CN101538302A - 16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮及其制备方法,以天然薯蓣皂素配基的降解物3-乙酰氧基-孕甾-5,16-二烯-20-酮为原料,经甲基铝甲基化、水解、氧化、1-位脱氢、A环芳构化,制得16α-甲基雌甾化合物16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮。该化合物对乳腺癌细胞珠MDA-MB-231具有抑制活性,所述的制备方法原料易得,收率高。
Description
技术领域
本发明涉及16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮及其制备方法,属于有机化合物及其制备技术领域。
背景技术
雌甾类化合物在抗骨质疏松、抗乳腺肿瘤等领域具有重要用途,因此,设计、合成新的雌甾化合物,或者对现有雌甾化合物进行结构优化,或者探索环境友好的雌甾合成新途径在医药工业中具有重要意义。研究表明,甾体16-位引入α-甲基可以明显提高其疗效,如最著名的,也可以说是最有效的例证是将9α-氟代-1-脱氢可的唑改良为16α-甲基9α-氟代-1-脱氢可的唑。然而,目前关于雌甾类化合物16-位引入甲基的文献报道相对较少,仅见Burn等人分别以17-氰基雌酚甲醚或16α,17α-亚甲基雌酚甲醚为原料,经与格氏试剂通过多步反应(Burn D.,Petrow V.,J Chem Soc.,1962,364),或在金属锂-液氨还原、琼氏试剂氧化后(Burn D.,Davies M.T.,Petrow V.,Steroids,1964,3(5),583)得到16α-甲基雌酚甲醚化合物。两条途径所使用的原料均需通过雌甾化合物如雌酚酮进行多步骤合成得到,而雌酚酮的价格相对较高,并且方法一的甲基化过程中与格氏试剂的反应收率低,而方法二利用环丙烷还原再氧化的方法反应条件苛刻,并且使用了不利于环境的氧化剂。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提出一种雌甾化合物16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮,其特征在于,该化合物的结构式为,
本发明要解决的第二个技术问题是提供制备该化合物的方法。本发明通过以下技术方案解决这一技术问题:以天然薯蓣皂素配基的降解物3-乙酰氧基-孕甾-5,16-二烯-20-酮为原料,经甲基铝甲基化、水解、氧化、1-位脱氢、A环芳构化,制得16α-甲基雌甾化合物16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮。与上述制备方法有关的反应过程图示如下:
现详细说明本发明的技术方案。一种制备16α-甲基雌甾化合物16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮的方法,其特征在于,制备步骤:
第一步甲基化
氮气保护下,将35.6份重量的3-乙酰氧基-孕甾-5,16-二烯-20-酮,1份重量的溴化亚铜、42.2份重量的三甲基铝溶液和13份重量的三甲基氯硅烷投入200份重量的干燥四氢呋喃中,室温下搅拌2小时,加入50份重量的水,搅拌至无气泡冒出,再加入100份重量的水,用180份重量的二氯甲烷萃取二次,合并有机相,用150份重量的饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,滤液旋蒸至干,乙酸乙酯重结晶,得32.0份重量的16α-甲基-3-乙酰氧基-孕甾-5-烯-20-酮,收率86%;
第二步水解
将74.4份重量的16α-甲基-3-乙酰氧基-孕甾-5-烯-20-酮溶解于800份重量的百分浓度为5%的NaOH溶液中,室温下搅拌1小时,加入2500份重量的水,析出固体,抽滤,滤饼用水洗至中性,烘干,得59.4份重量的16α-甲基-3-羟基-孕甾-5-烯-20-酮,收率90%;
第三步氧化
将33.0份重量的16α-甲基-3-羟基-孕甾-5-烯-20-酮和41份重量的异丙醇铝溶于450份重量的甲苯和80份重量的环己酮中,搅拌回流5小时,旋蒸除去甲苯,加入1000份重量的二氯甲烷,有机相依次用500份重量的摩尔浓度为3M的硫酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,滤液旋蒸至干,乙酸乙酯重结晶,得27.9份重量的16α-甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮,收率85%;
第四步1-位脱氢
将32.8份重量的16α-甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮、3份重量的对甲苯磺酸和400份重量的IBX溶于700份重量的二甲亚砜和450份重量的甲苯中,70℃搅拌24小时,抽滤,滤饼用甲苯洗涤,滤液旋蒸除去甲苯,加450份重量的乙酸乙酯,用300份重量的饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,滤液旋蒸至干,柱层析分离,得26.7份重量的16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,收率82%;
第五步A环芳构化
将12份重量的金属锂和76份重量的联苯投入300份重量的二苯甲烷和80份重量的干燥四氢呋喃中,搅拌回流,配制32.6份重量的16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮溶解于450份重量的干燥四氢呋喃的溶液,滴加至反应液中,回流1小时,加少量水淬灭反应,旋蒸除去四氢呋喃,加入500份重量的摩尔浓度为1M盐酸溶液和450份重量的乙酸乙酯,分层,分液,有机相分别用500份重量的饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,滤液旋蒸至干,过柱,乙酸乙酯重结晶,得25.9份重量的16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮,收率83%。
本发明要解决的第三个技术问题是提出化合物16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮的用途,其特征在于,该化合物对乳腺癌细胞珠MDA-MB-231具有抑制活性。
与背景技术相比,本发明以价格相对低廉、易得的孕甾化合物制备兼具雌甾和孕甾结构单元的甲基化衍生物,α-甲基的立体选择性好,收率高。
具体实施方式
实施例:制备16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮的方法
第一步甲基化
氮气保护下,将35.6g 3-乙酰氧基-孕甾-5,16-二烯-20-酮,1g溴化亚铜、42.2g三甲基铝溶液和13g三甲基氯硅烷投入200g干燥四氢呋喃中,室温搅拌2小时。加入50g水搅拌直至无气泡冒出。再加入100g水。用180g二氯甲烷萃取二次,合并有机相,用150g饱和食盐水洗涤二次,无水硫酸钠干燥,过滤。滤液旋蒸至干,乙酸乙酯重结晶得32.0g 16α-甲基-3-乙酰氧基-孕甾-5-烯-20-酮,收率86%。1HNMR(500Hz,CDCl3):δ0.66(s,3H),0.95(d,3H,J=6.9Hz),1.02(s,3H),2.04(s,3H),2.12(s,3H),4.61(m,1H),5.38(d,1H,J=2.8Hz);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ209.3,170.5,139.6,122.3,73.8,73.2,55.3,50.0,45.6,39.0,38.1,37.0,36.6,33.3,32.1,31.7,31.6,31.0,27.7,22.2,21.4,20.9,19.3,13.9。
第二步:水解
将74.4g 16α-甲基-3-乙酰氧基-孕甾-5-烯-20-酮溶解于800g 5%的NaOH溶液中,室温搅拌1小时。加入2500g水,析出固体。抽滤,滤饼用水洗至中性。烘干,得59.4g 16α-甲基-3-羟基-孕甾-5-烯-20-酮,收率90%。1H NMR(500Hz,CDCl 3):δ0.66(s,3H),0.94(d,3H,J=6.9Hz),1.00(s,3H),2.12(s,3H),3.52(m,1H),5.35(t,1H,J=2.5Hz);13C NMR(100Hz,CDCl3):δ140.8,121.4,73.2,71.7,55.3,50.1,45.7,42.2,39.0,37.2,36.5,33.4,32.1,31.7,31.7,31.6,31.0,22.2,21.0,19.4,13.9。
第三步:氧化
将33.0g 16α-甲基-3-羟基-孕甾-5-烯-20-酮和41g异丙醇铝溶于450g甲苯和80g环己酮中,搅拌回流5小时。旋蒸除去甲苯,加入1000g二氯甲烷。有机相依次用500g 3M的硫酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤三次,无水硫酸钠干燥,过滤。滤液旋蒸至干。乙酸乙酯重结晶得27.9g 16α-甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮。收率85%。1HNMR(500Hz,CDCl3):δ0.69(s,3H),0.94(d,3H,J=7Hz),1.18(s,3H),2.12(s,3H),5.72(d,1H,J=12Hz)。
第四步:1-位脱氢
将32.8g 16α-甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮、3g对甲苯磺酸和400gIBX溶于700g二甲亚砜和450g甲苯中,70℃搅拌24小时。抽滤,滤饼用甲苯洗涤。滤液旋蒸除去甲苯。加450g乙酸乙酯,用300g饱和食盐水洗涤三次,无水硫酸钠干燥,过滤。滤液旋蒸至干。柱层析分离得26.7g 16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,收率82%。1HNMR(400Hz,CDCl3):δ0.65(s,3H),0.87(d,3H,J=8Hz),1.16(s,3H),2.05(s,3H),6.01(s,1H),6.17(dd,1H,J=8Hz,1Hz),6.98(d,1H,J=2Hz)。
第五步:A环芳构化
将12g金属锂和76g联苯投入300g二苯甲烷和80g干燥四氢呋喃中,搅拌回流。配制32.6g 16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮溶解于450g干燥四氢呋喃的溶液,滴加至反应液中,保持回流1小时。加少量水淬灭反应,旋蒸除去四氢呋喃。加入500g 1M盐酸溶液和450g乙酸乙酯,分层,分液。有机相分别用500g饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤三次,无水硫酸钠干燥,过滤。滤液旋蒸至干,过柱,乙酸乙酯重结晶得25.9g 16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮,收率83%。1H NMR(400Hz,CDCl3):δ0.61(s,3H),0.80(d,3H,J=8Hz),2.09(s,3H),4.59(s,1H),6.49(d,1H,J=2Hz),6.56(dd,1H,J-8Hz,2Hz),7.07(d,1H,J=8Hz);13C NMR(100Hz,CDCl3):δ126.4,115.2,112.7,106.7,73.3,54.1,46.1,43.65,38.5,33.0,32.1,31.0,29.6,27.5,26.6,223,14.09;MS:m/z=312[M]+。
本发明涉及的化合物同时含有雌甾和孕甾结构单元,经活性筛选,对乳腺癌细胞珠MDA-MB-231具有抑制活性。所述的制备方法原料易得,收率高,可以高效合成目标化合物。
Claims (3)
2、权利要求1所述的16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮的制备方法,其特征在于,具体操作步骤:
第一步甲基化
氮气保护下,将35.6份重量的3-乙酰氧基-孕甾-5,16-二烯-20-酮,1份重量的溴化亚铜、42.2份重量的三甲基铝溶液和13份重量的三甲基氯硅烷投入200份重量的干燥四氢呋喃中,室温下搅拌2小时,加入50份重量的水,搅拌至无气泡冒出,再加入100份重量的水,用180份重量的二氯甲烷萃取二次,合并有机相,用150份重量的饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,滤液旋蒸至干,乙酸乙酯重结晶,得32.0份重量的16α-甲基-3-乙酰氧基-孕甾-5-烯-20-酮,收率86%;
第二步水解
将74.4份重量的16α-甲基-3-乙酰氧基-孕甾-5-烯-20-酮溶解于800份重量的百分浓度为5%的NaOH溶液中,室温下搅拌1小时,加入2500份重量的水,析出固体,抽滤,滤饼用水洗至中性,烘干,得59.4份重量的16α-甲基-3-羟基-孕甾-5-烯-20-酮,收率90%;
第三步氧化
将33.0份重量的16α-甲基-3-羟基-孕甾-5-烯-20-酮和41份重量的异丙醇铝溶于450份重量的甲苯和80份重量的环己酮中,搅拌回流5小时,旋蒸除去甲苯,加入1000份重量的二氯甲烷,有机相依次用500份重量的摩尔浓度为3M的硫酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,滤液旋蒸至干,乙酸乙酯重结晶,得27.9份重量的16α-甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮,收率85%;
第四步1-位脱氢
将32.8份重量的16α-甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮、3份重量的对甲苯磺酸和400份重量的IBX溶于700份重量的二甲亚砜和450份重量的甲苯中,70℃搅拌24小时,抽滤,滤饼用甲苯洗涤,滤液旋蒸除去甲苯,加450份重量的乙酸乙酯,用300份重量的饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,滤液旋蒸至干,柱层析分离,得26.7份重量的16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,收率82%;
第五步A环芳构化
将12份重量的金属锂和76份重量的联苯投入300份重量的二苯甲烷和80份重量的干燥四氢呋喃中,搅拌回流,配制32.6份重量的16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮溶解于450份重量的干燥四氢呋喃的溶液,滴加至反应液中,回流1小时,加少量水淬灭反应,旋蒸除去四氢呋喃,加入500份重量的摩尔浓度为1M盐酸溶液和450份重量的乙酸乙酯,分层,分液,有机相分别用500份重量的饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,滤液旋蒸至干,过柱,乙酸乙酯重结晶,得25.9份重量的16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮,收率83%。
3、权利要求1所述的16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮的用途,其特征在于,该化合物对乳腺癌细胞珠MDA-MB-231具有抑制活性。
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Cited By (4)
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CN107954930A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-04-24 | 华东师范大学 | 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用 |
CN114075259A (zh) * | 2020-08-14 | 2022-02-22 | 保定九孚生化有限公司 | 一种醋酸可的松母液的回收方法 |
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104892712A (zh) * | 2015-05-27 | 2015-09-09 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 3β,21-二羟基-16α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法 |
CN106279327A (zh) * | 2016-08-10 | 2017-01-04 | 泰州职业技术学院 | 17z‑(1‑羟基‑2‑氧代‑1‑亚乙基)雄甾烯酮衍生物的合成方法 |
CN106279327B (zh) * | 2016-08-10 | 2018-01-09 | 泰州职业技术学院 | 17z‑(1‑羟基‑2‑氧代‑1‑亚乙基)雄甾烯酮衍生物的合成方法 |
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