JPH07116117B2 - キノン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、気管支喘息，即時性アレルギー，各種炎症，
動脈硬化症，感染に基づくエンドトキシンショックなど
の治療および予防作用を有する新規なキノン誘導体，そ
の製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関するも
のであり、医薬の分野において利用できるものである。

［従来技術］ 従来、気管支喘息の治療または予防を効果的に行うこと
は困難であるとされてきた。近年、即時性過敏症や喘息
の重要な化学メデイエーターの１つとして古くより知ら
れていたSRS-A〔スロウ リアクティング サブスタン
ス オブ アナフィラキシス（slow reacting substanc
e of anaphylaxis）〕がアラキドン酸の５−リポキシゲ
ナーゼ系代謝産物，すなわちロイコトリエン類から成る
ことが明らかにされ注目されている。ロイコトリエン類
は、アレルギー性あるいは炎症性反応の強力な化学メデ
イエーターであり、肺末梢気道の収縮を主に引き起こ
し、気管支喘息に伴う呼吸困難と関係するものと考えら
れている。また、ロイコトリエン類は毛細血管の透過性
昂進や強力な白血球の遊走能を有し、炎症の主な症候の
１つである浮腫や細胞浸潤と深く関係している。また強
い血管収縮作用は冠状動脈不全，狭心症の原因にもつな
がるものと考えられている。このようにロイコトリエン
類と病態生理学との関係が明らかにされるに従って、ロ
イコトリエン類の生合成反応の初発酵素である５−リポ
キシゲナーゼの阻害剤の重要性が認識されるようになつ
てきている。

すでに５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物と
してフラボン化合物，キノン化合物［米国特許番号4271
083,EPC公開番号NO.21841,米国特許番号4358461］，カ
テコール化合物［Clin.Exp.Pharmacol.Physiol,8,654-6
55（1981）］，フェノール，フラボン系化合物［Bioche
m.Biophys.Res.Commun.116,612-618（1983）］，アセチ
レン系化合物［Eur.J.Biochem.139,577-583（1984）］
などが知られているが、これらはいずれも薬物代謝およ
び吸収動態において充分満足されるものではない。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することが
知られている公知の化合物に比較して代謝系による不活
化が起こりにくく低用量ですぐれた薬効と持続性を示す
新規なキノン化合物を提供するものである。

［問題を解決するための手段］ 本発明は、 １）一般式 （式中、R¹はヒドロキシル、ハロゲン原子、炭素数１〜
３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシで置換さ
れていてもよいフェニル基を、 R²は（１）炭素数１〜４のアルキル、ヒドロキシ
ル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、メチル、メトキシで置
換されていてもよい炭素数６〜10のアリール、ヒドロ
キシル、ベンジル、α−フェネチル、β−フェネ
チルまたは１−（α−ナフチル）エチルで置換されて
いてもよいアミノ基、（２）グリシン、アルギニン、ヒ
スチジン、アスパラギン酸、プロリン、フェニルアラニ
ン、メチオニン、アラニンまたはロイシンのアミノ基か
ら水素１個を除いたアミノ酸残基、または（３）メチ
ル、エチル、プロピル、ピロリジノカルボニルメチル、
４−フルオロフェニルカルボニルプロピル、フェニル、
ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メチルフェニ
ル、４−ブロモフェニル、ベンジル、２−フェニルエチ
ル、４−フルオロフェニルメチル、４−メトキシフェニ
ルメチル、3,4,5−トリメトキシフェニルメチル、ジフ
ェニルメチル、アミノカルボニル、６−（９−β−Ｄ−
リボフラノシド）アデニルまたは４−アミノ−6,7−ジ
メトキシキナゾリニルで置換されていてもよいモルホリ
ノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはピロリジノ基を、ｎ
は３〜10の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体ま
たはそのヒドロキノン体、 ２）一般式 （式中各記号は前記と同意義である）で表わされる化合
物にカルボン酸活性化剤を反応させてカルボキシル基に
おける反応性誘導体に導びき、ついでこれに一般式 R²-H （III） （式中、R²は前記と同意義である。）で表わされる化合
物を反応させ、所望によりさらに還元することを特徴と
する一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造法、 および ３）一般式（Ｉ）で表わされるキノン誘導体またはその
ヒドロキノン体を有効成分として含んでなる喘息の治療
剤または抗アレルギー剤、または４）一般式（Ｉ）で表
されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン体を有効成
分として含んでなる動脈硬化症の治療剤、 である。

前記一般式（Ｉ）中、R¹で示される置換されていてもよ
いフェニル基は環上の任意の位置に１〜５個、好ましく
は１〜３個、最も好ましくは１個の置換基を有していて
もよく、このような置換基としてはたとえば水酸基，フ
ッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチル
など炭素数１〜３のアルキル基，メトキシ，エトキシな
ど炭素数１〜３のアルコキシ基などがあげられ、中でも
フッ素，メチル，メトキシが好ましい。これらの置換基
の置換位置はｐ−位またはｍ−位が好ましい。

R¹は無置換のフェニルまたはそのｐ−位またはｍ−位に
ハロゲンが置換したフェニルが好ましい。

R²で示される置換されていてもよいアミノ基は無置換の
アミノ基の他そのアミノ基が置換された置換アミノでも
よくまた環状アミノでもよい。置換アミノ基の置換基と
してはたとえばメチル，エチル，プロピル，ブチルなど
炭素数１〜４のアルキル、たとえばフェニル，ナフチル
など炭素数６〜10のアリール（これらはさらに環状の任
意の位置にたとえばヒドロキシル，アミノ，ニトロ，ハ
ロゲン，メチル，メトキシなどの置換基を有していても
よい），ヒドロキシル基などがあげられる。置換された
アミノ基の具体例としてはたとえば炭素数２〜４個のモ
ノ−またはジ−アルキルアミノ（メチルアミノ，エチル
アミノ，イソプロピルアミノ，ジメチルアミノ），アラ
ルキルアミノ［ベンジルアミノ，α−フェネチルアミ
ノ，β−フェネチルアミノ,1−（α−ナフチル）エチル
アミノ］，フェニルアミノ，置換フェニルアミノ（ｐ−
ヒドロキシフェニルアミノ,p−メトキシフェニルアミ
ノ,m−クロロフェニルアミノ），ジフェニルアミノ，ヒ
ドロキシアミノ,N−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ,N−
ヒドロキシ−Ｎ−フェニルアミノまたアミノ酸のアミノ
基から水素１個を除いたアミノ酸残基（グリシン残基，
アルギニン残基，ヒスチジン残基，アスパラギン酸残
基，プロリン残基，フェニルアラニン残基，メチオニン
残基，アラニン残基，ロイシン残基）などがあげられ
る。環状アミノとしてはたとえばモルホリノ，ピペリジ
ノ，ピペラジノ，ピロリジノなどがあげられ、これらは
環上の任意の位置に１〜３個の置換基を有していてもよ
い。このような置換基としてはたとえば置換されていて
もよいアルキル（メチル，エチル，プロピル，ピロリジ
ノカルボニルメチル,4−フルオロフェニルカルボニルプ
ロピルなど），置換されていてもよいアリール（フェニ
ル，ナフチル,2−メトキシフェニル,4−メチルフェニ
ル,4−ブロモフェニルなど），置換されていてもよいア
ラルキル（ベンジル,2−フェニルエチル,4−フルオロフ
ェニルメチル,4−メトキシフェニルメチル,3,4,5−トリ
メトキシフェニルメチル，ジフェニルメチルなど），ア
ミノカルボニル,6−（９−β−Ｄ−リボフラノシド）ア
デニル,4−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリニルなど
があげられる。R²はアミノ，カルボキシメチルアミノお
よび４−フェネチルピペラジノが好ましく、アミノが最
も好ましい。

ｎは4,5または６が好ましい。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の中でもR¹がフェニル
あるいはｍ−またはｐ−ハロゲノフェニル、R²がアミ
ノ，カルボキシメチルアミノまたは４−フェネチルピペ
ラジノで、かつｎが4,5または６の化合物が最も好まし
い。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は化合物（II）にカル
ボン酸活性化剤を反応させてカルボキシル基における反
応性誘導体に導びきついでこれに化合物（III）を反応
させることによって製造することができる。

化合物（II）とカルボン酸活性化剤の反応において、カ
ルボン酸活性化剤としてはたとえばチオニルクロライ
ド，五塩化リン，クロル炭酸エステル（クロル炭酸メチ
ル，クロル炭酸エチル），ジシクロカルボジイミド（DC
C）などがあげられるが、ジシクロカルボジイミドとパ
ラニトロフェノールまたはヒドロキシコハク酸イミドを
併用してもよい。この反応は通常たとえば塩化メチレ
ン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，ジメチルエーテル，ジエチ
ルエーテル，イソプロピルエーテルなどのエーテル類，
ジメチルホルムアミドなどの存在下におこなわれる。反
応温度は通常−10℃〜50℃である。

この反応において、カルボン酸活性化剤として塩化チオ
ニルまたは五塩化リンを用いた場合は反応性誘導体とし
て酸ハライドが得られ、カルボン酸活性化剤としてクロ
ル炭酸エステルを用いた場合には反応性誘導体として混
合酸無水物が得られ、またカルボン酸活性化剤としてカ
ルボジイミドを用いた場合には反応性誘導体として活性
エステルが得られる。

化合物（II）のカルボキシル基における反応性誘導体と
アミノ化合物との反応は、該反応性誘導体が酸ハライド
である場合はたとえばジクロルメタン，トリエチルアミ
ンなどの無水溶媒中、またはたとえば含水アセトン，含
水テトラヒドロフランなどの含水溶媒中、脱酸剤（ピリ
ジン，トリエチルアミン，炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ムなど）の存在下に行なわれる。反応温度は−10℃〜10
℃程度である。該反応性誘導体が活性エステルまたは混
合酸無水物である場合は化合物（II）とカルボン酸活性
化剤との反応で用いた溶媒と同様な溶媒中で行なうこと
ができる。この場合の反応温度は通常０〜30℃で反応時
間は１〜５時間である。

かくして製造されるキノン化合物（Ｉ）は、自体公知の
分離，精製手段（例、クロマトグラフィー，結晶化法）
などにより単離採取することができる。

本発明のキノン化合物（Ｉ）のヒドロキノン体は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる、
該キノン化合物とヒドロキノン体との間にキノン核およ
びヒドロキノン核において化学的あるいは生化学的酸化
および還元反応により容易に相互変換が可能である。一
般にヒドロキノン体（Ｉ′）は酸素，空気などによって
酸化されやすいため、通常安定な化合物としてヒドロキ
ノン化合物（Ｉ′）はキノン化合物（Ｉ）として取り扱
われる。ヒドロキノン化合物（Ｉ′）とキノン化合物
（Ｉ）の間には化学的および生化学的に相互変換が容易
であることから、キノン化合物（Ｉ）とヒドロキノン化
合物（Ｉ′）は生理的条件下において薬理作用を発現す
るばあいは等価な性質を有するものとみなすことができ
る。

キノン化合物（Ｉ）は、例えば緩和な還元剤であるナト
リウムハイドロサルファイト，酸性亜硫酸ナトリウム，
水素化ホウ素ナトリウムを用いてそれ自体常法公知の方
法で還元することによつて容易にヒドロキノン化合物
（Ｉ′）に導びくことができる。

キノン化合物（Ｉ）および（Ｉ′）は、構造上キノン核
側鎖アルファ（α）炭素において不斉中心をもちうるの
で光学活性を有する化合物が存在しうる。従って本発明
化合物（Ｉ）および（Ｉ′）は光学活性化合物およびラ
セミ化合物のいずれも含むことを意味する。

本発明化合物（Ｉ）および（Ｉ′）は、多価不飽和脂肪
酸（リノール酸，γ−リノレン酸，α−リノレン酸，ア
ラキドン酸，ジホモ−γ−リノレン酸，エイコサペンタ
エン酸）の代謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用
（抗酸化作用）あるいは５−リポキシゲナーゼ系代謝産
物（例、ロイコトリエン類,5−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸,5−パ−オキシエイコサテトラエン酸，リポキ
シン類など）の生成抑制作用を有し、生体内で産生され
る活性酸素種（スーパーオキサイドアニオンラジカル，
水酸化ラジカル，過酸化水素）の生成抑制または消去作
用を示す。また、同時にロイコトリエンD₄または血小板
活性化因子（PAF）によるモルモット気道狭搾反応に対
する強い抑制作用，ラット腎障害改善作用，自然発症高
血圧ラット（SHR）の実験的脳梗塞モデルにおける痙攣
発作誘発の抑制作用などの多様な作用を示す。さらにま
た、本発明化合物（Ｉ）は毒性，副作用が極めて低く、
低用量で著効を示す。したがって本発明の化合物（Ｉ）
および（Ｉ′）は哺乳動物（マウス，ラット，ウサギ，
サル，馬，人など）に対して気管支喘息，乾せん，炎
症，即時性アレルギー，動脈硬化，アテローム変性動脈
硬化，脂肪肝，肝炎，肝硬変，過敏症肺臓炎，免疫不
全，虚血生心，脳，腎循環器系障害，細菌感染抵抗性低
下などの諸疾患に対して治療および予防効果が期待さ
れ、たとえば抗喘息剤，抗アレルギー剤，乾せん治療
剤，脳循環器系改善剤，冠状動脈硬化予防剤，免疫調整
剤，細菌感染防御増進剤，プロスタグランジン−トロン
ボキサン代謝改善剤，脂肪肝，肝炎，肝硬変，過敏症肺
臓炎治療剤などの医薬として有用である。

本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容される担体，賦形剤などと混合した医薬
組成物［例、錠剤，カプセル剤（ソフトカプセル，マイ
クロカプセルを含む），液剤，注射剤，坐剤］として経
口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。
投与量は投与対象，投与ルート，症状などによっても異
なるが、たとえば、成人の喘息患者に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg/kg体重程
度，好ましくは0.2mg/kg〜10mg/kg体重程度を１日１〜
２回程度投与するのが好都合である。

本発明の化合物（Ｉ）および（Ｉ′）はキノン核または
ヒドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にかさ
高い基を有し、この特徴ある構造により生体内代謝によ
る不活化反応を受けにくくし、公知のキノン化合物に比
べて血中での薬剤有効濃度を長時間維持することがで
き、低薬用量で優れた薬効を示す。

一般式（II）で表わされる化合物はつぎの式で表わされ
る方法によって製造することができる。

（式中、R¹およびｎは前記と同意義であり、Ｘは水酸
基，アセトキシ，メトキシまたはハロゲンを示す。） すなわち化合物（IV）と化合物（Ｖ）を酸触媒の存在下
縮合し、ついで生成物を酸化することにより製造するこ
とができる。

本縮合反応は無極性溶媒（例、メチレンクロライド，ク
ロロホルム，ベンゼン，トルエン，イソプロピルエーテ
ル,1,2−ジクロルエタン,1,1,2,2−テトラクロロエタ
ン）中、酸触媒（例、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯
体，塩化アルミニウム，塩化スズ,p−トルエンスルホン
酸,D−カンファ−スルホン酸など）の存在下に10−100
℃の温度範囲で行われる。

本縮合反応に、使用する酸触媒の量は化合物（IV）に対
して1/20モルから3.0モル程度の範囲である。本反応は
好ましくは無酸素条件下で行われる。無酸素条件での反
応ではヒドロキノン化合物が得られる。このヒドロキノ
ン化合物はつづいて行われる酸化反応によってキノン化
合物（II）に導びかれる。ヒドロキノン化合物の酸化は
緩和な酸化剤たとえば、空気，酸素，フレミー塩，塩化
第２鉄，硫酸第２鉄，過酸化水素，過酸などを用いて行
なわれる。この反応は通常溶媒の存在下に行われ、該溶
媒としては、たとえばメタノール，アセトニトリル，ジ
オキサン,1,2−ジメトキシエタンおよびこれらの有機溶
媒と水からなる含水溶媒系が挙げられる。空気または酸
素を酸化剤に用いる場合は反応溶液のpHを中性から弱ア
ルカリ性（pH7.0からpH9.0）に保って行なわれる。pHを
保ったためには適当な緩衝溶液（例、リン酸緩衝液）が
用いられる。反応温度は−10℃から30℃で反応時間は通
常24時間までである 酸化剤として塩化第２鉄，硫酸第２鉄，フレミー塩，過
酸化水素，過酸（例、過酢酸,m−クロロ過安息香酸）が
用いられる場合、酸化剤の使用量は縮合生成物１モルに
対して１〜４モル程度が好ましい。反応温度が−10℃〜
30℃で反応時間は通常１時間までである。

［発明の効果］ 本発明に係る新規キノン誘導体は多価不飽和脂肪酸の代
謝改善，特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作
用）,5−リポキシゲナーゼ系代謝産物の生成抑制作用お
よびロイコトリエンD₄または血小板活性因子による気道
狭搾反応の抑制作用，活性酸系消去作用を有し、抗喘息
剤，抗アレルギー剤，心，脳，腎循環器系疾患の治療改
善剤など医薬品として有用である。

［実施例］ 実施例１（化合物１） ７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）−７−フェニルヘプタン酸7.08g（20mmole）,p−ニ
トロフェノール3.06g（22mmole）をジクロルメタン（70
ml）に溶解し、氷冷かくはん。

ジクロルヘキシルカルボジイミド4.53g（22mmole）を５
分で添加し、氷冷で30分，ついで室温で１時間かくはん
を続けた。ジクロルメタンを減圧留去し、残渣に酢酸エ
チル（50ml）を加え、氷冷で17時間放置した。不溶物
（ウレア）をろ別し、ろ液を乾燥（硫酸マグネシウム）
した後、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエー
テルで再結して、７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベン
ゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸ｐ−ニ
トロフェニルエステル8.65g（91％,m.p.86〜88℃）を得
た。

このｐ−ニトロフェニルエステル0.71g（1.5mmole），
テトラヒドロフラン（7ml）溶液に、室温下、濃アンモ
ニア水（1.0ml）を添加し、４時間かくはんを続けた。
テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣に酢酸エチル，
炭酸カリウム水溶液を加えて抽出。酢酸エチル層を水
洗，食塩水洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸
エチルを減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテルで再
結して、７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン
−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸アミド0.46gを
得た。

上記実施例に準じて表１に記載の化合物番号２から化合
物番号17を製造した。

実施例２（化合物18） ７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）−７−フェニルヘプテン酸ｐ−ニトロフェニルエス
テル0.50g（1.05mmole）,4−（２−フェニルエチル）ピ
ペラジン0.20g（1.05mmole）をジクロルメタン（8ml）
に溶解し、室温で18時間かくはんを続けた。ジクロルメ
タンを減圧留去し、残渣に酢酸エチル，炭酸カリウム水
溶液を加えて抽出。酢酸エチル層を水洗，食塩水洗浄し
て乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、精製（酢
酸エチル，クロロホルム／メタノール（10:1）で順次溶
出）して、７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノ
ン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸 ４−（２−
フェニルエチル）ピペラジンアミド0.51gを得た。

実施例３（化合物19） ７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）−７−フェニルヘプテン酸ｐ−ニトロフェニルエス
テル0.95g（2.0mmole），グリシンベンジルエステル・
ｐ−トルエンスルホン酸塩0.71g（2.1mmole）にジクロ
ルメタン（10ml），トリエチルアミン0.29ml（2.1mmol
e）を加え溶解させ、室温かくはんを2.5日続けた。ジク
ロルメタンを減圧留去し、残渣に酢酸エチル，炭酸カリ
ウム水溶液を加えて抽出。酢酸エチル層を水洗，食塩水
洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し精製
（イソプロピルエーテル，酢酸エチル／イソプロピルエ
ーテル（1:1）で順次溶出）して、７−（3,5,6−トリメ
チル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニル
ヘプタノイルグリシンベンジルエステル0.78gを得た。

実施例４（化合物20） ７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）−７−フェニルヘプタノイルグリシンのベンジルエ
ステル（0.78g）のエタノール（8ml）溶液に、５％パラ
ジウム−炭素（0.08g）を添加し、室温で３時間接触還
元した。触媒をろ別し、ろ液に塩化第二鉄（0.51g），
水（5ml）溶液を加え、室温で20分かくはん。エタノー
ルを減圧留去し、残渣に酢酸エチル，水を加えて抽出。
酢酸エチル層を食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウ
ム）。酢酸エチルを減圧濃縮し、析出結晶をろ取し、イ
ソプロピルエーテルで洗浄して７−（3,5,6−トリメチ
ル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘ
プタノイルグリシン0.63gを得た。

上記実施例３および実施例４に準じて化合物番号21〜2
7,29および30を製造した。

実施例５（化合物28） ７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）−７−フェニルヘプタン酸のｐ−ニトロフェニルエ
ステル0.95g（2.0mmole）,L−プロリン0.24g（2.1mmol
e）にジメチルホルムアミド（10ml）,N−エチルモルホ
リン0.48g（4.2mmole）を加え、溶解させ、室温かくは
んを15時間続けた。1N−塩酸（5ml）を添加した後、酢
酸エチル，食塩水を加えて抽出。酢酸エチル層を食塩水
洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを減圧留
去し、残渣をYMC-GEL ODS（60/200mesh,山村化学研究所
製）カラムクロマトに付し、精製（90％メタノール水溶
出）して、目的物を含む分画を得た。メタノールを留去
し、残渣に酢酸エチルを加えて抽出。酢酸エチル層を食
塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを減
圧留去して、７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキ
ノン−２−イル）−７−フェニルヘプタノイル−Ｌ−プ
ロリン0.64gを得た。

実施例６（化合物31） （7R）−（＋）−７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベン
ゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸0.71g,
無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液を−10℃に冷却
し、アルゴン雰囲気下、クロル炭酸エチル0.24g,テトラ
ヒドロフラン（2ml）溶液を添加し、ついでトリエチル
アミン0.31ml,テトラヒドロフラン（2ml）溶液を５分で
滴下した。さらに15分，−10℃でかくはんした後、ｐ−
ブロムアニリン0.36g,テトラヒドロフラン（4ml）溶液
を５分で滴下した。さらに−10〜０℃で１時間かくはん
を続けた後、テトラヒドロフランを減圧留去。残渣に酢
酸エチル，水を加えて抽出。酢酸エチル層を1N塩酸，炭
酸カリウム水溶液，食塩水で順次洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）。酢酸エチルを減圧濃縮し、析出結晶をろ
取し、イソプロピルエーテル洗浄して、（7R）−（＋）
−７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−
イル）−７−フェニルヘプタン酸ｐ−ブロムアニリド0.
77g（▲［α］²² _D▼＝＋18.5°（Ｃ＝1,クロロホル
ム））を得た。

なお上記表中、R²の欄における^※１，^※２は表の冒頭に
記載した構造式の^※印における光学異性体およびその施
光度を示し、^※１は光学異性体（Ｒ）−（＋）を、^※２
は（Ｓ）−（−）を意味する。また、Gly,Arg,His,Asp,
Pro,Phe,Bzlはつぎのとおりである。

Gly:グリシル Arg:アルギニル His:ヒスチジル Asp:アスパラギル Pro:プロリル Phe:フェニルアラニル Bzl:ベンジル 実施例７ 製剤例 Ａ）カプセル （１）化合物No.1 50mg （２）微粉末セルロース 30mg （３）ラクトース 37mg （４）ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 120mg （１），（２），（３）および（４）を混合してゼラチ
ンカプセルに充填した。

Ｂ）軟カプセル （１）化合物No.30 50mg （２）トウモロコシ油 100mg 計 150mg Ｃ）錠剤 （１）化合物No.1 50mg （２）ラクトース 34mg （３）トウモロコシ澱粉 10.6mg （４）トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg （５）ステアリン酸マグネシウム 0.4mg （６）カルボキシメチルセルロースカルシウム20mg 計 120mg 常法に従ってこれらを混合して錠剤機により打錠した。

実験例１ 血小板活性化因子（PAF）によるモルモット
気道狭窄反応 モルモットにおけるPAF（１μg/kg,静注）による気道狭
窄反応はコンツェット−レスラー（Konzett-Rossler）
法に従って測定した。以下の操作はロイコトリエンD₄(L
TD₄)による気道狭窄反応の測定法と同様に行なった。薬
物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、PAF投与１時間前
に経口投与した。

参考例１ ピメリン酸モノエチルエステル（120g,0.638モル）に塩
化チオニル（92ml）を加え50℃で２時間加熱。冷却後、
過剰の塩化チオニルを減圧で除去後、残渣を減圧蒸留し
てエチルピメリン酸クロライド,bp 0.3 90-91℃,129.4g
（98％）を得た。このクロライド体（41.4g,0.20モル）
をベンゼン（71.0ml）に溶解した。この混合物に塩化ア
ルミニウム（53.2g,0.40モル）を徐々に加えた。反応液
を室温で20分，ついで90℃で２時間攪拌したのち、氷−
水（500ml）に注いだ。この溶液に濃塩酸（40ml）と酢
酸エチル（500ml）を加えて攪拌した。有機層を分離
し、水洗，乾燥後濃縮した。得られた生成物をエタノー
ル（150ml）に溶解し、濃硫酸を加え、90℃で２時間か
くはん，空冷後、炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒留
去，残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗，乾燥，濃縮して
ケトカルボン酸エチルエステル（50.3g）を得た。これ
をメタノール（300ml）に溶解し、この溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム（4.5g）を少量ずつ加え、反応液を室温
で１時間攪拌。過剰の試薬をアセトンで分解したのち水
（400ml）を加え酢酸エチルで生成物を抽出した。有機
層を水洗，乾燥後減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラ
ン（150ml）と水（150ml）の混合溶媒に溶かし、これに
水酸化ナトリウム（20g）を加え70℃で３時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮したのち2N塩酸を加えてpH3.0と
し酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を水洗，乾燥
後減圧濃縮して７−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタン
酸（42.2g,95％）を得た。油状，核磁気共鳴スペクトル
データ：CDCl₃中、δ1.1-1.8（8H）,2.29（2H）,4.63
（1H）,7.30（5H） 参考例２ 2,3,5−トリメチルヒドロキノン（28.9g,0.19モル）と
７−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタン酸（42.2g,0.19
モル）をトルエン（570ml）に加え攪拌しながら三ふっ
化ほう素エチルエーテル（8.1g）を60℃,20分間で滴下
した。同条件下に反応液を2.5時間かくはんした後、減
圧にて溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（30
0ml）に溶かし塩化第２鉄（102.6g）と水（300ml）を加
えてキノン体にまで酸化した。生成物を酢酸エチルで２
回抽出した。有機層は水洗乾燥後減圧濃縮し、得られた
組成物をシリカゲルカラムに付し、イソプロピルエーテ
ルで溶出し、キノン体をエタノール（250ml）で再結晶
すると７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−
２−イル）−７−フェニルヘプタン酸（49.0g,73％）,m
p128〜129℃が得られた。

参考例３ （±）−７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン
−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸7.08g（20mmol
e）を酢酸エチル（142ml）に溶解し、室温下Ｌ−（−）
α−フェニルエチルアミン2.57ml（20mmole）を５分で
滴下し、１時間かきまぜた。析出結晶をろ取し、酢酸エ
チル（100ml）に懸濁させ、1N塩酸（30ml）を加えて15
分間かきまぜた。酢酸エチル層をとり出し、食塩水で洗
浄後乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を留去して
（＋）体優位な化合物を得た。得られた化合物を上記の
操作に４回繰返し付すことによりプラスの光学活性体
（1.36g）を得た。

▲［α］²² _D▼＝＋23.6°（ｃ＝1,クロロホルム） さらにこのものをエタノール（6.8ml）で再結し、析出
物をろ別し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエー
テルで結晶化するとプラスの光学活性体（＋）−７−
（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）
−７−フェニルヘプタン酸（1.10g）が得られた。収率1
6％，▲［α］²² _D▼＝＋24.4°（ｃ＝1,クロロホル
ム），融点79〜82℃ 一方、Ｄ−（＋）−α−フェニルエチルアミンを用いて
上記と同様の操作を行って化合物番号50の化合物7.08g
からマイナスの光学活性体（−）−７−（3,5,6−トリ
メチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニ
ルヘプタン酸（1.20g）を得た。収率17％，▲［α］²² _D
▼＝−24.4°（ｃ＝1,クロロホルム），融点79〜82℃。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹はヒドロキシル、ハロゲン原子、炭素数１〜
   ３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシで置換さ
   れていてもよいフェニル基を、R²は（１）炭素数１〜
   ４のアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロ
   ゲン、メチル、メトキシで置換されていてもよい炭素数
   ６〜10のアリール、ヒドロキシル、ベンジル、α
   −フェネチル、β−フェネチルまたは１−（α−ナ
   フチル）エチルで置換されていてもよいアミノ基、
   （２）グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギ
   ン酸、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、アラ
   ニンまたはロイシンのアミノ基から水素１個を除いたア
   ミノ酸残基、または（３）メチル、エチル、プロピル、
   ピロリジノカルボニルメチル、４−フルオロフェニルカ
   ルボニルプロピル、フェニル、ナフチル、２−メトキシ
   フェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、
   ベンジル、２−フェニルエチル、４−フルオロフェニル
   メチル、４−メトキシフェニルメチル、3,4,5−トリメ
   トキシフェニルメチル、ジフェニルメチル、アミノカル
   ボニル、６−（９−β−Ｄ−リボフラノシド）アデニル
   または４−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリニルで置
   換されていてもよいモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジ
   ノまたはピロリジノ基を、ｎは３〜10の整数を示す。）
   で表されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン体。
2. 【請求項２】R¹がフッ素、メチルまたはメトキシで置換
   されていてもよいフェニル基である特許請求の範囲第１
   項記載のキノン誘導体またはそのヒドロキノン体。
3. 【請求項３】R¹がフェニル基である特許請求の範囲第１
   項記載のキノン誘導体またはそのヒドロキノン体。
4. 【請求項４】一般式 （式中、R¹はヒドロキシル、ハロゲン原子、炭素数１〜
   ３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシで置換さ
   れていてもよいフェニル基を、ｎは３〜10の整数を示
   す。）で表される化合物にカルボン酸活性化剤を反応さ
   せてカルボキシル基における反応性誘導体に導きついで
   これに一般式 R²‐Ｈ （式中、R²は（１）の炭素数１〜４のアルキル、ヒ
   ドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、メチル、メト
   キシで置換されていてもよい炭素数６〜10のアリール、
   ヒドロキシル、ベンジル、α−フェネチル、β
   −フェネチルまたは１−（α−ナフチル）エチルで置
   換されていてもよいアミノ基、（２）グリシン、アルギ
   ニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、プロリン、フェニ
   ルアラニン、メチオニン、アラニンまたはロイシンのア
   ミノ基から水素１個を除いたアミノ酸残基、または
   （３）メチル、エチル、プロピル、ピロリジノカルボニ
   ルメチル、４−フルオロフェニルカルボニルプロピル、
   フェニル、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メチ
   ルフェニル、４−ブロモフェニル、ベンジル、２−フェ
   ニルエチル、４−フルオロフェニルメチル、４−メトキ
   シフェニルメチル、3,4,5−トリメトキシフェニルメチ
   ル、ジフェニルメチル、アミノカルボニル、６−（９−
   β−Ｄ−リボフラノシド）アデニルまたは４−アミノ−
   6,7−ジメトキシキナゾリニルで置換されていてもよい
   モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはピロリジノ
   基を示す。）で表される化合物を反応させ、所望により
   さらに還元することを特徴とする一般式 （式中各記号は前記と同意義である）で表されるキノン
   誘導体またはそのヒドロキノン体の製造法。
5. 【請求項５】一般式 （式中、R¹はヒドロキシル、ハロゲン原子、炭素数１〜
   ３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシで置換さ
   れていてもよいフェニル基を、R²は（１）炭素数１〜
   ４のアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロ
   ゲン、メチル、メトキシで置換されていてもよい炭素数
   ６〜10のアリール、ヒドロキシル、ベンジル、α
   −フェネチル、β−フェネチルまたは１−（α−ナ
   フチル）エチルで置換されていてもよいアミノ基、
   （２）グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギ
   ン酸、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、アラ
   ニンまたはロイシンのアミノ基から水素１個を除いたア
   ミノ酸残基、または（３）メチル、エチル、プロピル、
   ピロリジノカルボニルメチル、４−フルオロフェニルカ
   ルボニルプロピル、フェニル、ナフチル、２−メトキシ
   フェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、
   ベンジル、２−フェニルエチル、４−フルオロフェニル
   メチル、４−メトキシフェニルメチル、3,4,5−トリメ
   トキシフェニルメチル、ジフェニルメチル、アミノカル
   ボニル、６−（９−β−Ｄ−リボフラノシド）アデニル
   または４−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリニルで置
   換されていてもよいモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジ
   ノまたはピロリジノ基を、ｎは３〜10の整数を示す。）
   で表されるキノン化合物またはそのヒドロキノン体を有
   効成分として含んでなる喘息の治療剤または抗アレルギ
   ー剤。
6. 【請求項６】一般式 （式中、R¹はヒドロキシル、ハロゲン原子、炭素数１〜
   ３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシで置換さ
   れていてもよいフェニル基を、R²は（１）炭素数１〜
   ４のアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロ
   ゲン、メチル、メトキシで置換されていてもよい炭素数
   ６〜10のアリール、ヒドロキシル、ベンジル、α
   −フェネチル、β−フェネチルまたは１−（α−ナ
   フチル）エチルで置換されていてもよいアミノ基、
   （２）グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギ
   ン酸、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、アラ
   ニンまたはロイシンのアミノ基から水素１個を除いたア
   ミノ酸残基、または（３）メチル、エチル、プロピル、
   ピロリジノカルボニルメチル、４−フルオロフェニルカ
   ルボニルプロピル、フェニル、ナフチル、２−メトキシ
   フェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、
   ベンジル、２−フェニルエチル、４−フルオロフェニル
   メチル、４−メトキシフェニルメチル、3,4,5−トリメ
   トキシフェニルメチル、ジフェニルメチル、アミノカル
   ボニル、６−（９−β−Ｄ−リボフラノシド）アデニル
   または４−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリニルで置
   換されていてもよいモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジ
   ノまたはピロリジノ基を、ｎは３〜10の整数を示す。）
   で表されるキノン化合物またはそのヒドロキノン体を有
   効成分として含んでなる動脈硬化症の治療剤。