JP2022024049A - 芳香族炭化水素受容体調節剤 - Google Patents

Abstract

【課題】芳香族炭化水素受容体調節剤を提供すること。【解決手段】所定の式（I）で示される芳香族炭化水素受容体調節剤、及びその薬学的に許容される塩。TIFF2022024049000163.tif51157【選択図】なし

Description

本発明は、抗腫瘍化合物の技術分野に属し、芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）の活性を調節する化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

環境及び生活習慣の変化に伴って、癌の発症率が日々に上昇している上に、その比較的高い死亡率のため、人の健康が厳しく脅かされている。一部の癌の医学治療の面で顕著な進歩が取れ、標的薬物及び免疫治療によって患者の生存率が大幅に高められたが、過去の２０年間において、すべての癌患者の５年生存率は全体的に約１０％しか上がっていない。また、悪性腫瘍の薬物耐性や、制御不能な転移と快速成長のため、癌の発現と治療は極めて困難になる。

芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ、Ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は生体外環境における異物（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ）刺激を感じ、毒性反応を仲介することができる細胞内転写調節制御因子である。活性化されたＡｈＲは、多くの染色体での遺伝子の発現を調節・制御し、異物に対する分解を促進することができる。その前の研究によると、当該シグナルは、一部の重要な生物学過程、例えばシグナル伝達、細胞分化、アポトーシスなどに関与することが発見された。ＡｈＲと免疫調節との関係も、従来から研究において注目され、その前の研究から明らかになるように、ＡｈＲは、Ｔ細胞、マクロファージ及びＤＣの分化と機能に関与でき、そして、器官移植後の免疫拒絶反応においても、ＡｈＲは鍵になる作用を有する。研究によると、Ｄｉｏｘｉｎでマウス体内でのＡｈＲを活性化させると、マウスのウィルス感染後での生存率を低下させることができ、ウィルス特異性ＣＤ８ Ｔ細胞の分化と増殖レートにも影響を与えることが発見された。また、例えば、以下の化合物のうち、ＤＩＭ及びその誘導体は腫瘍抑制活性を有し（非特許文献１）、ＤＩＭは今、臨床研究のステージＩＩにあり、前立腺がんと子宮頸がんの治療に用いられる。天然物のＩＣＺとＦＩＣＺはいずれもＡｈＲ作動薬であり、喘息の抑制に利用できる（非特許文献２～４）。Ｍａｌａｓｓｅｚｉｎ（非特許文献５）。アミノフラボノン（ａｍｉｎｏｆｌａｖｏｎｏｎｅ）はＮＣＩにより開発され、臨床ステージＩにあり。３－ヒドロキシメチルインドール（Ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂｉｎｏｌ）は、臨床ステージＩＩにあり、化学保護剤及び免疫亢進剤として用いられる。Ｐｈｏｒｔｒｅｓｓは、Ｐｈａｒｍｉｎｏｘ Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍにより開発されたＡｈＲ作動薬であり、その臨床ステージＩにおいては固形腫瘍の治療に用いられる（非特許文献６、７）。タンシノンＩ（Ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ Ｉ）は、天然由来のＡｈＲ配位子であり、抗腫瘍化学保護剤に用いられる（非特許文献８）。２－（インドールアセチル－３－イル）フラン（非特許文献９）。ＩＴＥは天然由来の内因性ＡｈＲ作動剤であり、肝臓がん、前立腺がん、乳がん及び卵巣がんを抑制する機能を有する（非特許文献１０、特許文献１～２）。

ＣＮ１０２５７３４７０ ＷＯ２０１６０４０５５３

Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． Ｔｒｅａｔ． ２００１， ６６， １４７ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２００２， １０２， ４３０３ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２０１２， １１２， ３１９３ Ｊ． Ｂｉｏｌ． ｃｈｅｍ． ２００９， ２８４， ２６９０ Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ９， ９５５ Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ２００３， ８８， ５９９ Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００４， ３， １５６５ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１ Ａｐｒ １；２５２（１）：１８－２７ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ． ２０１１， １２７， １７６４－１７７２ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ２００２，９９，１４６９４－９

本発明の課題は、芳香族炭化水素受容体調節剤を提供することである。

即ち、本発明の要旨は、以下に関する。
［１］式（I）で示される芳香族炭化水素受容体調節剤、及びその薬学的に許容される塩。

（Ｒ’はＨ、ＣＮ、ＣＨ_２（ＯＨ）Ｒ_０、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３、

ここで、Ｗ_０はＯ又はＮＨである。Ｗ_１は単結合、Ｃ（Ｒ_０）_２、Ｃ（Ｒ_０）_２Ｏ、Ｃ（Ｒ_０）_２ＯＣ（Ｒ_０）_２又はＣ（Ｒ_０）_２ＯＣ（Ｒ_０）_２Ｃ（Ｒ_０）_２である。ＷがＣ、Ｓ又はＳ（Ｏ）である場合、Ｗ_２は単結合、Ｏ、ＮＲ_０、ＣＨ（Ｎ（Ｒ_０）_２）又はＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）である。ＷがＰ（ＯＲ_０）である場合、Ｗ_２はＯ又はＮＲ_０である。各Ｒ_０は独立してＨ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ_ｍＨ_{２ｍ＋１－ｒ}Ｘ_ｒ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１ＯＣ（Ｏ）Ｃ_ｍＨ_２ｍ、（環状Ｃ_４Ｈ_８ＮＯ）Ｃ_ｍＨ_２ｍ、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｕ又はＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｕＯＣＨ_２である。
２つのＲ_ａは独立してＨであるか、或いは２つのＲ_ａは共に＝Ｏ、＝Ｎ－ＣＮ又は＝Ｎ－Ｗ_３－Ｒ_１を形成し、Ｗ_３はＯ又はＮＨであり、Ｒ_１はＨ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１Ｃ（Ｏ）、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１ＯＣ（Ｏ）又はＣ_ｍＨ_２ｍ＋１Ｓ（Ｏ）_１～２である。
Ａは非置換又は１～３個のＲで置換されたＣ_６～Ｃ_１０芳香族環、或いは非置換又は１～３個のＲで置換された１～５個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有するＣ_２～Ｃ_１０ヘテロ芳香族環、或いは１～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有するＣ＝Ｎを含む４～７員非芳香族ヘテロ環である。
ＱはＲ、或いは非置換又は１～３個のＲで置換されたＣ_６～Ｃ_１０芳香族環、或いは非置換又は１～３個のＲで置換された、１～５個、好ましくは１～３個、更に好ましくは２～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有する３～１０員、好ましくは４～７員、更に好ましくは５～６員のヘテロ環、好ましくはヘテロ芳香族環である。
ＲはＣと結合したＲ_Ｃ又はＮと結合したＲ_Ｎであり、ここで、各Ｒ_Ｃは独立してＸ、ＣＮ、Ｒ’’、－Ｙ－ＯＲ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＮＲ’’_２、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２ＮＲ’’_２又は－Ｙ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’であり、各Ｒ_Ｎは独立してＣＮ、Ｒ’’、－Ｙ－ＯＲ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＮＲ’’_２、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２ＮＲ’’_２又は－Ｙ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’である。
Ｒ’’はＨ、Ｄ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３、Ｃ_ｍＨ_{２ｍ＋１－ｒ}Ｘ_ｒ、Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－１－ｓ}Ｘ_ｓ又はＣ_ｎＨ_{２ｎ－３－ｔ}Ｘ_ｔである。
Ｙは単結合、－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－２－、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－４－、－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－ｉＸ_ｉ－、－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－２－ｊ}Ｘ_ｊ－又は－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－４－ｋ}Ｘ_ｋ－である。
ｍ＝１～８、ｎ＝２～８、ｕ＝１～５、ｒ≦２ｍ＋１、ｓ≦２ｎ－１、ｔ≦２ｎ－３、ｉ≦２ｍ、ｊ≦２ｎ－２、ｋ≦２ｎ－４であり、Ｘはハロゲンである。好ましくは、ｍ＝１～５、更に好ましくはｍ＝１～３であり、ｎ＝２～６、更に好ましくはｎ＝２～４であり、ｕ＝１～４、更に好ましくは１～３であり、ＸはＦ、Ｃｌ又はＢｒである。）
［２］

式（I）は式（I１）になっていることを特徴とする［１］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（式（I１）において、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の３つの中の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他の２つはそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。）
［３］Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の３つの中の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他の２つはそれぞれ独立してＮであることを特徴とする［２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［４］Ａ_３はＮであり、式（I１）は式（Iａ）になっていることを特徴とする［３］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（式（Iａ）において、Ａ_１はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ａ_２はＮであるか、或いは、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ａ_１はＮである。）
［５］Ａ_２はＣＨであり、式（I１）は式（Iｂ）になっていることを特徴とする［２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（式（Iｂ）において、Ａ_１はＮ又はＣ（Ｒ）であり、Ａ_３はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であるか、或いは、Ａ_１はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ａ_３はＮ又はＣ（Ｒ）である。）
［６］Ａ_１はＮであり、Ａ_３はＣ（Ｒ）であり、２つのＲ_ａは共に＝Ｎ－Ｗ_３－Ｒ_１を形成し、式（I１）は式（Iｃ）になっていることを特徴とする［２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（式（Iｃ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。）
［７］Ａ_１はＮであり、Ａ_３はＣ（Ｒ）であり、２つのＲ_ａはＨであり、式（I１）は式（Iｄ）になっていることを特徴とする［２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（式（Iｄ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。）
［８］

式（I１）は式（Iｅ）になっていることを特徴とする［２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（式（Iｅ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。）
［９］

式（I１）は式（Iｆ）になっていることを特徴とする［２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（式（Iｆ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、各Ｒ_０は独立してＨ又はＡｃである。）
［１０］

Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３及びＢ_４の４つの中の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他の３つはそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮであるか、

或いは、Ｂ_５～Ｂ_９の１つ又は２つはＮであり、他はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）であることを特徴とする［１］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［１１］Ａ_１はＮであり、Ａ_２はＳであり、Ａ_３はＣＨであり、Ｑは５員のヘテロ芳香族環であり、式（I１）は式（Iｇ）になっていることを特徴とする［２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（ただし、Ｂ_２、Ｂ_３又はＢ_４の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。）
［１２］Ａ_１はＮであり、Ａ_２はＳであり、Ａ_３はＣＨであり、ＱはＣ＝Ｎを含む５員の非芳香族ヘテロ環であり、式（I１）は（Iｈ）になっていることを特徴とする［２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（Ｂ_４はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。）
［１３］ＡはＮ及びＳのヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環であり、ＱはＲであり、式（I）は（I２）になっていることを特徴とする［１］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

［１４］

式（I）は式（I３）になっていることを特徴とする［１］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。

（式（I３）において、Ｚ_１～Ｚ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは、Ｚ_１～Ｚ_５の１つ又は２つはＮであり、他はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは、Ｚ_１～Ｚ_５における隣接する２つはＣ（Ｑ）で共に５～６員の炭素環、又は１～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有する５～６員ヘテロ環を形成し、他の３つはそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは他の３つのうち、２つはそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であり、残りの１つはＮでああるか、或いは他の３つの中の１つはＣ（Ｑ）であり、残りの２つはＮである。）
［１５］式（I）におけるＲ’は以下の置換基の1つであることを特徴とする［１］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤：

［１６］

以下の置換基の１つであることを特徴とする［３］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤：

［１７］

以下の置換基の１つであることを特徴とする［５］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤：

［１８］

以下の置換基の１つであることを特徴とする［６］～［９］のいずれか一項に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤：

［１９］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［３］又は［４］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２０］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［５］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２１］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［６］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２２］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［７］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２３］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［８］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２４］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［９］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２５］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［１０］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２６］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［１２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２７］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［２］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２８］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［１３］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［２９］前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、

であることを特徴とする［１４］に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
［３０］抗腫瘍薬物の製造における［１］～［１４］のいずれか一項に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤の使用。

本発明により、芳香族炭化水素受容体調節剤が提供され得る。

本発明の目的は、新規なＡｈＲ活性を有する式（I）で示されるような芳香族炭化水素受容体調節剤、及びその薬学的に許容される塩を提供する。

Ｒ’は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ_２（ＯＨ）Ｒ_０、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３、

ここで、Ｗ_０はＯ又はＮＨである。Ｗ_１は単結合、Ｃ（Ｒ_０）_２、Ｃ（Ｒ_０）_２Ｏ、Ｃ（Ｒ_０）_２ＯＣ（Ｒ_０）_２又はＣ（Ｒ_０）_２ＯＣ（Ｒ_０）_２Ｃ（Ｒ_０）_２である。ＷがＣ、Ｓ又はＳ（Ｏ）である場合、Ｗ_２は単結合、Ｏ、ＮＲ_０、ＣＨ（Ｎ（Ｒ_０）_２）又はＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）である。ＷがＰ（ＯＲ_０）である場合、Ｗ_２はＯ又はＮＲ_０である。各Ｒ_０は独立してＨ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ_ｍＨ_{２ｍ＋１－ｒ}Ｘ_ｒ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１ＯＣ（Ｏ）Ｃ_ｍＨ_２ｍ、（環状Ｃ_４Ｈ_８ＮＯ）Ｃ_ｍＨ_２ｍ、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｕ又はＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｕＯＣＨ_２である。
２つのＲ_ａは独立してＨであるか、或いは２つのＲ_ａは共に＝Ｏ、＝Ｎ－ＣＮ或いは＝Ｎ－Ｗ_３－Ｒ_１を形成する。Ｗ_３はＯ又はＮＨであり、Ｒ_１はＨ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１Ｃ（Ｏ）、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１ＯＣ（Ｏ）又はＣ_ｍＨ_２ｍ＋１Ｓ（Ｏ）_１～２である。
Ａは非置換又は１～３個のＲで置換されたＣ_６～Ｃ_１０芳香族環、或いは非置換又は１～３個のＲで置換された１～５個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有するＣ_２～Ｃ_１０ヘテロ芳香族環、或いは１～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有するＣ＝Ｎを含む４～７員の非芳香族ヘテロ環である。
ＱはＲ、或いは非置換又は１～３個のＲで置換されたＣ_６～Ｃ_１０芳香族環、或いは非置換又は１～３個のＲで置換された、１～５個、好ましくは１～３個、更に好ましくは２～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有する３～１０員、好ましくは４～７員、更に好ましくは５～６員のヘテロ環、好ましくはヘテロ芳香族環である。
Ｒは、Ｃと結合したＲ_Ｃ又はＮと結合したＲ_Ｎであり、ここで、各Ｒ_Ｃは独立してＸ、ＣＮ、Ｒ’’、－Ｙ－ＯＲ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＮＲ’’_２、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２ＮＲ’’_２又は－Ｙ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’である。各Ｒ_Ｎは独立してＣＮ、Ｒ’’、－Ｙ－ＯＲ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＮＲ’’_２、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２ＮＲ’’_２又は－Ｙ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’である。
Ｒ’’はＨ、Ｄ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３、Ｃ_ｍＨ_{２ｍ＋１－ｒ}Ｘ_ｒ、Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－１－ｓ}Ｘ_ｓ又はＣ_ｎＨ_{２ｎ－３－ｔ}Ｘ_ｔである。
Ｙは単結合、－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－２－、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－４－、－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－ｉＸ_ｉ－、－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－２－ｊ}Ｘ_ｊ－又は－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－４－ｋ}Ｘ_ｋ－である。
ｍ＝１～８、ｎ＝２～８、ｕ＝１～５、ｒ≦２ｍ＋１、ｓ≦２ｎ－１、ｔ≦２ｎ－３、ｉ≦２ｍ、ｊ≦２ｎ－２、ｋ≦２ｎ－４であり、Ｘはハロゲンである。好ましくは、ｍ＝１～５、更に好ましくはｍ＝１～３であり、ｎ＝２～６、更に好ましくはｎ＝２～４であり、ｕ＝１～４、更に好ましくは１～３であり、ＸはＦ、Ｃｌ又はＢｒである。

ここで、（環状Ｃ_４Ｈ_８ＮＯ）Ｃ_ｍＨ_２ｍにおける環状Ｃ_４Ｈ_８ＮＯは六員環であり、ＮとＯはｍ－位又はｐ－位にあり、好ましくはＮ置換モルホリンである。

Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｍＨ_{２ｍ＋１－ｒ}Ｘ_ｒ、－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－及び－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－ｉＸ_ｉ－は、直鎖でもよく、分岐鎖を含む飽和炭化水素基でもよく、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１、Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－１－ｓ}Ｘ_ｓ、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－２－及び－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－２－ｊ}Ｘ_ｊ－は、直鎖でもよく、分岐鎖を有するアルケニル基でもよく、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３、Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－３－ｔ}Ｘ_ｔ、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－４－及び－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－４－ｋ}Ｘ_ｋは、直鎖でもよく、分岐鎖を有するアルキニル基でもよい。

ｎ＝３～８である場合、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１、Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－１－ｓ}Ｘ_ｓ、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－２－及び－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－２－ｊ}Ｘ_ｊ－はシクロアルキル基であってもよい。ｎ＝５～８である場合、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３、Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－３－ｔ}Ｘ_ｔ、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－４－及び－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－４－ｋ}Ｘ_ｋは、ジエニル基又はシクロアルケニル基であってもよい。

本発明の一部の好ましい実施例において、

この場合、式（I）は式（I１）になり、

式（I１）において、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の３つの中の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他の２つはそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。具体的には、３つの場合に分かれ、即ち、Ａ_１がＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である場合、Ａ_２及びＡ_３はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。Ａ_２がＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である場合、Ａ_１及びＡ_３はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。Ａ_３がＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である場合、Ａ_１及びＡ_２はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。

本発明は式（I１）に基づき、更に好ましくは、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の３つの中の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他の２つはそれぞれ独立してＮであり、この場合、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３はいずれもヘテロ原子である。これに基づき、より一層好ましくは、Ａ_３はＮのままであり、この場合、式（I１）は式（Iａ）になり、

式（Iａ）において、Ａ_１はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ａ_２はＮであるか、或いは、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ａ_１はＮである。

本発明は式（I１）に基づき、より一層好ましくは、Ａ_２はＣＨであってもよく、この場合、式（I１）は式（Iｂ）になり、

式（Iｂ）において、Ａ_１はＮ又はＣ（Ｒ）であり、Ａ_３はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であるか、或いは、Ａ_１はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ａ_３はＮ又はＣ（Ｒ）である。

本発明は、式（I１）に基づき、より一層好ましくは、Ａ_１はＮであり、Ａ_３はＣ（Ｒ）であり、２つのＲ_ａは共に＝Ｎ－Ｗ_３－Ｒ_１を形成するか、又は独立してＨであってもよく、この場合、式（I１）は式（Iｃ）又は（Iｄ）になり、

式（Iｃ）及び（Iｄ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。

本発明は、式（I１）に基づき、より一層好ましくは、Ａ_１はＮであり、Ａ_３はＣ（Ｒ）であり、

この場合、式（I１）は式（Iｅ）になり、

式（Iｅ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。

本発明は、式（I１）に基づき、より一層好ましくは、Ａ_１はＮであり、Ａ_３はＣ（Ｒ）であり、

この場合、式（I１）は式（Iｆ）になり、

式（Iｆ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、各Ｒ_０は独立してＨ又はＡｃである。

本発明の一部の好ましい実施例において、

Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３及びＢ_４の４つの中の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他の３つはそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮであり、即ち、
Ｂ_１はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ｂ_２、Ｂ_３及びＢ_４はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮであるか、
或いは、Ｂ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ｂ_１、Ｂ_３及びＢ_４はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮであるか、
或いは、Ｂ_３はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ｂ_１、Ｂ_２及びＢ_４はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮであるか、
或いは、Ｂ_４はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ｂ_１、Ｂ_２及びＢ_３はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。

本発明の一部の好ましい実施例において、

Ｂ_５～Ｂ_９はＣ（Ｒ）であり、即ち、Ｑはベンゼン環であるか、或いは、Ｂ_５～Ｂ_９の１つ又は２つはＮであり、他はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）であり、即ち、
Ｑはピリジン環であり、この場合、Ｂ_５はＮであり、Ｂ_６～Ｂ_９はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）であるか、或いは、Ｂ_６はＮであり、Ｂ_５、Ｂ_７～Ｂ_９はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）であるか、或いは、Ｂ_７はＮであり、Ｂ_５、Ｂ_６、Ｂ_８及びＢ_９はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）でもよく、
Ｑはピリダジン環であり、この場合、Ｂ_５、Ｂ_６はＮであり、Ｂ_７～Ｂ_９はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）であるか、或いは、Ｂ_６及びＢ_７はＮであり、Ｂ_５、Ｂ_８及びＢ_９はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）でもよく、
Ｑはピリミジン環であり、この場合、Ｂ_５及びＢ_７はＮであり、Ｂ_６、Ｂ_８及びＢ_９はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）でもよく、
Ｑはピラジン環であり、この場合、Ｂ_５及びＢ_８はＮであり、Ｂ_６、Ｂ_７及びＢ_９はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）でもよい。

本発明は、式（I１）に基づき、更に好ましくは、Ａ_１はＮであり、Ａ_２はＳであり、Ａ_３はＣＨであり、Ｑは５員のヘテロ芳香族環であってもよく、この場合、式（I）は式（Iｇ）になり、

ここで、Ｂ_２、Ｂ_３又はＢ_４の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他はＣ（Ｒ）又はＮであり、即ち、
Ｂ_２がＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である場合、Ｂ_３及びＢ_４はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮであり、
Ｂ_３がＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である場合、Ｂ_２及びＢ_４はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮであり、
Ｂ_４がＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である場合、Ｂ_２及びＢ_３はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。

本発明は、式（I１）に基づき、更に好ましくは、Ａ_１はＮであり、Ａ_２はＳであり、Ａ_３はＣＨであり、Ｑは５員のヘテロ環であってもよく、この場合、式（I）は式（Iｈ）になり、

Ｂ_４はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。

本発明の一部の好ましい実施例において、ＡはＮ及びＳのヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環であり、ＱはＲであり、この場合、式（I）は式（I２）になる。

この場合、式（I）は式（I３）になり、

式（I３）において、Ｚ_１～Ｚ_５はＣ（Ｑ）であり、即ち、Ａはベンゼン環であるか、
或いは、Ｚ_１～Ｚ_５の１つ又は２つはＮであり、他はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であり、即ち、
Ａはピリジン環であり、この場合、Ｚ_１はＮであり、Ｚ_２～Ｚ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは、Ｚ_２はＮであり、Ｚ_１、Ｚ_３～Ｚ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは、Ｚ_３はＮであり、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_４及びＺ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）でもよく、
Ａはピリダジン環であり、この場合、Ｚ_１及びＺ_２はＮであり、Ｚ_３～Ｚ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは、Ｚ_２及びＺ_３はＮであり、Ｚ_１、Ｚ_４及びＺ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）でもよく、
Ａはピリミジン環であり、この場合、Ｚ_１及びＺ_３はＮであり、Ｚ_２、Ｚ_４及びＺ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）でもよく、
Ａはピペラジン環であり、この場合、Ｚ_１及びＺ_４はＮであり、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）でもよく、
或いは、Ｚ_１～Ｚ_５における隣接する２つはＣ（Ｑ）で共に５～６員の炭素環又は１～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有する５～６員のヘテロ環を形成し、他の
３つはそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは、他の３つの中の２つはそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であって残った１つはＮであるか、或いは、他の３つの中の１つはＣ（Ｑ）であって残った２つはＮである。環形成の位置に基づいて分類して記述すると、具体的には以下の２つの場合に分かれる。Ｚ_１及びＺ_２がＣ（Ｑ）で５～６員の炭素環又は１～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有する５～６員のヘテロ環を形成する場合、Ｚ_３～Ｚ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いはＺ_３及びＺ_４はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であってＺ_５はＮであるか、或いはＺ_３及びＺ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であってＺ_４はＮであるか、或いはＺ_４及びＺ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であってＺ_３はＮであるか、或いはＺ_３はＣ（Ｑ）であってＺ_４及びＺ_５はＮであるか、或いはＺ_４はＣ（Ｑ）であってＺ_３及びＺ_５はＮであるか、或いはＺ_５はＣ（Ｑ）であってＺ_３及びＺ_４はＮである。Ｚ_２及びＺ_３がＣ（Ｑ）で５～６員の炭素環又は１～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有する５～６員のヘテロ環を形成する場合、Ｚ_１、Ｚ_４及びＺ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いはＺ_１及びＺ_４はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であってＺ_５はＮであるか、或いはＺ_１及びＺ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であってＺ_４はＮであるか、或いはＺ_４及びＺ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であってＺ_１はＮであるか、或いはＺ_１はＣ（Ｑ）であってＺ_４及びＺ_５はＮであるか、或いはＺ_４はＣ（Ｑ）であってＺ_１及びＺ_５はＮであるか、或いはＺ_５はＣ（Ｑ）であってＺ_１及びＺ_４はＮである。

本発明の一部の好ましい実施例において、

Ｗ_１は単結合、Ｃ（Ｒ_０）_２Ｏ又はＣ（Ｒ_０）_２ＯＣ（Ｒ_０）_２であり、Ｗ_２はＯ又はＣＨ（Ｎ（Ｒ_０）_２）Ｒ_０である。

具体的な実施例において、各独立の官能基又は置換基は記載された範囲において任意に選択してもよく組み合わせてもよく、例えば、
式（I）におけるＲ’は以下の置換基の１つであってもよい：

以下の置換基の１つであってもよい：

以下の置換基の１つであってもよい：

式（Iａ）を満たす化合物は、

であってもよい。

式（Iｂ）を満たす化合物は、

であってもよい。

式（Iｃ）を満たす化合物は、

であってもよい。

式（Iｄ）を満たす化合物は、

であってもよい。

式（Iｅ）を満たす化合物は、

であってもよい。

式（Iｆ）を満たす化合物は、

であってもよい。

式（Iｇ）を満たす化合物は、

であってもよい。

式（Iｈ）を満たす化合物は、

であってもよい。

また、式（I１）を満たす化合物は、

であってもよい。

式（I２）を満たす化合物は、

であってもよい。

式（I３）を満たす化合物は、

であってもよい。

本発明に係る式（I）で示される芳香族炭化水素受容体調節剤は、以下のような５種類の化合物に分かれる：

ここで、式（I_Ａ）～式（I_Ｆ）の合成スキームは以下の通りである。

ステップ１ 原料Ｓ（インドール又はインドール誘導体）及び酸ハライド化合物（ＣｌＣ（Ｏ）ＡＱ）、アルコール類又はオレフィン化合物から、フリーデル・クラフツ反応によって、インドールの３位が置換された目的化合物Ｉ_Ａを得る。
ステップ２ 目的化合物Ｉ_ＡにおいてＲ’Ｘ又はＲ’ＯＨと反応して目的化合物Ｉ_Ｂを得る。
ステップ３ 目的化合物Ｉ_Ａ又は目的化合物Ｉ_ＢとＨ_２ＮＷ_３Ｒ_１とを反応させて目的化合物Ｉ_Ｃ又は目的化合物Ｉ_Ｄを得る。
ステップ４ 目的化合物Ｉ_Ａ又は目的化合物Ｉ_Ｂから還元反応を経由して目的化合物Ｉ_Ｅ又は目的化合物Ｉ_Ｆを得る。

本発明は、以下のような積極的な進歩効果を有する。本発明に係る式（I）の化合物はＡｈＲに結合してＡｈＲにより制御された機能とシグナル経路を調節・制御することで、がん細胞の成長と増殖及び腫瘍細胞の侵襲力に影響を与えることができる。式（I）で示される化合物の薬物組成物は、ＡｈＲ阻害剤又は非構成型ＡｈＲ作動薬（ｎｏｎ－ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＡｈＲ ａｇｏｎｉｓｔｓ）として有用で、がん細胞の成長の抑制、腫瘍細胞の転移と侵襲の抑制に使用することができる。

実施例１ 化合物１－１及び化合物１－２

中間体１ａの合成
Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（０．８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン及び水（１２ｍＬ／１２ｍＬ）の懸濁液に、撹拌しながら炭酸水素ナトリウム（１．５４６ｇ、１８．４１１ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロマイド（０．２３７ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を仕込み、０℃以下まで冷却し、クロロメチルクロロスルホネート（０．９１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと滴下した後、一晩撹拌した。ジクロロメタンで反応液を２回抽出し、有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で粗製品を精製し、油状の中間体１ａを得た（０．９７ｇ、収率９９％）。

化合物１－１の合成
原料Ｓ１（１ｇ、３．７６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム（０．１６５ｇ、４．１３９ｍｍｏｌ）を分けて仕込んだ後、４０℃まで昇温させて１時間反応させ、室温まで降温させ、中間体１ａ（０．９７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を６０ｍＬの氷水に注ぎ、ろ過して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１）で粗製品を精製して化合物１－１を得た（０．５ｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋１］^＋。

化合物１－２の合成
化合物１－１（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素ジオキサン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で一晩反応させ、ろ過して化合物１－２を得た（０．２４ｇ、収率５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，３Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９～７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．０７～２．１２（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｄ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋１］^＋。

実施例２ 化合物２－１及び化合物２－２

中間体２ａの合成
中間体１ａの合成と同じ方法で、Ｂｏｃ－Ｌ－ｔ－ロイシン（２ｇ、８．６４７ｍｍｏｌ）から油状の中間体２ａを製造した（２．３ｇ、収率９５％）。

化合物２－１の合成
化合物１－１の合成と同じ方法で、中間体２ａ（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）から化合物２－１を製造した（１．４ｇ、収率７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５０～８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５７～７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９～７．４３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋１］^＋。

化合物２－２の合成
化合物１－２の合成と同じ方法で、化合物２－１（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から化合物２－２を製造した（０．８５ｇ、収率７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９～７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋１］^＋。

実施例３ 化合物３

中間体３ａの合成

ヒドロキシ酢酸メチル（３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を量り取り、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びパラホルムアルデヒド（１．３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、－２０℃以下まで降温させ、新しく調製された塩化水素ガスを継続的に導入し、－２０℃に維持して３０分間反応させ、塩化水素ガスを取り除き、無水硫酸マグネシウム及び無水硫酸ナトリウムを入れ、続いてその温度のままで１時間反応させ、室温で一晩置いた。ろ過して固体を除去し、母液を室温で乾燥まで濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体３ａを得た（１．２ｇ、収率２６％）。

化合物３の合成
化合物１－１の合成と同じ方法で、原料Ｓ１（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び中間体３ａ（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）から薄黄色固体の化合物３を製造した（２８０ｍｇ、収率７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５５～８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６３～７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．４５（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋１］^＋。

実施例４ 化合物４－１及び化合物４－２

化合物４－１の合成
Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に原料Ｓ１（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を仕込み、撹拌しながらＨＡＴＵ（４．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を仕込み、一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で粗製品を精製して化合物４－１を得た（３．０１ｇ、収率６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４８～８．５５（ｍ，３Ｈ），７．４７～７．５２（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．３７～２．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８［Ｍ＋２３］^＋。

化合物４－２の合成
化合物１－２の合成と同じ方法で、化合物４－１（４８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から化合物４－２を得た（３４８ｍｇ、収率７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，３Ｈ），８．４６～８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３５～８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５４～７．６０（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２～２．４７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋１］^＋。

実施例５ 化合物５

中間体５ａの合成
トリエチレングリコールモノメチルエーテル（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながらトリホスゲン（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を仕込み、氷浴で０℃まで降温させ、ピリジン（１．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１時間反応させた。ろ過して母液を減圧で濃縮して無色液体の中間体５ａを得た（２．１ｇ、収率７５．９％）。

化合物５の合成
原料Ｓ－１（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴で０℃まで降温させ、中間体５－１（２．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間反応させた。氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥まで減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で粗製品を精製して白色固体の化合物５を得た（２．５ｇ、収率７５．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．
５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．３３～８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５１～７．３９（ｍ，２Ｈ），４．７５～４．６７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０１～３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４～３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７～３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５３～３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋１］^＋。

実施例６ 化合物６

中間体６ａの合成
トリエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素ナトリウム（３．２ｇ、含有量６０％，７９．１７ｍｍｏｌ）を分けて仕込み、仕込んだ後室温で１ｈ撹拌し、ブロモ酢酸エチル（２０．１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３ｈ反応させ、そのまま反応液に水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥まで減圧で濃縮した。その後、水（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム固体（３ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌し、酢酸エチルで２回抽出し、水相を希塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、さらにジクロロメタン／イソプロパノール（Ｖ／Ｖ＝１０：１）混合溶媒で５回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥まで減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝１００：１～２０：１）で粗製品を精製して化合物６ａを得た（１０ｇ、収率７４％）。

中間体６ｂの合成
化合物６ａ（２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（３．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（２８９ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を仕込んだ。０℃以下まで降温させ、クロロメチルクロロスルホネート（１．４８ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌し、静置して分層し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥まで減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ_３ＯＨ＝５０：１）で粗製品を精製して油状液体６ｂを得た（３００ｍｇ、収率１２．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋１］^＋。

化合物６の合成
原料Ｓ１（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化
ナトリウム（１５３ｍｇ、含有量６０％、３．８４ｍｍｏｌ）を仕込み、仕込んだ後１０ｍｉｎ撹拌し、５０℃まで昇温させて１ｈ撹拌し、室温まで冷却し、化合物６ｂ（０．９４４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えて室温で４ｈ反応させ、水及びジクロロメタンを加え、そしてジクロロメタンで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥まで減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_３ＯＨ：ＤＣＭ＝０－２％）で粗製品を精製して化合物６を得た（６５０ｍｇ、収率３５．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５２～８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５９～７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．４４（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７０～３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５～３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６０～３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５２～３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１［Ｍ＋１］^＋。

実施例７ 化合物７

中間体７ａの合成
方法は６ａと同じであり、出発原料は中間体６ａである。収率は７５％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．２［Ｍ＋１］^＋。

中間体７ｂの合成
中間体７ａ（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を仕込み、室温で一晩撹拌し、乾燥まで減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_３ＯＨ：ＤＣＭ＝０－２％）で粗製品を精製して油状物７ｂを得た（２．６ｇ、収率７６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．２［Ｍ＋１］^＋。

化合物７
方法は化合物６と同じである。収率は５５％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５０～８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５３～７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０～７．４２（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６３～３．７１（ｍ，１０Ｈ），３．５３～３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．２［Ｍ＋１］^＋。

実施例８ 化合物８

中間体８ａの合成
原料Ｓ２（１８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、１滴のＤＭＦを滴下し、０－５℃まで冷却し、塩化オキサリル（１５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）滴下し、氷浴を取り除き、室温で１時間撹拌した。乾燥まで減圧で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、乾燥まで減圧で濃縮して中間体８ａを得、そのまま次の反応に使用した。

化合物８の合成
中間体８ａ（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を無水塩化アルミニウム（１６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に滴下し、２時間撹拌し、インドール（１４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を上記反応液にゆっくりと滴下し、一晩反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で粗製品を精製して薄黄色固体の化合物８を得た（１２０ｍｇ、収率４２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２８～８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６２～７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３２～７．３７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．０［Ｍ＋１］^＋。

実施例９～１８ 化合物９～１８

化合物９～１８については、調製方法は実施例８と同じであり、原料Ｓ－２の代わりに相応する酸をそれぞれ利用し、他の原料は実施例８と同じである。

化合物９：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．１［Ｍ＋１］^＋。

化合物１０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１～８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８～７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１～７．３７（ｍ，２Ｈ），３．３７～３．４３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

化合物１１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２９～８．３４（ｍ，１Ｈ），７．５８～７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２９～７．３４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。

化合物１２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０～８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５～７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４３～７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

化合物１３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物１４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物１５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１～８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８～７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４～７．３７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物１６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３９～８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２０～８．３０（ｍ，３Ｈ），７．５３～７．５７（ｍ，１），７．２６～７．３０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物１７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３～８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４～７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８～７．４０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物１８：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ １２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３～９．２４（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．３５～８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．５３～７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２５～７．３１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋１］^＋。

実施例１９ 化合物１９－１、１９－２

中間体１９ａの合成
５－メトキシインドール（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの三口フラスコに仕込み、メチル－ｔ－ブチルエーテル（７５ｍＬ）を加えて溶解させ、－１０℃まで降温させ、塩化オキサリル（９．５ｇ、７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、－５℃より低くなるように滴下温度を制御し、滴下終了後続いて低温で１ｈ撹拌し、氷浴を取り除いて室温で３０分間撹拌し、石油エーテル１００ｍＬを加え、３０分間撹拌し、ろ過してケーキを石油エーテルとメチル－ｔ－ブチルエーテル混合液で洗浄し、乾燥して中間体１９ａを得た（１５．５ｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋１］^＋（生成物をメタノールで希釈し、酸クロリドをメチルエステルに変換する）。

中間体１９ｂの合成
０℃で、中間体１９ａ（１５．５ｇ）を５２．３ｇ濃アンモニア水（２５％）と１００ｍＬエタノールの混合物に分けて加え、添加終了後１０℃で２ｈ反応させた。反応混合物を１００ｍＬ氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、ろ過してケーキを加熱乾燥して薄灰色の固体、即ち中間体１９ｂを得た（１０．５ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋１］^＋。

中間体１９ｃの合成
中間体１９ｂ（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ酢酸エチルに懸濁させ、ピリジン（１０．８７ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）を加え、１０℃以下まで降温させ、トリフルオロ酢酸無水物（１４．４３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと約３０分間をかけて滴下し、滴下終了後続いて１０℃で２ｈ反応させた。反応液を１００ｍＬ氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、０．５Ｎの希塩酸で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して粗製品の固体８．８ｇを得、酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：１の混合溶媒で洗浄し、ろ過して中間体１９ｃを得た（７．２ｇ、収率７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ １２．７６（ｂｉｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８～７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物１９－１の合成
中間体１９ｃ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルアミド（１５ｍＬ）に溶解
させ、Ｌ－システインメチルエステル塩酸塩（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで昇温させて３ｈ反応させた。室温まで冷却し、反応液を８０ｍＬ冷やした希塩酸（０．１ｍｍｏｌＨＣｌ含有）に滴下し、２０分間撹拌し、ろ過してケーキを乾燥になるようにプレスし、少量のジクロロメタンで洗浄し、乾燥して中間体１９－１を得た（３．１ｇ、収率９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物１９－２の合成
化合物１９－１（２．６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で空気をバブリングして１２ｈ反応させた。反応液を氷水に滴下して２０分間撹拌し、ろ過してケーキを水洗し、乾燥して化合物１９－２を得た（２．５ｇ，収率９６）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０［Ｍ＋１］^＋。

実施例２０ 化合物２０－１、２０－２

化合物２０－１及び化合物２０－２の合成経路は実施例１９と同じであり、出発原料として５－メトキシインドールの代わりに５－フルオロインドールを利用し、関連する構造の同定データは以下の通りである。

中間体２０ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．２［Ｍ＋１］^＋。

中間体２０ｃ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，
９．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９［Ｍ＋１］^＋。

化合物２０－１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋１］^＋。

化合物２０－２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋１］^＋。

実施例２１ 化合物２１

化合物２１の合成
１－ブロモ－３－メチル－２－ブタノン（０．８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら原料Ｓ３（１．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を仕込み、８０℃まで加熱し、２ｈ反応させ、室温まで冷却し、ろ過してエタノールで洗浄し、化合物２１を得た（０．６ｇ、収率４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１～８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５７～７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２５～７．３１（ｍ，２Ｈ），３．１６～３．２３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２２ 化合物２２

化合物２２の合成は化合物２１の合成と同じように、原料Ｓ３（１．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）から化合物２２を製造した（１．２ｇ、収率８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３４～８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０～７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４～７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０～７．３４（ｍ，２Ｈ）。

実施例２３ 化合物２３

中間体２３ａの合成
原料Ｓ４（４．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃以下まで降温させ、乾燥された塩化水素ガスを継続的に導入し、８時間反応させてガスの導入を停止し、封止して一晩撹拌し、ろ過して５．４ｇの黄色の固体、即ち中間体２３ａを得、そのまま後の反応に使用した。

中間体２３ｂの合成
中間体２３ａ（５．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、２，３－ジアミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（３．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を仕込み、トリエチルアミン（１０ｇ、９８ｍｍｏｌ）を滴下し、５ｈ還流しながら反応させ、減圧で溶媒を除去し、水及びジクロロメタンを加えて溶解させ、分層し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合併してた後飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製品を精製して中間体２３ｂを得た（２．４ｇ、収率４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１～７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０～７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋１］^＋。

化合物２３の合成
中間体２３ｂ（１．２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（５３０ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、６０℃で空気を導入して撹拌しながら３ｈ反応させ、冷却して氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出３回し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮して粗製品を得、ＰＥ：ＥＡ＝２：１混合溶媒で粗製品を洗浄し、化合物２３を得た（９６０ｍｇ、収率８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ １３．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３２～８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５５～７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４～７．３０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋１］^＋。

実施例２４ 化合物２４

中間体２４ａの合成
原料Ｓ１（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１６／１５／１５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応液を４Ｎの塩酸でｐＨ＝４－５に調節し、その後ろ過してケーキを水で洗浄し、真空乾燥して中間体２４ａを得た（２．６ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１［Ｍ－１］^－。

中間体２４ｂの合成
中間体２４ａ（１．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、２滴のＤＭＦを加え、塩化オキサリル（７５５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下して室温で２ｈ反応させ、乾燥まで減圧で濃縮した後ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、その後８０％の水和ヒドラジン（２ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）に滴下し、一晩撹拌し、反応液を５ｍＬまで減圧で濃縮した後ろ過し、ケーキをＴＨＦで洗浄し、乾燥して中間体２４ｂを得た（１．３８ｇ、収率９７％）。

化合物２４の合成
中間体２４ｂ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、p-トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）とオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）の混合物を８０℃まで加熱し、一晩撹拌し、氷水に注ぎ、ろ過してケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して化合物２４を得た（２８０ｍｇ、収率２７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），
８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋１］^＋。

実施例２５ 化合物２５－１、２５－２

化合物２５－１及び２５－２の合成
原料Ｓ１（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、メトキシアミン塩酸塩（１．７５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を仕込み、９０℃まで加熱して２４ｈ反応させ、室温まで冷却し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を１Ｎの塩酸で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１７）で粗製品を精製して化合物２５－１（４１０ｍｇ）及び化合物２５－２（３００ｍｇ）を得、収率は６４．３％であった。

化合物２５－１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７～８．３９（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５～７．２９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋１］^＋。

化合物２５－２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ８．９４（ｂｉｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９～７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４～７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９～７．１３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋１］^＋。

実施例２６ 化合物２６－１、２６－２

化合物２６－１及び２６－２の合成
化合物２５－１及び２５－２の合成と同じ方法で、原料Ｓ１（３２４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシアミン（６９６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）から化合物２６－１及び２６－２を製造した（１４９ｍｇ、収率４４％）。

化合物２６－１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９～７．１９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋１］^＋。

化合物２６－２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０～７．２８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋１］^＋。

実施例２７ 化合物２７

中間体２４ａ（１．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（７５３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．２６ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を仕込み、室温で２時間撹拌し、反応混合物を１００ｍＬ氷水に注ぎ、ろ過してケーキを酢酸エチルで洗浄した後、乾燥して化合物２７を得た（１．４５ｇ、収率８４．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２～８．３５（ｍ，１Ｈ），７．５８～７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２７～７．３４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２８ 化合物２８

中間体２８ａの合成
原料Ｓ１（７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２ｍＬ）とメタノール（１６８ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷塩浴で０℃まで降温させ、その後水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、１２２．ｍｍｏｌ）を分けてゆっくりと加え、氷塩浴を取り除き、室温まで昇温させて１時間反応させた。反応液を氷水に注ぎ、ろ過してケーキをメタノールで洗浄した後、乾燥して中間体２８ａを得た（６．８ｇ、収率９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物２８の合成
中間体２８ａ（３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら亜鉛末（２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素ガスで保護し、１００℃で１時間還流させ、その後反応液を氷水に滴下し、ろ過して粗製品１．８ｇを得た。粗製品（２００ｍｇ）を取ってシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１～２／１）で精製して化合物２８を得た（２０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３９～７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．０［Ｍ＋１］^＋。

実施例２９ 化合物２９

中間体２９ａの合成
中間体２４ａ（１．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、２滴のＤＭＦを加え、塩化オキサリル（７５５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間反応させ、乾燥まで減圧で濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させてから濃アンモニア水（１０ｍＬ）に滴下し、一晩撹拌した。５ｍＬまで減圧で濃縮し、ろ過してケーキをＴＨＦで洗浄した後、乾燥して中間体２９ａを得た（１．３ｇ、収率９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１～８．３５（ｍ，１Ｈ），７．５７～７．６０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２６～７．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物２９の合成
中間体２９ａ（１７ｇ、６２．６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン１４．８７ｇ（１８７．９ｍｍｏｌ）を仕込み、室温でトリフルオロ酢酸無水物（１９．７ｇ、９３．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌し、乾燥まで減圧で濃縮し、酢酸エチルで再結晶させて化合物２９を得た（１４ｇ、収率８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８～８．３１（ｍ，１Ｈ），７．５７～７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２９～７．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．０［Ｍ＋１］^＋。

実施例３０ 化合物３０－１、３０－２

化合物３０－１の合成
化合物２９（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、ナトリウムメトキシド溶液（金属ナトリウム０．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ、メタノール５０ｍＬ）を滴下し、室温で４時間撹拌し、Ｌ－セリンメチルエステル塩酸塩（１．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下し、５５℃まで加熱し、２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ろ過して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で粗製品を精製して化合物３０－１を得た（０．４ｇ、収率２９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４４～８．２１（ｍ，１Ｈ），７．６９～７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０～７．２１（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６～４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物３０－２の合成
化合物３０－１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（１０００ｍｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を入れて一晩還流させ、冷却してろ過して、ろ液を乾燥まで減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で粗製品を精製して化合物３０－２を得た（２５ｍｇ、収率１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３７～８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６６～７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８～７．２６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４［Ｍ＋１］^＋。

実施例３１ 化合物３１－１、３１－２

化合物３１－１：方法は化合物３０－１と同じである。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２～８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６８～７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物３１－２：方法は化合物３０－２と同じである。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７～８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５～７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５～７．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．０［Ｍ＋１］^＋。

実施例３２ 化合物３２－１、３２－２

化合物３２－１：方法は化合物３０－１と同じである。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２９～８．３４４（ｍ，１Ｈ），７．５７～７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２１～７．３４（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物３２－２：方法は化合物３０－２と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋１］^＋。

実施例３３ 化合物３３－１、３３－２

化合物３３－１：方法は化合物３０－１と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．０［Ｍ＋１］^＋。
化合物３３－２：方法は化合物３０－２と同じである。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７～８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６５～７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５～７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ＋１］^＋。

実施例３４ 化合物３４

中間体３４ａの合成はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４（４４）．１３１７９－１３１８４を参照した。

中間体３４ｂの合成はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，４，２５９－２９６を参照した。

中間体３４ｃの合成
化合物３４ｂ（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で化合物３４ａ（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一
晩撹拌した。３０ｍＬ水を加えて希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧で濃縮して中間体３４ｃを得た（２．８ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．０［Ｍ＋１］^＋。

化合物３４の合成
中間体３４ｃ（５ｇ、１７．２８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながらトリエチルアミン（５．２ｇ、５１．８６ｍｍｏｌ）を仕込み、その後ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解されたｐ－トルエンスルホニルクロリド（９．８８ｇ、５１．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、１ｈで添加を終えた後、室温で一晩反応させた。減圧で濃縮してジクロロメタン及びＴＨＦを除去した後、氷水に滴下し、撹拌し、ろ過して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製品を精製して（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～１０／１）化合物３４を得た（０．５ｇ、収率１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７～８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６０～７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２～７．３７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋１］^＋。

実施例３５ 化合物３５

化合物２９（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を密封反応器に仕込み、ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えて撹拌し、塩化アンモニウム（０．４９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応器を封止し、油浴で１２０℃で一晩反応させ、反応液を室温まで降温させて２００ｍＬ氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ）、水相を２Ｎの塩酸でｐＨが酸性になるまで調節し、固体を析出させ、その後ろ過して水洗し、乾燥して化合物３５を得た（１．８ｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６～８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６２～７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４～７．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．０［Ｍ＋１］^＋。

実施例３６ 化合物３６

化合物２９（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬエチレングリコールメチルエーテルに懸濁させ、２ｍＬ酢酸及び酢酸ホルムアミジン（０．２１５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで保護し、油浴で２４時間還流させ、減圧で蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２００／１～２０／１）で粗製品を精製して化合物３５を得た（０．３２ｇ、収率５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３２～８．３４（ｍ，１Ｈ），７．５８～７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２８～７．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ＋１］^＋。

実施例３７ 化合物３７

化合物１－１（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｎナトリウムメトキシド溶液（２ｍＬ）を滴下し、室温で一晩反応させ、ろ過して固体をメタノールで洗浄し、乾燥して化合物３７を得た（１５３ｍｇ、収率５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９～７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．６（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋１］^＋。

実施例３８ 化合物３８－１～化合物３８－４

化合物３８－１、３８－２の合成
原料Ｓ－１（１．０７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、２，３，４，６－テトラアセチルグルコース（２．６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素ガスの保護下で、トリフェニルホスフィン（２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、－１５℃まで降温させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥まで減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１－２／１）、化合物３８－１（６５０ｍｇ）及び化合物３８－２（６００ｍｇ）を得た（収率５４％）。化合物３８－１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５２～８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０～７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８～７．４２（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０５～４．１０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．１４［Ｍ＋１］^＋。化合物３８－２： δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５６～８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８７～７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４４～７．３５（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８～４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２１～４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．１４［Ｍ＋１］^＋。

化合物３８－３、３８－４の合成
化合物３８－１（２００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（１９０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を仕込み、室温で５ｈ撹拌し、反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル５０ｍＬを加え、クエン酸でｐＨが中性になるまで調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで１回抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥まで減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（メタノール／ジクロロメタン：５％－１０％）化合物３８－３（４０ｍｇ）及び化合物３８－４（５ｍｇ）を得た。化合物３８－３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋１］^＋。化合物３８－４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋１］^＋。

実施例３９ 化合物３９

実施例２１と同じ調製方法で、化合物３９を得た（収率６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．２５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４～８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６０～７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２８～７．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋１］^＋。

実施例４０ 化合物４０

実施例２１と同じ調製方法で、化合物４０を得た（収率５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．２９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３～８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．５９～７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２７～７．３３（ｍ，２
Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９～６．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋１］^＋。

実施例４１ 化合物４１

実施例２１と同じ調製方法で、化合物４１を得た（収率５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋１］^＋。

実施例４２ 化合物４２－１～化合物４２－２

実施例４と同じ合成方法で、化合物４２－１の収率は８３％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．１［Ｍ＋１］^＋。

化合物４２－２、収率９０％、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒｓ，３Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４６～８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３５～８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４～７．６２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），２．５４～２．５９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋１］^＋。

実施例４３ 化合物４３－１～化合物４３－２

化合物４３－１の合成方法は実施例２１と同じであり、収率７８であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋１］^＋

化合物４３－１（１．８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３５ｍＬ）に仕込み、酢酸ホルムアミジン（２．６８ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２保護下で１４０℃（外部温度）で２ｈ反応させ、冷却して氷水に加え、水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝９～１０に調節し、ＥＡで抽出し、有機相を合併して乾燥し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、固体をＥＡと少量のエタノール混合液で洗浄し、ろ過して粗製品をＴＨＦで溶解させ、シリカゲルでろ過してＴＨＦで洗浄し、濃縮した後ＴＨＦ／石油エーテル混合液で洗浄し、ろ過して化合物４３－２ ３８０ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ＝１２．３７（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３３～８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５８～７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２６～７．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋１］^＋

実施例４４ 化合物４４

化合物４３－１（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、チオウレア（３２７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を仕込み、８０℃で３ｈ反応させ、完全に反応したら、冷却し、ろ過して炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した後ＴＨＦで溶解させ、シリカゲルでろ過し、ろ液を濃縮した後、ＥＡで洗浄し、化合物４４ １．２ｇを得た（収率８５．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝１２．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２～８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５８～７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２６～７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋１］^＋。

効果実施例１
ＡｈＲ作動試験（作動薬ＭｅＢｉｏの活性測定：Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （２００４） ２３，４４００－４４１２を参照）

試験材料（プラスミド）：天然（Ｈｕｍａｎ Ｈｅｐａｔｏｍａ Ｈｕｈ－７）のＡｈＲ受容体レポーター遺伝子を発現する細胞で、レポーターベクターに上流受容体特異的遺伝応答エレメント（ＧＲＥ）に連結した機能性のホタルルシフェラーゼ遺伝子が含まれる。

ＡｈＲ作動試験は以下の３つのステップを含む。

１）細胞の接種：細胞回復培地（ＣＲＭ、１０％活性炭で処理されたＦＢＳ含有）においてＡｈＲ受容体レポーター細胞の懸濁液を調製した。その後、調製された懸濁液（１００μＬ）を１つの白い９６ウェルプレートのウェルに接種した。

２）実験直前に、Ｍａｓｔｅｒ Ｓｔｏｃｋｓを好適な化合物選別実験培地（ＣＳＭ、１０％活性炭で処理されたＦＢＳ含有）で「２×濃度」の処理培地に希釈した。各処理群の各実験ウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度がいずれも０．１％になるように、被験化合物を０．２％ＤＭＳＯを含むＣＳＭ培地で勾配希釈した。処理培地を予めレポーター遺伝子含有細胞が敷かれた培養プレート（１００μＬ／ウェル）に加え、群ごとに２ウェルである。実験プレートを３７℃のインキュベーターに入れて２４時間培養した。

３）蛍光検出及び分析：インキュベートが完了した後、処理培地を除いて１００μＬ／ウェルのルシフェラーゼ検出試薬を加え、各ウェルのＡｖｅ ＲＬＵ（平均相対蛍光強度）及び各実験群の変動係数を測定し、実験群の異なる濃度の被験化合物のＡｖｅ ＲＬＵ^{Ｔｅｓｔ Ｃｍｐｄ}とブランク対照群のＡｖｅ ＲＬＵ^{Ｖｅｈｉｃｌｅ}の比から、異なる濃度の被験化合物の作用下でのＡｈＲ受容体の活性を定量的に確認し、活性化倍数及びＥＣ_５０を確認した。

データ処理方法はＪ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ， １９９９， ４（２）， ６７－７３を参照した。

表１から分かるように、上記各化合物はＡｈＲに結合してＡｈＲにより制御された機能及びシグナル経路を調節・制御することができ、更に、がん細胞の成長と増殖及び腫瘍細胞の侵襲力に影響をあたえることができるため、本発明に係る式（I）で示される化合物の薬物組成物は、ＡｈＲ阻害剤又は非構成型ＡｈＲ作動薬（ｎｏｎ－ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＡｈＲ ａｇｏｎｉｓｔｓ）として有用で、がん細胞の成長の抑制、腫瘍細胞の転移と侵襲の抑制に使用することができる。

本発明は、式（I）で示される芳香族炭化水素受容体調節剤、及びその薬学的に許容さ
れる塩を開示した。

Ｒ’はＨ、ＣＮ、ＣＨ_２（ＯＨ）Ｒ_０、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３、

２つのＲ_ａは独立してＨであるか、或いは２つのＲ_ａは共に＝Ｏ又は＝Ｎ－Ｗ_３－Ｒ_１を形成する。Ａは非置換或いは１～３個のＲで置換されたＣ_６～Ｃ_１０芳香族環、１～５個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有するＣ_２～Ｃ_１０ヘテロ芳香族環、又は１～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有するＣ＝Ｎを含む４～７員非芳香族ヘテロ環である。ＱはＲ、或いは非置換又は１～３個のＲで置換されたＣ_６～Ｃ_１０芳香族環、或いは１～５個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含むＣ_２～Ｃ_１０ヘテロ芳香族環である。ＲはＣと結合したＲ_Ｃ又はＮと結合したＲ_Ｎである。本発明に係る式（I）の化合物はＡｈＲ活性を調節でき、がん細胞の成長の抑制、腫瘍細胞の転移と侵襲の抑制に使用することができる。

Claims (30)

1. 式（I）で示される芳香族炭化水素受容体調節剤、及びその薬学的に許容される塩。
   

   

   （Ｒ’はＨ、ＣＮ、ＣＨ_２（ＯＨ）Ｒ_０、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３、
   

   

   ここで、Ｗ_０はＯ又はＮＨである。Ｗ_１は単結合、Ｃ（Ｒ_０）_２、Ｃ（Ｒ_０）_２Ｏ、Ｃ（Ｒ_０）_２ＯＣ（Ｒ_０）_２又はＣ（Ｒ_０）_２ＯＣ（Ｒ_０）_２Ｃ（Ｒ_０）_２である。ＷがＣ、Ｓ又はＳ（Ｏ）である場合、Ｗ_２は単結合、Ｏ、ＮＲ_０、ＣＨ（Ｎ（Ｒ_０）_２）又はＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）である。ＷがＰ（ＯＲ_０）である場合、Ｗ_２はＯ又はＮＲ_０である。各Ｒ_０は独立してＨ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ_ｍＨ_{２ｍ＋１－ｒ}Ｘ_ｒ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１ＯＣ（Ｏ）Ｃ_ｍＨ_２ｍ、（環状Ｃ_４Ｈ_８ＮＯ）Ｃ_ｍＨ_２ｍ、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｕ又はＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｕＯＣＨ_２である。
   ２つのＲ_ａは独立してＨであるか、或いは２つのＲ_ａは共に＝Ｏ、＝Ｎ－ＣＮ又は＝Ｎ－Ｗ_３－Ｒ_１を形成し、Ｗ_３はＯ又はＮＨであり、Ｒ_１はＨ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１Ｃ（Ｏ）、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１ＯＣ（Ｏ）又はＣ_ｍＨ_２ｍ＋１Ｓ（Ｏ）_１～２である。
   Ａは非置換又は１～３個のＲで置換されたＣ_６～Ｃ_１０芳香族環、或いは非置換又は１～３個のＲで置換された１～５個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有するＣ_２～Ｃ_１０ヘテロ芳香族環、或いは１～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有するＣ＝Ｎを含む４～７員非芳香族ヘテロ環である。
   ＱはＲ、或いは非置換又は１～３個のＲで置換されたＣ_６～Ｃ_１０芳香族環、或いは非置換又は１～３個のＲで置換された、１～５個、好ましくは１～３個、更に好ましくは２～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有する３～１０員、好ましくは４～７員、更に好ましくは５～６員のヘテロ環、好ましくはヘテロ芳香族環である。
   ＲはＣと結合したＲ_Ｃ又はＮと結合したＲ_Ｎであり、ここで、各Ｒ_Ｃは独立してＸ、ＣＮ、Ｒ’’、－Ｙ－ＯＲ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＮＲ’’_２、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２ＮＲ’’_２又は－Ｙ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’であり、各Ｒ_Ｎは独立してＣＮ、Ｒ’’、－Ｙ－ＯＲ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－ＮＲ’’_２、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’_２、－Ｙ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’、－Ｙ－Ｓ（Ｏ）_１～２ＮＲ’’_２又は－Ｙ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ’’である。
   Ｒ’’はＨ、Ｄ、Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１、Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３、Ｃ_ｍＨ_{２ｍ＋１－ｒ}Ｘ_ｒ、Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－１－ｓ}Ｘ_ｓ又はＣ_ｎＨ_{２ｎ－３－ｔ}Ｘ_ｔである。
   Ｙは単結合、－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－２－、－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－４－、－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－ｉＸ_ｉ－、－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－２－ｊ}Ｘ_ｊ－又は－Ｃ_ｎＨ_{２ｎ－４－ｋ}Ｘ_ｋ－である。
   ｍ＝１～８、ｎ＝２～８、ｕ＝１～５、ｒ≦２ｍ＋１、ｓ≦２ｎ－１、ｔ≦２ｎ－３、ｉ≦２ｍ、ｊ≦２ｎ－２、ｋ≦２ｎ－４であり、Ｘはハロゲンである。好ましくは、ｍ＝１～５、更に好ましくはｍ＝１～３であり、ｎ＝２～６、更に好ましくはｎ＝２～４であり、ｕ＝１～４、更に好ましくは１～３であり、ＸはＦ、Ｃｌ又はＢｒである。）
2. 

   式（I）は式（I１）になっていることを特徴とする請求項１に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
   

   

   （式（I１）において、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の３つの中の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他の２つはそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。）
3. Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の３つの中の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他の２つはそれぞれ独立してＮであることを特徴とする請求項２に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
4. Ａ_３はＮであり、式（I１）は式（Iａ）になっていることを特徴とする請求項３に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
   

   

   （式（Iａ）において、Ａ_１はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ａ_２はＮであるか、或いは、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ａ_１はＮである。）
5. Ａ_２はＣＨであり、式（I１）は式（Iｂ）になっていることを特徴とする請求項２に記載
   の芳香族炭化水素受容体調節剤。
   

   

   （式（Iｂ）において、Ａ_１はＮ又はＣ（Ｒ）であり、Ａ_３はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であるか、或いは、Ａ_１はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、Ａ_３はＮ又はＣ（Ｒ）である。）
6. Ａ_１はＮであり、Ａ_３はＣ（Ｒ）であり、２つのＲ_ａは共に＝Ｎ－Ｗ_３－Ｒ_１を形成し、式（I１）は式（Iｃ）になっていることを特徴とする請求項２に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
   

   

   （式（Iｃ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。）
7. Ａ_１はＮであり、Ａ_３はＣ（Ｒ）であり、２つのＲ_ａはＨであり、式（I１）は式（Iｄ）になっていることを特徴とする請求項２に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
   

   

   （式（Iｄ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。）
8. 

   式（I１）は式（Iｅ）になっていることを特徴とする請求項２に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
   

   

   （式（Iｅ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。）
9. 

   式（I１）は式（Iｆ）になっていることを特徴とする請求項２に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
   

   

   （式（Iｆ）において、Ａ_２はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、各Ｒ_０は独立してＨ又はＡｃである。）
10. 

    Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３及びＢ_４の４つの中の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他の３つはそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮであるか、
    

    

    或いは、Ｂ_５～Ｂ_９の１つ又は２つはＮであり、他はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）であることを特徴とする請求項１に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
11. Ａ_１はＮであり、Ａ_２はＳであり、Ａ_３はＣＨであり、Ｑは５員のヘテロ芳香族環であり、式（I１）は式（Iｇ）になっていることを特徴とする請求項２に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
    

    

    （ただし、Ｂ_２、Ｂ_３又はＢ_４の１つはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）であり、他はそれぞれ独立してＣ（Ｒ）又はＮである。）
12. Ａ_１はＮであり、Ａ_２はＳであり、Ａ_３はＣＨであり、ＱはＣ＝Ｎを含む５員の非芳香族ヘテロ環であり、式（I１）は（Iｈ）になっていることを特徴とする請求項２に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
    

    

    （Ｂ_４はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ）である。）
13. ＡはＮ及びＳのヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環であり、ＱはＲであり、式（I）は（I２）になっていることを特徴とする請求項１に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
    

    
14. 

    式（I）は式（I３）になっていることを特徴とする請求項１に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
    

    

    （式（I３）において、Ｚ_１～Ｚ_５はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは、Ｚ_１～Ｚ_５の１つ又は２つはＮであり、他はそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは、Ｚ_１～Ｚ_５における隣接する２つはＣ（Ｑ）で共に５～６員の炭素環、又は１～３個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を有する５～６員ヘテロ環を形成し、他の３つはそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であるか、或いは他の３つのうち、２つはそれぞれ独立してＣ（Ｑ）であり、残りの１つはＮでああるか、或いは他の３つの中の１つはＣ（Ｑ）であり、残りの２つはＮである。）
15. 式（I）におけるＲ’は以下の置換基の1つであることを特徴とする請求項１に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤：
    

    
16. 

    以下の置換基の１つであることを特徴とする請求項３に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤：
    

    

    
17. 

    以下の置換基の１つであることを特徴とする請求項５に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤：
    

    
18. 

    以下の置換基の１つであることを特徴とする請求項６～９のいずれか一項に記載の芳香族
    炭化水素受容体調節剤：
    

    
19. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    

    であることを特徴とする請求項３又は４に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
20. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項５に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
21. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項６に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
22. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項７に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
23. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項８に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
24. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項９に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
25. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項１０に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
26. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項１２に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
27. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項２に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
28. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項１３に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
29. 前記芳香族炭化水素受容体調節剤は、
    

    

    であることを特徴とする請求項１４に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤。
30. 抗腫瘍薬物の製造における請求項１～１４のいずれか一項に記載の芳香族炭化水素受容体調節剤の使用。