CN110305158A - 一种柔红酮的中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药合成领域，具体提供一种柔红酮中间体化合物，利用该中间体化合物可纯化学合成柔红酮。该路线以2,5‑二羟基苄醇为原料合成柔红酮，该路线原料成本低廉，反应条件温和，后处理方便，总收率高，具有较好的工业化应用前景。

Description

一种柔红酮的中间体化合物
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种柔红酮中间体化合物。
背景技术
表柔比星又名表阿霉素，属蒽醌类抗生素，结构式如下：
表柔比星是由辉瑞开发的用于治疗乳腺癌、肺癌、肝癌的蒽环类抗肿瘤抗生素，1984年在欧洲上市，1999年在美国上市。在治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤(包括乳腺癌、非小细胞肿瘤、子宫颈癌和头颈癌)中有着广泛的应用。其作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。
目前表柔比星的制备主要以发酵制得的柔红霉素为原料，经化学半合成制得成品。但发酵所得的原料存在效率低，杂质多且重复性差等缺点，这将直接导致表柔比星成品杂质多，重复性差，一般需要树脂柱分离，这大大增加了生产周期，对药品安全构成潜在威胁，纯化学合成表柔比星便成了一个新的突破点。
柔红酮是表柔比星的一个重要中间体，多是以柔红霉素发酵液回收处理制得，化学合成方法的报道较少。其结构式如下所示：
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种柔红酮的中间体化合物。利用该中间体化合物可纯化学合成柔红酮。本发明的技术方案如下：
一种柔红酮的中间体化合物，其结构式如下：
所述的制备方法如下：利用2,5-二羟基苄醇为原料经MOM保护酚羟基生成中间体1、中间体1经碘代反应生成中间体2碘代烷，中间体2与酸11化合物发生亲电取代反应，生成中间体3，中间体3成酰氯后通过傅克酰基化反应与苯环相连形成中间体4，中间体4六元环上的酮羟基经手性还原生成中间体5，中间体5在强亲核试剂二甲亚砜钠盐的作用下开环生成中间体6，中间体6在铝汞齐作用下甲基化即得中间体7，中间体7的两个羟基经TMS保护即得中间体8。
其合成路线如下：
优选地，由2,5-二羟基苄醇制备中间体1的步骤为：将2,5-二羟基苄醇溶于有机溶剂中，氮气保护下加入二异丙基乙胺和氯甲基甲醚，35～70℃下搅拌至反应完毕，降温，将反应液倒入5％碳酸氢钠溶液中，搅拌，静置分液，水相再用二氯甲烷或氯仿萃取，收集有机相，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤收集有机相减压浓缩，加入石油醚打浆，抽滤，减压干燥得中间体1。
由中间体1制备中间体2的步骤为：将中间体1置于反应瓶中，加入溶有N，N'-二环己基-N-甲基碳化二亚胺碘化物的有机溶剂，25～55℃下避光反应，减压蒸除溶剂，残余物溶于正己烷中，水洗，水相用正己烷萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得中间体2。
由中间体2制备中间体3的步骤为：将酸11溶于有机溶剂中，-78℃，氮气保护下缓慢地滴入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，加入溶有中间体2的有机溶剂，-78～-50℃搅拌反应1～3h，升温至-30～-20℃搅拌反应15～22h，反应完毕，将反应液倒入盐酸中，异丙醚萃取，收集有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用异丙醚萃取，收集有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩即得中间体3。
由中间体3制备中间体4的步骤为：将中间体3置于反应瓶中，室温下加入有机溶剂，氮气保护下加入氯化亚砜，加热回流反应12h，冷却至室温后加入四氯化锡，在20℃下搅拌反应1h，降温至0℃，加入碎冰，分液收集水相，水相用二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体4粗品，四氢呋喃和正己烷的混合溶液重结晶得中间体4。
由中间体4制备中间体5的步骤为：氮气保护下，向反应容器中依次加入四氢呋喃溶液，N,N-二乙基苯胺硼烷，(R)-2-甲基CBS-恶唑硼烷的四氢呋喃的溶液，控温15～25℃，缓慢加入中间体4的四氢呋喃溶液，保温反应，控制温度低于25℃，缓慢滴加甲醇，搅拌，减压浓缩，加入二氯甲烷，15～25℃下滴加硫酸，搅拌，加水分液，有机相再用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，四氢呋喃和乙醚混合溶液重结晶，得中间体5。
由中间体5制备中间体6的步骤为：将中间体5溶于四氢呋喃溶剂中，氮气保护下，降温至0℃，将二甲亚砜钠盐溶于二甲亚砜和四氢呋喃的混合溶液后滴入，室温下搅拌反应，反应完毕加入萃取溶剂和饱和氯化铵溶液搅拌，静置分液，水相用萃取溶剂洗涤，收集有机相，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体6。
由中间体6制备中间体7的步骤为：将中间体6溶于四氢呋喃和水的混合溶液中，室温下加入铝汞齐，氮气保护下搅拌，滤除固体，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，加入乙醚水溶液，搅拌，静置，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物再重结晶得中间体7。
由中间体7制备中间体8的步骤为：向三口烧瓶中加入中间体7，用二氯甲烷溶解，0℃氮气保护下，滴加三乙胺，三甲基氯硅烷，搅拌至反应结束，二氯甲烷稀释反应液，将反应液倒入冰水中，萃取，有机相用水，饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤即得中间体8。
进一步优选地，由2,5-二羟基苄醇制备中间体1的步骤中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF中的一种，更加优选地，所述的有机溶剂为二氯甲烷；2,5-二羟基苄醇、二异丙基乙胺和氯甲基甲醚的摩尔比为1:3～6:2～4，更加优选为1:3.8:2.8。
由中间体1制备中间体2的步骤中，所述的有机溶剂为四氢呋喃，正己烷，甲苯或乙腈中的一种，更加优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃或正己烷；中间体1与N，N'-二环己基-N-甲基碳化二亚胺碘化物的摩尔比为1:1～3，更加优选为1:2；所述的反应温度为30～40℃。
由中间体2制备中间体3的步骤中，所述溶解酸11或中间体2的有机溶剂为四氢呋喃、正己烷、环己烷、正庚烷或乙醚，更加优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃或正己烷；酸11、中间体2和双三甲基硅基胺基锂的摩尔比为1:1～3:2～4，更加优选为1:2～2.5:2.5～3.5。
由中间体3制备中间体4的步骤中，所述有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲苯或1,2-二氯乙烷，更加优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷；中间体3、氯化亚砜和四氯化锡的摩尔比为1:3～6:3～6，更加优选为1:4.5:4。
由中间体4制备中间体5的步骤中，中间体4和N,N-二乙基苯胺硼烷的摩尔比为1:1；中间体4和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的质量比为1:1％～5％。
由中间体5制备中间体6的步骤中，中间体5和二甲亚砜钠盐的摩尔比为1:3～5，优选为1:4.17；反应完毕后萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。
由中间体6制备中间体7的步骤中，中间体6和铝汞齐的摩尔比为1:15～25，更加优选为1:18～22；重结晶溶剂为二氯甲烷和异丙醚混合溶剂，二氯甲烷和乙醚混合溶剂或氯仿和乙醚混合溶剂；更加优选地，重结晶溶剂为二氯甲烷和异丙醚混合溶剂。
由中间体7制备中间体8的步骤中，中间体7和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:2～3，更加优选为1:2.2。
一种利用中间体8化合物制备柔红酮的合成方法，合成路线如下：
优选地，由中间体8制备中间体9的步骤为：中间体8的二氯甲烷溶液，分批加入三氯化铝，降温至0℃，缓慢滴入化合物12的二氯甲烷溶液，0℃搅拌30min，自然升至室温搅拌6～8h，将反应液倒入0℃的稀盐酸中，0℃搅拌10min，室温下搅拌0.5～1h，分液、水相用二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体9粗品，重结晶得中间体9。
由中间体9制备表柔比星中间体柔红酮的步骤为：将中间体9溶于二氯甲烷中，氮气保护下，降温至2～8℃，滴入二甲基溴化硼的二氯甲烷溶液，2～8℃搅拌反应，反应结束后将反应液倒入饱和碳酸氢钠和四氢呋喃的混合溶液中，搅拌、静置分液，水相用二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，分液收集有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩即得表柔比星中间体柔红酮。
进一步优选地，由中间体8制备中间体9的步骤中，所述的重结晶过程是先将产物用二氯甲烷和异丙醚重结晶，再用乙醇和乙醚重结晶；中间体8和化合物12的摩尔比为1:1，中间体8和三氯化铝的摩尔比为1:3～6，更加优选为1:3～4。
由中间体9制备柔红酮的步骤中，中间体9和二甲基溴化硼的摩尔比为1:2～2.5，更加优选为1:2。
本发明由2,5-二羟基苄醇为原料制备合成表柔比星重要中间体柔红酮，该路线原料成本低廉，反应条件温和，后处理方便，总收率高，具有较好的工业化应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案，但这些实施例并不限制本发明。
以下实施例中，原料2,5-二羟基苄醇、酸11化合物和化合物12可以采用以下方法制备也可以采用其他方法制备，本发明不将原料来源做限制条件。
2,5-二羟基苄醇可通过以下方法制备：
取2,5-二甲氧基苄醇10g和35％的浓盐酸50ml混合，室温机械搅拌48h后置于冰水浴中，边搅拌边分批加入Na2CO3中和，使pH值调至2-3后过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出乙酸乙酯，得6.38g浅黄色固体即为2,5-二羟基苄醇。
酸11化合物可参照文献Liebigs Ann.Chem.1987,515-520的方法制备而成。
化合物12可由以下方法制备：
在容器中加入4-甲氧基邻苯二甲酸24.2g、二氯甲烷240ml，缓缓滴加氯化亚砜17.9ml，滴加结束后，氮气保护下回流反应5h；减压浓缩得化合物12。
实施例1中间体1的制备
将2,5-二羟基苄醇(14.0g,0.1mol)溶于1.4L二氯甲烷中，氮气保护，加入二异丙基乙胺(62.8mL,0.38mol)和氯甲基甲醚(21.3mL,0.28mol)，保持搅拌回流22h；反应完毕，降温，将反应液倒入1.4L质量分数为5％的碳酸氢钠溶液中，搅拌约10min，分液，水相用二氯甲烷(3×500ml)萃取，收集合并有机相，依次用1.4L水洗涤，1.4L饱和食盐水洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到棕色油状物，加入70ml石油醚打浆约30min，抽滤，减压干燥得白色固体即为中间体1，摩尔收率97.8％，HPLC纯度98.2％。
实施例2中间体1的制备
将2,5-二羟基苄醇(14.0g,0.1mol)溶于1L三氯甲烷中，氮气保护，加入二异丙基乙胺(90.9mL,0.55mol)和氯甲基甲醚(26.6mL,0.35mol)，保持48℃搅拌16h；反应完毕，降温，将反应液倒入1.4L质量分数为5％的碳酸氢钠溶液中，搅拌约10min，分液，水相用氯仿(3×500ml)萃取，收集合并有机相，依次用1L水洗涤，1L饱和食盐水洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到棕色油状物，加入40ml石油醚打浆约30min，抽滤，减压干燥得白色固体即为中间体1，摩尔收率95.5％，HPLC纯度97.3％。
实施例3中间体1的制备
将2,5-二羟基苄醇(14.0g,0.1mol)溶于1L乙腈中，氮气保护，加入二异丙基乙胺(49.6mL,0.3mol)和氯甲基甲醚(30.4mL,0.4mol)，保持60℃搅拌15h；反应完毕，降温，将反应液倒入1.4L质量分数为5％的碳酸氢钠溶液中，搅拌约10min，分液，水相用氯仿(3×500ml)萃取，收集合并有机相，依次用1L水洗涤，1L饱和食盐水洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到棕色油状物，加入40ml石油醚打浆约30min，抽滤，减压干燥得白色固体即为中间体1，摩尔收率86.4％，HPLC纯度94.6％。
实施例4中间体1的制备
将2,5-二羟基苄醇(14.0g,0.1mol)溶于1LDMF中，氮气保护，加入二异丙基乙胺(99.2mL,0.6mol)和氯甲基甲醚(15.2mL,0.2mol)，保持80℃搅拌20h；反应完毕，降温，将反应液倒入1.4L质量分数为5％的碳酸氢钠溶液中，搅拌约10min，分液，水相用二氯甲烷(3×500ml)萃取，收集合并有机相，依次用1.5L水洗涤，1.5L饱和食盐水洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到棕色油状物，加入80ml石油醚打浆约30min，抽滤，减压干燥得白色固体即为中间体1，摩尔收率82.5％，HPLC纯度95.3％。
实施例5中间体2的制备
将中间体1(18.0g,78.9m mol，HPLC纯度98.2％)置于500mL反应瓶中，加入溶有N，N'-二环己基-N-甲基碳化二亚胺碘化物(54.7g,158mol)的四氢呋喃溶液270mL，30℃下，氮气保护，避光搅拌3h，减压蒸除溶剂，残余物溶于在200mL正己烷中，用水(100mL×3)洗涤三次，水相用150ml正己烷萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得中间体2，摩尔收率96.0％，HPLC纯度98.4％。
实施例6中间体2的制备
将中间体1(15.0g,65.7m mol，HPLC纯度98.2％)置于500mL反应瓶中，加入溶有N，N'-二环己基-N-甲基碳化二亚胺碘化物(34.1g,98.55mmol)的正己烷溶液200mL，40℃下，氮气保护，避光搅拌3h，减压蒸除溶剂，残余物溶于在150mL正己烷中，用水(80mL×3)洗涤三次，水相用100mL正己烷萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得中间体2，摩尔收率94.3％，HPLC纯度97.8％。
实施例7中间体2的制备
将中间体1(15.0g,65.7m mol，HPLC纯度98.2％)置于500mL反应瓶中，加入溶有N，N'-二环己基-N-甲基碳化二亚胺碘化物(68.2g,197.1mmol)的甲苯溶液300mL，25℃下，氮气保护，避光搅拌3h，减压蒸除溶剂，残余物溶于在240mL正己烷中，用水(120mL×3)洗涤三次，水相用200mL正己烷萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得中间体2，摩尔收率93.1％，HPLC纯度96.4％。
实施例8中间体2的制备
将中间体1(15.0g,65.7m mol，HPLC纯度98.2％)置于500mL反应瓶中，加入溶有N，N'-二环己基-N-甲基碳化二亚胺碘化物(22.7g,65.7mmol)的乙腈溶液200mL，55℃下，氮气保护，避光搅拌3h，减压蒸除溶剂，残余物溶于在150mL正己烷中，用水(80mL×3)洗涤三次，水相用100mL正己烷萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得中间体2，摩尔收率83.6％，HPLC纯度94.7％。
实施例9中间体3的制备
将酸11(5.0g,24.7mmol)溶于200mL正己烷中，在-78℃，氮气保护下缓慢地滴入130mL溶有双三甲基硅基胺基锂(8.27g，49.4mmol,)的四氢呋喃溶液，20min后，加入50mL溶有中间体2(12.5g,37.0mmol,HPLC纯度98.4％)的正己烷溶液。-78～-50℃下搅拌1h，升温至-30℃搅拌20h，反应完毕，将反应液倒入300mL 1mol/L盐酸中，用150mL×3乙醚萃取三次，收集有机相，有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，将残余物溶于250mL二氯甲烷，用125mL×3饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，水相用150mL×3乙醚萃取三次，收集合并有机相，MgSO4干燥，减压浓缩得类白色固体即为中间体3，摩尔收率89.2％，HPLC纯度96.4％。
实施例10中间体3的制备
将酸11(10.0g,49.4mmol)溶于400mL四氢呋喃中，在-78℃，氮气保护下缓慢地滴入200mL溶有双三甲基硅基胺基锂(29.9g，148mmol,)的四氢呋喃溶液，20min后，加入83mL溶有中间体2(41.6g,123mmol,HPLC纯度98.4％)的四氢呋喃溶液。-78～-50℃下搅拌3h，升温至-20℃搅拌15h，反应完毕，将反应液倒入600mL 1mol/L盐酸中，用300mL×3乙醚萃取三次，收集有机相并用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，将残余物溶于500mL二氯甲烷，用250mL×3饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，水相用300mL×3乙醚萃取三次，收集合并有机相，MgSO4干燥，减压浓缩得类白色固体即为中间体3，摩尔收率91.3％，HPLC纯度97.2％。
实施例11中间体3的制备
将酸11(5.0g,24.7mmol)溶于200mL环己烷中，在-78℃，氮气保护下缓慢地滴入200mL溶有双三甲基硅基胺基锂(16.54g，98.8mmol,)的四氢呋喃溶液，20min后，加入50mL溶有中间体2(8.4g,24.7mmol,HPLC纯度98.4％)的环己烷溶液。-78～-50℃下搅拌2h，升温至-25℃搅拌22h，反应完毕，将反应液倒入400mL 1mol/L盐酸中，用200mL×3乙醚萃取三次，收集有机相，有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，将残余物溶于400mL二氯甲烷，用180mL×3饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，水相用200mL×3乙醚萃取三次，收集合并有机相，MgSO4干燥，减压浓缩得类白色固体即为中间体3，摩尔收率80.2％，HPLC纯度93.5％。
实施例12中间体3的制备
将酸11(5.0g,24.7mmol)溶于200mL正庚烷中，在-78℃，氮气保护下缓慢地滴入200mL溶有双三甲基硅基胺基锂(8.27g，49.4mmol,)的四氢呋喃溶液，20min后，加入100mL溶有中间体2(25.0g,74.1mmol,HPLC纯度98.4％)的正庚烷溶液。-78～-50℃下搅拌2h，升温至-25℃搅拌22h，反应完毕，将反应液倒入400mL 1mol/L盐酸中，用200mL×3乙醚萃取三次，收集有机相，有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，将残余物溶于400mL二氯甲烷，用180mL×3饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，水相用200mL×3乙醚萃取三次，收集合并有机相，MgSO4干燥，减压浓缩得类白色固体即为中间体3，摩尔收率87.6％，HPLC纯度94.8％。
实施例13中间体3的制备
将酸11(10.0g,49.4mmol)溶于400mL乙醚中，在-78℃，氮气保护下缓慢地滴入200mL溶有双三甲基硅基胺基锂(29.9g，148mmol,)的四氢呋喃溶液，20min后，加入83mL溶有中间体2(41.6g,123mmol,HPLC纯度98.4％)的乙醚溶液。-78～-50℃下搅拌3h，升温至-20℃搅拌15h，反应完毕，将反应液倒入600mL 1mol/L盐酸中，用300mL×3乙醚萃取三次，收集有机相并用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，将残余物溶于500mL二氯甲烷，用250mL×3饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，水相用300mL×3乙醚萃取三次，收集合并有机相，MgSO4干燥，减压浓缩得类白色固体即为中间体3，摩尔收率88.5％，HPLC纯度95.2％。
实施例14中间体4的制备
将中间体3(15.0g,36.4mmol，HPLC纯度97.2％)的置于反应瓶中，在室温下加入225mL二氯甲烷，氮气保护下加入氯化亚砜(11.2mL,0.164mol)，加热回流反应12h，冷却至室温后加入四氯化锡(27.0mL,0.146mol)，在20℃下再搅拌1h，反应完毕，降温至0℃，加入225g碎冰，分液收集水相，水相在0℃下用二氯甲烷120mL×3萃取三次，收集合并有机相，分别用400mL饱和NaHCO3溶液和400mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩，得中间体4粗品，摩尔收率96.4％，HPLC纯度87.1％；中间体4粗品再用四氢呋喃和正己烷体积比为1:3的混合溶液重结晶，得中间体4，摩尔收率88.3％，HPLC纯度99.3％。mp:158℃，[α]20D＝+48.4(c＝0.48,CHCl3)]。
实施例15中间体4的制备
将中间体3(15.0g,36.4mmol，HPLC纯度97.2％)的置于反应瓶中，在室温下加入225mL氯仿，氮气保护下加入氯化亚砜(12.6mL,0.173mol)，加热回流反应12h，冷却至室温后加入四氯化锡(25.5mL,0.218mol)，在20℃下再搅拌1h，反应完毕，降温至0℃，加入225g碎冰，分液收集水相，水相在0℃下用120mL×3二氯甲烷萃取三次，收集合并有机相，分别用400mL饱和NaHCO3溶液和400mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩，得中间体4粗品，摩尔收率95.0％，HPLC纯度86.4％；中间体4粗品再用四氢呋喃和正己烷体积比为1:3的混合溶液重结晶，得中间体4，摩尔收率84.0％，HPLC纯度98.9％。mp:157℃，[α]20D＝+48.5(c＝0.48,CHCl3)]。
实施例16中间体4的制备
将中间体3(15.0g,36.4mmol，HPLC纯度97.2％)的置于反应瓶中，在室温下加入225mL甲苯，氮气保护下加入氯化亚砜(8.0mL,0.109mol)，加热回流反应12h，冷却至室温后加入四氯化锡(25.5mL,0.218mol)，在20℃下再搅拌1h，反应完毕，降温至0℃，加入225g碎冰，分液收集水相，水相在0℃下用120mL×3二氯甲烷萃取三次，收集合并有机相，分别用400mL饱和NaHCO3溶液和400mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相无水MgSO4干燥，减压浓缩，得中间体4粗品，摩尔收率90.1％，HPLC纯度85.7％；中间体4粗品再用四氢呋喃和正己烷体积比为1:3的混合溶液重结晶，得中间体4，摩尔收率80.4％，HPLC纯度98.0％。mp:156℃，[α]20D＝+48.4(c＝0.48,CHCl3)]。
实施例17中间体4的制备
将中间体3(15.0g,36.4mmol，HPLC纯度97.2％)的置于反应瓶中，在室温下加入225mL1,2-二氯乙烷，氮气保护下加入氯化亚砜(15.9mL,0.218mol)，加热回流反应12h，冷却至室温后加入四氯化锡(12.8mL,0.109mol)，在20℃下再搅拌1h，反应完毕，降温至0℃，加入225g碎冰，分液收集水相，水相在0℃下用120mL×3二氯甲烷萃取三次，收集合并有机相，分别用400mL饱和NaHCO3溶液和400mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩，得中间体4粗品，摩尔收率92.1％，HPLC纯度83.6％；中间体4粗品再用四氢呋喃和正己烷体积比为1:3的混合溶液重结晶，得中间体4，摩尔收率81.3％，HPLC纯度96.3％。mp:158℃，[α]20D＝+48.5(c＝0.48,CHCl3)]。
实施例18中间体5的制备
氮气保护下向反应瓶中加入80mL四氢呋喃，开搅拌，加入N,N-二乙基苯胺硼烷(5.0mL,27.9mmol)，将催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷((R)-MeCBS)(0.22g,2％)溶于80ml四氢呋喃，并流加入反应瓶中，反应液控温15～25℃，用恒压滴液漏斗滴加220mL溶有中间体4的(11.0g,27.9mmol，HPLC纯度99.3％)的四氢呋喃溶液，确保2～3h滴完，保温反应10-20min；反应完毕，控制温度低于25℃，缓慢滴加32mL甲醇，搅拌15min，减压浓缩，加入300mL二氯甲烷，控温15～25℃滴加160mL 2mol/L的硫酸，有泡沫出现，搅拌15min，加160mL水，分液，有机相依次用250mL水洗涤，250mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，再用四氢呋喃和乙醚体积比为2:3混合溶液重结晶，得中间体5，摩尔收率94.2％，HPLC纯度98.8％。
实施例19中间体5的制备
氮气保护下向反应瓶中加入80mL四氢呋喃，开搅拌，加入N,N-二乙基苯胺硼烷(5.0mL,27.9mmol)，将催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷((R)-MeCBS)(0.55g,5％)溶于80ml四氢呋喃，并流加入反应瓶中，反应液控温15～25℃，用恒压滴液漏斗滴加220mL溶有中间体4的(11.0g,27.9mmol，HPLC纯度99.3％)的四氢呋喃溶液，确保2～3h滴完，保温反应10-20min；反应完毕，控制温度低于25℃，缓慢滴加32mL甲醇，搅拌15min，减压浓缩，加入300mL二氯甲烷，控温15～25℃滴加160mL 2mol/L的硫酸，有泡沫出现，搅拌15min，加160mL水，分液，有机相依次用250mL水洗涤，250mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，再用四氢呋喃和乙醚体积比为2:3混合溶液重结晶，得中间体5，摩尔收率92.7％，HPLC纯度97.2％。
实施例20中间体6的制备
将中间体5(9.51g,24mmol，HPLC纯度98.8％)溶于500mL四氢呋喃，氮气保护下，降温至0℃，将0.1mol二甲亚砜钠盐溶于50mL二甲亚砜和四氢呋喃的混合溶液并滴入反应瓶中，在室温下搅拌30min反应完毕，加入1.25L二氯甲烷和2.0L饱和氯化铵溶液搅拌5min，静置分液，水相用1.25L×2二氯甲烷洗涤两次，合并有机相，用1.0L水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液经减压浓缩，得中间体6，摩尔收率98.0％，HPLC纯度96.7％。
实施例21中间体6的制备
将中间体5(9.51g,24mmol，HPLC纯度98.8％)溶于500mL四氢呋喃，氮气保护下，降温至0℃，将0.12mol二甲亚砜钠盐溶于50mL二甲亚砜和四氢呋喃的混合溶液并滴入反应瓶中，在室温下搅拌30min反应完毕，加入1250mL氯仿和2.0L饱和氯化铵溶液搅拌5min，静置分液，水相用1.25L×2氯仿洗涤两次，合并有机相用1.0L水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得中间体6，摩尔收率96.1％，HPLC纯度95.4％。
实施例22中间体6的制备
将中间体5(9.51g,24mmol，HPLC纯度98.8％)溶于500mL四氢呋喃，氮气保护下，降温至0℃，将0.072mol二甲亚砜钠盐溶于50mL二甲亚砜和四氢呋喃的混合溶液并滴入反应瓶中，在室温下搅拌30min反应完毕，加入1250mL乙酸乙酯和2.0L饱和氯化铵溶液搅拌5min，静置分液，水相用1.25L×2乙酸乙酯洗涤两次，合并有机相用1.0L水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得中间体6，摩尔收率91.9％，HPLC纯度95.6％。
实施例23中间体7的制备
将中间体6(9.13g,23.5mmol，HPLC纯度96.7％)溶于250mL四氢呋喃和25mL水的混合溶液中，氮气保护，在室温下加入铝汞齐(11.9g,0.43mol)，搅拌90min，过滤滤除固体，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，向浓缩液中加入200mL乙醚和50mL水的混合溶液，搅拌，静置，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，浓缩液再经二氯甲烷和异丙醚体积比为1:1.8的混合溶液重结晶得中间体7，摩尔收率91.6％，HPLC纯度99.6％。[α]20D＝+8.0(c＝1.78,氯仿)
实施例24中间体7的制备
将中间体6(9.13g,23.5mmol，HPLC纯度96.7％)溶于250mL四氢呋喃和25mL水的混合溶液中，氮气保护，在室温下加入铝汞齐(10.0g,0.36mol)，搅拌90min，过滤滤除固体，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，向浓缩液中加入200mL乙醚和50mL水的混合溶液，搅拌，静置，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，浓缩液再经二氯甲烷和乙醚体积比为1:1.8的混合溶液重结晶得中间体7，摩尔收率86.4％，HPLC纯度99.0％。[α]20D＝+8.0(c＝1.78,氯仿)
实施例25中间体7的制备
将中间体6(9.13g,23.5mmol，HPLC纯度96.7％)溶于250mL四氢呋喃和25mL水的混合溶液中，氮气保护，在室温下加入铝汞齐(16.0g,0.58mol)，搅拌90min，过滤滤除固体，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，向浓缩液中加入200mL乙醚和50mL水的混合溶液，搅拌，静置，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，浓缩液再经氯仿和乙醚体积比为1:2.3的混合溶液重结晶得中间体7，摩尔收率89.5％，HPLC纯度99.2％。[α]20D＝+8.1(c＝1.78,氯仿)
实施例26中间体8的制备
向三口烧瓶中加入中间体7(7.0g,21.5mmol，HPLC纯度99.6％)，用42mL二氯甲烷溶解，0℃，氮气保护下，滴加三乙胺(6.0mL,43mmol)，然后再滴加三甲基氯硅烷(6.00mL,47.3mmol)，0℃下搅拌反应1～2h，反应结束，向反应体系中加入100mL二氯甲烷稀释，反应液倒入100mL冰水中，萃取、收集有机相，依次用100mL×2水洗涤两次，100mL×2饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至干得中间体8，摩尔收率为98.7％，HPLC纯度98.4％。
实施例27中间体8的制备
向三口烧瓶中加入中间体7(7.0g,21.5mmol，HPLC纯度99.6％)，用42mL二氯甲烷溶解，0℃，氮气保护下，滴加三乙胺(6.0mL,43mmol)，然后再滴加三甲基氯硅烷(8.1mL,64.5mmol)，0℃下搅拌反应1～2h，反应结束，向反应体系中加入100mL二氯甲烷稀释，反应液倒入100mL冰水中，萃取、收集有机相，依次用100mL×2水洗涤两次，100mL×2饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得中间体8，摩尔收率为96.5％，HPLC纯度98.2％。
实施例28中间体9的制备
向反应瓶中加入中间体8(10.1g，21.5mmol，HPLC纯度98.4％)的二氯甲烷溶液，分批加入三氯化铝(8.6g,64.5mmol)，降温至0℃，缓慢滴入30mL溶有化合物12(5.0g,21.5mmol)的二氯甲烷溶液，0℃搅拌30min，自然升至室温，搅拌6-8h，将反应液倒入的70mL质量分数为3％HCl溶液中，0℃保温搅拌10min，室温搅拌0.5～1h，静置分液，分出有机相，水相用40mL二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液经二氯甲烷和异丙醚体积比为1:4的混合溶液重结晶，再用乙醇和乙醚体积比为1:5的混合溶液重结晶，得中间体9。摩尔收率93.9％，HPLC纯度99.7％。
实施例29中间体9的制备
向反应瓶中加入中间体8(10.1g，21.5mmol，HPLC纯度98.4％)的二氯甲烷溶液，分批加入三氯化铝(17.2g,129mmol)，降温至0℃，缓慢滴入30mL溶有化合物12(5.0g,21.5mmol)的二氯甲烷溶液，0℃搅拌30min，自然升至室温，搅拌6-8h，将反应液倒入的70mL质量分数为3％HCl溶液中，0℃保温搅拌10min，室温搅拌0.5～1h，静置分液，分出有机相，水相用40mL二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液经二氯甲烷和异丙醚体积比为1:4的混合溶液重结晶，再用乙醇和乙醚体积比为1:5的混合溶液重结晶，得中间体9。摩尔收率93.4％，HPLC纯度99.5％。
实施例30柔红酮的制备
将中间体9(9.3g，19.1mmol，HPLC纯度99.7％)溶于120mL二氯甲烷，氮气保护下，降温至2-8℃，滴入20mL溶有二甲基溴化硼(4.6g,38.2mmol,)的二氯甲烷溶液，保温2-8℃搅拌2h，将反应液倒入80mL饱和碳酸氢钠溶液和120ml四氢呋喃的混合溶液，搅拌15min，分液，水相用80mL×3二氯甲烷萃取三次，收集合并有机相，有机相用160mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得柔红酮，摩尔收率98.2％，HPLC纯度99.5％。
对比实施例1中间体1的制备
将2,5-二羟基苄醇(14.0g,0.1mol)溶于1.4L正庚烷中，氮气保护，加入二异丙基乙胺(62.8mL,0.38mol)和氯甲基甲醚(21.3mL,0.28mol)，保持搅拌回流22h；反应完毕，降温，将反应液倒入1.4L质量分数为5％的碳酸氢钠溶液中，搅拌约10min，分液，水相用二氯甲烷(3×500ml)萃取，收集合并有机相，有机相依次用1.4L水洗涤，1.4L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液经减压浓缩得到棕色油状物，加入70ml石油醚打浆约30min，抽滤，减压干燥得白色固体即为中间体1，摩尔收率68.5％，HPLC纯度92.3％。
对比实施例2中间体1的制备
将2,5-二羟基苄醇(14.0g,0.1mol)溶于1.4L二氯甲烷中，氮气保护，加入二异丙基乙胺(33.0mL,0.2mol)和氯甲基甲醚(38.0mL,0.5mol)，保持搅拌回流22h；反应完毕，降温，将反应液倒入1.4L质量分数为5％的碳酸氢钠溶液中，搅拌约10min，分液，水相用二氯甲烷(3×500ml)萃取，收集合并有机相，有机相依次用1.4L水洗涤，1.4L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液经减压浓缩得到棕色油状物，加入70ml石油醚打浆约30min，抽滤，减压干燥得白色固体即为中间体1，摩尔收率55.2％，HPLC纯度93.8％。
对比实施例3中间体2的制备
将中间体1(18.0g,78.9m mol，HPLC纯度98.2％)置于1000mL反应瓶中，加入溶有N，N'-二环己基-N-甲基碳化二亚胺碘化物(137g,394.5mol)的四氢呋喃溶液500mL，30℃下，氮气保护，避光搅拌3h，减压蒸除溶剂，残余物溶于在200mL正己烷中，用水(100mL×3)洗涤三次，水相用150ml正己烷萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷体积比为1:3的混合溶剂重结晶得中间体2，摩尔收率90.6％，HPLC纯度78.5％。
对比实施例4中间体3的制备
将酸11(5.0g,24.7mmol)溶于200mL正己烷中，在-78℃，氮气保护下缓慢地滴入200mL溶有双三甲基硅基胺基锂(20.60g，123mmol,)的四氢呋喃溶液，20min后，加入50mL溶有中间体2(33.3g,98.4mmol,HPLC纯度98.4％)的四氢呋喃溶液。-78～-50℃下搅拌1h，升温至-30℃搅拌20h，反应完毕，将反应液倒入300mL 1mol/L盐酸中，用150mL×3乙醚萃取三次，收集有机相并用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，将残余物溶于250mL二氯甲烷，用125mL×3饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，水相用150mL×3乙醚萃取三次，收集合并有机相，MgSO4干燥，减压浓缩得类白色固体即为中间体3，摩尔收率75.1％，HPLC纯度81.8％。
对比实施例5中间体4的制备
将中间体3(15.0g,36.4mmol，HPLC纯度97.2％)的置于反应瓶中，在室温下加入225mL二氯甲烷，氮气保护下加入氯化亚砜(5.0mL,72.8mmol)，加热回流反应12h，冷却至室温后加入四氯化锡(13.5mL,72.8mmol)，在20℃下再搅拌1h，反应完毕，降温至0℃，加入225g碎冰，分液收集水相，水相在0℃下用二氯甲烷120mL×3萃取三次，收集合并有机相，有机相依次用400mL饱和NaHCO3溶液和400mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得中间体4粗品，摩尔收率78.3％，HPLC纯度76.8％；中间体4粗品再用四氢呋喃和正己烷体积比为1:3的混合溶液重结晶，得中间体4，摩尔收率60.9％，HPLC纯度90.7％。mp:157℃，[α]20D＝+48.1(c＝0.48,CHCl3)]。
对比实施例6中间体4的制备
将中间体3(15.0g,36.4mmol，HPLC纯度97.2％)的置于反应瓶中，在室温下加入225mL二氯甲烷，氮气保护下加入氯化亚砜(25.0mL,364mmol)，加热回流反应12h，冷却至室温后加入四氯化锡(13.5mL,72.8mmol)，在20℃下再搅拌1h，反应完毕，降温至0℃，加入225g碎冰，分液收集水相，水相在0℃下用二氯甲烷120mL×3萃取三次，收集合并有机相，有机相依次用400mL饱和NaHCO3溶液和400mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得中间体4粗品，摩尔收率79.6％，HPLC纯度62.7％；中间体4粗品再用四氢呋喃和正己烷体积比为1:3的混合溶液重结晶，得中间体4，摩尔收率50.7％，HPLC纯度82.3％。mp:156℃，[α]20D＝+48.4(c＝0.48,CHCl3)]。
对比实施例7中间体5的制备
氮气保护下向反应瓶中加入80mL四氢呋喃，开搅拌，加入N,N-二乙基苯胺硼烷(2.5mL,13.9mmol)，将催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷((R)-MeCBS)(0.22g,2％)溶于80ml四氢呋喃，并流加入反应瓶中，反应液控温15～25℃，用恒压滴液漏斗滴加220mL溶有中间体4的(11.0g,27.9mmol，HPLC纯度99.3％)的四氢呋喃溶液，确保2～3h滴完，保温反应10-20min，控制温度低于25℃，缓慢滴加32mL甲醇，搅拌15min，减压浓缩，加入300mL二氯甲烷，控温15～25℃滴加160mL 2mol/L的硫酸，有泡沫出现，搅拌15min，加160mL水，静置分液，有机相用250mL水洗涤，250mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，四氢呋喃和乙醚体积比为2:3的混合溶液重结晶，得中间体5，摩尔收率90.1％，HPLC纯度56.3％。
对比实施例8中间体6的制备
将中间体5(9.51g,24mmol，HPLC纯度98.8％)溶于500mL四氢呋喃，氮气保护下，降温至0℃，将0.05mol二甲亚砜钠盐溶于50mL二甲亚砜和四氢呋喃的混合溶液并滴入反应瓶中，在室温下搅拌30min反应完毕，加入1250mL二氯甲烷和2.0L饱和氯化铵溶液搅拌5min，静置分液，水相用1.25L×2二氯甲烷洗涤两次，合并有机相，用1.0L水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得中间体6，摩尔收率76.6％，HPLC纯度89.7％。
对比实施例9中间体7的制备
将中间体6(9.13g,23.5mmol，HPLC纯度96.7％)溶于250mL四氢呋喃和25mL水的混合溶液中，氮气保护，在室温下加入铝汞齐(6.6g,0.24mol)，搅拌90min，过滤滤除固体，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，加入200mL乙醚和50mL水的混合溶液，搅拌，静置，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，再经二氯甲烷和异丙醚体积比为1:1.8的混合溶液重结晶得中间体7，摩尔收率76.8％，HPLC纯度87.9％。[α]20D＝+7.9(c＝1.78,氯仿)
对比实施例10中间体8的制备
向三口烧瓶中加入中间体7(7.0g,21.5mmol，HPLC纯度99.6％)，用42mL二氯甲烷溶解，0℃，氮气保护下，滴加三乙胺(6.0mL,43mmol)，然后再滴加三甲基氯硅烷(13.5mL,107.5mmol)，0℃下搅拌反应1～2h，反应结束，加入100mL二氯甲烷稀释，反应液倒入100mL冰水中，萃取、收集有机相，有机相依次用100mL×2水洗涤两次，100mL×2饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压干燥即得中间体8，摩尔收率为92.7％，HPLC纯度78.6％。
对比实施例11中间体9的制备
向反应瓶中加入中间体8(10.1g，21.5mmol，HPLC纯度98.4％)的二氯甲烷溶液，分批加入三氯化铝(4.3g,32.2mmol)，降温至0℃，缓慢滴入30mL溶有化合物12(5.0g,21.5mmol)的二氯甲烷溶液，0℃搅拌30min，自然升至室温，搅拌6-8h，将反应液倒入的70mL质量分数为3％HCl溶液中，保温0℃搅拌10min，室温搅拌0.5～1h，分出有机相，水相用40mL二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，二氯甲烷和异丙醚体积比为1:4的混合溶液重结晶，再用乙醇和乙醚体积比为1:5的混合溶液重结晶，得中间体9。摩尔收率90.5％，HPLC纯度81.3％。
对比实施例12柔红酮的制备
将中间体9(9.3g，19.1mmol，HPLC纯度99.7％)溶于120mL二氯甲烷，氮气保护下，降温至2-8℃，滴入20mL溶有二甲基溴化硼(11.5g,95.5mmol,)的二氯甲烷溶液，保温2-8℃搅拌2h，将反应液倒入80mL饱和碳酸氢钠溶液和120ml四氢呋喃的混合溶液，搅拌15min，分液，水相用80mL×3二氯甲烷萃取三次，收集合并有机相，有机相用160mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得柔红酮，摩尔收率92.5％，HPLC纯度84.2％。
中间体1用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.71～6.74(m,3H,ArH)；6.06(s,2H,OCH2O)；6.05(s,2H,OCH2O)；3.27(s,3H,OCH3)；3.26(s,3H,OCH3)；4.84(s,2H,CH2OH)；2.87(s,1H,OH)
ESI-MS(M/Z)＝251[M+Na]+
中间体2用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.68～6.71(m,2H,ArH)；6.64(s,1H,ArH)；6.05(s,2H,OCH2O)；6.04(s,2H,OCH2O)；3.26(s,3H,OCH3)；3.25(s,3H,OCH3)；4.35(s,2H,CH2I)；
ESI-MS(M/Z)＝361[M+Na]+
中间体3用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝11.35(brs,1H,COOH)；6.77～6.79(m,2H,ArH)；6.70(s,1H,ArH)；6.05(s,2H,OCH2O)；6.04(s,2H,OCH2O)；5.12(s,1H)；3.27(s,3H,OCH3)；3.26(s,3H,OCH3)；3.09(d,Jgem＝14.2Hz,1H)；3.03(d,Jgem＝14.2Hz,1H)；2.92(d,Jgem＝16.4Hz,1H,CH2COOH)；2.70(d,Jgem＝16.4Hz,1H,CH2COOH)；0.97(s,9H,tBu).
ESI-MS(M/Z)＝435[M+Na]+。
中间体4用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.04(d,J＝9.1Hz,1H)；6.86(d,J＝9.1Hz,1H)；6.04(s,2H,OCH2O)；6.03(s,2H,OCH2O)；5.13(s,1H)；3.27(s,3H,OCH3)；3.26(s,3H,OCH3)；3.34(d,Jgem＝18.0Hz,1H)；3.22(d,Jgem＝18.2Hz,1H)；2.90((s,2H)；0.97(s,9H,tBu).
ESI-MS(M/Z)＝417[M+Na]+。
中间体5用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.73(s,2H,ArH)；6.05(s,2H,OCH2O)；6.03(s,2H,OCH2O)；5.30(s,1H)；5.21～5.25(m,1H,)；3.28(s,3H,OCH3)；3.26(s,3H,OCH3)；3.25(dd,J＝18.0Hz、2.0Hz,1H)；3.23(d,J＝9.0Hz,1H，OH)；2.81(d,J＝18.0Hz,1H)；2.43(m,1H)；2.32(m,1H)；0.98(s,9H,tBu).
ESI-MS(M/Z)＝419[M+Na]+。
中间体6用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝6.78(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H)；6.77(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)；6.15(s,2H,OCH2O)；6.14(s,2H,OCH2O)；5.11～5.18(m,1H,1-H)；3.87(S,1H,COCH2SO)；3.85(S,1H,3-OH)；3.78(d,J＝3.6Hz,1H,1-OH)；3.36(s,3H,OCH3)；3.34(s,3H,OCH3)；3.16(dd,Jgem＝17.7Hz,J2b,4a＝2.2Hz,1H,4a-H)；2.90(d,Jgem＝17.7Hz,1H,4b-H)；2.76(s,3H,SOCH3)；2.32～2.38(m,1H,2b-H)；2.22(dd,Jgem＝14.4Hz,J1a,2a＝4.6Hz,1H,2a-H).
ESI-MS(M/Z)＝411[M+Na]+。
中间体7用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝6.76(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H)；6.75(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)；6.15(s,2H,OCH2O)；6.14(s,2H,OCH2O)；5.10～5.17(m,1H,1-H)；3.84(S,1H,3-OH)；3.78(d,J＝3.6Hz,1H,1-OH)；3.36(s,3H,OCH3)；3.34(s,3H,OCH3)；3.14(dd,Jgem＝17.7Hz,J2b,4a＝2.2Hz,1H,4a-H)；2.88(d,Jgem＝17.7Hz,1H,4b-H)；2.46(s,3H,COCH3)；2.32～2.38(m,1H,2b-H)；2.22(dd,Jgem＝14.4Hz,J1a,2a＝4.6Hz,1H,2a-H).
ESI-MS(M/Z)＝349[M+Na]+。
中间体8用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝6.75(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),δ＝6.74(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),6.13(s,2H,OCH2O),6.12(s,2H,OCH2O),5.11～5.18(m,1H,1-H),3.36(s,3H,OCH3),3.34(s,3H,OCH3),3.13(dd,Jgem＝17.7Hz,J2b,4a＝2.2Hz,1H,4a-H),2.86(d,Jgem＝17.7Hz,1H,4b-H),2.44(s,3H,COCH3),2.30～2.36(m,1H,2b-H),2.20(dd,Jgem＝14.4Hz,J1a,2a＝4.6Hz,1H,2a-H),0.09(s,9H,CH3).
ESI-MS(M/Z)＝494[M+Na]+。
中间体9用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.03(d,1H,J＝7.6Hz,4-H)；7.80(t,1H,J＝8.2Hz,3-H)；7.42(d,1H,J＝8.4Hz,2-H)；6.35(s,2H,OCH2O)；6.28(s,2H,OCH2O)；5.32(brs,1H,10-H)；4.60(s,1H,8-OH)；4.06(s,3H,OCH3)；3.77(brs,1H,10-OH)；3.55(s,3H,OCH2OCH3)；3.49(s,3H,OCH2OCH3)；3.06(AB,2H,JAB＝18.6Hz,7-H)；2.41(s,3H,COCH3)；2.35(d,1H,J＝14.6Hz,9-H)；2.17(dd,1H,J＝4.8Hz,9-H).
ESI-MS(M/Z)＝509[M+Na]+。
柔红酮用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝14.01(brs,1H,11-OH)；13.24(s,1H,6-OH)；8.04(d,1H,J＝7.6Hz,4-H)；7.81(t,1H,J＝8.2Hz,3-H)；7.42(d,1H,J＝8.4Hz,2-H)；5.30(brs,1H,10-H)；4.57(s,1H,8-OH)；4.05(s,3H,OCH3)；3.77(brs,1H,10-OH)；3.06(AB,2H,JAB＝18.6Hz,7-H)；2.41(s,3H,COCH3)；2.35(d,1H,J＝14.6Hz,9-H)；2.35(dd,1H,J＝4.8Hz,9-H).
ESI-MS(M/Z)＝421[M+Na]+。

Claims (11)

1.一种柔红酮的中间体化合物，为式8所示，结构式如下：
2.一种权利要求1所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
利用2,5-二羟基苄醇为原料经MOM保护酚羟基生成中间体1、中间体1经碘代反应生成中间体2碘代烷，中间体2与酸11化合物发生亲电取代反应，生成中间体3，中间体3成酰氯后通过傅克酰基化反应与苯环相连形成中间体4，中间体4六元环上的酮羟基经手性还原生成中间体5，中间体5在强亲核试剂二甲亚砜钠盐的作用下开环生成中间体6，中间体6在铝汞齐作用下甲基化即得中间体7，中间体7的两个羟基经TMS保护即得中间体8；合成路线如下：
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，由2,5-二羟基苄醇制备中间体1的步骤为：将2,5-二羟基苄醇溶于有机溶剂中，氮气保护下加入二异丙基乙胺和氯甲基甲醚，35～70℃下搅拌至反应完毕，降温，将反应液倒入5％碳酸氢钠溶液中，搅拌，静置分液，水相再用二氯甲烷或氯仿萃取，收集有机相，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤收集有机相减压浓缩，加入石油醚打浆，抽滤，减压干燥得中间体1。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，由中间体1制备中间体2的步骤为：将中间体1置于反应瓶中，加入溶有N，N'-二环己基-N-甲基碳化二亚胺碘化物的有机溶剂，25～55℃下避光反应，减压蒸除溶剂，残余物溶于正己烷中，水洗，水相用正己烷萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得中间体2。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，由中间体2制备中间体3的步骤为：将酸11溶于有机溶剂中，-78℃，氮气保护下缓慢地滴入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，加入溶有中间体2的有机溶剂，-78～-50℃搅拌反应1～3h，升温至-30～-20℃搅拌反应15～22h，反应完毕，将反应液倒入盐酸中，异丙醚萃取，收集有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用异丙醚萃取，收集有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩即得中间体3。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，由中间体3制备中间体4的步骤为：将中间体3置于反应瓶中，室温下加入有机溶剂，氮气保护下加入氯化亚砜，加热回流反应12h，冷却至室温后加入四氯化锡，在20℃下搅拌反应1h，降温至0℃，加入碎冰，分液收集水相，水相用二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得中间体4粗品，四氢呋喃和正己烷的混合溶液重结晶得中间体4。
7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，由中间体4制备中间体5的步骤为：氮气保护下，向反应容器中依次加入四氢呋喃溶液，N,N-二乙基苯胺硼烷，(R)-2-甲基CBS-恶唑硼烷的四氢呋喃的溶液，控温15～25℃，缓慢加入中间体4的四氢呋喃溶液，保温反应，控制温度低于25℃，缓慢滴加甲醇，搅拌，减压浓缩，加入二氯甲烷，15～25℃下滴加硫酸，搅拌，加水分液，有机相再用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，四氢呋喃和乙醚混合溶液重结晶，得中间体5。
8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，由中间体5制备中间体6的步骤为：将中间体5溶于四氢呋喃溶剂中，氮气保护下，降温至0℃，将二甲亚砜钠盐溶于二甲亚砜和四氢呋喃的混合溶液后滴入，室温下搅拌反应，反应完毕加入萃取溶剂和饱和氯化铵溶液搅拌，静置分液，水相用萃取溶剂洗涤，收集有机相，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体6。
9.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，由中间体6制备中间体7的步骤为：将中间体6溶于四氢呋喃和水的混合溶液中，室温下加入铝汞齐，氮气保护下搅拌，滤除固体，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，加入乙醚水溶液，搅拌，静置，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物再重结晶得中间体7。
10.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，由中间体7制备中间体8的步骤为：向三口烧瓶中加入中间体7，用二氯甲烷溶解，0℃氮气保护下，滴加三乙胺，三甲基氯硅烷，搅拌至反应结束，二氯甲烷稀释反应液，将反应液倒入冰水中，萃取，有机相用水，饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤即得中间体8。
11.根据权利要求1所述中间体化合物在制备柔红酮中的用途。
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