CN100999452B

CN100999452B - 一种合成赛曲司特的方法

Info

Publication number: CN100999452B
Application number: CN2007100781059A
Authority: CN
Inventors: 杨善彬; 李志良; 张巧霞; 彭传友; 潘元; 邓婕; 周原; 许罗南; 朱万平; 杨娟; 景举华
Original assignee: Chongqing University
Current assignee: Chongqing University
Priority date: 2007-01-08
Filing date: 2007-01-08
Publication date: 2010-06-02
Anticipated expiration: 2027-01-08
Also published as: CN100999452A

Abstract

本发明涉及一种新的合成赛曲司特的方法，包括：1.以环庚酮为起始原料，与苯基格氏试剂发生格氏反应生成1-苯基环庚醇(II)；2.将1-苯基环庚醇(II)在脱水剂中脱水，生成1-苯基环庚烯(III)；3将1-苯基环庚烯(III)用氧化剂氧化，在烯键处发生开环断链，生成6-苯甲酰基己酸(IV)；4将6-苯甲酰基己酸(IV)用还原剂进行选择性还原，生成7-羟基-7-苯基庚酸(V)；5将生成的7羟基7-苯基庚酸(V)与三甲基氢醌在缩合剂作用下缩合反应，然后经三氯化铁处理后生成赛曲斯特(I)。上述各步反应均较易进行，各步收率好，均为90％～95％，总收率58％～78％。该方法工艺路线短，条件温和、各步收率好、易实施。

Description

一种合成赛曲司特的方法

发明领域

本发明属药物合成领域，具体涉及一种赛曲司特(seratrodast)，即(±)-7-(2，4，5-三甲基-3，6-二氧代-1，4环己二烯-1-基)苯庚酸的新的合成工艺。

技术背景

哮喘已成为严重的公共卫生问题，引起世界各国极大关注。在我国，由于环境污染日趋严重，哮喘的发病率亦逐年上升，卫生部将哮喘与高血压、心血管疾病、恶性肿瘤一起列为严重危害人类健康的慢性疾病。赛曲司特(seratrodast，I)为口服有效的血栓素A₂/前列腺素H₂(TXA₂/PGH₂)受体拮抗剂，由日本武田(Takeda)与美国雅培(Abbott)公司合资企业TAP研究开发，用于支气管哮喘的治疗。与其他抗哮喘药不同，它不仅能抑制速发型器官反应，而且能抑制迟发型器官反应以及器官的反应性亢进。自1995年于日本上市以来，在日本市场广泛使用，效果显著，且不良反应发生率低。是一个安全有效的抗哮喘药物。

赛曲司特的化学名为(±)-7-(2，4，5-三甲基-3，6-二氧代-1，4环己二烯-1-基)苯庚酸，现有技术中其合成路线是以庚二酸单乙酯为原料，经氯代、F-C酰化、还原、水解、缩合反应得赛曲司特，其中庚二酸单乙酯由庚二酸乙酯化而得。在该路线中，需先用乙酯保护庚二酸的一个羧基，但庚二酸的单乙酯化仍不易实现，反应选择性不高，会产生副产物庚二酸二乙酯，增加了产物分离纯化的难度，或庚二酸二乙酯与庚二酸歧化来实现，因为有了保护与脱保护两步反应，反应步骤长，总收率难以提高。若以庚二酸单乙酯为起始原料计，最高收率64％，若以庚二酸为起始原料计，收率接近40％。也有用环己酮与吗啉缩合得1-吗啉基-1-环己烯，经酰化、水解、还原制得7-羟基-7-苯基庚酸(V)，V与三甲基氢醌缩合得到赛曲司特(I)。

技术内容

本发明的目的在于提供一种新的合成赛曲司特的方法，该方法具有工艺路线短，条件温和、各步收率好、易实施的特点。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：即一种合成赛曲司特的方法，方法包括下列步骤：

(1)、以环庚酮为起始原料，与苯基格氏试剂发生格氏反应(Grignard反应)生成1-苯基环庚醇(II)；

(2)、将1-苯基环庚醇(II)在脱水剂中脱水，生成1-苯基环庚烯(III)；

(3)、将1-苯基环庚烯(III)用氧化剂氧化，在烯键处发生开环断链，生成6-苯甲酰基己酸(IV)；

(4)、将6-苯甲酰基己酸(IV)用还原剂进行选择性还原，生成7-羟基-7-苯基庚酸(V)；

(5)、将生成的7-羟基-7-苯基庚酸(V)与三甲基氢醌在缩合剂作用下缩合反应，然后经三氯化铁处理后生成赛曲司特(I)。

在上述工艺的步骤(1)中，所述苯基格氏试剂选自苯基氯化镁、苯基溴化镁、苯基碘化镁中的一种；在该步骤中，苯基格氏试剂与环庚酮的反应摩尔比以0.45～1.45，反应温度以40～120℃，反应时间约0.5～5hr。

在上述工艺的步骤(2)中，所述脱水剂选自乙酐、草酸、多聚磷酸、浓磷酸、浓硫酸中的一种；在该步骤中，配比范围0.65～1.45，搅拌回流反应时间20～90min，温度范围60℃～120℃。

在上述工艺的步骤(3)中，所述氧化剂选自铬酐、重铬酸钾、重铬酸钠、高锰酸钾、高碘酸钠、四氧化锇中的一种；在该步骤中，氧化剂的配比范围为0.85～1.65，搅拌反应时间0.5～5hr，反应温度范围为室温～85℃。

在上述工艺的步骤(4)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、锌汞齐-醋酸、连二亚硫酸钠中的一种；在该步骤中：还原剂的配比范围为0.65～1.65，搅拌反应时间范围为0.5～6.5hr，反应温度范围0℃～80℃。

在上述工艺的步骤(5)中，所述缩合剂选自三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼四氢呋喃溶液中的一种；在该步骤中，缩合剂的配比范围为0.5～1.5，搅拌反应时间范围为3～7hr，反应温度范围为45℃～85℃。

合成路线如下：

上述各步反应均较易进行，各步收率好，均为90％～95％，总收率58％～78％。除格氏反应(Grignard反应)需要无水条件外其它各步也无特殊的、苛刻的反应条件，因此适合实际生产。

具体实施例方式

本发明的工艺可以通过以下的实施例进一步说明，但本发明并不受实施例的局限。

实施例1：1-苯基环庚醇(II)的制备

将11g镁条置1000mL烧瓶中，搅拌回流下滴加75g溴苯的乙醚溶液，加毕继续回流30min-90min，待镁全部反应后得苯基溴化镁格氏试剂，然后加入50g环庚酮，加毕继续回流30min～90min，放置1hr-6hr后，加入250g冰水和浓盐酸分解镁复合物，也可在冰水中缓慢加入氯化铵饱和水溶液，分出醚层，用水蒸气蒸馏除去未反应的溴苯及其它杂质，分出油状物，加80mL乙醚和无水氯化钙干燥，除去乙醚后即得1-苯基环庚醇(II)。

实施例2：1-苯基环庚烯(III)的制备

将实施例1所得的1-苯基环庚醇(II)加20mL醋酐，水浴加热20-60min，最后减压分馏即得1-苯基环庚烯(III)。

实施例3：1-苯基环庚烯(III)的制备

将实施例1所得的1-苯基环庚醇(II)用100mL20％草酸回流30-90min，然后用乙醚萃取，经水洗、稀碱洗、水洗后，加无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚后即得1-苯基环庚烯(III)。

实施例4：6-苯甲酰基己酸(IV)的制备

取实施例2或3所得的1-苯基环庚烯(III)0.1mol、100mL冰乙酸、60mL氯仿于烧瓶中，搅拌下滴加37g铬酐、30mL水和200mL乙酸组成的溶液，控制反应温度35～65℃，加入甲醇除去过量的铬酸，调pH3-4，析出的固体用甲醇-水重结晶即得6-苯甲酰基己酸(IV)。

实施例5：7-羟基-7-苯基庚酸(V)的制备

取实施例3所得的6-苯甲酰基己酸(IV)100g，溶于甲醇中，冷至0℃后分批加入硼氢化钾30g，加毕继续搅拌30-90min，除去甲醇，加入水400mL，用550mL乙酸乙酯提取，提取液用盐酸洗，干燥后除去溶剂即得7-羟基-7-苯基庚酸(V)。

实施例6：赛曲司特(I)的制备

将实施例4所得的7-羟基-7-苯基庚酸(V)102g与三甲基氢醌75g、无水THF 600mL混合，加热至回流搅拌下滴加三氟化硼乙醚溶液(48％，148g)，滴完后再回流5hr，放冷至常温，加入FeCl₃水溶液500mL(2mol/L)，搅拌1hr。减压除去THF，余物以乙酸乙酯提取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，滤液用活性炭脱色，浓缩，得1(粗品)。以甲醇重结晶即得148g化合物(I)，总收率(以环庚酮计)58-78％，mp 124～126℃。

实施例7、对实施例6化合物(I)的波谱检验数据：

IR(KBr，cm^-1)：3600，2930，1700，1440，1260(-COOH)，1700(C＝O)，1640，1500(C＝C)，720(Ar-H)；¹HNMR(CDCl₃，ppm)：1.23～1.68(6H，m，CH₂)，1.97(3H，s，CH₃)，1.99(3H，s，CH₃)，2.07(3H，s，CH₃)，2.09～2.24(2H，m，CH₂)，2.34(2H，t，CH₂-CO₂H)，4.29(1H，t，Ph-CH)，7.14～7.21(5H，m，Ph-H)，10.5(1H，bs，CO₂H).

Claims

1.一种合成赛曲司特的方法，其特征在于：方法包括下列步骤：

(1)、以环庚酮为起始原料，与苯基格氏试剂发生格氏反应，生成1-苯基环庚醇(II)；

2.根据权利要求1所述合成赛曲司特的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述苯基格氏试剂选自苯基氯化镁、苯基溴化镁、苯基碘化镁中的一种；该步骤中：苯基格氏试剂与环庚酮的反应摩尔比为0.45～1.45，反应温度为40～120℃，反应时间0.5～5hr。