JPS62246545A - キノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、気管支喘息、即時性アレルギー、各種炎症、
動脈硬化症、感染に基づくエンドトキシンショックなど
の治療および予防作用を有する新規なキノン誘導体、そ
の製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関するも
のであり、医薬の分野において利用できるものである。

［従来技術］ 従来、気管支喘息の治療または予防を効果的に行うこと
は困難であるとされてきた。近年、即時性過敏症や喘息
の重要な化学メディエータ−の１つとして古くより知ら
れていた５Ｒ９−Ａ（スロウ　リアクティング　サブス
タンス　オブ　アナフィラキシス（ｓｌｏｗ　ｒｅａｃ
ｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　　ｏｒａＢｐｈｙｌａ
ｘｉｓ）　）がアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ系
代謝産物、すなわちロイコトリエン類から成ることが明
らかにされ注目されている。ロイコトリエン類は、アレ
ルギー性あるいは炎症性反応の強力な化学メディエータ
−であり、肺末梢気道の収縮を主に引き起こし、気管支
喘息に伴う呼吸困難と関係するものと考えられている。

また、ロイコトリエン類は毛細血管の透過性昂進や強力
な白血球の遁走能を有し、炎症の主な症候の１つである
浮腫や細胞浸潤と深く関係している。また強い血管収縮
作用は冠状動脈不全、狭心症の原因にもつながるものと
考えられている。このようにロイコトリエン類と病態生
理学との関係が明らかにされるに従って、ロイコトリエ
ン類の生合成反応の初発酵素である５−リポキシゲナー
ゼの阻害剤の重要性が認識されるようになってきている
。

すでに５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物と
してフラボン化合物、キノン化合物［米国特許番号４２
７１０８３．　Ｅ　Ｐ　Ｃ公開番号ＮＯ，２１８４１，
米国特許番号４３５８４６１１　、カテコール化合物［
ＣＩｉｎ。

ＥＸＩ）、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、
　８．６５４−６５５　（１！１１）］、フェノール、
フラボン系化合物［Ｂ　ｌｏｃｈｅｍ。

Ｂｔｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　　Ｃｏｍｍｕｎ、　　ｌ
ｉｅ、　６１２−６１８（１９８３）コ、アセチレン系
化合物［Ｅｕｒ、　Ｊ　、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

１３９、５７７−５８３（１９８４）１などが知られて
いるが、これらはいずれも薬物代謝および吸収動態にお
いて充分満足されるものではない。

［発明が解決しようとする問題点コ 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することが
知られている公知の化合物に比較して代謝系による不活
化が起こりにくく低用量ですぐれた薬効と持続性を示す
新規なキノン化合物を提供するものである。

［問題を解決するための手段］ 本発明は、 ｌ）一般式 （式中、Ｒ１は置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
′は置換されていてもよいアミノ基を、ｎは３〜ｌＯの
整数を示す。）で表わされるキノン誘導体またはそのヒ
ドロキノン体、 ２）一般式 （式中各記号は前記と同意義である）で表わされる化合
物にカルボン酸活性化剤を反応させてカルボキシル基に
おける反応性誘導体に導びき、ついでこれに一般式 Ｒ１−Ｈ（Ｉ［） （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で表わされる化
合物を反応させることを特徴とする一般式（１）で表わ
される化合物の製造法、 および ３）一般式（１）で表わされるキノン誘導体またはその
ヒドロキノン体を有効成分として含んでなる医薬組成物
、 である。

前記一般式（り中、ＲＩで示される置換されていてもよ
いフェニル基は環上の任意の位置に１〜５個、好ましく
は１〜３個、最も好ましくは１個の置換基を有していて
もよく、このような置換基としてはたとえば水酸基、フ
ッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、エチル
など炭素数１〜３のアルキル基、メトキシ、エトキシな
ど炭素数ｌ〜３のアルコキシ基などがあげられ、中でも
フッ素、メチル、メトキシが好ましい。これらの置換基
の置換位置はｐ−位またはｍ−位が好ましい。

ＲＩは無置換のフェニルまたはそのｐ−位または１−位
にハロゲンが置換したフェニルが好ましい。

Ｒ′で示される置換されていてもよいアミノ基は無置換
のアミノ基の他そのアミノ基が置換された置換アミノで
もよくまた環状アミノでもよい。

置換アミノ基の置換基としてはたとえばメチル。

エチル、プロピル、ブチルなど炭素数１〜４のアルキル
、たとえばフェニル、ナフチルなど炭素数６〜１０のア
リール（これらはさらに環状の任意の位置にたとえばヒ
ドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、メチル、メト
キシなどの置換基を有していてもよい）、ヒドロキシル
基などがあげられる。置換されたアミノ基の具体例とし
てはたとえば炭素数２〜４個のモノ−またはジ−アルキ
ルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピル
アミノ。

ジメチルアミノ）、アラルキルアミノ［ベンジルアミノ
、α−フェネチルアミノ、β−フェネチルアミノ、ｌ−
（α−ナフチル）エチルアミノ］、フェニルアミノ、置
換フェニルアミノ（ｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、ｐ
−メトキシフェニルアミノ、ｍ−クロロフェニルアミノ
）、ジフェニルアミノ、ヒドロキシアミノ、Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルアミノ。

Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルアミノまたアミノ酸のア
ミノ基から水素１個を除いたアミノ酸残基（グリシン残
基、アルギニン残基、ヒスチジン残基。

アスパラギン酸残基、プロリン残基、フェニルアラニン
残基、メチオニン残基、アラニン残基、ロイシン残基）
などがあげられる。環状アミノとしてはたとえばモルホ
リノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノなどがあげ
られ、これらは環上の任意の位置に１〜３個の置換基を
有していてもよい。このような置換基としてはたとえば
置換されていてもよいアルキル（メチル、エチル、プロ
ピル、ピロリジノカルボニルメチル、４−フルオロフェ
ニルカルボニルプロピルなど）、置換されていてもよい
アリール（フェニル、ナフチル、２−メトキシフェニル
、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニルなど）、置
換されていてもよいアラルキル（ベンジル、２−フェニ
ルエチル、４−フルオロフェニルメチル。

４−メトキシフェニルメチル、３，４．５−）ジメトキ
シフェニルメチル。ジフェニルメチルなど）。

アミノカルボニル、６−（９−β−Ｄ−リボフラノシド
）アデニル、４−アミノ−６，７−シメトキシキナゾリ
ニルなどがあげられる。Ｒ１１はアミノ、カルボキシメ
チルアミノおよび４−フェネチルピペラジノが好ましく
、アミノが最も好ましい。

ｎは４．５または６が好ましい。

一般式（１）で表わされる化合物の中でもＲ１がフェニ
ルあるいは霞−またはｐ−ハロゲノフェニル、ＲＳがア
ミノ、カルボキシメチルアミノまたは４−フェネチルピ
ペラジノで、かつｎが４．５または６の化合物が最も好
ましい。

一般式（１）で表わされる化合物は化合物（ＩＩ）にカ
ルボン酸活性化剤を反応させてカルボキシル基における
反応性誘導体に導びきついでこれに化合物（ＩＩＩ）を
反応させることによって製造することができる。

化合物（Ｉｆ）とカルボン酸活性化剤の反応において、
カルボン酸活性化剤としてはたとえばチオニルクロライ
ド、五塩化リン、クロル炭酸エステル（クロル炭酸メチ
ル、クロル炭酸エチル）、ジシクロカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）などがあげられるが、ジシクロカルボジイミドと
パラニトロフェノールまたはヒドロキシコハク酸イミド
を併用してもよい。

この反応は通常たとえば塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプ
ロピルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミ
ドなどの存在下におこなわれる。反応温度は通常−１０
℃〜５０℃である。

この反応において、カルボン酸活性化剤として塩化チオ
ニルまたは五塩化リンを用いた場合は反応性誘導体とし
て酸ハライドが得られ、カルボン酸活性化剤としてクロ
ル炭酸エステルを用いた場合には反応性誘導体として混
合酸無水物が得られ、またカルボン酸活性化剤としてカ
ルボジイミドを用いた場合には反応性誘導体として活性
エステルが得られる。

化合物（ｎ）のカルボキシル基における反応性誘導体と
アミノ化合物との反応は、該反応性誘導体が酸ハライド
である場合はたとえばジクロルメタン、トリエチルアミ
ンなどの無水溶媒中、またはたとえば含水アセトン、含
水テトラヒドロフランなどの含水溶媒中、脱酸剤（ピリ
ジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ムなど）の存在下に行なわれる。反応温度は一１Ｏ℃〜
１０℃程度である。該反応性誘導体が活性エステルまた
は混合酸無水物である場合は化合物（ｎ）とカルボン酸
活性化剤との反応で用いた溶媒と同様な溶媒中で行なう
ことができる。この場合の反応温度は通常０〜３０℃で
反応時間は１〜５時間である。

かくして製造されるキノン化合物（１）は、自体公知の
分離、精製手段（例、クロマトグラフィー。

結晶化法）などにより単離採取することができる。

本発明のキノン化合物（Ｉ）のヒドロキノン体は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる、
該キノン化合物とヒドロキノン体との間にキノン核およ
びヒドロキノン核において化学的あるいは生化学的酸化
および還元反応により容易に相互変換が可能である。一
般にヒドロキノン体（■′）は酸素、空気などによって
酸化されやすいため、通常安定な化合物としてヒドロキ
ノン化合物（ビ）はキノン化合物（１）として取り扱わ
れる。ヒドロキノン化合物（１′）とキノン化合物（１
）の間には化学的および生化学的に相互変換が容易であ
ることから、キノン化合物（１）とヒドロキノン化合物
（■′）は生理的条件下において薬理作用を発現するば
あいは等価な性質を有するものとみなすことができる。

キノン化合物（１）は、例えば緩和な還元剤であるナト
リウムハイドロサルファイド、酸性亜硫酸ナトリウム、
水素化ホウ素ナトリウムを用いてそれ自体常法公知の方
法で還元することによって容易にヒドロキノン化合物（
Ｉ′）に導びくことができる。

キノン化合物（Ｉ）および（■′）は、構造上キノン核
側鎖アルファ（α）炭素において不斉中心をもちうるの
で光学活性を有する化合物が存在しうる。

従って本発明化合物（Ｉ）および（■′）は光学活性化
合物およびラセミ化合物のいずれも含むことを意味する
。

本発明化合物（Ｉ）および（■′）は、多価不飽和脂肪
酸（リノール酸、γ−リルン酸、α−リルン酸、アラキ
ドン酸、ジホモ−γ−リルン酸、エイコサペンタエン酸
）の代謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸
化作用）あるいは５−　ＩＪポキシゲナーゼ系代謝産物
（例、ロイコトリエン類、５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸、５−パーオキシエイコサテトラエン酸、リボ
キシン類など）の生成抑制作用を有し、生体内で産生さ
れる活性酸素種（スーパーオキサイドアニオンラジカル
、水酸化ラジカル、過酸化水素）の生成抑制または消去
作用を示す。また、同時にロイコトリエンＤ４または血
小板活性化因子（ＰＡＦ）によるモルモット気道挟挿反
応に対する強い抑制作用、ラット腎障害改善作用、自然
発症高血圧ラッ）（ＳＨＲ）の実験的脳梗塞モデルにお
ける痙牽発作誘発の抑制作用などの多様な作用を示す。

さらにまた、本発明化合物（１）は毒性、副作用が極め
て低く、低用量で著効を示す。したがって本発明の化合
物（Ｉ）および（■′）は哺乳動物（マウス、ラット、
ウサギ、サル、馬１人など）に対して気管支喘息、乾せ
ん。

炎症、即時性アレルギー、動脈硬化、アテローム変性動
脈硬化、脂肪肝、肝炎、肝硬変、過敏症肺臓炎。

免疫不全、虚血生心、脳、腎循環器系障害、細菌感染抵
抗性低下などの諸疾患に対して治療および予防効果が期
待され、たとえば抗喘息剤、抗アレルギー剤、乾せん治
療剤、脳循環器系改善剤、冠状動脈硬化予防剤、免疫調
整剤、細菌感染防御増進剤、プロスタグランジン−トロ
ンボキサン代謝改善剤、脂肪肝、肝炎、肝硬変、過敏症
肺臓炎治療剤などの医薬として有用である。また一般式
（１）中Ｒ４がイミダゾール基を含む基である場合その
化合物およびそのヒドロキノン体は上記作用の他にトロ
ンボキサン合成酵素阻害作用を有し、たとえば血栓症心
筋梗塞、脳梗塞、心不全、不整脈などの予防、治療のた
めに抗血栓剤としても用いることができる。

本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬
組成物［例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイ
クロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤］として経
口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。

投与量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異
なるが、たとえば、成人の喘息患者に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約０．１ｍｇ／　ｋｇ〜２０
＋ｅｇ／　ｋｇ体重程度、好まＬ　＜　４！０．２＋ｅ
ｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇ体重程度を１日１〜２回程度
投与するのが好都合である。

本発明の化合物（１）および（■′）はキノン核または
ヒドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にかさ
高い基を有し、この特徴ある構造により生体内代謝によ
る不活化反応を受けに＜＜シ、公知のキノン化合物に比
べて血中での薬剤有効濃度を長時間維持することができ
、低薬用量で優れた薬効を示す。またＲ４がイミダゾー
ル基を含有する機能団基である場合は５−リポキシゲナ
ーゼおよびトロンボキサン合成酵素を同時に特異的に２
重の阻害効果を示すため、循環器系薬剤としての適用に
は好都合である。

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物はっぎの式で表わさ
れる方法によって製造することができる。

ＩＩ 〕 （ＩＶ） （式中、ｌ（＋およびｎは前記と同意義であり、Ｘは水
酸基、アセトキシ、メトキシまたはハロゲンを示す。） すなわち化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を酸触媒の存在
下縮合し、ついで生成物を酸化することにより製造する
ことができる。

本縮合反応は無極性溶媒（例、メチレンクロライド、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、イソプロピルエーテ
ル、１．２−ジクロルエタン、１．１，２゜２−テトラ
クロロエタン）中、酸触媒（例、三フッ化ホウ素エチル
エーテル錯体、塩化アルミニウム。

塩化スズ、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−カンファース
ルホン酸など）の存在下に１０−１００℃の温度範囲で
行われる。

本縮合反応に、使用する酸触媒の量は化合物（ＩＶ）に
対してｌ／２０モルから３．０モル程度の範囲である。

本反応は好ましくは無酸素条件下で行われる。

無酸素条件での反応で多よヒドロキノン化合物が得られ
る。このヒドロキノン化合物はつづいて行われる酸化反
応によってキノン化合物（ｎ）に導びかれる。ヒドロキ
ノン化合物の酸化は緩和な酸化剤たとえば、空気、酸素
、フレミー塩、塩化第２鉄、硫酸第２鉄、過酸化水素、
過酸などを用いて行なわれる。この反応は通常溶媒の存
在下に行われ、該溶媒としては、たとえばメタノール、
アセトニトリル、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタ
ンおよびこれらの有機溶媒と水からなる含水溶媒系が挙
げられる。空気または酸素を酸化剤に用いる場合は反応
溶液のＰＨを中性から弱アルカリ性（ｐｉｔ　７．０か
らｐＨ９，０）に保って行なわれる。ｐＨを保ったため
には適当な緩衝溶液（例、リン酸緩衝液）が用いられる
。反応温度は一１０℃から３０℃で反応時間は通常２４
時間までである 酸化剤として塩化第２鉄、硫酸第２鉄、フレミー塩、過
酸化水素、過酸（例、過酢酸１ｍ−クロロ過安息香酸）
が用いられる場合、酸化剤の使用量は縮合生成物１モル
に対して１〜４モル程度が好ましい。反応温度が一１Ｏ
℃〜３０℃で反応時間は通常１時間までである。

［発明の効果］ 本発明に係る新規キノン誘導体は多価不飽和脂肪酸の代
謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作用
）、５−リポキシゲナーゼ系代謝産物の生成抑制作用お
よびロイコトリエンＤ、または血小板活性因子による気
道挟挿反応の抑制作用。

活性酸系消去作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、
心、脳、腎循環器系疾患の治療改善剤など医薬品として
有用である。

［実施例］ 実施例！　（化合物１） ７−（３，５，６−ドリメチルー１，４−ベンゾキノン
−２−イル）−７−フェニルへブタン酸７　、０８ｇ（
２０ｍｍｏｌｅ）、　ｐ−ニトロフェノール３．０６ｇ
（２２ｍｍｏｌｅ）をジクロルメタン（７０ｍｌ）に溶
解し、水冷かくはん。

ジクロルへキシルカルボジイミド４．５３ｇ（２２ｍｍ
ｏｌｅ）を５分で添加し、水冷で３０分、ついで室温で
１時間かくはんを続けた。ジクロルメタンを減圧留去し
、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水冷で１７時
間放置した。不溶物（ウレア）をろ別し、ろ液を乾燥（
硫酸マグネシウム）した後、溶媒を減圧留去した。残渣
をイソプロピルエーテルで再結して、７−（３，５，６
−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−７
−フェニルへブタン酸ｐ−ニトロフェニルエステル８．
６５ｇ（９１％、ｍ、ｐ、　８６〜８８℃）を得た。

このｐ−ニトロフェニルエステル０．７１ｇ（１，５１
ｏｌｅ）、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液に、室温
下、濃アンモニア水（１，ｈｌ）を添加し、４時間かく
はんを続けた。テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣
に酢酸エチル、炭酸カリウム水溶液を加えて抽出。酢酸
エチル層を水洗１食塩水洗浄して、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）。酢酸エチルを減圧留去し、残渣をイソプロピル
エーテルで再結して、７−（３，５，６−ドリメチルー
１．４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルへブ
タン酸アミド０．４６ｇを得た。

上記実施例に準じて表１に記載の化合物番号２から化合
物番号１７を製造した。

実施例２　（化合物１８） ７−（３，５，６−）ジメチル−１，４−ベンゾキノン
−２−イル）−７−フェニルヘプテン酸ｐ−ニトロフェ
ニルエステル０．５０ｇ（１，０５ｍｍｏｌｅ）、　４
−（２−フェニルエチル）ピペラジン０．２０ｇ（１，
０５ｍｍｏｌｅ）をジクロルメタン（ｌｌｌａｌ）に溶
解し、室温で１８時間かくはんを続けた。ジクロルメタ
ンを減圧留去し、残渣に酢酸エチル、炭酸カリウム水溶
液を加えて抽出。酢酸エチル層を水洗１食塩水洗浄して
乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、精製（酢酸エ
チル、クロロホルム／メタノール（１Ｏ：りで順次溶出
）して、７−（３，５，６−ドリメチルー１．４−ベン
ゾキノン−２−イル）−７−フエ二ルヘブタン酸　４−
（２−フェニルエチル）ピペラジンアミド０．５１ｇを
得た。

実施例３　（化合物！９） ７−（３，５，６−ドリメチルー１．４−ベンゾキノン
−２−イル）−７−フェニルヘプテン酸ｐ−ニトロフェ
ニルエステル０．９５ｇ（２，Ｏｍｍｏｌｅ）、グリシ
ンベンジルエステル・ｐ−）ルエンスルホン酸塩ｏ、７
１ｇ（２，１ｍｍｏｌｅ）にジクロルメタン（１０ｍｌ
）、）リエチルアミン０．２９ｍ１（２，１ｍｎ＋ｏｌ
ｅ）を加え溶解させ、室温かくはんを２．５日続けた。

ジクロルメタンを減圧留去し、残渣に酢酸エチル、炭酸
カリウム水溶液を加えて抽出。酢酸エチル層を水洗１食
塩水洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸エチル
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し
精製（イソプロピルエーテル、酢酸エチル／イソプロピ
ルエーテル（１：１）で順次溶出）して、７−（３，５
，６−）ジメチル−１，４−ベンゾキノン＝２−イル）
−７−フェニルヘプタノイルグリシンベンジルエステル
０．７８ｇを得た。

実施例４　（化合物２０） ７−（３，５，６−ドリメチルー１．４−ベンゾキノン
−２−イル）−７−フェニルヘプタノイルグリシンのベ
ンジルエステル（０，７８ｇ）のエタノール（８ｍｌ）
溶液に、５％パラジウム−炭素（０，０８ｇ）を添加し
、室温で３時間接触還元した。触媒をろ別し、ろ液に塩
化第二鉄（０，５１ｇ）、水（５＋ａｌ）溶液を加え、
室温で２０分かくはん。エタノールを減圧留去し、残渣
に酢酸エチル、水を加えて抽出。酢酸エチル層を食塩水
洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを減圧濃
縮し、析出結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄
して７−（３，５，６−ドリメチルー１．４−ベンゾキ
ノン−２−イル）−７−フエニルヘブタノイルグリシン
０．６３ｇを得た。

上記実施例３および実施例４に準じて化合物番号２１〜
２７．２９および３０を製造した。

実施例５　（化合物２８） ７−（３，５，６−）ジメチル−１，４−ベンゾキノン
−２−イル）−７−フェニルへブタン酸のｐ−二ト口フ
ェニルエステル０．９５ｇ（２，Ｏｍｍｏｌｅ）　、　
Ｌ−プロリン０．２４ｇ（２，１＋ａ＋ｅｏｌｅ）にジ
メチルホルムアミド（ｆｏｗｌ）、Ｎ−、ｚチルモルホ
リン０．４８ｇ（４，２ｍｍｏｌｅ）を加え、溶解させ
、室温かくはんを１５時間続けた。

ＩＮ−塩酸（５ｇ＋１）を添加した後、酢酸エチル、食
塩水を加えて抽出。酢酸エチル層を食塩水洗浄。

乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを減圧留去し、
残渣をＹ　Ｍ　Ｃ−Ｇ　Ｅ　Ｌ　　ＯＤ　Ｓ　（６０／
２００ｍｅｓｈ。

山村化学研究新製）カラムクロマトに付し、精製（９０
％メタノール水溶出）して、目的物を含む分画を得た。

メタノールを留去し、残渣に酢酸エチルを加えて抽出。

酢酸エチル層を食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）
。酢酸エチルを減圧留去して、７−（３，５，６−ドリ
メチルー１．４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フエ
ニルヘブタノイルーＬ−プロリン０．６４ｇを得た。

実施例６　（化合物３１） （７Ｒ）−（＋）−７−（３，５，６−）リメチル−１
，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルへブタ
ン酸０．７１ｇ、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
溶液を−ｌＯ℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、クロル炭
酸エチル０．２４ｇ、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶
液を添加し、ついでトリエチルアミン０．３１腸１゜テ
トラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を５分で滴下した。

さらに１５分、−１０℃でかくはんした後、ｐ−ブロム
アニリン０．３６ｇ、テトラヒドロフラン（Ａｌｌ）溶
液を５分で滴下した。さらに−１０〜θ℃で１時間かく
はんを続けた後、テトラヒドロフランを減圧留去。残渣
に酢酸エチル、水を加えて抽出。

酢酸エチル層をＩＮ塩酸、炭酸カリウム水溶液９食塩水
で順次洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）。酢酸エチル
を減圧濃縮し、析出結晶をろ取し、イソプロピルエーテ
ル洗浄して、（７Ｒ）−（＋）−７−（３，５，６−）
ジメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フ
ェニルへブタン酸ｐ−プロクロロホルム））を得た。

男１（つづき） 表！（つづき） 表１（つづき） 表１（つづき） なお上記表中、’Ｒ”＋７）欄における１、１は表の冒
頭に記載した構造式の１印における光学異性体およびそ
の旋光度を示し、１は光学異性体（Ｒ）　−（＋）を、
１は（Ｓ）−（−）を意味する。また、Ｇｌｙ、　Ａｒ
ｇ。

Ｈｉｓ、　Ａｓｐ、　Ｐｒｏ、　Ｐｈｅ、　Ｂｚｌはつ
ぎのとおりである。

Ｇｌｙ　　：　　グリシル Ａｒｇ　　：　　アルギニル Ｈｉｓ　　：　　ヒスチジル Ａｓｐ　　：　　アスパラギル Ｐｒｏ　　：　　プロリル Ｐｈｅ　　：　　フェニルアラニル Ｂｚｌ　　：　　ベンジル 実施例７ 製剤例 Ａ）　カプセル （１）化合物Ｎｏ、　１　　　　　　　　　５０ｍｇ（
２）微粉末セルロース　　　　　　３０ｍｇ（３）ラク
トース　　　　　　　　　　３７ｍｇ（４）ステアリン
酸マグネシウム　　　３ｍｇ計１２０ｍｇ （１）、（２）、（３）および（４）を混合してゼラチ
ンカプセルに充填した。

Ｂ）軟カプセル （１）化合物Ｎｏ、　３０　　　　　　　　　５ｈｇ（
２）トウモロコシ油　　　　　　　１００ａ＋ｇ計１５
ｈｇ Ｃ）錠剤 （１）化合物Ｎｏ、　！　　　　　　　　　　５０□ｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　３４ｍｇ（３）ト
ウモロコシ澱粉　　　　　　　１０．６ｍｇ（４）トウ
モロコシ澱粉（のり状）　　　　５ｍｇ（５）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　０．４ｍｇ（６）カルボキシメ
チルセルロースカルシウム２０＋ｎｇ 計１２０Ｂ 常法に従ってこれらを混合して錠剤機により打錠した。

実験例１　血小板活性化因子（ＰＡＦ）によるモルモッ
ト気道狭窄反応 モルモットにおけるＰＡＦ（ｌμｇ／ｋｇ、静注）によ
る気道狭窄反応はコンツエットーレスラー（Ｋｏｎｚｅ
ｔｔ−Ｒｏｓｓ　１ｅｒ）法に従って測定した。以下の
操作はロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ、）による気道狭窄
反応の測定法と同様に行なった。薬物は５％アラビアゴ
ム溶液に懸濁し、ＰＡＦ投与１時間前に経口投与した。

表２モルモット気道狭窄反応に対する抑制作用”Ｐ＜０
．０５．　”ｌ’＜０．０１：対照群に対する信頼率参
考例１ ピメリン酸モノエチルエステル（１２０ｇ、　０．６３
８モル）に塩化チオニル（９２ｍｌ）を加え５０℃で２
時間加熱。冷却後、過剰の塩化チオニルを減圧で除去後
、残渣を減圧蒸留してエチルピメリン酸クロライド。

ｂｐ　　Ｏ，３９０−９１’Ｃ，１２９，４ｇ（９８％
）を得た。

このクロライド体（４１，４ｇ、　０．２０モル）をベ
ンゼン（７１，Ｏａ＋１）に溶解した。この混合物に塩
化アルミニウム（５３，２ｇ、　０．４０モル）を徐々
に加えた。反応液を室温で２０分、ついで９０℃で２時
間攪拌したのち、氷−水（５００ｍｌ）に注いだ。この
溶液に濃塩酸（４０ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）
を加えて攪拌しＬ−１１−一圏ンへ−１↓諌紡慝位側１
）２　イＵられた生成物をエタノール（１５ｈ＋１）に
溶解し、濃硫酸を加え、９０℃で２時間かくはん、空冷
後、炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒留去、残渣を酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥、濃縮してケトカルボン
酸エチルエステル（５０，３ｇ）を得た。これをメタノ
ール（３０ｈｌ）に溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナ
トリウム（４，５ｇ）を少量ずつ加え、反応液を室温で
１時間攪拌。過剰の試薬をアセトンで分解したのち水（
４０ｈｌ）を加え酢酸エチルで生成物を抽出した。有機
層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラ
ン（１５ｈｌ）と水（１５０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし
、これに水酸化ナトリウム（２０ｇ）を加え７０℃で３
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち２Ｎ塩酸を加
えてｐＨ３，０とし酢酸エチルで生成物を抽出した。有
機層を水洗、乾燥後減圧濃縮して７−ヒトロキシー７−
フエニルへブタン酸（４２，２ｇ、　９５％）を得た。

油状、核磁気共鳴スペクトルデータ：　ＣＤＣ１，中、
δ　１．１−１．８（８Ｈ）、　２．２９（２Ｈ）。

４．６３（ＩＨ）、　７．３０（５■）参考例２ ２．３．５−トリメチルヒドロキノン（２８，９ｇ。

０．１９モル）と７−ヒトロキシー７−フエニルへブタ
ン酸（４２，２ｇ、　０．１９モル）をトルエン（５７
０ｍｌ）に加え攪拌しながら三ふっ化はう素工チルエー
テル（８，１ｇ）を６０℃、２０分間で滴下した。同条
件下に反応液を２．５時間かくはんした後、減圧にて溶
媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ
）に溶かし塩化第２鉄（１０２，６ｇ）と水（３０Ｑ＋
ａｌ）を加えてキノン体にまで酸化した。生成物を酢酸
エチルで２回抽出した。有機層は水洗乾燥後減圧濃縮し
、得られた組成物をシリカゲルカラムに付し、イソプロ
ピルエーテルで溶出し、キノン体をエタノール（２５０
ｍｌ）で再結晶すると７−（３，５，６−）ジメチル−
１，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルへブ
タン酸（４９，０ｇ、　７３％）、　ｍｐ　１２８〜１
２９℃が得られた。

参考例３ （±）−７−（３，５，６−）ジメチル−１，４−ベン
ゾキノン−２−イル）−７−フェニルへブタン酸７．０
８ｇ（２０ｍｓｏｌｅ）を酢酸エチル（１４２ｍｌ）に
溶解し、室温下Ｌ−（−）α−フェニルエチルアミン２
．５７ｍｌ（２０ｍｍｏｌｅ）を５分で滴下し、１時間
かきマセタ。

析出結晶をろ取し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁さ
せ、ＩＮ塩酸（３０ｉ１）を加えて１５分間かきまぜた
。

酢酸エチル層をとり出し、食塩水で洗浄後乾燥（硫酸マ
グネシウム）した。溶媒を留去して（＋）体優位な化合
物を得た。得られた化合物を上記の操作に４回繰返し付
すことによりプラスの光学活性体（１，３６ｇ）を得た
。

さらにこのものをエタノール（６，８ａ＋１）で再結し
、析出物をろ別し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピ
ルエーテルで結晶化するとプラスの光学活性体（＋）−
７−（３，５，６−ドリメチルー１，４−ベンゾキノン
−２−イル）−７−フェニルヘプタ＋　２４．４°（ｃ
＝１．クロロホルム）、融点７９〜８２℃一方、Ｄ−（
＋）−α−フェニルエチルアミンを用いて上記と同様の
操作を行って化合物番号５０の化合物７．０８ｇからマ
イナスの光学活性体（−）−７−（３，５，６−ドリメ
チルー１．４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニ
ルへブタン酸（１，２０ｇ）クロロホルム）、融点７９
〜８２℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいフェニル基を、
   Ｒ＾２は置換されていてもよいアミノ基を、ｎは３〜１
   ０の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体またはそ
   のヒドロキノン体、 ２、Ｒ＾１がフェニル基であるかまたはフッ素、メチル
   またはメトキシで置換されたフェニル基である特許請求
   の範囲第１項記載のキノン誘導体またはそのヒドロキノ
   ン体、 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいフェニル基を、
   ｎは３〜１０の整数を示す。）で表わされる化合物にカ
   ルボン酸活性化剤を反応させてカルボキシル基における
   反応性誘導体に導びきついでこれに一般式 Ｒ＾２−Ｈ （式中、Ｒ＾２は置換されていてもよいアミノ基を示す
   。）で表わされる化合物を反応させることを特徴とする
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中各記号は前記と同意義である）で表わされるキノ
   ン誘導体の製造法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいフェニル基を、
   Ｒ＾２は置換されていてもよいアミノ基を、ｎは３〜１
   ０の整数を示す。）で表わされるキノン化合物またはそ
   のヒドロキノン体を有効成分として含んでなる医薬組成
   物。 ５、喘息または動脈硬化症の治療剤もしくは抗アレルギ
   ー剤である特許請求の範囲第４項記載の医薬組成物。