CN104557602A - 三环二萜衍生物及其制备方法、及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
三环二萜衍生物及其制备方法、及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种式(I)所示三环二萜衍生物及其制备方法，将三环二萜先导物通过酰胺化、保护、脱保护等反应制备得到目的产物。本发明还提供了该类三环二萜衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一种三环二萜衍生物及其制备方法、及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是人体内细胞的异常增生，是在各种致癌因子刺激下，生物机体中局部组织细胞在基因层面上失去对细胞增殖的正常调控，导致细胞异常过度增殖形成的病变。根据肿瘤对人体危害的大小及其生长特性，划分为良性肿瘤和恶性肿瘤。而癌症则是一大类恶性肿瘤的统称，它严重威胁人类健康，是全球人类首要死亡原因之一，我国每年有约140万人死于癌症。虽然现有临床药物在一定程度上能缓解癌症进展，但还远不能满足临床需求。因此，研发针对恶性肿瘤的新型抗肿瘤药物显得尤为重要。天然二萜化合物具有广泛的生物活性(J.Nat.Prod.2013,76,256-264.)，近年来，其抗肿瘤活性也受到了广泛关注，如紫杉醇早已被证实具有抗肿瘤活性，并且已经开发成多种临床抗肿瘤药物(J.Nat.Prod.2004,67,129-135.)。鼠尾草酸也已被证实具有诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制细胞增殖的功效(J.Nat.Prod.2002,65,1266-1269.)。但从植物中提取的二萜化合物往往含量极少，制约了其深入研究与临床应用。因此，通过有机合成方法合成天然产物类似物，进行结构改造，获得产量更高，抗肿瘤活性更好的新型三环二萜化合物并用于抗肿瘤药物的开发研究具有重要意义。
发明内容
本发明在寻找新型抗肿瘤药物的研究过程中，首次提出了新的式(I)三环二萜衍生物及其制备方法。在寻找新型抗肿瘤药物的过程中，本发明人在自有化合物库中筛选得到了对四种乳腺癌细胞株(MDA-MB-231、MCF-7、4T1和T47D)具有抑制肿瘤细胞增殖作用的先导化合物6，本发明提出的一系列新颖三环二萜衍生物的合成均以该先导物为基础。以式(6)化合物作为先导化合物，设计、合成了一系列三环二萜衍生物，包括但不限于式(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(27)、(28)、(30)、(32)化合物。本发明涉及的三环二萜衍生物具有抑制肿瘤细胞增殖作用，在细胞水平上的抗肿瘤效果均有相关实验评估。
本发明提供的一种三环二萜衍生物，其结构如式(I)所示：
其中，
本发明提供的一种三环二萜衍生物，其结构如式(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(27)、(28)、(30)、(32)所示：
本发明还提供了三环二萜衍生物的制备方法，包括以下：
一、式(5)所示三环二萜衍生物的制备：
以式(1)为原料，经溴代、羟基保护、羧基化，再通过盐酸乙酸乙酯溶液脱除保护基后，得到如式(5)所示的三环二萜衍生物。其中，式(1)化合物的制备及关键中间体式(5)在本专利中所述的合成路线可参照文献The synthesis and antibacterial activity of pyrazole‐fusedtricyclic diterpene derivatives《吡唑环修饰的三环二萜衍生物的合成及其抗菌活性研究》,EurJ Med Chem，《欧洲药物化学》，2015,90,10‐20。所述制备方法的反应路线如下：
二、式(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)所示三环二萜衍生物的制备
以式(5)所示的三环二萜衍生物为原料，在DMAP、EDC·HCl、HOBt催化下，通过酰胺化反应得到如式(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)所示的三环二萜衍生物。
所述制备方法的反应路线如下：
即，当时，制备得到式(6)化合物；当时，制备得到式(7)化合物；当时，制备得到式(8)化合物；当时，制备得到式(9)化合物；当时，制备得到式(10)化合物；当时，制备得到式(11)化合物；当时，制备得到式(12)化合物；当时，制备得到式(13)化合物；当时，制备得到式(14)化合物；当时，制备得到式(15)化合物；当时，制备得到式(16)化合物；当时，制备得到式(17)化合物；当时，制备得到式(18)化合物；当时制备得到式(19)化合物；当时，制备得到式(20)化合物；当时，制备得到式(21)化合物。
三、式(27)、(28)所示三环二萜衍生物的制备方法
以式(13)、(15)所示的三环二萜衍生物为原料，经叔丁基二甲基氯硅烷保护得到化合物23和24，然后与碘甲烷反应生成化合物25和26，再通过盐酸乙酸乙酯溶液脱除保护基，得到式(27)、(28)所示的三环二萜衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
即，当时，制备得到式(27)化合物；当时，制备得到式(28)化合物。
四、式(30)所示三环二萜衍生物的制备方法
以式(5)所示的三环二萜衍生物为原料，在DMAP、EDC·HCl、HOBt催化下，通过酰胺化反应得到化合物29，再通过盐酸乙酸乙酯溶液脱除保护基，得到式(30)所示的三环二萜衍生物。
所述制备方法的反应路线如下：
即，当时，制备得到式(30)化合物。
式(32)所示三环二萜衍生物的制备方法
以式(5)所示的三环二萜衍生物为原料，在DMAP、EDC·HCl、HOBt催化下，通过酰胺化反应得到化合物31，再通过盐酸乙酸乙酯溶液脱除保护基，得到式(32)所示的三环二萜衍生物。
所述制备方法的反应路线如下：
当时，制备得到式(32)化合物。
本发明制备方法中，上述反应通常用薄板层析法跟踪测定反应的进度，反应完毕后采用的后处理方法通常包括浓缩、萃取、柱层析分离等，最终产物以核磁共振谱来验证。
本发明还提供了三环二萜衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明三环二萜衍生物在抑制乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、白血病癌细胞增殖方面具显著效果。
本发明涉及的抗肿瘤三环二萜衍生物及其制备方法的优点包括，在自有化合物库中筛选得到了具有抗肿瘤活性的三环二萜先导物，并在其结构基础上进行修饰，通过酰胺化、保护、脱保护等反应合成了一系列结构新颖的三环二萜衍生物。本发明制备方法的反应条件温和、所用试剂价格便宜、环境友好、合成路线短、合成方法简便。
本发明制备方法将初始原料化合物1依次通过溴代、用叔丁基二甲基氯硅烷保护、引入羧基、脱除叔丁基二甲基硅基保护及酰胺化等反应制备得到本发明三环二萜衍生物。本发明将自有化合物库中筛选得到的具有抗肿瘤活性的三环二萜先导物，通过酰胺化、保护、脱保护等反应，制备得到目的产物即式(I)三环二萜衍生物。
在具体实施方案中，本发明通过对C环羧基上进行结构改造，明显增强了该类化合物的抗肿瘤活性，如表1、2所示。结果表明，大多数化合物均能较好地抑制乳腺癌细胞增殖，尤其是化合物15、17和19的抑制效果最佳，对四种乳腺癌细胞株(MDA-MB-231、MCF-7、4T1、T47D)的抑制活性均达到nM级别(除化合物19对MDA-MB-231外)。选择化合物15、17和19及先导化合物6对前列腺癌(PC3、DU145)、结肠癌(HCT116、HT29)、白血病(HL60)等5株肿瘤细胞进一步进行抗增殖作用评价。化合物15、17和19及先导化合物6对9株被测肿瘤细胞株平均IC50分别为0.357μM、0.294μM、1.124μM、4.593μM，特别是化合物15、17其对肿瘤细胞的抑制活性与先导化合物6相比分别提高了12.9、15.6倍。且化合物15、17对人成纤维细胞株(HAF，正常细胞)的抑制作用远低于肿瘤细胞，选择性指数(SI)分别为11.2、15.4，远好于先导化合物6(SI＝2.1)。因此本发明三环二萜衍生物对肿瘤细胞具有较好的选择性，可作为潜在的抗肿瘤药物，具有良好应用前景。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪测定；试剂主要由上海国药化学试剂公司提供；产品纯化主要通过柱色谱，硅胶(200-300)由青岛海洋化工厂生产。
实施例1：式(5)所示化合物的制备
式(5)所示三环二萜衍生物即化合物5的制备：将化合物1(8g，29.19mmol)溶于50ml二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加Br2(1.5ml，29.19mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，滴加完毕后，搅拌1h，TLC检测原料反应完全，加水50ml，用二氯甲烷(30ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(30ml×2)，饱和NaHCO3洗(30ml×2)，饱和食盐水洗(30ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物化合物2，直接用于下一步。
将上一步粗产物化合物2(10.2g,29mmol)、TBSCl(6.5g，43.5mmol)、咪唑(3.95g,58mmol)置于单颈瓶，加入DMF50ml，N2置换，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，向体系中加水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(20ml×2),饱和食盐水洗(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15：1)，得白色固体化合物3(11.6g，两步收率85.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),6.76(s,1H),3.84(s,3H),3.26(dd,J＝11.3,4.6Hz,1H),2.96–2.64(m,2H),2.21(dt,J＝12.9,3.4Hz,1H),1.93–1.62(m,4H),1.18(s,3H),0.98(s,3H),0.91(s,9H),0.85(s,3H),0.05(d,J＝7.0Hz,6H)。
将化合物3(19.13g，41mmol)溶于120ml无水THF中，置于-78℃下搅拌20min，将n-BuLi的环己烷溶液(2M，22.5ml，45mmol)缓慢加入体系，通入干燥的CO2约2h，TLC检测原料反应完全，用0.5M盐酸淬灭反应，使体系PH＜7，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(30ml×2)，饱和食盐水洗(30ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)，得白色固体化合物4(14.37g，81.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),7.85(s,1H),6.88(s,1H),4.02(s,3H),3.26(dd,J＝11.3,4.5Hz,1H),3.04–2.63(m,2H),2.22(d,J＝12.9Hz,1H),1.96–1.67(m,4H),1.30–1.24(m,1H),1.20(s,3H),0.99(s,3H),0.91(s,9H),0.87(s,3H),0.05(d,J＝6.6Hz,6H)。
将化合物4(8.6g，20mmol)溶于150ml乙酸乙酯中，滴加饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液(40ml，100mmol)，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，冰浴下加水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(30ml×2)，饱和食盐水洗(30ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，得白色固体化合物5(4.35g，68.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.01(d,J＝15.1Hz,1H),2.98–2.72(m,2H),2.51(d,J＝15.1Hz,1H),1.99–1.65(m,3H),1.39(s,3H),1.30(s,3H),1.21(s,3H)。
实施例2：式(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)所示三环二萜衍生物的制备
式(6)所示三环二萜衍生物即化合物6的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及苯胺(88mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀HCl盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物6(110mg，89.1％)，即式(6)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.96(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),4.01(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.07–2.76(m,2H),2.30(dt,J＝12.9,3.1Hz,1H),2.00–1.67(m,4H),1.67–1.58(m,1H),1.37–1.29(m,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.92(s,3H).
式(7)所示三环二萜衍生物即化合物7的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(230.0mg，1.84mmol)及乙胺盐酸盐(81mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物7(100mg白色固体，92.6％)，即式(7)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.81(s,1H),6.79(s,1H),3.90(s,3H),3.45(dt,J＝13.0,6.6Hz,2H),3.29(dd,J＝11.0,5.1Hz,1H),2.95(dd,J＝16.9,6.0Hz,1H),2.86–2.72(m,1H),2.29–2.19(m,1H),1.62–1.46(m,1H),1.28(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H),1.24–1.16(m,6H),1.06(s,3H),0.88(s,3H).
式(8)所示三环二萜衍生物即化合物8的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及环己胺(0.11ml，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，注入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物8(96mg白色固体,76.8％)，即式(8)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),6.79(s,1H),4.05–3.95(m,1H),3.90(s,3H),3.31(dd,J＝11.0,4.9Hz,1H),3.00–2.90(m,1H),2.86–2.72(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.02–1.65(m,8H),1.47–1.24(m,7H),1.20(s,3H),1.08(s,3H),0.90(s,3H).
式(9)所示三环二萜衍生物即化合物9的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及邻氯苯胺(0.1ml，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，注入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物9(75mg白色固体，55.9％)，即式(9)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.7Hz,1H),6.88(s,1H),4.04(s,3H),3.33(dd,J＝11.0,4.7Hz,1H),3.07–2.95(m,1H),2.91–2.78(m,1H),2.36–2.27(m,1H),1.97–1.72(m,4H),1.65–1.58(m,1H),1.36–1.27(m,2H),1.24(s,3H),1.09(s,3H),0.92(s,3H).
式(10)所示三环二萜衍生物即化合物10的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及间氯苯胺(0.1ml，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物10(112mg白色固体，83.3％)，即式(10)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.19(m,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(s,1H),4.02(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),3.08–2.94(m,1H),2.90–2.77(m,1H),2.30(d,J＝12.8Hz,1H),1.97–1.69(m,5H),1.35–1.25(m,2H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.91(s,3H).
式(11)所示三环二萜衍生物即化合物11的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及对氯苯胺(120.2mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀HCl调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1.5：1)，浓缩得产物11(122mg白色固体，90.8％)，即式(11)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),7.94(s,1H),7.66–7.57(m,2H),7.34–7.27(m,2H),6.86(s,1H),4.01(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),3.05–2.95(m,1H),2.90–2.76(m,1H),2.30(d,J＝12.9Hz,1H),1.96–1.69(m,4H),1.67–1.58(m,1H),1.35–1.29(m,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.91(s,3H).
式(12)所示三环二萜衍生物即化合物12的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及对氨基苯甲酸甲酯(142.4mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2),饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物12(126mg白色固体，89.2％)，即式(12)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.95(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(s,1H),4.03(s,3H),3.91(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),3.00(dd,J＝16.9,6.2Hz,1H),2.89–2.79(m,1H),2.30(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),1.98–1.69(m,5H),1.65–1.56(m,1H),1.33(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.92(s,3H).
式(13)所示三环二萜衍生物即化合物13的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及对氟苯胺(0.1ml，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)，浓缩得产物13(110mg白色固体，85.1％)，即式(13)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),7.95(s,1H),7.68–7.55(m,2H),7.08–6.99(m,2H),6.87(s,1H),4.01(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.00(dd,J＝16.9,5.9Hz,1H),2.89–2.76(m,1H),2.35–2.26(m,1H),1.97–1.69(m,4H),1.63(dd,J＝12.7,4.6Hz,1H),1.33(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.92(s,3H).
式(14)所示三环二萜衍生物即化合物14的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及邻甲氧基苯胺(0.11ml，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2),饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物14(115mg白色固体，86.5％)，即式(14)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),8.63(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.07–6.97(m,2H),6.91(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.86(s,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.00(dd,J＝16.9,6.0Hz,1H),2.91–2.77(m,1H),2.31(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),1.96–1.69(m,5H),1.36–1.30(m,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.92(s,3H).
式(15)所示三环二萜衍生物即化合物15的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及对甲氧基苯胺(116mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，注入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物15(111mg白色固体，83.5％)，即式(15)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),7.95(s,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.86(s,1H),4.00(s,3H),3.81(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.00(dd,J＝17.0,5.9Hz,1H),2.90–2.78(m,1H),2.34–2.25(m,1H),1.96–1.68(m,4H),1.66–1.57(m,1H),1.33(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.91(s,3H).
式(16)所示三环二萜衍生物即化合物16的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及邻二苯胺(101.7mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2),饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝1：1.5)，浓缩得产物16(100mg黄色固体，78.6％)，即式(16)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),7.97(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.83(t,J＝6.7Hz,2H),3.99(s,3H),3.33(dd,J＝10.9,4.7Hz,1H),3.00(dd,J＝17.0,6.5Hz,1H),2.92–2.77(m,1H),2.31(d,J＝12.8Hz,1H),1.97–1.69(m,4H),1.66–1.58(m,1H),1.34–1.29(s,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.92(s,3H).
式(17)所示三环二萜衍生物即化合物17的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(230.0mg，1.84mmol)及N.N-二甲基对苯二胺盐酸盐(197mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1.5)，浓缩得产物17(68mg白色固体，49.5％)，即式(17)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.95(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),6.85(s,1H),6.75(d,J＝8.9Hz,2H),3.99(s,3H),3.37–3.27(m,1H),2.99(dd,J＝16.9,6.2Hz,1H),2.93(s,6H),2.88–2.76(m,1H),2.30(d,J＝12.9Hz,1H),1.96–1.67(m,4H),1.44(d,J＝5.5Hz,1H),1.32(d,J＝10.5Hz,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.91(s,3H).
式(18)所示三环二萜衍生物即化合物18的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及邻甲苯胺(0.1ml，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，注入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2),饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)，浓缩得产物18(107mg白色固体，83.6％)，即式(18)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.29–7.17(m,2H),7.05(t,J＝7.3Hz,1H),6.88(s,1H),4.02(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.01(dd,J＝16.8,6.2Hz,1H),2.93–2.77(m,1H),2.35(s,3H),2.33–2.28(m,1H),1.97–1.69(m,4H),1.66–1.57(m,1H),1.36–1.30(m,1H),1.24(s,3H),1.09(s,3H),0.92(s,3H).
式(19)所示三环二萜衍生物即化合物19的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及对甲苯胺(101mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物19(103mg白色固体，80.5％)，即式(19)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),7.96(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(s,1H),4.00(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.00(dd,J＝16.9,6.0Hz,1H),2.89–2.78(m,1H),2.33(s,3H),2.31–2.25(m,1H),1.97–1.67(m,4H),1.66–1.56(m,1H),1.33(dd,J＝12.3,2.2Hz,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.91(s,3H).
式(20)所示三环二萜衍生物即化合物20的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及邻乙基苯胺(0.12ml，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物20(117mg白色固体，88.4％)，即式(20)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.26–7.15(m,2H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(s,1H),4.02(s,3H),3.33(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.01(dd,J＝17.0,6.2Hz,1H),2.91–2.80(m,1H),2.70(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(dt,J＝20.7,7.2Hz,1H),1.96–1.71(m,5H),1.63(dd,J＝12.8,4.6Hz,1H),1.33(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.24(s,3H),1.09(s,3H),0.92(s,3H).
式(21)所示三环二萜衍生物即化合物21的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及邻氨基苯甲酸甲酯(142.4mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2),饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得产物21(110mg白色固体，77.4％)，即式(21)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.10(s,1H),8.90(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.58–7.51(m,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),4.03(s,3H),3.92(s,3H),3.86(s,1H),3.32(dd,J＝10.8,4.9Hz,1H),2.99(dd,J＝16.8,6.2Hz,1H),2.89–2.78(m,1H),2.35–2.28(m,1H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.91(s,3H).
实施例3：式(27)、(28)所示三环二萜衍生物的制备
式(27)所示三环二萜衍生物即化合物27的制备：将化合物13(110mg，0.26mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(201.4mg，1.33mmol)，咪唑(181.7mg，2.67mmol)置于单颈瓶，N2置换，注入10ml无水DMF，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，浓缩得化合物23(99mg，70.9％)
将上述反应所得化合物23(168mg，0.319mmol)置于单颈瓶，N2置换，注入10ml无水四氢呋喃，冰浴下将氢化钠60％(64mg，1.598mmol)投入体系，搅拌1h后滴加碘甲烷(0.2ml，3.19mmol)，冰浴下搅拌。TLC检测原料反应完全，将体系加入至20ml稀盐酸中，保持体系PH＜7，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)，浓缩得化合物25(155mg白色固体，90.0％)。
将上述反应所得化合物25(155mg,0.287mmol)置于单颈瓶，滴加5ml盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌3h。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得化合物27(103mg，84.3％)，即式(27)所示的三环二萜衍生物。
式(28)所示三环二萜衍生物即化合物28的制备：将化合物15(115mg，0.274mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(204.8mg，1.36mmol)，咪唑(184.5mg，2.71mmol)置于单颈瓶，N2置换，注入10ml无水DMF，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)，浓缩得化合物24(114.7mg，78.6％)
将上述反应所得化合物24(150mg，0.279mmol)置于单颈瓶，N2置换，注入10ml无水THF，冰浴下将氢化钠60％(112mg，2.79mmol)投入体系，搅拌1h后滴加碘甲烷(0.17ml，2.79mmol)，冰浴下搅拌。TLC检测原料反应完全，将体系加入至20ml稀盐酸中，保持体系PH＜7，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)，浓缩得化合物26(148mg白色固体，96.1％)。
将上述反应所得化合物26(148mg,0.268mmol)置于单颈瓶，滴加5ml盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌3h。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，浓缩得化合物28(88mg，75.0％)，即式(28)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝8.3Hz,2H),6.83(s,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,2H),6.45(s,1H),3.72(s,3H),3.57(s,3H),3.41(s,3H),3.22(d,J＝6.2Hz,1H),2.77(dd,J＝16.6,5.7Hz,1H),2.71–2.59(m,1H),2.16–2.08(m,1H),1.85–1.65(m,4H),1.47–1.36(m,1H),1.28–1.15(m,2H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.85(s,3H).
实施例4：式(30)所示三环二萜衍生物的制备
式(30)所示三环二萜衍生物即化合物30的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及用单Boc保护的对苯二胺(196.2mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，注入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)，浓缩得化合物29(85mg，53.2％)。
将上述反应所得化合物29(85mg，0.167mmmol)置于单颈瓶，滴加5ml盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)，浓缩得化合物30(42mg，62.1％)，即式(30)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),7.94(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(s,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,2H),3.99(s,3H),3.61(s,2H),3.33(d,J＝7.2Hz,1H),2.99(dd,J＝17.0,6.5Hz,1H),2.88–2.75(m,1H),2.33–2.24(m,1H),1.95–1.68(m,4H),1.32(d,J＝10.8Hz,2H),1.22(s,3H),1.09(s,3H),0.91(s,3H).
实施例5：式(32)所示三环二萜衍生物的制备
式(32)所示三环二萜衍生物即化合物32的制备：将化合物5(100mg，0.314mmol)、EDC·HCl(120.4mg，0.628mmol)、HOBt(84.8mg，0.628mmol)、DMAP(153.2mg，1.256mmol)及用TBS保护的对氨基苯酚(210.4mg，0.942mmol)置于单颈瓶，N2置换，加入10ml无水二氯甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用稀盐酸调节体系PH＜7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)，浓缩得化合物31(143mg，87.1％)。
将上述反应所得化合物31(143mg，0.273mmol)置于单颈瓶，滴加5ml盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌。TLC检测原料反应完全，加10ml水，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水相，合并有机相，水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30：1)，浓缩得化合物32(68mg，60.5％)，即式(32)所示的三环二萜衍生物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),9.17(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(s,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(d,J＝5.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.16–3.03(m,1H),2.96–2.62(m,2H),2.36(d,J＝13.1Hz,1H),1.92–1.75(m,1H),1.76–1.55(m,3H),1.51–1.34(m,1H),1.16(s,3H),1.00(s,3H),0.80(s,3H).
实施例6：三环二萜衍生物抗肿瘤细胞增殖测试
采用SRB法对4株乳腺癌肿瘤细胞(MDA-MB-231、MCF-7、4T1、T47D)进行抗增殖抑制活性测试。
1.测试原理：SRB(磺酰罗丹明B)是一种粉红色阴离子染料，易溶于水，在酸性条件下可特异性地与细胞内组成蛋白质的碱性氨基酸结合；在515nm波长下产生吸收峰，吸光值与细胞量成良好线性正相关，可用作细胞数的定量检测。
2.样品测试：(1)待测化合物用DMSO溶剂溶解到20mM作为母液保存。(2)肿瘤细胞以适当的密度接种到96孔板上，在细胞培养箱培养24小时后，细胞加入不同浓度梯度的待测化合物处理96小时。其中，药物组分别用不同浓度梯度的本发明中三环二萜衍生物，对照组用相同对应浓度的DMSO培养液，并使最终的DMSO浓度不超过0.4％。(3)化合物处理细胞96小时后，取出培养板，加入50％TCA溶液25μL/孔，4℃固定1小时，用水洗涤5遍，风干。(4)加入0.4％SRB溶液50μL/孔，染色10分钟，弃去染色液，1％冰醋酸洗涤5遍，风干。(5)用100μL Tris-base碱液(10mM)溶解与细胞蛋白结合的SRB染料，采用酶标仪在515nm波长下测定吸光值。(6)用GraphPad软件计算IC50，实验重复三次，IC50取其平均值。
各测试化合物对不同细胞株IC50值见表1，表1为本发明所述化合物在抑制乳腺癌细胞增殖方面的活性数据(IC50)。
测试结果表明：本发明一系列式(I)三环二萜衍生物对抑制乳腺癌肿瘤细胞增殖均有较好效果，如表1所示，大多数化合物均能较好地抑制乳腺癌细胞增殖，尤其是化合物15、17和19的抑制效果最佳，对四种乳腺癌细胞株(MDA-MB-231、MCF-7、4T1、T47D)的抑制活性均达到nM级别(除化合物19对MDA-MB-231外)。
实施例7：三环二萜衍生物抗肿瘤细胞增殖测试
采用SRB法对化合物6、15、17、19作用于前列腺癌细胞株(PC3、DU145)、结肠癌细胞株(HCT-116、HT-29)、白血病细胞株(HL60)进行抗增殖抑制活性测试，并且对正常成纤维(HAF)细胞株进行体外细胞毒活性测试。
测试原理与样品测试方法同实施例6。
各测试化合物对不同细胞株IC50值见表2。表2表示本发明所述化合物6、15、17、19在抑制前列腺癌、结肠癌、白血病等5株肿瘤细胞增殖方面的IC50数据，对9株被测肿瘤细胞株平均IC50数据，对正常成纤维(HAF)细胞的IC50数据，及对肿瘤细胞与HAF细胞的选择性指数(SI＝IC50(HAF)/IC50(肿瘤))。
测试结果表明：化合物6、15、17、19在抑制前列腺癌、结肠癌、白血病等5株肿瘤细胞增殖方面的IC50数据，对9株被测肿瘤细胞株平均IC50数据，对正常成纤维(HAF)细胞的IC50数据，及对肿瘤细胞与HAF细胞的选择性指数(SI＝IC50(HAF)/IC50(肿瘤))。其中，化合物15、17其对肿瘤细胞的抑制活性与先导化合物6相比分别提高了12.9、15.6倍。且化合物15、17对HAF细胞的抑制活性远低于肿瘤细胞，选择性指数(SI)分别为11.2、15.4，远好于先导化合物6(SI＝2.1)，具有较高的安全性及选择性。
实验表明，本发明式(I)三环二萜衍生物能有效地抑制肿瘤细胞增殖，且具有较好的选择性，可作为潜在的抗肿瘤药物，具有良好的应用前景。
上述例子仅作为本发明的解释说明，本发明的范围并不受此限制。
表1
表2
Claims (8)
1.一种三环二萜衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
其中，R＝
2.如权利要求1所述的三环二萜衍生物，其特征在于，所述三环二萜衍生物如式(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(27)、(28)、(30)、(32)所示：
3.一种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式(5)所示的三环二萜衍生物为原料，在DMAP、EDC·HCl、HOBt催化下，通过酰胺化反应分别得到如式(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)所示的三环二萜衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
4.一种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式(13)、(15)所示的三环二萜衍生物为原料，经叔丁基二甲基氯硅烷保护得到化合物23和24，然后与碘甲烷反应生成化合物25和26，再通过盐酸乙酸乙酯溶液脱除保护基，得到式(27)、(28)所示的三环二萜衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
5.一种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式(5)所示的三环二萜衍生物为原料，在DMAP、EDC·HCl、HOBt催化下，通过酰胺化反应得到化合物29，再通过盐酸乙酸乙酯溶液脱除保护基，得到式(30)所示的三环二萜衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
6.一种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式(5)所示的三环二萜衍生物为原料，在DMAP、EDC·HCl、HOBt催化下，通过酰胺化反应得到化合物31，再通过盐酸乙酸乙酯溶液脱除保护基，得到式(32)所示的三环二萜衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
7.如权利要求1-6任一项所述的三环二萜衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述三环二萜衍生物抑制乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、白血病肿瘤细胞的增殖。
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