6, 6 Гц, 2Н), 7,67-7,63 (м, 1Н), 7,61-7,53 (м, 2Н),
7,26 (с, 6Н) и 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил) бензонитрил (2,0 г, 38%) 1Н ЯМР (СЛС13): 7,97 (дд, >4,4,
- 33 022766
2,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,70 (тт, 1=5,7, 2,8 Гц, 1Н), 7,65 (тд, 1=8,1, 4,9 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (м, 1Н).
Стадия В. 3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота. К 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил) бензонитрилу (1,5 г, 8,0 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли 2М водн. №ЮН (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 1Н. водн. НС1 до рН 1, а затем экстрагировали ДХМ (2х). Смесь органических соединений промывали насыщенным солевым раствором и высушивали (№28О4).
После очистки с помощью системы АдПеШ (обращенно-фазная ВЭЖХ, обычные условия) получалось указанное в заголовке соединение (290 мг, 18%). 1Н ЯМР (СИС13): 7,90 (с, 2Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 7,50-7,44 (м, 1Н) и 3-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (промежуточный продукт 53, 140 мг, 8%).
Промежуточный продукт 53: 3-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали во время синтеза промежуточного продукта 52, стадия В. !Н ЯМР (СИС13): 7,92-7,83 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,61-7,54 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 54: 4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 12, используя 2-бром-4-метоксибензойную кислоту вместо 5-фтор-2-йод-бензойной кислоты на стадии А. После очистки получали 2 фракции, одна из которых содержала чистую 4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (!Н ЯМР (СПС13): 7,99-7,90 (м, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,20 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 1=17,6 Гц, 3Н), а вторая-смесь 4-метокси-2-(2Н-1,2-т,3риазол-2-ил)бензойной кислоты и 4метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты.
Промежуточный продукт 55: 2-хлор-5-фтор-4-метилпиримидин
К раствору 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (1,02 г, 6,08 ммоль) в ТГФ/ΝΜΡ (38 мл/3 мл) добавляли Ре(асас)3 (215 мг, 0,61 ммоль) и охлаждали смесь до 0°С. По каплям добавляли 3,0 М метилмагния бромид ЕьО (3,04 мл, 9,12 ммоль). Через 30 мин при 0°С реакцию завершали и останавливали добавлением насыщенного водного раствора ΝΠ,Ο. Добавляли ЕьО и разделяли слои, после чего водный слой далее экстрагировали несколькими порциями ЕьО. Комбинированные органические экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. После хроматографии (гексан до 10% ЕЮАс/гексан) получали желаемый продукт в форме восковидного белого вещества (430 мг, 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,35 (с, 1Н), 2,55 (д, 1=2, 5 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 56: 2-хлор-4,5,6-триметилпиримидин
К 4,5,6-триметилпиримидин-2-олу (3,69 г, 26,7 ммоль) добавляли РОС1з (21,7 мл, 26,7 ммоль), а затем ЕьХРН (2,17 мл, 13,6 ммоль) по каплям. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 8 ч и по каплям добавляли к льду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х). Экстракция была сложной из-за большого количества осадка. рН водного слоя доводили до 4-5 добавлением 28% ПН4ОН и фильтровали через СеШе®. Затем водный слой экстрагировали ДХМ и высушивали комбинированные органические экстракты над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом до получения желтого твердого вещества. В результате флеш-хроматографии (0-30% ЕЮАс/Нех) получали 2-хлор-4,5,6-триметилпиримидин (4,26 г, 100%).
Промежуточный продукт 57: 2-хлор-4,5-диметилпиримидин -Ν
С1
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 55, используя 2,4-дихлор-5-метилпиримидин вместо 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С6Н7СШ2, 142,03, т/ζ по результатам анализа 143,1
- 34 022766 [М+1]+. Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,32-8,25 (м, 1Н), 2,52-2,46 (м, 3Н), 2,28-2,22 (м, 3Н).
Промежуточный продукт 58: 2-(5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензол)гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)-6-метилпиримидин-4-ил трифторметансульфонат
К раствору 2-[5-{ [2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил]-6-метилпиримидин-4-ола (1,02 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли 1,0 М КО!Ви в ТГФ (5 мл, 5 ммоль), а затем ^фенилбис(трифторметансульфонимид) (0,893 г, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разводили 2М водн. К2СО3, после чего смесь разделялась на слои. Водный раствор экстрагировали ДХМ, а комбинированный органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. С помощью флешхроматографии (гексан до 100% ЕЮАс) получали желаемый продукт (1,07 г, 79%) и небольшое количество 2-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенилкарбонил}-5-(4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола (55 мг, 5%) по причине остаточного количества МеОН в сырье пиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Си^дЕ^О^, 541,12, т/ζ по результатам анализа 542,1 [М+1]+.
Промежуточный продукт 59: трет-бутил 5-{[2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидро-
К раствору промежуточного продукта 15 (1,0 г, 4,73 ммоль) в ДХМ (24 мл) добавляли 2-(4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-бензойную кислоту (895 мг, 4,73 ммоль), а затем ЕБС1 (1,36 г, 7,09 ммоль), НОВ! (959 мг, 7,09 ммоль) и ТЭА (1,97 мл, 14,19 ммоль). Смесь перемешивали 14 ч при комнатной температуре и дважды промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. После хроматографии (ДХМ до 8% 2М ΝΗ3 в МеОН/ДХМ) получался желаемый продукт в форме пенистого бледно-желтого вещества (1,36 г, 75%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Η25N5Ο3, 383,45, т/ζ по результатам анализа 384,1 [М+1]+. Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): 12,62 (с, 1Н), 8,19-8,03 (м, 2Н), 7,56-7,44 (м, 2Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 3,96-2,72 (м, 10Н), 1,53-1,35 (м, 9Н).
Промежуточный продукт 60: трет-бутил 5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил} гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксила
К гетерогенной смеси NаΗ (60% дисперсная система в минеральном масле, 80 мг, 2 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли промежуточный продукт 59 (641 мг, 1,67 ммоль) в ДМФ (4 мл). Через 30 мин после прекращения выделения газа по каплям добавляли йодистый метил (0,115 мл, 1,84 ммоль). Смесь разводили Н2О и экстрагировали ЕЮЛс. Комбинированные органические экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. При хроматографии (ДХМ до 8% 2М ΝΗ3 в МеОН/ДХМ) получалось 2 продукта, трет-бутил 5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил} гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (120 мг, 18%) и трет-бутил 5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (454 мг, 68%) из-за таутомерной природы группы 1,2,4-триазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Η27N5Ο3, 397,21, т/ζ по результатам анализа 398,2 [М+1]+. 1Η ЯМР (500 МГц, СБС13): 7,90 (с, 1Н), 7,61-7,41 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 3,74-3,36 (м, 5Н), 3,29-3,12 (м, 3Н), 2,88-2,75 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Промежуточный продукт 61: трет-бутил 5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил} гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение выделяли из продуктов синтеза промежуточного продукта 60. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Η27N5Ο3, 397,21, т/ζ по результатам анализа 398,2 [М+1]+. !Н ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,15-8,07 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 3,97-3,86 (м, 3Н), 3,86-3,27 (м, 6Н), 3,18-2,73 (м, 4Н), 1,54-1,36 (м, 9Н).
- 35 022766
Промежуточный продукт 62: трет-бутил 5-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил} гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 59, используя
2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойную кислоту вместо 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н26^О4, 398,20; т/ζ по результатам анализа, 399,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,12 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,63 (тд, 1=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,55 (тд, 1=7,7 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,97-3,86 (м, 1Н), 3,76-3,61 (м, 2Н), 3,56-3,33 (м, 3Н), 3,29-3,15 (м, 1Н), 3,08-2,93 (м, 2Н), 2,90-2,82 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 1,51-1,41 (м, 9Н).
Промежуточный продукт 63: 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойная кислота
Способ А. Стадия А. 2-Фтор-6-(метоксикарбонил)бензойная кислота. 3-Фторфталевый альдегид (377 мг, 2,27 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и получали два продукта (400 мг, 89%), 2-фтор-6(метоксикарбонил)бензойную кислоту и 3-фтор-2-(метоксикарбонил)бензойную кислоту, которые использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия В. (2)-метил 2-((((1-аминоэтилиден)амино)окси)карбонил)-3-фторбензоат. К гетерогенной смеси двух кислот со стадии А (4 00 мг, 2 ммоль) при 0°С в ДХМ (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,244 мл, 2,32 ммоль) а затем ДМФ (0,05 мл). Сразу начинал выделяться газ, и через 5 мин ледяную баню убирали. Когда выделение газа прекращалось и смесь становилась однородной, из нее отбирали аликвоту и добавляли МеОН. Образование метилового эфира подтверждали методом ВЭЖХ и концентрировали смесь под вакуумом. Вязкую жидкость растворяли в свежем ДХМ (5 мл) и обрабатывали твердым Νгидркосиацетамидином (165 мг, 2,22 ммоль) несколько раз, а затем добавляли ТЭА (0,351 мл, 2,52 ммоль). После перемешивания в течение 14 ч при комнатной температуре смесь высушивали под вакуумом. После хроматографии (Нех до 100% ЕЮАс/Нех) получалось 2 продукта (477 мг, 94%), (2)-метил 2((((1-аминоэтилиден)амино)окси)карбонил)-3-фторбензоат и (2)-метил 2-((((1-аминоэтилиден)амино) окси)карбонил)-6-фторбензоат, которые использовали на следующей стадии в виде смеси. МС (ионизация электрораспылением): расчетная масса для СцНцР^О4, 254,07; т/ζ по результатам анализа, 255,0.
Стадия С. 3-Фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойная кислота. К смеси продуктов со стадии В (477 мг, 1,88 ммоль) в 1-ВиОН (9 мл) добавляли №ЮАс (156 мг, 1,88 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в течение 50 ч и концентрировали под вакуумом. При этом получалось 4 продукта. Остаток растворяли в 1М водн. К2СО3 и экстрагировали в ДХМ для выделения метил 2-фтор-6-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензоата и метил 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензоата вместе с непрореагировавшим (2)-метил 2- ((((1-аминоэтилиден)амино)окси)карбонил)-3-фторбензоата. Водный слой подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали ДХМ. Комбинированный органический слой после экстракции высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Изомеры кислоты очищали с помощью системы Ргер АдПеШ с колонкой АВгИде С!8 ОВЭ 50x100 мм, для элюирования использовали 5-99% 0,05% NН4ОН в Н2О/АСN более 17 мин; при этом получался желаемый продукт (63 мг, 15%) в форме белого твердого вещества после подкислния 1М водн. НС1 в Е12О. МС (ионизация электрораспылением): расчетная масса для СюН7Р^О3, 222,04; т/ζ по результатам анализа, 223,0.
Способ В. Стадия А. (2)-№-((2-фтор-6-йодбензол)окси)ацетимидамид. К неоднородной смеси 2фтор-6-йодбензойной кислоты (1,51 г, 5,66 ммоль) при 0°С в ДХМ (28 мл) добавляли оксалилхлорид (0,635 мл, 7,36 ммоль), а затем ДМФ (0,15 мл). Сразу начинал выделяться газ и через 5 мин ледяную баню убирали. Когда выделение газа прекращалось и смесь становилась однородной, из нее отбирали аликвоту и добавляли МеОН. Образование метилового эфира подтверждали методом ВЭЖХ и концентрировали смесь под вакуумом. Вязкую жидкость растворяли в свежем ДХМ (28 мл) и обрабатывали твердым Ν-гидроксиацетамидином (503 мг, 6,79 ммоль) несколькими порциями, а затем ТЭА (1,2 мл, 8,4 9 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 14 ч при комнатной температуре смесь промывали насыщенным водным раствором NаНСО3. Комбинированные органические экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате хроматографии (Нех до 10 0% ЕЮАс/Нех) получался желаемый продукт в форме бесцветного маслянистого вещества (1,57 г, 86%). МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С9Н8РГЫ2О2, 321,96; т/ζ по результатам анализа, 323,0, ' Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,70-7,65 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 4,87 (шир. с, 2Н), 2,06 (с, 3Н).
Стадия В. 5-(2-Фтор-6-йодфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол. К гетерогенной смеси продукта, полученного на стадии А, в 1-ВиОН (24 мл), добавляли №ЮАс(6 03 мг, 7,27 ммоль) в Н2О (0,9 мл). Смесь на- 36 022766 гревали до 110°С в течение 12 суток. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в толуоле. Толуол фильтровали для удаления ЫаОАс и концентрировали под вакуумом. В результате хроматографии (Нех до 40% ЕЮАс/Нех) получали желаемый продукт в форме бесцветного маслянистого вещества (1,21 г, 82%). МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С9Н6ИМ2О, 303,95; т/ζ по результатам анализа, 304,9. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,82-7,77 (м, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н).
Стадия С. 3-Фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойная кислота. К ТГФ (15 мл) добавляли 2 М 1-РгМ§С1 в ТГФ (2,2 мл, 4,47 ммоль). Смесь охлаждали до -78°С и добавляли по каплям продукт, полученный на стадии В (1,09 г, 3,58 ммоль), в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали 30 мин при температуре -78°С и продували через нее пузырьки СО2 из маленького баллона в течение 3 ч, давая температуре медленно подняться. Когда температура достигала -20°С, баню из сухого льда заменяли ледяной баней, продувание СО2 прекращали и смесь оставляли на ночь для доведения до комнатной температуры. Реакцию останавливали добавлением Н2О и небольшого количества Е(2О. Органический слой дважды промывали 2Н. водн. ЫаОН, а комбинированный водный слой трижды промывали Е(2О. Водный слой подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали ДХМ. Комбинированный органический слой высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом для получения желаемого продукта в виде белого твердого вещества (661 мг, 83%). МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СюН7РХ2Оз, 222,04; т/ζ по результатам анализа, 223,0, 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,96 (д, 1=7,8, 1Н), 7,72-7,64 (м, 1Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 2,56-2,48 (м, 3Н).
Промежуточный продукт 64: 2-фтор-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение выделяли из продуктов синтеза промежуточного продукта 63, способ А. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СюН7РХ2О3, 222,04; т/ζ по результатам анализа, 223,0, Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,89 (д, 1=7,7, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 65: 2,5-дихлор-4-метилпиримидин
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 55, вместо 2,4,5-трихлорпиримидина используя 2,4-дихлор-5-фторпиримидин. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 8,47 (с, 1Н), 2,61 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 66: 2,5-дихлор-4,6-диметилпиримидин
К 5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-олу (992 мг, 6,26 ммоль) добавляли РОС13 (2,22 мл, 23,77 ммоль), а затем Е12МРЬ (0,75 мл, 4,69 ммоль) по каплям. Полученную смесь выдерживали при температуре 125°С в течение 2 ч. Примерно через 2 ч реакционная смесь становилась гомогенной; чтобы убедиться в расходе всего исходного материала, проводили анализ методом ВЭЖХ. Смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем добавляли по каплям к льду. После таяния льда получалось твердое белое вещество в розовой жидкости. Водный раствор экстрагировали ДХМ, а комбинированный органический слой высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Путем хроматографии (Нех до 10% ЕЮАс/Нех) получали желаемый продукт в форме белого твердого вещества (915 мг, 83%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 2,57 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 67: 2-хлор-5-этил-4,6-диметилпиримидин
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 56, используя 5-этил-4,6-диметилпиримидин-2-ол вместо 4,5,6-триметилпиримидин-2-ола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С8НцСШ2, 170,06, т/ζ по результатам анализа 171,1 [М+1]+. !Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 2,65 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 1,15 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 68: (3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)метанон
- 37 022766
Стадия А. трет-Бутил 5-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиноил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат. Трет-бутил 5-(3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиноил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат получали аналогично промежуточному продукту 59, используя 3-[1,2,3]триазол-2-илпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт 72) вместо 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^9Η24Ν603, 384,19; т/ζ по результатам анализа, 385,1.
Стадия В. К (3- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) метанон. трет-бутил 5-(3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиноил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2 (1Н)карбоксилату (491 мг, 1,28 ммоль) в ДХМ (б мл) добавляли ТФК (3 мл). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакцию завершали и концентрировали смесь под вакуумом. Соль ТФК очищали с помощью системы Ргер АдЛеи! с колонкой ХВпйде С1к 0ΒΌ 50x100 мм и элюировали 5-99% 0,05% ΝΗ40Η в Η20/ΑΟΝ более 17 мин для получения (3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона в форме белого твердого вещества (306 мг, 84%). МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для 014Η16Ν60, 284,14; т/ζ по результатам анализа, 285,0.
Промежуточный продукт 69: 2-хлор-5-фтор-4,6-диметилпиримидин
Стадия А. 5-Фторпиримидин-2,4,6-триол. К гетерогенной смеси мочевины (641 мг, 10,67 ммоль) и диэтилфтормалоната (1,96 г, 10,67 ммоль) в Ε!0Η (11 мл) добавляли 2,68 М Ν;·ι0Εΐ в Ε!0Η (7,96 мл, 21,34 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч, а затем остужали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и остаток на фильтре растворяли в теплой воде, а затем подкисляли полученный раствор концентрированной ИС1 до рН 2. Смеси давали остыть до комнатной температуры и охлаждали на льду перед фильтрованием. Остаток на фильтре промывали водой и высушивали для получения 5-фторпиримидин-2,4,6-триола в форме слегка беловатого твердого вещества (1,45 г, 93%).
Стадия В. 2,4,6-Трихлор-5-фторпиримидин. К Р0С13 (4,49 мл, 48,15 ммоль) добавляли 5фторпиримидин-2,4,6-триол (1,41 г, 9,63 ммоль) несколькими порциями. Температура увеличилась на 2°С. После этого по каплям добавляли Ν,Ν-диметиланилин (1,23 мл, 9,73 ммоль) и нагревали смесь до 110°С в течение 24 ч. Реакционную смесь кратковременно остужали и останавливали реакцию путем добавления к льду по каплям. После таяния льда водный слой несколько раз экстрагировали Ε!20. Комбинированный органический слой высушивали над Ν;·ι2δ0.·|. фильтровали и концентрировали под вакуумом; после хранения в холодильнике в течение ночи получалось твердое вещество желтого цвета. Этот материал использовали на дальнейшей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. 2-Хлор-5-фтор-4,6-диметилпиримидин получали аналогично промежуточному продукту 55, используя 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидин вместо 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 2,50 (д, 1=2,7 Гц, 6Н).
Промежуточный продукт 70: 6-Метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотиновая кислота
6-метил-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотиновая кислота. В круглодонную колбу объемом 100 мл, содержащую 2-хлор-6-метилникотиновую кислоту (3 г, 17,4 ммоль), меди йодид (0,16 г, 0,5 мол.%) и цезия карбонат (11,4 г, 35 ммоль), добавляли смесь диоксана (20 мл) и Н2О (0,1 мл, 5,25 ммоль). Затем добавляли триазол (2,03 мл, 35 ммоль) и, наконец, лиганд (К,К)-(-)-Ц№-диметил-1,2-циклогександиамин (0,56 мл, 3,5 ммоль). Полученную комковатую желтую массу перемешивали до получения однородной дисперсной системы. При нагреве до 100°С реакционная смесь изменяла цвет с желтого на бледно-зеленый. По мере нагрева масса становилась менее густой и легче перемешивалась.
Светло-зеленую кашицу перемешивали в течение 4 ч при 100°С, а затем оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. На этом этапе реакционная смесь выглядела как ярко-синяя кашица, которую разводили 20 мл эфира и 20 мл Н2О. Полученный раствор тщательно перемешивали и переносили в делительную воронку, а затем круглодонную колбу промывали 2 0 мл эфира и Н2О. Водный слой отделяли от органического и подкисляли до рН 1 добавлением 6 мл конц. ИС1. Получившийся коричневый/зеленый водный слой дважды экстрагировали Е!0Ас. Ярко-желтые органические слои комбинировали и высушивали с помощью №2804, а затем концентрировали под пониженным давлением до желто- 38 022766 го порошка. К желтому порошку добавляли Е!ОАс до получения желтой кашицы. Твердые вещества отфильтровывали и промывали Е!ОАс до получения очень бледно-желтого порошка, который, по результатам анализа методом 1Н ЯМР, представлял сбой промежуточный продукт 71 (25% выход). Фильтрат концентрировали до получения желтого твердого вещества и очищали методом флеш-хроматографии (05% МеОН В ДХМ/0,5% АсОН) для получения указанного в заголовке продукта (выход 20%). Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С9Н8Ы4О2, 204,18; т/ζ по результатам анализа 205,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): 8,21-8,18 (м, 1Н), 7,98 (с, 2Н), 7,51 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 2,64 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 71: 6-метил-2-[1,2,3]триазол-1-ил-никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение выделяли как побочный продукт при получении промежуточного продукта 70 с 25% выходом.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С9Н8Ы4О2, 204,18; т/ζ по результатам анализа 205,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): 8,48 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=7,9, 3,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 2, 64 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 72: 3-[1,2,3]триазол-2-ил-пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 70, используя
3-бром-2-пиридинкарбоновую кислоту вместо 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С8Н6Ы4О2, 190,10; т/ζ по результатам анализа 191,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,77 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,26 (дт, 1=6,5, 3,3 Гц, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,65 (дд, 1=8,2, 4,7 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 73: 1-[1,2,3]триазол-2-ил-нафталин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 70, используя
1-бром-2-нафтойную кислоту вместо 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты. При этом было получено указанное в заголовке соединение (484 мг, 50%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С13Н9Ы3О2, 239,23; т/ζ по результатам анализа 240,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): 8,19 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,09-8,03 (м, 4Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,58 (ддд, 1=8,2, 6,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 74: 1-[1,2,3]триазол-1-ил-нафталин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение выделяли как побочный продукт получения промежуточного продукта 7 3 (2 5% выход). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С13Н9Ы3О2, 239,23; т/ζ по результатам анализа 240,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): 8,33 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,14-8,07 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 75: 8-[1,2,3]триазол-2-ил-нафталин-1-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 70, используя 8-бром-2-нафтойную кислоту вместо 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты. При этом образовывалось желаемое соединение 8-[1,2,3]триазол-2-ил-нафталин-1-карбоновая кислота (474 мг, 16%). Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С1Н9Ы3О2, 239,20; т/ζ по результатам анализа 240,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): 8,13 (т, 1=9, 0 Гц, 2Н), 7,95-7,91 (м, 3Н), 7,82 (дд, 1=7,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=9,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н).
- 39 022766
Промежуточный продукт 76: 5-[1,2,3]триазол-2-илбензо[1,3]диоксол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 70, используя 5-бромбензо[1,3]диоксол-4-карбоновую кислоту вместо 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СюН7^04, 233,18; т/ζ по результатам анализа 234,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СП30П): 7,85 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,16 (с, 2Н).
Промежуточный продукт 77: 2,3-диметокси-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Во флакон для нагревания в микроволоновой печи объемом 20 мл, содержащий 2-бром-4,5диметоксибензойную кислоту (3 г, 11,5 ммоль), меди йодид (0,04 г, 0,5 моль%), цезия карбонат (7,5 г, 23 ммоль), триазол (1,33 мл, 23 ммоль) и, наконец, лиганд (К,К)-(-)-^№-диметил-1,2-циклогексадиамин (0,36 мл, 2,3 ммоль), добавляли ДМФ (12 мл). Полученную комковатую желтую кашицу перемешивали до равномерного диспергирования при нагревании до 120°С в течение 10-20 мин в микроволновой печи. На этом этапе реакционная смесь выглядела как синяя кашица, которую разводили 20 мл эфира и 20 мл Н2О. Полученный раствор тщательно перемешивали и переносили в делительную воронку, а затем круглодонную колбу ополаскивали 20 мл эфира и 20 мл Н2О. Водный слой отделяли от органического и подкисляли до рН 16 мл конц. НС1. Коричневый/зеленый водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс. Яркожелтые органические слои объединяли и высушивали с помощью №2804, а затем концентрировали под пониженным давлением для получения желтого порошка, который затем очищали методом флешхроматографии (0-5% МеОН в ДХМ мас./0,5% АсОН) для получения 2,3-диметокси-6-[1,2,3]триазол-2ил-бензойной кислоты (60%) и 2,3-диметокси-6-[1,2,3]триазол-1-ил-бензойной кислоты (20%). Данные для 2,3-диметокси-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты, МС с электрораспылительной ионизацией: расчетная масса для СцНц^04, 249,23; т/ζ по результатам анализа 250,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)ЮЩ: 7,87 (с, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 3, 94 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 78: 2,3-диметокси-6-[1,2,3]триазол-1-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение выделяли по методике, использовавшейся для получения промежуточного продукта 77 с выходом 20%. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для 0^^0^ 249,23; т/ζ по результатам анализа 250,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, С1Х0Щ: 8,17 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 79: 5-ацетиламин-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 70, используя 5-ацетамид-2-бромбензойную кислоту вместо 2-бром-4,5-диметоксибензойной кислоты. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СпН10^03, 246,22; т/ζ по результатам анализа 247,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, С1)ЮЩ: 8,09 (т, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,92-7,86 (м, 3Н), 7,66 (дд, 1=8,7, 3,3 Гц, 1Н), 2,17 (дд, 1=2,5, 1,3 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 80: 4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотиновая кислота
- 40 022766
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 70, используя
4-хлорникотиновую кислоту вместо 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ΡιΗ10Ν4Ο3, 246,22; т/ζ по результатам анализа 247,3 [М+Н]+. ' Н ЯМР (400 МГц, СПЮП): 8,09 (т, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,92-7,86 (м, 3Н), 7,66 (дд, 1=8,7, 3,3 Гц, 1Н), 2,17 (дд, 1=2,5, 1,3 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 81: 3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил
К смеси 2-фтор-3-метилбензонитрила (4,0 г, 29,6 ммоль) и 2Н-1,2,3-триазола (2,04 г, 29,6 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляли калия карбонат (8,26 г, 59,2 ммоль). Полученную смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, высушивали над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (§Ю2, уксусноэтиловый эфир/гексан, градиент 0-50%) для получения указанного в заголовке соединения (1,5 г, 26%). МС с электрораспылительной ионизацией, расчетная масса для СюЩЩ, 184,2; т/ζ по результатам анализа, 185,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,95 (с, 2Н), 7,66 (д, 1=7,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,8, 0,6 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=9,8, 5,7 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 82: 3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору 3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрила (1,4 г, 7,82 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 4Н. водный раствор ΝαΟΗ (10 мл). Полученную смесь нагревали до температуры 90°С. Через 15 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разводили водой (50 мл). Водный слой подкисляли до рН 2 и экстрагировали ЕЮАс (50 мл) трижды. Органические слои объединяли, высушивали над Ν;·ι2δΟ.·|. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флеш-хроматографии (8Ю2, градиент ДХМ до 10% МеΟΗ/1%ΗΟАс/^СМ) для получения указанного в заголовке соединения (1,3 г, 78%). 'Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,90 (д, 1=7,7, Гц, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 7,49 (дд, 1=9,7, 5,8 Гц, 1Н), 2,10 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 83: 3-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензойная кислота
Способ А. Стадия А. 2-Бром-3-фторбензонитрил (1,0 г, 5,0 ммоль) и (1Н-пиразол-5-ил)бороновую кислоту (647 мг, 4,6 ммоль) соединяли и растворяли в дегазированном ДМЭ (15 мл), а затем обрабатывали NаΗСΟ3 (12 60 мг, 8,4 ммоль) в воде и продували через реакционную смесь Ν2 в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали Рб(РРй3)4 (288 мг, 0,2 ммоль) и продували газ в течение 5 мин в плотно закрытом сосуде, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, фильтровали, промывали твердый осадок ЕЮАс и разделяли слои. Органические слои объединяли, высушивали и концентрировали под пониженным давлением. В результате хроматографии (0-30% уксусноэтиловый эфир/гексан) получали 3-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (178 мг, 19%).
Стадия В. К 3-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрилу в МеОН (3 мл) добавляли 2М водн. ΝαΟΗ (1 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 1Н. водн. НС1 до рН 1 и экстрагировали ЕЮАс для получения (210 мг, 99%) 3фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензойной кислоты, которую использовали без очистки.
Способ В. Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 51, используя метил-2-йод-3-фторбензоат вместо метил 2-бром-5-фторбензоата на стадии А. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Ο,^Ρ^Ο^ 206,05; т/ζ по результатам анализа 207,0 [М+1]+.
Промежуточный продукт 84: 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-6-(трифторметил)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 13, используя
2-хлор-6-(трифторметил)никотиновую кислоту вместо 5-фтор-2-йодбензойной кислоты на стадии А и
- 41 022766
1,4-диоксан вместо МеОН в качестве растворителя, добавив 0,3 экв. воды. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 8,64 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).
Промежуточный продукт 85: 5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензойная кислота
Стадия А. Метил-2-фтор-бромбензоат (1,0 г, 4,2 ммоль) и (1Н-пиразол-5-ил)бороновую кислоту (485 мг, 4,6 ммоль) соединяли и растворяли в дегазированном ДМЭ (15 мл), а затем обрабатывали №-1НСО3, (706 мг, 8,4 ммоль) в воде и пропускали через реакционную смесь газообразный Ν2 в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали Рб(РРЬ3)4 (243 мг 0,2 ммоль) и барботировали в течение 5 мин в плотно закрытом сосуде, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, фильтровали, промывали твердый осадок ЕЮАс и разделяли слои. Органические слои объединяли, высушивали и концентрировали. После хроматографии (уксусноэтиловый эфир/гексан, 0-30%) получали метил 5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензоат (415 мг, 44%).
Стадия В. Раствор метил 5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензоата.
(415 мг, 1,9 ммоль) в ЕЮН (10 мл) обрабатывали 4,0 экв. ЫОН, перемешивали и следили за реакцией в течение 2 ч до ее завершения. Реакционную смесь доводили до рН 5, а затем концентрировали под пониженным давлением для формирования осадка. Затем реакционную смесь концентрировали до минимального объема и охлаждали на льду, после чего фильтровали и промывали ледяной водой для получения 5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензойной кислоты (172 мг, 44% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб6): 13,03 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,3, 5,6 Гц, 1Н), 7,37 (тд, 1=8,6, 2,9 Гц, 2Н), 6,44 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 86: 3-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 82, используя 3 -метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил вместо 3 -метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрила.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 8,17 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 2,06 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 87: 4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота
Стадия А. 2-Йод-4-фторбензонитрил (2,54 г, 10,3 ммоль) и 2-трибутилстаннанпиримидин (3,69 г, 10,0 ммоль) растворяли в дометоксиэтане (18 мл) и обрабатывали тетракистрифенилфосфином палладия (0) (578 мг, 0,5 ммоль) и йодидом меди (I) (95 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 90 мин в микроволновой печи. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали под пониженным давлением. В результате хроматографии (20-100% уксусноэтилового эфира в гексане) получался желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,93 (д, 1=4.9 Гц, 2Н), 8,14 (дд, 1=9, 6, 2,7 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,6, 5,3 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 1Н).
Стадия: 4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензонитрил (85 мг, 0,4 ммоль) гидролизовали до кислоты в воде (1 мл) путем добавления 18М Н2§О4 (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 10 мин, затем охлаждали до 23°С и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Комбинированный органический слой сушили (№28О4) и концентрировали под пониженным давлением. Этот материал использовали для последующих реакций без очистки.
Промежуточный продукт 88: 4-метокси-2-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота
Стадия А. 4-Метокси-2-(пиримидин-2-ил)бензонитрил получали аналогично промежуточному продукту 87. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,93 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,14 (дд, 1=9,б, 2,7 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,6, 5,3 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 1Н).
Стадия В. 4-Метокси-2-(пиримидин-2-ил)бензонитрил (85 мг, 0,4 ммоль) растворяли в МеОН (20
- 42 022766 мл) и обрабатывали 2М водн. ΝαΟΗ (15 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления твердого остатка, а затем промывали холодным МеОН. Фильтрат концентрировали до минимального объема и подкисляли до рН 3 с помощью 6Ν водн. НС1 и охлаждали до 0°С, после чего фильтровали и промывали холодной водой. Этот материал использовали для последующих реакций без очистки.
Промежуточный продукт 89: 2-хлор-4,4,4,5,6,6,6-септадейтеропиримидин
Стадия А. 1,1,1,3,3,3,5,5-октадейтеропентан-2,4-дион. К раствору ацетилацетона (10 мл, 95,1 ммоль) в Ό2Ο (90 мл) добавляли К2СО3 (1,0 г, 7,29 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в течение ночи. Водный слой экстрагировали ДХМ, а комбинированные органические слои высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали под вакуумом для получения оранжевой жидкости (РгеЛат с1. а1., Са1а1у818 Сотт. 2, 2001, 125).
Стадия В. 2-Дейтерогидрокси-4,4,4,5,6,6,6-септадейтерийпиримидин. К раствору 1,1,1,3,3,3,5,5октадейтеропентан-2,4-диона (продукт со стадии А) (1,60 г, 14,82 ммоль) в ΕΐΟΌ (7 мл) добавляли мочевину-б4 (0,95 г, 14,82 ммоль), а затем 35 (мас.%) ЭС1 в Ό2Ο (2 мл, 23,71 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в течение 36 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем на ледяной бане, после чего фильтровали и промывали беловатый твердый осадок ΕΐΟΌ для получения желаемого продукта в форме соли ЭС1 (1,53 г, 61%).
Стадия С. 2-Хлор-4,4,4,5,6,6,6-септадейтеропиримидин. К 2-дейтерогидрокси-4,4,4,5,6,6,6септадейтеропиримидину (продукт, полученный на стадии В) (1,53 г, 9,04 ммоль) добавляли ΡΟΟ3 (7,9 мл, 9,04 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуре и добавляли по каплям ко льду. Водную смесь нейтрализовали до рН 6 на ледяной бане с помощью 5Н. №ЮН. Водный слой экстрагировали ДХМ, а комбинированный органический слой высушивали над ^^Ο^ фильтровали и концентрировали под вакуумом для получения желаемого продукта в форме твердого желтого вещества (1,3 г, 96%). МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С6Э-С1Ж 149,07; т/ζ по результатам анализа, 150,1.
Промежуточный продукт 90: трет-бутил 5-{4,6-бис[(2Н3)метил](2Н) пиримидин-2-ил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
о ϋ
Смесь промежуточного продукта 15 (294 мг, 1,38 ммоль), промежуточного продукта 89 (207 мг, 1,38 ммоль) и ДИПЭА (0,48 мл, 2,77 ммоль) в акрилонитриле (3,5 мл) нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали методом флеш-хроматографии (Нех до 50% ЕЮАс/Нех) для получения указанного в заголовке соединения (344 мг, 7 6%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СгНигО-МЮз, 325,25; т/ζ по результатам анализа 326,2 [М+1]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 3,86-3,76 (м, 2Н), 3,67-3,50 (м, 4Н), 3,37-3,24 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Промежуточный продукт 91: 5-{4,6-бис[(2Н3)метил](2Н) пиримидин-2-ил}гексагидропиррол[3,4-с] пиррол
Промежуточный продукт 90 (325 мг, 1 ммоль), ДХМ (5 мл) и ТФК (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и использовали без дальнейшей обработки. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^НпЭу^, 225,25; т/ζ по результатам анализа 225,2 [М+1]+.
Промежуточный продукт 92: 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол, соль бис-НС1
В реактор ЕазуМах объемом 150 мл с механической мешалкой, обратным холодильником и датчиком температуры вносили 2-хлор-4,6-диметил пиримидин (7,10 г, 49,8 ммоль), калия карбонат (9,77 г,
- 43 022766
70,7 ммоль), МЪос-3,7диазабицикло[3,3,0]октан (10,03 г, 47,3 ммоль) и 2-пропанол (54,2 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 20°С, а затем повышали температуру на 80°С и выдерживали более 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 8 ч, охлаждали до 20°С за 30 мин и оставляли на ночь. К полученной смеси добавляли толуол (15,8 г) и перемешивали смесь при 30°С в течение 3 0 мин, а затем удаляли все соли путем фильтрации под вакуумом. Реактор и остаток на фильтре промывали толуолом (20,2 г) и полученные фильтраты (~115 мл) вносили в реактор ЕакуМах 150 мл при температуре 20°С. После этого по каплям добавляли 5-6Н. НС1 в 2-пропаноле (25,90 г) в течение 30 мин. Затем смесь нагревали до 60°С в течение 20 мин и перемешивали 4 ч. Через приблизительно 1,5 ч начиналась кристаллизация продукта и желтоватую суспензию охлаждали до 0-5°С и перемешивали еще 1,5 ч. После этого продукт выделяли путем фильтрации под вакуумом и промывали 2пропанолом (25,0 г) в 2 порции. Полученный влажный остаток на фильтре высушивали под вакуумом при 50°С в течение ночи, а затем при 70°С в течение 4 ч для получения указанного в заголовке соединения (11,52 г, 77%) в виде беловатого кристаллического твердого вещества. Чистоту определяли методом ВЭЖХ (99,5%, 99,7% и 99,5% площади (при 254, 235 и 280 нм, соответственно). Содержание НС1 было определено как 25,26%.
Промежуточный продукт 93: 3-фтор-2-(1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота
3-фтор-2-(1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота. К смеси 3-фтор-2-йодбензойной кислоты (1,4 г, 5,26 ммоль), 1Н-пиразола (0,72 г, 10,5 ммоль), транс-Н,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,17 мл, 1,05 ммоль), СШ (50,1 мг, 0,26 ммоль), диоксана (50 мл) и воды (0,028 мл) добавляли С82СО3 (3,43 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разводили водой. Водный слой подкисляли до рН 2 и экстрагировали ЕЮАс (30 мл) трижды. Органические слои объединяли, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. После очистки методом флеш-хроматографии (ДХМ до 10% МеОН/1%НОАС/ДХМ) получалось указанное в заголовке соединение в форме бесцветного маслянистого вещества (790 мг, 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,85-7,73 (м, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,44-7,34 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н).
Промежуточный продукт 94: 3-метил-2-(1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично промежуточному продукту 93, используя 3-метил-2-йодбензойную кислоту вместо 3-фтор-2-йодбенззойной кислоты. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,79 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 2,07 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 95: 2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота
Стадия А. 2-Фтор-6-йодбензойной кислоты метиловый эфир. В 200-мл круглодонную колбу вносили 2-фтор-6-йодбензойную кислоту (7,5 г, 28,2 ммоль), ЫОН-Н2О (1,42 г, 33,8 ммоль) и ТГФ (100 мл). Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли диметилсульфат (4,03 мл, 42,3 ммоль) и нагревали смесь до 65°С. Через 2 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор N^01^ (50 мл, 13 мас.%). Два образовавшихся слоя тщательно перемешивали и разделяли. Органический слой высушивали над МдО4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения светло-коричневого маслянистого вещества (7,79 г, выход 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,15-7,06 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н).
Стадия В. 2-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты метиловый эфир. В круглодонную колбу объемом 500 мл вносили 2-фтор-6-йодбензойной кислоты метиловый эфир (7,29, 26,0 ммоль) и безводный ТГФ (150 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 1-РгМ§С1 (13,7 мл, 2МВ ТГФ, 27,3 ммоль). Через 10 мин добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан (5,58 мл, 27,3 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и через 30 мин добавляли Ν^Ο^) (150 мл, 13 мас.%). После этого слои перемешивали и разделяли, и водный слой экстрагировали 100 мл МТВЭ. Комбинированный органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали до окончательной массы 6,07 г (90% мас.%, выход 7 5%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 1,36 (с, 12Н).
- 44 022766
Стадия С. 2-Фтор-6-пиримидин-2-ил-бензойной кислоты метиловый эфир. В круглодонную колбу объемом 250 мл под слоем азота вносили 2-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты метиловый эфир (5,46 г, 19,5 ммоль) в 2-метил-ТГФ (50 мл), 2-хлорпиримидин (2,68 г, 23,4 ммоль) и натрия карбонат (6,2 г, 58,5 ммоль) в воде (17 мл). Затем добавляли продукт присоединения РбС12 (брр!) (СА8#72287-26-4) (1,27 г, 1,56 ммоль), реакционную смесь нагревали до 74°С и перемешивали в течение 2,5 ч. После охлаждения смесь разводили МТВЭ (50 мл) и водой (80 мл). Слои тщательно перемешивали и разделяли. Водный слой экстрагировали дополнительным объемом МТВЭ (100 мл). Комбинированный органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали методом флеш-хроматографии (0-25% уксусноэтилового эфира/гексана) для получения указанного в заголовке соединения (1,72 г, 72 масс.%, выход 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,79 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,15 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (тд, 1=8,1, 5,6 Гц, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н).
Стадия Ό. 2-Фтор-6-пиримидин-2-ил-бензойная кислота. К раствору 2-фтор-6-пиримидин-2-илбензойной кислоты метилового эфира (1,36 г, 5,85 ммоль) в 2-метил-ТГФ (20 мл) добавляли натрия гидроксид (2 М в воде, 9,3 мл, 18,6 ммоль). Смесь нагревали до 72°С и перемешивали в течение 9 ч. Слои разделяли и водный слой подкисляли до рН 2 путем добавления 50% ΗΟ(,|ι:|) по каплям (3,1 мл). Полученные твердые вещества перемешивали в течение часа, фильтровали, промывали водой, МТВЭ и гептаном, а затем высушивали для получения желаемого продукта в форме белого твердого вещества (1,12 г, 88% выход). !Н ЯМР (400 МГц, С^3Ο^): 8,83 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,59 (тд, 1=8,1, 5,6 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,34 (ддд, 1=9,4, 8,4, 1,0 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 96: 3-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение представляет собой побочный продукт синтеза промежуточного продукта 81 (3,1 г, 56%). МС с электрораспылительной ионизацией, расчетная масса для ^0Η8Ν4, 184,2; т/ζ по результатам анализа, 185,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,94 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,56 (дд, 1=9,7, 5, 8 Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 97: 5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота
5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойная кислота. К раствору 5-фтор-2-йодбензойной кислоты (3,86 г, 14,65 ммоль) добавляли 2Н-[1,2, 3] триазол (2,5 г, 36,2 ммоль), С82СΟ3 (8,62 г, 24,5 ммоль), транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (0,4 мл), Си1 (244 мг) и ДМФ (13 мл) в сосуде для микроволновой печи и нагревали до 100°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали, разводили водой и экстрагировали ЕЮАс. Водный слой подкисляли и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой высушивали над Να28Ο4 и концентрировали. Остаток очищали методом флеш-хроматографии (8Ю2, градиент ДХМ до10% МеОН/1% НОАс/ДХМ) для получения желаемого продукта в форме белого порошка (2,14 г, 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПЮП): 7,91 (с, 2Н), 7,76 (дд, 1=8,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,49-7,42 (м, 1Н).
Пример 1. 4-[5-{[2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н) -ил] -6-\юто кси-Ν,Ν -диметилпиримидин-2 -амин
Смесь [4-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-метоксипиримидин-2-ил]диметиламина (60,0 мг, 0,23 ммоль), 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты (52,0 мг, 0,25 ммоль), ΗΑΤυ (130,0 мг, 0,34 ммоль) и ДИПЭА (0,12 мл, 0,68 ммоль) перемешивали в ДМФ (4,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органическую фазу высушивали (Να28Ο.1), фильтровали и концентрировали досуха для полученя неочищенного указанного в заголовке соединения (354,0 мг, 343%). Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ АдПеШ (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (84,0 мг, 81,5%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Ο2Η25ΡΝ8Ο2, 452,49; т/ζ по результатам анализа 453,3 [М+Н]+. 1Η ЯМР (СЭС13): 7,887,79 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=6,7, 1Η), 7,54-7,41 (м, 1Н), 7,19-7,08 (м, 1Н), 5,02-4,92 (м, 1Н), 3,96-3,86 (м, 1Н), 3,87-3,83 (м, 3Н), 3,81-3,50 (м, 5Н), 3,43-3,19 (м, 2Н), 3,15-3,09 (м, 6Н)), 3,09-2,91 (м, 2Н).
Пример 2. К^диметил-6-|5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил] -2-(трифторметил)пиримидин-4-амин
- 45 022766
Смесь [6-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-трифторметилпиримидин-4-ил]диметиламина (50 мг, 0,17 ммоль), 2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты (34,5 мг, 0,18 ммоль), НАТИ (94,6 мг, 0,25 ммоль) и ДИПЭА (0,09 мл, 0,50 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ Адйеп! (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (34,0 мг, 43,4%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н23Р3^О, 472,47; т/ζ по результатам анализа 473,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЛС13): 7,98 (д, >8,1, 1Н), 7,70-7,69 (м, 2Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 3,903,66 (м, 4Н), 3,60-3,28 (м, 4Н), 3,08 (с, 6Н), 3,02-2,89 (м, 2Н).
Пример 3. 6-[5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил] -Ы^-диметил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин
Смесь [6-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-трифторметилпиримидин-4-ил]диметиламина (50 мг, 0,17 ммоль), 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты (37,8 мг, 0,18 ммоль), НАТИ (94,6 мг, 0,25 ммоль) и ДИПЭА (0,09 мл, 0,50 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ Адйеп! (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (19,0 мг, 23,4%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22Р4^О, 490,4 6; т/ζ по результатам анализа [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЛС13): 7,89-7,79 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,55-7,37 (м, 1Н), 7,21-7,05 (м, 1Н), 5,25-5,09 (м, 1Н), 4,25-3,51 (м, 6Н), 3,50-2, 95 (м, 10Н).
Пример 4. 4-[5-{ [5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н) -ил] -6-метокси-Ы^-диметилпиримидин-2 -амин
Смесь [4-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-метоксипиримидин-2-ил]диметиламина (60,0 мг, 0,23 ммоль), 5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты (52,0 мг, 0,25 ммоль), НАТИ (130,0 мг, 0,34 ммоль) и ДИПЭА (0,12 мл, 0,68 ммоль) перемешивали в ДМФ (4,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ Адйеп! (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (160,0 мг, 54%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н25Р^О2, 452,49; т/ζ по результатам анализа 453,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЛС13): 7,95 (дд, >9,0, 4,8, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 5,00-4,90 (м, 1Н), 3,923,78 (м, 4Н), 3,76-3,25 (м, 6Н), 3,18-3,07 (м, 6Н), 3,05-2,86 (м, 3Н).
Пример 5. 4-Метокси-Ы^-диметил-6-[5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол- [3,4-с] пиррол-2 (1Н) -ил] пиримидин-2 -амин
Смесь[4-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-метокси-пиримидин-2-ил]диметиламина (60,0 мг, 0,23 ммоль), 2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты (47,4 мг, 0,25 ммоль), НАТИ (130,0 мг, 0,34 ммоль) и ДИПЭА (0,12 мл, 0,68 ммоль) перемешивали в ДМФ (4,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ Адйеп! (основная система) для получения чистого указан- 46 022766 ного в заголовке соединения (47,0 мг, 47,5%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н26^О2, 434,5; т/ζ по результатам анализа [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13,): 7,98 (д, 1=8,1, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,75 (с, 2Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 5,00-4,90 (м, 1Н), 3,91-3,80 (м, 5Н), 3,70 (дд, 1=12,5, 3,9, 2Н), 3,60-3,29 (м, 4Н), 3,19-3, 04 (м, 8Н).
Пример 6. 6-[5-{ [4-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил] -^^диметил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин
Смесь [6-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-трифторметилпиримидин-4-ил]диметиламина (50 мг, 0,17 ммоль), 4-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты (37,8 мг, 0,18 ммоль), НАТИ (94,6 мг, 0,25 ммоль) и ДИПЭА (0,09 мл, 0,50 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№2БО4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ АдПеШ (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (42,0 мг, 51,6%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22Р4^О, 490,46; т/ζ по результатам анализа [М+Н]+. 'Н ЯМР (СЭС13): 7,90-7,65 (м, 3Н), 7,57-7,35 (м, 1Н), 7,18-7,02 (м, 1Н), 5,23-5,05 (м, 1Н), 4,02-3,20 (м, 7Н), 3,16-2,84 (м, 9Н).
Пример 7. 4-[5-{ [4-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н) -ил] -6-\юто кси-Ν,Ν -диметилпиримидин-2 -амин
р
Смесь [4-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-метоксипиримидин-2-ил]диметиламина (60,0 мг, 0,23 ммоль), 4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты (52,0 мг, 0,25 ммоль), НАТИ (130,0 мг, 0,34 ммоль) и ДИПЭА (0,12 мл, 0,68 ммоль) перемешивали в ДМФ (4,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№2БО4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ АдПеШ (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (52,0 мг, 50,5%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н25Р^О2, 452,49; т/ζ по результатам анализа [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 7,83-7,66 (м, 3Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 5,00-4,89 (м, 1Н), 3,90-3,78 (м, 4Н), 3,773,19 (м, 6Н), 3, 17-2,82 (м, 9Н).
Пример 8. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Смесь 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола (60,0 мг, 0,28 ммоль), 3пиррол-1-ил-тиофен-2-карбоновой кислоты (58,4 мг, 0,30 ммоль), НАТИ (156,8 мг, 0,41 ммоль) и ДИПЭА (106,6 мг, 0,8 3 ммоль) перемешивали в ДМФ (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№2БО4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ АдПеШ (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (79,0 мг, 73%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СфН^ЮБ, 393,51; т/ζ по результатам анализа [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,42-7,39 (м, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,85 (т, 1=2,1, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,14 (т, 1=2,1, 2Н), 3,88-3,73 (м, 2Н), 3,66-3,52 (м, 2Н), 3,50-3,41 (м, 1Н), 3,32-3,20 (м, 1Н), 3,00-2,86 (м, 2Н), 2,80-2,66 (м, 1Н), 2,60-2,47 (м, 1Н), 2,34-2,25 (м, 6Н).
Пример 9. 6-[5-{ [5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил] -^^диметил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин
Смесь [6-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-трифторметилпиримидин-4-ил]диметиламина (50
- 47 022766 мг, 0,17 ммоль), 5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты (37,8 мг, 0,18 ммоль), НАТи (94,6 мг, 0,25 ммоль) и ДИПЭА (0,09 мл, 0,50 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ ЛдПеШ (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (42,0 мг, 51,6%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22Р4НО, 490,46; т/ζ по результатам анализа [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,96 (дд, 1=9,0, 4,8, 1Н), 7,80-7,66 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 5,22-5,11 (м, 1Н), 3,90-3,30 (м, 8Н), 3,13-3,06 (м, 7Н), 3,00 (с, 6Н).
Пример 10. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Смесь 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола (60,0 мг, 0,28 ммоль), 2фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (56,9 мг, 0,30 ммоль), НАТИ (156,8 мг, 0,41 ммоль) и ДИПЭА (106,6 мг, 0,83 ммоль) перемешивали в ДМФ (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ Адйеи! (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (79,0 мг, 74%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н24Ы6О, 388,47; т/ζ по результатам анализа 389,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,67 (д, 1=1,7, 1Н), 7,50 (д, 1=7,4, 2Н), 7,37 (т, 1=7,8, 2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=1,7, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,863,71 (м, 2Н), 3,70-3,51 (м, 2Н), 3,43-3,22 (м, 3Н), 3,05-2,77 (м, 3Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 11. 8-{[5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]карбонил} хинолин
Смесь 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-октагидропиррол[3,4-с]пиррола (60,0 мг, 0,28 ммоль), хинолин-8-карбоновой кислоты (52,4 мг, 0,3 0 ммоль), НАти (156,8 мг, 0,41 ммоль) и ДИПЭА (106,6 мг, 0,83 ммоль) перемешивали в ДМФ (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ Адйеи! (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (68,0 мг, 66,2%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н23НО, 373,46; т/ζ по результатам анализа 374,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13): 8,95 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=7,9, 1Н), 7,89-7,79 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=6,8, 1Н), 7,61-7,49 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,26 (д, 1=19,1, 1Н), 4,29-4,03 (м, 1Н), 3,96-3,59 (м, 4Н), 3,65-3,29 (м, 2Н), 3,21-2,84 (м, 3Н), 2,37-2,18 (м, 6Н).
Пример 12. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-фенилтиофен-2-ил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Смесь 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол (60,0 мг, 0,28 ммоль), 3фенилтиофен-2-карбоновой кислоты (61,8 мг, 0,30 ммоль), НАТИ (156,8 мг, 0,41 ммоль) и ДИПЭА (107,0 мг, 0,83 ммоль) перемешивали в ДМФ (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2х 100 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ Адйеи! (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (30,0 мг, 27,0%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24Ы4О8, 404,54; т/ζ по результатам анализа 405,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,39-(д, 1=5,1, 1Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=5,0, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 3,88-3,66 (м, 2Н), 3,61-3,49 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1=11,5, 5,1, 1Н), 3,19-3,04 (м, 2Н), 2,92-2,78 (м, 1Н), 2,75-2,61 (м, 2Н), 2,37-2,22 (м, 6Н).
Пример 13. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-фенилфуран-2-ил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
- 48 022766
Смесь 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-октагидропиррол[3,4-с]пиррола (60,0 мг, 0,28 ммоль), 3фенилфуран-2-карбоновой кислоты (61,8 мг, 0,30 ммоль), НАТИ (156,8 мг, 0,41 ммоль) и ДИПЭА (107,0 мг, 0,83 ммоль) перемешивали в ДМФ (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ Оюпех для получения чистого указанного в заголовке соединения (30,0 мг, 28,0%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24^О2, 388,47; т/ζ по результатам анализа 389,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13): 7,56-7,50 (м, 2Н), 7,46 (д, >1,8, 1Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 6,61 (д, >1,8, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,95-3,80 (м, 2Н), 3,75-3,60 (м, 3Н), 3,51 (дд, >11,6, 5,0 1Н), 3,42 (дд, >11,6, 4,1, 1Н), 3,33 (дд, >11,6, 5,4, 1Н), 3,02-2,81 (м, 2Н), 2,35-2,22 (м, 6Н).
Пример 14. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Смесь 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-октагидропиррол[3,4-с]пиррола (60,0 мг, 0,28 ммоль), 2-(4Н[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты (57,2 мг, 0,3 0 ммоль), НАТИ (156,8 мг, 0,41 ммоль) и ДИПЭА (107,0 мг, 0,83 ммоль) перемешивали в ДМФ (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (60,0 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ АдПеи! (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (60,0 мг, 56%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СУШ^-О, 389,46; т/ζ по результатам анализа 390,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,12 (д, >7,5, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,53-7,39 (м, 2Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 3,95-3,77 (м, 2Н), 3,76-3,55 (м, 3Н), 3,48-3,33 (м, 2Н), 3,19-3,03 (м, 1Н), 3,02-2,95 (м, 1Н), 2,91-2,82 (м, 1Н), 2,36-2,19 (м, 6Н).
Пример 15. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Смесь 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-октагидропиррол[3,4-с]пиррола (437,3 мг, 2,0 ммоль), 3фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты (415 мг, 2,0 ммоль), НАТИ (1,14 г, 3,0 ммоль) и ДИПЭА (777 мг, 6,0 ммоль) перемешивали в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили уксусноэтиловым эфиром (250 мл) и промывали водой (2x500 мл). Органическую фазу высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью системы для ВЭЖХ АдПеи! (основная система) для получения чистого указанного в заголовке соединения (458,0 мг, 56%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22Р^О, 407,45; т/ζ по результатам анализа 408,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,79 (с, 2Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,82 (дд, >11,6, 7,5, 1Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,58-3,41 (м, 4Н), 3,13 (дд, >10,9, 5,2, 1Н), 3,02-2,87 (м, 2Н), 2,36-2,24 (м, 6Н).
Соединения из примеров 16-106, 108-214 получали способом, аналогичным описанному в примере 15.
Пример 16. 2-{5-[(2,4-Диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-6фтор- 1,3-бензотиазол
о \
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, из промежуточного продукта 38 и 2-хлор-6-фторбензотиазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22Р^О38, 427,5; т/ζ по результатам анализа, 428,2 [М+Н]+.
Пример 17. 2-{5-[(2,4-Миметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-1,3бензотиазол
- 49 022766
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, из промежуточного продукта 38 и 2-хлорбензотиазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Η2зNзΟз8, 409,51; т/ζ по результатам анализа, 410,2 [М+Н]+.
Пример 18. 2-[5-{[2-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил] хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-пиразол-1-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^гг^О, 410,48; т/ζ по результатам анализа, 411,2 [М+Н]+.
Пример 19. 2-{5-[(2-Тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-тиофен-2-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Η22N4Ο8, 426,54; т/ζ по результатам анализа, 427,2 [М+Н]+.
Пример 20. 2-{5-[(2-Метилнафталин-1-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-метилнафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Η22N4Ο8, 426,54; т/ζ по результатам анализа, 427,2 [М+Н]+.
Пример 21. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-карбонил)-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^^Оз, 428,50; т/ζ по результатам анализа, 429,2 [М+Н]+.
Пример 22. 2-(4-Фенилпиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 2-тиофен-2-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С27Η24N4Ο8, 452,58; т/ζ по результатам анализа, 453,2 [М+Н]+.
Пример 23. 2-(4-Фенилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррол
- 50 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 2-пиразол-1-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С26Н24Ы6, 436,52; т/ζ по результатам анализа, 437,2 [М+Н]+.
Пример 24. 2-(4-Фенилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 2-пиррол-1-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С27Н25М5О, 435,53; т/ζ по результатам анализа, 436,3 [М+Н]+.
Пример 25. 2-[(2-Метилнафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 2-метилнафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С28Н26Ы4О, 434,51; т/ζ по результатам анализа, 435,3 [М+Н]+.
Пример 26. 2-(5-Хиноксалин-2-ил-гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-цианобензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^^О, 369,43; т/ζ по результатам анализа 370,3 [М+Н]+.
Пример 27. 2-[5-{[2-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил] хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-пиррол-1-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Н23М5О, 409,49; т/ζ по результатам анализа, 410,2 [М+Н]+.
Пример 28. 2-{5-[(4'-Фторбифенил-2-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 4'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С27Н23РЫ4О, 438,51; т/ζ по результатам анализа, 439,2 [М+Н]+.
Пример 29. 2-{5-[(3'-Фторбифенил-2-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С27Н23РЫ4О, 438,51; т/ζ по результатам анализа, 439,2 [М+Н]+.
Пример 30. 2-{5-[(2-Метилфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалин
- 51 022766
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22^0, 358,45; т/ζ по результатам анализа, 359,2 [М+Н]+.
Пример 31. 2-(Бифенил-2-ил-карбонил)-5-(4-фуран-2-ил-пиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-4-фуран-2-ил-пиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С27Н24^02, 436,52; т/ζ по результатам анализа, 437,2 [М+Н]+.
Пример 32. 2-(4-Метилпиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-4-метилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22^08, 390,51; т/ζ по результатам анализа, 391,2 [М+Н]+.
Пример 33. 2-{5-[(2-Тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хинолин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлорхинолина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С26Н23^08, 425,56; т/ζ по результатам анализа, 426,2 [М+Н]+.
Пример 34. 2-(4-Фуран-2-ил-пиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-4-фуран-2-ил-пиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Н2^4028, 442,50; т/ζ по результатам анализа, 443,2 [М+Н]+.
Пример 35. 2-{5-[(2-Этилфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-этилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24^0, 372,46; т/ζ по результатам анализа, 373,2 [М+Н]+.
Пример 36. 2-[5-(1Н-Индол-7-ил-карбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 1Н-индол-7-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н2^50, 383,45; т/ζ по результатам анализа, 384,2 [М+Н]+.
Пример 37. 2-[(2-Тиофен-2-илфенил)карбонил]-5-(4-тиофен-2-ил-пиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-4-тиофен-2-ил-пиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспы- 52 022766 лительная ионизация): расчетная масса для ^5Η22Ν40δ2, 458,60; т/ζ по результатам анализа, 459,1 [М+Н]+.
Пример 38. 2-(Бифенил-2-илкарбонил)-5-(4-тиофен-2-ил-пиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-4-тиофен-2-ил-пиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^7Η24Ν40δ, 452,57; т/ζ по результатам анализа, 453,1 [М+Н]+.
Пример 39. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-[2-(1-метил-1Нимидазо л-2 -ил) фенил] метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^3Η26Μ60, 402,50; т/ζ по результатам анализа, 403,2 [М+Н]+.
Пример 40. 2-[(2-Бромфенил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 26, из промежуточного продукта 35 и 2-бромбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для 449,34; т/ζ по результатам анализа, 449,1, 451,1 [М+Н]+.
Пример 41. 2-{5-[(3'-Хлорбифенил-2-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 3'-хлорбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^7Η23ΟΝ40, 454,95; т/ζ по результатам анализа, 455,1 [М+Н]+.
Пример 42. 2-{5-[(2-Бромфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 35, из промежуточного продукта 35 и 2-бромбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ί^Η^ιΝ^, 423,31; т/ζ по результатам анализа, 423,0, 425,0 [М+Н]+.
Пример [3,4-с]пиррол
43. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-4,6-диметилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^Η^Ν^δ, 404,53; т/ζ по результатам анализа, 405,1 [М+Н]+.
Пример 44. 2-(Бифенил-2-ил-карбонил)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с] пиррол
- 53 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-4,6-диметилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Н26Ы4О, 398,5; т/ζ по результатам анализа, 399,2 [М+Н]+.
Пример 45. 2-(4-Метоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-4-метилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22Ы4О28, 406,50; т/ζ по результатам анализа, 407,0 [М+Н]+.
Пример 46. 6-Фтор-2-{5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил}-1,3 -бензотиазо л
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-4-фторбензотиазол. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н20РЫ3О82, 449,57; т/ζ по результатам анализа, 450,0 [М+Н]+.
Пример 47. 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-метилнафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н26Ы4О, 386,5; т/ζ по результатам анализа, 387,3 [М+Н]+.
Пример 48. 2-[(3'-Фторбифенил-2-ил)карбонил]-5-(4-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 27 и 3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н23РЫ4О, 402,46; т/ζ по результатам анализа, 403,1 [М+Н]+.
Пример 49. 2-(4-Метоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 32 и 2-метилнафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24Ы4О2, 388,46; т/ζ по результатам анализа, 389,1 [М+Н]+.
Пример 50. 2-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 15 и 2-метилнафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24Ы4О, 372,46; т/ζ по результатам анализа, 373,1 [М+Н]+.
Пример 51. 2-[(3'-Фторбифенил-2-ил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4с]пиррол
- 54 022766
Ρ
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 32 и 3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СД^РИ^, 418,46; т/ζ по результатам анализа, 419,1 [М+Н]+.
2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3'-фторбифенил-2-ил)карбонил]октагидропиррол
Пример 52. [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Η25рN4Ο, 416,49; т/ζ по результатам анализа, 417,1 [М+Н]+.
Пример 53. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фторфенил) метанон
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 23, из промежуточного продукта 23 и 2-фторбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для 340,4; т/ζ по результатам анализа, 341,2 [М+Н]+.
Пример 54. 2-(4-Метоксипиримидин-2-ил)-5-[(4'-метилбифенил-2-ил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 32 и 4'-метилбифенил2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Η26N4Ο2, 414,50; т/ζ по результатам анализа, 415,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС1з): 8,06 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,54-7,34 (м, 6Н), 7,17 (с, 2Н), 6,01 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,82-3,66 (м, 2Н), 3,65-3,35 (м, 2Н), 3,25-2,55 (м, 6Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 55. 2-[(3'-Хлорбифенил-2-ил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропирроло [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 32 и 3'-хлорбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^СРИЮ^ 434,92; т/ζ по результатам анализа, 435,1 [М+Н]+. Ίί ЯМР (СОС13): 8,06 (д, 1=5, 6 Гц, 1Н), 7,55-7,33 (м, 6Н), 7,32-7,14 (м, 2Н), 6,03 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,81-3,64 (м, 2Н), 3,61-3,45 (м, 2Н), 3,14 (шир. с, 3Н), 2,91-2,55 (м, 3Н).
Пример 56. 2-[(2-Этоксинафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 32 и 2-этоксинафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^ИЮз, 418,49; т/ζ по результатам анализа, 419,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СОС13): ротамеры, 8,07 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,89-7,76 (м, 2Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 0,6Н), 7,66 (д, 1=8,4 Гц, 0,4Н), 7,50 (т, 1=7,6 Гц, 0,6Н), 7,46-7,32 (м, 1,5Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 6,05-6,00 (м, 1Н), 4,32- 55 022766
3,81 (м, 7,7Н), 3,80-3,52 (м, 3,0Н), 3,43-3,31 (м, 1Н), 3,27 (дд, 1=11,1, 5,9 Гц, 0,6Н), 3,19-3,07 (м, 1Н), 3,052,92 (м, 1,5Н), 1,46 (т, 1=7,0 Гц, 1,3Н), 1,36 (т, 1=6,9 Гц, 1,8Н).
Пример 57. 2-[(4-Фторнафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 32 и 4-фторнафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н21рИО2, 392,43; т/ζ по результатам анализа, 393,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13): 8,22-8,13 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,66-7,53 (м, 2Н), 7,43 (дд, 1=7,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=10,1, 7,9 Гц, 1Н), 6,04 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 1=12,8, 7,8 Гц, 1Н), 4,00-3,80 (м, 5Н), 3,80-3,63 (м, 2Н), 3,57-3,39 (м, 2Н), 3,22-3,08 (м, 2Н), 3,04-2,92 (м, 1Н).
Пример 58. 2-(4-Метоксипиримидин-2-ил)-5-(нафталин-1-ил-карбонил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 32 и нафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22ИО2, 374,44; т/ζ по результатам анализа, 375,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): 8,08 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,95-7,81 (м, 3Н), 7,59-7,46 (м, 4Н), 6,04 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,13 (дд, 1=12,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,00-3,80 (м, 5Н), 3,80-3,65 (м, 2Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 3,22-3,09 (м, 2Н), 3,05-2,91 (м, 1Н).
Пример 59. 2-[(2-Этоксифенил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 15, из 2-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола и 2-этоксибензойной кислоты. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С2оН24ИО3, 368,44; т/ζ по результатам анализа, 369,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13): 8,07 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,37-7,28 (м, 2Н), 6,99 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,07 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,01-3,85 (м, 5Н), 3,84-3,70 (м, 2Н), 3,65-3,45 (м, 3Н), 3,34-3,22 (м, 1Н), 3,16-2,92 (м, 2Н), 1,35 (т, 1=6, 8 Гц, 3Н).
Пример 60. 2-[(2-Метоксинафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 32 и 2-метоксинафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24НО3, 404,46; т/ζ по результатам анализа, 405,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (ротамеры) 8,12-8,00 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 0,6Н), 7,63 (д, 1=8,4 Гц, 0,4Н), 7,49 (т, 1=7,6 Гц, 0,6Н), 7,45-7,23 (м, 3,4Н), 6,06-5,97 (м, 1Н), 4,164,02 (м, 1Н), 3,99- 3,79 (м, 7Н), 3,80-3,62 (м, 2Н), 3,61-3,47 (м, 1Н), 3,41-3,28 (м, 1Н), 3,25-3,06 (м, 2Н), 2,98 (д, 1=8,2 Гц, 2Н).
Пример 61. 2-(Бифенил-2-ил-карбонил)-5-[4-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)пиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С26Н24Н6О, 436,57; т/ζ по результатам анализа, 437,2 [М+Н]+.
Пример 62. 2-[4-(1Н-Пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагид- 56 022766 ропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)пиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^^^Ν^δ, 442,54; т/ζ по результатам анализа, 443,1 [М+Н]+.
Пример 63. 2-(3,6-Диметилпиразин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 3-хлор-2,5-диметилпиразина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для (^Ν^δ, 404,54; т/ζ по результатам анализа, 405,2 [М+Н]+.
Пример 64. 2-(Бифенил-2-ил-карбонил)-5-(3,5-диметилпиразин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-3,5-диметилпиразина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^Ю, 398,50; т/ζ по результатам анализа, 399,2 [М+Н]+.
Пример 65. 2-Метил-3-{5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-3-метилхиноксалина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С26Н2^/^, 440,56; т/ζ по результатам анализа, 441,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (СОС13): ротамеры 7,77 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,51-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,25 (м, 4Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 6,93 (шир. с, 1Н), 3,86-3,74 (м, 2Н), 3,70-3,60 (шир. м, 1,3Н), 3,58-3,40 (шир. м, 1,6Н), 3,26-3,10 (м, 1,7Н), 2,95-2,82 (шир. м, 1,7Н), 2,76 (шир. м, 1,5Н), 2,62 (с, 3Н).
Пример 66. 2-[5-(Бифенил-2-ил-карбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-3-метилхиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-3-метилхиноксалина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^Ю, 434,53; т/ζ по результатам анализа, 435,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): 7,85-7,72 (м, 1Н), 7,65 (шир. с, 1Н), 7,53-7,30 (м, 9Н), 7,21 (д, 1=10,5 Гц, 2Н), 3,80-3,54 (шир. м, 3,5Н), 3,44-3,28 (шир. м, 1,5Н), 3,15-2,90 шир. (м, 2,5Н), 2,85-2,70 (шир. м, 1,5Н), 2,65-2,50 (м, 4Н).
Пример 67. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-пиразол-1-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^Ю, 388,47; т/ζ по результатам анализа, 389,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): ротамеры, 7,73 (шир. д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,52 (шир. д, 1=7,9 Гц, 1,6Н), 7,48-7,39 (м, 1,3Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 6,31 (шир. с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,75-3,64 (м, 2Н), 3,46 (дд, 1=12,7, 4,4 Гц, 1,4Н), 3,38 шир. (с, 7Н), 3,27 (дд, 1=11,7, 4,2 Гц, 1,3Н), 3,10 (шир. с, 1Н), 2,90-2,65 (м, 3,3Н), 2,23 (с, 6Н).
- 57 022766
Пример 68. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-фтор-6-пиримидин-2-илфенил)карбонил] октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, используя промежуточные продукты 14 и 39. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н23РН5Оз, 450,47; т/ζ по результатам анализа, 451,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): ротамеры, 8,75-8,65 (м, 2Н), 8,12-8,01 (м, 1Н), 7,45-7,38(м, 1Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 7,05 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,96-3,41 (м, 12, 4Н), 3,32-2,27 (м, 0,7Н), 3,22-3,15 (м, 0,5Н), 3,06-2,86 (м, 2,4Н).
Пример 69. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-пиридин2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-пиридин-2-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н25^О, 399,49; т/ζ по результатам анализа, 400,1 [М+Н]+.
Пример 70. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-пиридин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 15, из промежуточного продукта 39 и 2-пиридин-2-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н25^О3, 431,49; т/ζ по результатам анализа, 432,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СОС13): 8,49 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,69-7,49 (м, 3Н), 7,48-7,29 (м, 3Н), 7,15-7,04 (м, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,92-3,61 (м, 8Н), 3,60-3,40 (м, 2Н), 3,35-3,15 (м, 3Н), 2,98-2,65 (м, 3Н).
Пример 71. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, из промежуточных продуктов 39 и 13. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для САН^РНО,, 450,18; т/ζ по результатам анализа, 451,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13): 8,68 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,25 (дд, 1=8,7, 5,5 Гц, 1Н), 7,28-7,15 (м, 2Н), 7,12 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 3,84-3,65 (м, 7Н), 3,63-3,33 (м, 5Н), 3,13-2,86 (м, 4Н).
Пример 72. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, из промежуточных продуктов 39 и 1. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22Р^О3, 439,18; т/ζ по результатам анализа, 440,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (СПС13): 7,89 (дд, 1=8,9, 4,7 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,25-7,01 (м, 2Н), 5,32 (с, 1Н), 3,77 (м, 8Н), 3,67-3,54 (м, 2Н), 3,52-3,26 (м, 3Н), 3,01-2,78 (м, 3Н).
Пример 73. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-фтор-6-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 15, из промежуточных продуктов 23 и 14. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н23РН-,О. 418,47; т/ζ по результатам анализа, 419,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (ϋϋΟ,): 8,75-8,65 (м, 2Н), 8,10-7,96 (м, 1,2Н),
- 58 022766
7,40 (дд, 1=13,8, 8,0 Гц, 1,2Н), 7,24-7,08 (м, 2,7Н), 7,08-7,00 (м, 0,8Н), 6,22 (с, 1Н), 4,00-3,39 (м, 7Н), 3,343,14 (м, 1Н), 3,01 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,23 (с, 6Н).
Пример 74. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 23 и 13. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СУН^ЛНЮ, 418,47; т/ζ по результатам анализа, 419,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,81 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,36 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 1Н), 7,44-7,14 (м, 3Н), 6,44 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 3,98-3,75 (м, 2Н), 3,76-3,48 (м, 5Н), 3,24-2,97 (м, 3Н), 2,32 (с, 6Н).
Пример 75. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 23 и 1. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22ЕМО, 407,45, т/ζ по результатам анализа 408,2 [М+1]+. 1Н ЯМР (СЭС13) 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,23-7,06 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 3,90-3,80 (м, Гц, 2Н), 3,72-3,55 (м, 5,9 Гц, 4Н), 3,53-3,46 (м, Гц, 1Н), 3,39 (шир. с, 1Н), 3,08-2,87 (м, 4Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 76. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-этилфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-этилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н2&Ы4О, 350,47; т/ζ по результатам анализа, 351,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 7,34-7,14 (м, 4Н), 6,30 (с, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 3,77 (дд, 1=11,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,51-3,41 (м, 2Н), 3,16-3,02 (м, 2Н), 3,01-2,90 (м, 1Н), 2,69-2,57 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 1,20 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 77. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-этоксинафталин-1-ил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-этоксинафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Н2^4О2, 416,53; т/ζ по результатам анализа, 417,2 [М+Н]+.
Пример 78. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-{ [2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 39 и 2-пиразол-1-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н24Н6О3, 420,46; т/ζ по результатам анализа, 421,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (СОС13): 7,74 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,59-7,29 (м, 5Н), 6,31 (шир. с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,90-3,64 (м, 7,8Н), 3,61-3,41 (м, 2,2Н), 3,40-3,05 (м, 3Н), 2,95-2,65 (м, 3Н).
Пример 79. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
- 59 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^^О^ 389,46; т/ζ по результатам анализа, 390,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 7,91 (м, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,46-7,33 (м, 3Н), 6,28 (с, 1Н), 4,03-3,83 (м, 3Н), 3,74 (м, 2Н), 3,64-3,47 (м, 3Н), 3,08-2,98 (м, 2Н), 2,29 (м, 6Н).
Пример 80. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-фенилизоксазол-4-ил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^^О^ 389,46; т/ζ по результатам анализа, 390,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СБС13): 8,37 (с, 1Н), 7,84-7,75 (м, 2Н), 7,49-7,36 (м, 3Н), 6,30 (с, 1Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,73-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,42 (м, 2Н), 3,36 (дд, 1=11,7, 4,5 Гц, 1Н), 3,16-2,85 (м, 3Н), 2,37-2,22 (с, 6Н).
Пример 81. [5-(2-Изопропил-6-метилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 4-хлор-2-изопропил-6-метилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^^О, 417,51, т/ζ по результатам анализа 418,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,59-7,38 (м, 3Н), 5,92 (с, 1Н), 3,972,85 (м, 10Н), 2,35 (с, 3Н), 1,33-1,21 (м, 6Н).
Пример 82. 2-[(2-Бромфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 23, из промежуточного продукта 35 и 2-бромбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^В^Ю, 401,31; т/ζ по результатам анализа, 401,1, 403,1 [М+Н]+.
Пример 83. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 23 и 2. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Η23N7Ο, 389,46; т/ζ по результатам анализа, 374,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (СБС13): 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,74 (шир. с, 2Н), 7,55-7,48 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=4,1 Гц, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 3,93-3,81 (м, 2Н), 3,64 (м, 3Н), 3,48 (дд, 1=11,6, 4,2 Гц, 1Н), 3,36 (шир. с, 1Н), 3,08-2,86 (м, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 84. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 2-хлор-4,6-диметоксипиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^^О^ 421,46; т/ζ по результатам анализа, 422,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СБС13): 8,05-7,95 (м, 2Н), 7,75 (шир. с, 1Н), 7,57-7,48 (м, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 3,93-3,79 (м, 5Н), 3,76-3,62 (м, 2Н), 3,56 (дд, 1=11,8, 5,4 Гц, 1Н), 3,49-3,33 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н).
Пример 85. 2-[5-{ [2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил]хиноксалин
- 60 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^^^0, 411,47; т/ζ по результатам анализа,
412,2 [М+Н]+. !Η ЯМР (С0С13): 8,28 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,01 (шир. с, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, 1=8,4, 7,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,55-7,43 (м, 2Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 3,894,00 (м, 2Н), 3,82-3,72 (м, 2Н), 3,71-3,64 (м, 1Н), 3,55-3,42 (м, 2Н), 3,20-2,98 (м, 3Н).
Пример 86. 2-[5-{ [2-(4Н-1,2,4-Триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил] - 1,3-бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 28 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^ΗοΝ^, 400,43; т/ζ по результатам анализа, 401,2 [М+Н]+. !Η ЯМР (СОС13): 8,15-8,02 (м, 2Н), 7,56-7,40 (м, 2Н), 7,347-7,30(м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,17 (тд, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,05-6,98 (м, 1Н), 3,98-3,42 (м, ΣΕ), 3,26-2,93 (м, 3Н).
Пример 87. 2-(4-Метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 27 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^^^0, 375,55; т/ζ по результатам анализа,
376,2 [М+Н]+. !Η ЯМР (СОС13): 8,18-8,04 (м, 3Н), 7,55,7,42 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 6,39 (д, 1=5, 0 Гц, 1Н), 3,96-3,79 (м, 2Н), 3,77-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,55 (м, 1Н), 3,46-3,37 (м, 2Н), 3,15-3,06 (м, 1Н), 3,05-2,98 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 88. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-этоксифенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-этоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^Η^Ν^, 366,46; т/ζ по результатам анализа, 367,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 7,37-7,21 (м, 2Н), 7,03-6,91 (м, 1Н), 6,88 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=20,0 Гц, 1Н), 4,04 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 3,76 (дд, 1=11,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,69-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,45 (м, 2Н), 3,29-3,20 (м, 1Н), 3,12-2,89 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 1,33 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 89. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [4-фтор-2-(трифторметил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-трифторметил-4-фторбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^фИ^, 408,4; т/ζ по результатам анализа,
409,2 [М+Н] +. !Н ЯМР (СБС13): 7,46-7,27 (м, 3Н), 6,37-6,25 (м, 1Н), 4,01-3,87 (м, 2Н), 3,82-3,76 (м, 1Н), 3,67-3,57 (м, 2Н), 3,53-3,38 (м, 2Н), 3,14-3,04 (м, 2Н), 3,04-2,96 (м, 1Н), 2,31 (с, 6Н).
Пример 90. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(4-фторнафталин-1-ил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 4-фторнафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^Η^ΕΝ^, 390,45; т/ζ по результатам анализа, 391,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (С0С1з): 8,16-8,10(м, 1Н), 7,92-7,82 (м, 1Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,403-7,36(м, 1Н), 7,14 (дд,
- 61 022766
1=10,2, 7,8 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,14-4,06 (м, 1Н), 3,95-3,89 (м, 1Н), 3,84-3,63 (м, 3Н), 3,50-3,37 (м, 2Н), 3,17-3,08 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 91. 2-(4,6 -Диметилпиримидин-2 -ил)-5-{[2-(1 -метилэтил) фенил] карбо нил }октагидропир рол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-изопропилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н28Ы4О, 364,48; т/ζ по результатам анализа, 365,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СИС13): 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,23-7,10 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 4,00-3,86 (м, 2Н), 3,79-3,73 (м, 1Н), 3,713,58 (м, 2Н), 3,51-3,40 (м, 2Н), 3,19-2,89 (м, 4Н), 2,30 (с, 6Н), 1,29-1,17 (м, 6Н).
Пример 92. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-метокси-2-метилфенил)карбонил] октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 3-метокси-2-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н26Ы4О2, 366,47; т/ζ по результатам анализа, 367,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СИС13): 7,19 (дд, 1=14,3, 6,5 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=14,3, 7,8 Гц, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 4,01-3,85 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (дд, 1=11,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,69-3,58 (м, 2Н), 3,50-3,39 (м, 2Н), 3,15-3,00 (м, 2Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н), 2,14 (с, 3Н).
Пример 93. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5 -(нафталин-1-ил-карбонил)октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и нафталтн-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24Ы4О, 372,46; т/ζ по результатам анализа, 373,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СИС13): 7,91-7,79 (м, 3Н), 7,54-7,40 (м, 4Н), 6,30 (с, 1Н), 4,11 (дд, 1=12,8, 7,9 Гц, 1Н), 3,92 (дд, 1=11,6, 7,6 Гц, 1Н), 3,80 (дд, 1=12,8, 4,9 Гц, 1Н), 3,75-3,64 (м, 2Н), 3,49-3,36 (м, 2Н), 3,17-3,06 (м, 2Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 2,31 (с, 6Н).
Пример 94. 2-[5-{[2-(4Н-1,2,4-Триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил] -3 -(трифторметил)хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 30 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СгЩгоР^О, 479,47; т/ζ по результатам анализа, 480,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СИС13): 8,12-7,93 (м, 3Н), 7,77 (дд, 1=8,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,69 (ддд, 1=8,4, 6,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,52-7,41 (м, 3Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 4,01-3,79 (м, 3Н), 3,78-3,66 (м, 2Н), 3,49 (дд, 1=23,0, 15,0 Гц, 2Н), 3,16-2,88 (м, 3Н).
Пример 95. 2-Метил-3-[5-{ [2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 29 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н23Ы7О, 425,49; т/ζ по результатам анализа,
426,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (СИС13): 8,13 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,59-7,35 (м, 5Н), 4,00-3,65 (м, 5Н), 3,47 (с, 2Н), 3,22-2,89 (м, 3Н), 2,70 (с, 3Н).
Пример 96. 2-[6-Метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-5-{ [2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]
- 62 022766 карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 31 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^ιΗ20Ρ3Ν7Ο, 443,43; т/ζ по результатам анализа, 444,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 8,11-7,99 (м,2Н), 7,55-7,42 (м, 2Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 6,17 (шир. с, 1Н), 3,92-3,39 (м, 7Н), 3,15-2,90 (м, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 97. 2-[6-Метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 31 и 2. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СУ Η20Ρ3Ν-Ο, 443,43; т/ζ по результатам анализа, 444,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (СГОСЬ): 7,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,58-7,49 (м, 1Н), 7,48-7,38 (м, 2Н), 6,22 (шир. с, 1Н), 4,05-3,33 (м, 7Н), 3,24-2,91 (м, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 98. 2-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 15, из промежуточных продуктов 31 и 12. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Ο21Η19Ρ4Ν7Ο, 461,42; т/ζ по результатам анализа, 462,1 [М+Н]+. 1Η ЯМР (СЭС13): 7,91-7,78 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,54-7,43 (м, 1Н), 7,20-7,10 (м, 1Н), 6,30-6,20 (шир. м, 1Н), 4,07-3,52 (м, 6Н), 3,42-3,02 (м, 4Н), 2,47 (д, 1=19,9 Гц, 3Н).
Пример 99. 2-{ [4-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[6-метил-2-(трифторметил) пиримидин-4-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 31 и 4. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^ιΗι9Ρ4Ν7Ο, 461,42; т/ζ по результатам анализа, 462,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (СГОСЬ): 7,76 (шир. с, 3Н), 7,47-7,36 (м, 1Н), 7,19-7,09 (м, 1Н), 6,22 (шир. с, 1Н), 4,05-3,32 (м, 7Н), 2,98 (дд, 1=40,7, 34,8 Гц,3Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 100. 2-(6-Метилпиразин-2-ил)-5-{[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 8 и 2-хлор-6-метилпиразина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ΟΉ^,Ν-Ο, 389,46; т/ζ по результатам анализа 390,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,87-7,81 (м, 1Н), 7,75-7,53 (м, 4Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 3,94-3,83 (м, 1Н), 3,80-3,66 (м, 2Н), 3,64-3,54 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 3Н), 3,12-2,90 (м, 3Н), 2,41 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 101. 2-(3,6-Диметилпиразин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 34 и 12. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная
- 63 022766 масса для С21Н22РЫ7О, 407,45; т/ζ по результатам анализа 408,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,907,80 (м, 2Н), 7,78-7,71 (м, 2Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,86-3,40 (м, 6Н), 3,32-3,22 (м, 1Н), 3,13-2,91 (м, 2Н), 2,55-2,49 (м, 3Н), 2,39-2,33 (м, 3Н).
Пример 102. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-метил-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 5-метил-2-пиримидин-2-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н26Ы6О, 414,51; т/ζ по результатам анализа
415,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,74 (д, 1=4,9, 2Н), 8,20 (д, 1=8,1, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,177,15 (м, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,95-3,79 (м, 2Н), 3,76-3,61 (м, 3Н), 3,59-3,40 (м, 2Н), 3,18-3,10 (м, 1Н), 3,09-2,87 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 103. 2-(3,6-Диметилпиразин-2-ил)-5-[(5-метил-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 34 и 5-метил-2-пиримидин-2-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н26Ы6О, 414,51; т/ζ по результатам анализа
415,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,77 (д, 1=4,9, 2Н), 8,22 (д, 1=8,1, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7.11 (т, 1=4,8, 1Н), 3,96-3,89 (м, 1Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 3,74-3,61 (м, 2Н), 3,57-3,51 (м, 1Н), 3,49-3,38 (м, 2Н), 3,18-3.12 (м, 1Н), 3,08-2,98 (м, 1Н), 2,96-2,86 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 104. 2-(3,6-Диметилпиразин-2-ил)-5-{ [4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 34 и 4. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22РЫ7О, 407,45; т/ζ по результатам анализа 408,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) 7,837,72 (м, 4Н), 7,42 (дд, 1=8,5, 5,8, 1Н), 7,14 (ддд, 1=8,5, 7,8, 2,5, 1Н), 3,94-3,86 (м, 1Н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,73-3,60 (м, 2Н), 3,56-3,47 (м, 1Н), 3,42-3,31 (м, 2Н), 3,10-2,82 (м, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 105. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [5-йод-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 23 и 12. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22Ш7О, 515,36; т/ζ по результатам анализа 516,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,877,80 (м, 1Н), 7,79-7,67 (м, 4Н), 6,30 (с, 1Н), 3,94-3,82 (м, 2Н), 3,74-3,56 (м, 3Н), 3,53-3,30 (м, 2Н), 3,13-2,85 (м, 3Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 106. 4-[5-{ [2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н) -ил] -Ν,Ы-диметил-6 -(трифторметил)пиримидин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 36 и 12. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22Р4^О, 490,47; т/ζ по результатам анализа 491,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,89-7,64 (м, 3Н), 7,56-7,44 (м, 1Н), 7,19-7,10 (м, 1Н), 6,01-5,74 (м, 1Н), 4,10-2,86 (м, 16Н).
- 64 022766
Пример 107. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фтор-6[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон
Способ А. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фтор-6-[1,2,3] триазол-2-илфенил)метанон. В трехгорлую круглодонную колбу объемом 3 л, подключенную к источнику азота, с датчиком температуры, колбонагревателем, обратным холодильником, механической мешалкой и поглотителем газа с 1Н. водн. №ЮН вносили 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойную кислоту (промежуточный продукт 12, 120,98 г, 75 мас.%, фактическая масса 90,74 г, 438 ммоль) и толуол (1 л). Смесь нагревали до 50°С в течение часа при перемешивании. Затем смесь охлаждали до 25°С и добавляли тионилхлорид (47,9 мл, 657 ммоль). Смесь снова нагревали до 50°С и выдерживали при этой температуре 1ч. В это время в отдельный реактор с рубашкой объемом 5 л, снабженный механической мешалкой и датчиком температуры, вносили толуол (600 мл), водный раствор карбоната натрия (185,7 г, 1,75 моль в 1,6 л воды) и 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-октагидропиррол[3,4-с]пиррол-НОАс (промежуточный продукт 23, 122 г, 438 ммоль). Эту двухфазную смесь охлаждали до 0°С. После охлаждения до 0°С густую смесь пропускали через фильтр и вливали в двухфазную смесь амина и водного раствора карбоната натрия при перемешивании. Смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли еще 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-октагидропиррол[3,4-с]пиррол-НОАс (4 г, 14 ммоль) и перемешивали смесь еще 300 мин. В конце этого периода слои разделяли и добавляли к органическому слою 100 мл метанола. Органический слой высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали до получения белого твердого вещества. Затем полученное твердое вещество растворяли в этаноле (1,4 л) и нагревали до 77°С. Смесь охлаждали до 55°С и осаждали с ранее кристаллизовавшимся материалом. (примечание: Затравочные кристаллы получали путем суспендирования исходного продукта в 2-пропаноле при комнатной температуре [100 мг/мл]). Смесь охлаждали до комнатной температуре со скоростью 5°С в час. После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 ч смесь фильтровали и высушивали для получения конечного продукта в форме белого кристаллического вещества (136,84 г, 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,88-7,78 (м, 1,78Н), 7,75-7,69 (с, 1,22Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 6,30-6,28 (м, 1Н), 4,03-3,48 (м, 7Н), 3,29-3,21 (м, 1Н), 3,15-2,92 (м, 2Н), 2,30 (с, 6Н). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22Р^0, 407,19; т/ζ по результатам анализа, 408 [М+Н]+. Аналогичные вычисления для С21Н22Р^0 С, 61,90, Н, 5,44, Ν, 24,06; Обнаружено С, 61,83, Н, 5,42, Ν, 24,08.
Способ В. Стадия А. Цельный реактор ЕакуМах снабжали механической мешалкой, температурным датчиком, обратным холодильником и газоочистителем с №ГОН. В реактор вносили 2-фтор-6-триазол-2ил-бензойную кислоту (15,01 г, 72,5 ммоль) и толуол (150,0 г), затем добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,06 г, 0,26 ммоль), выдерживали реакционную смесь при температуре 20°С, а затем добавляли тионилхлорид (11,31 г, 94,1 ммоль) с помощью поршневого насоса. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 15 мин и перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. После этого смесь нагревали до 55°С и отгоняли под вакуумом 20,4 г растворителя, чтобы получить 139,4 г раствора хлорангидрида, который использовали на стадии С, описанной ниже.
Стадия В. В реактор с рубашкой объемом 500 мл, снабженный механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, вносили 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол в форме соли бис-НС1 (21,01 г, 72,1 ммоль) и толуол (60,1 г) и перемешивали полученную густую смесь при 0°С. Затем натрия карбонат (30,6 г, 288,7 ммоль) отдельно растворяли в воде (151,5 г) и добавляли к смеси за 15 мин, чтобы получить неочищенный раствор амина, который будет использоваться непосредственно на стадии С.
Стадия С. К неочищенному раствору амина, полученному на стадии В, в реакторе объемом 500 мл при температуре 0°С добавляли неочищенный раствор хлорангидрида, полученный на стадии 1, и выдерживали реакционную смесь при 0°С еще 15 мин, а затем нагревали до 30°С и выдерживали 30 мин. В это время начинал образовываться осадок и водный слой превращался в густую кашицу. Реакционную смесь охлаждали до 20°С в течение 30 мин и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Затем смесь нагревали до 75°С в течение 40 мин и перемешивали 35 мин. Затем перемешивание прекращали и через 30 мин удаляли водный слой. После этого к органическому слою добавляли воду (90,0 г) и перемешивали смесь в течение 20 мин при температуре 75°С, а затем снова останавливали мешалку. Через 10 мин водный слой удаляли. К оставшемуся органическому слою добавляли воду (90,0 г) и смесь перемешивали при 75°С в течение 15 мин, после чего останавливали мешалку и снова удаляли водный слой через 10 мин. Оставшийся раствор толуола отгоняли (при 75°С, 35 кПа (350 мбар)) для удаления 70 мл растворителя. Оставшийся раствор охлаждали до 50°С и перемешивали в течение 20 мин, а затем добавляли компонент из примера 107 (0,04 г, затравочные кристаллы для начала кристаллизации). После этого реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч и охлаждали жидкую суспензию до 30°С в течение часа, а затем до 0°С в течение часа. Через 90 мин продукт отделяли путем фильтрования под ва- 65 022766 куумом остаток на фильтре промывали циклогексаном (75 г), затем водой (85,0 г) и высушивали под вакуумом при температуре 55°С в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения (25,21 г, 83%), чистоту оценивали методом ВЭЖХ (99,3, 99,6 и 99,3% площади (при 254, 235 и 280 нм, соответственно).
Стадия Ό. Продукт, полученный на стадии С (20,0 г, 48,9 ммоль), вносили в цельный реактор ЕакуМах и добавляли активированный уголь (Νοήΐ ί.’Ν1, 2,00 г), этанол (120,0 г) и 2-пропанол (20,0 г). Смесь нагревали до 85°С в течение 30 мин, перемешивали в течение 45 мин, а затем охлаждали до 75°С за 15 мин. После этого смесь фильтровали через стекловолоконный фильтр, фильтр промывали 2пропанолом (20,0 г), предварительно нагретым до 70°С, фильтрат вносили в реактор с рубашкой объемом 500 мл, снабженный механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, и нагревали до 85°С, перемешивали 5 мин, охлаждали до 55°С в течение 20 мин; затем через 10 мин выдержки при 55°С добавляли суспензию, полученную в примере 107 (0,02 г) в 2-пропаноле (0,20 г). Полученную суспензию перемешивали в течение часа при 55°С, затем охлаждали до 45°С в течение 1 ч и перемешивали 30 мин, после чего охлаждали до 0°С за 3 ч и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Через 13 ч продукт отделяли фильтрованием под вакуумом, остаток на фильтре промывали в реакторе 2пропанолом (40,0 г, при 10°С) для получения продукта в виде влажного остатка на фильтре, который высушивали под вакуумом при температуре 60°С в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения (18,18 г, 91,3%) в форме белого или беловатого кристаллического вещества. Чистоту определяли методом ВЭЖХ (99,7, 99,8 и 99,6% площади (при 254, 235 и 280 нм, соответственно). Количественный анализ остаточных растворителей показал следующее: этанол 1089 промилле, 2-пропанол 348 промилле, толуол 202 промилле, циклогексан <20 промилле.
Пример 108. N,N-Диметил-4-{5-[(5-метил-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил} -6-(трифторметил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 36 и 5-метил-2-пиримидин-2-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Н26Р3НО, 497,53; т/ζ по результатам анализа 498,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,67 (дд, 1=20,0, 4,9, 2Н), 8,20 (д, 1=10,1, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 7,13-7,03 (м, 1Н), 5,85 (шир. с, 1Н), 3,98-2,83 (м, 16Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 109. 4-{5-[(5-Фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил} -N,N-диметил-6-(трифторметил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 36 и 13. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н23Р4нО, 501,49; т/ζ по результатам анализа 502,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,70 (д, 1=4,9, 2Н), 8,38-8,31 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 7,14-7,02 (м, 2Н), 5,86 (шир. с, 1Н), 4,06-2,78 (м, 16Н).
Пример 110. 4-[5-{ [5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н) -ил] -N,N-диметил-6 -(трифторметил)пиримидин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 36 и 1. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22Р4НО, 490,46; т/ζ по результатам анализа 490,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,00-7,92 (м, 1Н), 7,78-7,64 (м, 2Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 5,87 (шир. с, 1Н), 3,96-2,87 (м, 16Н).
Пример 111. [5-(2-Диметиламин-6-трифторметилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2-ил]-(4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон
- 66 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 36 и 4. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н22Р4^О, 490,46; т/ζ по результатам анализа 490,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 7,84-7,64 (м, 3Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,20-7,07 (м, 1Н), 5,87 (шир. с, 1Н), 4,04-2,79 (м, 16Н).
Пример 112. 2-[(5-Метил-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4 -ил] октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 31 и 5-метил-2-пиримидин-2-ил-бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н23Р3Н5О, 468,48; т/ζ по результатам анализа 469,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СЛС13): 8,80-8,68 (м, 2Н), 8,27-8,13 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,207,03 (м, 2Н), 6,31-6,04 (м, 1Н), 4,15-2,80 (м, 10Н), 2,56-2,30 (м, 6Н).
Пример 113. 2-[(5-Фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 26 и 13. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^Р^О, 466,52; т/ζ по результатам анализа 467,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 8,728,66 (м, 2Н), 8,44-8,29 (м, 2Н), 8,16-8,02 (м, 2Н), 7,53-7,45 (м, 3Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 7,01-6,98 (м, 1Н), 6,87 (шир. с, 1Н), 4,05-3,50 (м, 7Н), 3,31-2,98 (м, 3Н).
Пример 114. 2-{ [5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[6-метил-2-(трифторметил) пиримидин-4-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 21 и 4-хлор-6-метил-2-трифторметилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н19Р4ЮО, 461,42; т/ζ по результатам анализа
462,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 8,04-7,87 (м, 1Н), 7,81-7,63 (м, 1Н), 7,29-7,18 (м, 1Н), 7,17-7,08 (м, 1Н), 6,31-6,03 (м, 1Н), 4,13-2,84 (м, 10Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 115. [5-(2,6-Диметилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-фтор-2[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 21 и 4-хлор-2,6-диметилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СИН22Р^О, 407,45, т/ζ по результатам анализа 408,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СЛС13) 7,97 (дд, >9,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 3,95-2,88 (м, 10Н), 2,50 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 116. 4-{5-[(2-Фтор-6-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил} -Ы^-диметил-6-(трифторметил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 36 и 14. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н23РфН7О, 501,49; т/ζ по результатам анализа 502,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 8,86-8,63 (м, 2Н), 8,22-8,05 (м, 1Н), 7,56-7,40 (м, 1Н), 7,29-7,18 (м, 1Н), 7,12 (шир. с, 1Н), 6,03-5,73 (м, 1Н), 4,19-2,90 (м, 16Н).
Пример 117. 2-[(2-Фтор-6-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
- 67 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 31 и 14. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н20Р4^О, 472,45; т/ζ по результатам анализа 473,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,81-8,72 (м, 2Н), 8,21-8,01 (м, 1Н), 7,54-7,42 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 6,36-6,04 (м, 1Н), 4,19-2,93 (м, 10Н), 2,60-2,29 (м, 3Н).
Пример 118. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способном, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 23 и 1. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С2!Н22Р^О, 408,45; т/ζ по результатам анализа 408,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,817,69 (м, 3Н), 7,43-7,36 (м, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,93-3,81 (м, 2Н), 3,75-3,56 (м, 3Н), 3,52-3,30 (м, 2Н), 3,10-2,87 (м, 3Н), 2, 30 (с, 6Н).
Пример 119. ^^6-Триметил-2-[5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и (2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)-диметиламина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н2&Ы8О, 418,50; т/ζ по результатам анализа
419,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,02-7,94 (м, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,56-7,46 (м, 1Н), 7,44-7,36 (м,
2Н), 5,69 (с, 1Н), 3,92-3,81 (м, 2Н), 3,76-3,62 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 1Н), 3,50-3,42 (м, 1Н), 3,40-3,29 (м, 1Н), 3,04 (с, 6Н), 3,01-2,80 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 120. КК4-Три\1етил-6-|5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол [3,4-с] пиррол-2 (1Н)-ил] пиримидин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и (4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)-диметиламина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н2&Ы8О, 418,50; т/ζ по результатам анализа
419,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,01-7,95 (м, 1Н), 7,80-7,65 (м, 2Н), 7,57-7,48 (м, 1Н), 7,45-7,35 (м, 2Н), 5,51-5,39 (м, 1Н), 3,91-2,85 (м, 19Н).
Пример 121. ^^Диметил-4-[5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и (4-хлор-6-трифторметилпиримидин-2-ил)диметиламина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н23Р3^О, 472,47; т/ζ по результатам анализа 473,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13: 8,02-7,95 (м, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 5,97-5,75 (м, 1Н), 3,99-2,80 (м, 16Н).
Пример 122. 2-(2,6-Диметилпиримидин-4-ил)-5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 4-хлор-2,6-диметилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СУШ^-О, 408,45; т/ζ по результатам анализа 389,46 [М+Н]+;
- 68 022766 т/ζ по результатам анализа 390,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,01-7,95 (м, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,567,37 (м, 3Н), 6,01-5,85 (м, 1Н), 3,99-2,86 (м, 10Н), 2,50 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 123. [5-(3,6-диметилпиразин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-метил-2-[1,2,3] триазол-2-илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 19 и 3-хлор-2,5-диметилпиразина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^^ΝγΟ, 413,49, т/ζ по результатам анализа 404,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СПС13) 7,85 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (м, 3Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,80-3,72 (м, 1Н), 3,70-3,59 (м, 2Н), 3,53-3,47 (м, 1Н), 3,45-3,23 (м, 1Н), 3,04-2,78 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 124. 2-[5-{ [5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-N,N,6-триметилпиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 21 и (2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)-диметиламина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Η25рN8Ο, 435,49; т/ζ по результатам анализа 437,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 3,88-3,80 (м, 2Н), 3,71-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,52 (м, 1Н), 3,49-3,32 (м, 2Н), 3,15-2,83 (м, 9Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 125. 2-(5-Метоксипиридин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-5-метоксипиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^Ю^, 405,52; т/ζ по результатам анализа 406,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,88 (д, 1=2,7, 1Н), 7,54-7,47 (м, 1Н), 7,45-7,31 (м, 4Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 7,06-6,88 (м, 1Н), 6,30-6,13 (м, 1Н), 3,94-2,47 (м, 13Н).
Пример 126. 2-[(2-этоксинафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 2-этоксинафталин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С29Η28N4Ο2, 464,57; т/ζ по результатам анализа 465,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,42-8,33 (м, 1Н), 8,14-7,98 (м, 2Н), 7,89-7,61 (м, 3Н), 7,53-7,43 (м, 3Н), 7,41-7,18 (м, 3Н), 7,01-6,95 (м, 1Н), 4,31-2,91 (м, 12Н), 1,49-1,23 (м, 3Н).
Пример 127. 2-{[5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-фенилпиримидин-2-ил) октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 19 и 2-хлор-4-фенилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^^^ΝγΟ, 451,53; т/ζ по результатам анализа 452,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,43-8,32 (м, 1Н), 8,15-7,99 (м, 2Н), 7,88-7,80 (м, 1Н), 7,78-7,57 (м, 2Н), 7,55-7,39 (м, 3Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,01-6,96 (м, 1Н), 4,09-2,87 (м, 10Н), 2,41 (с, 3Н).
Пример 128. (4-Хлор-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанон
- 69 022766
С1
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 6 и 2-хлор-4,6-диметилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22СШ7О, 423,91; т/ζ по результатам анализа 424,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,03 (т, 1=10,1 Гц, 1Н), 7,76 (с, 2Н), 7,41-7,29 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 3,92-3,79 (м, 2Н), 3,74-3,58 (м, 3Н), 3,53-3,29 (м, 2Н), 3,10-2,86 (м, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 129. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-{ [5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 19 и 2-хлор-4,6-диметоксипиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н25^О3, 435,49; т/ζ по результатам анализа 436,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,85 (д, 1=8,3, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 3,99-3,60 (м, 10Н), 3,57-3,27 (м, 3Н), 3,08-2,82 (м, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
Пример 130. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 19 и 2-хлор-4,6-диметилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н25^О, 403,49; т/ζ по результатам анализа 404,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,84 (д, 1=8,3, 1Н), 7,72 (шир. с, 2Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,91-3,80 (м, 2Н), 3,73-3,54 (м, 3Н), 3,50-3,24 (м, 2Н), 3,07-2,81 (м, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 131. 2-(4-Фенилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 26 и 2. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Н23^О, 437,50; т/ζ по результатам анализа 438,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,468,31 (м, 1Н), 8,21-7,91 (м, 3Н), 7,82-7,59 (м, 2Н), 7,58-7,39 (м, 6Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 4,04-3,31 (м, 7Н), 3,17-2,86 (м, 3Н).
Пример 132. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[5-(2-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-ил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 18 и 2-хлор-4,6-диметилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24Р^ОБ, 437,54; т/ζ по результатам анализа 438,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,50-7,44 (м, 1Н), 7,32-7,23 (м, 1Н), 7,16-7,04 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 3,93-3,80 (м, 2Н), 3,76-3,67 (м, 2Н), 3,61-3,54 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, 2Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,03-2,87 (м, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 133. 2-[(2-Тиофен-2-илфенил)карбонил]-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-6-трифторметилпиридина. Масс-спектрометрия (электрораспыли- 70 022766 тельная ионизация): расчетная масса для С23Н20Г3НО8, 443,49; т/ζ по результатам анализа 444,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СйС13): 7,62-7,33 (м, 5Н), 7,29-7,05 (м, 2Н), 7,04-6,80 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 4,01-2,47 (м, 10Н).
Пример 134. 2-(6-Метилпиридин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-6-метилпиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н23И3О8, 389,52; т/ζ по результатам анализа 390,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СйС13): 7,56-7,47 (м, 1Н), 7,45-7,10 (м, 6Н), 7,07-6,91 (м, 1Н), 6,43 (д, 1=7,2, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,96-2,57 (м, 10Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 135. 2-(4-Метилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 2 0 и 2-хлор-4-метилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н21Н7О, 375,43; т/ζ по результатам анализа 376,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СйС13): 8,17 (д, 1=5,0, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,56-7,48 (м, 1Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 6,40 (д, 1=5,0, 1Н), 3,94-3,81 (м, 2Н), 3,75-3,54 (м, 3Н), 3,52-3,31 (м, 2Н), 3,10-2,88 (м, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 136. 2-(4-Метилпиридин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-4-метилпиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н23НО8, 389,52; т/ζ по результатам анализа 390,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СйС13): 8,00 (д, 1=5,2, 1Н), 7,56-7,47 (м, 1Н), 7,45-7,31 (м, 3Н), 7,25-7,11 (м, 2Н), 7,09-6,90 (м, 1Н), 6,42 (д, 1=5,2, 1Н), 6,06 (шир. с, 1Н), 3,98-2,59 (м, 10Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 137. 2-(6-Метоксипиридин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-6-метоксипиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н23НО28, 405,52; т/ζ по результатам анализа 406,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СйС13): 7,56-7,47 (м, 1Н), 7,46-7,30 (м, 4Н), 7,25-7,12 (м, 2Н), 7,09-6,90 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=7,6, 1Н), 5,77 (шир. с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,71-2,59 (м, 10Н).
Пример 138. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-4,6-диметоксипиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24ИО38, 436,54; т/ζ по результатам анализа 437,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СйС13): 7,52 (д, 1=7,5, 1Н), 7,45-7,33 (м, 3Н), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,00 (шир. с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,97-2,60 (м, 16Н).
Пример 139. 2-{5-[(2-Тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-1,3бензоксазол
- 71 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 38 и 2-хлорбензооксазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Η21NзΟ2δ, 415,52; т/ζ по результатам анализа 416,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,83-6,68 (м, 11Н), 4,20-2,47 (м, 10Н).
Пример 140. 2-[(2-Тиофен-2-илфенил)карбонил]-5-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 37 и 2-хлор-3-трифторметилпиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^^οΡβΝβΟδ, 443,49; т/ζ по результатам анализа 444,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,28 (дд, 1=4,7, 1,4, 1Н), 7,79 (дд, 1=7,8, 1,8, 1Н), 7,55-7,49 (м, 1Н), 7,46-7,33 (м, 3Н), 7,30-7,19 (м, 2Н), 7,01 (шир. с, 1Н), 6,71 (дд, 1=7,7, 4,7, 1Н), 3,98-2, 54 (м, 10Н).
Пример 141. [5-(4-Фенилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-[2-(4Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)фенил] метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^^ΝγΟ, 437,50; т/ζ по результатам анализа
438,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 12,43 (шир. с, 1Н), 8,36 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,08-7,91 (м, 3Н), 7,60-7,42 (м, 5Н), 7,39-7,31 (м, 1Н), 6,98 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,01-3,87 (м, 2Н), 3,85-3,65 (м, 3Н), 3,61-3,40 (м, 2Н), 3,28-2,89 (м, 3Н).
Пример 142. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[5-(2-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 18 и 2-хлор-4,6-диметоксипиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Η24РN5Ο3δ, 469,54; т/ζ по результатам анализа 470,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,47 (тд, 1=7,6, 1,7, 1Н), 7,32-7,24 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 3,94-3,78 (м, 8Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,61 (дд, 1=12,8, 4,3, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 3,24 (дд, 1=11,4, 5,4, 1Н), 3,02-2,85 (м, 2Н), 2,72 (с, 3Н).
Пример 143. 2-(4-Тиофен-2-ил-пиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 2-хлор-4-тиофен-2-ил-пиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Γ^^ΝγΟδ, 443,53; т/ζ по результатам анализа 444,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,35-8,25 (м, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1, 1Н), 7,80-7,63 (м, 3Н), 7,56-7,38 (м, 4Н), 7,18-7,09 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=5,2, 1Н), 4,00-3,35 (м, 7Н), 3,13-2,89 (м, 3Н).
Пример 144. 2-[5-{ [2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил]-1,3-бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 2-хлорбензооксазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^Ю^ 400,44; т/ζ по результатам анализа 401,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,99 (д, 1=8,1, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 4,00-3,85 (м, 2Н), 3,83-3,72 (м, 2Н), 3,68-3,61 (м, 1Н), 3,59-3,41 (м, 2Н), 3,19-2,97 (м, 3Н).
Пример 145. 2-{5-[(2-Этоксинафталин-1-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил} хиноксалин
- 72 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из 2-(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)хиноксалина (промежуточный продукт 35) и 2-этоксинафталин1-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С27Н2&Ы4О2, 438,53; т/ζ по результатам анализа 439,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,32 (д, 1=16,4, 1Н), 7,95-7,55 (м, 6Н), 7,52-7,17 (м, 4Н), 4,34-2,94 (м, 12Н), 1,49-1,19 (м, 3Н).
Пример 146. 2-{5-[(5-Фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 35 и 13. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^Р^О, 440,48; т/ζ по результатам анализа 441,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,71 (д, 1=4,9, 2Н), 8,37-8,30 (м, 2Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 4,03-3,93 (м, 2Н), 3,87-3,70 (м, 3Н), 3,67-3,56 (м, 2Н), 3,26-3,03 (м, 3Н).
Пример 147. 2-(6-Этоксипиридин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 2-хлор-6-этоксипиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н24^О2, 404,47; т/ζ по результатам анализа 405,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,98 (д, 1=8,1, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,46-7,33 (м, 3Н), 6,00 (д, 1=7,7, 1Н), 5,83 (д, 1=7,9, 1Н), 4,33-4,23 (м, 2Н), 3,93-3,82 (м, 1Н), 3,79-3,67 (м, 2Н), 3,59-3,49 (м, 1Н), 3,47-3,33 (м, 2Н), 3,32-3,25 (м, 1Н), 3,11-2,86 (м, 3Н), 1,38 (т, 1=7,1, 3Н).
Пример 148. 2-[(5-Фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил] октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 33 и 13. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н18Р4Н5О, 459,42; т/ζ по результатам анализа 459,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,74 (д, 1=4,9, 2Н), 8,60-8,28 (м, 2Н), 7,23-7,04 (м, 3Н), 6,84-6,75 (м, 1Н), 4, 03-2, 97 (м, 10Н).
Пример 149. 2-[5-{ [2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2 (1Н)-ил] хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 2-хлорхиноксалина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н21^О, 411,47; т/ζ по результатам анализа 412,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,31 (с, 1Н), 8,01-7,95 (м, 1Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,79-7,65 (м, 3Н), 7,62-7,32 (м, 5Н), 4,013,35 (м, 7Н), 3,22-2,98 (м, 3Н).
Пример 150. 2-[(5-Фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 32 и 13. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н21РН5О2, 420,45; т/ζ по результатам анализа 421,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,73 (д, 1=4,9, 2Н), 8,35 (дд, 1=8,8, 5,6, 1Н), 8,06 (д, 1=5,7, 1Н), 7,23-7,02 (м, 3Н), 6,01 (д, 1=5,7, 1Н), 4,01-3,43
- 73 022766 (м, 10Н), 3,23-2,90 (м, 3Н).
Пример 151. 2-(4-Фуран-2-илпиримидин-2-ил)-5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 2-хлор-4-фуран-2-ил-пиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Η21N7Ο8, 427,47; т/ζ по результатам анализа 428,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): 8,37-8,30 (м, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1, 1Η), 7,80-7,37 (м, 6Н), 7,20-7,11 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=5,1, 1Η), 6,59-6,50 (м, 1Н), 3,99-3,30 (м, 7Н), 3,12-2,91 (м, 3Н).
Пример 152. 2-(5-Фторпиридин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 20 и 2,5-дифторпиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^дР^О, 378,41; т/ζ по результатам анализа 379,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (400 МГц, СБС13): 8,03 (д, 1=3,0, 1Η), 7,99 (д, 1=8,1, 1Η), 7,73 (шир. с, 2Н), 7,58-7,37 (м, 3Н), 7,30-7,18 (м, 1Н), 6,26 (дд, 1=9,1, 3,3, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,77-3,24 (м, 6Н), 3,13-2,89 (м, 3Н).
Пример 153. 2-{[2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил] октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 2-хлор-4-трифторметилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Сго^вР^О, 429,40; т/ζ по результатам анализа 430,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): 8,58-8,40 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=8,1, 1Η), 7,75 (шир. с, 2Н), 7,56-7,48 (м, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 6,80 (д, 1=4,9, 1Н), 3,99-3,29 (м, 7Н), 3,19-2,91 (м, 3Н).
Пример 154. 2-(4-Метоксипиримидин-2-ил)-5-{ [2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 32 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^^О, 391,44; т/ζ по результатам анализа
392,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 8,16-7,92 (м, 3Н), 7,55-7,44 (м, 2Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 6,00 (д, 1=5,8, 1Η), 4,02-3,33 (м, 10Н), 3,20-2, 83 (м, 4Н).
Пример 155. 2-(3,6-Диметилпиразин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 3-хлор-2,5-диметилпиразина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^^^О^ 391,44; т/ζ по результатам анализа 390,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (400 МГц, СБС13): 8,00 (д, 1=8,1, 1Η), 7,88-7,67 (м, 3Н), 7,62-7,39 (м, 3Н), 3,90 (дд, 1=12,6, 7,6, 1Н), 3,77 (дд, 1=10,7, 7,5, 1Н), 3,72-3,60 (м, 2Н), 3,52 (дд, 1=10,8, 5,1, 1Н), 3,43-3,28 (м, 2Н), 3,10-2,97 (м, 2Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 156. 2-(4-Метоксипиримидин-2-ил)-5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол о,
Ν-Ν
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 2-хлор-4-метоксипиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспыли- 74 022766 тельная ионизация): расчетная масса для С20Н2!МО2, 391,43; т/ζ по результатам анализа 392,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,08-8,03 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=8,1, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,57-7,48 (м, 1Н), 7,44-7,41 (м, 2Н), 6,00 (д, 1=5,7, 1Н), 3,97-3,79 (м, 5Н), 3,77-3,63 (м, 2Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 2Н), 3,092,89, (м, 3Н).
Пример 157. 2-{ [5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4,6-диметилпиримидин-2ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 23 и 9. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22СГН7О, 423,91; т/ζ по результатам анализа 424,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,95 (д, 1=8,7, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,48 (дд, 1=8,7, 2,3, 1Н), 7,40 (д, 1=2,3, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,94-3,81 (м, 2Н), 3,75-3,57 (м, 3Н), 3,55-3,29 (м, 2Н), 3,11-2,78 (м, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 158. 2-{[4-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(6-метилпиразин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 22 и 2-хлор-6-метилпиразина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н20Е^О, 393,43; т/ζ по результатам анализа 394,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,82-7,69 (м, 4Н), 7,64 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,5, 5,8, 1Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 3,97-3,83 (м, 1Н), 3,81-3,68 (м, 2Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,53-3,29 (м, 3Н), 3,18-2,88 (м, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 159. 2-{[4-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-метоксипиримидин-2-ил) октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 22 и 2-хлор-4-метоксипиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н20ЕМО2, 409,43; т/ζ по результатам анализа 388,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,06 (д, 1=5,7, 1Н), 7,88-7,62 (м, 3Н), 7,45-7,37 (м, 1Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=5,7, 1Н), 4,00-3,81 (м, 5Н), 3,70 (дд, 1=20,4, 8,4, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,51-3,28 (м, 2Н), 3,13-2,84 (м, 3Н).
Пример 160. 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 22 и 2-хлор-4,6-диметоксипиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22Е^О3, 439,45; т/ζ по результатам анализа 440,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,86-7,66 (м, 3Н), 7,47-7,34 (м, 1Н), 7,17-7,06 (м,1Н), 5,40 (с, 1Н), 3,98-3,77 (м, 8Н), 3,76-3,61 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 1Н), 3,50-3,29 (м, 2Н), 3,09-2,84 (м, 3Н).
Пример 161. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-метокси-2[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 23 и 10. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н25МО2, 419,49; т/ζ по результатам анализа 420,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,85 (д, 1Н), 7,74-7,64 (м, 2Н), 7,07-6,99 (м, 1Н), 6,94-6,88 (м, 1Н), 6,27 (с, 1=20,0, 1Н), 3,94-3,75 (м, 5Н), 3,73- 75 022766
3,25 (м, 5Н), 3,08-2,81 (м, 3Н), 2,32-2,27 (м, 6Н).
Пример 162. (2-Фтор-6-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-[5-(4-метоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 12 и 2-хлор-4-метоксипиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^0Η20ΡΝ7Ο2, 409,42; т/ζ по результатам анализа 410,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,92-7,78 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,53-7,41 (м, 1Н), 7,19-7,06 (м, 1Н), 6,03-5,97 (м, 1Н), 4,02-3,46 (м, 10Н), 3,33-3,20 (м, 1Н), 3,16-2,88 (м, 2Н).
Пример 163. 6-Хлор-2-{5-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил}-1,3 -бензотиазо л
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 40 и 2,4-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^2Η22ΟΝ3Ο38, 443,96; т/ζ по результатам анализа 444,2 [М+Н]+.
Пример 164. 2-(Бифенил-2-ил-карбонил)-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и бифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^9Η26Ν4Ο, 446,56; т/ζ по результатам анализа, 447,3 [М+Н]+.
Пример 165. 2-{5-[(2,6-Диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2,6-диметоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^3Η24Ν4Ο3, 404,47; т/ζ по результатам анализа, 405,3 [М+Н]+.
Пример 166. 2-[(2,6-Диметоксифенил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 2,6-диметоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^5Η26Ν4Ο3, 430,51; т/ζ по результатам анализа, 431,2 [М+Н]+.
Пример 167. 2-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 2,4-диметоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^5Η26Ν4Ο3, 430,51; т/ζ по результатам анализа, 431,2 [М+Н]+.
Пример 168. 2-[5-(Бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хиноксалин
- 76 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и бифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С27Н24Ы4О, 420,52; т/ζ по результатам анализа, 421,3 [М+Н]+.
Пример 169. 2-[5-(Бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-1,3-бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлорбензотиазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С26Н23Ы3О8, 425,56; т/ζ по результатам анализа, 426,2 [М+Н]+.
Пример 170. 2-{5-[(2,4-Диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-4-метилхинолин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 38 и 2-хлор-4-метилхинолина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Н27М3О3, 417,51; т/ζ по результатам анализа, 418,3 [М+Н]+.
Пример 171. 2-{5-[(2,4-Диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-6-метокси-1,3-бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 38 и 2-хлор-6-метоксибензотиазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н25Ы3О48, 439,54; т/ζ по результатам анализа, 440,2 [М+Н]+.
Пример 172. 2-{5-[(2,4-Диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-6-метил- 1,3-бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 38 и 2-хлор-6-метилбензотиазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н25Ы3О38, 423,54; т/ζ по результатам анализа, 424,2 [М+Н]+.
Пример 173. 2-(Бифенил-2-ил-карбонил)-5-(6-метилпиридин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-6-метилпиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С25Н25М43О, 383,5; т/ζ по результатам анализа, 384,3 [М+Н]+.
Пример 174. 2-(Бифенил-2-ил-карбонил)-5-(4-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-4-метилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н24Ы4О, 384,49; т/ζ по результатам анализа, 385,2 [М+Н]+.
Пример 175. 2-[5-(Бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлорхинолина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С28Н25Ы3О, 419,53; т/ζ по результатам анализа, 420,3 [М+Н]+.
Пример 176. 2-[5-(Бифенил-2-ил-карбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-6-фтор-1,3бензотиазол
- 77 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-6-фтор-бензотиазола. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С26Н22РНО8, 443,55; т/ζ по результатам анализа, 444,2 [М+Н]+.
Пример 177. 2-(Бифенил-2-ил-карбонил)-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-4-метоксипиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н24Ы4О2, 400,48; т/ζ по результатам анализа, 401,2 [М+Н]+.
Пример 178. 2-[5-(Бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-4-метилхинолин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-4-метилхинолина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С29Н27НО, 433,56; т/ζ по результатам анализа, 434,3 [М+Н]+.
Пример 179. (2,4-Диметоксифенил)-[5-(4-метоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2-ил]метанон о
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 38 и 2-хлор-4-метоксипиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н24Ы4О4, 384,43; т/ζ по результатам анализа 385,2 [М+Н]+.
Пример 180. (5-Бензоксазол-2-ил-гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(2-метоксифенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 28 и 2-метоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н21НО3, 363,42; т/ζ по результатам анализа 364,2 [М+Н]+.
Пример 181. (2-Пиридин-3-илфенил)-(5-хиноксалин-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2-пиридин-3-илбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С26Н23НО, 421,51; т/ζ по результатам анализа 422,3 [М+Н]+.
Пример 182. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-[2-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-(1Н-имидазол-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н24Ы6О, 388,47; т/ζ по результатам анализа, 398,2 [М+Н]+.
Пример 183. (5-Бензооксазол-2-ил-гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(2,4-диметоксифенил)метанон
- 78 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 28 и 2,4-диметилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^^^ΝβΟ^ 393,45; т/ζ по результатам анализа 394,2 [М+Н]+.
Пример 184. (5-Бензооксазол-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)бифенил-2-илметанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлорбензооксазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^^^ΝβΟ^ 409,49; т/ζ по результатам анализа 410,2 [М+Н]+.
Пример 185. (2,4-Диметоксифенил)-[5-(6-метилпиридин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил] метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 38 и 2-хлор-6-метилпиридина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Η25NзΟз, 367,45; т/ζ по результатам анализа 368,3 [М+Н]+.
Пример 186. (2,4-диметоксифенил)-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 38 и 2-хлор-4-метилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^ο^ΡΝ^, 368,43; т/ζ по результатам анализа 369,3 [М+Н]+.
Пример 187. Бифенил-2-ил-[5-(6-метоксибензотиазол-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил] метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-6-метоксибензотиазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С27Η25NзΟ2δ, 455,57; т/ζ по результатам анализа 456,2 [М+Н]+.
Пример 188. Бифенил-2-ил-[5-(6-метилбензотиазол-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 17 и 2-хлор-6-метилбензотиазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С27Η25NзΟδ, 439,57; т/ζ по результатам анализа 440,2 [М+Н]+.
Пример 189. [5-(6-Хлорбензотиазол-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2,6-диметоксифенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 40 и 2,6-диметоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Η22С1NзΟзδ, 443,96; т/ζ по результатам анализа 444,2 [М+Н]+.
Пример 190. Бифенил-2-ил-[5-(6-хлорбензотиазол-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанон
- 79 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 40 и бифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С26Н22СШ3О38, 459,99; т/ζ по результатам анализа 460,2 [М+Н]+.
Пример 191. (2,4-Диметоксифенил)-(5-хиноксалин-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 2,4-диметоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24Ы4О3, 404,47; т/ζ по результатам анализа 405,3 [М+Н]+.
Пример 192. (5-Бензооксазол-2-ил-гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(2,6-диметоксифенил)метанон
СК
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 41 и 2-хлорбензооксазола. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н23^О4, 393,45; т/ζ по результатам анализа 394,2 [М+Н]+.
Пример 193. (4'-Метилбифенил-2-ил)-(5-хиноксалин-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 4'-метилбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С28Н2&Ы4О, 434,55; т/ζ по результатам анализа 435,3 [М+Н]+.
Пример 194. (5-Хиноксалин-2-ил-гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(4'-трифторметилбифенил2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 4'-трифторметилбифенил2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С28Н23Р3^О, 488,50; т/ζ по результатам анализа 489,2 [М+Н]+.
Пример 195. (4'-Метилбифенил-2-ил)-[5-(4-фенилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 4'-метилбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С30Н2^4О, 460,58; т/ζ по результатам анализа 461,3 [М+Н]+.
Пример 196. [5-(4-Фенилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(4'-трифторметилбифенил-2-ил)метанон
- 80 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 4'-трифторметилбифенил2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Ο30Η53Ρ3Ν40, 514,56; т/ζ по результатам анализа 515,3 [М+Н]+.
Пример 197. (4-Метокси-2-метилфенил)-(5-хиноксалин-2-ил-гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил) метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 35 и 4-метокси-2-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для 023Η24Ν402, 388,47; т/ζ по результатам анализа 389,2 [М+Н]+.
Пример 198. (3'-Хлорбифенил-2-ил)-[5-(4-фенилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 26 и 3'-хлорбифенил-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С29И25СШ40, 480,99; т/ζ по результатам анализа 481,2 [М+Н]+.
Пример 199. (2-Метоксифенил)-[5-(4-метоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из из промежуточного продукта 32 и 2-метоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для 0ι9Η22Ν403, 354,41; т/ζ по результатам анализа 355,2 [М+Н] .
Пример 200. (2-Метоксифенил)-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил] метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из из промежуточного продукта 27 и 2-метоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для 0ι9Η22Ν402, 338,41; т/ζ по результатам анализа 339,3 [М+Н]+.
Пример 201. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-метоксифенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из из промежуточного продукта 23 и 2-метоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Ο20Η24Ν402, 352,44; т/ζ по результатам анализа 353,3 [М+Н]+.
Пример 202. 2-[5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбонил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-цианобензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Ο20Η21Ν50, 347,42; т/ζ по результатам анализа 348,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)СГ): 8,51-8,39 (м, 2н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,25-7,06 (м, 3Н), 6,76 (т, 1=13,7 Гц, 1Н), 4,183,96 (м, 3Н), 3,48-3,33 (м, 1Н), 3,05 (дд, 1=12,9, 6,4 Гц, 1н), 2,69-2,27 (м, 10Н), 1,68-1,50 (м, 5н), 1,50-1,37 (м, 3Н).
Пример 203. Циннолин-4-ил-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2- 81 022766 ил]метанон
Ν-Ν
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и циннолин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22Н5О, 374,45; т/ζ по результатам анализа 375,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 9,26 (с, 1Н), 8,61 (дд, 1=8,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,96-7,85 (м, 2Н), 7,83-7,74 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 3,92 (дд, 1=11,7, 7,5 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=13,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,78-3,68(м, 2Н), 3,543,42 (м, 2Н), 3,20-3,09 (м, 2Н), 3,04-2,98(м, 1Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 204. (5-Фтор-2-пиримидин-2-илфенил)-[5-(6-метил-2-трифторметилпиримидин-4-ил)гекса-
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 15, из промежуточных продуктов 13 и 31. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н20Р4^О, 472,45; т/ζ по результатам анализа 473,2 [М+Н]+.
Пример 205. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-1 -илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 3 и 15 в качестве сырья. В этом случае сначала промежуточный продукт С вступал в реакцию присоединения с промежуточным продуктом 15, а затем перед добавлением 2-хлор4,6-метилпиримидина удаляли ΐ-бутилкарбоксилат. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СУШ^-О, 389,46; т/ζ по результатам анализа 390,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,99 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,62-7,52 (м, 2Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 3,87-3,65 (м, 3Н), 3,54-3,44 (м, 2Н), 3,38-3,25 (м, 2Н), 3,04-2,78 (м, 3Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 206. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,4]триазол-1 -илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СУШ^-О, 389,46; т/ζ по результатам анализа,
390,2 [М+Н]+.
Пример 207. [5-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(3-фенилпиридин-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 39 и 3-фенилпиридин-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н25^О3, 431,50; т/ζ по результатам анализа 432,3 [М+Н]+.
Пример 208. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(3-фенилпиридин-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 3-фенилпиридин-2-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электро- 82 022766 распылительная ионизация): расчетная масса для С24Н25^О, 399,5; т/ζ по результатам анализа 400,3 [М+Н]+.
Пример 209. [5-(6-метил-2-пропилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3] триазол-2-илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 4-хлор-6-метил-2-пропилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н27^О, 417,51; т/ζ по результатам анализа 418,2 [М+Н]+.
Пример 210. [5-(2-Метилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 4-хлор-2-метилпиримидина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н21^О, 375,43; т/ζ по результатам анализа 376,2 [М+Н]+.
Пример 211. [5-(6-Метилпиразин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 2-хлор-6-метилпиразина. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н2^7О, 375,43; т/ζ по результатам анализа 376,2 [М+Н]+.
Пример 212. [5-(3,6-Диметилпиразин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-фтор-2-пиримидин-2 -илфенил)метанон
Р
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточных продуктов 34 и 13. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н23РН5О, 418,47; т/ζ по результатам анализа 419,2 [М+Н]+.
Пример 213. [5-(3,6-Диметилпиразин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-[2-(2Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)фенил] метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 34 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для СУШ^-О, 389,46; т/ζ по результатам анализа
390,2 [М+Н]+.
Пример 214. [5-(2-Пирролидин-1-ил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 20 и 4-хлор-2-пирролидин-1-ил-6-трифторметилпиримидиновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Н25Р3^О, 498,51; т/ζ по результатам анализа 499,2 [М+Н]+.
Пример 215. 2-(2,6-Диметилпиримидин-4-ил)-5-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
- 83 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного продукта 23, используя (5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон (промежуточный продукт 21) вместо гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 4-хлор-2,6-диметилпиримидин вместо 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на стадии А. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22РГСО, 407,19; т/ζ по результатам анализа, 408,2 [М+Н]+.
Соединения из примеров 216-218 могут быть синтезированы по общим схемам, приведенным выше.
Пример 216. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-нитро-6[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н22^О3, 434,45. Пример 217. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фуран-2илфенил)метанон
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н24^О3, 388,46. Пример 218. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)метанон
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н25^О8, 419,54. Пример 219. 2-[(2,3-Диметилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2,3-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^Н^^О, 350,47; т/ζ по результатам анализа 351,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,16-7,05 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,00-3,86 (м, 2Н), 3,78 (дд, 1=11,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,49-3,38 (м, 2Н), 3,17-3,02 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,35-2,28 (с, 6Н), 2,27 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н).
Пример 220. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-фтор-2-метилфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 3-фтор-2-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н23Р^О, 354,4; т/ζ по результатам анализа 355,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,22-7,14 (м, 1Н), 7,06-6,95 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 4,00-3,86 (м, 2Н), 3,78 (дд, 1=11,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,52-3,39 (м, 2Н), 3,19-3,02 (м, 2Н), 3,02-2,92 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н), 2,21 (д, 1=2,0 Гц, 3Н).
Пример 221. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [5-фтор-2-(трифторметил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
- 84 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 5-фтор-2-(трифторметил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н20Р^40, 408,4; т/ζ по результатам анализа
409,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,71 (дд, 1=8,8, 5,0 Гц, 1Н), 7,22-7,14 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,01-3,87 (м, 2Н), 3,79 (дд, 1=11,7, 7,3 Гц, 1Н), 3,69-3,56 (м, 2Н), 3,53-3,41 (м, 2Н), 3,19-3,04 (м, 2Н), 3,05-2,97 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 222. 2-[(4-Хлор-2-метоксифенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 4-хлор-2-метоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н23СШ402, 386,9; т/ζ по результатам анализа 389,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,98-3,82 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,78-3,73 (м, 1Н), 3,68-3,59 (м, 2Н), 3,55-3,44 (м, 2Н), 3,19 (дд, 1=11,1, 5,0 Гц, 1Н), 3,13-2,90 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 223. 2-[(5-Хлор-2-метилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 5-хлор-2-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н23СШ40, 370,9; т/ζ по результатам анализа 371,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 4,00-3,86 (м, 2Н), 3,79 (дд, 1=11,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,68-3,57 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 2Н), 3,17-2,94 (м, 3Н), 2,30 (с, 6Н), 2,26 (с, 3Н).
Пример 224. 2-[(2,5-Диметилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2,5-диметилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н26^0, 350,5; т/ζ по результатам анализа 351,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,11-7,03 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,00-3,87 (м, 2Н), 3,78 (дд, 1=11,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,50-3,42 (м, 2Н), 3,15-2,90 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 225. 2-[(2,6-Диметилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2,6-диметилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н26^0, 350,5; т/ζ по результатам анализа 351,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,13 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,00 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 4,15-3,87 (м, 2Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,73-3,67 (м, 1Н), 3,63-3,55 (м, 1Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,40-3,33 (м, 1Н), 3,08-2,90 (м, 3Н), 2,28 (с, 6Н), 2,21 (с, 3Н), 1,80 (с, 3Н).
Пример 226. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-фтор-2-метилфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррол
- 85 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 5-фтор-2-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н23Р^О, 354,4; т/ζ по результатам анализа 355,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,16 (дд, 1=8,5, 5,4 Гц, 1Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,98-3,87 (м, 2Н), 3,79 (дд, 1=11,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,68-3,57 (м, 2Н), 3,50-3,43 (м, 2Н), 3,16-2,94 (м, 3Н), 2,30 (с, 6Н), 2,26 (д, 1=8,6 Гц, 3Н).
Пример 227. 2-[(2,4-Диметилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2,4-диметилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С21Н2&Ы4О, 350,5; т/ζ по результатам анализа 351,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,02 (с, 2Н), 6,29 (с, ОН), 3,92 (ддд, 1=19,2, 12,2, 7,7 Гц, 2Н), 3,77 (дд, 1=11,6, 7,4 Гц, ОН), 3,63 (ддд, 1=18,1, 12,2, 4,9 Гц, 1Н), 3,52-3,39 (м, 1Н), 3,06 (ддд, 1=50,9, 27,4, 6,2 Гц, 0Н), 2,30 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 2,28-2,24 (м, 3Н).
Пример 228. 2-[(2,5-Диэтоксифенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2,5-диетоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н3аЫ4О3, 410,5; т/ζ по результатам анализа 411,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6,89-6,77 (м, 3Н), 6,28 (с, 1Н), 4,04-3,83 (м, 6Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,70-3,44 (м, 4Н), 3,27 (с, 1Н), 3,13-2,90 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 1,44-1,23 (м, 6Н).
Пример 229. 2-[(2,6-Диэтоксифенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2,6-диетоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н3аЫ4О3, 410,5; т/ζ по результатам анализа 411,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,19 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,55-6,46 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 4,06 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,98 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,94-3,82 (м, 2Н), 3,79-3,65 (м, 2Н), 3,61 (дд, 1=11,6, 5,0 Гц, 1Н), 3,57-3,42 (м, 2Н), 3,17 (дд, 1=11,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,11-2,87 (м, 2Н), 2,31-2,27 (м, 6Н), 1,44-1,25 (м, 6Н).
Пример 230. 2-[(2-Хлор-6-метилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-хлор-6-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н23СШ4О, 370,9; т/ζ по результатам анализа 371,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): (ротамеры) 7,24-7,14 (м, 2Н), 7,15-7,07 (м, 1Н), 6,31-6,28 (м, 1Н), 4,06-3,85 (м, 2Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,74-3,36 (м, 1Н), 3,65-3,52 (м, 2Н), 3,45-3,51 (м, 1Н), 3,37-3,30 (м, 1Н), 3,25-3,14 (м, 1Н), 3,14-2,94 (м, 2Н), 2,37-2,23 (м, 9Н).
Пример 231. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
- 86 022766
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, используя промежуточный продукт 87 вместо 3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-илбензойной кислоты. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С23Н23РН6О, 418,47; т/ζ по результатам анализа, 419,2 [М+Н]+.
Пример 232. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2йодфенил)метанон
Ууказанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, используя 2-йод-3-фторбензойную кислоту вместо 3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойной кислоты. МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С^НоИИО, 466,3; т/ζ по результатам анализа, 467,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,36 (ддд, 1=8,2, 7,5, 5,2 Гц, 1Н), 7,04 (ддд, 1=8,5, 7,7, 1,3 Гц, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 3,94 (ддд, 1=20,9, 12,2, 7,6 Гц, 2Н), 3,79 (дд, 1=11,7, 7,2 Гц, 1Н), 3,69 (дд, 1=12,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,64 (дд, 1=11,7, 5,1 Гц, 1Н), 3,58-3,51 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1=10,8, 7,4 Гц, 1Н), 3,16-2,98 (м, 3Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 233. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 23 и 2-(трифторметил)никотиновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С19НЛЛ5О, 391,4; т/ζ по результатам анализа 392,9 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СйС13): 8,77 (дд, 1=4,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=12,4, 6,2 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,99 (дд, 1=12,8, 7,7 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 1=11,7, 7,6 Гц, 1Н), 3,80 (дд, 1=11,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,71-3,57 (м, 2Н), 3,50-3,41 (м, 2Н), 3,16-3,06 (м, 2Н), 3,06-2,97 (м, 1Н), 2,34 (с, 5Н).
Пример 234. 2-Бромпиридин-3-ил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из промежуточного продукта 23 и 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С18Н20ВгНО, 401,09; т/ζ по результатам анализа 402,9 [М+Н]+. !Н ЯМР (600 МГц, СйС13): 8,41 (дд, 1=4,7, 1,8, 1Н), 7,66-7,54 (м, 1Н), 7,34 (дд, 1=7,4, 4,8, 1Н), 6,38-6,24 (м, 1Н), 3,94 (дд, 1=12,1, 7,6, 2Н), 3,80 (дд, 1=11,5, 7,3, 1Н), 3,74-3,46 (м, 4Н), 3,31-3,01 (м, 3Н), 2,40-2,23 (м, 6Н).
Пример 235. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-(пиримидин-2 -ил)пиридин-3 -ил)метанон
К раствору 2-бромпиридин-3-ил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанона (пример 234) (50 мг, 0,14 ммоль), 2-трибутилстаннилпиримидина (50 мг, 0,14 ммоль), и меди йодида (2,6 мг, 0,014 ммоль) в 1,4 диоксане (1 мл) добавляли Рб(РРЬ3)4 (16 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь ставили в микроволновой реактор с температурой 160°С на 1 ч. Полученный раствор фильтровали через СеШе®, промывали ДХМ и концентрировали. Путем очистки методом флешхроматографии на колонке (МеОН (НН3)/ДХМ получали указанное в заголовке соединение (35 мг, 64%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н23НО, 401,20; т/ζ по результатам анализа 402,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,85 (с, 3Н), 7,70 (д, 1=6,7, 1Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=4,4, 1Н), 6,32-6,24 (м, 1Н), 3,93-3,79 (м, 2Н), 3,75-3,61 (м, 3Н), 3,52 (с, 1Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,17 (дд, 1=10,8, 5,0, 1Н), 3,09-2,88 (м, 2Н), 2,37-2,22 (м, 6Н).
Пример 236. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-3 -ил)метанон
- 87 022766
К раствору 2-бромпиридин-3-ил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанона (пример 234) (50 мг, 0,12 ммоль), 4-(тетрагидропиран-2Н-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир (35 мг, 0,12 ммоль), ТВАВ (4,0 мг, 0,012 ммоль) и РбС12 (άρρί) (10 мг, 0,012 ммоль) в толуоле (0,6 мл) добавляли 2Н. водн. ΝνΟΌ-, (0,12 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь ставили в микроволновой реактор с температурой 110°С на 1 ч. Полученный раствор фильтровали через СеШе®, промывали ДХМ и концентрировали. Путем очистки методом флеш-хроматографии на колонке (МеОН (NΗз)/ДХМ получали указанное в заголовке соединение (52 мг, 88%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для ^,^^ΝγΟ^ 473,25; т/ζ по результатам анализа
474,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,72 (дд, 1=4,7, 1,8, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,0, 1,7, 1Н), 7,62-7,45 (м, 1Н), 7,34 (ддд, 1=7,7, 4,8, 1,5, 1Н), 6,56 (дд, 1=18,2, 9,1, 1Н), 6,33-6,23 (м, 1Н), 3,91-3,71 (м, 2Н), 3,72-3,53 (м, 3Н), 3,53-3,36 (м, 2Н), 3,36-3,06 (м, 3Н), 2,98-2,70 (м, 3Н), 2,65 (д, 1=6,4, 1Н), 2,51 (д, 1=10,0, 1Н), 2,28 (д, 1=9,8, 6Н), 2,18-2,01 (м, 2Н), 1,94 (с, 3Н).
Пример 237. (2-(1Н-Пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
К раствору (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанона (пример 236) (210 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (10 мл) и Н2О (1 мл) добавляли 4Н. водн. раствор НС1 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 ч, нейтрализовали 3Н. водн. NаΟΗ и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органические фракции соединяли, высушивали №2δΟ4 и концентрировали. После очистки методом флеш-хроматографии на колонке (МеОН (NΗ3)/ДХМ) получали указанное в заголовке соединение (128 мг, 73%) (МС (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для Γ^^ΝγΟ, 389,20; т/ζ по результатам анализа 390,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,68-8,59 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=9,1, 2Н), 7,32-7,20 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=2,2, 1Н), 6,33-6,19 (м, 1Н), 3,92-3,55 (м, 5Н), 3,54-2,78 (м, 5Н), 2,37-2,24 (м, 6Н).
Пример 238. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
К раствору 2-бромпиридин-3-ил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанона (пример 234) (150 мг, 0,37 ммоль), 1Н-1,2,3 триазола (43 мкл, 0,75 ммоль), Ск^з (247 мг, 0,75 ммоль) в Н2О (2 мкл) и 1,4 диоксана (2 мл) добавляли (К,К)-(-)-^№-диметил-1,2циклогексилдиамин (12 мкл, 0,7 5 ммоль) и Си! (3,5 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в микроволновом реакторе при температуре 160°С в течение 2 ч. Полученный раствор фильтровали через СеШе®, промывали ДХМ и концентрировали. Путем очистки методом флеш-хроматографии на колонке (МеОН (NΗ3)/ДХМ получали указанное в заголовке соединение (8 мг, 6%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С20Н2^Ю, 390,19; т/ζ по результатам анализа 391,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,65 (дд, 1=4,8, 1,8, 1Н), 7,83 (дт, 1=13,3, 6,6, 2Н), 7,43 (дт, 1=7,6, 4,5, 1Н), 6,38-6,23 (м, 2Н), 4,02-3,28 (м, 6Н), 3,10-3,06 (м, 4Н), 2,42-2,22 (м, 6Н).
Пример 239. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 42 и 3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С24Η25рN6Ο, 432,21; т/ζ по результатам анализа 433,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (600 МГц, СПС13): 8,41 (дд, 1=4,7, 1,8, 2Н), 7,66-7,54 (м, 2Н), 7,34 (дд, 1=7,4, 4,8, 2Н), 3,94 (дд, 1=12,1, 7,6, 2Н), 3,80 (дд, 1=11,5, 7,3, 1Н), 3,74-3,46 (м, 4Н), 3,31-3,01 (м, 3Н), 2,40-2,13 (м, 9Н).
Пример 240. (3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 15, из промежуточного продукта 42 и 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектромет- 88 022766 рия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для С22Н24ЕМО, 421,2 0; т/ζ по результатам анализа 422,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,31 (ддд, 1=9,8, 8,4, 1,3, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 3,86-3,60 (м, 3Н), 3,59-3,42 (м, 4Н), 3,14 (дд, 1=10,9, 5,3, 1Н), 2,94 (дд, 1=10,9, 7,1, 2Н), 2,38-2,27 (м, 6Н), 2,07 (д, 1=7,2, 3Н).
Пример 241. (5-Метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 42 и 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислотой. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н27^О2, 433,22; найденное отношение массы к заряду: 434,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,84 (д, 1=9,0, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,01 (дд, 1=9,0, 2,8, 1Н), 6,91 (д, 1=2,8, 1Н), 3,91-3,74 (м, 5Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,55 (дд, 1=11,4, 5,2, 1Н), 3,47-3,28 (м, 2Н), 3,042,82 (м, 3Н), 2,41-2,25 (м, 5Н), 2,13-2,01 (м, 4Н).
Пример 242. (3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(6-фторхиназолин-2-ил)гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15, с использованием промежуточного продукта 43 и 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н19Е2^О, 447,16; Найденное отношение массы к заряду: 448,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,99 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=15,8, 2Н), 7,61 (дд, 1=11,0, 5,5, 1Н), 7,53-7,43 (м, 2Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 3,93 (д, 1=9, 9, 1Н), 3,79 (дд, 1=12,3, 7,4, 2Н), 3,71-3,62 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,20 (дд, 1=11,0, 5,3, 1Н), 3,12-2,98 (м, 2Н).
Пример 243. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(6-фторхиназолин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15,с использованием промежуточного продукта 43 и 3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С25Н20Е2Н5О, 458,17; Найденное отношение массы к заряду:
459,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,98 (д, 1=8,1, 1Н), 8,82-8,74 (мультиплет, 2Н), 7,61 (дт, 1=12,7, 6,4, 1Н), 7,53-7,41 (м, 2Н), 7,31 (тд, 1=8,0, 2,7, 1Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,15 (т, 1=4,9, 1Н), 4,00-3,88 (м, 1Н), 3,89-3,69 (м, 3Н), 3,68-3,52 (м, 3Н), 3,36 (дд, 1=10,9, 4,6, 1Н), 3,14-2,97 (м, 2Н).
Пример 244. (5-(6,7-Дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 44 и 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н18Е3^О, 465,15; Найденное отношение массы к заряду: 466,1 [М+Н]+. Ίΐ ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,28 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=20,8, 2Н), 7,65 (дд, 1=10,6, 8,4, 1Н), 7,50 (тт, 1=9,6, 4,8, 1Н), 7,43 (дд, 1=11,4, 8,0, 1Н), 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,25 (дд, 1=12,5, 4,9, 1Н), 4,00-3,86 (м, 1Н), 3,81 (дд, 1=10,0, 5,6, 2Н), 3,66-3,49 (м, 4Н), 3,32-3,16 (м, 3Н).
Пример 245. (5-(6,7-Дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-метокси2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 44 и 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С24Н21Е2МО2, 477,2; найденное отношение массы к заряду: 478,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,25 (с, 1Н), 7,84 (т, 1=7,6, 1Н), 7,64 (дт, 1=19,7, 10,8,
- 89 022766
3Н), 7,42 (дд, 1=11,4, 8,0, 1Н), 7,03 (дд, 1=9,0, 2,8, 1Н), 6,92 (д, 1=2,8, 1Н), 3,97-3,84 (м, 5Н), 3,64 (дд, 1=18,2, 14,6, 5Н), 3,12 (дд, 1=19,8, 8,6, 3Н).
Пример 246. (5-(6,7-Дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-фтор-6(2Н-1,2,3 -триазол-2 -ил)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 44 и 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для 465,2; Найденное отношение массы к заряду: 466,1 [М+Н]+. Ίί ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,32-8,24 (м, 1Н), 7,90-7,79 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,65 (ддд, 1=10,7, 8,5, 4,2, 1Н), 7,55-7,38 (м, 2Н), 7,22-7,10 (м, 1Н), 4,13-3,48 (м, 7Н), 3,40-3,05 (м, 3Н).
Пример 247. (2-Бром-3-фторфенил)(5-(6-фторхиназолин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 43 и 2-бром-3-фторбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): Масса, вычисленная для С^Н^ВгР^Ю, 458,1; Найденное отношение массы к заряду: 459,0 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,95 (д, 1=19,8, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,59 (дт, 1=13,3, 6,7, 1Н), 7,52-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,05 (м, 2Н), 4,01 (дт, 1=12,8, 8,4, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,80-3,48 (м, 4Н), 3,27-3,04 (м, 3Н).
Пример 248. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2(5-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон. Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 50, стадия А, замещением (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-йодфенил)метанона 2-йод-3-фторбензонитрилом, 5-метил-2-(трибутилстаннил)пиридина 2-трибутилстаннан пиримидином, диоксана диметилэтаноламином и нагреванием до 130°С в течение 60 мин. Продукты реакций были профильтрованы через целит, промыты этилацетатом и затем были сконцентрированы и очищены при помощи хроматографа АдЛеи! для ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с обратной фазой, после чего фракции были лиофилизированы. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С25Η26ΡN5Ο, 431,21; Найденное отношение массы к заряду: 432,2 [М+Н]+.
Пример 249. (2-Бромпиридин-3-ил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 1 с использованием промежуточного продукта 42 и 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для Ρ^^Βι^Ο, 415,10; найденное отношение массы к заряду: 416,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (600 МГц, СОС13): 8,44 (дд, 1=4,7, 1,6, 1Н), 7,33 (дд, 1=7,6, 4,7, 1Н), 6,38-6,24 (м, 1Н), 3,94-3,90 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,74-3,50 (м, 4Н), 3,31-3,01 (м, 3Н), 2,40-2,23 (м, 6Н), 2,12-2,06 (м, 3Н).
Пример 250. (2-(1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 236 с использованием примера 249 и пинаколинового эфира 4-(тетрагидропиран-2Н-ил)-1Н пиразол-5 бориновой кислоты. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для Ργ^βΝγΟ^ 487,27; найден- 90 022766 ное отношение массы к заряду: 488,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,78-8,72 (м, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,62-7,45 (м, 1Н), 7,34 (дд, 1=4,8, 1,5, 1Н), 6,33-6,23 (м, 1Н), 3,91-3,78 (м, 2Н), 3,72-3,53 (м, 3Н), 3,533,36 (м, 2Н), 3,36-3,15 (м, 3Н), 2,98-2,70 (м, 3Н), 2,65 (д, 1=6,8, 1Н), 2,38-2,27 (м, 6Н), 2,10-2,06 (м, 3Н), 2,18-2,01 (м, 2Н), 1,94 (с, 3Н).
Пример 251. (2-(1Н-Пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 237 с использованием (2-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона (пример 250). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^3Ηι8Ρ3Ν7Ο, 403,21; найденное отношение массы к заряду: 404,2 [М+Н]+. !Η ЯМР (500 МГц, СОС13): 11,90 (с, 1Н), 8,65 (дд, 1=4,7, 1,5, 1Н), 7,65 (дд, 1=7,7, 1,6, 1Н), 7,50 (д, 1=7,0, 1Н), 7,34-7,21 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 3,66-3,60 (м, 6Н), 3,26 (с, 4Н), 2,39-2,25 (м, 6Н), 2,09 (д, 1=40,1, 3Η).
Пример 252. 6-[5-{[2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-он
В раствор промежуточного продукта 16 (35,3 мг, 0,117 ммоль) в н-бутаноле (0,5 мл) был добавлен триэтиламин (0,065 мл, 0,47 ммоль) и 6-хлор-2-метилпиримидин-4-ол (33,9 мг, 0,234 ммоль). Смесь нагревалась при помощи индукционного нагрева до 150°С в течение 18 мин. Для получения заявляемого соединения (21,4 мг, 45%) продукты реакции были сконцентрированы и очищены при помощи ВЭЖХ с обратной фазой. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^0Η20ΡΝ7Ο2, 409,4; найденное отношение массы к заряду: [М+Н]+ 410,2. 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,917,76 (м, 3Н), 7,54-7,42 (м, 1Н), 7,15 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,07-2,94 (м, 11Н), 2,37 (д, 1=8,8 Гц, 3Н).
Пример 253. 2-(2,6-Диметилпиримидин-4-ил)-5-{[5-(4-фторфенил)-2-метил-1,3-триазол-4-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
В раствор промежуточного продукта 48 (15,8 мг, 0,048 ммоль) был добавлен диметилформамид (0,4 мл), 4-хлор-2,6-диметилпиримидин (8,2 мг, 0,057 ммоль) и карбонат цезия (38,8 мг, 0,119 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч, после чего она была разведена водой и экстрагирована этилацетатом. Органический слой высушили над Να28Ο.4 и сконцентрировали. Для получения заявляемого соединения (12,9 мг, 62%) остаток был очищен при помощи ВЭЖХ с обратной фазой. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): Масса, вычисленная для ^3Η24ΡΝ5Ο8, 437,5; найденное отношение массы к заряду: [М+Н]+ 438,2. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,51-7,41 (м, 2Н), 7,06-6,95 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 3,8923,76 (м, 2Н), 3,73-3,51 (м, 3Н), 3,44 (дд, 1=11,6, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (дд, 1=11,6, 4,5 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=11,3, 5,3 Гц, 1Н), 3,02-2,80 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,31 (д, 1=20,0 Гц, 6Н).
Пример 254. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [5-(4-фторфенил)-2-метил-1,3-триазол-4-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 253 с заменой 4-хлор-2,6диметилпиримидина на 2-хлор-4,6-диметилпиримидин. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^3Η24ΡΝ5Ο8, 437,5; найденное отношение массы к заряду: [М+Н]+ 438,2. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,53-7,41 (м, 2Н), 7,06-6,97 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 3,90-3,76 (м, 2Н), 3,693,49 (м, 3Н), 3,44 (дд, 1=11,6, 5,0 Гц, 1Н), 3,32 (дд, 1=11,6, 4,5 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=11,3, 5,3 Гц, 1Н), 3,022,82 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 255. 6-[5-{ [5-(4-Фторфенил)-2-метил-1,3-триазол-4-ил]карбонил}гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-он
- 91 022766
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 252 с заменой промежуточного продукта 16 на промежуточный продукт 48. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): Масса, вычисленная для ^^^Р^О^, 439,5; Найденное отношение массы к заряду: 440,1 [М+Н]+. 1Η ЯМР (400 МГц, СБС13): 12,77 (с, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,09-7,02 (м, 2Н), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,66-3,49 (м, 4Н), 3,29-2,82 (м, 5Н), 2,71 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 256. 6-{5-[(5-Фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил}-2 -метилпиримидин-4(3Н) -он
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 252 с заменой промежуточного продукта 16 на (5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^^Р^О^ 420,5; Найденное отношение массы к заряду: 421,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (400 МГц, СБС13): 12,85 (с, 1Н), 8,73 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,35 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 1Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 1=12,6, 7,7 Гц, 1Н), 3,76-3,65 (м, 3Н), 3,55-3,48 (м, 2Н), 3,24-2,90 (м, 4Н), 2,36 (д, 1=8,7 Гц, 3Н).
Пример 257. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2(2Н-1,2,3 -триазол-2 -ил)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и промежуточного продукта 4. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Η24ΡN5Ο, 407,19; найденное отношение массы к заряду: 408,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,80-7,68 (м, 3Н), 7,39 (дд, 1=8,4, 5,8, 1Н), 7,17-7,09 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,17 (с, 2Н), 3,89 (дд, 1=12,7, 7,6, 2Н), 3,69 (дд, 1=12,8, 4,3, 2Н), 3,61-3,48 (м, 2Н), 3,45-3,32 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1=9,5, 5,0, 2Н), 1,25 (с, 6Н).
Пример 258. (5-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-фтор-6(2Н-1,2,3 -триазол-2 -ил)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 45 и промежуточного продукта 12. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): Масса, вычисленная для С^^Р^О^ 439,18; найденное отношение массы к заряду: 440,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,89-7,80 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,53-7,43 (м, 1Н), 7,15 (тдд, 1=8,4, 3,7, 0,9, 1Н), 5,39 (д, 1=2,4, 1Η), 4,02-3,48 (м, 13Н), 3,31-2,89 (м, 3Н).
Пример 259. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-метил-6(2Н-1,2,3 -триазол-2 -ил)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и промежуточного продукта 11. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): Масса, вычисленная для С^г^^О, 403,21; найденное отношение массы к заряду: 404,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,84-7,75 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,38 (тд, 1=7,9, 2,4, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 6,29 (д, 1=3,8, 1Н), 3,98-3,30 (м, 8Н), 3,01 (дд, 1=11,5, 6,6, 2Н), 2,30 (д, 1=36, 3Н), 1,57 (с, 6Н).
Пример 260. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-метил-2(2Н-1,2,3 -триазол-2 -ил)фенил)метанон
- 92 022766
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 82). Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н25Ы7О, 403,21; найденное отношение массы к заряду: 404,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,76 (с, 1Н), 7,44-7,34 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=1,9, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,88-3,40 (м, 8Н), 3,23 (дд, 1=11,0, 4,9, 1Н), 3,00-2,83 (м, 1Н), 2,36-2,26 (м, 3Н), 2,24 (д, 1=16,1, 3Н), 1,63 (с, 3Н).
Пример 261. (2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(5-нитропиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 46 и промежуточного продукта 12. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): Масса, вычисленная для С19Н17РЫ8О3, 424,14; найденное отношение массы к заряду: 425,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 9,10 (ддд, 1=9,9, 5,7, 3,3, 2Н), 7,90-7,79 (м, 2Н), 7,74 (д, 1=6,6, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,22-7,10 (м, 1Н), 4,13-3,60 (м, 7Н), 3,40-3,07 (м, 3Н).
Пример 262. Метил 2-(5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
Смесь промежуточного продукта 16 (30 мг, 0,9 ммоль), метил 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин5-карбоксилата (22 мг, 0,09 ммоль), Ск2СО3 (92,4 мг, 0,28 ммоль) в диметилацетамиде (1 мл) нагревалась до 100°С в течение 72 ч. Смесь была охлаждена до комнатной температуры, разведена Н2О и экстрагирована этилацетатом. Органические вещества были связаны, высушены и сконцентрированы под вакуумом. Очистка (по Кодексу пищевых химикатов) (10% метиловый спирт, 0,1% ИН4ОН в дихлорметане/дихлорметане) позволяет получить заявляемое соединение (19 мг, 37%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н19Р4Ы7О3, 505,15; найденное отношение массы к заряду: 506,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,98-8,85 (м, 1Н), 7,92-7,78 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=2,8, 1Н), 7,54-7,42 (м, 1Н), 7,15 (тд, 1=8,4, 4,9, 1Н), 4,15-3,45 (м, 11Н), 3,41-2,95 (м, 3Н). Водный слой был подкислен 1Н НС1 и экстрагирован этилацетатом. Органические вещества были связаны, высушены и сконцентрированы под вакуумом. Очистка (по Кодексу пищевых химикатов) (0-100% раствор 5% метилового спирта, 0,5% уксусной кислоты в дихлорметане/дихлорметане) позволяет получить 2-(5-(2фтор-6-(2Н-1,2,3-триазолм-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-4-(трифторетил)пиримидин-5-карбоновую кислоту (22 мг, 44%).
Пример 263. 2-(5-(2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота
Заявляемое соединение было выделено в чистом виде из синтеза примера 262. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С21Н17Р4Ы7О3, 491,13; найденное отношение массы к заряду: 492,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): 8,90 (т, 1=11,7, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,94-7,79 (м, 2Н), 7,69-7,58 (м, 1Н), 7,29 (дт, 1=25,1, 12,6, 1Н), 4,05-3,50 (м, 7Н), 3,18 (тдд, 1=19,6, 13,8, 6,8, 3Н).
Пример 264. (2-(4Н-1,2,4-Триазол-4-ил)фенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н19Р4К7О3, 505,15; найденное отношение массы к заряду:
506,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,49 (с, 2Н), 7,54 (дд, 1=7,6, 1,9, 3Н), 7,45-7,37 (м, 1Н), 6,31 (д, 1=11,3, 1Н), 3,88-3,65 (м, 4Н), 3,50 (дд, 1=12,0, 4,4, 2Н), 3,33 (дт, 1=11,2, 5,6, 1Н), 3,08-2,80 (м, 3Н), 2,282,26 (м, 6Н).
Пример 265. 2-(5-(2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-6-метилпиримидин-4-карбоновая кислота
- 93 022766
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 262 с заменой метил 2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата на метил 2-хлор-6-метилпиримидин-4-карбоксилат. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ΟΉ,ΡΝ-О^ 437,16; Найденное отношение массы к заряду: 438,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,96 (д, 1=6,2, 1Н), 7,927,79 (м, 2Н), 7,67-7,57 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=8,4, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 4,01-3,53 (м, 7Н), 3,28-2,99 (м, 3Н), 2,402,36 (м, 3Н).
Пример 266. (4,5-Дифтор-2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 4,5-дифтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для СУН^РЖ-О, 425,18; найденное отношение массы к заряду: 425,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,86 (дд, 1=10,8, 7,0, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,86 (дд, 1=11,8, 7,6, 2Н), 3,66-3,50 (м, 5Н), 3,10-2,86 (м, 3Н), 2,36-2,23 (м, 6Н).
Пример 267. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-метил-2(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 3-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н25НО, 403,21; найденное отношение массы к заряду: 404,2 [М+Н]+. ΊI ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,87-7,77 (м, 1Н), 7,52-7,38 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=4,7, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 3,76 (дд, 1=11,6, 7,2, 2Н), 3,65-3,29 (м, 6Н), 3,12 (дд, 1=11,1, 4,9, 1Н), 2,96-2,83 (м, 1Н), 2,29 (с, 6Н), 2,15 (д, 1=18,1, 3Н).
Пример 268. 2-(5-(2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил) -Ν,Ν, 6 -триметилпиримидин-4 -карбоксамид
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием примера 265 и заменой 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-октагидропиррол[3,4-с]пиррола диметиламином и 2-(1Н-7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфатметанамина на 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид на последнем этапе синтеза. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н25РНО2, 464,21; найденное отношение массы к заряду: 464,4[М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,90-7,79 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,53-7,41 (м, 1Н), 7,18-7,09 (м, 1Н), 6,57 (д, 1=9,8, 1Н), 4,05-3,48 (м, 8Н), 3,31-2,91 (м, 10Н), 2,38 (с, 4Н), 1,60 (с, 3Н).
Пример 269. 2-(5-(2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-N,N-диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием примера 263 и заменой 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола диметиламином и 2-(1Н-7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфатметанамина на 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид на последнем этапе синтеза. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н22Р4Ы8О2, 518,18; найденное отношение массы к заряду: 518,2 [М+Н]+.
Пример 270. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(мезитил) метанон
- 94 022766
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 2,4,6-триметилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н2^4О, 364,23; найденное отношение массы к заряду: 365,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 6,82 (д, 1=8,5, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 4,03-3,29 (м, 8Н), 3,11-2,89 (м, 2Н), 2,35-2,11 (м, 15Н).
Пример 271. (2,3-Дифторфенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2 (1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 2,3-дифторбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^Н^^/О, 358,16; найденное отношение массы к заряду: 358,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 7,26-7,08 (м, 3Н), 6,30 (с, 1Н), 4,03-3,73 (м, 3Н), 3,71-3,57 (м, 3Н), 3,39 (дд, >11,3, 5,0, 2Н), 3,16-2,95 (м, 2Н), 2,36-2,19 (м, 6Н).
Пример 272. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с заменой 3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2ил-бензойной кислоты на промежуточный продукт 88. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С24Н2&Ы6О2, 430,5; найденное отношение массы к заряду: 431,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 8,78 (т, >4,6 Гц, 2Н), 7,80 (д, >2,6 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,16 (к, >4,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, >8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,91 (д, 1=3,6 Гц, 3Н), 3,85 (ддд, 1=11,7, 7,8, 3,4 Гц, 2Н), 3,72-3,60 (м, 3Н), 3,54 (дд, 1=11,6, 4,8 Гц, 1Н), 3,47 (дд, 1=11,0, 7,3 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 1=11,1, 4,9 Гц, 1Н), 3,00-2,87 (м, 2Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 273. (2,3-Диметоксифенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 2,3-диметоксибензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С21Н2&Ы4О3, 382,20; найденное отношение массы к заряду: 383,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 7,09 (дд, 1=17,8, 9,7, 1Н), 6,89 (дд, 1=7,9, 1,4, 2Н), 6,33-6,19 (м, 1Н), 4,02-3,43 (м, 13Н), 3,32-2,83 (м, 3Н), 2,39-2,21 (м, 6Н).
Пример 274. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-(трифторметокси)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 2-(трифторметокси)бензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С20Н21р3^О2, 406,16; найденное отношение массы к заряду: 407,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СЛС13): 7,49-7,27 (м, 4Н), 6,30 (с, 1Н), 4,08-3,36 (м, 8Н), 3,28-2,80 (м, 3Н), 2,40-2,19 (м, 6Н).
Пример 275. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(6-метил-2[ 1,2,3]триазол-2-илпиридин-3 -ил)метанон
- 95 022766
К бледно-желтому раствору 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола (промежуточный продукт 23) (50 мг, 0,23 ммоль) в 2 мл диметилформамида была добавлена 6-метил-2[1,2,3]триазол-2-ил-никотиновая кислота (промежуточный продукт 70) (51 мг, 0,25 ммоль), после чего был добавлен 2-(1Н-7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфатметанамин (131 мг, 0,34 ммоль) и диизопропилэтиламин(0,118 мл, 0,69 ммоль). Полученный раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 1 ч и после окончания реакции приобрел более интенсивный желтый цвет. Ход реакции отслеживался при помощи жидкостной хроматомасс-спектрометрии, и она была остановлена добавлением Н2О после того, как перестали определяться исходные вещества. Полученная двухфазная смесь была трижды экстрагирована этилацетатом. Связанные органические слои были промыты рассолом, высушены №-ьБО3 и сконцентрированы под вакуумом до получения бледно-желтого масла. Желтый остаток был очищен в соответствии с Кодексом пищевых химикатов 5-50% 2М NНз/метиловым спиртом в дихлорметане. При этом остаются второстепенные примеси, из-за чего вещество впоследствии должно быть очищено при помощи ВЭЖХ с 0-99% СН3^ для получения желаемого продукта. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): Масса, вычисленная для С21Н24^О, 404,47; найденное отношение массы к заряду: 405,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) 7,80 (с, 2Н), 7,72 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,73-3,63 (м, 2Н), 3,59 (дд, 1=11,6, 5,3 Гц, 1Н), 3,47 (дд, 1=11,6, 3,7 Гц, 1Н), 3,33 (с, 1Н), 3,00 (ддд, 1=38,4, 21,7, 7,2 Гц, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 276. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-метокси4-метилфенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 2-метокси-4-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С21Н2^4О2, 366,21; найденное отношение массы к заряду: 367,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,13 (д, 1=7,6, 1Н), 6,77 (д, 1=7,6, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,003,40 (м, 11Н), 3,27-2,85 (м, 3Н), 2,41-2,19 (м, 9Н).
Пример 277. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси2-метилфенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 4-метокси-2-метилбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С21Н2^4О2, 366,21; найденное отношение массы к заряду: 367,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,11 (д, 1=7,9, 1Н), 6,77-6,67 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 4,01-3,83 (м, 2Н), 3,83-3,72 (м, 4Н), 3,72-3,55 (м, 2Н), 3,46 (дт, 1=11,9, 6,0, 2Н), 3,21-2,89 (м, 3Н), 2,37-2,25 (м, 9Н).
Пример 278. (2,6-Дифторфенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 2,6-дифторбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С19Н20Р^4О, 358,16; найденное отношение массы к заряду: 359,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,34 (тт, 1=8,4, 6,4, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 4,12-3,76 (м, 3Н), 3,75-3,45 (м, 4Н), 3,36-2,88 (м, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 279. 2-[5-{[2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н) -ил] -6 -метилпиримидин-4 -карбонитрил
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 12 и промежуточного продукта 49. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^Н^Р^О, 418,44; найденное отношение массы к заряду: 419,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,91-7,80 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,55-7,42 (м, 1Н), 7,15 (ддд, 1=8,4, 6,6, 4,0 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,07-3,46 (м, 7Н), 3,35-3,20 (м, 1Н), 3,19-2,94 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н).
- 96 022766
Пример 280. 2-[4,6-бис(Трифторметил)пиримидин-2-ил]-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Стадия А. Промежуточный продукт 16 (100 мг, 0,332 ммоль) был разведен дихлорметаном (10 мл) и обработан 1,3-ди-трет-бутилдикарбонил-2-(трифторметилсульфонил)гуанидином (118,2 мг, 0,302 ммоль) и триэтиламином (0,046 мл, 0,332 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи, после чего она была разведена дихлорметаном и водой, экстрагирована и сконцентрирована для получения неочищенного трет-бутил(((трет-бутоксикарбонил)имино)(5-(2-фтор-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метил)карбамата(165 мг), который был использован на стадии В. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С26Н34РГСО5, 543,60; найденное отношение массы к заряду: 544,3 [М+Н]+.
Стадия В. Неочищенный трет-бутил(((трет-бутоксикарбонил)имино)(5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метил)карбамат был растворен в диоксине (8 мл), после чего была добавлена трифторуксусная кислота (3 мл) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи для образования неочищенного 5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксимидамида (214 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты, которая была непосредственно использована на стадии С.
Стадия С. Неочищенный 5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксимидамид в виде соли трифторуксусной кислоты (66 мг) был разведен в н-бутаноле (4 мл) и обработан метоксидом натрия (51,9 мг, 0,961 ммоль). Реакционная смесь доводилась до точки кипения в течение 1 ч, затем была охлаждена и перед повторным нагреванием реакционной смеси до точки кипения в течение 19 ч в нее был добавлен 1,1,1,5,5,5-гексафторпентан-2,4-дион (400 мг, 1,92 ммоль). Затем смесь была охлаждена и сконцентрирована, после чего ее развели дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. После этого было проведено экстрагирование с дихлорметаном и концентрирование. При помощи ВЭЖХ с обратной фазой было получено заявляемое соединение (4,6 мг). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для СУН^Е-ГСО, 515,39; найденное отношение массы к заряду: 416,2 [М+Н]+. Ротамеры обнаруживались при помощи 1Н ЯМР.
Пример 281. 2-[5-{[2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил] -6-метилпиримидин-4-ол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 280 с заменой на стадии С 1,1,1,5,5,5гексафторпентан-2,4-диона на метилацетоацетат. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С20Н20РГСО2, 409,42; найденное отношение массы к заряду: 410,2 [М+Н]+. Ротамеры обнаруживались при помощи 1Н ЯМР.
Пример 282. (2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(4-(фуран-2-ил)-6-метилпиримидин-2-ил) гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 280 с заменой на стадии С 1,1,1,5,5,5гексафторпентан-2,4-диона на 1-(фуран-2-ил)бутан-1,3-дион. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С24Н22РГСО2, 459,49; найденное отношение массы к заряду:
460,2 [М+Н]+. Очень широкие пики на 1Н ЯМР говорят о наличии ротамеров.
Пример 283. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
К смеси 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-октагидропиррол[3,4-с]пиррола (1,4 г, 6,5 ммоль), 3-фтор2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (1,4 г, 6,5 ммоль) и триэтиламина (1,3 мл, 9,7 ммоль) в диметилформамиде (32,0 мл) был добавлен 2-(1Н-7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфатметанамин (2,7 г, 7,1 ммоль).
Через 1 ч реакционная смесь была разведена этилацетатом и промыта водой. Затем водный слой
- 97 022766 был экстрагирован этилацетатом (однократно). Связанные органические фазы были высушены (№28О4), профильтрованы и сконцентрированы до получения сухого вещества. Неочищенный продукт был очищен при помощи хроматографии с силикагелем (0-5% метиловый спирт в этилацетате) для получения чистого заявляемого соединения (1,2 г, 44%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): вычисленная масса для С23Н23РН5О, 418,48; найденное отношение массы к заряду: 419,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СБС13): 8,91-8,56 (м, 2Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,24-7,14 (м, 3Н), 6,30 (с, 1Н), 3,81 (дд, >11,6, 7,2 Гц, 1Н), 3,72 (ддд, >9,0, 7,2, 2,2 Гц, 2Н), 3,68-3,47 (м, 4Н), 3,31 (дд, >11,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,05-2,89 (м, 2Н), 2,31 (с, 6Н).
Пример 284. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 283 с заменой 3-фтор-2-(пиримидин-2ил)бензойной кислоты на промежуточный продукт 86. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): вычисленная масса С22Н23РН5О, 406,47; найденное отношение массы к заряду: 407,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СБС13): 11,33 (с, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,21-7,08 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 3,82-2,71 (м, 10Н), 2, 30 (с, 6Н).
Пример 285. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [3-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 283 с заменой 3-фтор-2-(пиримидин-2ил)бензойной кислоты на 3-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): вычисленная масса С22Н25^О2, 419,49; найденное отношение массы к заряду: 420,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СПС13): 7,74 (д, >6, 6 Гц, 2Н), 7,51-7,45 (м, 1Н), 7,09 (дд, >8,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,87-3,76 (м, 4Н), 3,66 (ддд, 1=19,8, 12,1, 7,0 Гц, 2Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 3,47-3,37 (м, 2Н), 3,22 (дд, 1=11,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,97-2,86 (м, 2Н), 2,28 (с, 1=20,1 Гц, 6Н).
Пример 286. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Стадия А. К 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрилу (2,1 г, 11,2 ммоль) в метиловом спирте (30 мл) был добавлен 2М водный раствор №ГОН (10 мл). Реакционная смесь нагревалась до точки кипения до окончания хода реакции, которое определялось при помощи ВЭЖХ, после чего она охлаждалась до комнатной температуры, подкислялась 1Н водным раствором НС1 до рН 1 и экстрагировалась дихлорметаном (дважды). Связанные органические вещества промывались рассолом и высушивались (№28О4) до получения смеси двух продуктов: 3-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил) бензойной кислоты и 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты, которые были использованы на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия В. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол. Пример 286 был получен аналогично примеру 283 с использованием смеси 3-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты и 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты вместо 3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты с образованием 2 продуктов примеров 286 и 287. Для примера 286: масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): вычисленная масса С22Н23^О2, 419,49; найденное отношение массы к заряду: 420,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,87 (дд, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,89-3,81 (м, 4Н), 3,79-3,65 (м, 3Н), 3,54-3,46 (м, 2Н), 3,43-3,36 (м, 1Н), 3,24 (дт, 4=12,4, 6,1 Гц, 1Н), 3,02-2,91 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 287. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было выделено в чистом виде на стадии В синтеза примера 286. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): вычисленная масса С21Н22Р^О, 407,45; найденное отношение массы к заряду: 408,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СВС13): 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,58-7,49
- 98 022766 (м, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,88-3,85 (м, 1Н), 3,80-3,71 (м, 2Н), 3,71-3,64 (м, 1Н), 3,57-3,42 (м, 3Н), 3,23 (дд, 1=11,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,04-2,94 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 288. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Стадия А. (5-Бензилгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенил)метанон. К смеси 2-бензилоктагидропиррол[3,4-с]пиррола (282 мг, 1,4 ммоль), 4-метокси-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (306 мг, 1,4 ммоль) и триэтиламина (0,21 мл, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (7,5 мл) был добавлен 2-(1Н-7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфатметанамин (583 мг, 1,5 ммоль).
Через 1 ч реакционная смесь была разведена этилацетатом и промыта водой. Затем водный слой был экстрагирован этилацетатом (однократно). Связанные органические вещества были высушены (№2804) и сконцентрированы до получения сухого остатка. Очистка при помощи хроматографа АдПеи! ргер кук!ет (базовая система) позволила получить 327 мг (58%) заявляемого соединения в виде чистого масла. !Η ЯМР (СОС13): 7,79 (с, 1=6,5 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,21 (м, 5Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,86-3,72 (м, 1Н), 3,65-3,46 (м, 3Н), 3,13 (с, 1Н), 2,90-2,74 (м, 2Н), 2,74-2,59 (м, 2Н), 2,57-2,39 (м, 2Н), 2,16 (дд, 1=9,2, 4,2 Гц, 1Н).
Стадия В. (Гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) метанон. (5-бензилгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) метанон в этиловом спирте (20 мл) и уксусной кислоте (1 мл) были последовательно пропущены через картридж с весовым процентным содержанием Рй(0Щ2/С 20% со скоростью 1 мл/мин в течение 2 ч при 50°С и 5000 кПа (50 бар) при помощи аппарата Η-сиЪе. Затем продукты реакции были сконцентрированы и нейтрализованы 5% №-ьС03 (водный раствор), и экстрагированы СШСЕ (трижды). Связанная органика была высушена (№2804) для получения (гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н1.2.3- триазол-2-ил)фенил)метанона в виде чистого масла, которое должно использоваться без дальнейшей очистки. !Η ЯМР (СОС13):7, 83-7, 80 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,89(с, 3Н), 3,75-3,63 (м, 2Н), 3,27 (с, 1Н), 3,08 (дд, 1=11,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,94 (дт, 1=11,4, 5,7 Гц, 2Н), 2,88-2,75 (м, 2Н), 2,69 (дд, 1=17,8, 14,3 Гц, 1Н), 2,56 (дд, 1=11,4, 3,9 Гц, 1Н).
Стадия С. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол. К (гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н1.2.3- триазол-2-ил)фенил)метанону (185 мг, 0,4 ммоль) в диметилформамиде (2,2 мл) был добавлен 2хлор-4,6-диметилпиримидин (61 мг, 0,4 ммоль). Сосуд нагревали до 120°С в течение 18 ч. Сосуд был охлажден до комнатной температуры, а его содержимое было разведено этилацетатом и промыто Η20. Вода была удалена обратной экстракцией этилацетатом (однократно). Для получения масла связанная органика была промыта рассолом и высушена (№2804). Очистка силикагелем (15-75% этилацетат в гексане) позволила получить 175 мг (97%) заявляемого соединения. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): вычисленная масса С22Η25N7О2, 419,49; найденное отношение массы к заряду: 420,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СБС13): 7,73 (с, 2Н), 7,49 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,93-3,80 (м, 5Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,58 (дд, 1=11,6, 5,2 Гц, 1Н), 3,46 (дд, 1=11,6, 4,3 Гц, 1Н), 3,39-3,28 (м, 1Н), 3,05-2,84 (м, 3Н), 2,33 (с, 6Н).
Пример 289. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [4-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 283 с использованием смеси 4-метокси2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты и 4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты, которые были получены при синтезе промежуточного продукта 54. Очистка полученных соединений позволила получить заявляемое соединение в виде масла. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): вычисленная масса ^^^^0^ 419,49; найденное отношение массы к заряду: 420,2 [М+Н]+.
1Η ЯМР (СОС13): 7,98 (с, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1=4,1 Гц, 1Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,90 (с, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,83-3,66 (м, 3Н), 3,50-3,42 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1=11,6, 4,7 Гц, 1Н), 3,22 (дд, 1=11,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,99-2,76 (м, 3Н), 2,28 (д, 1=16,2 Гц, 6Н).
Пример 290. 2-(5-Фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
- 99 022766
Смесь промежуточного продукта 20 (86 мг, 0,30 ммоль), промежуточного продукта 55 (44 мг, 0,3 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,16 мл, 0,91 ммоль) в аценафтилене (1 мл) нагревалась при помощи индукционного нагрева до 200°С в течение 2 ч. Смесь была сконцентрирована под вакуумом и очищена при помощи хроматографии (гексан и 100% этилацетат/гексан) для получения заявляемого соединения (82 мг, 69%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С20Н20Р^0, 393,17, найденное отношение массы к заряду: 394,2 [М+1]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,06 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,57-7,48 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,93-3,77 (м, 2Н), 3,74-3,60 (м, 2Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 3,09-2,88 (м, 3Н), 2,37 (д, 1=2,5 Гц, 3Н).
Пример 291. 2-(2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с использованием промежуточного продукта 20 и заменой промежуточного продукта 55 на 2,4-дихлор-5-фторпиримидин. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С19Н17СГР^0, 413,85; Найденное отношение массы к заряду: 414,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,01 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 4,04-3,93 (м, 1Н), 3,92-3,70 (м, 4Н), 3,683,59 (м, 1Н), 3,46 (широкий синглет, 1Н), 3,13-2,88 (м, 3Н).
Пример 292. 2-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-{ [2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 2 90 с заменой промежуточного продукта 2 0 на промежуточный продукт 16 и промежуточного продукта 55 на 2-хлор-5-фторпиримидин. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^4^2^0, 397,39; Найденное отношение массы к заряду: 398,2. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,26-8,17 (м, 2Н), 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,53-7,44 (м, 1Н), 7,19-7,10 (м, 1Н), 4,02-3,45 (м, 7Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 3,17-2,97 (м, 2Н).
Пример 293. 2-(5-Фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с заменой промежуточного продукта 20 промежуточным продуктом 16. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С20Н19р2^0, 411,42; найденное отношение массы к заряду: 412,2. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,09-8,03 (м, 1Н), 7,88-7,79 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 4,013,45 (м, 7Н), 3,30-3,21 (м, 1Н), 3,15-2,95 (м, 2Н), 2,37 (д, 1=2,4 Гц, 3Н).
Пример 294. 2-{ [2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин-2ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с заменой промежуточного продукта 20 на промежуточный продукт 16 и промежуточного продукта 55 на промежуточный продукт 56. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н24Р^0, 421,48; Найденное отношение массы к заряду: 422,2. !Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,88-7,79 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 3,93-3,47 (м, 7Н), 3,28-3,21 (м, 1Н), 3,11-2,93 (м, 2Н), 2,33 (с, 6Н), 2,07 (с, 3Н).
Пример 295. 2-(4,5-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с заменой промежуточного про- 100 022766 дукта 20 на промежуточный продукт 16 и промежуточного продукта 55 на промежуточный продукт 57. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^Н^Е^О, 407,45; Найденное отношение массы к заряду: 408,2. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,99 (с, 1Н), 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,53-7,42 (м, 1Н), 7,19-7,08 (м, 1Н), 4,02-3,46 (м, 7Н), 3,31-3,21 (м, 1Н), 3,15-2,95 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н).
Пример 296. 2-{ [2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было выделено в чистом виде при синтезе промежуточного продукта 58. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^Н^Е^О^ 423,45; найденное отношение массы к заряду: 424,0. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,88-7,80 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,52-7,44 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 5,87 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 4,00-3,50 (м, 10Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 3,13-2,93 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н).
Пример 297. 2-(4-Этил-6-метилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично промежуточному продукту 55 с заменой 2,4дихлор-5-фторпиримидина промежуточным продуктом 58 и 3,0 М метил магний бромида в этиленоксиде на 1,0 М этил магний бромид в тетрагидрофуране. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н24Р^О, 421,48; Найденное отношение массы к заряду: 422,0. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,88-7,79 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 6,29 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,01-3,50 (м, 7Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 3,13-2,94 (м, 2Н), 2,56 (к, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,31 (д, 1=1,6 Гц, 3Н), 1,27-1,21 (м, 3Н).
Пример 298. 2-{[2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[4-метил-6-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично промежуточному продукту 55 с заменой 2,4дихлор-5-фторпиримидина на промежуточный продукт 58 и 3,0 М метил магний бромида в этиленоксиде на 2,0 М изопропил магний бромид в тетрагидрофуране. В этой реакции было получено три продукта: 2{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[4-метил-6-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол, 2-[4-метил-6-( 1 -метилэтил)пиримидин-2-ил] -5 -{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил) фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол и 2-{[5-(1-метилэтил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил] карбонил}-5-[4-метил-6-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н26Р^О, 435,51; найденное отношение массы к заряду: 436,2. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,89-7,79 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,52-7,43 (м, 1Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 6,32-6,25 (м, 1Н), 4,01-3,49 (м, 7Н), 3,31-3,21 (м, 1Н), 3,13-2,93 (м, 2Н), 2,82-2,70 (м, 1Н), 2,32 (д, 1=2,1 Гц, 3Н), 1,27-1,20 (м, 6Н).
Пример 299. 2-[4-Метил-6-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]-5-{ [2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было выделено в чистом виде при синтезе примера 298. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н27^О, 417,52; найденное отношение массы к заряду: 418,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,557,48 (м, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 3,91-3,83 (м, 2Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,63-3,57 (м, 1Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,42-3,27 (м, 1Н), 3,07-2,88 (м, 3Н), 2,81-2,59 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,25-1,21 (м, 6Н).
Пример 300. 2-{ [5-(1-Метилэтил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[4-метил-6-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
- 101 022766
Заявляемое соединение было выделено в чистом виде при синтезе примера 298. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С26ΗззN7Ο, 459,6; найденное отношение массы к заряду: 460,3. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,84-7,72 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,51-7,32 (м, 2Н), 6,32-6,25 (м, 1Н), 3,92-3,31 (м, 7Н), 3,16-2,70 (м, 5Н), 2,31 (д, 1=4,7 Гц, 3Н), 1,28-1,14 (м, 12Н).
Пример 301. 2-(4-трет-Бутил-6-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично промежуточному продукту 55 с заменой 2,4дихлор-5-фторпиримидина на промежуточный продукт 58 и 3,0 М метил магний бромида в этиленоксиде на 1,0 М третбутил магний бромид в тетрагидрофуране. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для Ρφ^Ρ^Ο, 449,54; найденное отношение массы к заряду: 450,3. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,93-7,72 (м, 3Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,20-7,11 (м, 1Н), 6,66-6,59 (м, 1Н), 4,23-3,60 (м, 7Н), 3,38-3,06 (м, 3Н), 2,67-2,43 (м, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
Пример 302. 2-(4-Циклопропил-6-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично промежуточному продукту 55 с заменой 2,4дихлор-5-фторпиримидина на промежуточный продукт 58 и 0,3 М метил магний бромида в этиленоксиде на 0,5 М циклопропил магний бромид в тетрагидрофуране. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^^^ΡΝΟ, 433,49; найденное отношение массы к заряду: 434,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 6,31-6,26 (м, 1Н), 3,99-3,79 (м, 2Н), 3,79-3,72 (м, 1Н), 3,69-3,45 (м, 4Н), 3,27-3,20 (м, 1Н), 3,10-2,91 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,82-1,74 (м, 1Н), 1,10-1,00 (м, 2Н), 0,95-0,88 (м, 2Н).
Пример 303. 2-{[2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-метил-1,3,5-триазин-2-ил) октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Стадия А. трет-Бутил 5-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат. В раствор 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (150 мг, 0,953 ммоль) в аценафтилене (5 мл) по каплям был добавлен раствор промежуточного продукта 15 (202 мг, 0,953 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,33 мл, 1,91 ммоль) в аценафтилене (5 мл) при 0°С. Через 10 мин смесь была разведена насыщенным водным раствором МН4С1. Затем водный слой был экстрагирован дихлорметаном, и связанные органические экстракты были высушены над Να2δΟ.1, отфильтрованы и сконцентрированы под вакуумом. При помощи хроматографии (гексан и 8 0% этилацетат/гексан) был получен желаемый продукт в виде белого твердого вещества (137 мг, 44%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С14Η20С1N5Ο2, 325,13; найденное отношение массы к заряду: 326,1.
Стадия В. трет-Бутил 5-(4-метил-1,3,5-триазин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат. Трет-бутил 5-(4-метил-1,3,5-триазин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат был получен аналогично промежуточному продукту 55 с заменой 2,4-дихлор-5-фторпиридина на продукт, который был получен на стадии А.Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С15Η23N5Ο2, 305,18; найденное отношение массы к заряду: 306,0.
Стадия С. 2-(4-Метил-1,3,5-триазин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол. Трет-бутил 5-(4-метил1,3,5-триазин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (43 мг, 0,142 ммоль), дихлорметан (1,4 мл) и трифторуксусная кислота (0,71 мл) перемешивались при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь была сконцентрирована под вакуумом и была использована на следующей стадии синтеза без последующей очистки.
Стадия Ό. 2-{ [2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-метил-1,3,5-триазин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол. Пример 303 был получен аналогично промежуточному продукту 59 с заменой промежуточного продукта 15 на продукт, полученный на стадии С, и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты на промежуточный продукт 12. Масс-спектрометрия (электрораспылительная иони- 102 022766 зация): масса, вычисленная для С19Η19рN8Ο, 394,41; найденное отношение массы к заряду: 395,0. 1Η ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,51-8,42 (м, 1Н), 7,89-7,81 (м, 2Н), 7,75 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,20-7,11 (м, 1Н), 4,02-3,51 (м, 8Н), 3,32-3,23 (м, 1Н), 3,17-3,00 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 3Н).
Пример 304. 2-{ [2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-метил-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Смесь промежуточного продукта 58 (137 мг, 0,254 ммоль) и морфолина (1,3 мл) перемешивалась при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь была сконцентрирована под вакуумом. При помощи хроматографии (дихлорметан и 8% 2М ΝΗ3 в метаноле/дихлорметане) был получен желаемый продукт в виде бледно-желтой пены (95 мг, 78%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^^Р^О^ 478,53; найденное отношение массы к заряду: 479,3. 1Η ЯМР (500 МГц, СБС13): 7,86-7,78 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 5,77-5,72 (м, 1Н), 3,99-3,47 (м, 13Н), 3,28-3,21 (м, 1Н), 3,09-2,91 (м, 2Н), 2,90-2,86 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
Пример 305. 2-{[2-(4Н-1,2,4-Триазол-3-ил)фенил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Стадия А. (2-(4Н-1,2,4-Триазол-3-ил)фенил)(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон. (2(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)(гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон был получен аналогично примеру 303 с заменой на стадии С продукта примера 303 на промежуточный продукт 59. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С15Η17NΟ, 283,14; найденное отношение массы к заряду: 284,2.
Стадия В. 2-{[2-(4Н-1,2,4-Триазол-3-ил)фенил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол.
Продукт, полученный на стадии А (167 мг, 0,421 ммоль), промежуточный продукт 56 (66 мг, 0,421 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,29 мл, 1,68 ммоль) нагревались при помощи индукционного нагрева в течение 2 ч при 200°С в аценафтилене (1,4 мл). Смесь была сконцентрирована под вакуумом. Неочищенный продукт был очищен при помощи хроматографа ЛдПеШ ΗΡΕ-С (базовая система) для получения вещества с примесями. Впоследствии это вещество было очищено при помощи хроматографии с нормальными фазами (дихлорметан и 8% 2М ΝΗ3 в метаноле/дихлорметане) для получения заявляемого соединения (49 мг, 29%). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^^^О, 403,49; найденное отношение массы к заряду: 404,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,16 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,96-3,89 (м, 1Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,68-3,55 (м, 2Н), 3,42 (широкий синглет, 2Н), 3,16 (широкий синглет, 1Н), 3,04-2,96 (м, 1Н), 2,89 (широкий синглет, 1Н), 2,32 (с, 6Н), 2,05 (с, 3Н).
Пример 306. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично промежуточному продукту 59 с заменой промежуточного продукта 15 на промежуточный продукт 23 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты на 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойную кислоту. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для 404,48; найденное отношение массы к заряду: 405,2. 1Η
ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,10 (дд, 1=7,9 Гц, 0,9 Гц, 1Н), 7,62 (тд, 1=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,53 (тд, 1=7,7 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=7,6 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 3,99-3,88 (м, 2Н), 3,80-3,75 (м, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,53-3,48 (м, 1Н), 3,46-3,40 (м, 1Н), 3,12-3,04 (м, 2Н), 3,01-2,93 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,28 (с, 6Н).
Пример 307. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Стадия А. (Гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил) метанон. Промежуточный продукт 60 (100 мг, 0,252 ммоль), дихлорметан (2,5 мл), трифторуксусная кислота (0,5 мл) перемешивались при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего смесь была сконцентрирована под вакуумом. Остаток был разведен дихлорметаном и обработан смолой Бо\уе\ 550А. После
- 103 022766 перемешивания в течение 2 ч смола была удалена при помощи фильтрации, и фильтрат был сконцентрирован под вакуумом до получения бесцветного масла, которое было использовано на следующей стадии синтеза без последующей очистки. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^Н^НО, 297,16; найденное отношение массы к заряду: 298,0.
Стадия В. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррол. Пример 307 был получен аналогично примеру 290 с заменой промежуточного продукта 20 на продукт, полученный на стадии А, и промежуточного продукта 55 на 2-хлор-4,6диметилпиримидин. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н25НО, 403,21; найденное отношение массы к заряду: 404,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СйС13): 7,83 (с, 1Н), 7,58-7,49 (м, 2Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 3,85-3,80 (м, 4Н), 3,75-3,69 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 4Н), 3,24-3,19 (м, 1Н), 2,99-2,88 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 308. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 61. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н25НО, 4 03,21; найденное отношение массы к заряду: 404,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СйС13): 8,12-8,06 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,49-7,38 (м, 2Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,953,83 (м, 5Н), 3,78-3,60 (м, 3Н), 3,47-3,38 (м, 2Н), 3,08-2,98 (м, 2Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 309. 2-{[2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 62 и заменой на стадии В 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на промежуточный продукт 56. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н26Н6О2, 418,21; найденное отношение массы к заряду: 419,3. 1Н ЯМР (500 МГц, СйС13): 8,09 (дд, 1=7,9 Гц, 0,9 Гц, 1Н), 7,60 (тд, 1=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,52 (тд, 1=7,7 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=7,6 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 3,98-3,93 (м, 1Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 3,79-3,73 (м, 1Н), 3,70-3,61 (м, 2Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,44-3,38 (м, 1Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,98-2,91 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,30 (с, 6Н), 2,06 (с, 3Н).
Пример 310. 2-(5-Фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 62 и заменой на стадии В 2-хлор-4,6диметилпиримидина на промежуточный продукт 55. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С21Н21РН6О2, 408,17; найденное отношение массы к заряду: 409,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СйС13): 8,10 (дд, 1=7,9 Гц, 0,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,61 (тд, 1=7,6 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,53 (тд, 1=7,7 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=7,6 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 4,00-3,94 (м, 1Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,71-3,60 (м, 2Н), 3,47-3,41 (м, 2Н), 3,13-3,06 (м, 2Н), 3,02-2,94 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,35 (д, 1=2,5 Гц, 3Н).
Пример 311. 2-{[2-(1 -Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 61 и заменой на стадии В 2-хлор-4,6диметилпиримидина на промежуточный продукт 56. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н27НО, 417,23; найденное отношение массы к заряду: 418,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СйС13): 8,11-8,04 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 3,94-3,79 (м, 5Н), 3,75-3,69 (м, 1Н), 3,66-3,56 (м, 2Н), 3,43-3,36 (м, 2Н), 3,07-2,97 (м, 2Н), 2,92-2,85 (м, 1Н), 2,32 (с, 6Н), 2,06 (с, 3Н).
Пример 312. 2-(5-Фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
- 104 022766
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 61 и заменой на стадии В 2-хлор-4,6диметилпиримидина на промежуточный продукт 55. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^ιΗ22ΡΝ7Ο, 407,19; найденное отношение массы к заряду: 408,2. 1Η ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,09 (дд, 1=7,5 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 3,97-3,85 (м, 4Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 3,66-3,55 (м, 2Н), 3,45-3,36 (м, 2Н), 3,09-3,00 (м, 2Н), 2,97-2,88 (м, 1Н), 2,35 (д, 1=2,5 Гц, 3Н).
Пример 313. 2-[5-{[2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-4-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидин
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с заменой промежуточного продукта 20 на промежуточный продукт 16 и промежуточного продукта 55 на 2-хлор-4-метил-6,7-дигидро5Н-циклопента[б]пиримидин. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^3Η24ΡΝ7Ο, 433,20; найденное отношение массы к заряду: 434,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СГОСЬ): 7,87-7,78 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,49-7,42 (м, 1Н), 7,17-7,09 (м, 1Н), 4,01-3,84 (м, 2Н), 3,82-3,49 (м, 5Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,13-2,93 (м, 2Н), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,78-2,72 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,09-2,00 (м, 2Н).
Пример 314. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 59 с заменой промежуточного продукта 15 на промежуточный продукт 23 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-бензойной кислоты на промежуточный продукт 63. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^2Η23ΡΝ6Ο2, 422,19; найденное отношение массы к заряду: 423,2. 1Η ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,62-7,56 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,93-3,86 (м, 2Н), 3,77-3,62 (м, 3Н), 3,57-3,47 (м, 2Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 3,10-2,96 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,28 (с, 6Н).
Пример 315. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 59 с заменой промежуточного продукта 15 на промежуточный продукт 23 и 2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)бензойной кислоты на промежуточный продукт 64. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^2Η23ΡΝ6Ο2, 422,19; найденное отношение массы к заряду: 423,2. 1Η ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,96-7,86 (м, 1Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 7,38-7,29 (м, 1Н), 6,32-6,23 (м, 1Н), 3,99-3,46 (м, 7Η), 3,27-2,95 (м, 3Н), 2,492,37 (м, 3Н), 2,36-2,21 (м, 6Н).
Пример 316. 2-(5-Хлор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол Ν'Νν>ΝΟ3Ν-<^α
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с заменой промежуточного продукта 20 на промежуточный продукт 16 и промежуточного продукта 55 на промежуточный продукт 65. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для ^0Ηΐ9θΡΝ7Ο, 427,13; Найденное отношение массы к заряду: 428,1. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,13 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,87-7,79 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 4,00-3,54 (м, 7Н), 3,28-3,23 (м, 1Н), 3,14-2,97 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 317. 2-(5-Хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
- 105 022766
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с заменой промежуточного продукта 20 на промежуточный продукт 16 и промежуточного продукта 55 на промежуточный продукт 66. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^Н^ОЕМО, 441,15; Найденное отношение массы к заряду: 442,1. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,87-7,79 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 4,00-3,73 (м, 3Н), 3,70-3,46 (м, 4Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 3,12-2,94 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н).
Пример 318. 2-(5-Хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 62 и заменой на стадии В 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на промежуточный продукт 66. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н23СГН6О2, 438,16; найденное отношение массы к заряду: 439,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 8,11 (дд, 1=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,62 (тд, 1=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,54 (тд, 1=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 3,99-3,92 (м, 1Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,70-3,61 (м, 2Н), 3,50-3,41 (м, 2Н), 3,12-3,04 (м, 2Н), 3,02-2,94 (м, 1Н), 2,46-2,36 (м, 9Н).
Пример 319. 4-Метил-2-[5-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидин
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 62 и заменой на стадии В 2-хлор-4,6диметилпиримидина на 2-хлор-4-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидин. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С24Н2&Н6О2, 430,21; найденное отношение массы к заряду: 431,2. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,10 (дд, 1=7,9 Гц, 0,9 Гц, 1Н), 7,61 (тд, 1=7,6 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,53 (тд, 1=7,6 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=7,6 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 3,99-3,87 (м, 2Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,73-3,65 (м, 2Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 1Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 3,01-2,93 (м, 1Н), 2,83-2,72 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,08-2,00 (м, 2Н).
Пример 320. 2-(5-Хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 62 и заменой на стадии В 2-хлор-4,6диметилпиримидина на промежуточный продукт 66. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н24СШ7О, 437,17; найденное отношение массы к заряду: 438,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,12-8,06 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 3,96-3,85 (м, 4Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,77-3,70 (м, 1Н), 3,65-3,57 (м, 2Н), 3,45-3,38 (м, 2Н), 3,08-3,00 (м, 2Н), 2,95-2,87 (м, 1Н), 2,41 (с, 6Н).
Пример 321. 2-(5-Хлор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]кар-
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 61 и заменой на стадии В 2-хлор-4,6диметилпиримидина на промежуточный продукт 65. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С21Н22СГН7О, 423,16; найденное отношение массы к заряду: 424,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,15-8,06 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 3,96-3,80 (м, 5Н), 3,79-3,70 (м, 1Н), 3,67-3,55 (м, 2Н), 3,47-3,37 (м, 2Н), 3,10-3,01 (м, 2Н), 2,99-2,90 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н).
Пример 322. 2-(5-Этил-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]
- 106 022766 карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 307 с заменой на стадии А промежуточного продукта 60 на промежуточный продукт 61 и заменой на стадии В 2-хлор-4,6диметилпиримидина на промежуточный продукт 67. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С24Н29^О, 431,24; найденное отношение массы к заряду: 432,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СЛС13): 8,11-8,05 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 3,96-3,79 (м, 5Н), 3,77-3,70 (м, 1Н), 3,66-3,55 (м, 2Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 3,08-2,97 (м, 2Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,52 (к, >7,5 Гц, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 1,08 (т, >7,5 Гц, 3Н).
Пример 323. 2-{[3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин-2ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с заменой промежуточного продукта 20 на промежуточный продукт 68 и промежуточного продукта 55 на промежуточный продукт 56. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С21Н24Л8О, 404,21; Найденное отношение массы к заряду: 405,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СЛС13): 8,62 (дд, >4,7 Гц, 1,4 Гц, 1Н),
8,33 (дд, >8,3 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,48 (дд, >8,3 Гц, 4,7 Гц, 1Н), 3,96-3,84 (м, 2Н), 3,78-3,63 (м, 4Н), 3,60-3,54 (м, 1Н), 3,29-3,23 (м, 1Н), 3,12-2,98 (м, 2Н), 2, 33 (с, 6Н), 2, 07 (с, 3Н).
Пример 324. 2-(5-Хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с заменой промежуточного продукта 20 на промежуточный продукт 68 и промежуточного продукта 55 на промежуточный продукт 66. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С20Н21СШ8О, 424,15; Найденное отношение массы к заряду: 425,1. 1Н ЯМР (500 МГц, СЛС13): 8,62 (дд, >4,7 Гц, 1,4 Гц, 1Н),
8,33 (дд, >8,3 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 7,48 (дд, >8,3 Гц, 4,7 Гц, 1Н), 3,95-3,89 (м, 1Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,73-3,64 (м, 3Н), 3,60-3,53 (м, 1Н), 3,28-3,23 (м, 1Н), 3,13-2,98 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н).
Пример 325. 2-(5-Фтор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 290 с заменой промежуточного продукта 20 на промежуточный продукт 68 и промежуточного продукта 55 на промежуточный продукт 69. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С20Н21р^О, 408,18; Найденное отношение массы к заряду: 409,1. 1Н ЯМР (500 МГц, СЛС13): 8,62 (дд, >4,7 Гц, 1,4 Гц, 1Н),
8,34 (дд, >8,3 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,48 (дд, >8,3 Гц, 4,7 Гц, 1Н), 3,97-3,89 (м, 1Н), 3,88-3,82 (м, 1Н), 3,78-3,73 (м, 1Н), 3,72-3,62 (м, 3Н), 3,57-3,51 (м, 1Н), 3,29-3,23 (м, 1Н), 3,12-2,99 (м, 2Н), 2,33 (д, ί=2,6 Гц, 6Н).
Пример 326. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-(9Н-флуорен-4-илкарбонил)октагидропиррол[3,4с]пиррол
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с заменой 3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2ил-бензойной кислоты на 9Н-флуорен-4-карбоновую кислоту. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С20Н21Р^О, 410,52; найденное отношение массы к заряду: 411,2. !Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): 7,68-7,61 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,35-7,23 (м, 4Н), 6,28 (с, 1Н), 4,13 (дд, >12,8, 7,9 Гц, 1Н), 3,94-3,87 (м, 3Н), 3,80 (дд, >12,8, 5,0 Гц, 1Н), 3,73-3,64 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,11 (дтд, >12,5, 7,5, 4,9 Гц, 2Н), 2,97-2,86 (м, 1Н), 2,28 (с, 6Н).
Пример 327. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-[1,2,3]триазол-2-илбензо [ 1,3]диоксол-4-ил)метанон
- 107 022766
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 5-[1,2,3]триазол-2-илбензо[1,3]диоксол-4-карбоновую кислоту (промежуточный продукт 76). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н23Ы7О3, 433,47; найденное отношение массы к заряду: 434,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,75 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,42 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 6,13-5,99 (м, 2Н), 3,95-3,75 (м, 3Н), 3,74-3,50 (м, 5Н), 3,26 (ддд, 1=43,0, 10,7, 5,1 Гц, 1Н), 3,09-2,92 (м, 2Н), 2, 30 (с, 6Н).
Пример 328. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(8-[1,2,3]триазол-2-ил-нафталин-1 -ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 8-[1,2,3]триазол-2-ил-нафталин-1-карбоновую кислоту (промежуточный продукт 75). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С2Н25М7О, 439,41; найденное отношение массы к заряду: 440,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) 8,00 (м, 1=11,0, 7,1, 2,7 Гц, 2Н), 7,80 (м, 1=51,6 Гц, 2Н), 7,69-7,49 (м, 4Н), 6,31 (м, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,91 (м, 1=11,6, 7,7 Гц, 1Н), 3,85-3,62 (м, 4Н), 3,57-3,47 (м, 2Н), 3,38-3,28 (м, 1Н), 3,18 (м, 1=10,9, 5,9 Гц, 1Н), 3,062,93 (м, 2Н), 2,30 (м, 1=8,3 Гц, 6Н).
Пример 329. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(4-[1,2,3]триазол-1 -ил-пиридин-3 -ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотиновую кислоту (промежуточный продукт 81). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С20Н22Ы8О, 390,40; найденное отношение массы к заряду: 391,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,83 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,86 (ддд, 1=16,6, 12,3, 7,7 Гц, 2Н), 3,75-3,67 (м, 1Н), 3,56 (ддд, 1=16,5, 12,3, 4,8 Гц, 2Н), 3,35 (дт, 1=14,9, 7,7 Гц, 2Н), 3,04-2,86 (м, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 330. (5-трет-Бутил-2-метоксифенил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2-ил]метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 5-трет-бутил-2-метоксибензойную кислоту. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С24Н32Ы4О2, 408,54; найденное отношение массы к заряду: 409,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,34 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 6,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,96 (дд, 1=12,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=11,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,80-3,73 (м, 4Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,57-3,45 (м, 2Н), 3,21 (дд, 1=11,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,09-3,00 (м, 1Н), 2,99-2,91 (м, 1Н), 2,29 (с, 6Н), 1,28 (с, 9Н).
Пример 331. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(1-[1,2,3]триазол-2-илнафталин-2-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 1-[1,2,3]триазол-2-илнафталин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт 73). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С25Н25М7О, 439,52; найденное отношение массы к заряду: 440,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,02
- 108 022766 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,72 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,56 (дддд, 1=14,9, 8,2, 6,9, 1,3 Гц, 2Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,83 (дд, 1=11,6, 7,5 Гц, 1Н), 3,72 (ддд, 1=14,6, 12,2, 7,1 Гц, 2Н), 3,563,45 (м, 4Н), 3,19 (дд, 1=11,0, 5,4 Гц, 1Н), 3,00-2, 87 (м, 3Н), 2, 31 (с, 6Н).
Пример 332. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(3-[1,2,3]триазол-2-илпиридин-2-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 3- [ 1,2,3]триазол-2-илпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт 72). Избыточное количество уксусной кислоты, образовавшееся при очистке кислоты (на предыдущих стадиях), присутствует в смеси и реагирует с ацетамидом с образованием значительного количества побочного продукта, который выделяется в чистом виде в добавление к заявляемому соединению. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С20Н22Ы8О, 390,44; найденное отношение массы к заряду 391,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,62 (дд, 1=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,48 (дд, 1=8,3, 4,7 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 3,92 (тд, 1=12,5, 7,4 Гц, 2Н), 3,80-3,57 (м, 5Н), 3,26 (дд, 1=10,8, 5,3 Гц, 1Н), 3,12-2,98 (м, 2Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 333. (2-Бром-4,5-диметоксифенил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2-ил]метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 5-ацетамид-2-бромбензойной кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С21Н25ВгИО3, 461,35; найденное отношение массы к заряду: 463,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 6,98 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,98-3,89 (м, 2Н), 3,86 (д, 1=9,2 Гц, 6Н), 3,79 (дд, 1=11,6, 7,2 Гц, 1Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1=11,5, 4,4 Гц, 2Н), 3,22 (с, 1Н), 3,12-2,96 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 334. (3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-6-ил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновую кислоту. Массспектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С22Н26К4О3, 394,47; найденное отношение массы к заряду: 395,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6,99 (дд, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 3,90 (ддд, 1=19,1, 12,1, 7,6 Гц, 2Н), 3,81-3,73 (м, 1Н), 3,68-3,58 (м, 2Н), 3,57-3,45 (м, 2Н), 3,23 (дд, 1=10,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,09-2,90 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 2,14 (д, 1=5,9 Гц, 2Н).
Пример 335. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2(6-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 248 с заменой 5-метил-2(трибутилстаннил)пиридина на 6-метил-2-(трибутилстаннил)пиридин. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С25Н26РНО, 431,21; найденное отношение массы к заряду: 432,2 [М+Н]+.
Пример 336. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(6-метил-2[ 1,2,3]триазол-1 -ил-пиридин-3 -ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол- 109 022766
2-ил-никотиновой кислоты на 6-метил-2-[1,2,3]триазол-1-ил-никотиновую кислоту (промежуточный продукт 71). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для
404,47; найденное отношение массы к заряду: 405,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,45 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,01 (дд, 1=12,6, 7,7 Гц, 1Н), 3,91 (дд, 1=11,6, 7,7 Гц, 1Н), 3,76 (дд, 1=11,6, 7,2 Гц, 1Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,51 (ддд, 1=16,0, 11,1, 5,9 Гц, 2Н), 3,15 (дт, 1=10,1, 5,1 Гц, 1Н), 3,12-2,95 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 337. (1-Бромнафталин-2-ил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2-ил]метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 5-ацетамид-2-бромбензойную кислоту. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С^Н^В^Ю, 451,36; найденное отношение массы к заряду: 451,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,29 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,64 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,03 (с, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 3,77 (дт, 1=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 3,66 (дд, 1=11,6, 5,0 Гц, 1Н), 3,51 (д, 1=52,5 Гц, 2Н), 3,18 (д, 1=65, 6 Гц, 2Н), 2,98 (д, 1=21,2 Гц, 1Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 338. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(3-метоксинафталин-2-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 3-метокси-2-нафтойную кислоту. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для 402,49; найденное отношение массы к заряду:
403,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,78-7,70 (м, 3Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,99 (дд, 1=12,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,93-3,85 (м, 4Н), 3,79-3,62 (м, 3Н), 3,56-3,45 (м, 2Н), 3,21 (дд, 1=11,1, 4,9 Гц, 1Н), 3,11-3,02 (м, 1Н), 2,99-2,90 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 339. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(8-[1,2,3]триазол-2-илнафталин-1 -ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 1-[1,2,3]триазол-1-илнафталин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт 74). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для Μ^Ν,Ο, 439,52; найденное отношение массы к заряду: 440,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н), 7,56 (ддд, 1=8,1, 7,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,82 (дд, 1=11,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,76-3,63 (м, 2Н), 3,56 (дд, 1=11,2, 7,1 Гц, 1Н), 3,49 (дд, 1=11,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,45-3,36 (м, 2Н), 3,14 (дд, 1=11,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,96-2,84 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 340. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(1-метоксинафталин-2-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 1-метокси-2-нафтойную кислоту. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для 402,49; найденное отношение массы к заряду:
403,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,19-8,12 (м, 1Н), 7,84 (дт, 1=6,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,07-3,97 (м, 4Н), 3,91 (дд, 1=11,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,80-3,55 (м, 4Н), 3,48 (дд, 1=11,5, 4,6 Гц, 1Н), 3,33 (с, 1Н), 3,13-3,04 (м, 1Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 341. (4,5-Диметокси-2-[1,2,3]триазол-1-илфенил)[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гекса- 110 022766 гидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 2,3-диметокси-6-[1,2,3]триазол-1-ил-бензойную кислоту (промежуточный продукт 78). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н27^О3, 449,51; найденное отношение массы к заряду: 450,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,93 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,95 (д, 1=1,6 Гц, 6Н), 3,74 (ддд, 1=29,3, 15,1, 7,9 Гц, 3Н), 3,46 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,28 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,14 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 2,89 (с, 2Н), 2,77 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,29 (с, 6Н).
Пример 342. (4,5-Диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 275 с заменой 6-метил-2-[1,2,3]триазол2-ил-никотиновой кислоты на 2,3-диметокси-6-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойную кислоту (промежуточный продукт 77). Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С23Н27^О3, 449,51; найденное отношение массы к заряду: 450,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,70 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,84 (дт, 1=11,6, 7,6 Гц, 2Н), 3,65 (дд, 1=12,5, 4,1 Гц, 2Н), 3,55 (дд, 1=11,5, 5,2 Гц, 1Н), 3,44 (дд, 1=11,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 2,85 (д, 1=24,5 Гц, 2Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 343. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2(4 -метилпиридин-2 -ил) фенил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 248 с заменой 5-метил-2(трибутилстаннил)пиридина на 4-метил-2-(трибутилстаннил)пиридин. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): масса, вычисленная для С25Н26Р^О, 431,21; найденное отношение массы к заряду: 432,2 [М+Н]+.
Пример 344. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-пропоксипиридин-2-ил)метанон
Заявляемое соединение было получено аналогично примеру 15 с использованием промежуточного продукта 23 и 2-пропоксиникотиновой кислоты. Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): вычисленная масса С21Н2^5О2, 381,48; найденное отношение массы к заряду: 382,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОП): 8,47 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=8,9, 5,5 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,364,24 (м, 2Н), 4,10-3,97 (м, 3Н), 3,81-3,67 (м, 4Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,39-3,33 (м, 1Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 2,54 (с, 6Н), 1,92-1,80 (м, 2Н), 1,03 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Следующий пример возможного использования может быть составлен при помощи методик, которые были приведены в предыдущих примерах.
Пример 345. (3 -Пропоксипиридин-2 -ил)(5 -(5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропирро л [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): вычисленная масса. Для С2оН23Р3^О2, 421,17.
Пример 346. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2(3-фторпиридин-2-ил)фенил)метанон
- 111 022766
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 248 с заменой 3-фтор-2-(трибутилстаннил)пиридина на 5-метил-2-(трибутилстаннил)пиридин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н23Р2^О, 435,19; установлено 436,2 [М+Н]+.
Возможные примеры 347-348 можно подготовить с использованием процедур, описанных в предыдущих примерах.
Пример 347. (3-Пропоксипиридин-2-ил)(5-(хиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанон.
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С23Н25^О2, 403,20.
Пример 348. 2-(5-([1,1'-Бифенил]-2-илсульфонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)хиноксалин
Указанное в заголовке возможное соединение может быть синтезирован с использованием бифенилсульфонилхлорида и промежуточного 35. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С26Н24^О28, 456,16.
Пример 349. 2-[(2,6-Диметоксилфенил)карбонил]-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 15 с использованием 5-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола и 2,6-диметоксибензойной кислоты. МС (ЭРИ): масса рассчитана С21Н22Р^3О3, 421,42; установлено т/ζ 422,0 [М+Н]+1Н ЯМР (СО3ОП): 8,23 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,72-6,66 (м, 2Н), 4,03-3,48 (м, 14Н), 3,28-3,22 (м, 2Н).
Пример 350. (2,6-Диметоксифенил)(5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Указанное в заголовке возможное соединение можно синтезировать способом, аналогичным приведенному в примере 15, с использованием 5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррола и 2,6-диметоксибензойнойкислоты. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С20Н21р^4О3, 422,16.
Пример 351. (2,6-Диметоксифенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 15, с использованием, как в примере 15, промежуточного 23 и 2,6-диметоксибензойной кислоты. МС (ЭРИ): масса рассчитана С21Н2^4О3, 382,47; установлено т/ζ 383,1 [М+Н]+1Н ЯМР (СО3ОЭ): 7,38 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,81-6,70 (м, 2Н), 4,04-3,89 (м, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,76-3,55 (м, 4Н), 3,27-3,13 (м, 3Н), 2,53 (с, 6Н).
Пример 352. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-метилфуран-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 15, с заменой 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты на 3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-ил-бензойную кислоту. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С18Н22^О2, 326,17. установлено т/ζ 327,2 [М+Н]+.
- 112 022766
Пример 353. 2-[(3-Метилфуран-2-ил)карбонил]-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропирроло [3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 15, с использованием 2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола и 3-метилфуран2-карбоновой кислоты. МС (ЭРИ): масса рассчитана С18Н18Р3^02, 365,36; установлено т/ζ 366,0 [М+Н]+1Н ЯМР (СБС13): 8,39 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 4,17 (шир.с, 1Н), 3,94 (шир.с, 1Н), 3,81 (шир.с, 3Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,50 (бр с, 2Н), 3,11 (шир.с, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 354. (3-Метилфуран-2-ил)(5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Указанное в заголовке возможное соединение можно синтезировать способом, аналогичным приведенному в примере 15, с использованием 5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррола и 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С17Н17Р^402, 366,13.
Пример 355. (3 -Метилфуран-2-ил)(5-(хиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 15, с использованием промежуточного 35 и 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С20Н2^402, 348,16; установлено т/ζ 349,0 [М+Н]+.
Пример 356. 2-([1,1'-Бифенил]-2-илсульфонил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием бифенилсульфонилхлорида и 5-(трифторметил)пиридин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н22Р3^028, 473,14; установлено т/ζ 474,1 [М+Н]+.
Пример 357. 2-([1,1 '-Бифенил] -2-илсульфонил)-5 -(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке возможное соединение можно получить с использованием бифенилсульфонилхлорида и 5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола. МС (ЭРИ): масса рассчитанадля С23Н21р^4028, 474,13.
Пример 358. 2-([1,1'-Бифенил]-2-илсульфонил)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропирроло [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием бифенилсульфонилхлорида и 4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н26^028, 434,18; установлено т/ζ 435,2 [М+Н]+.
Пример 359. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-((2-метоксифенил)сульфонил)октагидропиррол[3,4с]пиррол.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 2-метоксифенил)сульфонилхлорида и промежуточного 23. МС (ЭРИ): масса рассчитана для 388,16; установлено т/ζ
389,2 [М+Н]+.
Пример 360. 2-((2-Метоксифенил)сульфонил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)октагидро- 113 022766 пирроло[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке возможное соединение можно получить с использованием 2-метоксифенил) сульфонилхлорида и 5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С18Н19Р^4О38, 428,11.
Пример 361. 2-((2-Метоксифенил)сульфонил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)октагидропирроло [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 2-метоксифенил)сульфонилхлорида и 5-(трифторметил)пиридин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С19Н20Р3^О38, 427,12; установлено т/ζ 428,2 [М+Н]+.
Пример 362. 2-(5-((2-Метоксифенил)сульфонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)хиноксалин
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 2-метоксифенил) сульфонилхлорида и промежуточного 35. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С21Н22^О38, 410,14; установлено т/ζ 411,1 [М+Н]+.
Возможные соединения из примеров 363-365 можно получать, как описано выше.
Пример 363. (3,6'-Диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(5-(хиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С27Н2(^6О, 450,22.
Пример 364. (3,6'-Диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С27Н23Р^6О, 468,19.
Пример 365. (3,6'-Диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(5-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Н24Р3^О, 467,19.
Пример 366. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2(пиридин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 367, с заменой (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) (4-фтор-2-йодофенил)метанон на (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) (3-фтор-2йодофенил)метанон м добавлением каталитического Си1, заменой диоксана на ОМЕ, нагреванием до 130°С в микроволновой печи в течение 60 мин. Реакционную смесь отфильтровали через целит, промыли этилацетатом, затем концентрировали и очистили в КР Адйеи! ВЭЖХ, а фракции лиофилизировали. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н24Р^О, 417,20; установленное т/ζ, 418,2 [М+Н]+.
Пример 367. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(пиридин-2-ил)фенил)метанон
- 114 022766
(5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(пиридин-2ил)фенил)метанон. (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) (3-фтор-2йодофенил)метанон (51 мг, 0,13 ммоль) и 2-трибутилстанан пиридин (57 мг, 0,13 ммол) были совмещены и растворены в ΌΜΕ без газа, а затем очищены пузырящимся Ν2 в течение 5 мин. Реакционную массу обработали Рб(РРЬ3)4, очистили пузырением в течение 5 мин в закрытом сосуде, а затем нагревали до 160°С в микроволновой печи в течение 90 мин. Реакционную массу отфильтровали через целит, концентрировали и очистили на 16 г §Ю2 при помощи 0-3,5% МН3МеОН/СН2С12. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н24Р^О, 417,49; установленное т/ζ, 418,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13). 7,71-7,64 (м, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,46 (дддд, 1=8,2, 5,6, 2,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,37 (тд, 1=7,9, 5,5 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,20 (ддд, 1=9,0, 2,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,11 (тдд, 1=8,4, 2,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,97 (дд, 1=12,7, 7,8 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 1=11,5, 7,7 Гц, 1Н), 3,82-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,60 (м, 2Н), 3,50 (дд, 1=11,5, 4,6 Гц, 1Н), 3,40 (дд, 1=10,9, 5,4 Гц, 1Н), 3,07 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,03-2,94 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 368. [2,3'-Бипиридин]-2'-ил(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Пример указанного в заголовке возможного соединения можно синтезировать в соответствии с описанной выше процедурой. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С23Н24Ы6О, 400,48.
Пример 369. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2(оксазол-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 24 8 с заменой 2-(три-Ы-бутилстаннил)оксазола на 2-трибутилстаннан пиримидин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С22Н22Р^О2, 407,18; установлено 408,2 [М+Н]+.
Пример 370. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(6 -метилпиридин-2 -ил) фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 367, с заменой 6-метил-2-(трибутилстаннил)пиридина на 2-трибутилстаннан пиридин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Н26Р^О, 431,51; установлено т/ζ, 432,2 [М+Н]+!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13). 7,60 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,21-7,15 (т, 1=13,8, 4,5 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,843,73 (т, 1=20,1, 12,0, 7,6 Гц, 2Н), 3,67 (дд, 1=11,5, 7,0 Гц, 1Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 3,40 (т, 1=13,3 Гц, 2Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 3,10 (дд, 1=10,8, 5,7 Гц, 1Н), 2,98-2,84 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 371. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(3-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 367. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Н26Р^О, 431,51; установлено т/ζ, 432,2 [М+Н]+!Н ЯМР (500 МГц, СПС13). 8,37 (д, 1=40,0 Гц, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7.41 (тд, 1=7,9, 5,3 Гц, 1Н), 7,23-7,04 (т, 1=19,5, 9,7 Гц, 3Н), 6,30 (с, 1Н), 3,96-3,45 (м, 6Н), 3,46-3,19 (т, 1=11,6, 7,6 Гц, 2Н), 3,01-2,85 (м, 2Н), 2.31 (с, 6Н), 2,23 (с, 3Н)
Пример 372. (2-(3-Хлоропиридин-2-ил)-3-фторфенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
- 115 022766
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 367. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Η2зС1ΡN5Ο, 451,93; установлено т/ζ, 452,1 [М+Н]+1Н ЯМР (400 МГц, СОС13). 8,51 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=28,1, 8,0 Гц, 1Н), 7,45 (тд, 1=7,9, 5,3 Гц, 1Н), 7,25-7,14 (м, 1=10,6, 7,7 Гц, 3Н), 6,30 (с, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,72-3,59 (т, 1=23,3, 9,8 Гц, 2Н), 3,59-3,53 (м, 1Н), 3,45 (дд, 1=33,2, 12,0 Гц, 2Н), 3,37-3,11 (т, 1=59,6 Гц, 1Н), 3,02-2,88 (м, 2Н), 2,31 (с, 6Н).
Пример 373. (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(4-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 367. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Η26ΡN5Ο, 431,51; установлено т/ζ, 432,2 [М+Н]+1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,44 (д, 1=5, 0 Гц, 1Н), 7,43-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,21-7,14 (т, 1=2,7, 1,1 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,79 (дд, 1=11,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,69 (ддд, 1=8,7, 7,1, 2,1 Гц, 2Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 3,46 (дд, 1=12,6, 4,3 Гц, 1Н), 3,40 (дд, 1=10,9, 4,2 Гц, 1Н), 3,25 (дд, 1=11,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,99-2,85 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,31 (с, 6Н).
Пример 374. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(5-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 367. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Η26ΡN5Ο, 431,51; установлено т/ζ, 432,2 [М+Н]+1Н ЯМР (400 МГц, СОС13). 8,42 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,42-7,33 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 3,81 (дд, 1=11,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,76-3,67 (м, 1=11,3, 7,2, 4,3 Гц, 2Н), 3,58-3,39 (м, 4Н), 3,28 (дд, 1=10,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,01-2,86 (м, 2Н), 2,31 (с, 9Н).
Пример 375. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(3-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 367, с заменой 3-фтор-2-(трибутилстаннил)пиридина на 2-трибутилстаннан пиридин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Η23Ρ2N5Ο, 435,48; установлено т/ζ, 436,2 |М+Н|'.1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,45 (дт, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 7,29-7,16 (м, 3Н), 6,30 (с, 1Н), 3,85-3,60 (м, 5Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 3,38 (дд, 1=10,9, 4,4 Гц, 1Н), 3,03-2,91 (м, 2Н), 2,31 (с, 6Н).
Пример 376. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(оксазол-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 367, с заменой 2-(три-И-бутилстаннил)оксазола на 2-трибутилстаннан пиридин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для ^^^Ρ^Ο^ 407,45; установлено т/ζ, 408,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): 7,73 (д, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1=7,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,90-3,83 (м, 2Н), 3,74-3,60 (м, 3Н), 3,52 (дд, 1=11,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,45 (дд, 1=10,9, 7,5 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=10,9, 5,4 Гц, 1Н), 3,08-3,00 (м, 1Н), 3,00-2,93 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н).
Пример 377. 2-(5-Фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{ [4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил] карбонил}октагидропирроло [3,4-с]пиррол
•Р
(Гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон (пример 288 - стадия В, 33 мг, 0,10 ммоль) 2-хлор-5-фтор-4-метилпиримидин (промежуточный 55, 15 мг, 0,10 ммоль) и ИГРЕА (54 л, 0,3 ммоль) в АСN (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе на протяжении 2 ч при 200°С. Затем реакционную смесь концентрировали и очистили при помощи ВЭЖХ (АдПеп!, базовый) с получением целевого соединения в виде прозрачного масла. МС (ЭРИ): масса рассчитана
- 116 022766 ^^^0^ 423,45; установлено т/ζ 424,2 [М+Н]+1Н ЯМР (СЭС13): 8,06 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,50 (д, 1=5, 8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,93-3,76 (м, 5Н), 3,71-3,59 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1=11,4, 5,2 Гц, 1Н), 3,44-3,30 (м, 2Н), 3,07-2,87 (м, 3Н), 2,37 (т, 1=4,9 Гц, 3Н).
Пример 378. 2-(5-Хлор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{ [4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил] карбонил}октагидропирроло [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 377, с использованием 2,5-дихлор-4-метилпиримидина (промежуточный 65) вместо 2-хлор-5-фтор-4метилпиримидина. МС (ЭРИ): масса рассчитана 439,91; установлено т/ζ 440,2 [М+Н]+1Н
ЯМР (СЭС13): 8,13 (с, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,51 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=6, 8 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=20,6, 10,3 Гц, 1Н), 3,93-3,78 (м, 5Н), 3,73-3,60 (м, 2Н), 3,59-3,50 (м, 1Н), 3,47-3,30 (м, 2Н), 3,08-2,87 (м, 3Н), 2,44 (с, 1=11,6 Гц, 3Н).
Пример 379. 2-(5-Фтор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил] карбонил}октагидропирроло [3,4-с] пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 377, с использованием 2-хлор-5-хлор-4,6-диметилпиримидина (промежуточный 69) вместо 2-хлор-5фтор-4-метилпиримидина. МС (ЭРИ): масса рассчитана 437,48; установлено т/ζ 438,2 [М+Н]+1Н ЯМР (СЭС13): 7,74 (с, 2Н), 7,50 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,92-3,75 (м, 5Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1=11,5, 5,2 Гц, 1Н), 3,43-3,29 (м, 2Н), 3,04-2,84 (м, 3Н), 2,32 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 380. 2-(4,5-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 37 7, с использованием 2-хлор-4,5-диметилпиримидина (промежуточный 57) вместо 2-хлор-5-фтор-4метилпиримидина. МС (ЭРИ): масса рассчитана ^2^5^0^ 419,49; установлено т/ζ 420,1 [М+Н]+1Н ЯМР (СЭС13): 7,99 (с, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,49 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,92-3,78 (м, 5Н), 3,72-3,61 (м, 2Н), 3,54 (дд, 1=11,4, 5,2 Гц, 1Н), 3,42 (дд, 1=11,4, 4,2 Гц, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,07-2,85 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н).
Пример 381. 2-[(3-Пропоксипиридин-2-ил)карбонил]-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 15, с использованием 5-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола и 2-пропоксиникотиновой кислоты. МС (ЭРИ): масса рассчитана 420,40; установлено т/ζ 421,1 [М+Н]+1Н ЯМР (СЭ30Э): 8,31 (с, 2Н), 8,19 (дд, 1=9,6, 2,3 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,22-4,17 (м, 2Н), 4,07-3,93 (м, 3Н), 3,79-3,60 (м, 4Н), 3,44-3,35 (м, 3Н), 1,88-1,77 (м, 2Н), 1,02 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 382. 2-{4,6-бис[(2Н3)метил](2Н)пиримидин-2-ил}-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол (ГД| О Ν'Ν 0 N
К раствору промежуточного 91 (150 мг, 0,26 ммоль) в ЭСМ (2,6 мл) добавили промежуточный 12 (55 мг, 0,26 ммоль), а затем ЕЭС! (76 мг, 0,4 ммоль), ΗОΒ! (54 мг, 0,4 ммоль) и ТЕА (0,15 мл, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре, а затем добавили дополнительное количество ЕЭС! (76 мг, 0,4 ммоль) и ТЕА (0,15 мл, 1,06 ммоль). Через еще 24 ч при комнатной тем-
- 117 022766 пературе смесь концентрировали в вакууме, а хроматография (Ьех до 100% ЕГОАсШех) позволила получить целевой продукт в виде бесцветной пены (63 мг, 58%). МС (ЭРИ): масса рассчитана для С^^Р^О, 414,23; установлено т/ζ 415,2 [М+1]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 4,01-3,50 (м, 7Η), 3,32-3,21 (м, 1Н), 3,12-2,94 (м, 2Н).
Пример 383. 2-{4,6-бис[(2Н3)Метил](2Н)пиримидин-2-ил}-5-{[3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)фенил]карбонил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 3 82, с заменой промежуточного 63 на промежуточный 12. МС (ЭРИ): масса рассчитана для ^ΗκΑΡΝ^, 429,23; установлено т/ζ 430,2[М+1]+. Ή ЯМР (500 МГц, СБС13):7,63-7,57 (м, 1Н), 7,317,27 (м, 1Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 3,94-3,87 (м, 2Н), 3,78-3,62 (м, 3Н), 3,58-3,48 (м, 2Н), 3,22-3,15 (м, 1Н), 3,12-2,96 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 384. 2-{4,6-бис[(2Н3)Метил](2Н)пиримидин-2-ил}-5-{[4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил) фенил]карбонил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 382, с заменой промежуточного 54 на промежуточный 12. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С^^^О^ 426,25; установлено т/ζ 427,3 [М+1]+ Ή ЯМР (500 МГц, СБС13):7,73 (с, 2Н), 7,50 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 3,94-3,80 (м, 5Н), 3,71-3,63 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,49-3,43 (м, 1Н), 3,38-3,29 (м, 1Н), 3,05-2,86 (м, 3Н).
Пример 385. 2-(5-Этил-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил] карбонил}октагидропирроло [3,4-с]пиррол
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 290, с заменой промежуточного 68 на промежуточный 20 и промежуточного 67 на промежуточный 55. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С^^^О, 418,22; установлено т/ζ, 419,2 1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,62 (дд, 1=4,7 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=8,3 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,48 (дд, 1=8,3 Гц, 4,7 Гц, 1Н), 3,97-3,84 (м, 2Н), 3,78-3,63 (м, 4Н), 3,59-3,55 (м, 1Н), 3,29-3,23 (м, 1Н), 3,13-2,98 (м, 2Н), 2,52 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,38 (с, 6Н), 1,08 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Пример 386. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2ил]карбонил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол
Стадия А. 2-(Метоксикарбонил)никотиновая кислота. 2,3-пиридинкарбоксильный ангидрид (2,32 г, 15,55 ммоль) растворяли в метаноле (11 мл) и нагревали до кипения в течение 14 ч. Смесь концентрировали в вакууме до получения белого твердого вещества, представлявшего собой смесь из 2(метоксикарбонил)никотиновой кислоты и 3-(метоксикарбонил)пиколиновой кислоты. Смесь использовалась как есть. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С8Н7НЕТ4, 181,04; установлено т/ζ, 181,9.
Стадия В. (Е)-Метил 3-((((1-аминоэтилиден)амино)окси)карбонил)пиколинат. К продукту стадии А (250 мг, 1,38 ммоль) в ΤΗΡ (7 мл) при 0°С добавили этиловый хлорформиат (0,17 мл, 1,38 ммоль), а затем ТЕА (0,29 мл, 2,07 ммоль). Через 10 мин ледяную баню удалили, а через 2 ч добавили Νгидроксиацетамидин (102 мг, 1,38 ммоль) в одной порции. Через 14 ч при комнатной температуре смесь концентрировали в вакууме, а хроматография (Мех до 100% ЕГОАсШех) позволила получить желаемые (Е)-метил-3-((((1-аминоэтилиден)амино)окси)карбонил)пиколинат (200 мг, 70%) и (Е)-метил-2-((((1аминоэтилиден)амино)окси)карбонил)никотинат (60 мг, 18%). МС
С^п^О^ 237,08; установлено т/ζ, 238,1. Ή ЯМР (500 МГц, СБС13):
8,28 (дд, 1=7,9 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н).
Стадия С. 3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) пиколиновой кислоты. К продукту стадии В (180 мг, 0,76 ммоль) добавили трет-ВиОН (4 мл), затем ШОАс (94 мг, 1,14 ммоль), после чего смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали для получения 3(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиколиновой кислоты (60 мг, 39%) в виде белого твердого вещества.
(ЭРИ): масса рассчитана для 8,79 (дд, 1=4,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н),
- 118 022766
Стадия Ό. 2-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]карбонил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол. К раствору продукта стадии С (60 мг, 0,3 0 ммоль) в ΌΟΜ (3 мл) добавили промежуточный 23 (65 мг, 0,30 ммоль), затем ЕОСТ (85 мг, 0,44 ммоль), НОВ! (60 мг, 0,44 ммоль) и ТЕА (0,08 мл, 0,59 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, а затем концентрировали в вакууме. Хроматография (ЭСМ до 8% 2 М ΝΠ3 в МеОН/ОСМ) позволила получить целевое соединение в виде бесцветной пены (49 мг, 41%). МС (ЭРИ): масса рассчитана для С21Н23№7О2, 405,19; установлено т/ζ, 406,2. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,82-8,75 (м, 1Н), 8,42-8,36 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 6,31-6,26 (м, 1Н), 4,02-3,90 (м, 2Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 3,76-3,69 (м, 2Н), 3,66-3,54 (м, 2Н), 3,24-3,18 (м, 1Н), 3,14-2,99 (м, 2Н), 2,48-2,42 (м, 3Н), 2,33-2,24 (м, 6Н).
Пример 387. (5-(6,7-Дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 15, с использование промежуточного 44 и промежуточного 50 на последнем этапе. МС (ЭРИ): масса рассчитанна для С25Н19Р3Н6О, 476,16; установлено т/ζ 477,2 [М+Н] . Ή ЯМР (500 МГц, СОС13), 8,74 (т, 1=12,5, 2Н), 8,25 (д, 1=20,5, 1Н), 7,65 (дд, 1=10,5, 8,4, 1Н), 7,52-7,40 (м, 2Н), 7,26-7,12 (м, 3Н), 3,97-3,74 (м, 3Н), 3,73-3,52 (м, 4Н), 3,38 (дд, 1=11,1, 4,6, 1Н), 3,22-3,02 (м, 2Н).
Пример 388. (5-(6,7-Дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 15, с использование промежуточного 43 и промежуточного 54 на последнем этапе. МС (ЭРИ): масса рассчитана для СП Г;Г\О, 459,18; установлено т/ζ 460,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13), 8,97 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,59 (дд, 1=9,0, 4,7, 1Н), 7,47 (ддд, 1=17,7, 9,5, 2,6, 2Н), 7,37-7,28 (м, 2Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,5, 1Н), 4,01-3,85 (м, 5Н), 3,74 (ддт, 1=17,0, 11,6, 8,8, 3Н), 3,64-3,33 (м, 2Н), 3,12-2,93 (т, 3Н).
Пример 389. (5-(6,7-Дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2( 1Н)-ил)(4-метокси2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 15, с использованием промежуточного 44 и промежуточного 54 на последнем этапе. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н21Р2Н7О2, 477,17; установлено т/ζ 478,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13), 8,26 (д, 1=14,7, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,63 (дд, 1=10,6, 8,5, 1Н), 7,49 (т, 1=7,1, 1Н), 7,41 (дд, 1=11,4, 8,0, 1Н), 7,33 (т, 1=6,7, 1Н), 6.95 (дт, 1=8,4, 4,2, 1Н), 3,99-3,85 (м, 5Н), 3,83-3,69 (м, 2Н), 3,70-3,57 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1=11,0, 3,5, 1Н), 3,44 (с, 1Н), 3,19-3,09 (м, 1Н), 3,09-2,97 (м, 2Н).
Пример 390. (5-(6-(Диметиламино)пиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием (гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил) (4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона (пример 288, продукт стадии В) и 6-хлор-ЛЛ-диметилпиримидин-4-амина. МС (ЭРИ): масса рассчитана С22Н26ИО2, 434,49; установлено т/ζ 435,2 [М+Н]+.
Пример 391. (5-(6-(Диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием (гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) (4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона (пример 288, продукт стадии В) и 6- 119 022766 хлор-Ц^2-триметилпиримидин-4-амина. МС (ЭРИ): масса рассчитана ^3Η28Ν8Ο2, 448,52; установлено т/ζ 449,2 [М+Н]+.
Возможные примеры 392-398 можно получить с использованием описанных выше процедур. Пример 392. (5-(6-(Диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке, возможное соединение можно синтезировать с использованием 6-хлор^^2-триметилпиримидин-4-амина и МС (ЭРИ): масса рассчитана Ο24Η26ΡΝ7Ο, 447,51.
Пример 393. (5-(6-(Диметиламино)пиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке, возможное соединение можно синтезировать с использованием 3-фтор-2(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты и 6-хлор-Ц^диметилпиримидин-4-амина. МС (ЭРИ): масса рассчитана ^3Η24ΡΝ7Ο, 433,48.
Пример 394. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(5-фтор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Указанное в заголовке возможное соединение можно синтезировать с использованием 3-фтор-2(пиримидин-2-ил) бензойной кислоты и 2-хлор-5-фтор-4,6-диметилпиримидина. МС (ЭРИ): масса рассчитана ^3Η22Ρ2Ν6Ο, 436,46.
Пример 395. (5-(5-Хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке возможное соединение можно синтезировать с использованием 3-фтор-2(пиримидин-2-ил) бензойной кислоты и 2,5-дихлор-4,6-диметилпиримидина. МС (ЭРИ): масса рассчитана ^3Η22ΟΡΝ6Ο2, 452,91.
Пример 396. (5-(5-Хлор-4-метилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке возможное соединение можно синтезировать с использованием 3-фтор-2(пиримидин-2-ил) бензойной кислоты и 2,5-дихлор-4-метилпиримидина. МС (ЭРИ): масса рассчитана ^2Η20ΟΡΝ6Ο, 438,89.
Пример 397. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил(5-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон
Указанное в заголовке возможное соединение можно синтезировать с использованием 3-фтор-2(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты и 2-хлор-5-фтор-4-метилпиримидина. МС (ЭРИ): масса рассчитана С22Η2οοΡ2N60, 434,49.
Пример 398. (5-(4,5-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана ^3Η23ΡΝ6Ο, 418,47.
Пример 399. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2- 120 022766 (6-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 248, с заменой (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2-йодофенил)метанона на (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2йодофенил)метанон и 6-метил-2-(трибутилстаннил)пиридина на 2-трибутилстаннан пиримидина с добавлением Си1. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Н26Е^О, 431,21; установлено т/ζ 432,2 [М+1]+.
Пример 400. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2(4 -метилпиридин-2 -ил) фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 399, с заменой 4-метил-2-(трибутилстаннил)пиридина на 6-метил-2-(трибутилстаннил)пиридин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Н26Е^О, 431,21; установлено т/ζ 432,2 [М+1]+.
Пример 401. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2(5-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 399, с заменой 5-метил-2-(трибутилстаннил)пиридина на 6-метил-2-(трибутилстаннил)пиридин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Н26Е^О, 431,21; установлено т/ζ 432,2 [М+1]+.
Пример 402. (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2(3 -фторпиридин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 399, с заменой 3-фтор-2-(трибутилстаннил)пиридина на 6-метил-2-(трибутилстаннил)пиридин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н23Е2^О, 435,19; установлено т/ζ 436,2 [М+1]+.
Пример 403. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2(пиридин-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 399, с заменой 2-три-И-бутилстаннилпиридина на 6-метил-2-(трибутилстаннил)пиридин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н24Е^О, 417,20; установлено т/ζ 418,2 [М+1]+.
Пример 404. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2(оксазол-2-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным приведенному в примере 399, с заменой 2-(три-И-бутилстаннил)оксазола на 6-метил-2-(трибутилстаннил)пиридин. МС (ЭРИ): масса рассчитана для С22Н22Е^О2, 407,18; Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,04 (дд, 1=8,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,20-7,13 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,95 (дд, 1=12,6, 7,6 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=11,6, 7,6 Гц, 1Н), 3,78-3,63 (м, 3Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,41 (дд, 1=10,8, 7,5 Гц, 1Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,29 (с, 6Н).
Возможные примеры 405-410 можно получить с использованием описанных выше процедур.
- 121 022766
Пример 405. (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2(6-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Н26РИ5О, 431,21;
Пример 406. (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2(4-метилпиридин-2-ил)фенил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Н26РИ5О, 431,21.
Пример 407. (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2(5 -метилпиридин-2 -ил)фенил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С25Н26РИ5О, 431,21;
Пример 408. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2(3-фторпиридин-2-ил)фенил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н23Р2И5О, 435,19.
Пример 409. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2(пиридин-2-ил)фенил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С24Н24РИ5О, 417,20.
Пример 410. (5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2(оксазол-2-ил)фенил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С22Н22РИ5О2, 407,18.
Пример 411. (3,6'-Диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(5-(хиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2( 1 Н)-ил)метанон
МС (ЭРИ): масса рассчитана для С27Н26И6О, 450,22.
Пример 412. [5-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фтор-6[ 1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон-НС1· 1,65Н2О
К смеси [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фтор-6-[1,2,3] триазол-2-илфенил)метанона (200 мг, 0,47 ммоль) и ΙΡΑ (1,5 мл) при комнатной температуре добавили 6М НС1(а4) (83 мкл, 0,5 ммоль). Смесь нагрели до 75°С, а затем медленно охладили до 35°С. Затем в смесь добавили сформированные ранее твердые частицы [частицы формировались следующим образом: к смеси [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона (200 мг, 0,47 ммоль) и ΙΡΑ (2 мл) при комнатной температуре добавили 5 М НС1 в ΙΡΑ (100 мкл, 0,5 ммоль). Смесь стала однородной, после чего ее перемешивали при комнатной температуре в течение 3 недель. Когда растворитель испарился в окружающей атмосфере, образовались твердые час- 122 022766 тицы. После добавления твердых частиц смесь охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Полученные твердые частицы отфильтровали и промыли в 1РА (0,5 мл). Затем твердые частицы просушили в вакуумной печи в течение 2 ч при 45°С с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (201,9 мг, 91%)?Н ЯМР (600 МГц, ЛМ§О-й6): 8,16 (с, 0,8Н), 8,05 (с, 1,2Н), 7,83 (д, >8,2, 0,4Н), 7,79 (д, >8,2, 0,6Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 6,71 (шир.с, 1Н), 4,0-3,4 (м, 7Н), 3,25-2,96 (м, 3Н), 2,48-2,33 (м, 6Н). Анализ: расчет для С21Н22РМ7О-НС1-1, 65Н2ОС, 53,25; Н, 5,60; 99% Ν, 20,70; С1, 7,49; установлено С, 53,54; Н, 5,64; Ν, 21,04; С1, 7,10. Рассчетная вода, 6,28%; установлено путем титрования Карла-Фишера 6,32%.
Биологические анализы
Сродство соединений рецепторов орексин-1 и орексин-2 человека ш νίίΓΟ определяли путем конкурентного связывания радиоактивного лиганда с использованием [3Н]§В674042 (1-(5-(2-фторфенил)-2метилтиазол-4-ил)-1-((§)-2-(5-фенил-( 1,3,4)рксадиазол-2-илметил)пирролидин-1 -ил)метанон) (Ьапдтеай е! а1., Βπΐίκΐι 1оигпа1 о! РЬагтасо1о§у 2004, 141: 340-346) и [3Н]ЕМРА ^-этил-2[(6-метоксипиридин-3-ил)(толуол-2-сульфонил)амино]-И-пиридин-3-илметил ацетамид) (Ма1ЬегЬе е! а1., ВгПйН 1оигпа1 οί РЬагтасо1оду, 2009, 156(8), 1326-1341), соответственно.
Функциональный антагонизм этих соединений на рецепторы орексин-1 и орексин-2 человека определили при помощи считывающего устройства для флуорометрических изображений (РЫРК) на основе анализов кальция.
Исследования связывания рецепторов орексин 1 человека радиолигандом
Китайские клетки яичника (СНО) со стабильно выраженными рецепторами орексин 1 человека (инвентарный номер СепеЬапк ΝΜ_0 01526) выращивали до слияния в среде ЛМЕМ/Р12 (ОЛсо, Са! №11039), 10%РВ§, IX Реп/§!гер, 600 г/мл О418 на 150 см2 пластинах с тканевой культурой, промывали 5 мМ ЕЛТА в РВ§ (соляной раствор с фосфатным буфером Нус1опе Ли1Ьессо IX с кальцием и магнием, кат № 8430264.01, далее по тексту РВ§) и соскребали в 50 мл пробирки. После обработки на центрифуге (2К хО, 10 мин при 4°С) супернатант отсосали, а гранулы заморозили и поместили на хранение при 80°С. Клетки ресуспендировали в РВ§ в присутствии 1 таблетки смеси ингибитора протеазы (КосЬе, Са!. №11836145001) на 50 мл. Каждый кластер ячеек из 15 см пластины ресуспендировали в 10 мл, поместили на хранение на лед и встряхивали в течение 45 с до добавления в реакционную смесь. Конкурентные эксперименты по связыванию проводились в 9б-луночных полипропиленовых пластинах с использованием [3Н]-§В674042 (Мο^аνек Согрогайоп, удельная активность = 35,3 СРммоль), разбавленного до концентрации 10 нМ в РВ§ (4 нМ итоговая). Соединения растворяли в 100% ЛМ§О (Асгок Огдашск, Са!. № 61042-1000) и испытывали в диапазоне 7 концентраций (от 0,1 нм до 10 М). Итоговая концентрация ЛМ§О в реакционных смесях равна 0,1% или менее. Общее и неспецифическое связывание определяли в отсутствие и в присутствии 10 М (1-(6,8-дифтор-2-метилхинолин-4-ил)-3-[4-(диметиламино)фенил]карбамида, реестр СА§ № 288150-92-5). Общий объем каждой реакционной смеси составляет 200 л (20 л разбавленных соединений, 80 л [3Н]-§В674042, разведенного в РВ§ и 100 л клеточной суспензии). Реакции проводились в течение 60 мин при комнатной температуре и прекращались путем фильтрации через фильтрационные пластины ОР/С (РегкшИтег, Са!. № 6005174) предврительно выдержанные в 0,3% полиэтиленимине с использованием харвестера клеток (РегктЕ1тег РП!егта!е). Пластины промывали 3 раза путем аспирации 30 мл РВ§ через пластины. Затем пластины сушили в духовке при 55°С в течение 60 мин, добавляли сцинтилляционную жидкость и подсчитывали радиоактивность на ТорСоип! (Раскагй).
Значения 1С50, (то есть концентрации немеченого соединения, необходимой для конкуренции за 50% специфического связывания с радиоактивным лигандом) рассчитывали с использованием программного обеспечения ОгарЬРай Ргйт (ОгарЬРай Ргйт §оП\уаге 1пс, Сан-Диего, Калифорния) с нужной сигмоидальной кривой доза-реакция. Видимые значения Κι. были рассчитаны как К1= 1С50/ (1 + С/К), где С - концентрация радиолиганда, а Кй=4 нм.
Исследования связывания рецепторов орексин 2 человека радиолигандом
НЕК293 со стабильно выраженными рецепторами орексин-2 (инвентарный номер ОепеЬапк ИМ 001526) выращивали до слияния в среде ЛМЕМ/Р12 (О1Ьсо, Са! №11039), ЛМЕМ, 10%РВ§, IX Реп/§1гер, IX NаРу^иνа!е, IX НЕРЕ§, 600 цг/мл О418 на 150 см2пластинах с тканевой культурой, промывали 5 мМ ЕЛТА в РВ§ (соляной раствор с фосфатным буфером Нус1опе Ли1Ьессо IX с кальцием и магнием, кат № §Н302 64.01, далее по тексту РВ§) и соскребали в 50 мл пробирки. После обработки на центрифуге (2К хО, 10 мин при 4°С) супернатант отсосали, а гранулы заморозили и поместили на хранение при -80°С. Клетки ресуспендировали в РВ§ в присутствии 1 таблетки смеси ингибитора протеазы (КосЬе, Са!. №11836145001) на 50 мл. Каждый кластер ячеек из 15 см пластины ресуспендировали в 10 мл, поместили на хранение на лед и встряхивали в течение 45 с прямо перед добавлением в реакционную смесь. Конкурентные эксперименты по связыванию проводились в 96-луночных полипропиленовых пластинах с использованием [3Н-ЕМРА] (Мο^аνек Согрогабоп, удельная активность=27 О/ммоль), разбавленного до 20 нМ в РВ§ (5 нМ итоговая концентрация). Соединения растворяли в 100% ЛМ§О (Асгок Огдашск, Са!. № 61042-1000) и испытывали в диапазоне 7 концентраций (от 0,1 нм до 10 М). Итоговая концентрация ЛМ§О в реакционных смесях равна 0,1% или менее. Общее и неспецифическое связывание определяли в отсутствие и в присутствии 10 М (N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-N-метилнафталин-1-карбоксамида,
- 123 022766 реестр СА§ № 288150-92-5). Общий объем каждой реакционной смеси составляет 200 л (20 л разбавленных соединений, 80 л [3Н]-ЕМРА, разведенного в РВ§ и 100 л клеточной суспензии). Реакции проводились в течение 60 мин при комнатной температуре и прекращались путем фильтрации через фильтрационные пластины СР/С (Регк1пЕ1тег, Са1. № 6005174) предврительно выдержанные в 0,3% полиэтиленимине с использованием харвестера клеток (РегкшЕ1тег РШегта1е). Пластины промывали 3 раза путем аспирации 30 мл РВ§ через пластины. Затем пластины сушили в духовке при 55°С в течение 60 мин, добавляли сцинтилляционную жидкость и подсчитывали радиоактивность на ТорСопШ (Раскагб). Значения 1С50/ (то есть концентрации немеченого соединения, необходимой для конкуренции за 50% специфического связывания с радиоактивным лигандом) рассчитывали с использованием программного обеспечения СгарЬРаб Ргып (СгарЬРаб Ргып 5>оП\уаге 1пс, Сан-Диего, Калифорния) с нужной сигмоидального кривой доза-реакция. Видимые значения К1 были рассчитаны как К1= 1С50/ (1 + С/КД где С - концентрация радиолиганда, а К,|=2 нм.
Анализ мобилизации рецептора орексин 1 человека Са2+
Клетки СНО со стабильно трансфицированными рецепторами орексин-1 человека (инвентарный номер СепеЬапк ΝΜ 00152 6) вырастили до конфлюентности в ОМЕМ/Р12, 10% РВ§, IX № пирувате, 1Х перо-стрептококке, 400 г/мл С418. Клетки высевали на 96-луночные пластины Пакарда с плотностью 50000 клеток на лунку и инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2. В клетки добавили краситель 4 М Са2' Р1ио-3АМ в бессывороточной среде ОМЕМ/Р-122,5 ммоль пробенецида и инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение одного часа. Клетки предварительно инкубировали с соединениями (разведенными в ОМЕМ/Р-12) в течение 30 мин до стимуляции агониста (орексин, 10 нМ). Индуцированный лигандом выброс Са2' измерили с применением ридера флуорометрических изображений (РЫРК, Мо1еси1аг □е\лсе5, Саннивейл, Калифорния). Функциональные ответы измеряли как пик интенсивности флуоресценции за вычетом базальной. Концентрация агониста, обеспечивавшая половину максимального ответа представлена значением ЕС50. Значения антагонистической потенции были преобразованы в значения видимого рКв с применением модифицированной коррекции Чэн-Прусоффа. Видимый рКВ=-1од 1С50/1+ [конц. агониста/ЕС50]. Данные представлены как среднее ± 8.Е.М, назначение средних ОТ не проверяли.
21 352 ΝΤ 1091
22 70 158 303
23 364 ΝΤ 677
24 415 ΝΤ 1544
25 110 99 162
26 8999 ΝΤ ΝΤ
27 740 ΝΤ ΝΤ
28 575 ΝΤ 1787
29 135 ΝΤ 1009
30 790 ΝΤ ΝΤ
31 425 ΝΤ ΝΤ
32 47 32 8999
33 250 ΝΤ ΝΤ
34 79 ΝΤ 143
35 722 ΝΤ 4370
36 449 ΝΤ 1459
37 191 ΝΤ 137
38 515 ΝΤ 887
39 8999 ΝΤ 10000
40 559 ΝΤ 1433
41 356 ΝΤ 2512
213 56 50 10000
214 1227 ΝΤ 1077
215 5000 ΝΤ 10000
219 404 ΝΤ 10000
220 500 ΝΤ 10000
221 2211 ΝΤ 10000
222 3 621 ΝΤ 10000
223 340 ΝΤ 10000
224 635 ΝΤ 10000
225 423 ΝΤ ΝΤ
226 836 ΝΤ ΝΤ
227 1472 ΝΤ 10000
228 184 ΝΤ 10000
229 319 ΝΤ 10000
230 254 ΝΤ 10000
231 68 7 1613
232 52 7 2078
233 2100 ΝΤ 10000
234 10000 ΝΤ 10000
235 560 ΝΤ 10000
236 10000 ΝΤ 10000
- 124
42 616 ΝΤ 5000
43 7 10 422
44 142 63 10000
45 36 10 723
46 132 ΝΤ 294
47 38 32 1124
48 716 ΝΤ 10000
49 78 32 1692
50 215 ΝΤ 10000
51 644 ΝΤ 10000
52 65 50 8999
53 5000 ΝΤ 10000
54 769 ΝΤ 5000
55 744 ΝΤ 8999
56 80 40 800
57 167 ΝΤ 2323
58 227 ΝΤ 5000
59 778 ΝΤ 8999
60 173 ΝΤ 2644
61 224 ΝΤ 2272
62 42 40 689
237 69 18 8247
238 243 ΝΤ 10000
239 7 4 173
240 7 3 460
241 17 7 978
242 39 13 633
243 16 6 358
244 18 5 660
245 58 15 369
246 11 11 208
247 650 ΝΤ 4399
248 170 ΝΤ 1400
249 ΝΤ ΝΤ ΝΤ
250 ΝΤ ΝΤ ΝΤ
251 25 2 1470
252 10000 ΝΤ 10000
253 5000 ΝΤ 10000
254 2200 ΝΤ 10000
255 10000 ΝΤ 10000
256 10000 ΝΤ 10000
257 19 5 1843
63 44 20 2171
64 579 ΝΤ 10000
65 228 ΝΤ 207
66 449 ΝΤ 415
67 119 ΝΤ 10000
68 13 16 225
69 17 8 3082
70 52 40 2630
71 1000 ΝΤ 10000
72 318 ΝΤ 8999
73 7 5 69
74 14 10 4275
75 119 32 9226
76 237 ΝΤ 10000
77 25 16 547
78 550 ΝΤ 10000
79 480 ΝΤ 8999
80 314 ΝΤ 8999
81 1223 ΝΤ 6708
82 379 ΝΤ 10000
83 12 4 1766
258 46 25 927
259 8 3 335
260 90 16 8999
261 477 ΝΤ 10000
262 500 ΝΤ 10000
263 10000 ΝΤ 10000
264 10000 ΝΤ 10000
265 8999 ΝΤ 10000
266 127 ΝΤ 8999
267 10000 ΝΤ 10000
268 265 ΝΤ 10000
269 10000 ΝΤ 10000
270 1033 ΝΤ 10000
271 5000 ΝΤ 10000
272 33 7 598
273 5000 ΝΤ 10000
274 61 16 8999
275 487 ΝΤ 10000
276 2947 ΝΤ 10000
277 680 ΝΤ 10000
278 2274 ΝΤ 10000
- 125 022766
84 53 25 1322
85 98 63 1162
86 256 ΝΤ 2603
87 509 ΝΤ 10000
88 75 25 8999
89 452 ΝΤ 10000
90 38 25 1734
91 541 ΝΤ 10000
92 766 ΝΤ 8999
93 64 40 5000
94 551 ΝΤ 847
95 215 ΝΤ 774
96 68 50 2429
97 25 16 354
98 28 10 275
99 15 16 180
100 238 ΝΤ 10000
101 48 25 4234
102 17 6 463
103 38 32 2280
104 42 25 3604
279 23 10 1603
280 41 63 71
281 8999 ΝΤ 10000
282 858 ΝΤ 1436
283 10 2 978
284 8 2 587
285 1500 ΝΤ 10000
286 10000 ΝΤ 10000
287 1400 ΝΤ 10000
288 11 3 1606
289 1800 ΝΤ 10000
290 19 7 2150
291 266 ΝΤ 10000
292 428 ΝΤ 10000
293 19 79 2186
294 4 3 125
295 24 10 1100
296 9 3 235
297 6 ΝΤ 261
298 9 ΝΤ 160
299 15 ΝΤ 389
105 20 20 2451
106 26 20 212
107 9 2 868
108 57 25 80
109 46 25 65
110 52 32 350
111 28 16 153
112 95 20 122
113 50 63 90
114 224 ΝΤ 3061
115 5000 ΝΤ 10000
116 22 13 61
117 24 8 42
118 19 5 1843
119 51 13 3568
120 71 13 2867
121 15 13 42
122 865 ΝΤ 10000
123 44 79 10000
124 422 ΝΤ 10000
125 901 ΝΤ 8999
300 290 ΝΤ 2800
301 36 20 114
302 17 8 173
303 1700 ΝΤ 10000
304 3100 ΝΤ 10000
305 7 ΝΤ 775
306 39 13 2300
307 10000 ΝΤ 10000
308 26 5 1743
309 7 6 414
310 64 15 4996
311 Ί 3 312
312 79 11 3472
313 7 3 128
314 13 4 958
315 38 10 2837
316 10 8 306
317 3 3 34
318 5 3 89
319 18 7 537
320 4 2 54
- 126 022766
126 95 100 75
127 55 20 40
128 18 4 1250
129 111 100 1538
130 32 16 3438
131 75 79 131
132 125 79 7071
133 291 ПТ 390
134 102 12 2722
135 90 40 10000
136 104 50 8999
137 50 25 891
138 30 40 231
139 63 63 83
140 119 ΝΤ 1538
141 1034 ΝΤ 415
142 315 ΝΤ 2318
143 81 79 150
144 87 63 537
145 45 32 70
146 27 16 137
321 29 10 816
322 10 5 378
323 25 4 2474
324 16 4 388
325 16 2 1662
326 8 4 151
327 103 50 5500
328 112 40 6345
329 10000 ΝΤ 10000
330 10000 ΝΤ 10000
331 81 32 3791
332 114 63 10000
333 10000 ΝΤ 10000
334 277 ΝΤ 10000
335 59 ΝΤ 3200
336 288 ΝΤ 10000
337 513 ΝΤ 10000
338 1604 ΝΤ 10000
339 8999 ΝΤ 10000
340 1521 ΝΤ 10000
341 10000 ΝΤ 10000
147 85 63 2946
148 129 ΝΤ 947
149 173 ΝΤ 142
150 92 40 5000
151 184 ΝΤ 504
152 125 ΝΤ 10000
153 75 40 2645
154 241 ΝΤ 9654
155 33 16 8999
156 39 16 5000
157 69 16 5000
158 55 8 5000
159 45 8 2447
160 58 20 659
161 46 7 5317
162 43 5 5000
163 380 501 ΝΤ
164 289 200 722
165 852 ΝΤ 4637
166 465 ΝΤ 752
167 411 631 2803
342 9486 ΝΤ 10000
343 36 ΝΤ 2900
344 1500 ΝΤ 10000
346 25 ΝΤ 1800
347 3100 ΝΤ 10000
349 10000 ΝΤ 10000
351 1200 ΝΤ 10000
352 10000 ΝΤ 3111
353 10000 ΝΤ 10000
355 10000 ΝΤ 10000
356 10000 ΝΤ 10000
358 230 ΝΤ 10000
359 180 ΝΤ 10000
361 4399 ΝΤ 10000
362 1800 ΝΤ 2700
366 23 ΝΤ 1900
367 15 3 839
369 19 ΝΤ 1200
370 84 7 7874
371 3400 ΝΤ 10000
372 109 ΝΤ 8000
- 127 022766
168 66 126 851
169 595 ΝΤ 1784
170 945 ЫТ ЫТ
171 780 ЫТ ЫТ
172 450 ЫТ ЫТ
173 950 ЫТ ЫТ
174 729 ЫТ ЫТ
175 669 ЫТ 1391
176 236 158 923
177 339 ЫТ ЫТ
178 123 126 762
179 8999 ЫТ ЫТ
180 2300 ЫТ ЫТ
181 3564 ЫТ 8999
182 2198 ЫТ 10000
183 5000 ЫТ ЫТ
184 1037 ЫТ 879
185 8999 ЫТ ЫТ
186 10000 ЫТ ЫТ
187 2283 ЫТ ЫТ
188 2608 ЫТ ЫТ
373 42 5 10000
374 73 12 1049
375 21 4 3186
376 17 ΝΤ 1591
377 17 2 2186
37 е 10 2 508
379 9 5 202
380 15 5 2039
381 10000 ЫТ 10000
382 14 3 854
383 13 4 920
384 10 5 1385
385 42 8 3688
386 940 ЫТ 10000
387 16 9 437
388 30 ЫТ 694
389 22 14 492
390 190 ЫТ 10000
391 28 ЫТ 1200
399 570 ЫТ 10000
400 510 ΝΤ 10000
189 1600 ЫТ ЫТ
190 1300 ЫТ 5000
191 2658 ЫТ ЫТ
192 1015 ЫТ ΝΤ
401 830 ЫТ 10000
402 120 ЫТ 10000
403 180 ЫТ 10000
404 19 ЫТ 1200
Порошковая рентгеновская дифракция [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанон.
Порошковую рентгеновскую дифракцию в базовом соединении проводили на РЫЬрк Х'РЕКТ РКΟ с детектором Х'Се1ега1ог Си, оснащенном многополосной технологией обнаружения рентгеновских лучей в реальном времени для получения порошковой рентгенограммы, представленной на чертеже. Образцы отсканировали от 4° до 40°2θ с шагом 0,0167°2θ и временем шаг 29,8450 с. Напряжение и ток трубки составили 45 кВ и 40 мА соответственно. Образцы поместили на держатели с нулевым фоном и проанализировали на вращающейся подставке.

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) о
    Формула (I) где К1 выбран из группы, состоящей из:
    A) фенила, возможно замещенного одним или двумя заместителями Ка и замещенного КЬ в ортопозиции;
    Ка независимо выбран из галогена, -С1-4алкила, -С1-4алкокси и -ΝΟ2, где два соседних Ка заместителя могут объединяться и формировать шестичленное ароматическое кольцо;
    КЬ выбран из группы, состоящей из:
    a) галогена, -С!-4алкокси, -С!-4алкила, -СР3, ЮСР3 или -ΟΝ;
    b) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего один атом кислорода или один атом серы;
    c) 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего один, два или три атома азота, и, возможно, содержащего один атом кислорода, где кольцо возможно замещено галогеном или -С1-4алкилом; и
    ά) фенила, возможно замещенного галогеном, -СН3 или -СР3,
    B) пиридина, возможно замещенного одним или двумя заместителями Кс и замещенного К'1, где К'1 расположен рядом с местом присоединения К1;
    Кс является С1-4алкилом;
    К' выбран из группы, состоящей из:
    а) 5-6-членного гетероарильного кольца, выбранного из 1Н-1,2,3-триазол-1-ила, 2Н-1,2,3-триазол-2- 128 022766 ила, 1Н-пиразол-5-ила, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, пиридинила, 3-метилпиридин-2-ила; 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ила, фенила и пиримидин-2-ила; и
    Ь) -СВ3, -Вг и -С!-4алкокси;
    С) 5-членного гетероарильного кольца, выбранного из группы, состоящей из 2-метил-1,3-тиазолила, 1Н-пиразол-5-ила, оксазолила, изоксазолила, тиофен-2-ила и фуран-2-ила, каждый из которых замещен фенилом, который возможно замещен -Ρ; и
    Ό) 5-13-членного арильного или гетероарильного кольца, выбранного из 3-метилфуран-2-ила, 9Нфлуоренила, хинолинила, циннолинила; 3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-ила, 8-[1,2,3]-триазол-2-илнафталин-1-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1Н-индол-7-ила, 4-фторнафталин-1-ила и нафталин-1-ила;
    К2 выбран из группы, состоящей из:
    A) 6-членного гетероарильного кольца, содержащего два атома азота, замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, -СО3, -Ό, -С1-4алкокси, циклопропила, морфолин-4-ила, -СО2С1-4алкила, -СО2Н, -СН2ОН, -С(Ο)N(С1-4алкила)2, -ΟΡ3, -ΟΝ, -ОН, -ΝΟ2, -Н(С1-4алкила)2, фенила, фуран-2-ила, тиофен-2-ила, 1Н-пиразол-4-ила и пирролидин-1-ила;
    B) пиридина, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, -С!-4алкокси и -СЕу
    C) 9-членного гетероарильного кольца, выбранного из бензоксазол-2-ила, 6-фтор-1,3бензотиазолила, 1,3-бензотиазолила, 6-метокси-1,3-бензотиазолила, 6-метил-1,3-бензотиазолила, 6-хлорбензотиазол-2-ила и 4-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидинила;
    Ό) 10-членного гетероарильного кольца, выбранного из хиноксалин-2-ила, 3-метилхиноксалин-2ила, 6,7-дифторхиноксалин-2-ила, 3-(трифторметил)хиноксалинила, хинолинила, 4-метилхинолинила и 6-фторхиназолин-2-ила; и
    Е) 4-метил-1,3,5-триазин-2-ила или 2-метилпиримидин-4(3Н)-онила; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (II) где К3 является фенилом, возможно замещенным -Ср4алкокси или фенилом; и
    К4 выбран из (5-трифторметил)пиридин-2-ила, (5-трифторметил)пиримидин-2-ила, 4,6-диметилпиримидин-2-ила и хиноксалин-2-ила;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, где Ка независимо выбран из -Ρ, -I, -С1, -ОСН3, -ОСН2, СН3, -СН3-СН(СН3)2, -С(СН3)3 и -ΝΟ2.
  4. 4. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, а КЬ выбран из -Вг, -Ρ, -I, -С1-4алкила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ϋΝ, -СВ3 и ΟСΡз.
  5. 5. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, где Ка выбран из -Ρ, -С1, -СН3, -С(СН3)3, -ОСН3 и -ОСН2СН3, а КЬ выбран из -Вг, -Ρ, -I, -С1-4алкила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -СЧ -СГ3 и ΟСΡ3.
  6. 6. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, где КЬ представляет собой 2-тиофен-2-ил или 2-фуран-2-ил.
  7. 7. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, где КЬ выбран из фенила, 3-хлорфенила, 4фторфенила, 3-фторфенила, 4-метилфенила и 4-трифторметилфенила.
  8. 8. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, где КЬ выбран из 1Н-пиррол-1-ила, 1Нпиразол-1-ила, 1Н-пиразол-5-ила, 1Н-имидазол-2-ила, 1-метил-1Н-имидазол-2-ила, 1Н-1,2,3-триазол-1ила, 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 2Н-1,2,3-триазол-1-ила, 1Н-1,2,4-триазол-5-ила, 2Н-1,2,4-триазол-1-ила, 2Н1,2,4-триазол-3-ила, 4Н-1,2,4-триазол-3-ила, 4Н-1,2,4-триазол-4-ила, 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ила, 1метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ила и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ила.
  9. 9. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, где КЬ выбран из пиридин-2-ила, 3-хлорпиридин-2-ила, 3-фторпиридин-2-ила, 3-метилпиридин-2-ила, 4-метилпиридин-2-ила, 5-метилпиридин-2ила, 6-метилпиридин-2-ила, 2-пиридин-3-ила и 2-пиримидин-2-ила.
  10. 10. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, где КЬ выбран из 3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ила и оксазол-2-ила.
  11. 11. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, где Ка представляет собой галоген, -С1-4 алкил или -С1-4алкокси, а КЬ представляет собой триазол или пиримидин, замещенный или незамещенный галогеном или -С1-4алкилом.
  12. 12. Соединение по п.1, где К1 представляет собой (1-метилэтил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил, 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 3фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил, 3-метокси-2-(1Н-1,2,3- 129 022766 триазол-1 -ил)фенил, 3 -метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 3 -метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил,
    3- метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил, 4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 4-метокси-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил, 4-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-1-илфенил, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил, 5-[1,2,3]триазол-2-илбензо[1,3]диоксол-4-ил, 5-хлор-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 5-иод-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенил, 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил, 1-[1,2,3] триазол-2-илнафталин-2-ил, 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил, 2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил, 2-(1-метил1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил, 2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил, 2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил, 2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил, 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил, 2-фтор-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил, 4,5-дифтор-2-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)фенил, 2-фтор-6-пиримидин-2-илфенил, 2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил, 3-фтор-2-пиримидин-2илфенил, 4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил, 4-метокси-2-(пиримидин-2-ил)фенил, 5-фтор-2-пиримидин2-илфенил и 5-метил-2-пиримидин-2-илфенил.
  13. 13. Соединение по п.1, где К1 представляет собой пиридинил, где К'1 выбран из -СР3, -Вг и -ОСН2СН2СН3.
  14. 14. Соединение по п.1, где К1 представляет собой пиридинил, где К' выбран из 1Н-пиразол-5-ила, 2Н-1,2,3-триазол-1-ила, 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4Н-1,2,3-триазол-1-ила, 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ила, 3-метилпиридин-2-ила и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила.
  15. 15. Соединение по п.1, где К1 представляет собой пиридинил, где К' выбран из 1Н-пиразол-5-ила, 2Н-1,2,3-триазол-1-ила и 2Н-1,2,3-триазол-2-ила.
  16. 16. Соединение по п.1, где К1 представляет собой 1-фенил-1Н-пиразол-5-ил, 3-фенилтиофен-2-ил, 3фенилфуран-2-ил, 5-фенил-1,3-оксазол-4-ил, 5-фенилизоксазол-4-ил, 5-(2-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-ил, 2-метил-5-фенилтиазол-4-ил или 5-(4-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-ил.
  17. 17. Соединение по п.1, где К1 выбран из 3-метилфуран-2-ила, 9Н-флуоренила, хинолинила, циннолинила; 3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-ила, 8-[1,2,3]-триазол-2-ил-нафталин-1-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1Н-индол-7-ила, 4-фторнафталин-1-ила и нафталин-1-ила, а К2 выбран из 4,6диметилпиримидин-2-ила, 4-фенилпиримидин-2-ила, хиноксалинила и 4-метоксипиримидин-2-ила.
  18. 18. Соединение по п.1, где К2 представляет собой пиримидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -Р, -С1, -Ό, -ί'.Ό3, -СН3, этила, изопропила, пропила, трет-бутила, -СР3, -ОСН3, ^(СН3)2, -ϋΝ, -ОН, -СН2ОН, -\О2 -СО2СН3, -СО2Н, С(ОЖСН3)2, фенила, фуран-2-ила, тиофен-2-ила, 1Н-пиразол-4-ила, циклопропила, пирролидин-1-ила и морфолин-4-ила.
  19. 19. Соединение по п.1, где К2 представляет собой 4,6-диметилпиримидин-2-ил, 4,5-диметилпиримидин-2-ил, 4,6-диметоксипиримидин-2-ил, 4-фенилпиримидин-2-ил, 4-фуран-2-илпиримидин-2-ил,
    4- метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-тиофен-2-илпиримидин-2-ил, ^^6-триметилпиримидин-4-амин, 4-(трифторметил)пиримидин-2-ил, 4,5,6-триметилпиримидин-2-ил, 4-(трифторметил) пиримидин-5-карбоновую кислоту, 4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновую кислоту, 5-нитропиримидин-2-ил, 6-метилпиримидин-4-карбоновую кислоту, ^^диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоновую кислоту, ^^6-триметилпиримидин-карбоновую кислоту, 6-метилпиримидин-4карбонитрил, 4,6-бис(трифторметил)пиримидин-2-ил, 6-метилпиримидин-4-ол, 4-(фуран-2-ил)-6-метилпиримидин-2-ил, 5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил, 5-фторпиримидин-2-ил, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил, 4-этил-6-метилпиримидин-2-ил, 4-изопропил-6-метилпиримидин-2-ил, 4-трет-бутил-6метилпиримидин-2-ил, 4-циклопропил-6-метилпиримидин-2-ил, 4-метил-6-морфолин-4-илпиримидин-2ил, 5-хлор-4-метилпиримидин-2-ил, 5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил, 5-фтор-4,6-диметилпиримидин2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 4,6-бис[(2Н3)метил](2Н)пиримидин-2-ил и 5-этил-4,6-диметилпиримидин-2-ил.
  20. 20. Соединение по п.1, где К2 представляет собой пиримидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -С1, -Р, -СН3, -СР3, -Ы(СН3)2, -Ό и -СЭ3.
  21. 21. Соединение по п.1, где К2 представляет собой 4,6-диметилпиримидин-2-ил, 4,5-диметилпиримидин-2-ил, 4,6-диметоксипиримидин-2-ил, 4-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, ^^6-триметилпиримидин-4-амин, 4-(трифторметил)пиримидин-2-ил, 4,5,6-триметилпиримидин-2-ил, 4,6-бис(трифторметил)пиримидин-2-ил, 6-метилпиримидин-4-ол, 5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил, 5фторпиримидин-2-ил, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил, 5-хлор-4-метилпиримидин-2-ил, 5-хлор-4,6диметилпиримидин-2-ил, 5-фтор-4,6-диметилпиримидин-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил и 4,6-бис [(2Н3)метил](2Н)пиримидин-2-ил.
  22. 22. Соединение по п.1, где К2 представляет собой пиразинил или триазинил, замещенный одним или более -СН3.
  23. 23. Соединение по п.1, где К2 представляет собой пиридинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -Р, -ОСН3, -ОСН2СН3, -СН3 и -СР3.
  24. 24. Соединение по п.1, где К2 выбран из бензооксазол-2-ила, 2-метилпиримидин-4(3Н)-она и 4метил-6,7-дигидро-5Н-циклопент[й]пиримидинила, а К1 представляет собой фенил, замещенный в ортопозиции Кь, где Кь представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил, 2Н-1,2,3-триазол-1-ил, 3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил или 2-пиримидин-2-ил.
    - 130 022766
  25. 25. Соединение по п.1, где К2 выбран из хиноксалин-2-ила, 3-метилхиноксалин-2-ила, 6,7-дифторхиноксалин-2-ила, 3-(трифторметил)хиноксалина, 4-метилхинолинила и 6-фторхиназолин-2-ила, а К1 представляет собой фенил, замещенный в орто-позиции Кь, где Кь представляет собой 2Н-1,2,3-триазол2-ил, 2Н-1,2,3-триазол-1-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил или 2-пиримидин-2-ил.
  26. 26. Соединение по п.2, где К3 представляет собой бифенил или 2-метоксифенил, а К4 представляет собой (5-трифторметил)пиридин-2-ил, (5-трифторметил)пиримидин-2-ил, 4,6-диметилпиримидин-2-ил или хиноксалин-2-ил.
  27. 27. Соединение по п.1, где К1 выбран из 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенила, 2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенила, 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 3-фтор-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенила, 3-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол1 -ил)фенила, 3 -метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 3 -метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 3 метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенила, 4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 4-метокси-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенила, 4-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-1илфенила, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-илфенила, 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 5-фтор2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 5-метил-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенила, 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенила, 2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенила, 2-(1-метил-1Н1,2,4-триазол-5-ил)фенила, 2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенила, 2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенила, 2(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенила, 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенила, 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенила, 2-фтор-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенила, 4,5-дифтор-2-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)фенила, 2-фтор-6-пиримидин-2-илфенила, 2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ила, 3-фтор-2-пиримидин-2илфенила, 4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенила, 4-метокси-2-(пиримидин-2-ил)фенила, 5-фтор-2-пиримидин-2-илфенила и 5-метил-2-пиримидин-2-илфенила, а К2 выбран из группы, состоящей из 4,6диметилпиримидин-2-ила, 4,5-диметилпиримидин-2-ила, 4,6-диметоксипиримидин-2-ила, 4-метилпиримидин-2-ила, 4-метоксипиримидин-2-ила, ^^6-триметилпиримидин-4-амина, 4-(трифторметил) пиримидин-2-ила, 4,5,6-триметилпиримидин-2-ила, 4,6-бис(трифторметил)пиримидин-2-ила, 6-метилпиримидин-4-ола, 5-фтор-4-метилпиримидин-2-ила, 5-фторпиримидин-2-ила, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ила, 5-хлор-4-метилпиримидин-2-ила, 5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ила, 5-фтор-4,6диметилпиримидин-2-ила, 5-трифторметилпиримидин-2-ила и 4,6-бис[(2Н3)метил](2Н)пиримидин-2-ила.
  28. 28. Соединение по п.1, где К1 выбран из 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенила, 6-фтор-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила, 4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила и 3-[1,2,3]триазол-2-илпиридин-2-ила, а К2 выбран из 4,6-диметилпиримидин-2-ила, 5-фтор-4,6-диметилпиримидин-2-ила и 5-фтор4-метилпиримидин-2-ила.
  29. 29. Соединение, выбранное из
    4-[5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]6-метокси-Н'Ы -диметилпиримидин-2 -амина;
    Н^диметил-6-[5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил] -2-(трифторметил)пиримидин-4-амина;
    6-[5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]^^диметил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амина;
    4-[5-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]6-метокси-Н'Ы -диметилпиримидин-2 -амина;
    4-метокси-Н^-диметил-6-[5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил] пиримидин-2-амина;
    6-[5-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]^^диметил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амина;
    4-[5-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]6-метокси-Н'Ы -диметилпиримидин-2 -амина;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-ил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    6-[5-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]Ц^диметил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амина;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[( 1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    8-{[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]карбонил}хинолина;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-фенилтиофен-2-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-фенилфуран-2-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{5-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-6-фтор-1,3-бензотиазола;
    - 131 022766
    2-{5-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-1,3-бензотиазола;
    2-[5-{[2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хиноксалина;
    2-{5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-{5-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илкарбонил)-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4с]пиррола;
    2-(4-фенилпиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-фенилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-фенилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-хиноксалин-2-ил-гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензонитрила;
    2-[5-{[2-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хиноксалина;
    2-{5-[(4'-фторбифенил-2-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-{5-[(3'-фторбифенил-2-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-{5-[(2-метилфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-(бифенил-2-илкарбонил)-5-(4-фуран-2-илпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-метилпиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хинолина;
    2-(4-фуран-2-илпиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{5-[(2-этилфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-[5-(1Н-индол-7-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хиноксалина;
    2-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]-5-(4-тиофен-2-илпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(бифенил-2-илкарбонил)-5-(4-тиофен-2-илпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2ил)фенил]метанона;
    2-[(2-бромофенил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{5-[(3'-хлорбифенил-2-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-{5-[(2-бромофенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(бифенил-2-илкарбонил)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-метоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    6-фтор-2-{5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-1,3бензотиазола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(3 '-фторбифенил-2-ил)карбонил] -5 -(4-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола; 2-(4-метоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола; 2-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола; 2-[(3 '-фторбифенил-2-ил)карбонил] -5 -(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола; 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3'-фторбифенил-2-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фторфенил)метанона;
    2-(4-метоксипиримидин-2-ил)-5-[(4'-метилбифенил-2-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(3'-хлорбифенил-2-ил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2-этоксинафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(4-фторнафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола; 2-(4-метоксипиримидин-2-ил)-5 -(нафталин-1 -илкарбонил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола; 2-[(2-этоксифенил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола; 2-[(2-метоксинафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(бифенил-2-илкарбонил)-5-[4-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(бифенил-2-илкарбонил)-5-(3,5-диметилпиразин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-метил-3-{5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    - 132 022766
    2-[5-(бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-3-метилхиноксалина;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-фтор-6-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-пиридин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-пиридин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-фтор-6-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-этилфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-этоксинафталин-1-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-фенилизоксазол-4-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    [5-(2-изопропил-6-метилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанона;
    2-[(2-бромофенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-[5-{[2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хиноксалина;
    2-[5-{[2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-1,3-бензоксазола;
    2-(4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(2-этоксифенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(4-фторнафталин-1-ил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метилэтил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-метокси-2-метилфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-(нафталин-1-илкарбонил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[5-{[2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-3(трифторметил)хиноксалина;
    2-метил-3-[5-{[2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил] хиноксалина;
    2-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-5-{[2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4- 133 022766 ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(6-метилпиразин-2-ил)-5-{[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-метил-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-5-[(5-метил-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4с]пиррола;
    2-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-5-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[5-иодо-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    4-[5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]N,N-диметил-6-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенила]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    Х^диметил-4-{5-[(5-метил-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил} -6-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
    4-{5-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-Ц^ диметил-6-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
    4-[5-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]N,N-диметил-6-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
    4-[5-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]N,N-диметил-6-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
    2-[(5-метил-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    [5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанона;
    4-{5-[(2-фтор-6-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-Ц^ диметил-6-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
    2-[(2-фтор-6-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-[6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    ГСГС6-триметил-2-[5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил]пиримидин-4-амина;
    ГСГС4-триметил-6-[5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил]пиримидин-2-амина;
    Н^диметил-4-[5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
    2-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    [5-(3,6-диметилпиразин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-метил-2-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанона;
    2-[5-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]ХГС6-триметилпиримидин-4-амина;
    2-(5-метоксипиридин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2-этоксинафталин-1-ил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    (4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-фенилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]
    - 134 022766 пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[5-(2-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(6-метилпиридин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{5-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-1,3-бензоксазола;
    2-[(2-тиофен-2-илфенил)карбонил]-5-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    [5-(4-фенилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-[2-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]метанона;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[5-(2-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-тиофен-2-илпиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-[5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-1,3бензоксазола;
    2-{5-[(2-этоксинафталин-1-ил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-{5-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    2-(6-этоксипиридин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хиноксалина;
    2-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4с]пиррола;
    2-(4-фуран-2-илпиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(5-фторпиридин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-метоксипиримидин-2-ил)-5-{[2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4с]пиррола;
    2-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4с]пиррола;
    2-(4-метоксипиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4с]пиррола;
    2-{[5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(6-метилпиразин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-5-{[4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол2-илфенил)метанона;
    (2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-[5-(4-метоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2-ил]метанона;
    6-хлор-2-{5-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-1,3-бензотиазола;
    2-(бифенил-2-илкарбонил)-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{5-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}хиноксалина;
    - 135 022766
    2-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[5-(бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хиноксалина;
    2-[5-(бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-1,3-бензотиазола;
    2-{5-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-4-метилхинолина;
    2-{5-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-6-метокси-1,3бензотиазола;
    2-{5-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-6-метил-1,3бензотиазола;
    2-(бифенил-2-илкарбонил)-5-(6-метилпиридин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(бифенил-2-илкарбонил)-5-(4-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[5-(бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]хинолина;
    2-[5-(бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-6-фтор-1,3-бензотиазола;
    2-(бифенил-2-илкарбонил)-5-(4-метоксипиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[5-(бифенил-2-илкарбонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-4-метилхинолина;
    (2,4-диметоксифенил)-[5-(4-метоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2ил]метанона;
    (5-бензооксазол-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(2-метоксифенил)метанона;
    (2-пиридин-3-илфенил)-(5-хиноксалин-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-[2-(1Н-имидазол-2ил)фенил]метанона;
    (5-бензооксазол-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(2,4-диметоксифенил)метанона;
    (5-бензооксазол-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)бифенил-2-илметанона;
    (2,4-диметоксифенил)-[5-(6-метилпиридин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    (2,4-диметоксифенил)-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    бифенил-2-ил-[5-(6-метоксибензотиазол-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    бифенил-2-ил-[5-(6-метилбензотиазол-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    [5-(6-хлорбензотиазол-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2,6-диметоксифенил)метанона;
    бифенил-2-ил-[5-(6-хлорбензотиазол-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    (2,4-диметоксифенил)-(5-хиноксапин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанона;
    (5-бензооксазол-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(2,6-диметоксифенил)метанона;
    (4'-метилбифенил-2-ил)-(5-хиноксалин-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанона;
    (5-хиноксалин-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)-(4'-трифторметилбифенил-2-ил)метанона;
    (4'-метилбифенил-2-ил)-[5-(4-фенилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2ил]метанона;
    [5-(4-фенилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(4'-трифторметилбифенил-2ил)метанона;
    (4-метокси-2-метилфенил)-(5-хиноксалин-2-илгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил)метанона;
    (3'-хлорбифенил-2-ил)-[5-(4-фенилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    (2-метоксифенил)-[5-(4-метоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    (2-метоксифенил)-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-метоксифенил)метанона;
    2-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-карбонил]бензонитрила;
    циннолин-4-ил-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    (5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)-[5-(6-метил-2-трифторметилпиримидин-4ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-1-илфенил) метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил] -(2-[1,2,4]триазол-1 -илфенил) метанона;
    [5-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(3-фенилпиридин-2ил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(3-фенилпиридин-2ил)метанона;
    [5-(6-метил-2-пропилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанона;
    [5-(2-метилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;
    [5-(6-метилпиразин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;
    [5-(3,6-диметилпиразин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)метанона;
    - 136 022766 [5-(3,6-диметилпиразин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-[2-(2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]метанона;
    [5-(2-пирролидин-1-ил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанона;
    2-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-5-{[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-нитро-6-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фуран-2-илфенил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-метил-5-фенилтиазол-4ил)метанона;
    2-[(2,3-диметилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-фтор-2-метилфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-[(4-хлор-2-метоксифенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(5-хлор-2-метилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2,5-диметилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2,6-диметилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(5-фтор-2-метилфенил)карбонил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2,4-диметилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2,5-диэтоксифенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2,6-диэтоксифенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(пиримидин-2ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-йодофенил) метанона;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    (2-бромопиридин-3-ил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3 -ил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метанона;
    (2-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(6-фторхиназолин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанона;
    (3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(6-фторхиназолин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанона;
    (5-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-фтор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)метанона;
    - 137 022766 (2-бром-3-фторфенил)(5-(6-фторхиназолин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (2-бромопиридин-3-ил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона;
    (2-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (2-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)(5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    6-[5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]2-метилпиримидин-4(3Н)-она;
    2-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-5-{[5-(4-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[5-(4-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    6-[5-{[5-(4-фторфенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-она;
    6-{5-[(5-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-2метилпиримидин-4(3Н)-она;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-фтор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-метил-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)метанона;
    (2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(5-нитропиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    метил 2-(5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата;
    2-(5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанона;
    2-(5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-6-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты;
    (4,5-дифтор-2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-метил-2-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)метанона;
    2-(5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-Н^6триметилпиримидин-4-карбоксамида;
    2-(5-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-Н^ диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(мезитил)метанона;
    (2,3-дифторфенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона;
    (2,3-диметоксифенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-(трифторметокси)фенил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(6-метил-2-[1,2,3]триазол-2илпиридин-3-ил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(2-метокси-4-метилфенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-метилфенил)метанона;
    (2,6-дифторфенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)мета- 138 022766 нона;
    2-[5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]6-метилпиримидин-4-карбонитрила;
    2-[4,6-бис(трифторметил)пиримидин-2-ил]-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]6-метилпиримидин-4-ола;
    (2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(5-(4-(фуран-2-ил)-6-метилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-[(3-фтор-2-пиримидин-2-илфенил)карбонил]октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [3 -метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[4-метокси-2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,5-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-этил-6-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[4-метил-6-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил] октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[4-метил-6-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]-5-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[5-(1-метилэтил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-[4-метил-6-(1-метилэтил)пиримидин-2 -ил] октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-(4-трет-бутил-6-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4-циклопропил-6-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-метил-1,3,5-триазин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}-5-(4-метил-6-морфолин-4-илпиримидин-2ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол [3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)окта- 139 022766 гидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]4 -метил-6,7 -дигидро-5Н-циклопентал [б] пиримидина;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-хлор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    4-метил-2-[5-{[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил]-6,7-дигидро-5Н-циклопентал[б]пиримидина;
    2-(5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-хлор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-этил-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{ [2-( 1 -метил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{[3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}-5-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-фтор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-(9Н-флуорен-4-илкарбонил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(5-[1,2,3]триазол-2-илбензо [ 1,3]диоксол-4-ил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(8-[1,2,3]триазол-2-илнафталин-1-ил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(4-[1,2,3]триазол-1-илпиридин-3-ил)метанона;
    (5-трет-бутил-2-метоксифенил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2ил]метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(1-[1,2,3]триазол-2-илнафталин-2-ил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(3-[1,2,3]триазол-2-илпиридин-2-ил)метанона;
    (2-бром-4,5-диметоксифенил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2ил]метанона;
    (3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-6-ил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол [3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(6-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(6-метил-2-[1,2,3]триазол-1илпиридин-3-ил)метанона;
    (1-бромнафталин-2-ил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(3-метоксинафталин-2-ил) метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(8-[1,2,3]триазол-2-илнафталин-1-ил)метанона;
    [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(1-метоксинафталин-2-ил) метанона;
    - 140 022766 (4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2-ил]метанона;
    (4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4с]пиррол-2-ил]метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-пропоксипиридин-2ил)метанона;
    (3-пропоксипиридин-2-ил)(5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(3-фторпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (3-пропоксипиридин-2-ил)(5-(хиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    2-(5-([1,1'-бифенил]-2-илсульфонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)хиноксалина;
    2-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    (2,6-диметоксифенил)(5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона;
    (2,6-диметоксифенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-метилфуран-2-ил)метанона;
    2-[(3-метилфуран-2-ил)карбонил]-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    (3-метилфуран-2-ил)(5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона;
    (3-метилфуран-2-ил)(5-(хиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    2-([1,1'-бифенил]-2-илсульфонил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-([1,1'-бифенил]-2-илсульфонил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)октагидрспиррол[3,4-с]пиррола;
    2-([1,1'-бифенил]-2-илсульфонил)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-((2-метоксифенил)сульфонил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-((2-метоксифенил)сульфонил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-((2-метоксифенил)сульфонил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-((2-метоксифенил)сульфонил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)хиноксалина;
    (3,6'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(5-(хиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)метанона;
    (3,6'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (3,6'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(5-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(пиридин-2-ил) фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(пиридин-2-ил) фенил)метанона;
    [2,3'-бипиридин]-2'-ил(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(оксазол-2-ил) фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(6-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(3-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (2-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-фторфенил)(5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(3-фторпири- 141 022766 дин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(оксазол-2-ил) фенил)метанона;
    2-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-хлор-4-метилпиримидин-2-ил)-5-{[4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-фтор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,5-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-[(3-пропоксипиридин-2-ил)карбонил]-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]октагидропиррол[3,4-с] пиррола;
    2-{4,6-бис[(2Н3)метил](2Н)пиримидин-2-ил}-5-{[2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил} октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{4,6-бис[(2Н3)метил](2Н)пиримидин-2-ил}-5-{[3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил] карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-{4,6-бис[(2Н3)метил](2Н)пиримидин-2-ил}-5-{[4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(5-этил-4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-{[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]карбонил}октагидропиррол[3,4-с]пиррола;
    (5-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2ил)фенил)метанона;
    (5-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2ил)фенил)метанона;
    (5-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(6-(диметиламино)пиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н1,2,3 -триазол-2 -ил) фенил)метанона;
    (5-(6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(пиримидин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(6-(диметиламино)пиримидин-4-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2(пиримидин-2-ил)фенил)метанона;
    (3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(5-фтор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (5-(5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(5-хлор-4-метилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанона;
    (3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(5-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с] пиррол-2(1Н)-ил)метанона;
    (5-(4,5-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2-(6-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2-(3-фторпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(5-фтор-2-(пиридин-2-ил) фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(4-фтор-2-(оксазол-2-ил) фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2-(6-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2-(4-метилпири- 142 022766 дин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2-(3-фторпиридин-2-ил)фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2-(пиридин-2-ил) фенил)метанона;
    (5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)(6-фтор-2-(оксазол-2-ил) фенил)метанона;
    (3,6'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(5-(хиноксалин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил) метанона; и [5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2-ил]-(2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2илфенил)метанона-НС1-1,65Н2О.
  30. 30. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или состояния, обусловленного активностью орексиновых рецепторов, включающая:
    (а) эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) где К1 выбран из группы, состоящей из:
    A) фенила, возможно замещенного одним или двумя заместителями Ка и замещенного КЬ в ортопозиции;
    Ка независимо выбран из галогена, -С!-4алкила, -С!-4алкокси и -ЫО2, где два соседних Ка заместителя могут вместе формировать шестичленное ароматическое кольцо;
    КЬ выбран из группы, состоящей из
    a) галогена, -С!-4алкокси, -С!-4алкила, -СЕ3, -ОСЕ3 или -СИ;
    b) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего один атом кислорода или один атом серы;
    c) 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего один, два или три атома азота, возможно, содержащего один атом кислорода, где кольцо возможно замещено галогеном или -С1-4алкилом; и
    б) фенила, возможно замещенного галогеном, -СН3 или -СЕ3,
    B) пиридина, возможно замещенного одним или двумя заместителями Кс и замещенного Кб, где Кб расположен рядом с местом присоединения К1;
    Кс является С1-4алкилом;
    Кб выбран из группы, состоящей из:
    a) 5-6-членного гетероарильного кольца, выбранного из группы, состоящей из 1Н-1,2,3-триазол-1ила, 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1Н-пиразол-5-ила, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, пиридинила, 3метилпиридин-2-ила; 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ила, фенила и пиримидин-2-ила; и
    b) -СЕ3, -Вг и -С!-4алкокси;
    C) 5-членного гетероарильного кольца, выбранного из 2-метил-1,3-тиазолила, 1Н-пиразол-5-ила, оксазолила, изоксазолила, тиофен-2-ила и фуран-2-ила, каждый из которых замещен фенилом, возможно замещен -Е; и
    Ό) 5-13-членного арильного или гетероарильного кольца, выбранного из 3-метилфуран-2-ила, 9Нфлуоренила, хинолинила, циннолинила; 3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-ила, 8-[1,2,3]-триазол-2-илнафталин-1-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1Н-индол-7-ила, 4-фторнафталин-1-ила и нафталин-1ила;
    К2 выбран из группы, состоящей из:
    A) 6-членного гетероарильного кольца, содержащего два атома азота, замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, -СИ3, -Ό, -С1-4алкокси, циклопропила, морфолин-4-ила, -СО2С!-4алкила, -СО2Н, -СН2ОН, -С(О)Ы(С1-4алкил)2, -СЕ3, -СИ, -ОН, -ИО2, -М(С1-4алкил)2, фенила, фуран-2-ила, тиофен-2-ила, 1Н-пиразол-4-ила и пирролидин-1-ила;
    B) пиридина, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, -О-4алкокси и -СЕ3;
    C) 9-членного гетероарильного кольца, выбранного из бензоксазол-2-ила, 2-метилпиримидин4(3Н)-онила, 6-фтор-1,3-бензотиазолила, 1,3-бензотиазолила, 6-метокси-1,3-бензотиазолила, 6-метил-1,3бензотиазолила, 6-хлорбензотиазол-2-ила и 4-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидинила;
    Ό) 10-членного гетероарильного кольца, выбранного из хиноксалин-2-ила, 3-метилхиноксалин-2ила, 6,7-дифторхиноксалин-2-ила, 3-(трифторметил)хиноксалинила, хинолина, 4-метилхинолина и 6фторхиназолин-2-ила; и
    Е) 4-метил-1,3,5-триазин-2-ила;
    - 143 022766 и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I); и (Ь) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  31. 31. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.29 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  32. 32. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, обусловленного активностью орексиновых рецепторов, заключающийся во введении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I)
    Формула (I) где К1 выбран из группы, состоящей из:
    A) фенила, возможно замещенного одним или двумя заместителями Ка и замещенного КЬ в ортопозиции;
    Ка независимо выбран из галогена, -С3-4алкила, -С3-4алкокси и -ЫО2, где два соседних Ка заместителя могут вместе формировать 6-членное ароматическое кольцо;
    КЬ выбран из группы, состоящей из:
    a) галогена, -С1-4алкокси, -С1-4алкила, -СР3, -ОСР3 или -СН
    b) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего один атом кислорода или один атом серы;
    c) 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего один, два или три атома азота, возможно содержащего один атом кислорода, где кольцо возможно замещено галогеном или -С1-4алкилом; и
    б) фенила, возможно замещенного галогеном, -СН3 или -СР3,
    B) пиридина, возможно замещенного одним или двумя заместителями Кс и замещенного К6, где К6 расположен рядом с местом присоединения К1;
    Кс является С1-4алкилом;
    К' выбран из группы, состоящей из:
    a) 5-6-членного гетероарильного кольца, выбранного из 1Н-1,2,3-триазол-1-ила, 2Н-1,2,3-триазол-2ила, 1Н-пиразол-5-ила, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, пиридинила, 3-метилпиридин-2-ила; 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ила, фенила и пиримидин-2-ила; и
    b) -СР3, -Вг и -С3-4алкокси;
    C) 5-членного гетероарильного кольца, выбранного из 2-метил-1,3-тиазолила, 1Н-пиразол-5-ила, оксазолила, изоксазолила, тиофен-2-ила и фуран-2-ила, каждый из которых замещен фенилом, возможно замещен -Р; и
    Ό) 5-13-членного арильного или гетероарильного кольца, выбранного из 3-метилфуран-2-ила, 9Нфлуоренила, хинолинила, циннолинила; 3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-ила, 8-[1,2,3]-триазол-2-ил-нафталин-1-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1Н-индол-7-ила, 4-фторнафталин-1-ила и нафталин-1ила;
    К2 выбран из группы, состоящей из:
    A) 6-членного гетероарильного кольца, содержащего два атома азота, замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, -ί'.Ό3, -Ό, -С3-4алкокси, циклопропила, морфолин-4-ила, -СО2С3-4алкила, -СО2Н, -СН2ОН, -С(О)НС1-4алкил)2, -СР3, -СН -ОН, -ЫО2, -НС^алкилД фенила, фуран-2-ила, тиофен-2-ила, 1Н-пиразол-4-ила и пирролидин-1-ила;
    B) пиридина, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, -С1-4алкокси и -СР3;
    C) 9-членного гетероарильного кольца, выбранного из бензоксазол-2-ила, 2-метилпиримидин4(3Н)-онила, 6-фтор-1,3-бензотиазолила, 1,3-бензотиазолила, 6-метокси-1,3-бензотиазолила, 6-метил-1,3бензотиазолила, 6-хлор-бензотиазол-2-ила и 4-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидинила;
    Ό) 10-членного гетероарильного кольца, выбранного из хиноксалин-2-ила, 3-метилхиноксалин-2ила, 6,7-дифторхиноксалин-2-ила, 3-(трифторметил)хиноксалинила, хинолина, 4-метилхинолина и 6фторхиназолин-2-ила; и
    Е) 4-метил-1,3,5-триазин-2-ила;
    или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.
  33. 33. Способ по п.32, где заболевание, расстройство или состояние выбрано из нарушений сна, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, кататонии, тревожности, бреда, деменции, избыточного веса или ожирения, или условий, связанных с избыточной массой тела или ожирением, инсулинорезистентности, сахарного диабета II типа, гиперлипидемии, желчно-каменной болезни, стенокардии, гипертонии, одышки, тахикардии, бесплодия, апноэ во сне, болей в спине и суставах, варикозного расширения вен, остеоартроза, гипертонии, тахикардии, аритмии, стенокардии, острой сердечной недостаточности, язвенной болезни, синдрома раздраженного кишечника, диареи и желудочно-пищеводного рефлюкса.
    - 144 022766
  34. 34. Способ по п.32, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой бессонницу.
  35. 35. Способ по п.33, где нарушение сна вызвано расстройствами цикла сна-бодрствования, такими как нарушение суточного ритма, бессонница, синдром беспокойных ног или нарушений сна, вторичных по отношению к неврологическому расстройству, такому как мании, депрессии, маниакальнодепрессивные психозы, шизофрения, болевые синдромы, фибромиалгии или невропатическая боль.
EA201270591A 2009-10-23 2010-10-21 ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛ[3,4-c]ПИРРОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ EA022766B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25450909P 2009-10-23 2009-10-23
PCT/US2010/053606 WO2011050198A1 (en) 2009-10-23 2010-10-21 Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270591A1 EA201270591A1 (ru) 2012-11-30
EA022766B1 true EA022766B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=43385633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270591A EA022766B1 (ru) 2009-10-23 2010-10-21 ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛ[3,4-c]ПИРРОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Country Status (38)

Country Link
US (8) USRE48841E1 (ru)
EP (3) EP2491038B1 (ru)
JP (1) JP5759470B2 (ru)
KR (3) KR101859409B1 (ru)
CN (1) CN102781942B (ru)
AR (2) AR078731A1 (ru)
AU (2) AU2010310595B2 (ru)
BR (1) BR112012010820B1 (ru)
CA (1) CA2778484C (ru)
CL (1) CL2010001162A1 (ru)
CO (1) CO6541572A2 (ru)
CR (1) CR20120273A (ru)
CY (2) CY1117743T1 (ru)
DK (2) DK2491038T3 (ru)
EA (1) EA022766B1 (ru)
EC (1) ECSP12011908A (ru)
ES (2) ES2735411T3 (ru)
HK (2) HK1175463A1 (ru)
HR (2) HRP20160781T1 (ru)
HU (2) HUE043962T2 (ru)
IL (1) IL219234A (ru)
JO (2) JO3267B1 (ru)
LT (1) LT3093291T (ru)
ME (2) ME02437B (ru)
MX (1) MX2012004753A (ru)
NI (1) NI201200062A (ru)
NZ (1) NZ599629A (ru)
PE (1) PE20110404A1 (ru)
PL (2) PL2491038T3 (ru)
PT (2) PT2491038T (ru)
RS (2) RS59004B1 (ru)
SI (2) SI2491038T1 (ru)
SM (1) SMT201600216B (ru)
TR (1) TR201910327T4 (ru)
TW (1) TWI481613B (ru)
UA (1) UA107812C2 (ru)
UY (1) UY32966A (ru)
WO (1) WO2011050198A1 (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2491038T3 (da) 2009-10-23 2016-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
US8501768B2 (en) * 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
AR088692A1 (es) 2011-11-08 2014-06-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamina y 3-(1,2,3-triazol-2-il)picolinamida
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
SG11201404738QA (en) 2012-02-07 2014-10-30 Eolas Therapeutics Inc Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
NZ703448A (en) 2012-06-04 2017-07-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-proline derivatives
US9682966B2 (en) * 2012-08-16 2017-06-20 The Scripps Research Institute Kappa opioid ligands
CN104703980B (zh) 2012-10-10 2017-09-22 埃科特莱茵药品有限公司 属于[邻双(杂)芳基]‑[2‑(间双(杂)芳基)吡咯烷‑1‑基]甲酮衍生物的食欲素受体拮抗剂
CN103012293A (zh) * 2012-12-13 2013-04-03 同济大学 一种抗失眠药物mk-4305中间体的合成方法
EP2970241A1 (en) 2013-03-12 2016-01-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azetidine amide derivatives as orexin receptor antagonists
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
CA2917050A1 (en) * 2013-07-03 2015-01-08 Todd K. Jones Pyrrolo-pyrrole carbamate and related organic compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
AU2014358766B2 (en) 2013-12-04 2019-01-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Use of benzimidazole-proline derivatives
WO2016020403A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Sandoz Ag Preparation of a benzoic acid derivative and its use for the preparation of suvorexant
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
EP3191468B1 (en) 2014-09-11 2018-12-12 Janssen Pharmaceutica NV Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
WO2017012502A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
US10370380B2 (en) * 2015-11-23 2019-08-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and uses thereof
WO2017088731A1 (zh) * 2015-11-24 2017-06-01 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109219606B (zh) 2016-02-12 2021-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
CA3016706A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
WO2017197192A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Abide Therapeutics, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
CN105949203B (zh) * 2016-05-24 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途
CN107759620B (zh) * 2016-08-16 2021-11-12 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CN108299437B (zh) * 2017-01-13 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
GB201702174D0 (en) * 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
MX2019012902A (es) 2017-05-03 2019-12-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Preparacion de derivados de acido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico .
GB201707499D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707504D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
ES2952332T3 (es) 2017-08-29 2023-10-30 H Lundbeck As Compuestos espirocíclicos y sus métodos de preparación y uso
BR112020003946A2 (pt) 2017-08-29 2020-09-08 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. compostos de espirociclo e métodos para produzir e usar os mesmos
JP6874217B2 (ja) 2017-09-28 2021-05-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−ｎ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド
CN109988169B (zh) * 2017-12-29 2022-02-01 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109988171A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109988170B (zh) * 2017-12-29 2022-04-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
WO2020023723A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of treating aggression with orexin receptor antagonists
EP3880204B1 (en) * 2018-11-14 2024-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Improved synthetic methods of making fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
GB201818750D0 (en) 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
CN112142713A (zh) * 2019-06-27 2020-12-29 山东润博生物科技有限公司 一种咪草烟的合成方法
CA3149689A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Improved synthetic methods of making (2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl compounds as orexin receptor modulators
CN112876478B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
WO2021104294A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. CRYSTAL FORMS OF OCTAHYDROPYRROLO [3,4-c] PYRROLE DERIVATIVES
CN112876480B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
CN112876479B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
CN112876481B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
WO2022122009A1 (zh) * 2020-12-11 2022-06-16 苏州晶云药物科技股份有限公司 吡咯类衍生化合物的晶型及其制备方法
AU2022239403A1 (en) * 2021-03-16 2023-09-21 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic polycyclic compound, preparation method therefor, and application thereof
CN114063673B (zh) * 2021-11-09 2023-03-03 万华化学集团股份有限公司 一种反应釜温度控制方法、系统及存储介质
CN116217593A (zh) * 2021-12-02 2023-06-06 江苏恩华药业股份有限公司 一种八氢吡咯并[3,4-c]吡咯甲基酮衍生物及其应用
WO2023163964A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state forms of seltorexant
WO2023180556A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for treating agitation in subjects with mild cognitive impairment or major neurocognition disorder
TW202409039A (zh) * 2022-07-15 2024-03-01 美商百健Ｍａ公司 依莫帕米結合蛋白抑制劑及其用途
WO2024056016A1 (zh) * 2022-09-14 2024-03-21 江苏豪森药业集团有限公司 含氮杂环的多环化合物的自由碱晶型及其制备方法
CN118556061A (zh) * 2022-11-23 2024-08-27 江苏恩华药业股份有限公司 一种二取代八氢吡咯并[3,4-c]吡咯甲基酮衍生物及其应用
WO2024125395A1 (zh) * 2022-12-12 2024-06-20 江苏恩华药业股份有限公司 一种取代四氢环戊基[c]吡咯衍生物、制备方法、中间体及其应用
WO2024189472A1 (en) 2023-03-14 2024-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Improved synthetic methods of making substituted pyrimidine intermediates for synthesis of orexin receptor modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004004733A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2h-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives
WO2009016286A2 (fr) * 2007-06-28 2009-02-05 Sanofi-Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1, 2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009037394A2 (fr) * 2007-07-19 2009-03-26 Sanofi-Aventis DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-S-(PYRIDAZIN-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

Family Cites Families (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7503310A (nl) 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
CA2222322A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
GB9519563D0 (en) 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000055143A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US6375897B1 (en) 2000-02-14 2002-04-23 Ansys Technologies, Inc. Urine collection cup
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY145722A (en) 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
CA2408343A1 (en) 2000-05-11 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
WO2002070527A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Akzo Nobel N.V. Mass-selective purification of organometallics
EP1368354A1 (en) 2001-03-07 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
EP1399441B1 (en) 2001-06-28 2006-07-05 Smithkline Beecham Plc N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
US6455722B1 (en) 2001-06-29 2002-09-24 Pabu Services, Inc. Process for the production of pentaerythritol phosphate alcohol
GB2383315B (en) 2001-12-18 2005-04-06 Christopher Donald Clarke Vehicle imaging system
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
CN1332942C (zh) 2002-10-11 2007-08-22 埃科特莱茵药品有限公司 磺酰基氨基－乙酸衍生物及其作为阿立新受体拮抗剂的应用
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1611104B1 (en) 2003-03-26 2009-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists
CN1780820A (zh) 2003-04-28 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 作为阿立新受体拮抗剂的喹喔啉－3－酮衍生物
US20040242641A1 (en) 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
WO2005005439A1 (en) 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
TW200507850A (en) 2003-07-25 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
WO2005023231A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Polypyrimidine tract binding protein promotes insulin secretory granule biogenesis
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
EP1691811B1 (en) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
AU2005250077B2 (en) 2004-03-01 2011-06-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
EP1720545B1 (en) 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
EP1778688A1 (en) 2004-07-22 2007-05-02 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
CN101031572B (zh) 2004-07-22 2010-12-08 坎布里Ip风险投资有限合伙公司 (r/s)利福霉素衍生物，它们的制备和药物组合物
FR2874011B1 (fr) 2004-08-03 2007-06-15 Sanofi Synthelabo Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2579227A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Neurogen Corporation Arylalkyl ureas as cb1 antagonists
JP2008520644A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ファイザー・インク オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体
DE102004061344A1 (de) 2004-12-20 2006-07-06 Siemens Ag Verfahren zur sicheren Auslegung eines Systems, zugehörige Systemkomponente und Software
WO2006124748A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Multicyclic compounds and methods of their use
US20060258691A1 (en) 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Methods and compositions for improving cognition
GB0510204D0 (en) 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US20080175795A1 (en) 2005-06-30 2008-07-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
GB0514018D0 (en) 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
WO2007025069A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Merck & Co., Inc. Diazaspirodecane orexin receptor antagonists
FR2896798A1 (fr) 2006-01-27 2007-08-03 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2896799B1 (fr) 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2007126934A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Amidoethylthioether orexin receptor antagonists
US8685961B2 (en) 2006-03-29 2014-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazepan orexin receptor antagonists
CN101432285A (zh) 2006-04-26 2009-05-13 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的吡唑并-四氢吡啶衍生物
WO2007146761A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Neurogen Corporation Diaryl pyrimidinones and related compounds
EP2049526A2 (en) 2006-07-14 2009-04-22 Merck & Co., Inc. 2-substituted proline bis-amide orexin receptor antagonists
EP2049110B1 (en) 2006-07-14 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
PL2049529T3 (pl) 2006-07-14 2011-01-31 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki diazepanowe - antagoniści receptora oreksyny
ES2360376T3 (es) 2006-08-15 2011-06-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de azetidina como antagonistas del receptor de orexina.
ATE458740T1 (de) 2006-08-28 2010-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,5-triaza-azulen- derivate als orexinrezeptor-antagonisten
EP2066674B1 (en) 2006-09-18 2010-06-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole derivatives and their use as antiviral agents
JP2010504957A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
US20100105614A1 (en) 2006-10-25 2010-04-29 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Ultra low dose doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders
CA2668811A1 (en) 2006-11-07 2008-06-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment and dementia
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
US20110077200A1 (en) 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
AU2007337659A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
WO2008134480A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
AU2008255005B2 (en) 2007-05-18 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists
PE20090441A1 (es) 2007-07-03 2009-05-08 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDIN-2-ILMETIL PIPERIDINA SUSTITUIDA
CA2691373A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.3.0]octane compounds
GB0712888D0 (en) 2007-07-03 2007-08-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009011775A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Amidoethyl alkylamino orexin receptor antagonists
JP2010534647A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体
JP2010535171A (ja) 2007-08-02 2010-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのモノアミド誘導体
EP2188282B1 (en) 2007-08-15 2013-01-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2-diamido-ethylene derivatives as orexin antagonists
WO2009040730A2 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
EP2214676B1 (en) 2007-10-29 2012-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
DE102007052177A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Novega Produktionssysteme Gmbh Ortungsbake
EP2058001A1 (en) 2007-11-08 2009-05-13 Crossbeta Biosciences B.V. Enhancement of immunogenicity of antigens
US8003649B2 (en) 2007-12-21 2011-08-23 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions-155
JP5395808B2 (ja) 2007-12-21 2014-01-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール誘導体
GB0806536D0 (en) 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
USRE48839E1 (en) 2008-05-27 2021-12-07 Intra-Cellular Therapies, Inc Methods and compositions for sleep disorders and other disorders
WO2010012620A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidin-3-ylmethyl-amine as orexin antagonists
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
US8093255B2 (en) 2008-10-09 2012-01-10 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-A]pyrimidines as orexin receptor antagonists
US20100267730A1 (en) 2008-10-09 2010-10-21 Giuseppe Alvaro Novel compounds
US8129384B2 (en) 2008-10-09 2012-03-06 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-a]pyrazines as orexin receptor antagonists
EP2348856B1 (en) 2008-10-21 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
US8357700B2 (en) 2008-10-21 2013-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CA2739917A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
CA2739927A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted azepan orexin receptor antagonists
WO2010048012A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CA2739915A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
WO2010051237A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
EP2349267B1 (en) 2008-10-30 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
EP2350010B1 (en) 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010060470A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
JP2012509912A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
JP2012509911A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
TW201031407A (en) 2008-12-02 2010-09-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2009324239A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Limited N-{[(IR,4S,6R-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US20100214135A1 (en) 2009-02-26 2010-08-26 Microsoft Corporation Dynamic rear-projected user interface
CN102459229A (zh) 2009-04-24 2012-05-16 葛兰素集团有限公司 用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷
EP2470523A1 (en) 2009-08-24 2012-07-04 Glaxo Group Limited 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder
JP2013502448A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 グラクソ グループ リミテッド オレキシンアンタゴニストとして用いられるピペリジン誘導体
DK2491038T3 (da) 2009-10-23 2016-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer
JP5847087B2 (ja) 2009-10-23 2016-01-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
CA2778613C (en) 2009-10-24 2018-11-27 Indiana University Research And Technology Corporation Methods and compositions for panic disorders
TWI410630B (zh) 2009-11-10 2013-10-01 Ct Lab Inc 一種用以治療與食慾素受體１、食慾素受體２、體抑素受體２或多巴胺ｄ２ｌ受體相關之疾病的方法和組合物
ES2555224T3 (es) 2009-12-23 2015-12-29 Jasco Pharmaceuticals Llc Inhibidores de aminopirimidina cinasa
BR112013013695A2 (pt) 2010-12-17 2016-09-13 Taisho Pharmaceutical Co Ltd derivado de pirazol
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
US20140081025A1 (en) 2011-05-10 2014-03-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaromatic ring derivative
EP2730573A4 (en) 2011-07-05 2014-12-03 Taisho Pharmaceutical Co Ltd METHYLPIPERIDINDERIVAT
EP2768305A4 (en) 2011-10-21 2015-04-29 Merck Sharp & Dohme 2,5-DISUBSTITUTED THIOMORPHOLIN OREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
SG11201404738QA (en) 2012-02-07 2014-10-30 Eolas Therapeutics Inc Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
WO2013126856A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 Vanderbilt University Substituted 5-aminothieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
ES2613663T3 (es) 2012-06-15 2017-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuestos de 1,3-oxazolidina o 1,3-oxazinano como antagonistas del receptor de orexina
JP2014015452A (ja) 2012-06-15 2014-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾール誘導体を含有する医薬
JPWO2013187466A1 (ja) 2012-06-15 2016-02-08 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体
JP2014111586A (ja) 2012-11-09 2014-06-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
WO2014085208A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists
JP2016028017A (ja) 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2014141480A (ja) 2012-12-28 2014-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd メチルピペリジン誘導体を含有する医薬
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
WO2015018027A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole orexin receptor antagonists
KR102495941B1 (ko) 2013-12-03 2023-02-06 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
WO2015088865A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-4-methyl orexin receptor antagonists
JP2015131802A (ja) 2013-12-13 2015-07-23 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
JP5930010B2 (ja) 2013-12-13 2016-06-08 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体を含有する医薬
US9617246B2 (en) 2013-12-18 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Thioether-piperidinyl orexin receptor antagonists
TW201613891A (en) 2014-02-12 2016-04-16 Eolas Therapeutics Inc Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JP2017100950A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキソ複素環誘導体
JP2017100951A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
WO2015180060A1 (zh) 2014-05-28 2015-12-03 杭州普晒医药科技有限公司 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
US20160051533A1 (en) 2014-08-20 2016-02-25 Ladd Research LLC Diagnosis and pharmacological treatment of seasonal affective disorder and symptoms of seasonality
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
WO2017012502A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
CA3016706A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
GB201820458D0 (en) 2018-12-14 2019-01-30 Heptares Therapeutics Ltd Ox1 antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004004733A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2h-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives
WO2009016286A2 (fr) * 2007-06-28 2009-02-05 Sanofi-Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1, 2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009037394A2 (fr) * 2007-07-19 2009-03-26 Sanofi-Aventis DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-S-(PYRIDAZIN-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

Also Published As

Publication number Publication date
CN102781942B (zh) 2015-09-23
KR20170136645A (ko) 2017-12-11
PL3093291T3 (pl) 2019-11-29
EP2491038A1 (en) 2012-08-29
SI3093291T1 (sl) 2019-08-30
CY1117743T1 (el) 2017-05-17
HRP20191220T1 (hr) 2019-10-18
LT3093291T (lt) 2019-07-10
US8653263B2 (en) 2014-02-18
NZ599629A (en) 2013-12-20
US20170129901A1 (en) 2017-05-11
EP3093291A1 (en) 2016-11-16
IL219234A0 (en) 2012-06-28
US20210347781A1 (en) 2021-11-11
CR20120273A (es) 2012-10-25
US20120208812A1 (en) 2012-08-16
US20150335651A1 (en) 2015-11-26
UY32966A (es) 2011-04-29
EP3581575A1 (en) 2019-12-18
USRE48841E1 (en) 2021-12-07
HRP20160781T1 (hr) 2016-09-23
KR20120105449A (ko) 2012-09-25
RS59004B1 (sr) 2019-08-30
SMT201600216B (it) 2016-08-31
SI2491038T1 (sl) 2016-08-31
AU2015242975A1 (en) 2015-11-05
PT2491038T (pt) 2016-07-14
ES2735411T3 (es) 2019-12-18
AU2010310595B2 (en) 2015-07-16
HK1175463A1 (zh) 2013-07-05
US11059828B2 (en) 2021-07-13
US11667644B2 (en) 2023-06-06
TR201910327T4 (tr) 2019-07-22
CO6541572A2 (es) 2012-10-16
CN102781942A (zh) 2012-11-14
JOP20180019B1 (ar) 2023-09-17
HUE028650T2 (en) 2016-12-28
ME03452B (me) 2020-01-20
WO2011050198A1 (en) 2011-04-28
ES2585806T3 (es) 2016-10-10
NI201200062A (es) 2013-04-19
KR20170135989A (ko) 2017-12-08
US20200048263A1 (en) 2020-02-13
BR112012010820A2 (pt) 2016-04-05
BR112012010820B1 (pt) 2021-09-14
TWI481613B (zh) 2015-04-21
UA107812C2 (en) 2015-02-25
PT3093291T (pt) 2019-07-25
ME02437B (me) 2016-09-20
EP2491038B1 (en) 2016-04-06
HK1231463A1 (zh) 2017-12-22
PL2491038T3 (pl) 2016-10-31
US20240109901A1 (en) 2024-04-04
US9079911B2 (en) 2015-07-14
AR078731A1 (es) 2011-11-30
MX2012004753A (es) 2012-09-07
CA2778484A1 (en) 2011-04-28
IL219234A (en) 2015-02-26
JO3267B1 (ar) 2018-09-16
EA201270591A1 (ru) 2012-11-30
HUE043962T2 (hu) 2019-09-30
AU2010310595A1 (en) 2012-05-17
JP5759470B2 (ja) 2015-08-05
DK2491038T3 (da) 2016-07-18
JOP20180019A1 (ar) 2019-01-30
DK3093291T3 (da) 2019-07-29
ECSP12011908A (es) 2012-07-31
KR101859409B1 (ko) 2018-05-18
CL2010001162A1 (es) 2011-04-08
TW201217377A (en) 2012-05-01
KR101859400B1 (ko) 2018-05-18
CY1121848T1 (el) 2020-07-31
PE20110404A1 (es) 2011-07-08
CA2778484C (en) 2018-07-31
AR114667A2 (es) 2020-09-30
RS54945B1 (sr) 2016-11-30
JP2013508403A (ja) 2013-03-07
AU2015242975B2 (en) 2017-06-01
US20140179697A1 (en) 2014-06-26
EP3093291B1 (en) 2019-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11667644B2 (en) Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
US9586962B2 (en) Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
EP2491034B1 (en) Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
EP2491031B1 (en) Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators