CN112125942B - 醋酸阿比特龙及其中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种醋酸阿比特及其龙中间体的合成方法；在醋酸阿比特龙中间体的合成方法中，将式(Ⅰ)化合物、氯代试剂和碱进行氯代反应，得到式(Ⅱ)的醋酸阿比特龙中间体；其中控制式(Ⅰ)化合物和碱的质量比为1:(1.5～3)；式(Ⅰ)化合物和醋酸阿比特龙中间体的结构如下：

Description

醋酸阿比特龙及其中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种醋酸阿比特龙及其中间体的合成方法。

背景技术

醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在认体内被转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17的抑制剂，可以通过抑制CYP450c17酶从而抑制雄激素合成，同时CYP450c17酶也是睾丸和人体其他部位的激素合成的关键，通过抑制激素的成从，进而可以帮助晚期前列腺癌患者延长生命，具有很大的应用前景和社会意义。

目前，醋酸阿比特龙的合成路线主要有三种：三氟甲磺酸酯法、碘代法和格氏法。其中，三氟甲磺酸酯法是以醋酸去氢表雄酮为起始原料，经三氟甲磺酸酐酯化，最后偶联反应得到醋酸阿比特龙；三氟甲磺酸酯法的制备过程可控，产物纯度较高，但原料三氟甲磺酸的价格昂贵，不适于大规模生产。碘代法是以去氢表雄酮为起始物料，经缩合、碘代、Suzuki偶联和酯化得到醋酸阿比特龙；原料水合肼和碘相对便宜，但关键步收率较低、反应时间长且难以纯化。格氏法以醋酸去氢表雄酮17位酮进行格氏反应，然后进行消除反应得到醋酸阿比特龙；格氏法的收率较低并且反应较复杂，合成过程难以控制。

因此，开发一种能够产品收率高且纯度高的醋酸阿比特龙的合成方法具有重要意义。

发明内容

基于此，本发明提供一种醋酸阿比特龙及其中间体的合成方法，该合成方法能提高醋酸阿比特龙中间体的纯度和收率，从而能提高醋酸阿比特龙的纯度和收率。

本发明提供一种醋酸阿比特龙中间体的合成方法，包括以下步骤：

将式(Ⅰ)化合物、氯代试剂和碱进行氯代反应，得到式(Ⅱ)的醋酸阿比特龙中间体；

所述式(Ⅰ)化合物和所述碱的质量比为1:(1.5～3)；

所述式(Ⅰ)化合物和所述醋酸阿比特龙中间体的结构如下：

在其中一些实施例中，所述氯代试剂选自二氯海因和N-氯代琥珀酰亚胺中的至少一种。

在其中一些实施例中，所述氯代试剂为二氯海因。

在其中一些实施例中，所述碱选自三乙胺和四甲基胍中的至少一种。

在其中一些实施例中，所述式(Ⅰ)化合物和所述氯代试剂的质量比为 1:(1.1～2)。

在其中一些实施例中，所述氯代反应在质子溶剂中进行。

在其中一些实施例中，所述氯代反应的温度为-30℃～30℃。

本发明的另一方面提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，包括以下步骤：

采用上述任一种合成方法制得醋酸阿比特龙中间体；

以所述醋酸阿比特龙中间体为原料，合成醋酸阿比特龙。

在其中一些实施例中，以所述醋酸阿比特龙中间体为原料，合成醋酸阿比特龙的步骤包括如下步骤：

将所述醋酸阿比特龙中间体与二乙基3-吡啶硼烷进行偶联反应，合成式(Ⅲ) 化合物；

将所述式(Ⅲ)化合物与醋酸酐进行酯化反应，得到所述醋酸阿比特龙；

其中，所述式(Ⅲ)化合物2的结构如下：

在其中一些实施例中，所述偶联反应在二氧六环中进行；在所述酯化反应步骤之前，还包括采用异丙醇对所述偶联反应步骤的产物进行浓缩结晶的步骤。

有益效果

本发明提供的醋酸阿比特龙中间体的合成方法中，将式(Ⅰ)化合物、氯代试剂和碱进行氯代反应，得到醋酸阿比特龙中间体；其中控制式(Ⅰ)化合1和碱的质量比为1:(1.5～3)；氯代试剂的反应活性较高，同时通过控制化合物1和碱的质量比为1:(1.5～3)，提高氯代反应的选择性，从而达到在保持高反应活性的同时，能降低氯代反应过程的副反应的发生几率，进而提高醋酸阿比特龙中间体的收率和纯度，工艺简单。

进一步地，本发明还提供一种醋酸阿比特龙的制备方法，采用上述醋酸阿比特龙中间体的合成方法制得醋酸阿比特龙中间体，该合成方法的得到的醋酸阿比特龙中间体的纯度高，产率高；进一步将醋酸阿比特龙中间体制成醋酸阿比特龙，从而提高了醋酸阿比特龙的收率与纯度，降低了醋酸阿比特龙的制备成本，且原料氯代试剂的价格相对便宜，进一步降低的成本。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的化合物及其制备方法与应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

传统的醋酸阿比特龙的合成路线中，因原料水合肼和碘相对便宜，故成本较低。该合成路线以去氢表雄酮为起始物料，经缩合、碘代、Suzuki偶联和酯化得到醋酸阿比特龙。具体步骤如下所示：

然而，该合成路线中碘代步骤的收率较低、反应时间长且难以纯化。技术人员尝试用活性较高溴代试剂如N-溴代琥珀酰亚胺替换碘单质进行溴代反应，从而提高收率。然而，在采用活性较高的溴代试剂进行反应的同时，反应过程中发生副反应的几率也升高，导致产物的纯度难以提高，进而影响到后续反应。

本发明的技术人员对上述反应过程的机理进行了深入研究，在进一步经过大量的实验探究后，创造性地提出，将式(Ⅰ)化合物、氯代试剂和碱进行氯代反应，得到醋酸阿比特龙中间体；同时通过控制式(Ⅰ)化合物和碱的质量比为 1:(1.5～3)，提高氯代反应的选择性，从而达到在保持高反应活性的同时，能降低氯代反应过程的副反应的发生几率，进而提高醋酸阿比特龙中间体的收率和纯度，且工艺简单。并进一步通过大量实验研究，获得本申请的技术方案。

本发明一实施方式提供了一种醋酸阿比特龙中间体的合成方法，包括以下步骤S10。

步骤S10、将式(Ⅰ)化合物、氯代试剂和碱进行氯代反应，得到醋酸阿比特龙中间体；其中，式(Ⅰ)化合物和碱的质量比为1:(1.5～3)；式(Ⅰ)化合物和醋酸阿比特龙中间体的结构如下：

将式(Ⅰ)化合物、氯代试剂和碱进行氯代反应，得到醋酸阿比特龙中间体；其中控制式(Ⅰ)化合物和碱的质量比为1:(1.5～3)；氯代试剂的反应活性较高，同时通过控制式(Ⅰ)化合物和碱的质量比为1:(1.5～3)，提高氯代反应的选择性，从而达到在保持高反应活性的同时，能降低氯代反应过程的副反应的发生几率，进而提高醋酸阿比特龙中间体的收率和纯度，工艺简单，从而降低了成本，且相对于碘代试剂与溴代试剂来说，原料氯代试剂的价格更便宜，进一步降低了制备成本。

优选地，式(Ⅰ)化合物和碱的质量比为1:2.5。

在其中一些实施例中，氯代试剂选自二氯海因和N-氯代琥珀酰亚胺中的至少一种。

进一步优选地，氯代试剂选自二氯海因。

在其中一些实施例中，步骤S10中，碱选自三乙胺和四甲基胍中的至少一种。

进一步优选地，步骤S10中，碱为四甲基胍。

在其中一些实施例中，步骤S10中的氯代反应在质子溶剂中进行；进一步地，

具体地，质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氯甲烷和甲醇中的至少一种。

优选地，质子溶剂为二氯甲烷。

在其中一些实施例中，步骤S10中，式(Ⅰ)化合物和氯代试剂的质量比为 1:(1.1～2)。通过调节各物料的质量比，使反应向有利于生成醋酸阿比特龙中间体的方向进行。

进一步优选地，式(Ⅰ)化合物和氯代试剂的质量比为1:1.5。

在其中一些实施例中，步骤S10中的氯代反应的温度为-30℃～30℃。

在-30℃～30℃下进行上述氯代反应，能在提高反应速率的同时，降低副反应发生的几率，从而提高了醋酸阿比特龙中间体的纯度。

进一步优选地，骤S10中的氯代反应的温度为-10℃～15℃。

在其中一些实施例中，步骤S10中，在上述氯代反应步骤之后，还包括对上述氯代反应步骤的产物进行萃取和浓缩结晶的步骤S11～S13。

步骤S11、采用二氯甲烷和水上述氯代反应的产物进行萃取，收集有机相。

在其中一些实施例中，步骤S11中的萃取步骤还得到水相；进一步地，采用二氯甲烷对水相进行进一步萃取，收集有机相，并进一步将两次萃取的有机相混合。

在其中一些实施例中，步骤S11中的萃取步骤中，二氯甲烷水的质量比为 1:1。

步骤S12、采用饱和氯化钠水溶液对步骤S11获得的有机相进行除水，去有机相浓缩，得到第一浓缩液。

在其中一些实施例中，在进行步骤S12中的除水步骤时，还要加入氯化钠固体，以保持在除水过程中，水相中的氯化钠保持饱和状态，从而有效分离出有机中携带的水份。

进一步地，步骤S12中，采用减压蒸发进行对有机相进行浓缩，直至基本无有机液体流出。

步骤S13、将步骤S12获得的第一浓缩液溶于无水异丙醇，然后浓缩，升温回流，降温结晶。

在其中一些实施例中，步骤S13中采用减压蒸发进行浓缩，直至得到糊状物，停止浓缩；进一步地，升温至糊状物达到回流状态，回流10分钟～20分钟，然后降温至-5℃～0℃，搅拌结晶1小时～2小时。

进一步地，步骤S13中，降温结晶步骤之后，还包括对降温结晶步骤的产物进行过滤分离，干燥的步骤。

在其中一些实施例中，步骤S10中的式(Ⅰ)化合物采用去氢表雄酮和硫酸肼为原料，通过缩合反应制得；进一步地，缩合反应的条件为：于30℃～35℃下反应20h～22h。具体反应如下：

本发明的另一方面提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，包括以下步骤 S20～S30。

步骤S20、采用上述任一种合成方法制得醋酸阿比特龙中间体。

步骤S30、以步骤S20获得的醋酸阿比特龙中间体为原料，合成醋酸阿比特龙。

上述醋酸阿比特龙的制备方法中，采用上述醋酸阿比特龙中间体的合成方法制得醋酸阿比特龙中间体，该合成方法的得到的醋酸阿比特龙中间体的纯度高，产率高；进一步将醋酸阿比特龙中间体制成醋酸阿比特龙，从而提高了醋酸阿比特龙的收率与纯度，降低了醋酸阿比特龙的制备成本。

在其中一些实施例中，步骤S30中以醋酸阿比特龙中间体为原料，合成醋酸阿比特龙的步骤包括如下步骤S31～S32。

步骤S31、将步骤S20获得的醋酸阿比特龙中间体与二乙基3-吡啶硼烷进行偶联反应，合成式(Ⅲ)化合物；其中，式(Ⅲ)化合物的结构如下：

在其中一些实施例中，步骤S31中的偶联反应在碱、二氯二三苯基膦钯和配体的作用下进行。

进一步地，醋酸阿比特龙中间体、二乙基3-吡啶硼烷、二三苯基膦二氯化钯、配体和碱的质量比为100:42.5:2:1:60。

具体的，配体为X-PHOS(2-双环已基膦-2，4，6-三异丙基联苯)。

可理解，步骤S31中的偶联反应采用的配体也可以是其他本领域内常用的有机磷配体。

在其中一些实施例中，步骤S31中的偶联反应在二氧六环中进行；进一步的偶联反应在回流状态下进行，偶联反应时间为12h～16h。

在其中一些实施例中，步骤S31中，在上述偶联反应步骤之后，还包括对上述偶联反应步骤的产物进行过滤，浓缩结晶的步骤S311～S313。

步骤S311、将偶联反应步骤的产物过滤，取滤渣。

步骤S312、将步骤S311获得的滤渣溶于异丙醇中，然后加入活性碳，过滤，得到滤液。

活性炭能吸附偶联反应步骤的产物中的杂质。

步骤S313、将步骤S311获得的滤液浓缩，冷却结晶，得到式(Ⅲ)化合物。

具体地，冷结晶的温度为0～5℃，冷却结晶步骤采用搅拌促进结晶。

进一步地，步骤S313中冷却结晶的步骤之后，还包括对降温结晶步骤的产物进行过滤分离，淋洗，干燥的步骤；进一步地，将过滤得到的滤饼用异丙醇淋洗，于60℃～65℃下干燥10h～12h。

步骤S32、将步骤S31获得的式(Ⅲ)化合物与醋酸酐进行酯化反应，得到醋酸阿比特龙。

在其中一些实施例中，步骤32中的酯化反应在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺的催化下进行；进一步的酯化反应采用的溶剂为二氯甲烷。

进一步，步骤S32中，酯化反应完成后，采用甲醇终止反应。

在其中一些实施例中，步骤S32中，在上述酯化反应步骤之后，还包括对上述酯化反应步骤的产物进行浓缩结晶的步骤S321。

步骤S321、将酯化反应步骤的产物进行减压浓缩至糊状，然后冷却至0～5℃，结晶2h。进一步地，冷却结晶步骤采用搅拌促进结晶。

进一步地，步骤S321的浓缩步骤中，加入甲醇，以将酯化反应步骤的产物中的二氯甲烷带尽。

在其中一些实施例中，步骤S321中，在冷却结晶步骤之后，还包括对冷却结晶步骤的产物进行过滤分离，淋洗，干燥的步骤；进一步地，将过滤得到的滤饼用甲醇淋洗，于45℃～50℃下干燥10h～12h。

下面将结合具体的实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于下述实施例，应当理解，所附权利要求概括了本发明的范围，在本发明构思的引导下本领域的技术人员应意识到，对本发明的各实施例所进行的一定的改变，都将被本发明的权利要求书的精神和范围所覆盖。

具体实施例

这里按照本发明的醋酸阿比特龙中间体的合成方法及醋酸阿比特龙的制备方法举例，但本发明并不局限于下述实施例。

实施例1

1)在三口瓶中依次投入400g无水乙醇，72g80％水合肼，100g去氢表雄酮，开启搅拌后升温至35℃，加入0.5g硫酸肼，于35℃保温反应20小时。然后采用TLC点板检测，结果表明原料反应完全，再将反应液抽入到冰水中进行水析，搅拌40分钟后离心，滤饼用水淋洗，湿料于50℃干燥30小时，得化合物Ⅰ。计算结果表明化合物Ⅰ的收率为98.5％。

化合物Ⅰ的收率＝化合物Ⅰ的摩尔量/去氢表雄酮的摩尔量×100％

2)取100g步骤1)获得的中间体I，用800g二氯甲烷溶解，制成备用液，备用。于三口瓶中投入1000g二氯甲烷，降温至-5℃，投入150g二氯海因，搅拌 15分钟；控温在-5～3℃滴加250g四甲基胍，10分钟内滴加完毕，搅拌15分钟，继续控温在-5～3℃滴加备用液，于120分钟内滴加完毕；然后于0℃保温反应 60分钟；然后升温至室温，加入500g二氯甲烷和1000g水，进行第一次萃取，分液得到水相和有机相；往水相中加入1000g二氯甲烷进行第二次萃取，得到有机相，将两次萃取得到的有迹象合并；然后往有机相中加入200L饱和氯化钠水溶液和40g氯化钠，分层，分去水层，得到有机层，将有机层进行减压浓缩至基本无二氯甲烷流出，加入无水600mL异丙醇，继续减压浓缩得到糊状物，然后将糊状物升温进行回流20分钟，然后降温至-5℃，搅拌结晶2小时，过滤得湿料，湿料于50℃干燥30小时，得醋酸阿比特龙中间体。经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为85.7％，纯度为98.7％。

醋酸阿比特龙中间体的收率＝醋酸阿比特龙中间体的摩尔量/化合物Ⅰ的摩尔量×100％

3)采用氮气置换三口瓶2次，加入步骤2)获得的醋酸阿比特龙中间体100g，二乙基-3-吡啶基硼烷42.5g，二氧六环1000kg，二三苯基膦二氯化钯2g，配体 X-PHOS(2-双环已基膦-2，4，6-三异丙基联苯)1g；加料完毕后用氮气置换2次；然后加入碳酸钾60kg和水152kg，升温回流反应16h，回流反应过程中有固体析出。采用TLC检测(PE/EA的体积比＝3/1)，原料反应完全；然后降温至20℃，过滤，往滤饼加入2000g异丙醇，加热溶解，加入5kg活性炭，趁热过滤，滤液减压浓缩至糊状，冷却至0℃，于0℃搅拌结晶2小时，再过滤得到滤饼，用 20mL异丙醇淋洗滤饼，最后将滤饼于65℃下干燥12小时，得化合物III；经计算，化合物III的为收率75.0％；纯度为99.4％。

化合物III的收率＝化合物III的摩尔量/醋酸阿比特龙中间体的摩尔量×100％

4)采用氮气置换三口瓶2次，开启搅拌，加入步骤3)获得的化合物III100g，DMAP0.5g，三乙胺60g，二氯甲烷400)g，然后降温至0℃，滴加乙酸酐60g，滴毕后升温至20℃反应5h，反应体系逐渐溶清。采用TLC检测(PE/EA的体积比＝3/1)，原料反应完全；然后加入5L甲醇终止反应，搅拌30min，减压浓缩得到糊状物，重复两次加入300甲醇继续蒸至糊状，最后冷却至0℃，搅拌析晶 2h，然后过滤析晶产物，得到滤饼，再用冷甲醇洗涤滤饼，最后将滤饼于50℃下干燥12小时得醋酸阿比特龙。经计算醋酸阿比特龙收率为95％，纯度为99.3％。

醋酸阿比特龙收率＝醋酸阿比特龙的摩尔量/化合物III的摩尔量×100％

实施例2

实施例2与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例2的步骤2)中滴加300g四甲基胍，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。

经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为83.6％，纯度为99.0％。

实施例3

实施例3与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例3的步骤2)中滴加 150g四甲基胍，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。

经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为73.8％，纯度为97.5％。

实施例4

实施例4与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例4的步骤2)中二氯海因的投料量为110g，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。

经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为74.6％，纯度为90.5％。

实施例5

实施例5与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例5的步骤2)中二氯海因的投料量为200g，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。

经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为75.7％，纯度为98.6％。

实施例6

实施例6与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例6的步骤2)中二氯海因的投料量为100g，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。

经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为70.5％，纯度为85％。

实施例7

实施例7与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例7的步骤2)将实施例1步骤2)中的150g二氯海因替换成等质量的N-氯代琥珀酰亚胺。其它步骤与工艺参数与实施例1相同。

经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为75％，纯度为95％。

对比例1

对比例1与实施例1基本相同，不同之处在于，对比例1的步骤2)中滴加140g四甲基胍，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。

经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为56％，纯度为90％。

对比例2

对比例2与实施例1基本相同，不同之处在于，对比例2的步骤2)中滴加 310g四甲基胍，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。

经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为79％，纯度为97.1％。

对比例3

1)与实施例1步骤1)相同。

2)取100g步骤1)获得的中间体I，用800g二氯甲烷溶解，制成备用液，备用。于三口瓶中投入1000g二氯甲烷，降温至-5℃，投入150gN-溴代琥珀酰亚胺，搅拌15分钟；控温在-5～3℃滴加250g四甲基胍，10分钟内滴加完毕，搅拌15分钟，继续控温在-5～3℃滴加备用液，于120分钟内滴加完毕；然后于0℃保温反应60分钟；然后升温至室温，加入500g二氯甲烷和1000g水，进行第一次萃取，分液得到水相和有机相；往水相中加入1000g二氯甲烷进行第二次萃取，得到有机相，将两次萃取得到的有迹象合并；然后往有机相中加入200L 饱和氯化钠水溶液和40g氯化钠，分层，分去水层，得到有机层，将有机层进行减压浓缩至基本无二氯甲烷流出，加入无水600mL异丙醇，继续减压浓缩得到糊状物，然后将糊状物升温进行回流20分钟，然后降温至-5℃，搅拌结晶2 小时，过滤得湿料，湿料于50℃干燥30小时，得醋酸阿比特龙中间体。经计算，醋酸阿比特龙中间体的收率为60.8％，纯度为98％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种醋酸阿比特龙中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

将式(Ⅰ)化合物、氯代试剂和碱进行氯代反应，得到式(Ⅱ)的醋酸阿比特龙中间体；

所述式(Ⅰ)化合物和所述碱的质量比为1:(1.5～3)；

所述式(Ⅰ)化合物和所述醋酸阿比特龙中间体的结构如下：

所述氯代反应的温度为-30℃～30℃；所述式(Ⅰ)化合物和所述氯代试剂的质量比为1:(1.1～2)。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯代试剂选自二氯海因和N-氯代琥珀酰亚胺中的至少一种。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯代试剂为二氯海因。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺和四甲基胍中的至少一种。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物和所述氯代试剂的质量比为1:1.5。

6.如权利要求1～5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述氯代反应在质子溶剂中进行。

7.如权利要求1～5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述氯代反应的温度为-10℃～15℃。

8.一种醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

采用权利要求1～7任一项所述的合成方法制得醋酸阿比特龙中间体；

以所述醋酸阿比特龙中间体为原料，合成醋酸阿比特龙。

9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，以所述醋酸阿比特龙中间体为原料，合成醋酸阿比特龙的步骤包括如下步骤：

将所述醋酸阿比特龙中间体与二乙基3-吡啶硼烷进行偶联反应，合成式(Ⅲ)化合物；

将所述式(Ⅲ)化合物与醋酸酐进行酯化反应，得到所述醋酸阿比特龙；

其中，所述式(Ⅲ)化合物的结构如下：

10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述偶联反应在二氧六环中进行；在所述酯化反应步骤之前，还包括采用异丙醇对所述偶联反应步骤的产物进行浓缩结晶的步骤。