CN107954930A - 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用 - Google Patents

氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107954930A
CN107954930A CN201711119400.4A CN201711119400A CN107954930A CN 107954930 A CN107954930 A CN 107954930A CN 201711119400 A CN201711119400 A CN 201711119400A CN 107954930 A CN107954930 A CN 107954930A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyano group
tricyclic diterpene
compound
preparation
ketene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711119400.4A
Other languages
English (en)
Inventor
仇文卫
易正芳
王李婷
邢雅静
郝运
杨连芳
刘明耀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East China Normal University
Original Assignee
East China Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by East China Normal University filed Critical East China Normal University
Priority to CN201711119400.4A priority Critical patent/CN107954930A/zh
Publication of CN107954930A publication Critical patent/CN107954930A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法，通过酯化、IBX氧化、Aldol缩合、成环、开环、DDQ脱氢、水解、酰胺化及脱保护等反应制备得到目标产物。本发明还提供了该氰基烯酮类三环二萜类似物在抗肿瘤方面的应用，本发明氰基烯酮类三环二萜类似物能有效抑制耐药性乳腺癌细胞的增殖、迁移、诱导癌细胞凋亡，并影响细胞周期，为抗耐药性乳腺癌方面的研究提供有益参考，具有良好的应用前景。

Description

氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺 癌中的应用
技术领域
本发明属于医药及其制备和应用技术领域，具体涉及一种氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用。
背景技术
乳腺癌是发生在乳腺上皮组织中的一种恶性肿瘤，是全球女性最常见的肿瘤，也是导致全球女性死亡的第二大原因，是女性中诊断最多的癌症，严重危害女性健康。根据美国2017年《临床肿瘤杂志Cancer Statistics,2017》最新报道，在美国乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中排名第一，致死率排名第二。2014复旦医学院新发表在《柳叶刀》上的数据显示，自二十世纪九十年代以来，中国女性乳腺癌发病率以两倍的趋势增加，特别是发达城市。上海和北京在世界上作为生育率很低的城市，其发病率也是居高不下。根据美国2015年《临床肿瘤杂志——Cancer Statistics in China，2015》报道，在中国，乳腺癌的发病率占所有女性恶性肿瘤的15％，致死率占6.9％。
近年来，乳腺癌的临床治疗方法已经发展成一个综合治疗，包括手术治疗、化疗、放疗以及内分泌治疗等。根据乳腺癌发展的不同阶段采用不同的治疗手段。针对原位癌(癌细胞未转移)，采取手术切除，伴随着辅助化疗。针对癌细胞发生转移的乳腺癌，主要采用放疗和化疗。临床上使用的化疗药物主要有阿霉素、甲氨喋呤、紫杉醇、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶等，采用联合用药来治疗不同阶段的乳腺癌可以获得更佳的治疗效果。
广谱化疗药物，如阿霉素和紫杉醇，在治疗初期往往呈现较好的疗效。然而长期接触过程中，药物的累积效应及药物相互作用往往会带来严重的不良后果，如毒副作用和肿瘤耐药的产生。近十几年来，乳腺癌耐药的产生机制一直是医药领域的研究热点。目前的研究结果发现，耐药产生的原因十分复杂，包括药物的吸收降低、药物外排增强以及药物活化受阻等。乳腺癌细胞产生耐药性是导致治疗失败的重要原因，因此，设计合成新型的抗乳腺癌药物刻不容缓。
发明内容
本发明提供了一种具有氰基烯酮结构的三环二萜类似物，其结构如式(I)所示：
其中，R选自羟基，烷基胺，取代苯并杂环胺，取代芳香杂环胺，饱和杂环胺等。
其中，所述烷基胺包括正丙基胺异丙基胺正丁基胺N-仲丁基正丙胺叔丁基胺等。
优选地，所述烷基胺为正丙基胺异丙基胺
进一步优选地，所述烷基胺为异丙基胺
其中，所述取代苯并杂环胺的取代基选自：甲基、硝基、氨基等中的一种或几种；所述取代苯并杂环胺包括不同氨基取代位的喹啉不同氨基取代位的苯并吡唑不同氨基取代位的苯并噻唑 2-氨基-4-甲基苯并噻唑不同氨基取代位的吲哚等。
其中，所述取代芳香杂环胺的取代基选自：甲基、硝基、氨基等中的一种或几种；所述取代芳香杂环胺包括甲基取代的氨基噻唑硝基取代的氨基噻唑等。
其中，所述饱和杂环胺包括吡咯烷哌啶吗啉等。
本发明还提出了一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，以式(Q1)所示的三环二萜衍生物为起始原料，经酯化反应、IBX氧化、Aldol缩合、成环、开环、DDQ脱氢、水解，得到化合物Q8；所述制备方法如路线(1)所示：
路线(1)
具体地，所述方法包含以下步骤：
(1)酯化反应
将化合物Q1溶于有机溶剂中，加入酯化反应所用的试剂，加热回流，得到化合物Q2。
步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂等中任意的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(1)中，所述酯化反应所用的试剂为浓硫酸、对甲苯磺酸等中任意的一种或多种；优选地，为浓硫酸。
步骤(1)中，所述酯化反应所用的试剂的作用为促进酯化反应。
步骤(1)中，所述化合物Q1与酯化反应所用的试剂的摩尔比为1：(0.5～2)；优选地，为1：1。
步骤(1)中，所述酯化反应的温度为25-70℃；优选地，为70℃。
步骤(1)中，所述酯化反应的时间为2-12h；优选地，为2h。
(2)IBX氧化反应
将化合物Q2溶于有机溶剂中，加入氧化反应的试剂，进行IBX氧化反应，得到化合物Q3。
步骤(2)中，所述有机溶剂选自DMSO、甲苯、四氢呋喃等中任意的一种或多种；优选地，为DMSO。
步骤(2)中，所述IBX氧化反应的试剂为IBX、DDQ、PCC等中任意的一种或多种；优选地，为IBX。
步骤(2)中，所述IBX氧化反应的试剂的作用为氧化羟基。
步骤(2)中，所述化合物Q2与氧化反应的试剂的摩尔比为1：(1～3)；优选地，为1：1.5。
步骤(2)中，所述氧化反应的温度为20-35℃；优选地，为25℃。
步骤(2)中，所述氧化反应的时间为7-10h；优选地，为8h。
(3)Aldol缩合反应
将化合物Q3溶于有机溶剂中，加入缩合反应所用的试剂，进行Aldol缩合反应，得到产物Q4。
在一具体实施方式中，步骤(3)包括：化合物Q3与甲酸乙酯，N2置换后，0℃下搅拌10分钟，分三批投入氢化钠，室温搅拌1小时，得到化合物Q4。
步骤(3)中，所述有机溶剂选自THF、二氯甲烷、甲酸乙酯等中任意的一种或多种；优选地，为甲酸乙酯。
步骤(3)中，所述缩合反应所用的试剂为碱性试剂，优选为氢化钠NaH。
步骤(3)中，所述缩合反应所用的试剂的作用为取代化合物Q3的A环羰基α位的氢为醛基。
步骤(3)中，所述缩合反应优选在氮气保护下进行。
步骤(3)中，所述缩合反应所用的试剂优选分三批加入。
步骤(3)中，所述化合物Q3与缩合反应所用的试剂的摩尔比为1：(3～8)；优选地，为1：5。
步骤(3)中，所述加入缩合反应所用的试剂的温度为-5-0℃；优选地，为0℃。
步骤(3)中，所述缩合反应的反应温度为10-30℃；优选地，为25℃反应。
步骤(3)中，所述缩合反应的时间为0.5-1.5h；优选地，为1h。
在一个具体实施方式中，所述化合物Q4的制备过程为：
将Q3加入到60mL甲酸乙酯中，N2置换，0℃下搅拌10分钟后，分三批投入碱性试剂氢化钠(4.96g，124mmol)后，室温搅拌1小时。TLC检测原料反应完全后，0℃下缓慢滴加20mL水淬灭反应，用EA(50mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相依次用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)得到化合物Q4。
(4)成环反应
将化合物Q4溶于有机溶剂中，加入成环反应所用的试剂，加热进行成环反应，得到化合物Q5。
步骤(4)中，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇等中任意的一种或多种；优选地，为乙醇。
步骤(4)中，所述成环反应所用的试剂优选为盐酸羟胺。
步骤(4)中，所述成环反应所用的试剂的作用为将化合物Q4羰基α位醛基与羰基成环反应。
步骤(4)中，所述化合物Q4与成环反应所用的试剂的摩尔比为1：(4～7)；优选地，为1：5。
步骤(4)中，所述成环反应的温度为70-90℃；优选地，为75℃。
步骤(4)中，所述成环反应的时间为3-6h；优选地，为4h。
(5)开环反应
将化合物Q5溶于有机溶剂中，加入开环反应所用的试剂，进行开环反应，得到化合物Q6。
步骤(5)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醚等中任意的一种或多种；优选地，为甲醇：乙醚＝1：1。
步骤(5)中，所述开环反应所用的试剂为碱性试剂，为叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠等中任意的一种或多种；优选地，为甲醇钠。
步骤(5)中，所述开环反应所用的试剂的作用为促进开环。
步骤(5)中，所述化合物Q5与开环反应所用的试剂的摩尔比为1：(3～5)；优选地，为1：5。
步骤(5)中，加入所述开环反应所用的试剂的温度为0-25℃；优选地，为0℃
步骤(5)中，所述开环反应的温度为25-70℃；优选地，为室温25℃。
步骤(5)中，所述开环反应优选在氮气保护下进行。
步骤(5)中，所述开环反应所用的试剂优选分三批加入。
步骤(5)中，所述开环反应的时间为1.5-4h；优选地，为2h。
(6)DDQ脱氢反应
将化合物Q6溶于有机溶剂中，加入脱氢反应所用的试剂，进行脱氢反应，得到化合物Q7。
步骤(6)中，所述有机溶剂选自甲苯、乙醚等中任意的一种或多种；优选地，为甲苯。
步骤(6)中，所述脱氢反应所用的试剂为DDQ，IBX等中任意的一种或多种；优选地，为DDQ。
步骤(6)中，所述脱氢反应所用的试剂的作用为促进脱氢。
步骤(6)中，所述化合物Q6与脱氢反应所用的试剂的摩尔比为1：(1～3)；优选地，为1：1.5。
步骤(6)中，所述脱氢反应的温度为100-150℃；优选地，为100℃。
步骤(6)中，所述脱氢反应的时间为2.5-4h；优选地，为3h。
(7)水解反应
将化合物Q7溶于有机溶剂中，加入水解反应所用的试剂，进行水解反应，得到化合物Q8。
步骤(7)中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃等中任意的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(7)中，所述水解反应所用的试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等中任意的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤(7)中，所述水解反应所用的试剂的作用为促进水解。
步骤(7)中，所述化合物Q7与水解反应所用的试剂的摩尔比为1：(1～3)；优选地，为1：3。
步骤(7)中，所述水解反应的温度为25-70℃；优选地，为室温25℃。
步骤(7)中，所述水解反应的时间为2-12h；优选地，为10h。
在一个具体实施方式中，所述化合物Q8的制备过程如路线(1’)所示：
路线(1’)
本发明还提供了一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，以化合物Q8为起始原料，在有机溶剂中，在EDCI、HOBt、DMAP催化下，与相应的胺进行缩合反应，得到如式(I)所示的氰基烯酮类三环二萜类似物；所述制备方法如路线(2)所示：
路线(2)
其中，所述胺包括：
其中，R选自羟基，烷基胺，取代苯并杂环胺，取代芳香杂环胺，饱和杂环胺等。
其中，所述烷基胺包括正丙基胺异丙基胺正丁基胺N-仲丁基正丙胺叔丁基胺等。
优选地，所述烷基胺为正丙基胺异丙基胺
进一步优选地，所述烷基胺为异丙基胺
其中，所述取代苯并杂环胺的取代基选自：甲基、硝基、氨基等中的一种或几种；所述取代苯并杂环胺包括不同氨基取代位的喹啉不同氨基取代位的苯并吡唑不同氨基取代位的苯并噻唑 2-氨基-4-甲基苯并噻唑不同氨基取代位的吲哚等。
其中，所述取代芳香杂环胺的取代基选自甲基、硝基、氨基等中的一种或几种；所述取代芳香杂环胺包括甲基取代的氨基噻唑硝基取代的氨基噻唑等。
其中，所述饱和杂环胺包括吡咯烷哌啶吗啉等。
其中，所述有机溶剂选自DCM、无水DCM、四氢呋喃等中任意的一种或多种；优选地，为无水DCM。
其中，所述EDCI、HOBt、DMAP的作用为促进酰胺化反应。
其中，所述化合物Q8、EDCI、HOBt、DMAP及相应的胺的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)：(2～4)：(1～2)；优选地，为1：2：2：4：2。
其中，所述缩合反应的温度为25-40℃；优选地，为室温25℃。
其中，所述缩合反应的时间为6-12h；优选地，为12h。
在一个具体实施方式中，化合物Q9的制备过程如路线(2’)所示：
路线(2’)
本发明还提供了一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，以化合物Q8为起始原料，在第一有机溶剂中，与草酰氯进行缩合反应生成酰氯后，减压浓缩得到中间体酰氯，再将中间体酰氯溶于第二有机溶剂中，0℃下滴加三乙胺，然后逐滴加入相应的饱和杂环胺进行缩合反应，得到如式Q23～Q25所示的氰基烯酮类三环二萜类似物，所述制备方法如路线(3)所示：
路线(3)
其中，所述饱和杂环胺包括吡咯烷哌啶吗啉
其中，所述第一有机溶剂选自DCM、无水DCM、无水四氢呋喃等中任意的一种或多种；优选地，为无水四氢呋喃。
其中，所述第二有机溶剂选自四氢呋喃、无水四氢呋喃、DCM、无水DCM等中任意的一种或多种；优选地，为无水四氢呋喃。
其中，所述化合物Q8、草酰氯、三乙胺及相应的饱和杂环胺的摩尔比为1：(8～15)：(1～5)：(1～5)；优选地，为1：10：3：3。
其中，所述缩合反应的温度为25-40℃；优选地，为室温25℃。
其中，所述化合物Q8与草酰氯生成中间体酰氯的时间为10-12h；优选地，为12h；所述中间体酰氯与相应的饱和杂环胺进行的缩合反应的时间10-30min；优先地，为30min。
在一个具体实施方式中，所述氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法包括：以化合物Q8为起始原料，在无水四氢呋喃中，与草酰氯(10eq)反应生成酰氯后，减压浓缩得到中间体酰氯，再将反应中间体溶于无水四氢呋喃中，逐滴加入相应的杂环胺(3eq)，得到化合物Q23；所述制备方法如路线(3’)所示：
路线(3’)
本发明还提供了一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，在有机溶剂中，以化合物Q12为起始原料，在三溴化硼BBr3作用下进行脱甲基反应，得到如式Q26所示的氰基烯酮类三环二萜类似物，所述制备方法如路线(4)所示。
路线(4)
其中，所述脱甲基反应中，所述有机溶剂选自DCM、无水二氯甲烷DCM、四氢呋喃之任意的一种或多种；优选地，为无水二氯甲烷DCM。
其中，所述三溴化硼BBr3的作用为促进脱甲基化反应。
其中，所述三溴化硼BBr3溶液的浓度优选为0.5mol/L。
其中，所述化合物Q12和三溴化硼BBr3的摩尔比为1：(10-20)；优选地，为1：15。
其中，所述脱甲基反应的温度为-75-0℃；优选地，为-75℃。
其中，所述脱甲基反应的时间为1.5-4h；优选地，为2h。
在一个具体实施方式中，所述氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法包括，将化合物Q12置于100mL单口烧瓶中，注入无水DCM 20mL，-75℃下搅拌15分钟后，逐滴加入0.5mol/L的三溴化硼BBr3溶液1mL，-75℃反应2小时。
本发明还提供了一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，将起始原料化合物Q22置于单口烧瓶中，注入有机溶剂，加入氢化钠和甲基化试剂进行甲基化反应，得到如式Q27所示的氰基烯酮类三环二帖类似物；所述制备方法如路线(5)所示。
路线(5)
其中，所述有机溶剂选自DCM、无水DCM、无水四氢呋喃等中任意的一种或多种；优选地，为无水四氢呋喃。
其中，所述氢化钠的作用为促进甲基化反应。
其中，所述氢化钠的加入温度优选为0℃。
其中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、三甲基铝、氟磺酸甲酯等中任意的一种或多种；优选地，为碘甲烷。
其中，所述化合物Q22、氢化钠和甲基化试剂的摩尔比为1：(4-10)：(10-12)；优选地，为1：5：10。
其中，所述甲基化反应的温度为0-25℃；优选地，为室温25℃。
其中，所述甲基化反应的时间为1.5-4h；优选地，为2h。
本发明上述制备方法中，所述反应均可通过薄板层析法跟踪测定反应的进度，反应完毕后采用的后处理方法通常包括浓缩、萃取、柱层析分离等，最终产物以核磁共振谱来验证。
本发明还提供了由上述制备方法得到的式(I)所示的氰基烯酮类三环二萜类似物。
本发明还提供了由上述制备方法得到的氰基烯酮类三环二萜类似物，其结构如式Q26所示：
本发明还提供了由上述制备方法得到的氰基烯酮类三环二萜类似物，其结构如式Q27所示：
本发明还提供了式(I)所示的氰基烯酮类三环二萜类似物在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤抑制剂中的应用。其中，所述式(I)所示的氰基烯酮类三环二萜类似物可以抑制肿瘤的增殖、生长、侵袭、迁移。其中，所述肿瘤优选为乳腺癌；进一步优选为耐药性乳腺癌。其中，所述氰基烯酮类三环二萜类似物用于乳腺癌细胞MCF-7及其耐药株MCF-7/ADR和MDA-MB-231具有显著的有益效果。
本发明的有益效果在于，本发明通过对C环羧基上进行结构修饰改造，将羧基与不同的胺缩合，或通过酰胺化反应、脱甲基反应、甲基化等反应合成了一系列新型氰基烯酮类三环二萜类似物。本发明制备方法的反应条件温和、所用试剂便宜易得、合成路线较短、合成方法简便。制备得到的氰基烯酮类三环二萜类似物可以用于制备抗癌药物，对乳腺癌细胞具有较好的抑制活性，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例7中化合物Q22能抑制MCF-7和MCF-7/ADR和MDA-MB-231三种乳腺癌细胞的克隆形成测试图。
图2为实施例7中化合物Q22能抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞的迁移测试图。
图3为实施例8中化合物Q22能够呈剂量依赖性的诱导乳腺癌细胞MCF-7和耐药性的乳腺癌细胞MCF-7/ADR凋亡测试图。
图4为实施例9化合物Q22能够有效的将MCF-7/ADR耐药性细胞周期阻滞在G2/M期的测试图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例中化合物结构由核磁共振仪测定；试剂主要由上海国药化学试剂公司提供了；产品纯化主要通过柱色谱，硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产。
实施例1化合物Q8的制备
将化合物Q1(10g,31.4mmol)置于250mL单口烧瓶中，注入80mL MeOH，滴加浓硫酸(1.7mL，31.4mmol)加热回流2小时，TLC检测原料反应完全后，减压除去甲醇，加入水(50mL)，用EA(50mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)得到化合物Q2(9.4g白色固体，产率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),6.82(s,1H),3.86(s,6H),3.31(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),2.92(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.31–2.26(m,1H),1.93–1.71(m,4H),1.62–1.54(m,2H),1.30(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),1.20(s,3H),1.08(s,3H),0.90(s,3H).
将化合物Q2(9.4g，28.3mmol)、IBX(11.9g,42.4mmol)置于250mL单口烧瓶中，注入60mL DMSO，室温搅拌8小时。TLC检测原料反应完全后，加入水(60mL)、乙酸乙酯(50mL)，室温搅拌30min，抽滤除去固体并用EA(30mL×2)淋洗，水相用EA(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相依次用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)得到化合物Q3(8.2g白色固体，产率88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),6.82(s,1H),3.87(s,6H),2.93(dd,J＝16.8,4.4Hz,1H),2.86–2.57(m,3H),2.49–2.43(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.91(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),1.87–1.70(m,2H),1.31(s,3H),1.17(s,3H),1.14(s,3H).
将化合物Q3(8.2g，24.8mmol)置于250mL单口烧瓶中，注入60mL甲酸乙酯，N2置换，0℃下搅拌10分钟后，分三批投入氢化钠(4.96g，124mmol)后，室温搅拌1小时。TLC检测原料反应完全后，0℃下缓慢滴加20mL水淬灭反应，用EA(50mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相依次用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)得到化合物Q4(7.0g白色固体，产率79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),6.81(s,1H),4.55(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.86(s,3H),2.92(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H),2.84–2.75(m,1H),2.33–2.25(m,1H),1.92–1.87(m,2H),1.85–1.64(m,3H),1.39(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),1.22(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H).
将化合物Q4(7.0g，19.5mmol)、盐酸羟胺(6.76g，97.5mmol)置于250mL单口烧瓶中，注入80mL乙醇，N2置换，加热回流4小时。TLC检测原料反应完全后，减压除去乙醇，加入水(40mL)，用EA(40mL×3)萃取水相。合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)得到化合物Q5(6.7g白色固体，产率92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.53(s,1H),6.89(s,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.03(d,J＝14.8Hz,1H),2.97(dd,J＝16.8,4.4Hz,1H),2.85–2.76(m,1H),2.53(d,J＝15.2Hz,1H),1.96(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),1.85(d,J＝12.8Hz,1H),1.79–1.69(m,1H),1.40–1.36(m,6H),1.31(s,3H),1.22(s,3H).
将化合物Q5(6.7g，18.0mmol)置于250mL单口烧瓶中，注入40mL乙醚和40mL甲醇，N2置换，0℃下分三批加入甲醇钠(4.87g，90mmol)，室温搅拌2小时。TLC检测原料反应完全后，减压除去溶剂，加入水(40mL)，用EA(40mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)，得到化合物Q6(白色固体5.1g，产率80％)直接投下一步。
化合物Q7的合成：将化合物Q6(5.1g，14.3mmol)、DDQ(4.9g，21.5mmol)置于250mL单口烧瓶中，注入40mL甲苯，加热至100℃搅拌3小时。TLC检测原料反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液50mL淬灭反应，分液，用EA(40mL×3)萃取水相，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)得到化合物Q7(3g浅黄色固体,产率60％)。mp:152-153℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.55(s,1H),6.93(s,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),2.96(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.89–2.81(m,1H),2.17(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),1.97–1.85(m,2H),),1.47(s,3H),1.26(s,3H),1.21(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,168.3,166.2,157.6,146.6,133.4,127.2,119.3,115.3,114.8,108.1,56.5,52.1,47.0,45.1,41.9,28.8,27.9,27.3,21.3,19.0.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C21H23NNaO4,376.1519,found 376.1517.
化合物Q8的合成：将化合物Q7(3g，8.5mmol)置于100mL单口烧瓶中，溶于甲醇(60mL)，加入NaOH(1.02g，25.5mmol)，室温搅拌10小时后，TLC检测反应完全，减压除去甲醇，加入2M HCl至酸性，用EA(50mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)得到化合物Q8(白色固体2.7g，产率95％)。mp:218-220℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.66(s,1H),8.31(s,1H),7.96(s,1H),7.01(s,1H),4.15(s,3H),3.05(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),2.96–2.87(m,1H),2.20(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.02–1.85(m,2H),1.50(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.4,167.9,165.2,156.6,148.6,135.4,129.3,116.5,115.4,114.8,107.9,57.2,46.8,45.1,42.0,28.7,27.7,27.2,21.3,18.8.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C20H21NNaO4,362.1382,found 362.1363.
实施例2化合物Q9-Q22的制备
将化合物Q8(100mg，0.29mmol)、EDCI(113.1mg,0.59mmol)、HOBt(79.7mg,0.59mmol)、DMAP(144.2mg，1.18mmol)及相应的杂环胺(0.59mmol)置于100mL单口烧瓶中，注入无水DCM(10mL)，室温搅拌12小时后，TLC检测原料反应完全，加20mL水，用DCM(20mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相分别用水(30mL)、饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，得到相应的化合物Q9-Q22。
化合物Q9，白色固体，产率92％；mp:155-156℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),6.87(s,1H),4.02(s,3H),3.43(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H),3.03(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.95–2.86(m,1H),2.20(d,J＝12.0Hz,1H),1.99–1.85(m,2H),1.64(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),1.48(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),0.99(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.6,168.4,164.6,155.9,145.4,134.0,128.2,120.8,115.3,114.9,107.2,56.4,47.1,45.1,41.8,41.4,28.9,27.9,27.3,22.8,21.3,19.0,11.5.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C23H28N2NaO3,403.1992,found 403.2005.
化合物Q10，白色固体，产率86％；mp:199-201℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),4.26(m,1H),4.01(s,3H),3.03(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.94–2.85(m,1H),2.19(d,J＝12.0Hz,1H),1.99–1.85(m,2H),1.48(s,3H),1.27(d,J＝12.0Hz,6H),1.24(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,168.4,163.7,155.9,145.4,134.0,128.3,121.0,115.3,114.8,107.3,56.4,47.1,45.1,41.8,41.5,28.9,27.9,27.2,22.8,22.8,21.3,19.0.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C23H28N2NaO3,403.1992,found 403.2003.
化合物Q11，黄色固体，产率61％；mp:300-301℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.31(s,1H),9.00(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.89(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.18(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.,04.0Hz,1H),6.99(s,1H),4.26(s,3H),3.07(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.99–2.94(m,1H),2.23(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),2.01–1.86(m,2H),1.52(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,168.1,163.0,156.2,148.4146.1,139.3,136.3,135.6,134.2,128.3,128.1,127.6,121.7,121.5,121.5,117.4,115.4,114.8,107.4,56.6,47.1,45.2,41.8,28.9,28.0,27.3,21.3,19.1.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcdfor C29H27N3NaO3,488.1945,found 488.1933.
化合物Q12，黄色固体，产率73％；mp:170-171℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),9.29(s,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),4.26(s,3H),3.10(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),3.01–2.94(m,1H),2.23(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02–1.88(m,2H),1.54(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.3,167.7,163.1,155.8,153.2,146.8,143.3,134.6,132.5,129.1,129.0,128.9,127.7,124.2,123.2,120.5,115.5,114.7,113.5,107.5,57.0,47.0,45.1,41.9,28.9,27.9,27.2,21.3,19.0.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C29H27N3NaO3,466.2125,found 466.2131.
化合物Q13，浅黄色固体，产率63％；mp:180-182℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),9.83(s,1H),8.29(d,J＝16.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(s,2H),6.97(d,J＝11.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.15(s,3H),2.99–2.88(m,2H),2.42(d,J＝12.0Hz,1H),1.97–1.82(m,2H),1.47(s,3H),1.38(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.4,167.8,162.8,155.7,146.2,137.5,135.1,134.4,131.8,128.8,123.5,122.1,120.8,115.5,114.8,112.1,110.0,107.3,56.7,47.0,45.2,41.8,28.9,28.0,27.3,21.3,19.0.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C27H26N4NaO3,477.1897,found 477.1875.
化合物Q14，浅黄色固体，产率76％；mp:172-173℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),10.00(s,1H),8.51(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,2H),4.16(s,3H),3.11–2.86(m,2H),2.26–2.20(m,1H),2.01–1.95(m,2H),1.52(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ198.0,170.6,164.3,154.9,145.5,140.4,137.2,133.4,130.9,127.4,123.5,120.6,119.4,115.3,114.7,113.8,109.0,99.4,56.5,46.1,44.5,41.8,28.5,27.6,26.8,21.1,18.4.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C27H26N4NaO3,477.1897,found 477.1894.
化合物Q15，白色固体，产率76％；mp:202-204℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),4.19(s,3H),3.08(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.99–2.90(m,1H),2.21(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),2.02–1.85(m,2H),1.52(s,3H),1.30(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.9,170.3,164.0,157.5,155.6,148.5,147.4,131.8,131.6,127.7,126.2,123.6,121.7,120.5,119.5,115.2,113.8,109.3,56.7,45.8,44.4,41.8,28.3,27.4,26.6,21.0,18.3.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd forC27H25N3NaO3S,494.1509,found 494.1521.
化合物Q16，白色固体，产率74％；mp:306-307℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.10(s,1H),8.31(s,1H),8.11(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),6.99(s,1H),4.21(s,3H),3.08(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.99–2.91(m,1H),2.69(s,3H),2.22(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),2.03–1.85(m,2H),1.53(s,3H),1.30(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.9,170.4,164.2,156.7,155.6,147.6,147.3,131.8,131.3,129.9,127.6,126.6,123.6,119.8,119.0,115.3,113.8,109.2,56.7,45.8,44.4,41.9,28.4,27.4,26.6,21.1,18.3,18.0.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C28H27N3NaO3S,508.1665,found508.1682.
化合物Q17，白色固体，产率76％；mp:231-233℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),8.93(s,1H),8.77(s,1H),8.31(s,1H),8.10(s,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),4.16(s,3H),3.09(d,J＝12.8Hz,1H),3.00–2.92(m,1H),2.23(d,J＝12.0Hz,1H),2.03–1.86(m,2H),1.52(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,168.3,162.8,155.7,153.3,149.9,146.6,136.1,134.9,134.2,128.7,123.5,120.4,119.6,115.3,114.9,112.9,107.5,56.8,46.9,45.1,41.9,28.9,27.90,27.3,21.3,19.0.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C27H25N3NaO3S,494.1509,found 494.1518.
化合物Q18，浅黄色固体，产率86％；mp:252-254℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),10.03(s,1H),9.05(s,1H),8.15(s,1H),7.57–7.40(m,3H),7.28(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(s,1H),4.02(s,3H),2.95(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.89–2.79(m,1H),2.19(d,J＝10.0Hz,1H),1.95–1.78(m,2H),1.46(s,3H),1.22(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ198.0,170.7,163.4,154.9,145.2,135.8,133.1,131.0,127.3,125.0,124.1,123.5,119.7,115.3,113.7,112.8,109.0,102.6,100.9,56.5,46.0,44.4,41.7,28.5,27.6,26.7,21.0,18.4.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C28H27N3NaO3,476.1945,found 476.1958.
化合物Q19，白色固体，产率90％；mp:125-127℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.31(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.38(s,2H),7.23(s,1H),6.94(s,1H),6.55(s,1H),4.13(s,3H),3.08(d,J＝18.4Hz,1H),3.00–2.88(m,1H),2.22(d,J＝12.0Hz,1H),2.02–1.87(m,2H),1.51(s,3H),1.30(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,168.1,162.7,155.7,145.9,134.2,133.4,130.7,128.6,128.1,125.3,121.2,116.6,115.3,114.8,112.9,111.3,107.4,102.6,56.6,47.0,45.1,41.8,28.9,27.9,27.2,21.3,19.0.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C28H27N3NaO3,476.1945,found476.1964.
化合物Q20，白色固体，产率85％；mp:164-166℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.56(s,1H),8.33(s,1H),8.16–8.11(m,2H),7.26–7.20(m,3H),6.99(s,1H),6.53(s,1H),4.22(s,3H),3.08(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.99–2.90(m,2H),2.22(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),1.99–1.88(m,2H),1.52(s,3H),1.30(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.9,170.6,162.3,155.2,146.4,136.4,132.2,130.3,127.8,124.8,121.4,120.9,119.5,115.3,113.7,109.5,109.3,107.7,97.3,57.0,45.8,44.4,41.7,28.5,27.5,26.6,21.0,18.3.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C28H27N3NaO3,476.1945,found476.1962.
化合物Q21，白色固体，产率74％；mp:293-295℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.63(s,1H),8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.21(s,1H),6.97(s,1H),4.32(s,3H),3.01(d,J＝5.6Hz,1H),2.93(dd,J＝16.0Hz,8Hz,1H),2.45(s,3H),2.19(d,J＝12.0Hz,1H),2.00–1.91(m,2H),1.48(s,3H),1.27(s,3H),1.23(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.3,167.5,161.6,156.3,156.0,147.4,134.9,134.5,128.8,128.1,118.3,115.6,114.6,107.3,56.6,47.0,45.1,41.9,28.8,27.9,27.3,21.3,18.9,11.6.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd forC24H25N3NaO3S,458.1509,found 458.1495.
化合物Q22，白色固体，产率80％；mp:298-300℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),9.04(s,1H),8.66(s,1H),7.49(s,1H),7.48(s,1H),4.00(s,3H),2.95(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.84(dd,J＝18.9,8.8Hz,1H),2.20(d,J＝12.0Hz,1H),1.90–1.82(m,2H),1.46(s,3H),1.22(s,3H),1.15(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.9,170.2,165.1,161.3,155.6,147.8,142.6,142.0,131.6,127.7,119.2,115.2,113.8,109.2,56.6,45.8,44.4,41.8,28.3,27.4,26.6,21.0,18.2.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd forC23H22N4NaO5S,489.1203,found 489.1197.
实施例3化合物Q23-Q25的制备
将化合物Q8(100mg，0.29mmol)置于100mL单口烧瓶中，注入无水四氢呋喃(10mL)，逐滴加入草酰氯(0.25mL，2.9mmol)，滴加一滴DMF，室温下搅拌12h后，减压除去溶剂，抽真空1小时。在N2保护下，注入无水四氢呋喃(10mL)，0℃下滴加三乙胺(0.12mL，0.87mmol)，逐滴加入相应的饱和杂环胺(0.87mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，室温搅拌30分钟，TLC检测原料反应完全，加20mL水，用EA(30mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相分别用水(30mL)、饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析，得到相应的化合物Q23-Q25。
化合物Q23，白色固体，产率70％。mp:203-205℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.05(s,1H),6.81(s,1H),3.88(s,3H),3.63(s,2H),3.23(d,J＝20.0Hz,2H),2.96–2.85(m,2H),2.18(d,J＝12Hz,1H),2.03–1.79(m,6H),1.46(s,3H),1.28(s,3H),1.24(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.6,168.7,167.1,153.9,143.0,129.5,127.8,126.9,115.2,114.8,106.9,56.0,47.6,47.3,45.6,45.1,41.7,29.0,28.0,27.4,25.8,24.6,21.3,19.1.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C24H28N2NaO3,415.1992,found 415.2004.
化合物Q24，白色固体，产率70％。mp:164-166℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.00(s,1H),6.80(s,1H),3.87(s,3H),3.72(d,J＝12.0Hz,2H),3.18(d,J＝10.0Hz,2H),2.98–2.85(m,2H),2.22–2.13(m,1H),1.98–1.80(m,2H),1.65(s,3H),1.55–1.37(m,6H),1.28(s,3H),1.24(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.6,168.7,167.0,153.9,142.7,129.5,128.0,126.0,115.3,114.8,106.5,55.8,48.0,47.3,45.1,42.6,41.7,29.0,28.0,27.4,26.4,25.6,24.6,21.3,19.0.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C25H30N2NaO3,429.2149,found 429.2168.
化合物Q25，白色固体，产率72％。mp:203-205℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.04(s,1H),6.82(s,1H),3.89(s,3H),3.82–3.58(m,6H),3.32–3.20(m,2H),2.99–2.87(m,2H),2.18(d,J＝12.0Hz,1H),1.97–1.80(m,2H),1.47(s,3H),1.28(s,3H),1.24(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,168.5,167.3,153.8,143.5,129.9,128.2,124.7,115.6,114.8,106.7,66.9,66.8,55.9,47.3,45.1,42.2,41.7,29.0,28.1,27.9,27.3,21.3,19.0.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C24H28N2NaO4,431.1941,found 431.1947.
实施例4化合物Q26的制备
将化合物Q12(100mg，0.21mmol))置于100mL单口烧瓶中，注入无水DCM 20mL，-78℃下搅拌15分钟后，逐滴加入0.5mol/L的BBr3溶液1mL，-78℃反应2小时，TLC检测原料反应完全后，加20mL饱和碳酸氢钠溶液，用EA(30mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相分别用水(30mL)、饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝2：1)，得到化合物Q26(58.2mg黄色固体，产率60％)。mp:170-171℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),9.29(s,1H),8.59(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.71(s,2H),7.04(s,1H),3.08(d,J＝16.0Hz,1H),3.03–2.89(m,1H),2.19(d,J＝12.0Hz,1H),2.00–1.93(m,2H),1.49(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ203.2,197.5,167.9,167.2,158.6,153.0,148.1,143.0,132.0,130.5,130.1,129.3,127.8,126.2,125.7,125.6,115.9,115.3,115.1,114.8,113.9,47.0,45.2,41.7,28.8,27.3,27.0,21.4,19.1.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C28H25N3NaO3,474.1788,found 474.1786.
实施例5化合物Q27的制备
将化合物Q22(100mg，0.21mmol)置于100mL单口烧瓶中，注入20mL无水四氢呋喃，0℃下加入氢化钠(42mg，1.05mmol)，搅拌30分钟后，逐滴加入碘甲烷(0.3mL，2.1mmol)，搅拌2小时。TLC检测原料反应完全后，缓慢加20mL冰水淬灭反应，加入2M盐酸调节Ph<7，用EA(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相分别用水(30mL)、饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝1：1)得到化合物Q27(75.8mg黄色固体，产率65％)。mp:290-292℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.29(s,1H),7.18(s,1H),6.92(s,1H),3.93(s,3H),3.56(s,3H),3.02(dd,J＝16.0,6.4Hz,1H),2.99–2.87(m,1H),2.21(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),2.02–1.85(m,2H),1.52(s,3H),1.30(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.9,170.5,169.5,161.2,153.6,146.1,143.0,141.4,129.6,128.0,121.0,115.2,113.8,108.7,56.3,45.8,44.4,41.8,35.9,28.4,27.4,26.6,21.0,18.2.ESI-HRMS(m/z)[M+Na]+calcd for C24H24N4NaO5S,503.1360,found 503.1353.
实施例6氰基烯酮类三环二萜类似物抗乳腺癌细胞增殖实验
方法步骤：
1.细胞的培养
本发明中所用乳腺癌细胞MCF-7、MCF-7/ADR以及人成纤维细胞HAF购自ATCC细胞库。细胞培养于37℃恒温培养箱(湿度95％，CO2浓度5％)中。MCF-7、MCF-7/ADR培养在含10％胎牛血清(Gemini)的RPMI-1640(Gibco)中，HAF培养在含10％胎牛血清(Gemini)和1％谷氨酰胺的DMEM(Gibco)中。
2.SRB法对乳腺癌细胞进行抗增殖活性测试。
磺酰罗丹明B(SRB)是一种粉红色阴离子染料，易溶于水，在酸性条件下可特异性地与细胞内组成蛋白质的碱性氨基酸结合，其在515nm波长处产生吸收峰。在一定读值范围内，吸光值与细胞量成线性正相关，故可用作细胞数的定量检测。采用SRB法在乳腺癌细胞株MCF-7/ADR和人成纤维细胞株HAF中检测化合物对相应细胞增殖的抑制率。计算半数抑制浓度(IC50)。
各细胞以5×103个/孔密度接种到96孔板，经过24小时培养后，实验组给予不同浓度的化合物处理72小时，对照组加入培养基培养。药物作用72小时后，取出培养板，每孔加入25μL50％TCA溶液固定细胞，4℃放置1小时以上。取出固定后的培养板，用水洗涤5遍，自然晾干或吹风机吹干后，每孔加入50μL 0.4％SRB溶液，染色10分钟，弃去染色液，1％冰醋酸洗涤5遍并自然晾干或吹风机吹干。用100μL Tris-base碱液(10mM)溶解与细胞蛋白结合的染料，采用酶标仪515nm处测定光吸收值。实验重复三次，IC50用GraphPad5 Prism软件计算得到。
氰基烯酮类三环二萜类似物对乳腺癌细胞MCF-7/ADR增殖的半数抑制浓度(IC50)见表1。表2为氰基烯酮类三环二萜类似物对乳腺癌细胞(MCF-7与MCF-7/ADR)、人成纤维细胞HAF增殖的半数抑制浓度及选择性指数SI。
表1氰基烯酮类三环二萜类似物对乳腺癌细胞MCF-7/ADR增殖的半数抑制浓度
表1为氰基烯酮类三环二萜类似物对乳腺癌细胞MCF-7/ADR增殖的半数抑制浓度，由表1可知，化合物Q18、Q22对MCF-7/ADR的抑制效果远好于母体化合物Q8。
表2氰基烯酮类三环二萜类似物对乳腺癌细胞MCF-7/ADR、人成纤维细胞增殖的半数抑制浓度及选择性指数SI
由表2，Q12、Q26比较可知，C环甲基保留有助于活性提高；Q22、Q27相比可知，酰胺键上氮氢保留有助于活性提高。
实施例7化合物抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移
方法步骤：
(1)克隆形成实验
克隆形成实验是检测癌细胞体外增殖能力的有效方法。对处于对数生长期的乳腺癌细胞进行消化处理，以每孔2×103个细胞均匀接种于六孔板中。待细胞贴壁后加入含有化合物的完全培养基。培养一周后，用吸泵吸掉原来的培养基，磷酸盐缓冲液清洗3次，4％多聚甲醛溶液固定细胞20min，2‰结晶紫染液将细胞染色5min后，用自来水洗掉未结合的结晶紫染液，室温自然干燥。显微镜下拍照，计算细胞克隆形成数量。
实验结果如图1所示，上方为化合物Q22对乳腺癌细胞株MCF-7、MCF-7/ADR和MDA-MB-231的抑制生长效果图，下方为相应的统计图。化合物Q22在0.2μM下即能显著抑制MCF-7、MCF-7/ADR和MDA-MB-231三种乳腺癌细胞的克隆形成；在0.4μM时完全抑制三株乳腺癌细胞的生长，说明化合物Q22具有很好的抗癌效果。
(2)Transwell小室迁移实验
消化并计数处于对数生长期的乳腺癌细胞MDA-MB-231，细胞重悬在无血清并溶有不同浓度(0.5μM，1μM，2μM)化合物Q22的基础培养基(DMEM)中，细胞以8×104个/孔(200μL)接种至Transwell小室的上室中，对照组加入等量的DMSO。下室中则加入600μL含有对应浓度化合物的完全培养基。小室置于细胞培养箱中培养12h。取出Transwell小室用多聚甲醛固定小室细胞，20min后，2‰结晶紫染液将细胞染色处理5min，清洗小室，将未结合的结晶紫洗掉，用棉签轻轻擦拭Transwell小室的上侧，将未迁移至下侧的细胞擦掉。自然干燥，显微镜下拍照，统计多个视野的细胞数目。细胞迁移率(％)＝加药物细胞迁移数/对照组细胞迁移数×100％。
肿瘤转移是肿瘤发展的重要环节。实验结果如图2所示，上图为化合物Q22对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制迁移效果图，下图为相应的统计图。与空白对照组相比，本发明化合物Q22对乳腺癌细胞迁移的半数抑制浓度大约在1μM左右，并且以剂量依赖性的方式抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的迁移。
实施例8化合物促进细胞凋亡实验
方法步骤：
当细胞凋亡时，膜磷脂酰丝氨酸(PS)会从细胞膜脂质双层的内侧翻向膜外侧。Annexin-V作为一种磷脂结合蛋白，与PS有高度亲和力，可与PS结合。将Annexin-V与核酸染料PI共同作用时，可以用来鉴别活细胞，处于凋亡早晚期的细胞及死亡细胞。细胞双染法利用流式细胞仪检测可以将细胞分为四个类别，通过四个象限表现出来，分别是死亡细胞、正常细胞、晚期凋亡和早期凋亡细胞。
取处于对数期的乳腺癌细胞MCF-7、MCF-7/ADR，约2×105个/孔接种于六孔板中，24小时后细胞贴壁后加入不同浓度的化合物(1μM，2.5μM，5μM)。待药物处理48小时后，收集细胞。由于药物作用会杀死细胞导致细胞漂浮在培养基中，收集细胞时需将培养基一齐收集离心。之后用预冷的PBS洗2遍，用凋亡试剂盒检测。实验分为不染组、单染Annexin V组、单染PI组、PI和Annexin V双染组(100μL 1×结合缓冲液binding buffer重悬细胞)，加药浓度组按从低到高进行染色。不染组不加PI以及Annexin V，单染PI组加入PI 5μl，单染Annexin V组加入Annexin V 5μl，Annexin-V-PI双染组均加入PI和Annexin V各5μl，混匀。室温下避光孵育15分钟后，加入1×的结合缓冲液bingingbuffer 300μL，混匀后避光条件下将细胞悬液转移到5mL的流式管中，1小时内经流式细胞仪上机检测。凋亡的细胞的统计包括早期凋亡细胞和晚期凋亡细胞。
测试结果如图3所示，在5μM化合物Q22处理下，乳腺癌细胞株MCF-7凋亡率达到46.8％，乳腺癌耐药株MCF-7/ADR凋亡率达到51.47％，表明化合物Q22能显著诱导乳腺癌细胞凋亡，并且能够呈剂量依赖性的诱导耐药性的乳腺癌细胞凋亡。
实施例9化合物作用于乳腺癌细胞株细胞周期实验
方法步骤：
细胞内DNA能够与荧光染料(PI)结合，不同时期由于细胞DNA含量不同从而结合的荧光染料的量也不同。细胞周期包括间期(DNA合成前期G1、DNA合成期S、DNA合成后期G2)和分裂期(M)。当在细胞周期的不同阶段时，其DNA含量是不一样的，一般G2-M期的DNA含量是G0-G1期的两倍。据此可以通过检测结合DNA的荧光染料PI的荧光强度来反映处于不同周期的细胞数量。利用流式细胞仪检测荧光强度，从而反应细胞周期情况。
取处于对数期的乳腺癌MCF-7/ADR，约1×106个/孔接种于6cm皿，24小时后待细胞贴壁后加入不用浓度的化合物。待化合物处理24小时后，离心收集细胞，用PBS清洗细胞，吸净离心管残余的PBS后，每管加入1ml的75％乙醇固定细胞，用移液枪吹打细胞使其充分重悬，4℃过夜。第2天，离心收集细胞，轻轻倒掉酒精，用1mL PBS重悬细胞离心清洗2遍，400μLPBS重悬细胞，避光条件下加入1μLRNA酶(10mg/mL)和5μL PI(5mg/mL)，混匀后室温避光条件下孵育30分钟，再转移到5mL的流式管后即用流式细胞仪检测细胞周期。统计各个时期的细胞数量。
测试结果如图4所示，2μM化合物Q22处理乳腺癌耐药细胞株MCF-7/ADR 24小时后，G2/M期的细胞数量就由8.9％上升到19.82％。可知化合物Q22能够有效的将MCF-7/ADR细胞周期阻滞在G2/M期。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (16)

1.一种氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
其中，R选自羟基，烷基胺，取代苯并杂环胺，取代芳香杂环胺，饱和杂环胺。
2.如权利要求1所述的氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，所述烷基胺包括正丙基胺异丙基胺正丁基胺N-仲丁基正丙胺叔丁基胺
3.如权利要求1所述的氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，所述取代苯并杂环胺包括不同氨基取代位的喹啉不同氨基取代位的苯并吡唑 不同氨基取代位的苯并噻唑2-氨基-4-甲基苯并噻唑不同氨基取代位的吲哚
4.如权利要求1所述的氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，所述取代芳香杂环胺包括甲基取代的氨基噻唑硝基取代的氨基噻唑
5.如权利要求1所述的氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，所述饱和杂环胺包括吡咯烷哌啶吗啉
6.一种氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，其结构如式Q26所示：
7.一种氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，其结构如式Q27所示：
8.一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，其特征在于，以式(Q1)所示的三环二萜衍生物为起始原料，经酯化、IBX氧化、Aldol缩合、成环、开环、DDQ脱氢、水解，得到化合物Q8；所述制备方法如路线(1)所示：
9.一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，其特征在于，以化合物Q8为起始原料，在有机溶剂中，在EDCI、HOBt、DMAP催化下，与相应的胺进行缩合反应，得到如式(I)所示的氰基烯酮类三环二萜类似物；所述制备方法如路线(2)所示：
其中，所述胺包括：
其中，R选自羟基，烷基胺，取代苯并杂环胺，取代芳香杂环胺，饱和杂环胺；
其中，所述烷基胺包括正丙基胺异丙基胺正丁基胺N-仲丁基正丙胺叔丁基胺
其中，所述取代苯并杂环胺包括不同氨基取代位的喹啉不同氨基取代位的苯并吡唑不同氨基取代位的苯并噻唑2-氨基-4-甲基苯并噻唑不同氨基取代位的吲哚
其中，所述取代芳香杂环胺包括甲基取代的氨基噻唑硝基取代的氨基噻唑
其中，所述饱和杂环胺包括吡咯烷哌啶吗啉
10.一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，其特征在于，以化合物Q8为起始原料，在第一有机溶剂中，与草酰氯进行缩合反应生成酰氯后，减压浓缩得到中间体酰氯，再将中间体酰氯溶于第二有机溶剂中，0℃下加入三乙胺，然后加入相应的饱和杂环胺，进行缩合反应得到如式Q23～Q25所示的氰基烯酮类三环二萜类似物；所述制备方法如路线(3)所示：
11.一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，以化合物Q12为起始原料，在三溴化硼作用下进行脱甲基反应，得到如式Q26所示的氰基烯酮类三环二萜类似物；所述制备方法如路线(4)所示：
12.一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，其特征在于，以化合物Q22为起始原料，在有机溶剂中，加入氢化钠和碘甲烷进行甲基化反应，得到如式Q27所示的氰基烯酮类三环二萜类似物；所述制备方法如路线(5)所示：
13.如权利要求1所述的氰基烯酮类三环二萜类似物在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤抑制剂中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括乳腺癌。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述氰基烯酮类三环二萜类似物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、侵袭和迁移。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌细胞包括MCF-7及其耐药株MCF-7/ADR和MDA-MB-231。
CN201711119400.4A 2017-11-14 2017-11-14 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用 Pending CN107954930A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711119400.4A CN107954930A (zh) 2017-11-14 2017-11-14 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711119400.4A CN107954930A (zh) 2017-11-14 2017-11-14 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107954930A true CN107954930A (zh) 2018-04-24

Family

ID=61963701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711119400.4A Pending CN107954930A (zh) 2017-11-14 2017-11-14 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107954930A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110606814A (zh) * 2019-08-30 2019-12-24 华东师范大学 小分子化合物qw24在制备治疗结直肠癌疾病药物中的应用
WO2024148788A1 (zh) * 2022-01-14 2024-07-18 上海科技大学 并环哌啶类化合物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101538302A (zh) * 2009-04-17 2009-09-23 华东师范大学 16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮及其制备方法
CN104557602A (zh) * 2015-01-07 2015-04-29 华东师范大学 三环二萜衍生物及其制备方法、及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106928095A (zh) * 2017-03-14 2017-07-07 华东师范大学 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和应用
CN106928147A (zh) * 2017-03-14 2017-07-07 华东师范大学 三环二萜类似物及其制备方法、及其在制备抗前列腺癌药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101538302A (zh) * 2009-04-17 2009-09-23 华东师范大学 16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮及其制备方法
CN104557602A (zh) * 2015-01-07 2015-04-29 华东师范大学 三环二萜衍生物及其制备方法、及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106928095A (zh) * 2017-03-14 2017-07-07 华东师范大学 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和应用
CN106928147A (zh) * 2017-03-14 2017-07-07 华东师范大学 三环二萜类似物及其制备方法、及其在制备抗前列腺癌药物中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WANG, YINGYING, ET AL.: ""Design, synthesis and biological evaluation of tricyclic diterpene derivatives as novel neuroprotective agents against ischemic brain injury"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
WANG, YINGYING, ET AL.: ""Synthesis of novel diterpenoid analogs with in-vivo antitumor activity"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
汪滢滢: ""罗汉松烷类三环二萜衍生物的设计、合成及其在抗肿瘤与神经保护活性方面的研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110606814A (zh) * 2019-08-30 2019-12-24 华东师范大学 小分子化合物qw24在制备治疗结直肠癌疾病药物中的应用
WO2024148788A1 (zh) * 2022-01-14 2024-07-18 上海科技大学 并环哌啶类化合物及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102274557B1 (ko) 벤즈아제핀 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용
CN104557602B (zh) 三环二萜衍生物及其制备方法、及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN105254631B (zh) 一种具有抗肿瘤性能的苦参碱衍生物
CN102863376A (zh) N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮及制备和应用
CN107954930A (zh) 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用
CN102276581B (zh) N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN103087027B (zh) 一种多羟基异黄酮的制备工艺
CN109467565B (zh) 双氢青蒿素三聚体及其制备方法和应用
CN106928095A (zh) 氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和应用
CN108690033B (zh) 含黄酮类药物活性分子的荧光探针及其制备方法和应用
CN103102331A (zh) 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途
CN109400595A (zh) 一类含噻吩环的抗癌化合物
CN109438437A (zh) 一类含噻唑环的抗癌化合物
CN106167461B (zh) 一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用
CN102924428B (zh) 一种寡聚噻吩
CN102276579B (zh) 一种寡聚噻吩及其制备方法与应用
CN107973788A (zh) Bbi608衍生物及其制备与用途
CN106928074A (zh) 异丙醇胺取代β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途
Zhang et al. Enhanced cellular uptake efficiency of DCM probes or SN38 conjugating with phenylboronic acids
CN110604732A (zh) 一种莪术醇衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用
CN110615766A (zh) 双取代的α、β不饱和酮及其制备方法和应用
CN110156816A (zh) 一种四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法及应用
CN116284021B (zh) 一类对膀胱癌有治疗作用的化合物
CN110028480A (zh) 布雷菲德菌素a的4,7-位拼合美法仑类氮芥衍生物及其制备方法和用途
CN103130759B (zh) 景洪哥纳香甲素衍生物及其在制药中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180424

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication