JP2631139B2 - １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 - Google Patents
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体Info
- Publication number
- JP2631139B2 JP2631139B2 JP25224288A JP25224288A JP2631139B2 JP 2631139 B2 JP2631139 B2 JP 2631139B2 JP 25224288 A JP25224288 A JP 25224288A JP 25224288 A JP25224288 A JP 25224288A JP 2631139 B2 JP2631139 B2 JP 2631139B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrazolo
- pyrazine
- bis
- group
- pyrazine derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血小板凝集抑制、抗炎症などの作用を有す
る、医薬品として有用な新規1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピラジン誘導体に関する。
る、医薬品として有用な新規1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピラジン誘導体に関する。
（従来の技術） 血小板凝集抑制剤は、現在臨床で広範に用いられ、例
えば心筋梗塞、脳梗塞等の症状の治療や予防に有用性が
認められている。血小板凝集抑制剤を抗血栓薬として用
いる場合には、経口投与が可能であり、しかも長期にわ
たり服用するために、毒性が低く、副作用の発現が低い
ことが要求される。しかし、この様な諸要求を満足する
薬剤は極めて少なく、臨床における要求に十分に応える
ものではなかった。
えば心筋梗塞、脳梗塞等の症状の治療や予防に有用性が
認められている。血小板凝集抑制剤を抗血栓薬として用
いる場合には、経口投与が可能であり、しかも長期にわ
たり服用するために、毒性が低く、副作用の発現が低い
ことが要求される。しかし、この様な諸要求を満足する
薬剤は極めて少なく、臨床における要求に十分に応える
ものではなかった。
本発明者は、従来抗炎症剤、精神安定剤（例えば、米
国特許第3,957,782号明細書参照）、抗腫瘍作用（例え
ば、特開昭63−17882号広報参照）等を示す薬剤の基本
骨格であるピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジンを有する化合
物を種々合成し、鋭意研究を行なっているうちに、前記
式（Ｉ）で示される1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン
誘導体が抗炎症作用の他に、強力な血小板凝集阻害活性
を有し、かつ毒性が低いことを見出し、本発明を完成す
るに至った。
国特許第3,957,782号明細書参照）、抗腫瘍作用（例え
ば、特開昭63−17882号広報参照）等を示す薬剤の基本
骨格であるピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジンを有する化合
物を種々合成し、鋭意研究を行なっているうちに、前記
式（Ｉ）で示される1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン
誘導体が抗炎症作用の他に、強力な血小板凝集阻害活性
を有し、かつ毒性が低いことを見出し、本発明を完成す
るに至った。
（発明が解決しようとする課題） 従って、本発明の目的は、血小板凝集抑制、抗炎症作
用を有する新規な1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘
導体を提供することである。
用を有する新規な1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘
導体を提供することである。
（課題を解決するための手段） 本発明は一般式（Ｉ） 〔式中R1は水素原子、ビニル基または−CH2CH2R4基（こ
こでR4は水酸基、アセチルオキシ基、サクシニルオキシ
基またはハロゲン原子）を示し、R2、R3はそれぞれ水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示す。〕 を有する1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体及
び、該化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤、抗炎
症剤を提供するものである。
こでR4は水酸基、アセチルオキシ基、サクシニルオキシ
基またはハロゲン原子）を示し、R2、R3はそれぞれ水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示す。〕 を有する1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体及
び、該化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤、抗炎
症剤を提供するものである。
本発明によれば前記式（Ｉ）で示される新規な1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体が提供されるが、該
化合物は抗炎症作用、及び血小板凝集抑制作用等を併せ
持つばかりでなく、安全性も高いので、医薬品としてき
わめて有用である。
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体が提供されるが、該
化合物は抗炎症作用、及び血小板凝集抑制作用等を併せ
持つばかりでなく、安全性も高いので、医薬品としてき
わめて有用である。
前記式（Ｉ）において、R1は水素原子、ビニル基また
は−CH2CH2R4（R4は水酸基、アセチルオキシ基、サクシ
ニルオキシ基、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素））を
示し、R2、R3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子（例え
ば塩素、臭素、弗素）、低級アルキル基（−CnH
2n+1（例えばｎ＝１〜４））、低級アルコキシ基（−OC
nH2n+1（例えばｎ＝１〜４））を示す。ここで、R2及び
R3が同じものが好ましい。
は−CH2CH2R4（R4は水酸基、アセチルオキシ基、サクシ
ニルオキシ基、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素））を
示し、R2、R3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子（例え
ば塩素、臭素、弗素）、低級アルキル基（−CnH
2n+1（例えばｎ＝１〜４））、低級アルコキシ基（−OC
nH2n+1（例えばｎ＝１〜４））を示す。ここで、R2及び
R3が同じものが好ましい。
本発明の化合物の具体例として、次の化合物を挙げる
ことができる。
ことができる。
5,6−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−クロ
ロフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−1H
−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−フル
オロフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−メチルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−メチルフェニル）−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−メチ
ルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−エチルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−エチルフェニル）−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−エチ
ルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−ブチ
ルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−1H
−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−メト
キシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−5,6−ビス（ｐ−メトキシ
フェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−メト
キシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−5,6−ビス（ｐ
−メトキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラ
ジン 5,6−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−1H
−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−エト
キシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−5,6−ビス（ｐ−エトキシ
フェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−エト
キシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−5,6−ビス（ｐ
−エトキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラ
ジン 5,6−ビス（ｐ−プロポキシフェニル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−プロポキシフェニル）−1
H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−プロ
ポキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−5,6−ビス（ｐ−プロポキ
シフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−プロ
ポキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−5,6−ビス（ｐ
−プロポキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
ラジン これら本発明の化合物を製造するには、例えば以下の
方法に従って製造すればよい。
−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−クロ
ロフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−1H
−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−フル
オロフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−メチルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−メチルフェニル）−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−メチ
ルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−エチルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−エチルフェニル）−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−エチ
ルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−ブチ
ルフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン 5,6−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−1H
−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−メト
キシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−5,6−ビス（ｐ−メトキシ
フェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−メト
キシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−5,6−ビス（ｐ
−メトキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラ
ジン 5,6−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−1H
−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−エト
キシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−5,6−ビス（ｐ−エトキシ
フェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−エト
キシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−5,6−ビス（ｐ
−エトキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラ
ジン 5,6−ビス（ｐ−プロポキシフェニル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン １−ビニル−5,6−ビス（ｐ−プロポキシフェニル）−1
H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−プロ
ポキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−5,6−ビス（ｐ−プロポキ
シフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−プロ
ポキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−5,6−ビス（ｐ
−プロポキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピ
ラジン これら本発明の化合物を製造するには、例えば以下の
方法に従って製造すればよい。
１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン誘導体は、５−アミノ−１−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−ニトロソ−ピラゾール塩酸塩をパ
ラジウム炭素等を用いて接触還元した後、触媒を除去
し、次にメタノールあるいはエタノール中でベンジル誘
導体と加熱することによって製造することができる。
−ｂ〕ピラジン誘導体は、５−アミノ−１−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−ニトロソ−ピラゾール塩酸塩をパ
ラジウム炭素等を用いて接触還元した後、触媒を除去
し、次にメタノールあるいはエタノール中でベンジル誘
導体と加熱することによって製造することができる。
１−（２−アシルオキシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,
4−ｂ〕ピラジン誘導体は上記１−（２−ヒドロキシエ
チル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体を適
当な酸無水物等と反応させることにより製造することが
できる。
4−ｂ〕ピラジン誘導体は上記１−（２−ヒドロキシエ
チル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体を適
当な酸無水物等と反応させることにより製造することが
できる。
１−（ハロゲノエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピラジン誘導体は上記１−（２−ヒドロキシエチル）−
1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体をピリジン存
在下に塩化チオニル等と反応させることにより製造する
ことができる。
ピラジン誘導体は上記１−（２−ヒドロキシエチル）−
1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体をピリジン存
在下に塩化チオニル等と反応させることにより製造する
ことができる。
１−ビニル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導
体は上記１−（２−ハロゲノエチル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体にエトキシド等を作用させ
ることで製造することができる。
体は上記１−（２−ハロゲノエチル）−1H−ピラゾロ
〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体にエトキシド等を作用させ
ることで製造することができる。
1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体は上記１−
ビニル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体に過
酸を作用させるか、硫酸、あるいは塩酸を作用させるこ
とによって製造することができる。
ビニル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体に過
酸を作用させるか、硫酸、あるいは塩酸を作用させるこ
とによって製造することができる。
ここで過酸 としては、メタクロル過安息香酸を好適に用いることが
できる。
できる。
本発明の化合物は、ヒトおよび動物に対して、優れた
血小板凝集抑制、抗炎症作用を示し、かつ毒性は極めて
低く、安全域が高い。
血小板凝集抑制、抗炎症作用を示し、かつ毒性は極めて
低く、安全域が高い。
したがって、本発明の1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラ
ジン誘導体は、ヒトおよび動物に対して血小板血栓に基
づく虚血性循環器障害、疼痛、炎症性疾患、リウマチ性
慢性疾患などの治療に有用である。また、抗炎症剤とし
てばかりでなく、解熱、鎮痛剤として用いることも可能
である。
ジン誘導体は、ヒトおよび動物に対して血小板血栓に基
づく虚血性循環器障害、疼痛、炎症性疾患、リウマチ性
慢性疾患などの治療に有用である。また、抗炎症剤とし
てばかりでなく、解熱、鎮痛剤として用いることも可能
である。
本発明の化合物は、投与にあたり、経口的にも非経口
的にも投与することができる。経口の場合、それ自体あ
るいは医薬上許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などと
混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル、トローチ、シ
ロップ剤等として適宜用いることができる。非経口の場
合には、注射剤または坐剤、クリーム状軟膏剤、パック
剤、ゲル剤等として使用することもできる。
的にも投与することができる。経口の場合、それ自体あ
るいは医薬上許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などと
混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル、トローチ、シ
ロップ剤等として適宜用いることができる。非経口の場
合には、注射剤または坐剤、クリーム状軟膏剤、パック
剤、ゲル剤等として使用することもできる。
投与量は、投与方法、患者の年令、体重、症状、治療
目的等により決定されるが、投与量は一般に成人１日量
10〜3000mgが望ましい。
目的等により決定されるが、投与量は一般に成人１日量
10〜3000mgが望ましい。
本発明の化合物は、マウスに2000mg/kgの経口投与を
行っても何ら毒性の微候はみられず、安全性が高い薬剤
であることが明らかである。
行っても何ら毒性の微候はみられず、安全性が高い薬剤
であることが明らかである。
（発明の効果） 本発明により、血小板凝集抑制作用のみならず、抗炎
症作用を有する新規1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン
誘導体を提供することができた。
症作用を有する新規1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン
誘導体を提供することができた。
以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されることはない。
が、本発明はこれらの実施例に限定されることはない。
（実施例） 実施例１ ５−アミノ−４−ニトロソ−１−（２−ヒドロキシエ
チル）ピラゾール0.5gをメタノール20mlに溶解し、パラ
ジウム炭素0.05gを加えて接触還元を行なった後、触媒
を除去し、これに4,4′−ジメトキシベンジル0.70gを加
え、加熱還流下に１時間反応させた。反応後、メタノー
ルを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出画分より１−（２−ヒドロキシエ
チル）−5,6−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（融点153〜155℃）0.82g
（収率84％）を得た。
チル）ピラゾール0.5gをメタノール20mlに溶解し、パラ
ジウム炭素0.05gを加えて接触還元を行なった後、触媒
を除去し、これに4,4′−ジメトキシベンジル0.70gを加
え、加熱還流下に１時間反応させた。反応後、メタノー
ルを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出画分より１−（２−ヒドロキシエ
チル）−5,6−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（融点153〜155℃）0.82g
（収率84％）を得た。
実施例２ ベンジル0.55gを用い実施例１と同様に反応させ、処
理することにより１−（２−ヒドロキシエチル）−5,6
−ジフェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（融
点144〜146℃）0.7g（収率85％）を得た。
理することにより１−（２−ヒドロキシエチル）−5,6
−ジフェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（融
点144〜146℃）0.7g（収率85％）を得た。
実施例３ １−（２−ヒドロキシエチル）−5,6−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン
0.27gをベンゼン30mlに溶解し、これに無水コハク酸0.1
1gと炭酸カリウム0.1gを加え、加熱還流下に１時間反応
させた。ベンゼンを留去し、水を加えてクロロホルムに
て抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム
を留去することにより、１−（２−サクシニルオキシエ
チル）−5,6−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（融点78〜81℃）0.33g（収
率97％）を得た。
トキシフェニル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン
0.27gをベンゼン30mlに溶解し、これに無水コハク酸0.1
1gと炭酸カリウム0.1gを加え、加熱還流下に１時間反応
させた。ベンゼンを留去し、水を加えてクロロホルムに
て抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム
を留去することにより、１−（２−サクシニルオキシエ
チル）−5,6−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（融点78〜81℃）0.33g（収
率97％）を得た。
実施例４ 4,4′−ジメチルベンジル0.62gを用い、実施例１と同
様に反応させることにより、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−5,6−ビス−（ｐ−メチルフェニル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（融点134.5〜136.5℃）0.84g
（収率94％）を得た。
様に反応させることにより、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−5,6−ビス−（ｐ−メチルフェニル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（融点134.5〜136.5℃）0.84g
（収率94％）を得た。
なお、第１表に実施例１〜４で得られた本発明の化合
物の性状およびこれらの化合物のIR、NMRによる分析結
果を示す。
物の性状およびこれらの化合物のIR、NMRによる分析結
果を示す。
実施例５ 本発明化合物を用いて、血小板凝集抑制試験を行なっ
た。健康成人男子の正腕正中静脈より採取した血液９容
を3.2％（w/v）クエン酸ナトリウムと混和し、1000r.p.
m.で10分間遠心分離することにより、PRP（Platelet Ri
ch Plasma）を調製した。上清採取後の残渣を、さらに3
000r.p.m.で15分間遠心分離し、PPP（Platelet Poor Pl
asma）を得た。
た。健康成人男子の正腕正中静脈より採取した血液９容
を3.2％（w/v）クエン酸ナトリウムと混和し、1000r.p.
m.で10分間遠心分離することにより、PRP（Platelet Ri
ch Plasma）を調製した。上清採取後の残渣を、さらに3
000r.p.m.で15分間遠心分離し、PPP（Platelet Poor Pl
asma）を得た。
PRP465μと検体溶液10μとの混合物を、37℃で２
分間攪拌後、凝集剤としてアラキドン酸溶液（最終濃度
1mM）又はコラーゲン溶液（最終濃度10μg/ml）25μ
を加えて、血小板凝集を惹起させた。
分間攪拌後、凝集剤としてアラキドン酸溶液（最終濃度
1mM）又はコラーゲン溶液（最終濃度10μg/ml）25μ
を加えて、血小板凝集を惹起させた。
血小板凝集能の測定方法は、ボーンの方法（ネイチャ
ー、第194巻、第927−９頁、1962年）に従い、実施例１
及び３の化合物の血小板凝集抑制能を測定した。血小板
凝集抑制作用は、凝集剤で誘起される血小板の凝集を50
％抑制する濃度で示した。結果を第２表に示す。
ー、第194巻、第927−９頁、1962年）に従い、実施例１
及び３の化合物の血小板凝集抑制能を測定した。血小板
凝集抑制作用は、凝集剤で誘起される血小板の凝集を50
％抑制する濃度で示した。結果を第２表に示す。
尚、比較例としてアスピリンを用いた結果を示した。
実施例６ マウス肺血栓塞栓死に対する抑制試験を行なった。実
施例１〜３の化合物を２％アラビアゴム懸濁液として、
１群８〜９匹の一晩絶食させたddy系マウス（雄性、５
週令、体重20g前後）に100mg/kg（0.2ml/10g体重）経口
投与した。１時間後にアラキドン酸（Sigma社）60mg/kg
を尾静脈より投与し、静注後10分以内に死亡するか否か
を観察した。尚、対照としては、２％アラビアゴムのみ
を経口投与したものを用いた。
施例１〜３の化合物を２％アラビアゴム懸濁液として、
１群８〜９匹の一晩絶食させたddy系マウス（雄性、５
週令、体重20g前後）に100mg/kg（0.2ml/10g体重）経口
投与した。１時間後にアラキドン酸（Sigma社）60mg/kg
を尾静脈より投与し、静注後10分以内に死亡するか否か
を観察した。尚、対照としては、２％アラビアゴムのみ
を経口投与したものを用いた。
結果を第３表に示す。
実施例７ カラゲニン浮腫法による抗炎症試験を行なった。ウイ
ンターら（Winter et al）の方法〔J.Pharmacol.Exp.Th
er.,141巻、369頁（1963）〕に従い、一晩絶食させた体
重130g前後の雄性ウイスター系ラット（１群５匹）に、
２％アラビアゴムに懸濁した実施例１〜３の化合物100m
g/kgを経口投与し、１時間後に１％カラゲニン0.1mlを
足蹠の皮下に注射した。３時間後における後肢容積を測
定し、注射前溶液との差から浮腫容積を求めた。実施例
１〜３の化合物の投与群と非投与対称群との浮腫容積を
比較して浮腫抑制率を算出した。比較例としてはアスピ
リンを用いた結果を示した。結果を第４表に示す。
ンターら（Winter et al）の方法〔J.Pharmacol.Exp.Th
er.,141巻、369頁（1963）〕に従い、一晩絶食させた体
重130g前後の雄性ウイスター系ラット（１群５匹）に、
２％アラビアゴムに懸濁した実施例１〜３の化合物100m
g/kgを経口投与し、１時間後に１％カラゲニン0.1mlを
足蹠の皮下に注射した。３時間後における後肢容積を測
定し、注射前溶液との差から浮腫容積を求めた。実施例
１〜３の化合物の投与群と非投与対称群との浮腫容積を
比較して浮腫抑制率を算出した。比較例としてはアスピ
リンを用いた結果を示した。結果を第４表に示す。
実施例８ マウス急性毒性試験を行なった。ddy系雄性マウス
（５週令、体重約20g）および雌性マウス（５週令、体
重約18g）を各々５匹ずつ用い、一晩絶食した後、被験
薬2000mg/kgを経口投与した。なお、被験薬は、５％ア
ラビアゴム懸濁液として0.25ml/10g体重を投与し、２週
間の死亡例を測定した。結果を第５表に示す。
（５週令、体重約20g）および雌性マウス（５週令、体
重約18g）を各々５匹ずつ用い、一晩絶食した後、被験
薬2000mg/kgを経口投与した。なお、被験薬は、５％ア
ラビアゴム懸濁液として0.25ml/10g体重を投与し、２週
間の死亡例を測定した。結果を第５表に示す。
上記表から明らかなように、実施例１の化合物では、
死亡例はなく、また遅延毒性も認められなかった。一般
症状として顕著なものは認められなかった。
死亡例はなく、また遅延毒性も認められなかった。一般
症状として顕著なものは認められなかった。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中R1は水素原子、ビニル基または−CH2CH2R4基（こ
こでR4は水酸基、アセチルオキシ基、サクシニルオキシ
基またはハロゲン原子）を示し、R2、R3はそれぞれ水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示す。〕 を有する1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体。 - 【請求項２】請求項（１）記載の1H−ピラゾロ〔3,4−
ｂ〕ピラジン誘導体を有効成分とする、血小板凝集阻害
剤。 - 【請求項３】請求項（１）記載の1H−ピラゾロ〔3,4−
ｂ〕ピラジン誘導体を有効成分とする、抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25224288A JP2631139B2 (ja) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25224288A JP2631139B2 (ja) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02101078A JPH02101078A (ja) | 1990-04-12 |
| JP2631139B2 true JP2631139B2 (ja) | 1997-07-16 |
Family
ID=17234491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25224288A Expired - Lifetime JP2631139B2 (ja) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2631139B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR051596A1 (es) * | 2004-10-26 | 2007-01-24 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios |
-
1988
- 1988-10-06 JP JP25224288A patent/JP2631139B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02101078A (ja) | 1990-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0201188A2 (en) | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d] pyrimidine-7-ones, process for preparing the compounds and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
| JP2004520273A (ja) | Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン | |
| JPH07188176A (ja) | イソキノリン類 | |
| JPH0261477B2 (ja) | ||
| JPS62148488A (ja) | 新規な４Ｈ―トリアゾロ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| JPS6330309B2 (ja) | ||
| SU1015820A3 (ru) | Способ получени производных 9-аминоалкилфлуоренов или их солей | |
| JPS61172861A (ja) | イソキノリントロンボキサンシンセターゼ阻害剤 | |
| JP2631139B2 (ja) | １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 | |
| JP3483160B2 (ja) | ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤 | |
| HUT70174A (en) | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same | |
| JPH07116117B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| JPS62270564A (ja) | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| JPS6049183B2 (ja) | ２−アミノメチルフェノ−ル誘導体 | |
| HU224958B1 (en) | Use of teophyllin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of shock | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| EP0146920B1 (en) | Orally effective inotropic compounds | |
| US4871758A (en) | Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease | |
| JPH0386886A (ja) | ピリド〔３，４―ｂ〕〔１，４〕ベンゾオキサゼピン類 | |
| JPH04368359A (ja) | カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤 | |
| JPS62169783A (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体、その製造法およびその医薬への応用 | |
| JP3782121B2 (ja) | 新規な血行促進のために使用する医薬 | |
| US3764688A (en) | 4,6-DIHYDRO-1,3-DIMETHYL-8-PHENYL-4-PROPARGYL-PYRAZOLO {8 4,3-e{9 {0 DIAZEPIN-5 (1H) ONE IN TREATING INFLAMMATION | |
| JPH09208562A (ja) | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 | |
| WO1996011198A1 (en) | Naphthyridine derivatives |